CN103781476B - 包含芳香酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及低剂量药物组合物，这些药物组合物包含在合适载体中的芳香酶抑制剂4,4'‑[氟‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)亚甲基]双苯甲腈作为活性成分。本发明还涉及这些组合物的制备方法以及它们作为药物的用途。

Description

包含芳香酶抑制剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及低剂量药物组合物，该药物组合物包含在合适载体中的芳香酶抑制剂4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈作为活性成分。本发明还涉及这些药物组合物的制备方法以及它们作为药物的用途。
背景技术
芳香酶抑制剂4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈，也称为4-[α-4-氰基苯基)-α-氟-1-(1,2,4-三唑基)甲基]苯甲腈或CGP47645，首先描述于1992年[EP490816和US5,637,605]，其具有以下结构式(I)：
化合物4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈是在169.5℃处具有尖锐熔融吸热峰的结晶化合物。该结晶粉末不具有吸湿性且难溶于水。
4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)是一种高度特异性的强效芳香酶抑制剂，在本文中已证明在人体中其具有比来曲唑(，一种结构上与CGP47645有关的市售芳香酶抑制剂)更长的半衰期。人胎盘微粒体芳香酶的体外实验显示IC50=6nM。向大鼠口服给予CGP47645显示75小时的T1/2。以AUC所表示的暴露量与给药剂量成比例。在两个不同的芳香酶依赖性实验模型中，对大鼠雄烯二酮引起的子宫肥厚的抑制以及对大鼠中DMBA引起的乳腺肿瘤的抑制的ED50分别为0.003mg/kg和0.01mg/kg。这些结果表明CGP47645的疗效是来曲唑的大约10倍。
4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈是高度强效且具有粘附性的药物，需要以低剂量给药。这种药物需要认真的配制和制造，以便制造具有可接受的含量均匀度和物理稳定性的固体口服剂型。需要将4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈配制成药物组合物，特别是固体口服剂型，以便可将该化合物的治疗益处安全地提供给需要治疗的患者。
低剂量药品的配制会是非常复杂的，并且会产生与含量均匀度和物理稳定性有关的问题。含量均匀度是口服固体剂型的一个关键参数，因为活性成分含量的显著偏差会影响产品在疗效和安全性方面的性能。在制造期间对辅料和具体步骤的选择是关键因素并且需要加以控制以获得均质且不分离的低剂量制剂。
因此，本发明提供一种适于口服给药的包含CGP47645的固体药物组合物。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种包含经混合混合物的低剂量药物组合物，该药物组合物优选地采用胶囊的剂型，所述混合物包含：
(a)治疗有效量的4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈；
(b)填充剂或者一种或多种例如1、2或3种填充剂的混合物；
(c)崩解剂或者一种或多种例如1、2或3种崩解剂的混合物；
(d)润滑剂或者一种或多种例如1、2或3种润滑剂的混合物；和
(e)助流剂或者一种或多种例如1、2或3种助流剂的混合物。
在另一方面，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)按第一份填充剂、治疗化合物、第二份填充剂的顺序，相继地将二份的填充剂或填充剂的混合物以及一份的治疗化合物4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)加入到和适的混合容器中，使用合适的混合机将各层的成分加以混合以制造预混料；
(b)使预混料经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸、优选0.5mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛；
(c)任选地使用合适的混合机将过筛预混料加以混合；
(d)使除润滑剂外的剩余辅料的混合物经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸、优选0.5mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛；
(e)使用合适的混合机将预混料与除润滑剂外的剩余辅料的混合物加以混合物；
