JP2000507955A - ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＴａｓｅ）及び癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含む化学療法製剤及びファルネシル−タンパク質転移酵素と癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシル−タンパク質転移酸素の阻害剤 発明の背景 本発明は、Ｒａｓによって仲介される発癌経路に関与するタンパク質であるフ ァルネシル−タンパク質転移酵素の阻害化合物に関する。Ｒａｓタンパク質（Ｈ ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及びＮ−Ｒａｓ）は、細胞表 面の成長因子レセプターを、細胞増殖を開始させる核シグナルと結びつけるシグ ナル伝達経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究によると、 ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。不活性状態では、ＲａｓはＧＤ Ｐと結合している。成長因子レセプターが活性化されると、ＲａｓはＧＤＰをＧ ＴＰに変えるように誘導され、コンフォメーション変化を起こす。ＲａｓのＧＴ Ｐ結合型は成長刺激シグナルを伝達し、Ｒａｓの内因性ＧＴＰａｓｅ活性によっ てシグナルは終り、Ｒａｓタンパク質を不活性ＧＤＰ結合型に戻す（D.R.Lowy a nd D.M.Willumsen，Ann．Rev．Bioche．62:851-891(1993)）。変異ｒａｓ遺伝子（ Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ −ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ）は、直腸結腸癌、膵外分泌腺癌、骨髄性白血病を含む 多くのヒト癌で見出されている。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰａｓ ｅ活性を欠き、絶えず成長刺激シグナルを伝達する。 Ｒａｓは、正常機能及び発癌機能の両方のために原形質膜に局在化している必 要がある。Ｒａｓの膜局在化と共に、少なくとも３つの翻訳後修飾が起り、３つ の全ての修飾は、ＲａｓのＣ末端で起る。ＲａｓのＣ末端は、“ＣＡＡＸ”又は “Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ”ボックス（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａ は脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）と命名された配列モチーフ を含む（willumsenら，Nature310:583-586(1984)）。特異的配列により、このモ チーフは、酵素であるファルネシル-タンパク質転移酵素又はゲラニルゲラニル −タンパク質転移酵素のシグナル配列として働く。それぞれの酵素は、それぞれ Ｃ₁₅又はＣ₂₀イソプレノイドによるＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキ ル化を触媒する(S.Clarke.，Ann．Rev．Bioche．61:355-386(1992)；W.R.Schafe r and J.Rine，Ann．Rev．Genetics 30:209-237(1992))。Ｒａｓタンパク質 は、翻訳後ファルネシル化をう けることが知られている。他のファルネシル化タンパク質には、Ｒｈｏのような Ｒａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、真菌接合因子、核ラミン、及びトランスデュ ーシンのガンマサブユニットなどがある。Jamesら，J．Biol．Che．269，14182( 1994)は、同様にファルネシル化されるペルオキシソーム結合タンパク質Ｐｘｆ を同定した。Jamesらは、上記のタンパク質の他に、未知の構造と機能のファル ネシル化タンパク質があることも示唆した。 ファルネシル-タンパク質転移酵素の阻害は、軟寒天中でＲａｓで形質転換さ れた細胞の成長を阻害し、形質転換の表現型の他の面を修飾することが知見され た。ファルネシル-タンパク質転移酵素のある阻害剤は、細胞内でＲａｓ癌タン パク質のプロセシングを選択的に阻害することも示された（N.E.Kohlら，Scienc e,260:1934-1937(1993)；G.L.Jamesら，Science,260:1937-1942(1993))。最近、 ファルネシルータンパク質転移酵素の阻害剤は、ヌードマウスでｒａｓ依存性腫 瘍の成長を阻害し（N.E.Kohlら，Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A.，91:9141-914 5(1994)）、ｒａｓトランスジェニックマウスで乳癌と唾液腺癌の退化を誘導す る(N.E.Kohlら,Nature Medicine， 1:792-797(1995))ことが知見された。 ファルネシル-タンパク質転移酵素のインビボでの間接的阻害が、ロバスタチ ン（Merck & Co.，Rahway，NJ）及びコンパクチン（Hancockら,上記；Caseyら, 上記；Schaferら,Science245:379(1989)）を用いて示された。これらの薬剤は、 ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイド産生の律速酵素であるＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タンパク質転移酵素はファル ネシルピロリン酸を用い、ファルネシル基により、ＲａｓのＣＡＡＸボックスの Ｃｙｓチオール基を共有結合で修飾する(Reissら，Cell，62:81-88(1990)；scha berら，J.Biol.Chem.,265:14701-14704(1990)；Schaferら,Science,249:1133-11 39(1990);Manneら,Proc.Natl.Acad．Sci．USA，87:7541-7545(1990))。ＨＭＧ− ＣｏＡレダクターゼ阻害によるファルネシルピロリン酸生合成の阻害は、培養細 胞でＲａｓの膜局在化を阻害する。しかし、ファルネシル−タンパク質転移酵素 の直接的阻害はより特異的であり、好ましいであろう。 ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＴＰａｓｅ）の阻害剤は、２つの一般 的クラスに分類されてきた。第１はファルネ シルニリン酸（ＦＰＰ）のアナログであり、阻害剤の第２のクラスは該酵素のタ ンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に関連する。報告されたペプチド由来阻害剤は 一般的に、タンパク質のプレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連す るシステイン含有分子である(Schaberら，上記；Reissら，上記；Rreissら，PNA S，88:732-736(1991))。このような阻害剤は、ファルネシル-タンパク質転移酵 素の別の基質として働いてタンパク質のプレニル化を阻害しうるし、又は純粋の 拮抗阻害剤でありうる(米国特許第５,１４１,８５１号,テキサス大学;N.E.Kohl ら，Science,260:1934-1937(1993)；Grahaら，J.Med.Chem.，37,725(1994))。 最近、ＦＰＴ−ａｓｅ阻害剤は、血管の平滑筋細胞の増殖も阻害し、それ故、 動脈硬化及び血管の糖尿病による障害の予防と治療に有用であることが報告され た（日本特許出願公開平成７−１１２９３０号）。 最近、場合によってはピペリジン部分を含むある種の三環系化合物がＦＰＴａ ｓｅの阻害剤であることが開示された（ＷＯ９５／１０５１４，ＷＯ ９５／１ ０５１５及びＷＯ ９５／１０５１６）。ファルネシル−タンパク質転移酵素の イミダゾ ール含有阻害剤も開示された（ＷＯ ９５／０９００１及び欧州特許出願公開第 ０６７５１１２号）。発明の概要 本発明は、式Ｉ［式中、 Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、水素、アリール、置換されたアリール、複素環 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ −、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−（ｍは０、１又は２）、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はハロ、ア リール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ア ルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、及びＲ⁹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸− からなる群から選択される１〜３個の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる 群から選択される； Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＲ⁸ ₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ −、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＦ₃（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂ＮＣ（ ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換された、又は非置換のアリール、及び置換された 、又は非置換の複素環からなる群から選択される； Ａ³は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｒ⁸Ｃ＝ＣＲ⁸−、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（ Ｏ）−又は結合から選択される、但し、Ａ³がヘテロアリールである場合、Ａ³の 分子の残りの部分への結合は置換可能なヘテロアリール環炭素を介してである； Ｘはアリール又はヘテロアリールを表す、但しＸがヘテロアリールである場合 、Ｘの分子の残りの部分への結合は置換可能なヘテロアリール環炭素を介してで ある； Ｒ⁶は独立に、水素、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びに非 置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される１〜３個の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから なる群から選択される； Ｒ⁷は独立に、水素、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、Ｒ⁹Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣ （ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ⁸−、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される１〜３個の基で置換 されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される； 各Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール及びアラルキルから選択 される； 各Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される； Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ （Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mからなる群から選択される； Ｖは、水素、複素環、アリール、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（０〜４個の炭素原子が 、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるへテロ原子で置き換えられている）、及びＣ₂− Ｃ₂₀アルケニルからなる群から選択される、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、 Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０、Ａ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素 ではなく、Ｖが複素環であるとき、ＶのＲ⁸及びＡ¹への結合は置換可能な環炭素 を介してである； Ｗは複素環を表す； 各ｎ及び各ｐは独立に、０、１、２、３又は４を表す； ｒは０〜５、但しＶが水素のとき、ｒは０である；及び ｔは１である］ を有する化合物又は医薬として許容できるその塩に関する。