PT2753313T

PT2753313T - Composições farmacêuticas compreendendo um inibidor da aromatase

Info

Publication number: PT2753313T
Application number: PT127589661T
Authority: PT
Inventors: Taylor Ann; B Klickstein Lloyd; Thakur Jeewan
Original assignee: Mereo Biopharma 2 Ltd
Priority date: 2011-09-08
Filing date: 2012-09-06
Publication date: 2017-02-02
Also published as: JP2014528932A; ES2613666T3; CA2846884C; RU2014113575A; AU2012304693B2; EP2753312A1; US10064844B2; DK2753313T3; SG2014012132A; CL2014000552A1; IL231234A0; BR112014005434A2; HUE031435T2; CN103781476A; US20160346257A1; ZA201401040B; MX343902B; LT2753312T; PL2753313T3; CN103781476B

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO UM INIBIDOR DA AROMATASE"

Domínio da Invenção A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas de dose baixa compreendendo o inibidor da aromatase 4,4'- [fluoro- (1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]- bisbenzonitrilo como ingrediente activo, num suporte adequado. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a sua preparação e ao seu uso como medicamentos.

Antecedentes da Invenção 0 inibidor da aromatase 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo, igualmente conhecido como 4-[α-4-cianofenil)-a-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo ou CGP47645, descrito pela primeira vez em 1992 [EP 490 816 e US 5,637,605], possui a seguinte fórmula (I) estrutural:

(I) 0 composto 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo é um composto cristalino com uma endotermia de fusão estreita a 169,5°C. 0 pó cristalino não é higroscópico e é pouco solúvel em água. 0 4,4'-[fluoro- (1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]-bisbenzonitrilo (CGP47645) é um inibidor de aromatase altamente especifico e potente o qual demonstrou aqui possuir uma semi-vida mais longa em humanos do que o letrozol (Femara®), um inibidor da aromatase sob comercialização estruturalmente relacionado com o CGP47645. Ensaios in vitro com aromatase de placenta humana microssomal demonstraram um IC50 = 6 nM. A administração oral de CGP47645 em ratazanas demonstrou um 1½ de 75 horas. A descrição expressa a proporcionalidade entre a AUC e a dose administrada. Em dois modelos experimentais diferentes dependentes de aromatase, a inibição da hipertrofia uterina induzida por androstenodiona em ratazanas e a inibição de tumores mamários induzidos por DMBA em ratazanas, a ED50 foi respectivamente de 0,003 mg/kg e 0,01 mg/kg. Estes resultados sugeriram que o CGP47645 é aproximadamente 10 vezes mais potente do que o letrozol. Ο 4,4'- [fluoro- (1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]-bisbenzonitrilo é um fármaco altamente potente e coesivo que necessita de ser administrado em doses baixas. Tais fármacos requerem uma formulação e produção cuidadosas de modo a proporcionar formas de dosagem oral sólidas com uniformidade de teor e estabilidade física aceitáveis. Existe a necessidade de formular 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo em composições farmacêuticas, especialmente formas de dosagem oral sólidas, de modo a que os benefícios terapêuticos do composto possam ser proporcionados de forma segura a um paciente que dele necessite. A formulação de medicamentos de baixa dosagem pode constituir um grande desafio, e podem surgir problemas relacionados com a uniformidade de teor e a estabilidade física. A uniformidade de teor é um parâmetro chave para as formas de dosagem sólidas orais, uma vez que desvios significativos no teor de activo podem afectar o desempenho do produto em termos de eficácia e segurança. A selecção dos excipientes e os passos específicos durante o fabrico são factores críticos e necessitam de ser controlados para se obter uma formulação de baixa dosagem homogénea e isenta de segregação.

Em conformidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica sólida adequada para administração oral, compreendendo CGP47645.

Sumário da Invenção

Num aspecto, a presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica de baixa dosagem na forma de uma cápsula, compreendendo uma mistura compreendendo (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l- il)metileno]bisbenzonitrilo; cuja quantidade é de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg por cápsula; (b) uma mistura de 3 agentes de carga; em que os referidos agentes de carga são celulose microcristalina, lactose mono-hidratada e amido de milho; (c) um desintegrante; em que o referido desin-tegrante é amidoglicolato de sódio (SSG); (d) um lubrificante, em que o referido lubrificante é estearato de magnésio; (e) um deslizante, em que o referido deslizante é dióxido de silício coloidal, a referida mistura de agentes de carga é utilizada numa quantidade que varia de 80% a 96%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula; o referido desintegrante é utilizado numa quantidade que varia de 3% a 6%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula; o referido lubrificante é utilizado numa quantidade que varia de 0,25% a 5%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula, e o referido deslizante é utilizado numa quantidade que varia de 0,25% a 1%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula.