(f)使所得混合物经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸、优选0.5mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛；
(g)任选地使用合适的混合机将过筛混合物加以混合；
(h)使润滑剂经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸、优选0.5mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛，随后将润滑剂添加到步骤(f)或(g)的所得混合物中；
(i)使用合适的混合机将所得混合物加以混合，以获得最终共混物；
(j)将步骤(i)的最终共混物填充入胶囊，任选地使用合适的胶囊填充机。
在又一方面，本发明提供根据本发明的药物组合物，用于与芳香酶活性相关的病况或疾病的治疗或预防，所述疾病包括但不限于：雌激素依赖性疾病，诸如乳腺肿瘤、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病(adenomyosis)、功能失调性子宫出血和异常子宫内膜增厚；早产；女性子宫内膜肿瘤；或者男性乳房异常发育症。
在一个实施方式中，本发明涉及根据本发明的药物组合物，用于需要提高睾酮水平的男性患者，优选需要提高睾酮水平的超重或肥胖男性患者的治疗。
在另一个实施方式中，本发明涉及根据本发明的药物组合物，用于男性患者优选超重或肥胖男性患者中的性腺功能减退或低促性腺激素性性腺功能减退的治疗。
具体实施方式
提供包含4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)的新型药物组合物。这些药物组合物是采用固体口服剂型的形式，特别是具有立即释放特性的胶囊。可通过制备包含4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)与药学上可接受辅料的经混合混合物，随后将所述经混合混合物填充入胶囊中(例如通过使用封装机)，而制造这些药物组合物。
本技术领域中已知的任何胶囊可用于包封经混合混合物。这种胶囊的一例是硬明胶胶囊，例如由新泽西州(New Jersey)Morris Plains的Capsugel制造的CONI-SNAP。这种胶囊的合适尺寸包括但不限于0号至5号的胶囊尺寸。
根据本发明的药物组合物，特别是采用胶囊的剂型，可含有例如约0.01mg至高达20mg、优选约0.01mg至约10mg、最优选约0.01至约5mg的治疗化合物/胶囊；例如约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg或约20mg治疗化合物/胶囊。
本文中使用的术语“治疗化合物”是指式(I)的4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)：
本文中使用的术语“药物组合物”表示例如在药学上可接受载体中含有规定量，例如治疗有效量的治疗化合物的混合物，该组合物用于给予哺乳动物(例如人)以治疗疾病。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指如下的化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，适合于与哺乳动物特别是人的组织接触，并且没有与合理利益/风险比相伴的过量的毒性、刺激、过敏反应和其它疑难并发症。
本文中使用的术语“立即释放”是指在相对较短的时间内例如在口服后的1小时、40分钟、30分钟或20分钟内，快速释放出大部分的治疗化合物，例如大于约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、或约90%。对于立即释放而言特别有用的状态是在口服后的30分钟内释放出至少或等于约80%的治疗化合物。本领域技术人员将认识或了解用于特定治疗化合物的特定立即释放状态。可以从体外溶出试验中确定立即释放特性。
本文中使用的术语“辅料”是指在用于制备固体口服制剂的制药工艺中常用的药学上可接受的成分。各种类型辅料的例子包括但不限于：粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂。所使用各辅料的量可在本技术领域中的常规范围内变化。下面的参考文献(其全部内容以参考的方式并如本文中)揭示了用于配制口服剂型的工艺和辅料。见《药用辅料手册》第4版，Rowe等人编著，美国药学会(American PharmaceuticalsAssociation)(2003)；以及《雷明顿：制药科学和实践》(Remington：the Science andPractice of Pharmacy)，第20版，Gennaro编著，Lippincott Williams & Wilkins(2000)。
术语“预防”是指用于防止疾病发展的对健康对象的预防性给药。此外，术语“预防”表示对处于被治疗疾病的前期的患者的预防性给药。
术语“治疗”应被理解成以战胜疾病、病况或病患为目的对患者的处理和护理。
