DK159649B - 4-hydroxy-alfa-benzhydrolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater - Google Patents
4-hydroxy-alfa-benzhydrolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK159649B DK159649B DK602083A DK602083A DK159649B DK 159649 B DK159649 B DK 159649B DK 602083 A DK602083 A DK 602083A DK 602083 A DK602083 A DK 602083A DK 159649 B DK159649 B DK 159649B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- hydroxy
- general formula
- compound
- benzhydrol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
- C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
i
DK 159649 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 4-hydroxy-α-ethyl-benzhydroIderiva-ter med den almene formel I
X}iOoH
i C,H-
Rz 15 hvor R^ og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen eller 5 trihalogenmethyl med det forbehold, at R2 ikke er hydrogen eller 3-tr if luorme thyl, hvis R^ er hydrogen.
Opfindelsen angår desuden et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen I som aktiv bestanddel, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et hjælpestof, samt en fremgangs-10 måde til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
Udtrykket "halogen" som anvendt heri omfatter alle halogenerne og kan være fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor, chlor eller 15 brom.
Trihalogenmethylgrupperne kan indeholde et hvilket som helst af de ovenfor anførte halogener, fortrinsvis fluor.
Forbindelser med analog struktur er fx beskrevet i følgende referencer: 20 Chemical Abstracts 22, 4101; 35, 17812; 40, 47125; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b.
Ingen af disse referencer omtaler imidlertid nogen farmaceutisk virkning hos de beskrevne forbindelser.
DK 159649 B
2
Ifølge et yderligere aspekt af opfindelsen tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvor R^ og R£ er som ovenfor defineret, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at
5 a) 4-hydroxypropiophenon omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel II
r£}-m hvor R^ og R2 er som ovenfor defineret, og M er et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, 10 eller en MgX-gruppe, hvor X er halogen; eller
b) en benzophenon med den almene formel III
hvor Rj_ og R2 er som ovenfor defineret, 15 omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl-gruppe, fortrinsvis et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium; eller 3
DK 159649 B
c) en forbindelse med den almene formel IV
»άΐΌΜΗίΟ -1 hvor og R2 er som ovenfor defineret, reduceres, hvorefter en ved fremgangsmådevariant a) eller b) fremstillet for-5 bindelse omdannes til en forbindelse med formlen I på i og for sig kendt måde.
Udgangsforbindelserne er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder. Forbindelserne med den almene formel II kan fx opnås ved at fremstille Grignard-reagenser ud fra de tilsvarende substituerede 10 arylhalogenider ved kendte metoder (jfr. fx M.S. Kharash et al.:
Grignard reactions of notimetallic substances, Ed., Prentice-Hall.
Inc. (1954), side 5-90), medens de alkalimetalorganiske forbindelser fremstilles som beskrevet i Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1, side 134-159 og 389-405 (1970).
15 Hydroxyketonerne med den almene formel III kan fx syntetiseres ved Fries-reaktionen (A.H. Blatt: The Fries reaction in organic reactions, I, 342). Udgangsforbindelserne med den almene formel IV kan fx fremstilles ved at omsætte 4-benzyloxypropiophenon med de tilsvarende substituerede phenylmagnesiumhalogenider, fx ifølge proceduren be-20 skrevet af M.S. Kharash et al.: (Grignard reactions of non-metallic substances, Ed.: Prentice-Hall Inc. (1954) side 138-143).