発明の詳細な説明 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質転移酵素及び癌遺伝子タンパク 質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用であり、従って癌の治療に有用である。 本発明の化合物は、不斉中心を有しえ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個 々のジアステレオマーとして存在しうるが、光学異性体を含む全ての可能な異性 体は本発明に包含される。 いずれの変化しうる基（例えば、アリール、複素環、Ｒ¹、Ｒ²など）がいずれ の説明文でも２度以上存在するときには、各定義は独立である。 “アルキル”という用語並びにアルコキシ、アラルキル及び同様の用語のアル キル部分は、特定数の炭素原子、又は特定されていなければ１〜６個の炭素原子 を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。シクロアル キルは、 飽和しており、３〜１０個の原子を含む１〜２個の炭素環を意味する。 本明細書で使用する“ハロゲン”又は“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ及 びヨードを意味する。 本明細書で使用する“アリール”及びアラルキルのアリール部分は、各環にお いて最大７員の任意の安定な単環又は二環の炭素環（少なくとも一つの環は芳香 族である）を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル 、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル 、アントリル、又はアセナフチルが含まれる。好適なアラルキル基はベンジルで ある。 本明細書で使用する複素環（heterocyclyl，heterocycle及びheterocyclic） という用語は、５〜７員の単環又は８〜１１員の二環の複素環であって、飽和又 は不飽和であり、芳香族、部分的に芳香族、又は非芳香族であり、炭素原子及び Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなることを特徴 とする該複素環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環に融合している任 意の二環基を含む。複素環又は環系は、安定な構造ができる限り任意のヘテロ原 子又は炭素原子に 結合してもよく、１〜３個のカルボニル基を含みうる。このような複素環の例に は以下のものが含まれるが、それらに限定されない。アゼピニル、ベンズイミダ ゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾ チオピラニル、ベンゾフリル、エンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキ サゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチ エニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、 フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、イ ンドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリ ジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル 、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピロリ ジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、 ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサ リニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノ リニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チア ゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、及びチエニル。 “ヘテロアリール”は複素環のサブセットであり、各環が最大７員からなる単 環系又は二環系であって、少なくとも一つの環は芳香族であり、１〜４個の炭素 原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられている ことを特徴とする該単環系又は二環系を意味する。例には、ベンズイミダゾリル 、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオビ ラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリ ル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル 、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル 、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニ ル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピ リジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キ ナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テト ラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、及びチエニ ルなどがある。 置換基から環系に引かれた線は、結合が、置換されることができる環炭素原子 の任意のものに結合できることを示す。 置換されたアルキル、置換されたアリール、置換された複素環、及び置換され たシクロアルキルは、ハロ、アリール、複素環、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸− 、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₈−から選択される１〜３個の置換基を有する 、それそれアルキル基、アリール基、複素環基及びシクロアルキル基を意味する 。例えば、置換されたアルキル基が“置換されたアリール基”で置換されている 場合、アリール部分は上記の１〜３個の基で置換されている。 好ましくは、ハロ、アリール、Ｒ⁸Ｏ−、ＣＮ、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂から選択される１〜２個の基が、置換されたアルキル、置換されたアリール 、置換された複素環、及び置換されたシクロアルキルに存在する。 好ましくは、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁸−、又は非置換もしくは置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（置換されたＣ₁−Ｃ₆ アルキル上の置換基は、非置換もしくは置換されたアリール、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、 Ｒ⁸Ｏ−及び Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される）から選択される。 好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ⁸ Ｏ−、及びＣＦ₃から選択される。 好適な群の化合物では、Ａ³は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ⁸＝ＣＲ⁸−、−Ｃ（Ｏ） −又は結合を表す。このサブセット内の特に好適な群の化合物は、Ａ³が−Ｃ≡ Ｃ−又は結合を表すことを特徴とする式Ｉの化合物を包含する。 別の好適な群の化合物は、Ａ³がアリール又はヘテロアリールを表すことを特 徴とする式Ｉの化合物を包含する。 好ましくは、Ｒ⁶はＣＮを表す。 好ましくは、Ｒ⁷は、水素、非置換又は置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルを表す。 好ましくは、Ｒ⁸は、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁹はＣ_1-6アルキルである 。 好ましくは、Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−及びＮ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂ −から選択される。 好ましくは、Ｖは、水素、複素環及びアリールから選択される。より好ましく は、Ｖはフェニルである。 好ましくは、Ｗは、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリ ル、ピロリジニル、チアゾリル及びピリジルから選択される複素環である。より 好ましくは、Ｗはイミダゾリル及びピリジルから選択される。 好ましくは、Ｘはアリールを表す。特にＸはフェニルを表すことができる。 好ましくは、ｍは０又は２である。 好ましくは、ｎ及びｐは、０、１、２、又は３である。 本発明の化合物の一つのサブセットは、式Ｉａ［式中、 Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは最初に定義したとおりで ある； 各Ｒ^1a及びＲ²は独立に、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； 各Ｒ^1bは独立に、水素、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シ クロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、並びに非置換の Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸ Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ⁸）₂によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ⁶は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アル キニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びにＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロ アルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ （Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって 置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ⁷はＨ又Ｃ_1-6アルキルを表す； Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ−Ｎ（Ｒ⁸）−及びＳ（Ｏ）_mから選択される；及び Ｖは、水素；アリール；ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリ ル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ ル及びチエニルから選択される複素環;Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル(０〜４個の炭素原子 が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている)及びＣ₂−Ｃ₂₀ アルケニルから選択される、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく 、Ａ¹が結合でＡ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ｖが複素環の場合、 ＶのＲ⁸及びＡ¹への結合は置換可能な環炭素を介してである］ によって表される。 