本发明提供一种包含经混合混合物的低剂量药物组合物，该药物组合物优选地采用胶囊的剂型，所述混合物包含：
(a)治疗有效量的4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈；
(b)填充剂或者一种或多种例如1、2或3至填充剂的混合物；
(c)崩解剂或者一种或多种例如1、2或3种崩解剂的混合物；
(d)润滑剂或者一种或多种例如1、2或3至润滑剂的混合物；和
(e)助流剂或者一种或多种例如1、2或3种助流剂的混合物。
4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈的治疗有效量可以是例如约0.01mg至高达20mg、优选约0.01mg至约10mg、最优选约0.01至约5mg/胶囊；例如约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.3mg、约0.5mg，约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg或约20mg/胶囊。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物(特别是采用胶囊的剂型)含有约0.1mg至约10mg的治疗化合物/胶囊，优选约0.1mg至约5mg的治疗化合物/胶囊。
根据本发明所使用的填充剂包括但不限于：微晶纤维素(例如，纤维素MK GR以及以注册商标AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL、Vivapur、emcocel、tabulose销售的产品)；低取代羟丙基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；碳水化合物，诸如糖类、糖醇类、淀粉类或淀粉衍生物，例如蔗糖、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、稻淀粉、小麦淀粉或支链淀粉；磷酸三钙；磷酸氢钙；硫酸钙；二盐基磷酸氢钙；氧化镁或者其混合物。
在一些实施方式中，适用于本发明的填充剂具有崩解剂性质。具有崩解剂性质的填充剂包括但不限于：玉米淀粉、微晶纤维素、海藻酸和预胶化淀粉、或者其混合物。
优选地，填充剂是选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉及其混合物。
优选地，乳糖是乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述乳糖一水合物是经喷雾干燥的。
更优选地，填充剂是乳糖一水合物、微晶纤维素和玉米淀粉的混合物。
填充剂的使用量是在胶囊内容物约50重量%至约99重量%，优选约70重量%至约97重量%，最优选约80-96重量%，例如85-95重量%或89-94重量%之间。
在一个实施方式中，填充剂是乳糖一水合物与两种其它填充剂(例如微晶纤维素和玉米淀粉)的组合。在本实施方式的一个方面，填充剂是乳糖一水合物、微晶纤维素和玉米淀粉的混合物，其中所述混合物中乳糖一水合物的量是在填充剂混合物的约60重量%和约75重量%之间，优选在填充剂混合物的约65重量%和70重量%之间；所述混合物中微晶纤维素的量是在填充剂混合物的约10重量%和约30重量%之间，优选地在填充剂混合物的约15重量%和约25重量%之间；所述混合物中玉米淀粉的量是在填充剂混合物的约5重量%和约20重量%之间，优选地在填充剂混合物的约7.5重量%和约17.5重量%之间。
根据本发明所使用的崩解剂的例子包括但不限于：羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)或交联羧甲基纤维素钠(例如AC-DI-SOL)、乙醇酸淀粉钠(SSG)、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶、或者其混合物；优选地交联羧甲基纤维素钠(例如AC-DI-SOL)、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE或者KOLLIDON XL)和乙醇酸淀粉钠(SSG)、或者其混合物。
优选的崩解剂是乙醇酸淀粉钠(SSG)。
崩解剂的使用量是在胶囊内容物的约1重量%至约10重量%、优选约2重量%至约7.5重量%、最优选约3重量%至约6重量%的范围内。
根据本发明所使用的润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硅酸铝或硅酸钙、硬脂酸、氢化蓖麻油(cutina)、PEG4000-8000、滑石、或者其混合物，优选硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，更优选硬脂酸镁。
润滑剂的使用量是在胶囊内容物约0.1重量%至约10重量%、优选约0.25重量%至约5重量%，例如约0.5重量%至约2重量%的范围内。