Ifølge en foretrukken udførelsesform af fremgangsmådevariant a) omsættes 4-hydroxypropiophenon med en i det mindste dobbelt ækvimolær mængde af en organometallisk forbindelse med den almene formel II i 25 et tørt inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en atmosfære af inert gas. Som organometallisk forbindelse anvendes fortrinsvis et substitueret phenyllithium, eller fortrinsvis et substitueret phenyl- 4
DK 159649 B
magnes iumhalogenid, fx -chlorid eller -bromid. Reaktionen udføres fortrinsvis i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx hexamethylphos-phoramid, dimethylsulfoxid, aliphatiske og cycloaliphatiske ethere såsom diethylether, di-n- butylether, ethylenglycoldimethylether, 5 dioxan og tetrahydrofuran, aliphatiske og aromatiske carbonhydrider såsom ligroin, benzen, toluen og xylen, eller i en blanding af disse opløsningsmidler. Som inert gas kan anvendes fx nitrogen eller argon. Reaktionstemperaturen kan variere fra -70°C op til opløsningsmidlets kogepunkt og er fortrinsvis mellem -40°C og 100°C. Når reaktionen er 10 fuldstændig, dekomponeres reaktionsblandingen, fx ved hjælp af en fortyndet vandig mineralsyre eller organisk syre såsom svovlsyre, saltsyre eller eddikesyre, eller fortrinsvis med en vandig opløsning af ammoniumchlorid, og den vundne forbindelse med den almene formel I isoleres. Produktet kan fx oprenses ved chromatografi eller om-15 krystallisation.
Fremgangsmådevariant b) udføres fortrinsvis ved at omsætte en ben-zophenon med den almene formel III med i det mindste to molækvivalenter af et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis under en atmosfære af inert 20 gas. I reaktionen anvendes som ethylmagnesiumhalogenid fortrinsvis ethylmagnesiumiodid eller -bromid. Reaktionen udføres fortrinsvis i de opløsningsmidler og ved de temperaturer, der er beskrevet i forbindelse med fremgangsmådevariant a), fx i en nitrogen- eller argonatmosfære. Produktet isoleres almindeligvis som beskrevet ovenfor.
25 Ifølge fremgangsmådevariant c) reduceres en forbindelse med den almene formel IV. Den reduktive afspaltning af benzylgruppen udføres fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering. Som katalysatormetaller kan anvendes fx ruthenium, palladium, platin, nikkel, jern, kobber, cobalt, zink, molybden, wolfram, etc. og oxider og sulfider af disse 30 metaller. Katalysatorerne kan fremstilles ved at reducere deres stabile oxider ved hjælp af hydrogen direkte i reaktionsbeholderen.
Denne fremgangsmåde er særlig egnet til fremstilling af en fint fordelt platin- eller palladiumkatalysator. Den katalytiske hydrogenering kan også foretages i nærværelse af katalysatorer, der er 35 udfældet på overfladen af en bærer, fx trækul, silica, aluminiumoxid eller sulfater eller carbonater af jordalkalimetaller. Reaktionen kan 5
DK 159649 B
også udføres i nærværelse af en Raney-nikkel-katalysator i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne. Som opløsningsmiddel kan fx anvendes lavere aliphatiske alkoholer, et-here, estere, aliphatiske, cycloaliphatiske og aromatiske carbon-5 hydrider, eller blandinger af disse opløsningsmidler. Hydrogeneringen kan udføres ved atmosfærisk tryk eller højere tryk, fortrinsvis ikke over 506,6 kPa, og fortrinsvis ved en temperatur mellem 20°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Reduktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk, indtil hydrogenoptagelsen op-10 hører. Katalysatoren filtreres derefter fra, og filtratet inddampes, og produktet oprenses, hvis det ønskes, fx ved destillation eller krystallisation.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber. Mere specifikt er de egnede til behandling 15 af akut ethanolforgiftning og kan derfor anvendes bredt inden for terapien. Akut ethanolforgiftning er karakteriseret ved eufori, generel stimulering, ataxi, søvnighed, paralytisk tilstand etc.
Farerne ved denne toxiske patologiske tilstand er velkendte og kan ikke negligeres, eftersom den berusede person er en trussel for sine 20 omgivelser (fx bilkørsel i beruset tilstand) og udsætter sit eget helbred for fare. Den akutte alkoholforgiftning er en væsentlig "risikofaktor" ved cerebrale ischæmiske infarkter (M. Hillbom et al.:
Lancet 2, 1181 (1978); Stroke 12, 422 (1981)). Ethanolforgiftning har ingen tilfredsstillende modgift. α-Methyl-para-tyrosin normaliserer 25 den ethanoliske locomotoriske hyperaktivitet hos mus i et dosisområde, i hvilket det formindsker den spontane locomotoriske aktivitet hos dyr (A. Carlsson et al.: Psychopharm., 26, 307, 1972). Den bedøvende virkning af alkohol reduceres ved stimulerende midler, men disse midler forlænger mangelen på motorisk koordination (ataxi) (H.