本発明の化合物の第２のサブセットは、式Ｉｂ ［式中、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ａ¹、Ａ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及び ｒは最初に定義したとおりである； Ｒ⁷は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｖは、水素；ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インド リル、キノリニル、イソキノリニル及びチエ ニルから選択される複素環；アリール；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（０〜４個の炭素原 子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）及びＣ₂ −Ｃ₂₀アルケニルから選択される、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素では なく、Ａ¹が結合で、ｎが０で、Ａ²がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ｖ が複素環の場合、ＶのＲ⁸及びＡ¹への結合は置換可能な環炭素を介してである； 及び Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、 キノリニル及びイソキノリニルから選択される複素環を表す］ によって表される。 本発明の化合物の第３のサブセットは、式Ｉｃ［式中、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ａ¹、Ａ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及び ｒは最初に定義したとおりである； Ｒ⁷は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｖは、水素；ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インド リル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される複素環；アリー ル；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される ヘテロ原子で置き換えられている）及びＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択される、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合で、ｎが０で、Ａ² がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ｖが複素環の場合、ＶのＲ⁸及びＡ¹へ の結合は置換可能な環炭素を介してである；及び Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、 キノリニル及びイソキノリニルから選択される複素環を表す］ によって表される。 本発明の第４の実施態様は、式Ｉｄ ［式中、 各Ｒ²は独立に水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘ、ｍ及びｐは、最初に定義したとおりである； 及び Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル 、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、 −Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換され たＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される］ によって表される。 本発明の化合物の第５のサブセットは、式Ｉｅ ［式中、 Ｘ及びＡ³は最初に定義したとおりである； 各Ｒ²は独立に水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（ Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ） −、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ） ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換された、又は非置換のアリール、及び置換さ れた、又は非置換の複素環から選択される；及び Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ及びｐは最初に定義したとおりである］ によって表される。 本発明の化合物の特別の例は、 並びに医薬として許容できるその塩及び異性体である。 本発明の化合物の医薬的に許容できる塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機 酸から形成される本発明の化合物の通常の非毒性塩がある。例えば、このような 通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸 などの無機酸から得られる塩：及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール 酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ 酸（pamoic）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン 酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル 酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、 イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩がある。 本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、塩基性部分を含む本発明の化合物 から通常の化学的方法により合成されることができる。一般的には、塩は、イオ ン交換クロマトグラフィーによって、あるいは適切な溶媒中、又は溶媒の種々な 組合せ物中で、遊離塩基を所望の塩を形成する無機酸又は有機酸の化学量論的量 又は過剰量と反応させることによって製造する。 本発明の化合物を製造するために使用される反応は、スキームに記載の反応、 並びに文献で公知であるか、又は本明細書の実験方法で例示した、エステル加水 分解、保護基の切断などの他の標準的操作を用いて行う。スキームに示す置換基 Ｒ’及びＲ’ＣＨ₂−は、合成する本発明の化合物により、置換基Ｒ⁸、Ｒ⁹など を表す。変化しうるｐ’はｐ−１を表す。 これらの反応を、順番通りに用い、本発明の化合物を得ることができるし、又 はフラグメントを合成するために、これらの反応を用い、次に、スキームで記載 したアルキル化反応によってフラグメントを結合しうる。スキームの概要 必要な中間体は、幾つかの場合には市販されており、又は文献に記載の方法で 製造できる。スキーム１−２は、可変基Ｗが、適切に置換されたベンジル基で置 換されたイミダゾリル基として存在することを特徴とする本発明の好適実施態様 の一つの合成を示す。置換された保護イミダゾールは、F.Schneider，Z.Physiol .Chem.，3:206-210(1961)及びC.P.Stewart，Biochem.Journal，17:130-133(1923 )に記載の方法のような方法で製造できる。イミダゾールアルカノールのベンジ ル化及び 脱保護により、中間体IIIを得、それを酸化して対応するアルデヒドIVを得るこ とかできる。また、Ｘはフェニル環として示されるが、本発明を離れることなし に、他のアリール基及びヘテロアリール基も置換されることができる。 その合成をスキーム１に示すアルデヒドは、適切に置換されたアラルキンと反 応させて、中間体化合物Ｖを得ることができる。化合物Ｖは、図示したような標 準的条件下、不飽和結合が選択的に水素化され、化合物VIを得ることができる。 スキーム３〜１０は、可変基Ｗがピリジル部分であることを特徴とする本発明 の化合物の合成に有用な適切に置換されたアルデヒドの合成を示す。可変基ｗＷ して他の複素環部分を導入されたアルカノールの同様の合成戦略は、ここでの教 示から理解することができる。 一般的に、アルデヒドは、ｎ−ＢｕＬｉを用いて適切に置換されたアラルキン と反応させ、その後、三重結合を還元することができる。スキーム２、４、６、 ８に示すように、Ｐｄ／ＢａＳＯ₄を用いてのアルキン三重結合の還元により、 殆ど独占的にＺ−オレフィン異性体が得られる。トルエン中の水素化ビス（２− メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムに置き換 えることによって、本発明で使用するプロパルギル性アルキンからＥ−アリル性 アルコールを容易に得ることができる。 本明細書記載の製造方法では、反応性基は、最終生成物が製造されるまで、ブ ロックされたままで、特に保護された型でブロックされたままであることができ 、その後最終の脱保護工程を行う。これらのブロック基は容易に除去可能である 、即ち、それらは、所望ならば、分子の残りの部分の切断又は他の分解を引起さ ない方法によって除去できる。このような方法には、化学的及び酵素的加水分解 、温和な条件下での化学的還元剤又は酸化剤での処理、フッ化物イオン処理、遷 移金属触媒及び求核剤による処理、並びに接触的水素化などがある。 適切なヒドロキシル保護基の例は、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ− ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロ ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオ キシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル オキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニルである。好適なヒドロキシル保 護基はトリメチルシリル及びトリエチルシリルである。 適切なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ −ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、べンジル 、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシ ル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジル メチル及びｔ−ブチルである。好適なカルボキシル保護基はｐ−ニトロベンジル である。 多数の他の適切なヒドロキシル及びカルボキシル保護基は当業界公知である。 例えば、T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，1981（Chapters2 and 5）を参照されたい。スキーム１ スキーム２ スキーム３ スキーム４ スキーム５ スキーム６ スキーム７ スキーム８ （圧倒的にＺ異性体）スキーム９ スキーム１０ スキーム１１ スキーム１２ スキーム１３ スキーム１４ スキーム１５ スキーム１６ スキーム１６（続き） 本発明の化合物は、癌の治療に有用である。本発明の化合物で治療できる癌に は、結腸直腸癌、膵外分泌腺癌、骨髄性白血病、及び神経系腫瘍があるが、それ らに限定されない。このような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子それ自身の変異、Ｒａｓ活 性を制御できるタンパク質（即ち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ 、ｓｃｒ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）の変異、又は他の機構により起りうる。 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質転移酵素及び癌遺伝子タンパク 質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本発明の化合物は腫瘍血管新生も阻害し 、そのため腫瘍の成長に影響を及ぼしうる（J.Rakら，Cancer Research，55:457 5-4580(1995)）。本化合物のこのような抗血管新生という性質も、網膜血管新生 関連失明のある種の型の治療にも有用でありうる。 本発明の化合物はまた、Ｒａｓタンパク質が、他の遺伝子の発癌的変異の結果 （即ち、Ｒａｓ遺伝子それ自体は、発癌形態への変異によって活性化されない） として異常に活性化されることを特徴とする他の疾患の阻止にも有用であり、該 阻害は、このような治療の必要な哺乳動物に有効量の本発明の化合物の投与によ って行う。例えば、ＮＦ−１の一症状は良性増殖性疾 患である。 本発明の化合物は、ウイルス感染の治療、特に肝炎デルタウイルス及び関連ウ イルスの治療にも有用でありうる（J.S.Glennら，Science，256:1331-1333(1992 )）。 本発明の化合物は、新生内膜形成阻害による、経皮的管腔冠血管形成後の再発 狭窄症の予防にも有用である（C.Indolfiら，Nature medicine，1:541-545(1995 )）。 