Noutro aspecto, a presente invenção é dirigida a um método para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreendendo os passos de (a) se adicionarem sequencialmente duas porções de um agente de carga ou de uma mistura de agentes de carga e uma porção do composto terapêutico 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo (CGP47645) pela ordem seguinte, em primeiro lugar uma porção de agente de carga, o composto terapêutico, segunda porção de agente de carga, num recipiente de mistura adequado, e se misturarem as camadas das componentes utilizando um misturador adequado para produzir uma pré-mistura, (b) peneirar a pré-mistura através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm, (c) opcionalmente misturar a pré-mistura peneirada utilizando um misturador adequado, (d) peneirar uma mistura dos restantes exci-pientes, excepto o lubrificante, através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm, (e) misturar a pré-mistura com a mistura dos restantes excipientes, excepto o lubrificante, utilizando um misturador adequado, (f) peneirar a mistura resultante através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm, (g) opcionalmente misturar a mistura peneirada utilizando um misturador adequado, (h) peneirar o lubrificante, através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm, e subsequentemente adicionar o lubrificante à mistura resultante do passo (f) ou do (g), (i) misturar a mistura resultante utilizando um misturador adequado para obter a mistura final, (j) encher cápsulas com a mistura final do passo (i), opcionalmente utilizando uma máquina de carga de cápsulas adequada.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção para uso no tratamento ou prevenção de (i) um estado ou distúrbio associado à actividade da aromatase que é seleccionado a partir do grupo que consiste em doenças dependentes de estrogénio, tais como cancro da mama, endometriose, fibróides uterinos, leiomioma uterino, adenomiose uterina, hemorragia disfuncional uterina e espessamento endometrial anormal; parto prematuro; tumores endometriais em mulheres; ou ginecomastia em homens, (ii) no tratamento de hipogonadismo ou hipogonadismo hipogonado-trópico em doentes do sexo masculino, preferencialmente um doente com excesso de peso, ou obeso.

Descrição Pormenorizada da Invenção São proporcionadas novas composições farmacêuticas de baixa dosagem sob a forma de uma cápsula compreendendo uma mistura que contenha (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l- il)metileno]bisbenzonitrilo cuja quantidade é de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg por cápsula; (b) uma mistura de 3 agentes de carga, em que os referidos agentes de carga são celulose microcristalina, lactose mono-hidratada e amido de milho, (c) um desintegrante, em que o referido desintegrante é amidoglicolato de Sódio (SSG), (d) um lubrificante, em que o referido lubrificante é estearato de magnésio, (e) um deslizante, em que o referido deslizante é dióxido de silício coloidal, a referida mistura de agentes de carga é utilizada numa quantidade que varia de 80% a 96%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula; o referido desintegrante é utilizado numa quantidade que varia de 3% a 6%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula; o referido lubrificante é utilizado numa quantidade que varia de 0,25% a 5%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula e o referido deslizante é utilizado numa quantidade que varia de 0,25% a 1%, em peso, do conteúdo de cápsula.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas a partir de uma mistura compreendendo 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo (CGP47645) e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida mistura é subsequentemente introduzida em cápsulas, por exemplo, utilizando uma máquina de encapsulação.

Podem ser usadas quaisquer cápsulas conhecidas na técnica para encapsular a mistura. Um exemplo de uma tal cápsula são cápsulas de gelatina dura, por exemplo CONI-SNAP fabricadas por Capsugel de Morris Plains, New Jersey. As dimensões adequadas para tais cápsulas incluem, mas não se encontram limitadas às dimensões 0 a 5.

As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, podem conter, por exemplo, cerca de 0,01 mg, cerca de 0,05 mg, ou cerca de 0,1 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, ou cerca de 1 mg de composto terapêutico por cápsula.

Preferencialmente, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção contêm cerca de 0,1 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, ou cerca de 1 mg por cápsula.

Tal como aqui utilizado, o termo "composto terapêutico" refere-se a 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo (CGP47645) de fórmula I:

(D

Tal como aqui utilizado, o termo "composição farmacêutica" significa, por exemplo, uma mistura contendo uma quantidade especificada de um composto terapêutico, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, num suporte farmaceuticamente aceitável para ser administrada a um mamífero, por exemplo, um ser humano, a fim de tratar uma doença.

Tal como aqui utilizado, o termo "farmaceuti-camente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são, no âmbito de uma opinião médica fundamentada, adequados para contacto com os tecidos de mamíferos, especialmente humanos, sem excessiva toxicidade, irritação, reacção alérgica e outras complicações problemáticas compatíveis com uma relação benefício/risco razoável.

