KR101872561B1 - 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101872561B1
KR101872561B1 KR1020147006171A KR20147006171A KR101872561B1 KR 101872561 B1 KR101872561 B1 KR 101872561B1 KR 1020147006171 A KR1020147006171 A KR 1020147006171A KR 20147006171 A KR20147006171 A KR 20147006171A KR 101872561 B1 KR101872561 B1 KR 101872561B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lubricant
mixture
pharmaceutical composition
weight
filler
Prior art date
Application number
KR1020147006171A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140058619A (ko
Inventor
앤 테일러
로이드 비. 클릭스테인
지완 타쿠르
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46846026&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101872561(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20140058619A publication Critical patent/KR20140058619A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101872561B1 publication Critical patent/KR101872561B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 적합한 담체 중에 활성 성분으로서 아로마타제 억제제인 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴을 포함하는 저-투여량 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING AN AROMATASE INHIBITOR}
본 발명은 적합한 담체 중에 활성 성분으로서 아로마타제 억제제인 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴을 포함하는 저-투여량 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
4-[α-4-시아노페닐)-α-플루오로-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴 또는 CGP47645로도 알려져 있으며 1992년에 처음으로 기술된 (EP 490 816호 및 US 5,637,605호) 아로마타제 억제제 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴은 하기의 구조 화학식 I을 가진다:
<화학식 I>
Figure 112014022265310-pct00001
화합물 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴은 169.5℃에서 급격한 용융 흡열성을 갖는 결정질 화합물이다. 결정질 분말은 흡습성이 아니며, 물에 저조하게 가용성이다.
4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)은 CGP47645가 구조적으로 관련되어 있는 시판 아로마타제 억제제인 레트로졸 (페마라(Femara)®)에 비해 인간에서 더 긴 반감기를 갖는 것으로 본원에서 밝혀진 매우 특이적이고 강력한 아로마타제 억제제이다. 인간 태반 미세소체 아로마타제를 사용한 시험관내 실험은 IC50 = 6 nM임을 나타내었다. 래트에 대한 CGP47645의 경구 투여는 75시간의 T½을 나타내었다. AUC로 표현된 노출(exposure)은 투여된 투여량에 비례하였다. 2종의 상이한 아로마타제 의존성 실험 모델인 래트에서의 안드로스텐디온-유도 자궁 비대의 억제 및 래트에서의 DMBA-유도 포유동물 종양의 억제에서는, ED50이 각각 0.003 mg/kg 및 0.01 mg/kg이었다. 이러한 결과는 CGP47645가 레트로졸에 비해 대략 10배 더 강력하다는 것을 암시하였다.
4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴은 낮은 투여량으로 분배될 필요가 있는 매우 강력하고 결합력이 있는 약물이다. 이와 같은 약물은 허용가능한 함량 균일성 및 물리적 안정성을 갖는 고체 경구 투여 형태를 제조하는 데에 조심스러운 제제화 및 제조를 필요로 한다. 화합물의 치료상의 이익이 그를 필요로 하는 환자에게 안전하게 전달될 수 있도록, 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴을 제약 조성물, 특히 고체 경구 투여 형태로 제제화할 필요가 있다.
저투여량 의약의 제제화는 매우 까다로울 수 있으며, 함량 균일성 및 물리적 안정성과 관련된 문제점들이 발생할 수 있다. 함량 균일성은 경구 고체 투여 형태에 있어서 핵심 파라미터인데, 활성물질 함량의 유의성 있는 편차는 효능 및 안전성 면에서 생성물의 성능에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 제조 동안의 부형제 및 구체적인 단계들의 선택은 중요한 인자로써, 균질한 무-분리 저투여량 제제를 수득하기 위하여 조절될 필요가 있다.
따라서, 본 발명은 CGP47645를 포함하는, 경구 투여에 적합한 고체 제약 조성물을 제공한다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은
(a) 치료 유효량의 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴;
(b) 충전제, 또는 1종 이상, 예컨대 1, 2 또는 3종의 충전제들의 혼합물;
(c) 붕해제, 또는 1종 이상, 예컨대 1, 2 또는 3종의 붕해제들의 혼합물;
(d) 윤활제, 또는 1종 이상, 예컨대 1, 2 또는 3종의 윤활제들의 혼합물; 및
(e) 활택제, 또는 1종 이상, 예컨대 1, 2 또는 3종의 활택제들의 혼합물
을 포함하는 블렌딩 혼합물을 포함하는, 바람직하게는 캡슐 형태의 저-투여량 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(a) 적합한 혼합 용기에 제1 부의 충전제, 치료 화합물, 제2 부의 충전제 순서로 2 부의 충전제 또는 충전제 혼합물 및 1 부의 치료 화합물 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)을 순차적으로 첨가하고, 적합한 혼합기를 사용하여 성분들의 층을 혼합함으로써 예비혼합물을 생성시키는 단계,
(b) 1.0 mm 이하의 메시 크기, 바람직하게는 0.5 mm의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 예비혼합물을 체질하는 단계,
(c) 임의로, 적합한 혼합기를 사용하여 체질된 예비혼합물을 혼합하는 단계,
(d) 1.0 mm 이하의 메시 크기, 바람직하게는 0.5 mm의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 윤활제를 제외한 나머지 부형제들의 혼합물을 체질하는 단계,
(e) 적합한 혼합기를 사용하여 윤활제를 제외한 나머지 부형제들의 혼합물과 예비혼합물을 혼합하는 단계
(f) 1.0 mm 이하의 메시 크기, 바람직하게는 0.5 mm의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 생성 혼합물을 체질하는 단계,
(g) 임의로, 적합한 혼합기를 사용하여 체질된 혼합물을 혼합하는 단계,
(h) 1.0 mm 이하의 메시 크기, 바람직하게는 0.5 mm의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 윤활제를 체질하고, 이어서 단계 (f) 또는 (g)의 생성 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계,
(i) 적합한 혼합기를 사용하여 생성 혼합물을 혼합함으로써 최종 블렌드를 수득하는 단계, 및
(j) 임의로 적합한 캡슐 충전 기계를 사용하여, 단계 (i)의 최종 블렌드를 캡슐에 충전하는 단계
를 포함하는, 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 비제한적으로 여성에서의 에스트로겐 의존성 질환, 예컨대 유방 종양, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 자궁 평활근종, 자궁 선근증, 기능장애성 자궁 출혈 및 비정상적 자궁내막 비후; 미성숙 분만; 자궁내막 종양; 또는 남성에서의 여성유방증을 포함한 아로마타제 활성과 연관되어 있는 병태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증가된 테스토스테론 농도를 필요로 하는 남성 환자, 바람직하게는 증가된 테스토스테론 농도를 필요로 하는 과체중 또는 비만 남성 환자의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 남성 환자, 바람직하게는 과체중 또는 비만 남성 환자에서의 생식선기능저하증 또는 저생식선자극성 생식선기능저하증의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)을 포함하는 신규 제약 조성물이 제공된다. 상기 제약 조성물은 고체 경구 투여 형태, 특히 즉시 방출 프로파일을 갖는 캡슐의 형태이다. 제약 조성물은 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 블렌딩 혼합물을 제조함으로써 제조될 수 있는데, 여기서 상기 블렌딩 혼합물은 차후에 예컨대 캡슐화 기계를 사용하여 캡슐에 충전된다.