本化合物は、多発性嚢胞腎疾患の治療と予防にも有用でありうる（D.L.Schaff nerら，American Journal of Pathology,142:1051-1060(1993)；B.Cowley，Jrら ，FASEB Journa1,2:A3160(1988)）。 本発明の化合物は、真菌感染の治療にも有用でありうる。 本発明の化合物は、単独で、又は好ましくは、医薬として許容できる担体と組 合せて式Ｉの化合物からなる医薬製剤の形態で、医薬として許容できる担体もし くは希釈剤と組合せて、哺乳動物、特にヒトに投与できる。本発明の化合物は、 経口、局所、経直腸、経膣、経皮、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下経路投与 を含む非経口的方法で投与できる。 経口使用の場合、本化合物は、例えば、錠剤もしくはカプセ ルの形態で、又は溶液もしくは懸濁液として投与する。経口使用の錠剤の場合、 通常使用する担体には、乳糖及びコーンスターチがある。ステアリン酸マグネシ ウムのような潤滑剤も通常加える。カプセル形態での経口投与の場合、希釈剤に はまた、乳糖及び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液が経口使用に必要の場 合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合せる。所望ならば、ある種の甘味料及び ／又はフレーバー剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下、静脈内での 使用の場合、通常活性成分の滅菌溶液を製造するが、溶液のｐＨを適切に調整し 、製剤を緩衝化する。静脈内使用の場合、合計濃度は、製剤を等張にするように 制御すべきである。 本明細書で使用する“製剤”という用語は、特定成分を特定量含む製品、及び 特定量の特定成分の組合せから直接的にしろ間接的にしろ得られる任意の製品を 包含するものとする。 本発明の化合物はまた、治療する疾患に対し特別の有用性のために選択される 他の周知の治療薬と共投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、公知 の抗癌剤及び細胞毒性剤と組合せて有用でありうる。同様に、本発明の化合物は 、ＮＦ−１、再発狭窄症、多発性嚢胞腎疾患、肝炎デルタウイルスと関連ウ イルスの感染、及び真菌感染の治療と予防に有効な薬剤と組合せて有用でありう る。 一定の投与量として製造される場合、このような組合せ品では、実質的に下記 の投与量範囲内の本発明の化合物と、典型的には許容できる投与量範囲内の他の 医薬として活性な薬剤を用いる。あるいは、組合せ製剤が不適当な場合には、本 発明の化合物は、公知の医薬として許容できる薬剤と逐次的に使用できる。 通常、１日当りの投与量は、個々の患者の年齢、体重、反応、並びに患者の疾 患の程度により投与量を変えられる処方医によって決定される。 一つの典型的な適用においては、適切な量の化合物が、癌の治療を受ける哺乳 動物に投与される。１日当り約０．１〜約６０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０． ５〜約４０ｍｇ／体重ｋｇが投与される。 本発明の化合物は、組成物中のファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａ ｓｅ）の存在と量の迅速測定のアッセイにおける成分としても有用である。即ち 、試験する組成物を分割し、２個の部分を、ＦＰＴａｓｅの公知の基質（例えば 、アミン末 端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸、及び混 合物の一つには本発明の化合物を含む混合液と接触させることができる。アッセ イ混合物を、ＦＰＴａｓｅが基質をファルネシル化するのに十分な時間（当業者 周知）インキュベートした後、アッセイ混合液の化学的内容を、周知の免疫学的 、放射化学的、又はクロマトグラフィー技術で決定できうる。本発明の化合物は 、ＦＰＴａｓｅの選択的阻害剤であるので、本化合物を含むアッセイで基質は変 化せずに存在するのに対し、本発明の化合物を含まないアッセイ混合液中の基質 の存在しないこと又は基質量の定量的減少は、試験組成物中のＦＰＴａｓｅの存 在を示す。 上記のようなアッセイは、ファルネシル−タンパク質転移酵素を含む組織サン プルの同定と該酵素の定量に有用であることは、当業者に自明であろう。即ち、 本発明の強力な阻害化合物は、サンプル中の酵素量の測定のために、活性部位滴 定アッセイで使用できる。未知量のファルネシル−タンパク質転移酵素、過剰量 のＦＰＴａｓｅの既知基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペ プチド）及びファルネシルピロリン酸を含む組織抽出液のアリコートからなる一 連のサンプルを、 種々の濃度の本発明の化合物の存在下、適切な時間インキュベートする。サンプ ルの酵素活性を５０％阻害するのに必要な十分に強力な阻害剤（即ち、アッセイ 容器中で酵素濃度よりかなり小さいＫｉを有する阻害剤）の濃度は、その特定の サンプル中の酵素濃度の半分にほぼ等しい。 実施例１ （±）−１−（４−シアノベンジル）−５−［（１−ヒドロキシ−３−フェニル ）−２−プロピニル］イミダゾール塩酸塩 工程Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの製 造 室温の乾燥ＤＭＦ２５０ｍＬ中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸 塩（３５．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９０．６ｍＬ ，６５０ｍｍｏｌ）を加えた。白色固体が溶液から沈殿した。ＤＭＦ５００ｍＬ 中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ，２７３ｍｍｏｌ）を滴下添加した 。反応混合液を２０時間攪拌し、氷上に注ぎ、濾過し、氷水で洗浄した。得られ た生成物を冷ジオキサンでスラリーにし、濾過し、真空乾燥し、標記生成物を白 色固体として得た。それは次工程の使用のために十分に純粋であった。工程Ｂ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）イミダゾールの製 造 工程Ａからのアルコール（２６０ｍｍｏｌ，上記製造）をピリジン５００ｍＬ に懸濁した。無水酢酸（７４ｍＬ，７８０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応液を４ ８時間攪拌した。その間に反応液は均質になった。溶液をＥｔＯＡｃ２Ｌに注ぎ 、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、 ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、粗生成 物を得た。該酢酸エステルを白色粉末（８５．８ｇ，２工程で収率８６％）とし て単離した。それは次反応での使用のために十分純粋であった。工程Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）イミダゾール 臭化水素酸塩の製造 ＥｔＯＡｃ５００ｍＬ中の工程Ｂからの生成物（８５．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ ）とα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ，２３２ｍｍｏｌ）の溶液を６ ０℃で２０時間攪拌した。その間に淡黄色沈殿が生成した。反応液を室温に冷却 し、濾過し、固体のイミダゾリウムブロミド塩を得た。濾液を真空濃縮し、容量 ２００ｍＬにし、６０℃で２時間再加熱し、室温に冷却し、 再度濾過した。濾液を真空濃縮し容量１００ｍＬにし、６０℃で更に２時間再加 熱し、室温に冷却し、真空濃縮し、淡黄色固体を得た。固体物質の全てを一緒に し、メタノール５００ｍＬに溶解し、６０℃に温めた。２時間後、溶液を再度真 空濃縮し、白色固体を得た。それをヘキサンで摩砕し、可溶性物質を除去した。 残っている溶媒を真空除去して、標記生成物臭化水素酸塩を白色固体（５０．４ ｇ，収率６７％，純度はＨＰＬＣで８９％）として得た。それを、更に精製せず に次工程で用いた。工程Ｄ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール の製造 ０℃のＴＨＦ／水（３：１）１．５Ｌ中の工程Ｃからの酢酸エステル（５０． ４ｇ， １５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８．９ｇ，４ ５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ） で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄した。次に溶液を乾燥 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、粗生成物（２６．２ｇ，収率８２％） を淡黄色のふんわりした固体として得た。それは、更に精製せずとも次工程での 使用のために十分に純粋であった。工程Ｅ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキサルデヒドの 製造 室温のＤＭＳＯ５００ｍＬ中の工程Ｄのアルコール（２１．５ｇ，１０１ｍｍ ｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５６ｍＬ，４０２ｍｍｏｌ）、次いでＳＯ³ −ピリジン複合体（４０．５ｇ，２５４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応 液をＥｔＯＡｃ２．５Ｌに注ぎ、水（４×１Ｌ）とブラインで洗浄し、乾燥し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮し、アルデヒド（１８．７ｇ，収率８８％）を 白色粉末として得た。それは、更なる精製なしで次工程で使用するために十分純 粋であった。工程Ｆ：（±）−１−（４−シアノベンイル）−５−［（１−ヒドロキシ−３− フェニル）−２−プロピニル］イミダゾール塩酸塩の製造 ０℃のＴＨＦ５ｍＬ中のフェニルアセチレン（０．１７２ｍＬ，１．５６ｍｍ ｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．５３０ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ， １．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、工程Ｅのアルデヒド（２５４ｍｇ， １．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で止め、ＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。得られた生 成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５−５０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で 精製し、所望のアルコール１８７ｍｇを得た。この一部をＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、過 剰の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮した。標記生成物塩酸塩を 白色固体として単離した。 ＦＡＢマススペクトル ｍ／ｅ ３１４（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ・１．０ＨＣｌ・０．９０Ｈ₂Ｏとしての計算分析値Ｃ，６５．６ ３；Ｈ，４．９０；Ｎ，１１．４８；実測値Ｃ，６５．８１；Ｈ，４．９８，Ｎ ，１１．１７。 実施例２ （±）−１−（４−シアノベンイル）−５−［（１−ヒドロキシ−４−フェニル ）−３−ブチニル］イミダゾール塩酸塩 −７８℃のＴＨＦ１．５ｍＬ中のｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍを ０．７８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（ ０．１９９ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）と１−フェニル−１−プロピン（０．１５ ０ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に１時間温め、次いで−７８ ℃に冷却した。ＴＨＦ１．０ｍＬ中の実施例１工程Ｅ のアルデヒド（２２５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃に温めた 。