根据本发明可以使用的合适的助流剂包括但不限于：胶态二氧化硅(例如，Aerosil200)、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石、或者其混合物，优选胶态二氧化硅。
助流剂的使用量是在胶囊内容物的约0.05重量%至约5重量%、优选约0.1重量%至约1重量%、更优选约0.25重量%至约1重量%的范围内，例如0.25重量%、0.5重量%或0.75重量%。
在本发明的一个实施方式中，可填充入胶囊中的经混合混合物包含：
(a)治疗有效量的4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈；
(b)3种填充剂的混合物，其中所述填充剂是微晶纤维素、乳糖一水合物和玉米淀粉；
(c)崩解剂，其中所述崩解剂是乙醇酸淀粉钠(SSG)；
(d)润滑剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁；
(e)助流剂，其中所述助流剂是胶态二氧化硅(例如，Aerosil200)。
在一个具体的优选实施方式中，可填充入胶囊中的经混合混合物包含：
(a)治疗有效量的4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈；
(b)3种填充剂的混合物，其中所述填充剂是微晶纤维素、乳糖一水合物和玉米淀粉；
(c)崩解剂，其中所述崩解剂是乙醇酸淀粉钠(SSG)；
(d)润滑剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁；
(e)助流剂，其中所述助流剂是胶态二氧化硅(例如，Aerosil200)，其中所述4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈的治疗有效量为约0.01mg至高达20mg、优选约0.01mg至约10mg、最优选约0.01mg至约5mg/胶囊；例如约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg或约20mg/胶囊；
所述填充剂混合物的使用量是在胶囊内容物约50重量%至约99重量%、优选约70重量%至约97重量%、最优选约80重量%至约96重量%，例如85-95重量%或89-94重量%的范围内，；
所述崩解剂的使用量是在胶囊内容物的约1重量%至约10重量%、优选约2重量%至约7.5重量%、最优选约3重量%至约6重量%，例如4重量%或5重量%的范围内；
所述润滑剂的使用量是在胶囊内容物的约0.1重量%至约10重量%、优选约0.25重量%至约5重量%，例如0.5重量%、1重量%或2重量%的范围内。
所述助流剂的使用量是在胶囊内容物的约0.05重量%至约5重量%、优选约0.1重量%至约1重量%、更优选约0.25重量%至约1重量%，例如0.25重量%、0.5重量%或0.75重量%的范围内。
本发明的另一方面涉及一种用于制备4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)的低剂量胶囊制剂的方法。
因此，还提供一种用于制备如上文中所述的采用胶囊剂型的低剂量药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)按第一份填充剂、治疗化合物、第二份填充剂的顺序，相继地将二份的填充剂或填充剂的混合物以及一份的治疗化合物4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)加入到合适的混合容器中，使用合适的混合机将各层的成分加以混合而制造预混料；
(b)使预混料经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸、优选0.5mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛；
(c)任选地使用合适的混合机将过筛的预混料加以混合；
(d)使除润滑剂外的剩余辅料的混合物经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸、优选0.5mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛；
(e)使用合适的混合机将预混料与除润滑剂外剩余辅料的混合物加以混合；
(f)使所得混合物经过具有筛网尺寸不大于1.0mm、优选0.5mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛；
(g)任选地使用合适的混合机将过筛的混合物加以混合；
(h)使润滑剂经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸、优选地0.5mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛，随后将润滑剂添加到步骤(f)或(g)的所得混合物中；
(i)使用合适的混合机将所得混合物加以混合，而获得最终共混物；
(j)将步骤(i)的最终共混物填充入胶囊中，任选地使用合适的胶囊填充机。