30 tfallagsen et al.: Actions of alcohol, Amsterdam, Elsevier, 1970; R.H.
Rech et al.: Ann. N.Y. Acad. Sci. 28, 426, 1976; Todzy et al.:
Psychopharm, 59, 143, 1978). Alkoholbedøvelsen forkortes af L-cystein (H. Sprince et al.: Agents and Actions, 4, 125, 1974; H.T. Nagasawa et al.: Life Sci., 17, 707, 1975), der er anvendt som referencefor-35 bindelse ved test af alkoholisk bedøvelsesperiode.
6
DK 159649 B
Ændringen af ethanolbedøvelsesperiode blev afprøvet på Hann.-Wistar-rotter af begge køn, der hver vejede 160-180 g, og som fastede i 16 timer før behandling. Dyrene blev i grupper på 10 behandlet oralt med forskellige doser af forbindelserne med den almene formel I. 1 time 5 efter behandlingen blev rotterne behandlet med 3,5 g/kg ethanol intraperitonealt. Bedøvelsesperioden hos dyrene blev målt fra tabet af opretningsrefleksen, til kropsstillingen spontant blev korrigeret. Gennemsnittet af bedøvelsesperioden og de procentuelle forskelle fra kontrollen blev beregnet. Resultaterne er vist i tabel I.
10 Forkortelser: x ± S.E. = gennemsnitlig værdi ± standardafvigelse n = antal dyr.
Kontrolgruppen blev behandlet med placebo og 3,5 g/kg ethanol. Bedøvelsesperioden for kontrollen: 92,4 ± 4,83 (x ± S.E.) min.
15 A = 2-Trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol.
B = 3-Chlor-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol.
Tabel I
Forbindelse Dosis EthanoIbedøvelses- (mg/kg) periode 20 (kontrol x ± S.E. %) n A 5,0 69 ± 4,5 10 20.0 52 + 6,0 10 40.0 39 ± 3,4 10 25 B 40,0 60 ± 7,5 10 L-cystein 500,0 63 ± 4,2 10 1000,0 66 ± 5,9 10
Kontrol - 100 ± 5,2 10 30 Som det kan ses af ovenstående resultater, forkorter forbindelserne med den almene formel I effektivt ethanolbedøvelsesperioden, og deres virkning er dosisafhængig (i modsætning til L-cysteins) og er over legen i forhold til eller i det mindste ækvivalent med virkningen af L-cystein i væsentligt mindre doser.
DK 159649 B
7
Den akutte toxicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen blev be-5 stemt på Hann.-Wistar-rotter af begge køn, der hver vejede 160-180 g, og som var blevet behandlet oralt med en enkelt dosis på 500 mg/kg af testforbindelserne. Dyrene blev observeret i 14 dage efter behandlingen. Procentdelen af døde dyr er anført i tabel II.
Tabel II
8
DK 159649 B
Forbindelse (500 mg/kg) Døde dyr (%) n 5 A 0 10 B 0 10
Toxiciteten af testforbindelserne er lav, især når den sammenlignes med de virksomme doser; forbindelserne har følgelig et yderst fa-10 vorabelt terapeutisk index.
Centralnervevirkningerne af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt på mus og rotter ved følgende metoder; elektrochok (E.A.
Swinyard, W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)), metrazolspasme (G.M. Everett, R.K. Richards: J. Pharmacol.
15 Exp. Ther. 81, 402 (1944)), thiosemicarbazidspasme (J.P. Da Venzo, M.E. Greig, M.A. Cormin; Arner. J. Physiol. 201, 833 (1961)), strykninspasme (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.W. Begley, B.B. Abreu, L.C. Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 (1961)), nicotinspasme (G.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torhans: Arch. Int. Pharmacodyn.