업계에 알려져 있는 바와 같은 어떠한 캡슐도 블렌딩 혼합물을 캡슐화하는 데에 사용될 수 있다. 그와 같은 캡슐의 예로는 경질 젤라틴 캡슐, 예를 들면 뉴저지 모리스 플레인스 소재 캡슈겔(Capsugel) 사에 의해 제조되는 CONI-SNAP이 있다. 그와 같은 캡슐의 적합한 크기에는 크기 번호 0 내지 5가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특히 캡슐 형태인 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들면 캡슐 당 약 0.01 mg 내지 20 mg 이하, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 mg의 치료 화합물; 예컨대 캡슐 당 약 0.01 mg, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg 또는 약 20 mg의 치료 화합물을 함유할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "치료 화합물"이라는 용어는 하기 화학식 I의 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)을 지칭한다:
<화학식 I>
Figure 112014022265310-pct00002
본원에서 사용될 때, "제약 조성물"이라는 용어는 예를 들면 질환을 치료하기 위하여 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 제약상 허용되는 담체 중에 치료 화합물의 구체화된 양, 예컨대 치료 유효량을 함유하는 혼합물을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "제약상 허용되는"이라는 용어는 순수한 의학적 판단의 영역 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및 기타 문제가 되는 상응 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비를 가지는, 포유동물 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "즉시-방출"이라는 용어는 경구 섭취 후 상대적으로 짧은 시간 이내, 예컨대 1시간, 40분, 30분 또는 20분 이내의 예컨대 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80% 또는 약 90%를 초과하는 치료 화합물 대부분의 빠른 방출을 지칭한다. 특히 유용한 즉시-방출 조건은 경구 섭취 후 30분 이내의 치료 화합물 중 약 80% 이상의 방출이다. 특정 치료 화합물의 구체적인 즉시-방출 조건에 대해서는 업계 일반의 숙련자가 인식하고 있거나 알고 있을 것이다. 즉시 방출 프로파일은 시험관내 용해 시험으로부터 측정될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "부형제"라는 용어는 고체 경구 투여 제제를 제조하기 위한 제약 기술에서 통상적으로 사용되는, 제약상 허용되는 성분을 지칭한다. 부형제 범주의 예에는 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충전제 및 희석제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 사용되는 각 부형제의 양은 업계에 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 모두 본원에 참조로 포함되는 하기의 참고문헌들은 경구 투여 형태를 제제화하는 데에 사용되는 기술 및 부형제에 대해 개시하고 있다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)]을 참조하라.
"예방"이라는 용어는 병태의 발생을 예방하기 위한 건강한 대상체에의 예방적 투여를 지칭한다. 또한, "예방"이라는 용어는 치료될 병태의 예비-단계에 있는 환자에 대한 예방적 투여를 의미한다.
"치료"라는 용어는 질환, 병태 또는 장애를 퇴치할 목적의, 환자에 대한 관리 및 케어인 것으로 이해된다.
본 발명은 하기를 포함하는 블렌딩 혼합물을 포함하는, 바람직하게는 캡슐 형태의 저-투여량 제약 조성물을 제공한다:
(a) 치료 유효량의 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴;
(b) 충전제, 또는 1종 이상, 예컨대 1, 2 또는 3종의 충전제들의 혼합물;
(c) 붕해제, 또는 1종 이상, 예컨대 1, 2 또는 3종의 붕해제들의 혼합물;
(d) 윤활제, 또는 1종 이상, 예컨대 1, 2 또는 3종의 윤활제들의 혼합물; 및
(e) 활택제, 또는 1종 이상, 예컨대 1, 2 또는 3종의 활택제들의 혼합물.
4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴의 치료 유효량은 예를 들면 캡슐 당 약 0.01 mg 내지 20 mg 이하, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 mg; 예컨대 캡슐 당 약 0.01 mg, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg 또는 약 20 mg일 수 있다.
한 실시양태에서, 특히 캡슐 형태의 본 발명에 따른 제약 조성물은 캡슐 당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 치료 화합물, 바람직하게는 캡슐 당 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 치료 화합물을 함유한다.
본 발명에 따라 사용될 충전제에는 비제한적으로 미세결정질 셀룰로스 (예컨대 셀룰로스 MK GR, 및 아비셀(AVICEL), 필트락(FILTRAK), 휴이튼(HEWETEN) 또는 파마셀(PHARMACEL)이라는 등록 상표로 구입가능한 제품들, 비나푸르(Vivapur), 엠코셀(emcocel), 타불로스(tabulose)); 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스; 히드록시에틸 셀룰로스; 히드록시프로필 메틸 셀룰로스; 탄수화물, 예컨대 당, 당 알콜, 전분 또는 전분 유도체, 예를 들면 수크로스, 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 글루코스, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 밀 전분 또는 아밀로펙틴; 인산삼칼슘; 칼슘 히드로겐 포스페이트; 황산칼슘; 이염기성 인산칼슘; 산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 충전제는 붕해제 특성을 가진다. 붕해제 특성을 갖는 충전제에는 비제한적으로 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스, 알긴산 및 예비호화 전분, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
바람직하게는, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 옥수수 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 락토스는 락토스 일수화물이다. 일부 실시양태에서, 상기 락토스 일수화물은 분무 건조된다.
더욱 바람직하게는, 충전제는 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 옥수수 전분의 혼합물이다.
충전제는 캡슐 내용물 중량 기준 약 50% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 70% 내지 약 97%, 가장 바람직하게는 약 80-96%, 예컨대 85-95% 또는 89-94% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 충전제는 락토스 일수화물과 2종의 다른 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 및 옥수수 전분의 조합이다. 이와 같은 실시양태의 한 측면에서, 충전제는 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 옥수수 전분의 혼합물이며, 여기서 상기 혼합물 중 락토스 일수화물의 양은 충전제 혼합물 중량 기준 약 60% 내지 약 75%, 바람직하게는 충전제 혼합물 중량 기준 약 65% 내지 70%이고; 상기 혼합물 중 미세결정질 셀룰로스의 양은 충전제 혼합물 중량 기준 약 10% 내지 약 30%, 바람직하게는 충전제 혼합물 중량 기준 약 15% 내지 약 25%이며; 상기 혼합물 중 옥수수 전분의 양은 충전제 혼합물 중량 기준 약 5% 내지 약 20%, 바람직하게는 충전제 혼합물 중량 기준 약 7.5% 내지 약 17.5%이다.