Tal como aqui utilizado, o termo "libertação imediata" refere-se à libertação rápida da maior parte do composto terapêutico, por exemplo, superior a cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80% ou cerca de 90% num período relativamente curto, por exemplo, em 1 hora, 40 minutos, 30 minutos ou 20 minutos após a ingestão oral. Condições particularmente úteis para libertação imediata são a libertação de pelo menos cerca de 80% do composto terapêutico em trinta minutos após a ingestão oral. As condições particulares de libertação imediata para um composto terapêutico específico serão reconhecidas ou conhecidas por um perito na técnica. O perfil de libertação imediata pode ser determinado através de um teste de dissolução in vitro.

Tal como utilizado neste documento, o termo "excipiente" refere-se a um ingrediente farmaceuticamente aceitável que é vulgarmente utilizado na tecnologia farmacêutica para a preparação de formulações de dosagem oral sólidas. Exemplos de categorias de excipientes incluem, mas não se encontram limitadas a, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, estabilizantes, agentes de carga e diluentes. A quantidade utilizada de cada excipiente pode variar dentro de intervalos convencionais na técnica. As seguintes referências que são todas incorporadas neste documento como citações divulgam técnicas e excipientes utilizados para formular formas de dosagem oral. Vejam-se, The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edição, Rowe et al., Editores, American Pharmaceuticals Association (2003); e Remington: The

Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000). O termo "prevenção" refere-se à administração profiláctica a um indivíduo saudável para evitar o desenvolvimento de um estado. Além disso, o termo "prevenção" significa administração profiláctica a doentes que se encontram numa pré-fase de um estado a ser tratado. O termo "tratamento" é entendido como a gestão e cuidados de um doente com o objectivo de combater uma doença, estado ou distúrbio.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo pode ser, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg por cápsula; por exemplo, cerca de 0,01 mg, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, ou cerca de 5 mg, por cápsula.

Os agentes de carga que podem ser utilizados incluem, sem limitação, celulose microcristalina (por exemplo, celulose MK GR e produtos disponíveis sob as marcas registradas AVICEL, FILTRAR, HEWETEN ou PHARMACEL, Vivapur, emcocel, tabulose); hidroxipropilcelulose com baixa substituição; hidroxietilcelulose; hidroxipropilme-tilcelulose; hidratos de carbono, tais como açúcares, álcoois de açúcar, amidos ou derivados de amido, por exemplo sacarose, lactose, dextrose, sacarose, glicose, sorbitol, manitol, xilitol, amido de batata, amido de milho, amido de arroz, amido de trigo ou amilopecti-na; fosfato tricálcico; hidrogenofosfato de cálcio; sulfato de cálcio; fosfatos de cálcio dibásicos; óxido de magnésio ou suas misturas.

Em algumas formas de realização, o agente de carga adequado para utilização de acordo com a presente invenção possui propriedades desintegrantes. Os agentes de carga com propriedades desintegrantes incluem, sem limitação, amido de milho, celulose microcristalina, ácido alginico e amido pré-gelatinizado ou suas misturas.

As composições da invenção compreendem uma mistura de agentes de carga, em que os referidos agentes de carga são celulose microcristalina, lactose mono-hidratada e amido de milho.

Em algumas formas de realização, a referida lactose mono-hidratada é seca por pulverização. A mistura de agentes de cargapode ser utilizada numa quantidade que varia de 85-95% ou 89-94% em peso em relação ao conteúdo da cápsula.

Num aspecto, o agente de carga é uma mistura de lactose monohidratada, celulose microcristalina e amido de milho, em que a quantidade de lactose monohidratada na referida mistura encontra-se entre cerca de 60% e cerca de 75% em peso da mistura de agentes de carga, preferencialmente entre cerca de 65% e 70% em peso da mistura de agentes de carga; a quantidade de celulose microcristalina na referida mistura encontra-se entre cerca de 10% e cerca de 30% em peso da mistura de agentes de carga, preferencialmente entre cerca de 15% e cerca de 25% em peso da mistura de agentes de carga; a quantidade de amido de milho na referida mistura encontra-se entre cerca de 5% e cerca de 20% em peso da mistura de agentes de carga, preferencialmente entre cerca de 7,5% e cerca de 17,5% em peso da mistura de agentes de carga.

Exemplos de desintegrantes que podem ser utilizados incluem, sem limitação, carboximetilcelulose cálcica (CMC-Ca), carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) ou croscarmelose sódica, por exemplo, AC-DI-SOL, Amido Glicolato de Sódio (SSG), ácido alginico, alginato de sódio, e goma de guar ou suas misturas; preferencialmente croscarmelose sódica, por exemplo, AC-DI-SOL, polivinil pirrolidona reticulada (por exemplo, CROSPOVIDONA, POLYPLASDONE ou KOLLIDON XL) e Amido Glicolato de Sódio (SSG) ou suas misturas. A composição da presente invenção compreende Amido Glicolato de Sódio (SSG) como desintegrante. 0 desintegrante pode ser utilizado numa quantidade que varia de 4% ou 5% em peso em relação ao conteúdo da cápsula.