20 117, 419 (1958)), rotarod test (W.C. Kinnard, C.J. Carr: J. Pharma col. Expt. Ther. 121, 254 (1957)), physostigmindødeligheds-forhindrende virkning (T. Nose, M. Kojima: Europ. J. Pharmacol. 10, 83 (1970)), yohimbinpotentierende virkning (R.M. Quinton: Brit. J.
Pharmacol. 21, 51 (1963)) og analgetisk virkning (G. Bianchi, J.
25 Francheschini: Brit. Pharm. Chemother. 9, 280 (1954)).
Forbindelserne med den almene formel I var fuldstændig ineffektive, når de blev afprøvet ved de ovennævnte metoder, selv i en dosis på 160 mg/kg.
De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan ved 30 terapi anvendes i form af farmaceutiske præparater, der er formuleret til at være egnede til oral, rektal og/eller parenteral administration. Til oral administration fremstilles tabletter, dragéer eller 9
DK 159649 B
kapsler. De orale formuleringer indeholder som bærer fx lactose eller stivelse, som excipiens eller granuleringshjælpemiddel fx gelatine, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller stivelsesgummi, som sprængemiddel fx kartoffelstivelse eller 5 mikrokrystallinsk cellulose, ultraamylopectin eller formaldehydca- sein, etc. Formuleringerne kan også indeholde antiklæbemidler og glittemidler såsom talkum, kolloidt silica, stearin, calcium- eller magnesiumstearat, etc.
Tabletter fremstilles fx ved vådgranulering og efterfølgende pres-10 ning. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt en del af sprængemidlet granuleres med en vandig, alkoholisk eller van-dig/alkoholisk opløsning af excipienserne i et passende udstyr, og granulerne tørres. De tilbageværende dele af sprængemiddel, glitte-middel, antiklæbemiddel eller eventuelt yderligere additiver sættes 15 derefter til granulerne, og blandingen presses til tabletter. Hvis det ønskes, fremstilles tabletterne med delekærv, hvilket letter indgivelse. Tabletter kan også fremstilles ved direkte presning af en blanding af den aktive bestanddel og passende tilsætningsstoffer.
Hvis det ønskes, kan tabletterne omdannes til dragéer under anven-20 delse af beskyttende midler, smagsstoffer og pigmenter, der er almindelig kendte til fremstilling af farmaceutiske præparater, fx sukker, cellulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, etc.), polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, calcium-carbonat, fødevarepigmenter, spiseolielakker, aromastoffer, jernoxid-25 pigmenter, etc.).
Kapslerne fremstilles ved at fylde en blanding af den aktive bestanddel og tilsætningsstofferne i passende kapsler.
Til rektal administration formuleres præparterne som suppositorier, der ud over den aktive bestanddel indeholder en bæremasse kaldet 30 adeps pro suppository. Egnede bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer, fx hærdede vegetabilske olier, triglycerider af fedtsyrer med 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepsol®. Den aktive bestanddel fordeles homogent i den smeltede bæremasse, og suppositorierne fremstilles ved støbning.
10
DK 159649 B
Til parenteral indgivelse fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar opløsning opløses den aktive bestanddel i destilleret vand og/eller forskellige organiske opløsningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpemidler, fx 5 polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween®20, Tween®60, Tween®80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler såsom benzylalkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, benzalkoniumchlorid eller phenylmercuriborat, etc., antioxidanter 10 såsom ascorbinsyre, tocopherol, natriumpyrosulfat og eventuelt com-plexdannende midler til at binde spormetaller såsom ethylendiaminte-traacetat, puffere til at justere pH og eventuelt lokalanæstetika såsom lidocain. De injicerbare opløsninger filtreres, fyldes på ampuller og steriliseres. Den daglige dosis varierer, afhængig af 15 patientens tilstand, mellem 1,0 og 300,0 mg/kg, fortrinsvis mellem 2,0 og 160,0 mg/kg, fortrinsvis administreret i flere mindre portioner.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 20 3-Chlor-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol
Til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 14,6 g magnesiumspåner og 115 g 3-chlor-brombenzen i 350 ml tør tetrahydrofuran sættes under omrøring og svag tilbagesvaling dråbevis en opløsning af 30,1 g 4-hydroxypropiophenon i 540 ml tør tetrahydrofuran. Reaktionsblan-25 dingen koges let i yderligere 30 minutter, afkøles og dekomponeres ved udhældning i en blanding af is og iseddikesyre. Efter adskillelse vaskes den organiske fase med en mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet destilleres af under reduceret tryk. Omkrystallisering af den faste remanens af 30 en blanding af n-hexan og ethylacetat giver 42,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 132-134°C.