본 발명에 따라 사용될 붕해제의 예에는 비제한적으로 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na) 또는 크로스카멜로스 나트륨, 예컨대 AC-DI-SOL, 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG), 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아 검, 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨, 예컨대 AC-DI-SOL, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈 (예컨대 크로스포비돈(CROSPOVIDONE), 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) 또는 콜리돈(KOLLIDON) XL) 및 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG), 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG)이다.
붕해제는 캡슐 내용물 중량 기준 약 1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 7.5%, 가장 바람직하게는 약 3% 내지 약 6% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 윤활제에는 비제한적으로 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 또는 칼슘 실리케이트, 스테아르산, 큐티나(cutina), PEG 4000-8000, 활석, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트, 더욱 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트가 포함된다.
윤활제는 캡슐 내용물 중량 기준 약 0.1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5%, 예컨대 약 0.5% 내지 약 2% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
다음에, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 적합한 활택제에는 비제한적으로 콜로이드성 이산화규소 (예컨대 에어로실(Aerosil) 200), 마그네슘 트리실리케이트, 분말화 셀룰로스, 전분, 활석, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소가 포함된다.
활택제는 캡슐 내용물 중량 기준 약 0.05% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1%, 더욱 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 1%, 예컨대 0.25%, 0.5% 또는 0.75% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 캡슐에 충전될 수 있는 블렌딩 혼합물은 하기를 포함한다:
(a) 치료 유효량의 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴,
(b) 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 옥수수 전분인 3종 충전제들의 혼합물,
(c) 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG)인 붕해제,
(d) 마그네슘 스테아레이트인 윤활제,
(e) 콜로이드성 이산화규소 (예컨대 에어로실 200)인 활택제.
특히 바람직한 실시양태에서, 캡슐에 충전될 수 있는 블렌딩 혼합물은 하기를 포함한다:
(a) 치료 유효량의 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴,
(b) 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 옥수수 전분인 3종 충전제들의 혼합물,
(c) 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG)인 붕해제,
(d) 마그네슘 스테아레이트인 윤활제,
(e) 콜로이드성 이산화규소 (예컨대 에어로실 200)인 활택제
(여기서 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴의 상기 치료 유효량은 캡슐 당 약 0.01 mg 내지 20 mg 이하, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 가장 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 5 mg; 예컨대 캡슐 당 약 0.01 mg, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg 또는 약 20 mg이며;
상기 충전제 혼합물은 캡슐 내용물 중량 기준 약 50% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 70% 내지 약 97%, 가장 바람직하게는 약 80% 내지 약 96%, 예컨대 85-95% 또는 89-94% 범위의 양으로 사용되고;
상기 붕해제는 캡슐 내용물 중량 기준 약 1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 7.5%, 가장 바람직하게는 약 3% 내지 약 6%, 예컨대 4% 또는 5% 범위의 양으로 사용되며;
상기 윤활제는 캡슐 내용물 중량 기준 약 0.1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5%, 예컨대 0.5%, 1% 또는 2% 범위의 양으로 사용되고;
상기 활택제는 캡슐 내용물 중량 기준 약 0.05% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1%, 더욱 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 1%, 예컨대 0.25%, 0.5% 또는 0.75% 범위의 양으로 사용됨).
본 발명의 또 다른 측면은 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)의 저-투여량 캡슐 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
이에 따라, 하기의 단계들을 포함하는, 본원에서 상기에 기술된 바와 같은 캡슐 형태 저-투여량 제약 조성물의 제조 방법도 제공된다:
(a) 적합한 혼합 용기에 제1 부의 충전제, 치료 화합물, 제2 부의 충전제 순서로 2 부의 충전제 또는 충전제 혼합물 및 1 부의 치료 화합물 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)을 순차적으로 첨가하고, 적합한 혼합기를 사용하여 성분들의 층을 혼합함으로써 예비혼합물을 생성시키는 단계,
(b) 1.0 mm 이하의 메시 크기, 바람직하게는 0.5 mm의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 예비혼합물을 체질하는 단계,
(c) 임의로, 적합한 혼합기를 사용하여 체질된 예비혼합물을 혼합하는 단계,
(d) 1.0 mm 이하의 메시 크기, 바람직하게는 0.5 mm의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 윤활제를 제외한 나머지 부형제들의 혼합물을 체질하는 단계,
(e) 적합한 혼합기를 사용하여 윤활제를 제외한 나머지 부형제들의 혼합물과 예비혼합물을 혼합하는 단계
(f) 1.0 mm 이하의 메시 크기, 바람직하게는 0.5 mm의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 생성 혼합물을 체질하는 단계,
(g) 임의로, 적합한 혼합기를 사용하여 체질된 혼합물을 혼합하는 단계,
(h) 1.0 mm 이하의 메시 크기, 바람직하게는 0.5 mm의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 윤활제를 체질하고, 이어서 단계 (f) 또는 (g)의 생성 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계,
(i) 적합한 혼합기를 사용하여 생성 혼합물을 혼합함으로써 최종 블렌드를 수득하는 단계, 및
(j) 임의로 적합한 캡슐 충전 기계를 사용하여, 단계 (i)의 최종 블렌드를 캡슐에 충전하는 단계.
본 발명의 한 실시양태에서, 예비혼합물에 사용되는 충전제는 옥수수 전분 또는 락토스 일수화물, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 옥수수 전분이다.
한 실시양태에서는, 옥수수 전분 또는 락토스 일수화물의 전량이 예비혼합물에 사용된다. 또 다른 실시양태에서는, 옥수수 전분 또는 락토스 일수화물의 일부만이 예비혼합물에 사용된다.
바람직하게는, 예비혼합물용 충전제는 옥수수 전분이며, 예비혼합물 중 옥수수 전분의 양은 블렌드 중 옥수수 전분 총량의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 100%, 예를 들자면 블렌드 중 옥수수 전분 총량의 중량을 기준으로 약 13%, 약 70% 또는 약 100%이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 단계 (a)의 2 부의 충전제는 약 1:1의 비로 사용된다.
또 다른 실시양태에서는, 단계 (c) 및/또는 (g)가 필수 단계이다.
상기에서 언급된 바와 같이, 저투여량 의약의 제제화는 매우 까다로울 수 있으며, 함량 균일성 및 물리적 안정성과 관련된 문제점들이 발생할 수 있다. 함량 균일성은 경구 고체 투여 형태에 있어서 핵심 파라미터인데, 활성물질 함량의 유의성 있는 편차는 효능 및 안전성 면에서 생성물의 성능에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 제조 동안의 부형제 및 구체적인 단계들의 선택은 중요한 인자로써, 균질한 무-분리 저투여량 제제를 수득하기 위하여 조절될 필요가 있다.