３０分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で止め、ＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和Ｎ ａＨＣＯ₃水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空濃 縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(３−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ )で精製し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、過剰の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理 し、真空濃縮し、標記生成物塩酸塩（４８ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。 ＦＡＢマススペクトル ｍ／ｅ ３２８（Ｍ＋１）。 Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ・１．１０ＨＣｌ・０．１０Ｅｔ₂Ｏとしての 計算分析値Ｃ，６８．５６；Ｈ，５．１４；Ｎ，１１．２１； 実測値Ｃ，６８．３０；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．０６。 実施例３ （±）−３−（４−シアノベンジル）−４−［（１−ヒドロキシ−３−フェニル ）−２−プロピニル］ピリジン塩酸塩 工程Ａ：３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル の製造 アルゴン雰囲気下、０℃の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中活性化Ｚｎ（粉末；２５０ ｍｇ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の ４−シアノベンジルブロミド（６２５ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を約３分 間でゆっくりと加えた。氷浴を取外し、スラリーを室温で更に３０分間攪拌した 。次に、３−ブロモピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（５４０ｍｇ，２ ．５ｍｍｏｌ）、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II ）（５０ｍｇ）を加えた。得られた赤褐色混合液を約４０〜４５℃で３時間攪拌 する。混合液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と５％クエン酸水溶液（５０ ｍＬ）の間で分配した。有機層をＨ₂Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルにかけ、ヘキサン中３５％Ｅｔ０ Ａｃで溶出して精製し、清澄なガム状物として４２０ｍｇを得た。ＦＡＢ ｍｓ （Ｍ＋１）２５３。工程Ｂ：３−（４−シアノベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジンの製 造 室温で、メタノール（５ｍＬ）中工程Ａからのエステル（４１５ｍｇ）の水素 化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）還元によって、標記化合物を得た。４時間攪 拌後、溶液を蒸発させ、生成物をシリカゲルにかけ、クロロホルム中２％メタノ ールで溶出して精製し、標記化合物を得た。ＦＡＢ ｍｓ（Ｍ＋１）２２５。工程Ｃ：３−（４−シアノベンジル）−４−ピリジナールの製造 ジオキサン（１０ｍＬ）中工程Ｂからのアルコール（２４０ｍｇ，１．０７ｍ ｍｏｌ）の活性化二酸化マンガン（１．０ｇ）酸化（還流下、３０分間）によっ て、標記化合物を得た。濾過及び溶媒の除去によって、標記化合物を得た。融点 ８０−８３℃。工程Ｄ：（±）−３−（４−シアノベンジル）−４−［（１−ヒドロキシ−３− フェニル）−２−プロピニル］ピリジン塩酸塩の製造 標記化合物を、実施例１工程Ｆに記載の方法を用い、工程Ｃのピリジナールか ら製造する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、次いでＣＨ₂Ｃ ｌ₂にとり、過剰の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空濃縮して標記生成 物塩酸塩を得る。 実施例４ １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール塩酸 塩 工程Ａ：１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）−イミダゾール ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の活性亜鉛粉末（３．５７ｇ，５４．９８ｍｍｏｌ）の 懸濁液に、ジブロモエタン（０．３１５ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応 液をアルゴン下２０℃で攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ ）中のα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（９．３３ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）を１０ 分間で滴下添加した。次いで反応液を２０℃で６時間攪拌し、ビス（トリフェニ ルホスフィン）ニッケル II クロリド（２．４ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）と５−ヨ ードトリチルイミダゾール（１５．９５ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた 。得られた混合液を２０℃で１６時間加熱し、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１０ ０ｍＬ）の添加によって反応を止め、混合液を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液を加え、ｐＨを８にし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５０ｍＬ）、 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフイーにか け（ＳｉＯ₂，０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、標記化合物を白色固体と して得た。 １Ｈ ＮＭＲ δ ＣＤＣｌ₃ ７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７． ３８（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．２９（１１Ｈ，ｍ），７．１５−７．０９（ ６Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ）， ３．９３（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。工程Ｂ：１−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾ ール塩酸塩 アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）− イミダゾール（６０８．８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）に、４−クロロメチルビフ ェニル（２９０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を５５℃で１６時間加 熱した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、２０分間加熱還流し、冷却し 、蒸発乾固した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配した。有 機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ ーにかけ（ＳｉＯ₂，ＣＨ₂Ｃｌ₂中５％メタノール）、イミダゾールを得、アセ トニトリル水溶液中１当量のＨＣｌでの処理によってＨＣｌ塩に変換した。溶媒 の真空蒸発により、標記化合物を白色粉末として得た。 Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₃・１．００ＨＣｌとしての計算分析値Ｃ，７４．７０；Ｈ，５．２ ２；Ｎ，１０．８９；実測値Ｃ，７４．７０；Ｈ，５．３１；Ｎ，１０．７７。 ＦＡＢ ＭＳ ３５０（ＭＨ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ δ９．０３（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．５０（５Ｈ ，ｍ），７．４４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，Ｓ），７ ．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ，７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．４２（２Ｈ，ｓ），４．１７（ ２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 実施例５ １−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］（［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル）メタノール 乾燥ＴＨＦ（５００μＬ）中で４−ブロモ［１，１’−ビフェニル］（１１６ ｍｇ，５００μｍｏｌ）とマグネシウム屑（１８ｍｇ，７３０μｍｏｌ）から新 たに製造したグリニャール試薬を、乾燥アルゴンでパージした、乾燥ＴＨＦ（２ ００μＬ）中にアルデヒド（１０５ｍｇ、５００μｍｏｌ）含有の乾燥３ｍＬフ ラスコに加えた。１時間後、反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５ｍＬ）で止め、ＥｔＯＡ ｃ（５０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を蒸発させ、残渣 をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ＣＨＣｌ₃−Ｍｅ０Ｈ（２０：１） ）、標記化合物（１１７ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ ｍｓ（Ｍ＋１）３６６．２５。 Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ・０．１０ＣＨＣｌ₃・０．１０ＣＨ₃ＯＨとしての計算分析値Ｃ ，７６．３７；Ｈ，５．１６；Ｎ，１１．０４；実測値Ｃ，７６．１３；Ｈ，５ ．１０；Ｎ，１０．７６。 実施例６ １−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル］（［１１’−ビフェニル ］−４−イル）ケトン アルコール（実施例５）（１０５ｍｇ，２２８μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍ Ｌ）と活性ＭｎＯ₂（３００ｍｇ）に加え、黒色の混合液を２時間還流攪拌した 。混合液を濾過し、清澄な濾液を蒸発させ、残渣をシリカケルのクロマトグラフ ィーにかけ（ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ（３０：１））、標記化合物（３５ｍｇ）を 得た。 ＦＡＢ ｍｓ（Ｍ＋１）３６４．０７。 Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ・０．３５ＣＨＣｌ₃としての計算分析値Ｃ，７２．１７；Ｈ，４ ．３２；Ｎ，１０．３７；実測値Ｃ，７１．８７；Ｈ，４．４５；Ｎ，１０．２ ９。実施例７ １−{[１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]エチル}− ４−フェニルイミダゾール二塩酸塩 工程Ａ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩 メタノール（１００ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．０ ０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素気体で飽和させた。得られた溶液 を室温で１８時間放置した。溶媒を真空蒸発させ、標記化合物を白色固体として 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ８．