DK 159649 B
u
Analyse:
Beregnet for C^h^CIC^: C 68,57 H 5,75 Cl 13,49
Fundet: C 68,66 H 5,57 Cl 13,71 EKSEMPEL 2 5 4-Fluor-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol
Til en opløsning af ethyllithium fremstillet ud fra 2,8 g lithiumme-tal og 21,8 g ethylbromid i 265 ml tør ether sættes dråbevis en opløsning af 10,8 g 4-fluor-4'-hydroxy-benzophenon i 50 ml tør tetra-hydrofuran under omrøring i en argonatmosfære og ved en temperatur på 10 mellem -40°C og -30°C. Når tilsætningen er afsluttet, får blandingen lov at varme op til 0°C og omrøres derefter ved denne temperatur i yderligere 30 minutter. Under afkøling dekomponeres blandingen ved hjælp af en 20% vandig ammoniumchloridopløsning. Den vandige fase ekstraheres med ether, og etherfaserne forenes, vaskes med vand til 15 neutral reaktion og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningen inddampes under reduceret tryk, og den faste remanens omkrystalliseres af en blanding af n-hexan og ethylacetat, hvilket giver 8,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 125-126°C.
Analyse: 20 Beregnet for C^5H^5F02: C 73,15 H 6,14 F 7,71
Fundet: C 73,26 H 6,18 F 7,95 EKSEMPEL 3 4-Chlor-4'-hydroxy-α-ethyl-benzhydro1
Til en opløsning af ethylmagnesiumbromid fremstillet ud fra 3,9 g 25 magnesiumspåner og 17,4 g ethylbromid i 50 ml tør ether sættes under omrøring ved -10°C i en nitrogenatmosfære dråbevis en opløsning af 9,3 g 4-chlor-4' -hydroxy-benzophenon i 40 ml tør ether. Reaktions-blandingen får lov at varme op til s tue temperaur, omrøres ved denne temperatur i yderligere 1/2 time og hældes derefter under afkøling ud
DK 159649B
12 i en opløsning af ammoniumchlorid i isvand. Den vandige fase ekstra-heres med ether, og etherf aserne forenes, vaskes med vand til neutral reaktion og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Efter filtrering destilleres opløsningsmidlet af i vakuum, remanensen af farves med 5 trækul i methanol, opløsningen filtreres, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Den rå blanding omkrystalliseres af en blanding af benzen og ethylacetat, hvilket giver 5,5 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 148-149°C.
Analyse: 10 Beregnet for C 68,75 H 5,75 Cl 13,49
Fundet: C 68,78 H 5,87 Cl 13,57 EKSEMPEL 4 4-Brom-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol
Til 400 ml af en 0,5 M etherisk 4-bromphenyl-lithiumopløsning sættes 15 dråbevis og under omrøring ved en temperatur på mellem -50°C og -40°C en opløsning af 7,5 g 4-hydroxy-propiophenon i 37 ml tør tetrahydro-furan. Reaktionsblandingen omrøres ved 0eC i yderligere 1 time og dekomponeres derefter ved hjælp af en blanding af is og iseddike. Den vandige fase ekstraheres med ether, og etherfaserne forenes og vaskes 20 med vand til neutral reaktion. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat destilleres opløsningsmidlet af under reduceret tryk, og remanensen chromatograferes på en silicagelsøjle med en 7:3-blanding af benzen og ethylacetat som elueringsmiddel. Opløsningsmidlet destilleres af i vakuum, og remanensen omkrystalliseres af en blanding 25 af ethylacetat og dichlormethan. Der fås 4,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 161-162°C.