본 발명의 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)의 저-투여량 캡슐 제제의 최종 블렌딩 혼합물의 블렌드 균일성은 이론적 양 대비 95% 내지 101%인 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로, 캡슐에의 블렌드 충전 후 함량 균일성은 라벨(label) 대비 97% 내지 104%이다. 분리 경향은 관찰되지 않았다 (실시예 3).
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 본원에서 상기한 바와 같은 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)의 저투여량 캡슐 제제의 블렌드 균일성은 이론적 양 대비 90% 내지 110%, 바람직하게는 95% 내지 105%이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 본원에서 상기한 바와 같은 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)의 저투여량 캡슐 제제의 함량 균일성이 이론적 양 대비 90% 내지 110%, 바람직하게는 95% 내지 105%이다.
인간에서, 본 발명에 따른 제약 조성물 중에 제제화된 화합물 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)은 CGP47645 단일 투여량의 안전성 및 허용성, 그리고 약동학 (PK) 및 약역학 (PD) 효과를 평가하기 위하여, 인간 여성 지원자에서의 단일 점증 투여량 프로토콜에서 처음으로 연구되었다 (실시예 4 참조).
상기 연구는 Tmax 중앙값이 섭취 1시간 이내에 발생하며, 반감기가 0.01 mg을 초과하는 투여량에서 대략 25일로 극히 길다는 것을 보여주었다.
한 측면에서, 본 발명은 비제한적으로 여성에서의 에스트로겐 의존성 질환, 예컨대 유방 종양, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 자궁 평활근종, 자궁 선근증, 기능장애성 자궁 출혈 및 비정상적 자궁내막 비후; 미성숙 분만; 자궁내막 종양; 또는 남성에서의 여성유방증을 포함한 아로마타제 활성과 연관되어 있는 병태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에서 상기한 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증가된 테스토스테론 농도를 필요로 하는 남성 환자, 바람직하게는 증가된 테스토스테론 농도를 필요로 하는 과체중 또는 비만 남성 환자의 치료에 사용하기 위한 본원에서 상기한 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 남성 환자, 바람직하게는 과체중 또는 비만 남성 환자에서의 생식선기능저하증 또는 저생식선자극성 생식선기능저하증의 치료에 사용하기 위한 본원에서 상기한 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명에 따른 제약 조성물을 비제한적으로 여성에서의 에스트로겐 의존성 질환, 예컨대 유방 종양, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 자궁 평활근종, 자궁 선근증, 기능장애성 자궁 출혈 및 비정상적 자궁내막 비후; 미성숙 분만; 자궁내막 종양; 또는 남성에서의 여성유방증을 포함한 아로마타제 활성과 연관되어 있는 병태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간 환자를 포함한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 병태 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 상기한 바와 같은 제약 조성물을 증가된 테스토스테론 농도를 필요로 하는 남성 환자, 바람직하게는 증가된 테스토스테론 농도를 필요로 하는 과체중 또는 비만 남성 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에서 상기한 바와 같은 제약 조성물을 남성 환자, 바람직하게는 과체중 또는 비만 남성 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 생식선기능저하증 또는 저생식선자극성 생식선기능저하증의 치료 방법에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 비제한적으로 여성에서의 에스트로겐 의존성 질환, 예컨대 유방 종양, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 자궁 평활근종, 자궁 선근증, 기능장애성 자궁 출혈 및 비정상적 자궁내막 비후; 미성숙 분만; 자궁내막 종양; 또는 남성에서의 여성유방증을 포함한 아로마타제 활성과 연관되어 있는 병태 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 제약 조성물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 증가된 테스토스테론 농도를 필요로 하는 남성 환자, 바람직하게는 증가된 테스토스테론 농도를 필요로 하는 과체중 또는 비만 남성 환자의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에서 상기한 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 남성 환자, 바람직하게는 과체중 또는 비만 남성 환자에서의 생식선기능저하증 또는 저생식선자극성 생식선기능저하증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에서 상기한 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
하기의 실시예는 예시적인 것으로써, 본원에서 기술되는 본 발명의 영역을 제한하는 기능은 하지 않는다. 실시예는 본 발명의 실시 방법을 암시하는 것만을 의미한다.
실시예
실시예 1: 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴의 제조
하기의 실시예는 랑(Lang) 등의 U.S. 특허 제5,637,605호에 개시되어 있는 바와 같은 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (4-[α-4-시아노페닐)-α-플루오로-1-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-벤조니트릴 또는 CGP47645로도 알려져 있음)의 합성 방법에 대해 기술한다.
톨루엔 1.6 ml 중 칼륨 헥사메틸디실라잔 0.8 mmol의 용액을 5 ml의 THF로 희석하고, -78℃로 냉각한 후, THF 3 ml 중 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]-벤조니트릴 (EP-A-236 940호, 실시예 20a 참조) 190 mg의 용액을 거기에 첨가한다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 짙은-적색의 용액이 될 때까지 THF 3 ml 중 N-플루오로-디메틸사카린술탐 301 mg을 거기에 적가한다. -78℃에서 추가 1.5시간 후, 반응 혼합물을 1시간 이내에 실온으로 가열하고, 수중 암모늄 클로라이드의 포화 용액에 부은 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 마그네슘 클로라이드상에서의 건조 및 증발에 의한 용매의 농축으로써 조 생성물을 산출하고, 그것을 플래시-크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 9:1, 4:1 내지 1:1)에 의해 정제한다. TLC (SiO2, CHCl3/메탄올 9:1, Rf=0.85); IR (KBr): 2220 cm-1; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.46 및 7.76 (8H,m), 8.07 (1H,s), 8.16 (1H,s).
랑(Lang) 등의 U.S. 특허 제5,376,669호에 기술되어 있는 4-[α-4-시아노페닐)-α-플루오로-1-1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-벤조니트릴의 제조와 관련된 모든 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
상기 단락은 EP-A-236 940호, 실시예 20a를 참조한다. EP-236 940호의 미국 등가물은 바우만(Bowman)의 U.S. 특허 제4,749,713호이다. EP-A-236 940호 (미국 등가물 특허 제4,749,713호)의 실시예 20(a)는 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)-메틸]-벤조니트릴을 U.S. 특허 제4,749,713호 실시예 2의 절차에 따라 칼륨 tert-부톡시드 및 4-플루오로벤조니트릴과 반응시켜 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)-메틸]벤조니트릴 (m.p. 181℃-183℃)을 산출하는 것으로 설명하고 있다.