８５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），３ ．８９（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。工程Ｂ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メチ ルエステル ＤＭＦ（１１５ｍＬ）中の工程Ａの生成物（２４．８５ｇ，０．１４１ｍｏｌ ）の溶液に、トリエチルアミン（５７．２ｍＬ，０．４１２ｍｏｌ）とトリフェ ニルメチルブロミド（５５．３ｇ， ０．１７１ｍｏｌ）を加え、懸濁液を２４時間攪拌した。この時間後、反応混合 液をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾 燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（Ｓｉ Ｏ₂，グラジエント溶出，ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記 化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３１（９Ｈ，ｍ），７ ．２２（６Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．６０ （２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。工程Ｃ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢酸 メチルエステル アセトニトリル（７０ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（８．００ｇ，２０．９ｍｍ ｏｌ）の溶液に、４−シアノベンジルブロミド（４．１０ｇ，２０．９２ｍｍｏ ｌ）を加え、５５℃で３時間加熱した。この時間後、反応液を室温に冷却し、得 られたイミダゾリウム塩を濾過で集めた。濾液を５５℃で１８時間加熱した。反 応混合液を室温に冷却し、真空蒸発させた。残渣にＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加 え、得られた沈殿を濾過で集めた。沈殿したイミダゾリウム塩を一緒にし、メタ ノール（１００ｍ Ｌ）に懸濁し、３０分間加熱環流した。この時間後、溶媒を真空除去した。得ら れた残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に懸濁し、固体を濾過で集め、ＥｔＯＡｃで 洗浄した。固体を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３００ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、真空蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１ Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．２ ４（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。工程Ｄ：５−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾリル］エタノール ０℃のメタノール（２０ｍＬ）中の実施例工程Ｃのエステル（１．５０ｇ，５ ．８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ，２６．３ ｍｍｏｌ）を５分間で何度かに分けて加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、次 いで室温で更に１時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加して止め、 メタノールを真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃溶液の間で 分配し、有機抽出液を乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）、真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，グラジエント 溶出，塩化メチレン中４−１０％メタノール）で精製し、標記化合物を白色固体 として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７ （１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ） ，５．２３（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６６（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）ｐｐｍ。工程Ｅ：５−（１−（４−シアノベンジル）−イミダゾリル）エチルメタンスル ホネート ０℃の塩化メチレン（６ｍＬ）中の５−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ −イミダゾリル］エタノール（０．５００ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Hu nig塩基（０．４６０ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（ ０．２０４ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応を飽和ＮａＨ ＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）の添加で止め、混合液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽 出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空蒸発させた。標記化合物を更に精製せ ずに用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ δ７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６６（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４ （１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７ＨＺ） ，２．９６（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６）ｐｐｍ。工程Ｆ：１−{［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル ］エチル}−４−フェニルイミダゾールニ塩酸塩 ０℃のＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１４．２ｍｇ，鉱物油 中６０％分散，０．３５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−フェニルイミダゾール（ ４８．８ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。ＤＭＦ（０． ５０ｍＬ）中の工程Ｅのメシレート（１００ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液 をその溶液に加え、攪拌を０℃で１時間、次いで室温で１６時間続けた。反応を 飽和塩化アンモニウム溶液（０．１０ｍＬ）で止め、溶媒を真空蒸発させた。残 渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，グラジエント溶出，２−５％水酸化アンモ ニウム：アセトニトリル）で精製した。得られた物質を、イミダゾールのＥｔＯ Ａｃ溶液をＨＣｌ気体で処理し、溶媒を真空蒸発させることによって、ＨＣｌ塩 に変換した。 Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₅・２．００ＨＣｌ・１．５０Ｈ₂Ｏとしての計算分析値Ｃ，５８．２ ９；Ｈ，５．３４；Ｎ，１５．４５；実測値Ｃ，５８．２４；Ｈ，５．４７，Ｎ ，１５．４８。 Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₅として計算したＦＡＢ ＨＲＭＳ 精密な質量３５４．１７１８７ １（ＭＨ⁺）；実測値３５４．１７１９４８。¹ Ｈ ＮＭＲ ＣＤ₃ＯＤ δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），７ ．８６（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（２Ｈ ，ｄ，７．１Ｈｚ），７．６５−７．３５（６Ｈ，ｍ），５．６１（２Ｈ，ｓ） ，４．５３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ｒａｓファルネシル転移酵素のインビトロ阻害 ファルネシル−タンパク質転移酵素のアッセイ。部分精製ウシＦＰＴａｓｅ及 びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ，Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ ）をそれぞれ、Schaberら、J.Biol.Chem．265,14701-14704(1990)；Pomplianoら ，Biochemistry 31:3800(1992)；及びGibbsら、PNAS USA 86,6630-6634(1989) によって記載されたように調製した。ウシＦＰＴａｓｅを、１００ｍＭ Ｎ−（ ２−ヒドロキシエチル） ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ），ｐＨ７．４、５ ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭ［³Ｈ］− ファルネシル二リン酸（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ，New Engla nd Nuclear）、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍＬ ＦＰＴａｓ ｅを含む容量１００μＬ中で、３１℃、６０分間アッセイした。反応をＦＰＴａ ｓｅで開始させ、エタノール中の１．０Ｍ ＨＣｌ １ｍＬで停止させた。沈殿物 を、TomTec Mach II細胞回収器を用いてフィルター−マット上に回収し、１００ ％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンターで計測した。 アッセイは、両方の基質、ＦＰＴａｓｅレベル及び時間に関し直線であった。［³ Ｈ］−ＦＰＰの１０％未満が反応時間中利用された。精製化合物を１００％ジ メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイ溶液中に２０倍希釈した。 試験化合物の存在下での放射活性の取込み量を、試験化合物の非存在下での取込 み量と比較して、％阻害を測定する。 ヒトＦＰＴａｓｅは、Omerら，Biochemistry 32:5167-5176(1993)に記載のよ うに調製した。ヒトＦＰＴａｓｅ活性は、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリ コール２０，０００、 １０μＭ ＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合液に加えた ということを除いて、上記のようにアッセイした。反応を３０分間行い、エタノ ール中３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸１００μＬで停止させ、ウシの酵素の場 合での上記のように処理した。 上記実施例１−７の本発明化合物のヒトＦＰＴａｓｅに対する阻害活性を上記 アッセイによってテストし、ＩＣ₅₀が５０μＭであることが判明した。インビボｒａｓファルネシル化アッセイ 本アッセイで使用した細胞系は、ウイルスＨａ−ｒａｓ ｐ２１を発現する、 Ｒａｔ１細胞又はＮＩＨ３Ｔ３細胞由来のｖ−ｒａｓ系である。アッセイは、本 質的にDeClue,J.E.ら,Cancer Research 51:712-717(1991)に記載のように行う。 １０ｃｍディッシュ中５０−７５％密集度の細胞を、試験化合物（溶媒、即ちメ タノール又はジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％）で処理する。３７℃ で４時間後、１０％レギュラーＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵ Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメチオニン非含有ＤＭ ＥＭ ３ｍＬ中で細胞を標識する。