在本发明的一个实施方式中，用于预混料的填充剂是玉米淀粉或乳糖一水合物或者其混合物，优选玉米淀粉。
在一个实施方式中，将全部量的玉米淀粉或乳糖一水合物用于预混料。在另一个实施方式中，仅将一部分的玉米淀粉或乳糖一水合物用于预混料。
优选地，用于预混料的填充剂是玉米淀粉，并且预混料中玉米淀粉的量是在共混物中玉米淀粉总量的约5重量%至约100重量%之间，例如共混物中玉米淀粉总量的约13重量%、约70重量%或约100重量%。
在本发明的一个实施方式中，步骤(a)中两份的填充剂是以约1:1的比率使用。
在另一个实施方式中，步骤(c)和/或(g)是必需的步骤。
如上所述，低剂量药品的配制会是非常复杂的，并且会产生与含量均匀度和物理稳定性有关的问题。含量均匀度是口服固体剂型的一个关键参数，因为活性成分含量的显著偏差会影响产品在疗效和安全性方面的性能。在制造期间对辅料和具体步骤的选择是关键因素并且需加以控制以便获得均质且无分离的低剂量制剂。
已发现，本发明的4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)的低剂量胶囊制剂的最终经混合混合物的混合均匀度是在95%和101%之间(相对于理论量)。类似地，在将共混物填充入胶囊中之后的含量均匀度是在97%和104%之间(相对于标示含量)。未观察到分离的倾向(实施例3)。
因此，在本发明的一个实施方式中，如上文中所述的4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)的低剂量胶囊制剂的混合均匀度是在90%和110%之间、优选在95%和105%之间(相对于理论量)。
在本发明的另一实施方式中，如上文中所述的4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)的低剂量胶囊制剂的含量均匀度是在90%和110%之间、优选在95%和105%之间(相对于理论量)。
在人中，最初在女性志愿者的单一剂量递增研究方案中对根据本发明配制的药物组合物中的化合物4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)进行了研究，以评价单一剂量的CGP47645的安全性和耐受性以及药代动力学(PK)和药效学(PD)作用(见实施例4)。
该研究显示在口服后1小时内出现中值T最大值，并且在大于0.01mg的剂量下半衰期极长，大约25天。
在一个方面，本发明涉及如上文中所述的药物组合物，该药物组合物是用于治疗或预防与芳香酶活性相关的病况或疾病，包括但不限于：雌激素依赖性疾病，诸如乳腺肿瘤、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、功能失调性子宫出血和异常子宫内膜增厚；早产；女性子宫内膜肿瘤；或者男性乳房异常发育症。
在一个实施方式中，本发明涉及如上文中所述的药物组合物，该药物组合物是用于需要提高睾酮水平的男性患者、优选需要提高睾酮水平的超重或肥胖男性患者的治疗。
在另一个实施方式中，本发明涉及如上文中所述的药物组合物，该药物组合物是用于男性患者优选超重或肥胖男性患者中的性腺功能减退或低促性腺激素性性腺功能减退的治疗。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗或预防与芳香酶活性相关的病况或疾病的方法，所述疾病包括但不限于：雌激素依赖性疾病，诸如乳腺肿瘤、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、功能失调性子宫出血和异常子宫内膜增厚；早产；女性子宫内膜肿瘤；或者男性乳房异常发育症；该方法包括：向需要这种治疗的动物(包括人患者)给予治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
在一个实施方式中，本发明涉及一种用于治疗需要提高的睾酮水平的男性患者、优选需要提高的睾酮水平的超重或肥胖男性患者的方法，该方法包括向所述患者给予治疗有效量的如上文中所述的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种用于治疗男性患者、优选超重或肥胖男性患者中的性腺功能减退或低促性腺激素性性腺功能减退的方法，该方法包括向所述患者给予治疗有效量的如上文中所述的药物组合物。
而且，本发明提供根据本发明的药物组合物用于制造治疗或预防与芳香酶活性相关的病况或疾病的药物的用途，所述疾病包括但不限于：雌激素依赖性疾病，诸如乳腺肿瘤、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、功能失调性子宫出血和异常子宫内膜增厚；早产；女性子宫内膜肿瘤；或者男性乳房异常发育症。
在一个实施方式中，本发明涉及如上文中所描述药物组合物用于制造治疗需要提高睾酮水平的男性患者、优选需要提高的睾酮水平的超重或肥胖男性患者的药物的用途。
在另一各实施方式中，本发明涉及如上文中所描述药物组合物用于制造治疗男性患者，优选超重或肥胖男性患者中性腺功能减退或低促性腺激素性性腺功能减退的药物的用途。