U.S. 특허 제4,749,713호 실시예 2의 절차는 하기를 제공한다: 디메틸포름아미드 (500 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (61.6 g)의 현탁액을 교반하면서 -10℃로 냉각하고 (얼음-염 조), 디메틸포름아미드 (250 mL) 중 4-(1-이미다졸릴메틸)-벤조니트릴 (45.6 g)의 용액을 첨가함으로써, 반응 온도를 0℃ 미만으로 유지한다. 생성되는 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 디메틸포름아미드 (100 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴 (38.3 g)의 용액을 첨가한다. 0.75시간 후, 충분한 3 N 염산의 첨가에 의해 반응 혼합물을 pH 7로 중화한 다음, 감압하에서 대부분의 용매를 제거한다. 잔류물을 물 (500 mL)로 희석하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출한다. 다음에, 합쳐진 추출물을 3 N 염산 (3×150 mL)으로 추출하고, 그 산 추출물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척한 후, 6 N 수산화 암모늄을 사용하여 용액이 염기성 (pH 8)이 되도록 하고, 생성물을 다시 에틸 아세테이트 (3×150 mL)로 추출한다. 합쳐진 추출물을 건조하고 (MgSO4), 목탄을 사용한 처리에 의해 탈색한 다음 증발시켜, 조 4-[α-(4-시아노페닐)-1-이미다졸릴메틸]-벤조니트릴을 오일로서 산출한다. 이 물질을 이소프로판올 (250 mL)에 용해시키고, 가온된 용액을 숙신산 (14.4 g)과 함께 교반한다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 사용한 희석 및 주변 온도에서의 교반시, 헤미숙시네이트염이 분리된다. 상기 염을 여과 분리하여, 소량의 저온 이소프로판올로 세척한 다음 공기 건조함으로써, 4-[α-(4-시아노페닐)-1-이미다졸릴메틸]-벤조니트릴 헤미숙시네이트 (m.p. 149℃-150℃)를 산출한다. 헤미푸마레이트염은 157℃-158℃의 m.p.를 가진다.
바우만의 U.S. 특허 제4,749,713호에 기술되어 있는 4-[α-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸릴)-메틸]벤조니트릴의 제조와 관련된 모든 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
실시예 2: 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)의 저-투여량 캡슐 제제
CGP47645 함유 경질 젤라틴 캡슐은 하기의 과정에 의해 제조된다: 각각의 양의 필요한 부형제로써 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 최종 조성을 산출하고, 적절한 양의 CGP47645 약물 물질을 칭량한다.
다음에, 옥수수 전분 중 대략 50%를 적합한 용기에 충전하고, 약물 물질을 첨가한 후, 이어서 나머지 50%의 옥수수 전분을 첨가함으로써, 옥수수 전분 2개 층 사이의 약물 물질의 샌드위치를 수득한다. 이와 같은 혼합물을 블렌딩 및 체질함으로써, 약물 물질 (DS) 예비혼합물을 산출한다.
나머지 부형제 (미세결정질 셀룰로스, 분무-건조 락토스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 콜로이드성 이산화규소 (에어로실(Aerosil)® 200)를 혼합하고 체질한 후, 적합한 용기로 옮긴다. 다음에, DS 예비혼합물을 체질된 부형제를 함유하는 용기에 첨가하고, 혼합물을 함께 블렌딩한다. 최종적으로, 사전-체질된 마그네슘 스테아레이트를 DS 함유 블렌드에 첨가하고, 이 혼합물을 다시 블렌딩하여 최종 블렌드를 산출한다. 상기 최종 블렌드를 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
모든 부형제들은 적용가능한 간이 모노그래프(compendial monograph) (Ph.Eur., NF)의 요건에 부합한다. 경질 젤라틴 캡슐은 어린이-방지 나선-캡 뚜껑이 장착된 알루미늄 유도 밀봉을 사용하여 HDPE 병에 포장된다.
최종 투여 형태는 크기 1 또는 3의 분홍색 불투명 캡슐 내에 백색 내지 황색을 띤 분말을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이다.
하기의 표 1은 0.1 mg, 0.5, 1 mg 및 10 mg의 강도를 갖는 CGP47645 경질 젤라틴 캡슐의 조성을 나타낸다.
Figure 112014022265310-pct00003
실시예 3: 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)의 제제
각각의 양의 필요한 부형제로써 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 최종 조성을 산출하고, 적절한 양의 CGP47645 약물 물질을 칭량한다.
다음에, 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 예비혼합물 충전제의 양 중 대략 50%를 적합한 용기에 충전하고, 약물 물질을 첨가한 후, 이어서 표 2에 나타낸 바와 같은 예비혼합물 충전제의 양 중 나머지 50%를 첨가함으로써, 충전제 2개 층 사이의 약물 물질의 샌드위치를 수득한다. 이와 같은 혼합물을 블렌딩, 체질 및 다시 블렌딩함으로써, 약물 물질 (DS) 예비혼합물을 산출한다.
마그네슘 스테아레이트를 제외한 나머지 부형제를 혼합하고 체질한 후, 적합한 용기로 옮긴다. 다음에, DS 예비혼합물을 체질된 부형제를 함유하는 용기에 첨가하고, 혼합물을 함께 블렌딩하여, 체질하고, 다시 혼합한다. 최종적으로, 사전-체질된 마그네슘 스테아레이트를 DS 함유 블렌드에 첨가하고, 이 혼합물을 다시 블렌딩하여 최종 블렌드를 산출한다. 상기 최종 블렌드를 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
모든 부형제들은 적용가능한 간이 모노그래프 (Ph.Eur., NF)의 요건에 부합한다. 경질 젤라틴 캡슐은 어린이-방지 나선-캡 뚜껑이 장착된 알루미늄 유도 밀봉을 사용하여 HDPE 병에 포장된다.
최종 투여 형태는 크기 1 또는 크기 3의 분홍색 불투명 캡슐 내에 백색 내지 황색을 띤 분말을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이다.
하기의 표 2는 0.1 mg 및 0.5 mg의 강도를 갖는 CGP47645 경질 젤라틴 캡슐의 조성을 나타낸다.
Figure 112014022265310-pct00004
표 2에 따른 블렌딩 혼합물 또는 캡슐의 블렌드 균일성 및 함량 균일성은 각 조성 10개 샘플의 HPLC 분석에 의해 측정된다.
하기 표 3은 각각 블렌드 균일성 (BU), 및 표 2 블렌딩 혼합물의 충전 단계 종료시 또는 상응하는 경질 젤라틴 캡슐의 함량 균일성 (CU)의 평균 값을 나타낸다.
Figure 112014022265310-pct00005
실시예 3에 따른 최종 블렌드의 블렌드 균일성은 이론적 양 대비 95% 내지 101%이다. 마찬가지로, 캡슐에의 블렌드 충전 후 함량 균일성은 표지 대비 97% 내지 104%이다. 분리 경향은 관찰되지 않았다.