Os lubrificantes que podem ser utilizados incluem, sem limitação, estearato de magnésio, silicato de alumínio ou cálcio, ácido esteárico, cutina, PEG 4000-8000, talco ou suas misturas, preferencialmente estearil fumarato de sódio ou estearato de magnésio, mais preferencialmente estearato de magnésio. As composições da presente invenção compreendem estearato de magnésio como lubrificante. O lubrificante pode ser utilizado numa quantidade compreendida entre cerca de 0,5% a cerca de 2%, em peso em relação ao conteúdo da cápsula, preferencialmente numa quantidade de 0,5%, 1% ou 2% em peso em relação ao conteúdo da cápsula.

Os deslizantes adequados que podem ser utilizados incluem, sem limitação, dióxido de silício coloidal (por exemplo, Aerosil 200), trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco ou suas misturas. As composições da presente invenção compreendem dióxido de silício coloidal como deslizante. O deslizante pode ser utilizado numa quantidade que varia de cerca de 0,25% a cerca de 1%, por exemplo, 0,25%, 0,5% ou 0,75%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para a preparação de uma formulação em cápsula de baixa dosagem de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo (CGP47645) de acordo com a presente invenção tal como descrito anteriormente neste documento compreendendo os passos de: (a) se adicionarem sequencialmente duas porções de um agente de carga ou de uma mistura de agentes de carga e uma porção do composto terapêutico 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo (CGP47645) pela seguinte ordem, em primeiro lugar uma porção de agente de carga, composto terapêutico, segunda porção de agente de carga, num recipiente de mistura adequado, e de misturarem as camadas dos componentes utilizando um misturador adequado para produzir uma pré-mistura, (b) se peneirar a pré-mistura através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm, (c) opcionalmente se misturar a pré-mistura peneirada utilizando um misturador adequado, (d) se peneirar uma mistura dos restantes excipientes, excepto o lubrificante, através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm, (e) se misturar a pré-mistura com a mistura dos restantes excipientes, excepto o lubrificante, utilizando um misturador adequado, (f) se peneirar a mistura resultante através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm, (g) opcionalmente se misturar a mistura peneirada utilizando um misturador adequado, (h) sepeneirar o lubrificante, através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm e subsequentemente se adicionar o lubrificante à mistura resultante do passo (f) ou (g) , (i) se misturar a mistura resultante utilizando um misturador adequado para obter a mistura final, (j) se encherem cápsulas com a mistura final do passo (i), opcionalmente utilizando uma máquina de encher cápsulas adequada.

Numa forma de realização da presente invenção, o agente de carga utilizado para a pré-mistura é amido de milho ou lactose mono-hidratada ou uma sua mistura, preferencialmente amido de milho.

Numa forma de realização a quantidade total de amido de milho ou lactose mono-hidratada é utilizada para a pré-mistura. Noutra forma de realização, apenas uma parte do amido de milho ou da lactose mono-hidratada é utilizada para a pré-mistura.

Preferencialmente, o agente de carga para a pré-mistura é amido de milho e a quantidade de amido de milho na pré-mistura é entre cerca de 5% a cerca de 100% em peso da quantidade total de amido de milho na mistura, tal como por exemplo, cerca de 13%, cerca de 70% ou cerca de 100% em peso da quantidade total de amido de milho na mistura.

Numa forma de realização da presente invenção, as duas porções de agente de carga no passo (a) são usadas numa proporção de cerca de 1: 1.

Noutra forma de realização, os passos (c) e/ou (g) são passos obrigatórios.

Tal como mencionado anteriormente, a formulação de medicamentos de baixa dosagem pode ser um grande desafio e podem surgir problemas relacionados com a uniformidade de teor e com a estabilidade fisica. A uniformidade de teor é um parâmetro chave para as formas de dosagem sólidas orais, dado que desvios significativos no teor em activo podem afectar o desempenho do produto em termos de eficácia e segurança. A selecção dos excipientes e dos passos específicos durante o fabrico são factores criticos e necessitam de ser controlados de modo a obter-se uma formulação de baixa dosagem homogénea e isenta de segregação.

Verificou-se que a uniformidade da mistura final das formulações em cápsulas de baixa dosagem de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo (CGP47645) da presente invenção encontra-se entre 95% e 101% em relação à quantidade teórica. De forma similar, a uniformidade de teor após o enchimento da mistura nas cápsulas encontra-se entre 97% e 104% em relação ao rótulo. Não se observou qualquer tendência em relação a segregação (Exemplo 3).