下面的实施例是说明性的，并非用来限制本文中所描述本发明的范围。这些实施例意图只是说明实施本发明的方法。
实施例
实施例1：4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈的制备
下面的实施例描述了用于合成4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(也称为4-[α-4-氰基苯基)-α-氟-1-1,2,4-三唑基)甲基]苯甲腈或者CGP47645)的方法，如Lang等人的美国专利第5,637,605号中所揭示：
将0.8mmol六甲基二硅基胺基钾(potassium hexamethyldisilazane)溶解于1.6ml甲苯的溶液用5ml THF稀释，在冷却到-78℃后，向其中添加190mg4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1,2,4-三唑基)甲基]苯甲腈(见EP-A-236940，实施例20a)溶解于3ml THF的溶液。在相同温度下搅拌1小时后，向该暗红色溶液中逐滴添加溶解于3ml THF的301mg N-氟邻磺酰苯甲酰亚胺磺内酰胺(dimethylsaccharinsultam)。于-78℃下再搅拌1.5小时后，在1小时内将反应混合物加热到室温并倾倒入氯化铵的饱和水溶液中，然后用二氯加烷萃取。用氯化镁上干燥，通过蒸发浓缩溶剂，获得粗产物，用快速层析法(SiO2，己烷/乙酸乙酯9:1，4:1至1:1)。TLC(SiO2，CHCl3/甲醇9:1，Rf=0.85)进行纯化；IR(KBr):2220cm-1；1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)=7.46和7.76(8H,m),8.07(1H,s),8.16(1H,s)。
与4-[α-4-氰基苯基)-α-氟-1-1,2,4-三唑基)甲基]苯甲腈的制备有关的所有公开内容描述于Lang等人的美国专利第5,376,669号中，该专利的内容以参考的方式并入本文中。
以上段落涉及EP-A-236940，实施例20a。与EP-236940等同的美国专利是Bowman的美国专利第4,749,713号。EP-A-236940的实施例20(a)(等同美国专利第4,749,713号)中陈述：依照美国专利第4,749,713号的实施例2中的步骤，使4-[1-(1,2,4-三唑基)甲基]苯甲腈与叔丁醇钾和4-氟苯甲腈反应，获得4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1,2,4-三唑基)甲基]苯甲腈，m.p.181℃-183℃。
美国专利第4,749,713的实施例2的步骤中陈述：将叔丁醇钾(61.6g)在二甲基甲酰胺(500mL)中的悬浮液加以搅拌并冷却到-10℃(冰-盐浴)，添加4-(1-咪唑基甲基)苯甲腈(45.6g)溶解于二甲基甲酰胺(250mL)的溶液，使得反应温度保持在低于0℃。将所得溶液在0℃下搅拌0.5小时，然后添加4-氟苯甲腈(38.3g)溶解于二甲基甲酰胺(100mL)的溶液，同时将反应温度保持在低于5℃。0.75小时后，通过添加足够的3N盐酸将反应混合物中和到pH7，然后在减压下除去大部分的溶剂。将残留物用水(500mL)稀释，将粗产物萃取入乙酸乙酯(3×200mL)。然后将合并的萃取液用3N盐酸(3×150mL)萃取，在清洗盐酸后用乙酸乙酯(100mL)萃取，用6N氢氧化铵使该溶液呈碱性(pH=8)并将产物再次萃取入乙酸乙酯(3×150mL)。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，通过用活性炭处理而脱色，然后蒸发，获得处于油形态的粗4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]苯甲腈。将此物质溶解于异丙醇(250mL)，将该温热溶液与琥珀酸(14.4g)一起搅拌。当用乙醚(100mL)稀释并在环境温度下搅拌时，分离出半琥珀酸盐。将该盐滤出，用少量冷的异丙醇清洗，然后干燥，获得4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]苯甲腈半琥珀酸盐，m.p.149℃-150℃。该半富马酸盐具有m.p.157℃-158℃。
与4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1,2,4-三唑基)甲基]苯甲腈的制备有关的全部公开内容描述于Bowman的美国专利第4,749,713号中，该专利的内容以参考的方式并入本文中。
实施例2：4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)的低剂量胶囊制剂
通过以下步骤制造含CGP47645的硬明胶胶囊：
以获得最终组合物的各自量(如下面的表1中所示)称量所需的辅料，并且称量适量的CGP47645药物。
然后，将大约50%的玉米淀粉填充入合适的容器中，添加药物，接着添加剩余50%的玉米淀粉，得到药物在两层的玉米淀粉之间夹层物。将此混合物混合并过筛，获得药物(DS)预混料。