실시예 4: 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)의 단일 점증 투여량 연구
본 연구는 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645) 단일 투여량의 안전성 및 허용성, PK 및 PD 효과를 평가하기 위한 폐경-전 및 폐경-후 여성에서의 무작위화 이중-맹검 위약- 및 활성물질-대조 단일 점증 투여량 연구이었다. CGP47645:위약 6:2로 무작위화된 8명 폐경-후 대상체의 8개 군이 존재하였으며, 0.01 mg의 투여량으로부터 시작하여 독성학 노출 적용범위의 한계에 도달하는 20 mg에 이르는 단일 투여량의 CGP47645를 투여받았다. 환자는 0.1 mg, 1 mg 및 10 mg의 약물 물질을 함유하는 실시예 2에서 기술된 바와 같은 경질 젤라틴 캡슐, 또는 적절하게 어울리는 위약 캡슐 중 어느 하나를 투여받았다. 최저 2개 투여량의 군에는, 0.1 mg의 약물을 함유하는 캡슐을 사용하여 0.01 및 0.03의 투여 강도를 투여하기 위한 CGP47645 경구 용액을 재구성하였다 (군 1 및 2).
최소 독성 투여량 (MTD)에는 도달하지 않았다. 출산 가능성이 없는 폐경-전 대상체 8명의 단일 군 (군 번호 9)은 6:2로 무작위화된 CGP47645 0.1 mg 또는 위약을 투여받았으며, 최종 하나의 군은 PD 측정을 위한 내부 양성 대조 군으로서 레트로졸 2.5 mg을 투여받았다. 표 4는 이와 같은 연구에서 수득된 농도-시간 프로파일의 예비 분석을 바탕으로 한 PK 파라미터들을 나타낸다.
Figure 112014022265310-pct00006
CGP47645는 투여량 비례 약동학, 및 에스트론, 에스트론 술페이트 및 에스트라디올의 투여량-의존성 억제를 나타내었다. 폐경-후 및 폐경-전 여성들 사이에 CGP47645 약동학에 있어서의 차이는 관찰되지 않았다. CGP47645는 0.5-2시간의 Tmax로 빠르게 흡수되었다. Cmax & AUC 모두가 투여량-비례 방식으로 증가하였다. CGP47645는 10-30%의 낮은 대상체-간 가변성, 및 23 내지 27일 범위의 완전히 예상치 못한 긴 반감기를 나타내었다.
본 연구는 이미 0.1 mg 및 0.3 mg의 투여량에서 레트로졸과 적어도 동일한 에스트로겐 억제로써, PD 파라미터에 있어서의 효능의 증거를 나타내었다. 화학발광 또는 방사성면역검정을 사용하였을 때, 폐경후 여성에서 일시적 에스트로겐 억제가 관찰된 최저 단일 투여량은 0.01 mg이었으며; 폐경-후 여성에서 최대 에스트로겐 억제가 관찰된 최저 단일 투여량은 0.1 mg이었다. 스테로이드 호르몬 합성 또는 대사와 연관된 다른 효소의 억제는 관찰되지 않았는데; 특히, 24시간 소변 수집물에서 안드로겐 농도, 프로게스테론, 알도스테론, 코르티솔, ACTH, 또는 17-케토 또는 17-OH 스테로이드의 변화는 존재하지 않았다. 6개월 후의 DEXA에서 골 밀도의 변화는 존재하지 않았다.

Claims (24)

  1. (a) 캡슐 당 0.01 mg 내지 5 mg의 치료 유효량의 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴;
    (b) 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 옥수수 전분인 3종의 충전제 혼합물;
    (c) 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG)인 붕해제;
    (d) 마그네슘 스테아레이트인 윤활제; 및
    (e) 콜로이드성 이산화규소인 활택제
    를 포함하는 블렌딩 혼합물을 포함하고,
    상기 충전제 혼합물은 캡슐 내용물 중량 기준 80% 내지 96% 범위의 양으로 사용되고;
    상기 붕해제는 캡슐 내용물 중량 기준 3% 내지 6% 범위의 양으로 사용되고;
    상기 윤활제는 캡슐 내용물 중량 기준 0.25% 내지 5% 범위의 양으로 사용되며;
    상기 활택제는 캡슐 내용물 중량 기준 0.25% 내지 1% 범위의 양으로 사용되는 것인, 캡슐 형태의 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴의 치료 유효량이 캡슐 당 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg 또는 3 mg인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴의 치료 유효량이 캡슐 당 0.1 mg, 0.3 mg, 0.5 mg 또는 1 mg인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 충전제 혼합물이 캡슐 내용물 중량 기준 85% 내지 95% 또는 89% 내지 94% 범위의 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 붕해제가 캡슐 내용물 중량 기준 4% 또는 5%의 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 윤활제가 캡슐 내용물 중량 기준 0.5%, 1% 또는 2%의 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 활택제가 캡슐 내용물 중량 기준 0.25%, 0.5% 또는 0.75%의 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
  8. (a) 적합한 혼합 용기에 제1 부의 충전제, 치료 화합물, 제2 부의 충전제 순서로 2 부의 충전제 또는 충전제 혼합물 및 1 부의 치료 화합물 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)을 순차적으로 첨가하고, 적합한 혼합기를 사용하여 성분들의 층을 혼합함으로써 예비혼합물을 생성시키는 단계,
    (b) 1.0 mm 이하의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 예비혼합물을 체질하는 단계,
    (c) 1.0 mm 이하의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 윤활제를 제외한 나머지 부형제들의 혼합물을 체질하는 단계,
    (d) 적합한 혼합기를 사용하여 윤활제를 제외한 나머지 부형제들의 혼합물과 예비혼합물을 혼합하는 단계,
    (e) 1.0 mm 이하의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 생성 혼합물을 체질하는 단계,
    (f) 1.0 mm 이하의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 윤활제를 체질하고, 이어서 단계 (e)의 생성 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계,
    (g) 적합한 혼합기를 사용하여 생성 혼합물을 혼합함으로써 최종 블렌드를 수득하는 단계, 및
    (h) 단계 (g)의 최종 블렌드를 캡슐에 충전하는 단계
    를 포함하고,
    - 단계 (b) 후에 적합한 혼합기를 사용하여 체질된 예비혼합물을 혼합하는 단계,
    - 단계 (e) 후에 적합한 혼합기를 사용하여 체질된 혼합물을 혼합하는 단계, 및
    - 단계 (h)에서 적합한 캡슐 충전 기계를 사용하는 단계
    중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있는, 제1항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, (i) 여성에서의 유방 종양, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 자궁 평활근종, 자궁 선근증, 기능장애성 자궁 출혈 및 비정상적 자궁내막 비후를 포함한 에스트로겐 의존성 질환; 미성숙 분만; 자궁내막 종양; 및 남성에서의 여성유방증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아로마타제 활성과 연관되어 있는 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, 또는 (ii) 남성 환자에서의 생식선기능저하증 또는 저생식선자극성 생식선기능저하증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. (a) 경구 투여 형태 당 0.01 mg 내지 5 mg의 치료 유효량의 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴;
    (b) 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 옥수수 전분인 3종의 충전제 혼합물;
    (c) 나트륨 전분 글리콜레이트 (SSG)인 붕해제;
    (d) 마그네슘 스테아레이트인 윤활제; 및
    (e) 콜로이드성 이산화규소인 활택제
    를 포함하는 블렌딩 혼합물을 포함하고,
    상기 충전제 혼합물은 경구 투여 형태 중량 기준 80% 내지 96% 범위의 양으로 사용되고;
    상기 붕해제는 경구 투여 형태 중량 기준 3% 내지 6% 범위의 양으로 사용되고;
    상기 윤활제는 경구 투여 형태 중량 기준 0.25% 내지 5% 범위의 양으로 사용되며;
    상기 활택제는 경구 투여 형태 중량 기준 0.25% 내지 1% 범위의 양으로 사용되는 것인, 경구 투여 형태의 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴의 치료 유효량이 경구 투여 형태 당 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg 또는 3 mg인 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴의 치료 유효량이 경구 투여 형태 당 0.1 mg, 0.3 mg, 0.5 mg 또는 1 mg인 제약 조성물.