Em conformidade, numa forma de realização da invenção, a uniformidade da mistura da formulação em cápsulas de baixa dosagem de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo (CGP47645) tal como anteriormente descrito encontra-se entre 90% e 110%, preferencialmente entre 95% e 105% em relação à quantidade teórica.

Noutra forma de realização da invenção, a uniformidade de conteúdo da formulação em cápsulas de baixa dosagem de 4,4'-[fluoro- (1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]-bisbenzonitrilo (CGP47645) tal como descrito anteriormente encontra-se entre 90% e 110%, preferencialmente entre 95% e 105% em relação à quantidade teórica.

Em seres humanos, o composto 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo (CGP47645) formulado na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção foi inicialmente estudado num único protocolo de dose ascendente em voluntárias humanas para avaliar a segurança e tolerabilidade e os efeitos farmacocinéticos (PK) e farmacodinâmicos (PD) de doses únicas de CGP47645 (ver Exemplo 4). O estudo mostrou que a Tmax mediana ocorreu durante o intervalo de 1 hora após ingestão, e que a semi-vida foi extremamente longa, aproximadamente 25 dias em doses superiores a 0,01 mg.

Num aspecto, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas tal como descritas anteriormente neste documento, para uso no tratamento ou prevenção de (i) um estado ou distúrbio associado com actividade de aromatase, o qual é seleccionado a partir do grupo que consiste em doenças dependentes de estrogénio, tais como cancro de mama, endometriose, fibróides uterinos, leiomioma uterino, adenomiose uterina, hemorragia uterina disfuncional e espessamento endometrial anormal; parto prematuro; tumores endometriais em mulheres; ou ginecomastia em homens, (ii) no tratamento de hipogonadismo ou hipogonadismo hipogona-dotrópico num doente do sexo masculino, de preferência um doente com excesso de peso, ou obeso, [segue-se Página 13]

Os exemplos seguintes são ilustrativos, mas não servem para limitar o âmbito da invenção descrita neste documento. Os exemplos destinam-se apenas a sugerir o método de praticar a presente invenção.

Exemplos

Exemplo 1: Preparação de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo 0 exemplo que se segue descreve um método para a síntese de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]-bisbenzonitrilo (igualmente conhecido como 4-[α-4-ciano-fenil)-a-fluoro-1-1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo ou CGP47645) tal como divulgado em Lang et al, Patente U.S. N° 5, 637, 605: [66] Uma solução de 0,8 mmole de hexametil-dissilazano de potássio em 1,6 mL de tolueno é diluída com 5 mL de THF e, após arrefecimento a -78°C, uma solução de 190 mg de 4- [a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]- benzonitrilo (ver A EP-A-236 940 , Ex. 20a) em 3 mL de THF. Depois de se agitar durante 1 hora à mesma temperatura, adicionam-se gota a gota à solução vermelho- escuro, 301 mg de N-fluoro-dimetilsacarinossultama em 3 mL de THF. Após mais 1,5 horas a -78°C, a mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente durante 1 hora e vertida sobre uma solução saturada de cloreto de amónio em água sendo posteriormente extraída com diclorometano. A secagem sobre cloreto de magnésio e concentração do solvente por evaporação dão origem ao produto em bruto o qual é purificado através de cromatografia rápida (S1O2, hexano/acetato de etilo a 9:1, 4:1 a 1:1). TLC (Si02, CHC13/metanol 9:1, Rf = 0,85); IV (KBr) : 2.220 cm-1; RMN de 1H (CDCI3) : δ (ppm) = 7,46 e 7,76 (8H, m) , 8,07 (1H, s) , 8,16 (1H, s).

Toda a divulgação relevante para a preparação de 4-[α-4-cianofenil)-a-fluoro-1-1,2,4-triazolil) -metil]benzonitrilo encontra-se descrita em Lang et ai., Patente U.S. N 0 5.376.669. O parágrafo supra refere-se à EP-A-236 940,