将剩余的辅料(微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、乙醇酸淀粉钠、和胶态二氧化硅[200])混合并过筛，转移入合适的容器中。然后，将DS预混料添加到含有过筛辅料的容器中，将该混合物混合在一起。最后，将预过筛的硬脂酸镁加入到含有DS的共混物中，将此混合物再次混合，获得最终共混物。将该最终共混物填充入硬明胶胶囊中。
所有的辅料均符合适用的药典专论(Ph.Eur.，NF)的要求。将硬明胶胶囊封装于具备防儿童螺旋盖的带感应铝箔垫片的HDPE瓶中。
最终的剂型是在粉红色不透明胶囊中含有白色至淡黄色粉末的硬明胶胶囊，1号或3号。
下面的表1示出了含有0.1mg、0.5、1mg和10mg治疗剂的CGP47645硬明胶胶囊的组成。
表1：
1填充于3号胶囊中；2填充于1号胶囊中
实施例3：4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)的制剂
以获得最终组合物的各自量(如下面表2中所示)称量所需的辅料，并且称量适量的CGP47645药物。
然后，将预混料的大约50%量(如下面表2中所示)的填充剂装入合适的容器中，再加入药物，接着加入预混料的剩余50%量(如表2中所示)的填充剂，获得药物在两层填充剂之间的夹层物。混合、过筛，将此混合物再次混合。获得药物(DS)预混料。
将除硬脂酸镁外的剩余辅料加以混合并过筛，转移到合适的容器中。然后将DS预混料加到含有经过筛辅料的容器中，将该混合物混合在一起，再次过筛并混合。最后，将预过筛的硬脂酸镁加入到该含有DS的共混物中，将此混合物再次混合，获得最终共混物。将该最终共混物填充入硬明胶胶囊中。
所有辅料均符合适用的药典专论(Ph.Eur.，NF)的要求。将硬明胶胶囊封装于具备防儿童螺旋盖带感应铝箔垫片的HDPE瓶中。
最终剂型是在粉红色不透明胶囊中含有白色至淡黄色粉末的硬明胶胶囊，1号或3号。
下面的表2示出了含有0.1mg和0.5mg治疗剂的CGP47645硬明胶胶囊的组成。
表2：
根据表2经混合混合物或胶囊的混合均匀度和含量均匀度是通过对各组成的10个样品进行HPLC分析而确定。
下面的表3中分别示出了表2的经混合混合物的填充步骤结束时、或者相应的硬明胶胶囊的混合均匀度(BU)和含量均匀度(CU)的平均值。
表3：
根据实施例3的最终共混物的混合均匀度是在95%和101%之间(相对于理论量)。类似地，将共混物填充入胶囊中之后的含量均匀度是在97%和104%之间(相对于标示量)。未观察到分离的倾向。
实施例4：4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)的单一剂量递增研究
此研究是在绝经前和绝经后妇女中的随机、双盲、安慰剂和活性成分对照的单一剂量递增研究，用以单一剂量的4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)评价安全性和耐受性、PK和PD作用。有以CGP47645：安慰剂=6：2随机化8组的8名绝经后对象，这些对象接受单一剂量的CGP47645治疗，开始于0.01mg的剂量直到20mg(达到毒性暴露覆盖的限值)。这些患者接收含有0.1mg、1mg和10mg药物的硬明胶胶囊的治疗(如实施例2中所描述)或者适当的匹配的安慰剂胶囊。就最低的两个给药组而言，含有0.1mg药物的胶囊用于重建0.01和0.03给药强度的CGP47645口服溶液(组1和组2)。
未达到最小中毒剂量(MTD)。一组无怀孕可能性的8名绝经前对象(组9)接受CGP47645(0.1mg)或安慰剂治疗，随机化(6：2)，最后一组接受来曲唑(2.5mg)作为用于药效学(PD)测量的内部阳性对照组。表4给出了基于对该研究中所获得浓度-时间曲线的初步分析的药代动力学(PK)参数。
表4：CGP47645在绝经前和绝经后妇女中的药代动力学参数
CGP47645显示与剂量成比例的药代动力学以及对雌酮、硫酸雌酮和雌二醇的剂量依赖性抑制。在绝经期和绝经后妇女之间未观察到CGP47645药代动力学参数中的差异。CGP47645被快速吸收，Tmax=0.5–2小时。Cmax和AUC两者均以与剂量成比例的方式增加。CGP47645显示10-30%的低对象间差异、以及完全出乎意外的在23天至27天范围内的长半衰期。
该研究显示了在0.1mg和0.3mg剂量下至少等于来曲唑的在雌酮抑制的药效学(PD)参数中的疗效证据。在绝经后妇女中，发现暂时性雌激素抑制的最低单剂量为0.01mg；利用化学发光分析或放射免疫分析在绝经后妇女中观察到最大雌激素抑制的最低单剂量为0.1mg。未观察到对与类固醇激素合成或代谢有关联的其它酶的抑制；特别是在24小时尿收集中，没有雄激素水平、孕酮、醛固酮、皮质醇、ACTH、或者17-酮基或17-OH甾体激素中的变化。6个月后利用双能X线骨密度仪(DEXA)未发现骨密度的变化。

Claims (14)

1.一种包含经混合混合物的胶囊的剂型的低剂量药物组合物，所述混合物包含：