  13. (a) 적합한 혼합 용기에 제1 부의 충전제, 치료 화합물, 제2 부의 충전제 순서로 2 부의 충전제 또는 충전제 혼합물 및 1 부의 치료 화합물 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴 (CGP47645)을 순차적으로 첨가하고, 적합한 혼합기를 사용하여 성분들의 층을 혼합함으로써 예비혼합물을 생성시키는 단계,
    (b) 1.0 mm 이하의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 예비혼합물을 체질하는 단계,
    (c) 1.0 mm 이하의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 윤활제를 제외한 나머지 부형제들의 혼합물을 체질하는 단계,
    (d) 적합한 혼합기를 사용하여 윤활제를 제외한 나머지 부형제들의 혼합물과 예비혼합물을 혼합하는 단계,
    (e) 1.0 mm 이하의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 생성 혼합물을 체질하는 단계,
    (f) 1.0 mm 이하의 메시 크기를 갖는 체를 통하여 윤활제를 체질하고, 이어서 단계 (e)의 생성 혼합물에 윤활제를 첨가하는 단계,
    (g) 적합한 혼합기를 사용하여 생성 혼합물을 혼합함으로써 최종 블렌드를 수득하는 단계, 및
    (h) 단계 (g)의 최종 블렌드를 경구 투여 형태로 형성하는 단계
    를 포함하고,
    - 단계 (b) 후에 적합한 혼합기를 사용하여 체질된 예비혼합물을 혼합하는 단계, 및
    - 단계 (e) 후에 적합한 혼합기를 사용하여 체질된 혼합물을 혼합하는 단계
    중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있는, 제10항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  14. 제10항에 있어서, (i) 여성에서의 유방 종양, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 자궁 평활근종, 자궁 선근증, 기능장애성 자궁 출혈 및 비정상적 자궁내막 비후를 포함한 에스트로겐 의존성 질환; 미성숙 분만; 자궁내막 종양; 및 남성에서의 여성유방증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아로마타제 활성과 연관되어 있는 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, 또는 (ii) 남성 환자에서의 생식선기능저하증 또는 저생식선자극성 생식선기능저하증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 상기 충전제 혼합물이 경구 투여 형태 중량 기준 85% 내지 95% 또는 89% 내지 94% 범위의 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 상기 붕해제가 경구 투여 형태 중량 기준 4% 또는 5%의 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
  17. 제10항에 있어서, 상기 윤활제가 경구 투여 형태 중량 기준 0.5%, 1% 또는 2%의 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
  18. 제10항에 있어서, 상기 활택제가 경구 투여 형태 중량 기준 0.25%, 0.5% 또는 0.75%의 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
  19. 제1항 또는 제10항에 있어서, 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴이 0.5시간 내지 2시간의 Tmax로 빠르게 흡수되는 것인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, Tmax가 1시간인 제약 조성물.
  21. 제1항 또는 제10항에 있어서, 4,4'-[플루오로-(1-H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌]비스벤조니트릴이 23일 내지 27일 범위의 반감기를 갖는 것인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 반감기가 0.01 mg을 초과하는 투여량에서 25일인 제약 조성물.
  23. 제1항 또는 제10항에 있어서, 블렌드 균일성이 95% 내지 101%인 제약 조성물.
  24. 제1항 또는 제10항에 있어서, 캡슐 형태 또는 경구 투여 형태 내 블렌드의 함량 균일성이 97% 내지 104%인 제약 조성물.
KR1020147006171A 2011-09-08 2012-09-06 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물 KR101872561B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161532459P 2011-09-08 2011-09-08
US61/532,459 2011-09-08
US201261638588P 2012-04-26 2012-04-26
US61/638,588 2012-04-26
PCT/US2012/053846 WO2013036563A1 (en) 2011-09-08 2012-09-06 Pharmaceutical compositions comprising an aromatase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140058619A KR20140058619A (ko) 2014-05-14
KR101872561B1 true KR101872561B1 (ko) 2018-06-28

Family

ID=46846026

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147006171A KR101872561B1 (ko) 2011-09-08 2012-09-06 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물
KR1020147006170A KR20140071358A (ko) 2011-09-08 2012-09-06 생식선기능저하증 및 관련 질환의 치료를 위한 아로마타제 억제제의 용도
KR1020187007058A KR20180030254A (ko) 2011-09-08 2012-09-06 생식선기능저하증 및 관련 질환의 치료를 위한 아로마타제 억제제의 용도

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147006170A KR20140071358A (ko) 2011-09-08 2012-09-06 생식선기능저하증 및 관련 질환의 치료를 위한 아로마타제 억제제의 용도
KR1020187007058A KR20180030254A (ko) 2011-09-08 2012-09-06 생식선기능저하증 및 관련 질환의 치료를 위한 아로마타제 억제제의 용도

Country Status (30)

Country Link
US (4) US9370505B2 (ko)
EP (2) EP2753313B1 (ko)
JP (2) JP6280501B2 (ko)
KR (3) KR101872561B1 (ko)
CN (2) CN103781476B (ko)
AR (1) AR087790A1 (ko)
AU (2) AU2012304694B2 (ko)
BR (2) BR112014005434B1 (ko)
CA (2) CA2845929C (ko)
CL (1) CL2014000552A1 (ko)
CY (2) CY1118461T1 (ko)
DK (2) DK2753312T3 (ko)
ES (2) ES2613667T3 (ko)
HR (2) HRP20170003T1 (ko)
HU (2) HUE031478T2 (ko)
IL (1) IL231234A (ko)
IN (1) IN2014DN01619A (ko)
LT (2) LT2753313T (ko)
MX (2) MX360315B (ko)
PE (1) PE20141584A1 (ko)
PL (2) PL2753313T3 (ko)
PT (2) PT2753313T (ko)
RU (2) RU2628808C2 (ko)
SG (2) SG10201607503WA (ko)
SI (2) SI2753312T1 (ko)
TN (1) TN2014000059A1 (ko)
TW (1) TW201316987A (ko)
UY (1) UY34315A (ko)
WO (2) WO2013036563A1 (ko)
ZA (1) ZA201401040B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2753312T3 (da) * 2011-09-08 2017-02-13 Mereo Biopharma 2 Ltd Anvendelse af en aromatase-inhibitor i behandlingen af hypogonadisme og relaterede sygdomme
US10324099B2 (en) * 2014-03-26 2019-06-18 The Regents Of The University Of California Ultrasensitive androgen receptor bioassay
US10143680B2 (en) * 2014-07-07 2018-12-04 Novartis Ag Pharmaceutical dosage forms
GB201614179D0 (en) * 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