Analyse:
Beregnet for C^H^,-Br02: C 58,64 H 4,92 Br 26,01
Fundet: C 58,86 H 4,83 Br 26,17 EKSEMPEL 5
DK 159649 B
13 4-Trifluormethyl-4'-hydroxy-α-ethyl-benzhydrol 27 g 4-trifluormethyl-4'-benzyloxy-a-ethyl-benzhydrol opløses i 270 ml benzen, og blandingen hydrogeneres i nærværelse af 13,5 g af en 5 10% palladium-på-trækulkatalysator. Når optagelsen af den beregnede mængde hydrogen er tilendebragt (ca. 80 minutter), filtreres katalysatoren fra, benzenen destilleres af under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseres af en blanding af ethylacetat og n-hexan. Der fås 19 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 126-127°C.
10 Analyse:
Beregnet for C 64,88 H 5,10 F 19,24
Fundet: C 64,68 H 5,23 F 19,50 På lignende måde kan der ved korrekt valg af udgangsforbindelserne fremstilles: 15 2-Trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol, smeltepunkt 131-132°C.
Analyse:
Beregnet for C16Hi5F3 ..02: C 64,86 H 5,10 F 19,28
Fundet: C 64,97 H 5,16 F 19,35
DK 159649.B
14 EKSEMPEL 6
Fremstilling af farmaceutiske præparater Tabletter
Sammensætning af en enkelt tablet: 5 Aktiv bestanddel 100,0 mg
Lactose 184,0 mg
Kartoffelstivelse 80,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Talkum 12,0 mg 10 Magnesiumstearat 2,0 mg
Aerosil (kolloidt S1O2) 2,0 mg
Ultraamylopectin 12,0 mg
Ud fra ingredienserne fremstilles 400 mg-tabletter ved vådgranulering og efterfølgende presning.
15 Aktiv bestanddel: 2-Trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol.
Dragéer
Tabletter som beskrevet ovenfor coates med et lag fremstillet på kendt måde ud fra sukker og talkum. Dragéer poleres med en blanding af bivoks og carnaubavoks. Vægt af en dragée: 500,0 mg.
20 Kapsler
Sammensætning af en kapsel:
Aktiv bestanddel 50,0 mg
Lactose 100,0 mg
Talkum 2,0 mg 25 Kartoffelstivelse 30,0 mg
Cellulose (mikrokrystallinsk) 8,0 mg.
15
DK 159649 B
Den aktive bestanddel blandes grundigt med tilsætningsstofferne, og blandingen passeres gennem en 0,32 mm sigte og fyldes i gelatinekapsler str. 4.
Aktiv bestanddel: 2-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol 5 Suppositorier
Sammensætning af et suppositorium:
Aktiv bestanddel 100,0 mg
Lactose 200,0 mg
Basissubstans (fx Witepsol® H) 1700,0 mg 10 Basissubstansen smeltes og afkøles derefter til 35°C. Den aktive bestanddel blandes grundigt med lactose, og blandingen homogeniseres ind i basissubstansen i et passende udstyr. Den opnåede masse fyldes i kolde forme. Et suppositorium vejer 2000 mg.
Aktiv bestanddel: 2-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol 15 Suspensioner
Sammensætning af 100 ml suspension:
Aktiv bestanddel 1,0 g
Natriumhydroxid 0,26 g
Citronsyre 0,30 g 20 Nipagin (4-hydroxybenzoesyremethyl esternatriumsalt) 0,10 g
Carbopol® 940 (polyacrylsyre) 0,30 g
Ethanol (96%) 1,00 g
Hindbæraroma 0,60 g 25 Sorbit (70% vandig opløsning) 71,00 g
Destilleret vand ad 100,0 ml.