(a)治疗有效量的4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈，所述量为0.01-3mg/胶囊；
(b)三种填充剂的混合物，其中所述填充剂是微晶纤维素、乳糖一水合物和玉米淀粉；
(c)崩解剂，所述崩解剂是乙醇酸淀粉钠(SSG)；
(d)润滑剂，所述润滑剂是硬脂酸镁；
(e)助流剂，所述助流剂是胶态二氧化硅；
所述填充剂的混合物的量的范围是胶囊内容物重量的80％至96％；
所述崩解剂的量的范围是胶囊内容物重量的3％至6％；
所述润滑剂的量的范围是胶囊内容物重量的0.25％至5％；并且
所述助流剂的量的范围是胶囊内容物重量的0.25％至1％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈的治疗有效量为0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.3mg、0.5mg或1mg/胶囊。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈的治疗有效量为0.1mg、0.3mg、0.5mg或1mg/胶囊。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述填充剂的混合物的量的范围是胶囊内容物重量的85％至95％。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述填充剂的混合物的量的范围是胶囊内容物重量的89％至94％。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述崩解剂的量的范围是胶囊内容物重量的4％或5％。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述润滑剂的量的范围是胶囊内容物重量的0.5％、1％或2％。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述助流剂的量的范围是胶囊内容物重量的0.25％、0.5％或0.75％。
9.一种制备如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物的方法，包括以下步骤：
(a)按第一份填充剂、治疗化合物、第二份填充剂的顺序，相继地将二份填充剂或填充剂的混合物以及一份的治疗化合物4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)添加到合适的混合容器中，使用合适的混合机将各层中的成分加以混合以制造预混料；
(b)使预混料经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛；
(c)任选地使用合适的混合机将过筛预混料加以混合；
(d)使除润滑剂外的剩余辅料的混合物经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛；
(e)使用合适的混合机将所述预混料与除润滑剂外的剩余辅料的混合物加以混合；
(f)使所得混合物经过具有不大于1.0mm筛网尺寸的筛子而进行过筛；
(g)任选地使用合适的混合机将所述过筛混合物加以混合；
(h)使润滑剂经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸的筛子而进行过筛，随后将润滑剂添加到步骤(f)或(g)的所得混合物中；
(i)使用合适的混合机将所得混合物加以混合，以获得最终共混物；
(j)将步骤(i)的最终共混物填充入胶囊中，任选地使用合适的胶囊填充机。
10.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于(i)治疗或预防与芳香酶活性相关的病况或疾病，所述病况或疾病选自雌激素依赖性疾病、早产、女性子宫内膜肿瘤、男性乳房异常发育症，(ii)治疗超重或肥胖男性患者的性腺功能减退或低促性腺激素性性腺功能减退。
11.如权利要求10所述用途，所述雌激素依赖性疾病选自乳腺肿瘤、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫腺肌病、功能失调性子宫出血或异常子宫内膜增厚。
12.如权利要求9所述的方法，其中步骤b、d、f和/或h中所述的筛子具有不大于0.5mm的筛网尺寸。
13.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，所述组合物用于(i)治疗或预防与芳香酶活性相关的病况或疾病，所述病况或疾病选自雌激素依赖性疾病、早产、女性子宫内膜肿瘤、男性乳房异常发育症，(ii)治疗超重或肥胖男性患者的性腺功能减退或低促性腺激素性性腺功能减退。
14.如权利要求13所述的药物组合物，所述雌激素依赖性疾病选自乳腺肿瘤、子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、功能失调性子宫出血或异常子宫内膜增厚。
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