EP3592338A1 (en) * 2017-03-08 2020-01-15 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4
USD894149S1 (en) * 2018-08-16 2020-08-25 Alibaba Group Holding Limited Information terminal for payment
USD894148S1 (en) * 2018-08-16 2020-08-25 Alibaba Group Holding Limited Information terminal for payment
JP7121999B2 (ja) * 2019-09-26 2022-08-19 学校法人九州文化学園 男性性腺機能低下症治療剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100214353B1 (ko) * 1990-12-12 1999-08-02 더블류. 하링, 지. 보이롤 불소 화합물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4749713A (en) 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
DE4435368A1 (de) * 1994-09-22 1996-03-28 Schering Ag Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
US5972921A (en) * 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
AU2001271162A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-14 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination of an anti-androgen and letrozole for providing an anit-androgenic effect and aromatase inhibition
EP1381431B1 (en) 2001-04-17 2007-06-06 Ares Trading S.A. Aromatase inhibition to enhance implantation rate
US7101573B2 (en) 2001-09-28 2006-09-05 Mcneil-Pcc, Inc. Simethicone solid oral dosage form
EP1492515A1 (en) 2002-04-03 2005-01-05 Jencap Research Ltd. Pharmaceutical composition comprising an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male
CA2605796A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
CN101868243A (zh) 2007-11-21 2010-10-20 客乐谐制药株式会社 芳香酶抑制剂
DK2753312T3 (da) * 2011-09-08 2017-02-13 Mereo Biopharma 2 Ltd Anvendelse af en aromatase-inhibitor i behandlingen af hypogonadisme og relaterede sygdomme

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100214353B1 (ko) * 1990-12-12 1999-08-02 더블류. 하링, 지. 보이롤 불소 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014528932A (ja) 2014-10-30
ES2613666T3 (es) 2017-05-25
CA2846884C (en) 2019-04-09
RU2014113575A (ru) 2015-10-20
AU2012304693B2 (en) 2016-03-31
EP2753312A1 (en) 2014-07-16
US10064844B2 (en) 2018-09-04
DK2753313T3 (en) 2017-02-13
SG2014012132A (en) 2014-06-27
CL2014000552A1 (es) 2014-09-12
IL231234A0 (en) 2014-04-30
BR112014005434A2 (pt) 2017-04-04
HUE031435T2 (en) 2017-07-28
CN103781476A (zh) 2014-05-07
US20160346257A1 (en) 2016-12-01
ZA201401040B (en) 2015-12-23
MX343902B (es) 2016-11-28
LT2753312T (lt) 2017-01-25
PL2753313T3 (pl) 2017-07-31
CN103781476B (zh) 2016-12-07
JP6280501B2 (ja) 2018-02-14
JP6051467B2 (ja) 2016-12-27
SG10201607503WA (en) 2016-10-28
AU2012304693A1 (en) 2014-03-13
IN2014DN01619A (ko) 2015-05-15
BR112014005434B1 (pt) 2021-01-05
US9295668B2 (en) 2016-03-29
CY1118461T1 (el) 2017-07-12
US20140309267A1 (en) 2014-10-16
CA2845929C (en) 2018-06-19
BR112014004879B1 (pt) 2020-01-28
LT2753313T (lt) 2017-02-10
KR20180030254A (ko) 2018-03-21
HRP20170003T1 (hr) 2017-03-10
EP2753312B1 (en) 2016-12-14
BR112014004879A2 (pt) 2017-03-14
KR20140071358A (ko) 2014-06-11
CA2845929A1 (en) 2013-03-14
EP2753313B1 (en) 2016-12-14
TW201316987A (zh) 2013-05-01
KR20140058619A (ko) 2014-05-14
EP2753313A1 (en) 2014-07-16
ES2613667T3 (es) 2017-05-25
SI2753313T1 (sl) 2017-04-26
NZ621476A (en) 2016-02-26
JP2014526465A (ja) 2014-10-06
MX360315B (es) 2018-10-29
US9750724B2 (en) 2017-09-05
IL231234A (en) 2016-12-29
TN2014000059A1 (en) 2015-07-01
UY34315A (es) 2013-04-30
SI2753312T1 (sl) 2017-10-30
RU2617510C2 (ru) 2017-04-25
CN103796644B (zh) 2017-05-03
US20160243084A1 (en) 2016-08-25
MX2014002773A (es) 2014-06-05
HUE031478T2 (hu) 2017-07-28
RU2014113334A (ru) 2015-10-20
PE20141584A1 (es) 2014-11-13
CY1118499T1 (el) 2017-07-12
WO2013036562A1 (en) 2013-03-14
AR087790A1 (es) 2014-04-16
PT2753313T (pt) 2017-02-02
CN103796644A (zh) 2014-05-14
PL2753312T3 (pl) 2017-06-30
US20140213622A1 (en) 2014-07-31
PT2753312T (pt) 2017-02-03
WO2013036563A1 (en) 2013-03-14
HRP20170002T1 (hr) 2017-02-24
MX2014002780A (es) 2014-06-05
CA2846884A1 (en) 2013-03-14
DK2753312T3 (da) 2017-02-13
AU2012304694B2 (en) 2016-04-07
RU2628808C2 (ru) 2017-08-22
AU2012304694A1 (en) 2014-03-20
US9370505B2 (en) 2016-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101872561B1 (ko) 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물
US11793760B2 (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
CA2470703C (en) Oral pharmaceutical products containing 17.beta.-estradiol-3-lower alkanoate, method of administering the same and process of preparation
US8022053B2 (en) Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
EP3310345B1 (en) Orodispersible tablet containing estetrol
JP5149160B2 (ja) ミクロ化タナプロゲットおよびこれを含む組成物
EP1670440B1 (en) Hrt formulations
KR20130048227A (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트
KR20070085558A (ko) 저 용량의 에스트라디올을 함유하는 경구 고형 제형
OA18501A (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right