Ex. 20a. A patente EUA equivalente à EP-236 940 é Bowman, Patente U.S. N° 4.749.713. No Exemplo 20 (a) de EP-A-236 940 (Patente U.S. N° 4.749.713) refere-se que se faz reagir 4-[ 1-(1,2,4-triazolilo)-metil]-benzonitrilo com terc-butó-xido de potássio e 4-fluorobenzonitrilo de acordo com o procedimento do Exemplo 2 da Patente U.S. N° 4.749.713 para proporcionar 4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)-metil ] benzonitrilo, p.f. 181°C-183°C. 0 procedimento do Exemplo 2 da Patente U.S. N° 4.749.713 proporciona que: Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (61,6 g) em dimetilformamida (500 mL) é agitada e arrefecida a -10°C (banho de gelo-sal), e é-lhe adicionada uma solução de 4-(1-imidazolilmetil)-benzo-nitrilo (45, 6 g) em dimetilformamida (250 mL) de modo a que a temperatura reaccional permaneça inferior a 0°C. A solução resultante é agitada a 0°C durante 0,5 horas e é posteriormente adicionada uma solução de 4-fluorobenzonitrilo (38,3 g) em dimetilformamida (100 mL) enquanto se mantém a temperatura da reacção inferior a 5°C. Após 0,75 horas, a mistura reaccional é neutralizada a pH 7 por adição de uma quantidade suficiente de ácido clorídrico 3 N e a maior parte dos solventes são posteriormente removidos sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água (500 mL) e o produto em bruto é extraído para acetato de etilo (3 x 200 mL). Os extractos combinados são posteriormente extraídos com ácido clorídrico 3 N (3 x 150 mL) e, após lavagem daqueles extractos ácidos com acetato de etilo (100 mL) , a solução é tornada básica (pH 8) com hidróxido de amónio 6 N e o produto é novamente extraído para acetato de etilo (3 x 150 mL) . Os extractos combinados são secos (MgSCh) , descorando-se por tratamento com carvão, e depois evaporou-se para dar origem a 4-[a-(4-cianofenil)-1-imidazolilmetil]-benzonitrilo sob a forma de óleo. Este material é dissolvido em isopropanol (250 mL) e a solução quente é agitada com ácido succínico (14,4 g). Após diluição com éter dietilico (100 mL) e agitação à temperatura ambiente, separa-se o sal hemi-succinato. O sal é filtrado, lavado com um pouco de isopropanol arrefecido e, em seguida, seco ao ar para proporcionar 4- [a- (4-cianofenil)-1-imidazolilmetil]hemissuccinato-benzonitrilo, p.f. 149°C-150°C. O sal hemifumarato tem um pf de 157°C-158 °C.

Toda a divulgação relevante para a preparação de 4-[a- (4-cianofenil)-1- (1,2,4-triazolil)-metil]benzonitrilo encontra-se descrita em Bowman, Patente U.S. N°4.749.713.

Exemplo 2: Formulações de baixa dosagem em cápsulas de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]-bisbenzonitrilo (CGP47645)

As cápsulas de gelatina dura contendo CGP47645 são preparadas pelo seguinte processo: São pesados os excipientes necessários, nas respectivas quantidades para produzir a composição final tal como indicado na Tabela 1 adiante, e a quantidade apropriada de substância activa CGP47645.

Em seguida, introduz-se aproximadamente 50% do amido de milho num recipiente apropriado, adiciona-se a substância activa, seguindo-se os restantes 50% de amido de milho para se obter uma sanduíche de substância activa entre duas camadas de amido de milho. A mistura e a peneiração desta mistura originam a pré-mistura da substância activa (SA).

Os restantes excipientes (celulose microcris-talina, lactose seca por pulverização, amido glicolato de sódio e dióxido de silício coloidal [Aerosil® 200]) são misturados e peneirados e transferidos para um recipiente adequado. Em seguida, a pré-mistura DS é adicionada ao recipiente contendo os excipientes peneirados e efectua-se a mistura do conjunto. Finalmente, é adicionado estearato de magnésio pré-peneirado à mistura contendo a SA e esta mistura é novamente misturada para produzir a mistura final. A mistura final é introduzida em cápsulas de gelatina dura.

Todos os excipientes cumprem os requisitos cnstantes das monografias re referência aplicáveis (Ph.Eur., NF) . As cápsulas de gelatina dura são embaladas em garrafas de HDPE com selagem de alumínio por indução, equipadas com tampas de rosca com segurança para crianças. A forma de dosagem final é uma cápsula de gelatina dura contendo um pó branco a amarelado numa cápsula rosa opaca, tamanho 1 ou 3. A Tabela 1 adiante indica a composição da cápsula de gelatina dura de CGP47645 com dosagens de 0,1 mg, 0,5, 1 mg e 10 mg.

Tabela 1:

Exemplo 3: Formulações de 4,4'-[fluoro-(1-H- 1,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo (CGP47645) São pesados os excipientes necessários, nas respectivas quantidades para produzir a composição final tal como indicada na Tabela 2 adiante, e a quantidade apropriada de substância activa CGP47645.

Em seguida, introduz-se aproximadamente 50% da quantidade do agente de carga da pré-mistura, tal como indicado na Tabela 2 adiante, num recipiente adequado, adiciona-se a substância activa, seguida dos restantes 50% da quantidade de agente de carga da pré-mistura, tal como indicado na Tabela 2, para se obter uma sanduíche de substância de fármaco entre duas camadas de carga. Uma mistura, peneiração e nova mistura produzem a pré-mistura da substância activa (SA).