Til en opløsning af nipagin og citronsyre i 20 ml destilleret vand sættes Carbopol® i små portioner under kraftig omrøring, og opløsningen får lov at henstå i 10-12 timer. Derefter tilsættes dråbevis 30 en opløsning af den ovenstående mængde natriumhydroxid i 1 ml destil-
Claims (4)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: 3 -chlor-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol, 15 4-fluor-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydro1, 4-chlor-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol, 4-brom-4' -hydroxy-a-ethyl-benzhydrol, 4-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol og 2-trifluormethyl-4'-hydroxy-a-ethyl-benzhydrol. DK 159649 B
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-a-ethyl-benzhydrolde-rivater med den almene formel I X>iO-0H “ ch5 Rz λ5 hvor Rj_ og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen eller trihalogenmethyl med det forbehold, at R2 ikke er hydro-5 gen eller 3-trifluormethyl, hvis R^ er hydrogen, kendetegnet ved, at a) 4-hydroxypropiophenon omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel II hvor R^ og R2 er som ovenfor defineret, og 10 M er et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller ka lium,· eller en MgX-gruppe, hvor X er halogen; eller b) en benzophenon med den almene formel III hvor Rj_ og R2 er som ovenfor defineret, 15 omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl- DK 159649 B gruppe, fortrinsvis et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium; eller c) en forbindelse med den almene formel IV 1 0λΗ5 hvor R^ og R2 er som ovenfor defineret, reduceres, 5 hvorefter en ved fremgangsmådevariant a) eller b) fremstillet forbindelse omdannes til en forbindelse med formlen I på i og for sig kendt måde.
- 4. Farmaceutisk præparat indeholdende et 4-hydroxy-a-ethyl-benzhy-drolderivat med den almene formel I ifølge krav 1, hvor Rj^ og R2 er 10 som defineret i krav 1, som aktiv bestanddel, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et hjælpestof.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, hvor og R2 hver er som defineret i krav 1, 15 kendetegnet ved, at den aktive bestanddel omdannes til et farmaceutisk præparat ved blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller et hjælpestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU824188A HU190054B (en) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Process for the production of new 4-hydroxi -benzhydrols, as well as of therapeutic preparations contaning them |
| HU418882 | 1982-12-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK602083D0 DK602083D0 (da) | 1983-12-27 |
| DK602083A DK602083A (da) | 1984-06-29 |
| DK159649B true DK159649B (da) | 1990-11-12 |
| DK159649C DK159649C (da) | 1991-04-08 |
Family
ID=10967259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK602083A DK159649C (da) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | 4-hydroxy-alfa-benzhydrolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4508926A (da) |
| EP (1) | EP0112588B1 (da) |
| JP (1) | JPS59134740A (da) |
| AT (1) | ATE30712T1 (da) |
| AU (1) | AU558329B2 (da) |
| CA (1) | CA1199939A (da) |
| DE (1) | DE3374401D1 (da) |
| DK (1) | DK159649C (da) |
| ES (2) | ES8601085A1 (da) |
| FI (1) | FI78898C (da) |
| GR (1) | GR79150B (da) |
| HU (1) | HU190054B (da) |
| IL (1) | IL70555A (da) |
| ZA (1) | ZA839614B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190434B (en) * | 1982-12-28 | 1986-09-29 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu | Process for the production of 3-trifluor-methyl- and 2,5-dimethyl-4'-hydroxy-alpha-ethyl-benzhydrol,as well as of therapeutci preparations containing them |
| US7858825B2 (en) * | 2007-02-15 | 2010-12-28 | Colorado State University Research Foundation | Acid and base stable diphenylmethanol derivatives and methods of use |
| EP2412694A4 (en) * | 2009-03-27 | 2012-10-31 | Mitsui Chemicals Inc | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE ALCOHOL |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2247404A (en) * | 1939-03-24 | 1941-07-01 | Dow Chemical Co | Aralkyl polyhydric phenol |
| US2719866A (en) * | 1951-08-04 | 1955-10-04 | Lilly Co Eli | Substituted resorcinols |