更に２０時間後、溶解緩 衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ ／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍＬアプロチネン／２ｍｇ／ｍＬロイペプチン／ ２ｍｇ／ｍＬアンチパイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）１ｍＬ中で細胞を溶解し、 溶解液を１００，０００×ｇ、４５分間の遠心で清澄化する。等数の酸沈殿カウ ントを含む溶解液のアリコートを、ＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で１ ｍＬにし、ｒａｓ−特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Furth,M.E.ら， J.Virol．43:294-304(1982)）で免疫沈殿させる。４℃で２時間の抗体インキュ ベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテインＡ−セファロースの ２５％懸濁液２００ｍＬを４５分間加える。免疫沈殿物を、ＩＰ緩衝液（２０ｎ Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１０ ０，０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回 洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲ ルにかける。色素前線が底に到達したときに、ゲルを固定し、Enlighteningで濯 ぎ、乾燥し、オートラジオグラフィーを行う。ファルネシル化及び非ファルネシ ル化ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較し、タン パク質へのファルネシル転移の％阻害を決定する。インビボ増殖阻害アッセイ ＦＰＴａｓｅ阻害の生物的結果を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、 又はｖ−ｍｏｓ癌遺伝子で形質転換されたＲａｔ１細胞の足場−非依存性増殖に 対する本発明の化合物の効果を試験する。Ｒａｓで誘導される細胞形質転換のた めの本化合物の特異性を評価するための解析に、ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形 質転換された細胞を含めることができる。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、又はｖ−ｍｏｓで形質転換されたＲａｔ１細胞を、 底のアガロース層（０．６％）上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を添加したダル ベッコ改変イーグル培地）中の０．３％トップアガロース層に、密度１×１０⁴ 細胞／プレート（直径３５ｍｍ）で播く。両層は、０．１％メタノール又は適当 な濃度の本化合物（アッセイで使用する最終濃度の１０００倍で、メタノールに 溶解する）を含む。細胞に、１週間に２度、０．１％メタノール又は本化合物を 含む培地Ａ０．５ｍＬを供給する。培養液を播いた１６日後に、光学顕微鏡写真 をとり、比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/4164 31/415 ６０６ 31/4409 31/44 ６０３ Ｃ０７Ｄ 233/54 Ｃ０７Ｄ 233/54 233/61 233/61 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アンソニー，ネビル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ストツカー，ジエラルド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ゴメス，ロバート アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、 Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、水素、アリール、置換されたアリール、複素環 、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ −、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−（ｍは０、１又は２）、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はハロ、ア リール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆ア ルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、及びＲ⁹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸− からなる群から選択される１〜３個の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる 群から選択される； Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＲ⁸ ₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｒ⁸Ｏ −、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂ＮＣ（ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、 置換された、又は非置換のアリール、及び置換された、又は非置換の複素環から なる群から選択される； Ａ³は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｒ⁸Ｃ＝ＣＲ⁸−、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（ Ｏ）−又は結合から選択される、但し、Ａ³がヘテロアリールである場合、Ａ³の 分子の残りの部分への結合は置換可能なヘテロアリール環炭素を介してである； Ｘはアリール又はヘテロアリールを表す、但しＸがヘテロアリールである場合 、Ｘの分子の残りの部分への結合は置換可能なヘテロアリール環炭素を介してで ある； Ｒ⁶は独立に、水素、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣ （ＮＲ⁸） −、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シク ロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（ Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）一、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂ 及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される１〜３個の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆ア ルキルからなる群から選択される； Ｒ⁷は独立に、水素、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ_1-6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、Ｒ⁹Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂ＮＣ （ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ⁸−、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又はアリール、複素環、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオ ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸− 、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂ＮＣ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される １〜３個の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される； 各Ｒ⁸は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール及びアラルキルから選択 される； 各Ｒ⁹は独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択される； Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ （Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mからなる群から選択される； Ｖは、水素、複素環、アリール、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（０〜４個の炭素原子が 、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている）、及びＣ₂− Ｃ₂₀アルケニルからなる群から選択される、但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mであるとき、 Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合、ｎが０、Ａ²がＳ（Ｏ）_mであるとき、Ｖは水素 ではなく、Ｖが複素環であるとき、ＶのＲ⁸及びＡ¹への結合は置換可能な環炭素 を介してである； Ｗは複素環を表す； 各ｎ及び各ｐは独立に、０、１、２、３又は４を表す； ｒは０〜５、但しＶが水素のとき、ｒは０ある；及び ｔは１である］ によって表される化合物又は医薬として許容できるその塩。 ２． Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ²は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸− 、又は非置換もしくは置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル（置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキ ル上の置換基は、非置換もしくは置換されたアリール、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｏ− 及びＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−から選択される）から選択されることを特徴とする請求 項１に記載の化合物。 ３． Ｒ³及びＲ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｒ⁸Ｏ−及びＣ Ｆ₃から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４． Ａ³は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ⁸＝ＣＲ⁸−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表すこ とを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ５． Ａ³は−Ｃ（Ｏ）−を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ６． Ａ³はアリール又はヘテロアリールを表すことを特徴とする請求項１に記 載の化合物。 ７． Ｒ⁶はＣＮを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ８． Ｒ⁷は、Ｈ、非置換又は置換されたＣ_1-6アルキルを表すことを特徴とする 請求項１に記載の化合物。 ９． Ｒ⁸はＨ又はＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁹はＣ_1-6アルキルであることを特徴 とする請求項１に記載の化合物。 １０． Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、 −Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸）−、及び−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂ −から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １１． Ｖは、水素、複素環及びアリールから選択されることを特徴とする請求 項１に記載の化合物。 １２． Ｖはフェニルを表すことを特徴とする請求項１１に記載の化合物。 １３． Ｗは、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピ ロリジニル、チアゾリル及びピリジルから選択される複素環であることを特徴と する請求項１に記載の化合物。 １４． Ｗはイミダゾリル及びピリジルから選択されることを特徴とする請求項 １に記載の化合物。 １５． Ｘはアリールを表すことを特徴とする請求項１に記載 の化合物。 １６． Ｘはフェニルを表すことを特徴とする請求項１５に記載の化合物。 １７． Ｘはヘテロアリールを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １８． Ｘはピリジルを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １９． ｍは０又は２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２０． ｎ及びｐは０、１、２又は３であることを特徴とする請求項１に記載の 化合物。 ２１． ｔは１であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２２． 式Ｉａ ［式中、 Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及びｒは最初 に定義したとおりである； 各Ｒ^1a及びＲ²は独立に、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； 各Ｒ^1bは独立に、水素、アリール、複素環、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、並びに非置換のＣ₁−Ｃ₆アルキル、又 はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ⁸）₂ によって置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ⁶は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アル キニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、並びにＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロ アルキル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ （Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂及びＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって 置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ⁷はＨ又Ｃ_1-6アルキルを表す； Ａ¹及びＡ²は独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）及びＳ（Ｏ）_mから選択さ れる；及び Ｖは、水素；アリール；ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリ ル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される複素 環;Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル(０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘ テロ原子で置き換えられている)及びＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択される、但し 、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合でＡ²がＳ（Ｏ）_mの場 合、Ｖは水素ではなく、Ｖが複素環の場合、ＶのＲ⁸及びＡ¹への結合は置換可能 な環炭素を介してである］ によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２３． 式Ｉｂ ［式中、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ａ¹、Ａ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘ、 ｍ、ｎ、ｐ及びｒは最初に定義したとおりである； Ｒ⁷は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｖは、水素；ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インド リル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される複素環；アリー ル；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される ヘテロ原子で置き換えられている）及びＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択される、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合で、ｎが０で、Ａ² がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ｖが複素環の場合、ＶのＲ⁸及びＡ¹へ の結合は置換可能な環炭素を介してである；及び Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、 キノリニル及びイソキノリニルから選択される複素環を表す］ によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２４． 式Ｉｃ ［式中、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ａ¹、Ａ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及び ｒは最初に定義したとおりである； Ｒ⁷は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｖは、水素；ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インド リル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルから選択される複素環；アリー ル；Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル（０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される ヘテロ原子で置き換えられている）及びＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルから選択される、 但し、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ａ¹が結合で、ｎが０で、Ａ² がＳ（Ｏ）_mの場合、Ｖは水素ではなく、Ｖが複素環の場合、ＶのＲ⁸及びＡ¹へ の結合は置換可能な環炭素を介してである；及び Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、 キノリニル及びイソキノリニルから選択される複素環を表す］ によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２５． 式Ｉｄ ［式中、 各Ｒ²は独立に水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｘ、ｍ及びｐは、最初に定義したとおりである； 及び Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル 、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、− Ｎ（Ｒ⁸）₂、又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及びＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、 Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂又はＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−によって置換された Ｃ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から選択される］ によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２６． 式Ｉｅ ［式中、 Ｘ及びＡ³は最初に定義したとおりである； 各Ｒ²は独立に水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択される； Ｒ³及びＲ⁴は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、ＣＦ₃、ＮＯ₂、（ Ｒ⁸）Ｏ−、（Ｒ⁹）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ） −、（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ⁸）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｒ⁹）ＯＣ（Ｏ） ＮＲ⁸−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、置換された、又は非置換のアリール、及び置換さ れた、又は非置換の複素環から選択される；及び Ｒ⁸、Ｒ⁹、ｍ及びｐは最初に定義したとおりである］ によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ２７． 式 によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物又は医薬として許容 できるそれらの塩。 ２８． 請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を含む医薬製剤。 ２９． ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害のような治療を必要とする咄乳 動物患者における該酵素の阻害方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物 を該哺乳動物に投与することを特徴とする該方法。 ３０． 癌治療の必要のある哺乳動物患者における癌の治療方法であって、抗癌 有効量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与することを特徴とする該方法。 ３１． ニューロフィブロミン良性増殖性疾患の治療の必要のある哺乳動物患者 における該疾患の治療方法であって、該患者に、ニューロフィブロミン良性増殖 性疾患を治療するために有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを特 徴とする該方法。 ３２． 網膜血管新生関連失明の治療の必要のある哺乳動物患者における該疾患 の治療方法であって、該患者に網膜血管新生関連失明を治療するために有効な量 の請求項１に記載の化合物 を投与することを特徴とする該方法。 ３３． 肝炎デルタウイルス又は関連ウイルスの感染の治療の必要のある哺乳動 物患者における該感染の治療方法であって、該患者に抗ウイルス有効量の請求項 １に記載の化台物を投与することを特徴とする該方法。 ３４． 再発狭窄症の予防のような治療の必要のある哺乳動物患者における該疾 患の予防方法であって、該患者に再発狭窄症を子防するのに有効な量の請求項１ に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。 ３５． 多発性嚢胞腎疾患の治療の必要のある哺乳動物患者における該疾患の治 療方法であって、該患者に多発性嚢胞腎疾患の治療に有効な量の請求項１に記載 の化合物を投与することを特徴とする該方法。 ３６． 癌、ニューロフィブロミン良性増殖性疾患、網膜血管新生関連失明、肝 炎デルタウイルスと関連ウイルス感染、再発狭窄症、及び多発性嚢胞腎疾患から 選択される疾患の治療又は予防の必要のある哺乳動物患者における該疾患の治療 又は予防の方法であって、該疾患を治療又は予防するために有効な量の請求項１ に記載の化合物を投与することを特徴とする該方法。 ３７． 請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を混合することに よって製造される医薬製剤。 ３８． 請求項１に記載の化合物と医薬として許容できる担体を混合することを 特徴とする医薬製剤の製造方法。