Os restantes excipientes, com excepção do estearato de magnésio, são misturados e peneirados e transferidos para um recipiente adequado.

Em seguida, a pré-mistura SA é adicionada ao recipiente contendo os excipientes peneirados e mistura-se novamente em conjunto, peneira-se e mistura-se novamente. Finalmente, é adicionado à mistura contendo o DS, estearato de magnésio pré-peneirado e mistura-se novamente para produzir a mistura final. A mistura final é introduzida em cápsulas de gelatina dura.

Todos os excipientes cumprem com os requisitos das monografias de referência aplicáveis (Ph.Eur., NF). As cápsulas de gelatina dura são embaladas em garrafas de HDPE com selagem de alumínio por indução, equipadas com tampas de rosca com segurança para crianças. A forma de dosagem final é uma cápsula de gelatina dura contendo um pó branco a amarelado numa cápsula rosa opaca, tamanho 1 ou tamanho 3. A Tabela 2 adiante indica a composição da cápsula de gelatina dura de CGP47645 com dosagens de 0,1 mg e 0,5 mg.

Tabela 2:

A Uniformidade de Mistura e Uniformidade de Teor das misturas ou cápsulas de acordo com a Tabela 2 são determinadas por análise por HPLC de dez amostras de cada composição. A Tabela 3 adiante apresenta os valores médios de uniformidade de mistura (UM) e uniformidade de teor (UT) no final do passo de carga das misturas da Tabela 2 ou as correspondentes cápsulas de gelatina dura, respectivamente.

Tabela 3:

A uniformidade de mistura das misturas finais de acordo com o Exemplo 3 encontra-se entre 95% e 101% em relação à quantidade teórica. De modo similar a uniformidade de teor após enchimento da mistura nas cápsulas encontra-se entre 97% e 104% em relação ao rótulo. Não foi observada qualquer tendência em relação a segregação.

Exemplo 4: Estudo com dose única ascendente de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzoni-trilo (CGP47645)

Este foi um estudo de dose única ascendente aleatorizado de dupla ocultação controlado por placebo e por activo em mulheres pré- e pós-menopáusicas para avaliar a segurança e tolerabilidade, os efeitos de PK e PD de doses únicas de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno] bisbenzonitrilo (CGP47645). Houve 8 grupos de 8 indivíduos pós-menopáusicos aleatorizados a 6:2, de CGP47645: placebo, que receberam doses únicas de CGP47645 começando na dose de 0,01 mg e continuando até 20 mg, o que atingiu o limite da cobertura de exposição toxicológica. Os doentes receberam cápsulas de gelatina dura contendo 0,1 mg, 1 mg ou 10 mg de substância activa tal como descritas no Exemplo 2 ou cápsulas de placebo adequadas correspondentes. Para os dois grupos de dose mais baixa, foram utilizadas cápsulas contendo 0,1 mg de fármaco para reconstituir as soluções orais de CGP47645 para a dosagem de 0,01 e dosagem de 0,03 (Grupo 1 e 2) . Não foi atingida a dose tóxica mínima (MTD) . Um único grupo de 8 indivíduos pré-menopáusicos sem potencial de procriação (Grupo n°9) recebeu 0,1 mg de CGP47645 ou placebo, aleatorizado a 6:2 e um último grupo recebeu 2,5 mg de letrozol como grupo de controlo positivo interno para as medições de PD. A Tabela 4 apresenta os parâmetros PK com base na análise preliminar do perfil concentração-tempo obtido a partir deste estudo.

Tabela 4: Farmacocinética de CGP47645 em mulheres pós- & pré-menopáusicas

CGP47645 exibiu uma farmacocinética proporcional à dose e uma inibição de estrona, sulfato de estrona e estradiol dependente da dose. Não foram observadas diferenças na farmacocinética de CGP47645 entre mulheres pós- e pré-menopáusicas. CGP47645 é rapidamente absorvido com um Tmax de 0,5 - 2 horas. Tanto o Cmax como a AUC aumentaram de uma forma proporcional à dose. CGP47645 exibiu uma baixa variabilidade inter-individuos de 10-30% e uma semi-vida longa completamente inesperada na gama de 23 a 27 dias. O estudo mostrou evidência de eficácia em parâmetros de PD com supressão de estrona pelo menos igual à do letrozol logo nas doses de 0,1 mg e 0,3 mg. Em mulheres pós-menopáusicas, a dose única mais baixa na qual a supressão transiente de estrogénio foi observada foi de 0,01 mg; e a dose única mais baixa na qual a supressão estrogénica máxima foi observada em mulheres pós-menopáusicas, utilizando quimioluminescência ou radioimuno-ensaio, foi de 0,1 mg. Não foi observada inibição de outras enzimas envolvidas na síntese ou metabolismo de hormonas esteróides; em particular, não houve alterações nos níveis de andrógenos, progesterona, aldosterona, cortisol, ACTH ou esteróides 17-ceto ou 17-OH em recolhas de urina de 24 horas. Não se verificaram alterações na densidade óssea por DEXA passados 6 meses.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica de baixa dosagem na forma de uma cápsula, compreendendo uma mistura que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de 4,4'-[fluoro-(l-H-l,2,4-triazol-l- il)metileno]bisbenzonitrilo cuja quantidade é de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg por cápsula; (b) uma mistura de 3 agentes de carga, em que os referidos agentes de carga são celulose microcristalina, lactose monohidratada e amido de milho, (c) um desintegrante, em que o referido desintegrante é Amido Glicolato de Sódio (SSG), (d) um lubrificante, em que o referido lubrificante é estearato de magnésio, (e) um deslizante, em que o referido deslizante é dióxido de silício coloidal, a referida mistura de agentes de carga é utilizada numa quantidade que varia de 80% a 96%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula; o referido desintegrante é utilizado numa quantidade que varia de 3% a 6%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula; o referido lubrificante é utilizado numa quantidade que varia de 0,25% a 5%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula, e o referido deslizante é utilizado numa quantidade que varia de 0,25% a 1%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz de 4,4'-[fluoro- (1-H-l,2,4-triazol-l-il)metileno]-bisbenzonitrilo é cerca de 0,01 mg, cerca de 0,05 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1 mg por cápsula.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz de 4,4'-[fluoro-(1-H-l,2,4-triazol-l-il ) metileno ] bisbenzonitrilo é cerca de 0,1 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,5 mg ou cerca de 1 mg por cápsula.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a referida mistura de agentes de carga é utilizada numa quantidade que varia de 85-95% ou 89-94%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido desintegrante é utilizado numa quantidade de 4% ou 5%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido lubrificante é utilizado numa quantidade de 0,5%, 1% ou 2%, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o referido deslizante é utilizado numa quantidade de 0,25 %, 0,5 % ou 0,75 %, em peso, em relação ao conteúdo da cápsula.
8. Método de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 compreendendo os passos de: (a) se adicionarem sequencialmente duas porções de um agente de carga ou uma mistura de agentes de carga e uma porção do composto terapêutico 4,4'-[fluoro-(1-H- 1,2,4-triazol-l-il)metileno]bisbenzonitrilo (CGP47645) pela ordem seguinte, em primeiro lugar uma porção de agente de carga, composto terapêutico, segunda porção de agente de carga, num recipiente de mistura adequado, e se misturarem as camadas dos componentes utilizando um misturador adequado para produzir uma pré-mistura, (b) se peneirar a pré-mistura através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm, (c) opcionalmente se misturar a pré-mistura peneirada utilizando um misturador adequado, (d) se peneirar uma mistura dos restantes excipientes, excepto o lubrificante, através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm, (e) se misturar a pré-mistura com a mistura dos restantes excipientes, excepto o lubrificante, utilizando um misturador adequado, (f) se peneirar a mistura resultante através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm, (g) opcionalmente se misturar a mistura peneirada utilizando um misturador adequado, (h) se peneirar o lubrificante, através de um peneiro com uma abertura de malha não superior a 1,0 mm, preferencialmente uma abertura de malha de 0,5 mm e subsequentemente adicionar o lubrificante à mistura resultante do passo (f) ou (g), (i) se misturar a mistura resultante utilizando um misturador adequado para obter a mistura final, (j) se encherem cápsulas com a mistura final do passo (i) , opcionalmente utilizando uma máquina de carga de cápsulas adequada.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização (i) no tratamento ou prevenção de (i) um estado ou distúrbio associado à actividade da aromatase que é seleccionado a partir do conjunto constituído por doenças dependentes de estrogénio, tais como cancro da mama, endometriose, fibróides uterinos, leiomioma uterino, adenomiose uterina, hemorragia disfuncional uterina e espessamento endometrial anormal; parto prematuro; tumores endometriais em mulheres; ginecomastia em homens, (ii) no tratamento de hipo-gonadismo ou hipogonadismo hipogonadotrópico num doente do sexo masculino, preferencialmente um doente com excesso de peso ou obeso. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citados na Descrição * ft * US 'aSftMSCS A S.$fíf| * U5k&!ii?0&>A * t.íA A * gp A Literatura que não é de patentes citada na Descrição P?UÍÍFSí5::''^:{V'.:í:> Αΐ.ί,χΧ ,ΪΟ'ϊ'ΐ ÍJ^JiFr^JÍÍ V\^í\5.”í^ S.