| FR2121446B1 (da) * | 1971-01-14 | 1974-03-22 | Pechiney Ugine Kuhlmann | |
| DE2260138A1 (de) * | 1972-12-08 | 1974-06-12 | Hoechst Ag | Stoffwechselwirksame bisphenolalkanderivate |
| US4094908A (en) * | 1973-08-15 | 1978-06-13 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alpha-substituted benzhydrol derivatives |
-
1982
- 1982-12-28 HU HU824188A patent/HU190054B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-23 CA CA000444255A patent/CA1199939A/en not_active Expired
- 1983-12-23 AU AU22911/83A patent/AU558329B2/en not_active Ceased
- 1983-12-27 ZA ZA839614A patent/ZA839614B/xx unknown
- 1983-12-27 FI FI834796A patent/FI78898C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 JP JP58244948A patent/JPS59134740A/ja active Granted
- 1983-12-27 ES ES528458A patent/ES8601085A1/es not_active Expired
- 1983-12-27 DK DK602083A patent/DK159649C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 IL IL70555A patent/IL70555A/xx unknown
- 1983-12-27 US US06/565,840 patent/US4508926A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-28 GR GR73364A patent/GR79150B/el unknown
- 1983-12-28 EP EP83113175A patent/EP0112588B1/de not_active Expired
- 1983-12-28 AT AT83113175T patent/ATE30712T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-28 DE DE8383113175T patent/DE3374401D1/de not_active Expired
-
1985
- 1985-06-01 ES ES543798A patent/ES8603800A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL70555A (en) | 1986-10-31 |
| FI834796A0 (fi) | 1983-12-27 |
| DK159649C (da) | 1991-04-08 |
| DE3374401D1 (en) | 1987-12-17 |
| ES528458A0 (es) | 1985-11-01 |
| GR79150B (da) | 1984-10-02 |
| AU558329B2 (en) | 1987-01-29 |
| HUT34942A (en) | 1985-05-28 |
| HU190054B (en) | 1986-08-28 |
| ES543798A0 (es) | 1986-01-01 |
| US4508926A (en) | 1985-04-02 |
| EP0112588A2 (de) | 1984-07-04 |
| AU2291183A (en) | 1984-07-05 |
| ATE30712T1 (de) | 1987-11-15 |
| IL70555A0 (en) | 1984-03-30 |
| JPS59134740A (ja) | 1984-08-02 |
| ES8601085A1 (es) | 1985-11-01 |
| DK602083D0 (da) | 1983-12-27 |
| FI78898B (fi) | 1989-06-30 |
| FI78898C (fi) | 1989-10-10 |
| ZA839614B (en) | 1984-08-29 |
| EP0112588B1 (de) | 1987-11-11 |
| CA1199939A (en) | 1986-01-28 |
| JPH0240052B2 (da) | 1990-09-10 |
| ES8603800A1 (es) | 1986-01-01 |
| FI834796A (fi) | 1984-06-29 |
| EP0112588A3 (en) | 1986-03-12 |
| DK602083A (da) | 1984-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| HU196195B (en) | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| CA2597622C (en) | Crystalline base of trans-1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine | |
| EP0243903B1 (de) | Gegebenenfalls substituierte, 1-(w[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(alkenyl)-piperazine und -4-(alkinyl)-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0115080B1 (de) | (Omega-(Diäthylamino)-alkoxy)-alpha-(äthyl)-benzhydrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4645779A (en) | Dialkylaminoalkoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04321676A (ja) | ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| DK159649B (da) | 4-hydroxy-alfa-benzhydrolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater | |
| FI77840B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat. | |
| US4927819A (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
| DK158730B (da) | N-phenoxypropylpiperidinderivater, farmaceutisk praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| DK159904B (da) | Farmaceutiske praeparater indeholdende 3-trifluormethyl-4'-hydroxy-alfa-ethylbenzhydrol samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| JPS63192740A (ja) | シクロアルキル置換された４−アミノフエニルハロ誘導体およびその製造方法 | |
| DK160495B (da) | Benzhydrylpiperazinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling af disse, farmaceutiske praeparater der indeholder disse, samt en fremgangsmaade til fremst illing af saadanne farmaceutiske praeparater | |
| DK159650B (da) | 1,1-diphenylpropan-1-ol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater | |
| JPH0159264B2 (da) | ||
| KR810000756B1 (ko) | 티오크산텐 화합물의 제조방법 | |
| JPS58109482A (ja) | 抗不安剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |