TW201316987A

TW201316987A - 芳香酶抑制劑治療生殖腺機能不足及相關疾病之用途

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Publication number: TW201316987A
Application number: TW101132840A
Authority: TW
Inventors: Ann Taylor; Lloyd B Klickstein
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-09-08
Filing date: 2012-09-07
Publication date: 2013-05-01
Also published as: KR20140071358A; DK2753312T3; KR20140058619A; US20160243084A1; CN103781476B; MX343902B; MX2014002780A; PL2753312T3; HUE031478T2; LT2753312T; AR087790A1; ES2613667T3; JP6051467B2; AU2012304693A1; KR20180030254A; US9370505B2; PT2753312T; HRP20170003T1; ES2613666T3; RU2628808C2

Abstract

本發明係關於利用芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈提高睪固酮含量及治療生殖腺機能不足及相關疾病之方法。本發明進一步係關於以特定給藥療法，利用該芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈提高睪固酮含量及治療生殖腺機能不足及相關疾病之方法。本發明亦係關於包含該芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈視情況與其他活性成份組合之醫藥組合物。此外，本發明係關於包含該等醫藥組合物連同其投藥說明書之套組。

Description

芳香酶抑制劑治療生殖腺機能不足及相關疾病之用途

本發明係關於利用芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈提高睪固酮含量及治療生殖腺機能不足及相關疾病之方法。本發明進一步係關於以特定給藥療程利用芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈提高睪固酮含量及治療生殖腺機能不足及相關疾病之方法。本發明亦係關於包含該芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈視情況與其他活性成份組合之醫藥組合物。此外，本發明係關於包含該等醫藥組合物連同如何投與其之說明之套組。

酶芳香酶(CYP 19)在脂肪組織中大量表現，在脂肪組織中其將睪固酮轉換成雌二醇。在人類超重或肥胖症中，過量脂肪組織係與過度芳香酶活性相關，該過度芳香酶活性進而導致男性及女性二者中之雌二醇含量較高。在超重及肥胖男性中，相對過量之雌二醇可進給回下視丘腦垂腺軸，阻抑促性腺激素分泌且從而阻抑睪丸睪固酮產生以及精子生成。因此，嚴重肥胖症係與男性中之相對雄激素缺乏相關。此病狀可稱為OHH或肥胖低促性腺激素生殖腺機能不足或肥胖男性之低促性腺激素生殖腺機能不足。

在1999-2002全國健康與營養檢查調查(National Health and Nutrition Examination Survey)資料集中，在美國27.5%之20歲以上之男性具有高於30 kg/m²之身體質量指數 (BMI)。預期肥胖症之盛行率在美國以及在全世界之發達及發展中國家會繼續增加。在一項具有160名要求內科或外科治療肥胖症之男性之研究中，低促性腺激素生殖腺機能不足總體上佔36%。在此研究中，低促性腺激素生殖腺機能不足之盛行率在彼等BMI為30-35 kg/m²者中為7.4%，線性升高至在彼等BMI高於50 kg/m²者中之59.2%[Hofstra等人，2008]。基於肥胖症之盛行率，吾人估算美國之高達1500萬男性及歐洲之100萬男性將因低促性腺激素生殖腺機能不足而患有雄激素缺乏。

睪固酮缺乏之後果有許多，包括以下症狀：性慾降低、自發勃起降低、生育力降低、體毛損失及鬍鬚減少(reduced shaving)、骨礦質密度較低、骨折風險增加、肌肉質量及強度降低以及疲勞[Bhasin等人，2006]。另外，最近研究已證明，年長男性及患有肥胖症之男性中之睪固酮缺乏亦與代謝異常相關，包括胰島素抗性、葡萄糖失耐及脂質異常，其促使代謝症候群發病率增加且很可能心血管疾病風險增加。在一研究中，高達15%之糖尿病男性患有明顯的生殖腺機能不足(睪固酮<300 ng/dL或<8 nmol/L)，且高達50%具有在正常值之較低範圍內之睪固酮(<12 nmol/L或<450 ng/dL)[Kapoor等人，2006及2007]。已在低睪固酮含量與各種心血管風險因子之間建立起關聯。最新流行病學研究亦已將低睪固酮與心血管死亡率聯繫在一起[Maggio等人，2009]。

若干組織已制定出治療男性生殖腺機能不足之指導原則，包括美國內分泌學會聲明「向患有雄激素缺乏且具有低睪固酮含量之出現症狀的男性建議睪固酮療法，以誘導並維持次要性徵並改善其性功能、幸福感、肌肉質量及強度以及骨礦質密度」[Bhasin等人，2006]。通常建議藉由肌內或經皮途徑之睪固酮替代作為患有確診生殖腺機能不足(睪固酮<300 ng/dL，與低睪固酮之症狀相關)之男性之標準照護，且睪固酮替代可使性慾、肌肉質量及強度正常化[Bhasin等人，2006]。另外，睪固酮替代改善患有生殖腺機能不足之男性之胰島素抗性[Naharci等人，2007]。

僅次於超重及肥胖症及其相關過度芳香酶活性，男性之生殖腺機能不足之其他原因包括原發性睪丸衰竭，其可歸因於內源性缺陷或因創傷、感染或化學-或輻射療法而獲得；及阻抑促性腺激素之繼發性衰竭，其可歸因於壓力、併發疾病或下視丘腦垂腺病症。

睪固酮缺乏之當前療法極有限。大多數生殖腺機能不足男性係利用每2週至4週肌內注射睪固酮來治療，通常需要拜訪健康照護提供者。一些男性選擇通常每天施用之睪固酮凝膠或貼片。患有OHH且期望生育力之男性可利用肌內或皮下注射HCG或促性腺激素來治療。睪固酮替代存在各種併發症，其可包括因外源性睪固酮過度轉換為雌二醇導致之男性女乳症、因阻抑促性腺激素導致之不孕症、因肌內注射後及注射位置或施用位置刺激後睪固酮升高及下降導致之情緒波動。除攻擊性以外，過量睪固酮可導致紅血球過多症(紅血球增生症)、前列腺腫大、睡眠呼吸中止及惡化之心臟衰竭。內分泌學會建議「不對患有乳癌或前列腺癌、未經進一步泌尿評估之可觸及前列腺小結或硬結或大於3 ng/ml之前列腺特異性抗原、紅血球增生症(血球比>50%)、黏性過大、未經治療阻塞性睡眠呼吸中止、國際前列腺症狀評分(IPSS)[Barry等人，1992]大於19之嚴重下尿路症狀或第III類或第IV類心臟衰竭之患者開始睪固酮療法。」及「應使用標準化計劃監測接受睪固酮療法之男性」[Bhasin等人，2006]。

由於顯著阻抑HDL、增加血栓形成因子且常引起肝功能異常之肝首渡效應，通常存在經口雄激素療法禁忌。迄今為止，雄激素之該等肝效應亦限制選擇性雄激素受體調節劑(SARM)之臨床效用。

亦已在幾個小的概念性證據研究中測試一些市售芳香酶抑制劑在生殖腺機能不足男性中之效力。來曲唑(Letrozole)每週以2.5 mg之劑量給予，使12個OHH男性之總睪固酮增加至正常範圍內，阻抑其總雌二醇，並增加其LH及FSH[de Boer等人，2005；Loves等人，2008]。在此固定給藥間隔，在大約一半之個體中游離睪固酮升高至正常範圍以上。其他研究者已在不受控研究中評價芳香酶抑制劑(來曲唑[de Boer等人，2005；Lapauw等人，2009；Loves等人，2008]、CGS 20267[Trunet等人，1993]及阿那曲唑(anastrozole)[Medras等人，2007])之效應。

迄今為止所實施之所有臨床研究之一可能缺點在於研究中所用之芳香酶抑制劑-阿那曲唑及來曲唑-經研發用於治療停經後女性之激素依賴性癌(例如乳癌)，且從而可能不最優適於治療男性患者之生殖腺機能不足，尤其鑒於最優劑量及給藥療程及可能副作用。臨床試驗中迄今為止所評價之劑量及給藥療程包含每週投與2.5 mg或1 mg之各別芳香酶抑制劑用於治療生殖腺機能不足-其對應於患有激素受體陽性早期乳癌之停經後女性之輔助治療所用之劑量，但非生殖腺機能不足之最優化治療方案。

的確，市售芳香酶抑制劑在患有生殖腺機能不足之男性中之人類PK/PD研究已顯示，例如在大約一半個體中2.5 mg每週劑量之來曲唑導致過多游離睪固酮含量[Loves等人，2008]。迄今為止，仍沒有充分評價芳香酶抑制劑對睪固酮含量之效應及實際上如何使患有生殖腺機能不足之男性中之睪固酮含量正常化的研究。

因此，需要緩解生殖腺機能不足之睪固酮缺乏驅動之症狀且具有最低副作用之最優化治療方案。尤其適於睪固酮含量降低之男性患者之芳香酶抑制劑之研發將向此迄今為止不能有效靶向之疾病提供新穎治療選擇。

除臨床上批准之非類固醇芳香酶抑制劑阿那曲唑、來曲唑及法屈唑(fadrozole)(其經批准用於藉由每天投與mg範圍內之劑量來治療激素依賴性乳癌)以外，若干其他芳香酶抑制劑已闡述於專利及科學文獻中。該等化合物中之一者係芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，亦稱為4-[α-4-氰基苯基)-α-氟-1-(1,2,4-三唑基)甲基]-苯甲腈或CGP47645，其首次闡述於1992年[EP 490 816及US 5,637,605]且具有以下結構式

CGP47645係來曲唑之具有長時間作用時間之氟衍生物。此化合物在大鼠及猴子中之活體外及活體內初步實驗顯示與來曲唑類似之高達10倍高的芳香酶抑制效能，且證明少於每天治療方案(less than daily treatment regimen)之可能性。每週一次投與3 mg/kg之CGP47645視為在成年雌性大鼠中達成藥物去勢之有效劑量[Batzl-Hartmann等人，1994]。已得出結論，CGP47645之半衰期足夠長以維持與具有每週一次給藥時間表之卵巢切除術類似的內分泌效力[Bhatnagar等人，1996]。然而，尚未對此藥物化合物實施進一步研究，且從未研究其治療激素依賴性癌或其他疾病(例如子宮內膜組織異位症)之可能性。

目前，在US及大多數其他國家中沒有經批准治療肥胖男性患者之生殖腺機能不足及/或睪固酮缺乏之經口藥理學治療方案。如上文所述，目前，睪固酮、HCG或促性腺激素注射係迄今為止該等患者之唯一選擇。因此，在此群體中對於研發減少與睪固酮缺乏相關之病症及症狀之藥理學治療存在重要且未滿足之醫學需求。

特定而言，將極期望使全身睪固酮正常化、但不顯著增加對雄激素之局部肝暴露之經口療法。另外，將期望獲得達成更具生理意義之睪固酮替代之可用治療方案。

考慮到與男性生殖腺機能不足及睪固酮缺乏、特定而言肥胖或超重男性之低促性腺激素生殖腺機能不足之迄今為止已知治療選擇有關之所有問題及缺點，提供克服上述缺點並確實緩解或至少改善該等患者之新治療選擇將係極有利的。

因此，在一態樣中，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈用於治療需要增加之睪固酮含量之男性患者。

在一實施例中，該男性患者超重或肥胖。

在第二態樣中，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈用於治療男性患者之生殖腺機能不足。

在第三態樣中，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈用於治療超重或肥胖男性患者之生殖腺機能不足。

在第四態樣中，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈用於治療男性患者之低促性腺激素生殖腺機能不足。

在又一態樣中，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H- 1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈用於治療超重或肥胖男性患者之低促性腺激素生殖腺機能不足。

在又一態樣中，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈用於增加，較佳使患有生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足之男性患者，較佳患有生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足之超重或肥胖男性患者之睪固酮含量正常化。

在又一態樣中，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈用於治療需要增加之睪固酮含量之男性患者，其中該化合物係以每劑量包含約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之形式提供，且係用於根據給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程投與。

在又一態樣中，本發明係關於4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之用途，其用於製造用以治療需要增加之睪固酮含量之男性患者之醫藥。

在又一態樣中，本發明係關於4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之用途，其用於製造用以增加，較佳使患有低促性腺激素生殖腺機能不足之超重或肥胖男性患者之睪固酮含量正常化之醫藥。

本發明之又一態樣係關於4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之用途，其用於製造用以治療需要增加之睪固酮含量之男性患者的醫藥，其中該化合物係以每劑量包含約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之形式提供，且係用於根據給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程投與。

在又一態樣中，本發明係關於經口醫藥組合物，其每劑量包含約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，視情況與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合。

根據本發明之又一態樣，提供包含以下之多件套組(kit of parts)：(i)此一醫藥組合物，其包含4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，視情況與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合；連同(ii)說明，其係關於如何投與該醫藥組合物來治療需要增加之睪固酮含量之男性患者、特定而言治療男性患者，較佳超重或肥胖男性患者之生殖腺機能不足。

在又一態樣中，本發明係關於治療需要增加之睪固酮含量之男性患者之方法，其包含向該患者投與有效量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。

根據本發明之又一態樣，提供治療生殖腺機能不足之方法，其包含向需要其之男性患者投與有效量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。

劑量可係約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg，且以給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程投與。

縮寫

在整個說明書中，將使用以下縮寫：

定義

在整個說明書及以下申請專利範圍內，除非另外明確說明，否則利用以下含義來定義以下術語。

本文所用術語「包含」及「包括」在本文中以其開放、無限制意義使用。

當化合物、鹽及諸如此類以複數形式使用時，此亦指單一化合物、鹽或諸如此類。

本文所用「一」(「a」「an」)、該(「the」)、「至少一」及「一或多」可互換使用。

除非另外明確指明使用背景，否則本文所用詞語「或」通常以包括「及/或」之含義使用。

亦在本文中，由端點列舉之數值範圍包括歸屬於彼範圍內之所有數值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。

術語「芳香酶抑制劑」係定義為藉由抑制酶芳香酶來防止雌激素自其代謝前體形成之化合物。

本文所用術語「化合物」係指4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，亦稱為4-[α-4-氰基苯基)-α-氟-1-(1,2,4-三唑基)-甲基]-苯甲腈或CGP47645，首次於1992闡述於EP 490 816及US 5,637,605中，其揭示內容以引用的方式併入本文中。

化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈係在169.5℃處具有尖銳熔融吸熱之結晶化合物。結晶粉末並非吸濕的且難溶於水。

4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈(CGP47645)係高度特異性且強效之芳香酶抑制劑，其在本文中經顯示具有在人類中比來曲唑(Femara^®，與CGP47645結構相關之市售芳香酶抑制劑)長之半衰期。人類胎盤微粒體芳香酶之活體外實驗展示IC₅₀=6 nM。將CGP47645經口投與至大鼠展示75小時之T½。以AUC表示之暴露與所投與劑量成比例。在兩個不同的芳香酶依賴性實驗模型中，對大鼠之雄固烯二酮誘導之子宮肥大之抑制及對大鼠之DMBA誘導之乳房腫瘤之抑制ED₅₀分別係0.003 mg/kg及0.01 mg/kg。該等結果表明，作為芳香酶抑制劑CGP47645之效力係來曲唑之大約10倍。

除非另外說明，否則術語「化合物」在此應理解為涵蓋任何及所有異構體(例如，鏡像異構體、立體異構體、非鏡像異構體、旋轉異構體、互變異構體)或異構體之任一混合物、前藥及該化合物之任何醫藥上可接受之加成鹽。

術語「睪固酮含量」在本發明之上下文中係指血清中所量測之總睪固酮或游離睪固酮含量。在一實施例中，術語「睪固酮含量」係指血清總睪固酮。「總睪固酮」包括與性激素結合球蛋白(SHBG)結合且因而生物不可用之睪固酮及游離的或與其他蛋白質(非SHBG結合)鬆散結合之睪固酮。游離或生物可用之睪固酮含量將自總睪固酮及SHBG含量計算。較佳睪固酮含量係在早晨(在6 am與12 pm之間)測定為「早晨睪固酮含量」。睪固酮及SHBG含量可使用實驗室實施之簡單血液測試來測定。

術語「需要增加之睪固酮含量之男性患者」係定義為血清總睪固酮含量低於450 ng/dL或低於12 nmol/L之男性個體。在一實施例中，術語「需要增加之睪固酮含量之男性患者」係定義為血清總睪固酮含量低於400 ng/dL或低於350 ng/dL或低於10 nmol/L之男性個體。在一實施例中，術語「需要增加之睪固酮含量之男性患者」係定義為血清總睪固酮含量低於300 ng/dL或低於8 nmol/L之男性個體。

在另一實施例中，術語「需要增加之睪固酮含量之男性患者」係定義為具有-不考慮睪固酮含量-升高之血清總雌二醇含量(及/或升高之總血清雌酮及/或硫酸雌酮及/或雌三醇含量)之男性個體。本發明上下文中之升高之雌二醇含量係定義為雌二醇含量高於各別經批准分析之ULN。

本文所定義之術語「超重患者」係指身體質量指數(BMI)等於或大於25 kg/m²且小於30 kg/m²(自其體重及身高計算)之患者。

本文所定義之術語「肥胖患者」係指身體質量指數(BMI)等於或大於30 kg/m²(自其體重及身高計算)之患者。

身體質量指數(BMI，比較重量及高度之量度)當BMI介於25 kg/m²與30 kg/m²之間時將人定義為超重(肥胖前期)，且當其大於30 kg/m²時定義為肥胖。

本文所用術語「生殖腺機能不足」係用於意指總睪固酮含量小於400 ng/dL、在某些實施例中小於350 ng/dL且在其他實施例中小於300 ng/dL之個體。或者，術語「生殖腺機能不足」係用於意指總睪固酮含量小於12 nmol/L、在某些實施例中小於10 nmol/L且在其他實施例中小於8 nmol/L之個體。在一實施例中，術語「生殖腺機能不足」係用於意指早晨血清總睪固酮含量低於300 ng/dL或低於8 nmol/L之男性個體。

本文所定義之術語「低促性腺激素患者」係指具有不適當低之促性腺激素之患者。特定而言，具有「不適當低之促性腺激素」之患者係定義為如下患者：(i)促黃體激素(LH)含量各別經批准分析之ULN，(ii)促濾泡激素(FSH)含量ULN，且(iii)雌二醇在正常範圍內或高於正常範圍(定義為經批准分析之LLN)。

在另一實施例中，「低促性腺激素患者」應具有上文所定義之「不適當低之促性腺激素」及包括以下之正常下視丘/腦垂腺功能：(i)在正常範圍內之催乳激素含量，(ii)在正常範圍內之甲狀腺刺激素(TSH)含量及(iii)在正常範圍內之鐵蛋白含量。

本文所定義之術語「低促性腺激素生殖腺機能不足」或「患有低促性腺激素生殖腺機能不足之患者」係指患有本文所定義之生殖腺機能不足且如本文所定義為低促性腺激素之男性個體。

本文所定義之術語「肥胖、低促性腺激素生殖腺機能不足」或「患有生殖腺機能不足之肥胖、低促性腺激素男性患者」或「肥胖男性之低促性腺激素生殖腺機能不足」係指如本文所定義為肥胖、患有本文所定義之生殖腺機能不足且如本文所定義為低促性腺激素之男性個體。在一實施例中，該患者係定義為滿足以下凖則之個體：(a)身體質量指(BMI)30 kg/m²，(b)早晨血清總睪固酮含量低於400 ng/dL，較佳低於350 ng/dL且更佳低於300 ng/dL，及(c)具有上文所定義之不適當低之促性腺激素，及(d)具有上文所定義之正常下視丘/腦垂腺功能。

本文所定義之術語「超重低促性腺激素生殖腺機能不足」或「患有生殖腺機能不足之超重、低促性腺激素男性患者」或「超重男性之低促性腺激素生殖腺機能不足」係指如本文所定義為超重、患有本文所定義之生殖腺機能不足且如本文所定義為低促性腺激素之男性個體。在一實施例中，該患者係定義為滿足以下凖則之個體：(a)身體質量指數(BMI)等於或大於25 kg/m²且小於30 kg/m²，(b)早晨血清總睪固酮含量低於400 ng/dL，較佳低於350 ng/dL 且更佳低於300 ng/dL，及(c)具有上文所定義之不適當低之促性腺激素，及(d)具有上文所定義之正常下視丘/腦垂腺功能。

本文所用術語「睪固酮含量之正常化」係定義為血清總睪固酮含量(較佳指早晨血清總睪固酮含量)升高至300 ng/dL以上或8 nmol/L以上。在一實施例中，其係定義為血清總睪固酮含量(較佳指早晨血清總睪固酮含量)升高至350 ng/dL以上、至400 ng/dL以上、至450 ng/dL以上或至8 nmol/L以上。

本文所用術語"提高睪固酮含量」係定義為與投與本發明化合物之前之睪固酮含量相比，投與該化合物之後總早晨血清睪固酮含量增加至少10%。在某些實施例中，術語「提高睪固酮含量」係定義為與投與化合物之前之睪固酮含量相比，根據本發明向男性患者投與治療有效量之化合物之後，總早晨血清睪固酮含量增加至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%或甚至更高。

本文所定義之術語「生殖腺機能不足之治療」係指生殖腺機能不足疾病之治療，其中該疾病係如本文中引言部分所述來定義。在一態樣中，術語「生殖腺機能不足之治療」包括患有血清睪固酮含量減少之患者之治療。

本文所用術語「給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程」係指其中活性化合物可每1天、2 天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、...21天、...、26天、27天、28天、29天、30天...、35天、...、42天、...、49天、...、56天、57天、58天、59天、60天一次投與之給藥療程。此術語包括(例如)如下給藥療程：(i)給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內，(ii)給藥週期在約每2天一次至約每40天或6週一次之範圍內，(iii)給藥週期在約每5天一次至約每月一次或約每4週一次或約每30天一次之範圍內，(iv)給藥週期在約每週一次或約每7天一次至約每3週一次或約每20天一次之範圍內，或(v)給藥週期在約每週一次或約每7天一次至約每兩週一次或每10天一次之範圍內。

在此上下文中，術語「約」應具有對於每3天一次之給藥療程「加/減1天」至對於每60天一次之給藥療程「加/減10天」之含義。「約每3天一次」之給藥療程係指每3天加/減1天投與一劑量之給藥療程；「約每週一次」之給藥療程係指每7天加/減2天投與一劑量之給藥療程；「約一次每兩週」之給藥療程係指每14天加/減3天投與一劑量之給藥療程；「約一次每4週」之給藥療程係指每28天加/減4天投與一劑量之給藥療程；「約每月一次」之給藥療程係指每30天加/減4天投與一劑量之給藥療程；「約一次每5週」之給藥療程係指每35天加/減5天投與一劑量之給藥療程；且「約一次每6週」之給藥療程係指每42天加/減6天投與一劑量之給藥療程。

本文中與特定藥物劑量連用之術語「約」應具有藥物劑量在加/減10% w/w，較佳加/減5% w/w或更少之標稱藥物劑量之範圍內之含義。舉例而言，約0.01 mg活性成份之標稱劑量可含有每劑量0.009 mg至0.011 mg，較佳0.0095至0.0105活性成份，而約0.5 mg活性成份之標稱劑量可含有每劑量4.5 mg至5.5 mg，較佳4.75至5.25活性成份。

本文所用術語藥物之「消除半衰期」係指血清或血漿中之藥物濃度(例如)因藉由自然機制降解及/或清除或螯合而活體內降低一半所需要的時間。當藉由量測在藥物攝入後在不同且連續時間所取之血漿樣品中之藥物濃度來以實驗方式測定時，此參數稱為「表觀消除半衰期」，指定為T½。用於藥物動力學分析及藥物半衰期測定之方法將為熟習此項技術者所熟悉。諸如「表觀消除半衰期」T½及曲線下面積(AUC)等藥物動力學參數可自藥物之血漿或血清濃度對時間之曲線確定。特定而言，以下藥物動力學定義應適用：

血漿及/或血清樣品中之藥物濃度可藉由許多不同方式測定，例如HPLC或LC-MS/MS分析。在一實施例中，血漿中4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之濃度係使用定量下限(LLOQ)為0.1 ng/mL或更好之經驗證LC-MS/MS方法來分析。在另一實施例中，人類血漿中4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之濃度係使用定量下限(LLOQ)為0.025 ng/mL之經驗證LC-MS/MS方法來分析。

本文中與特定表觀消除半衰期連用之術語「約」應具有表觀消除半衰期在加/減20% w/w，較佳加/減15% w/w或更少之特別提及表觀消除半衰期之範圍內之含義。在一實施例中，與特定表觀消除半衰期連用之術語「約」應具有對於約14天之表觀消除半衰期「加/減2天」至對於約30天之表觀消除半衰期「加/減5天」之含義。約20天之表觀消除半衰期應係指20天「加/減3天」之表觀消除半衰期，約25天之表觀消除半衰期應係指25天「加/減4天」之表觀消除半衰期，且約30天之表觀消除半衰期應係指30天「加/減5天」之表觀消除半衰期。

本文所用術語「治療期」係指其中向患者投與化合物之時期之長度。片語「至少約2個月之治療期」應具有如下含義：應將化合物連續投與(根據給藥療程)至少2個月，但亦可能更長，例如連續投與至少3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月等。通常，治療亦可超過12個月之時期，即化合物可考慮用於連續長期治療。然而，可存在較短治療期或間歇性治療期較可取之情況。

本文中與特定長度之治療期連用之術語「約」應具有每個治療月「加/減5天」之含義，即「約2個月」之治療期應係指2個月加/減10天之治療期，「約3個月」之治療期應係指3個月加/減15天之治療期等。

現顯示芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈具有具體解決需要增加之睪固酮含量之男性患者、特定而言超重或肥胖及/或患有生殖腺機能不足、尤其低促性腺激素生殖腺機能不足之男性患者之需求的可能性。

芳香酶催化內源性睪固酮至雌二醇之轉換且此外特定而言存在於過量脂肪組織中。升高之血清雌二醇含量可抑制腦垂腺LH分泌且從而減少血清睪固酮含量。4,4'-[氟-(1-H- 1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈(高度選擇性芳香酶抑制劑)之投與顯示睪固酮至雌酮、硫酸雌酮及雌二醇之轉換之劑量依賴性減少且從而內源性睪固酮含量之增加。

雖然生殖腺機能不足之習用藥物療法藉由補充睪固酮或投與HCG或促性腺激素起作用，但4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之投與抑制藉由芳香酶進行之睪固酮轉換、尤其脂肪組織中藉由芳香酶進行之局部睪固酮轉換，其尤其針對超重或肥胖患者。由於男性、特定而言患有超重或肥胖症之男性之睪固酮缺乏常與代謝異常(包括胰島素抗性、葡萄糖失耐及脂質異常，其促使代謝症候群、II型糖尿病及心血管疾病之發病率增加)相關，故認為投與4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈尤其適於此患者群體。

因此，投與4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈經由抑制所有位置、尤其(然而)脂肪組織中之睪固酮至雌激素轉換來改善在患有確診低促性腺激素生殖腺機能不足之超重或肥胖男性患者中之治療效力。認為若患者患有一或多種病症選自胰島素抗性、葡萄糖失耐及異常血脂症，則投與尤其有用。認為藉由投與4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈來提高睪固酮含量尤其可用於改善此患者群體之胰島素敏感性、改善其葡萄糖代謝及/或改善其脂質型態。

特定而言，認為投與4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈藉由使睪固酮含量正常化有效地改善患有低促性腺激素生殖腺機能不足之超重或肥胖男性患者之胰島素敏感性。另外，認為本發明治療改善胰島素敏感性且改善血糖控制(如藉由較低餐後葡萄糖、較低HbA1c含量可量測)，以防止糖尿病前期進展成糖尿病，幫助身體脂肪質量減少並改善身體瘦肉質量。

此外，認為投與4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈預防、改善或治療與生殖腺機能不足相關之其他病狀，該等病狀包括(但不限於)性慾降低、自發勃起降低、勃起功能障礙、生育力降低、體毛損失、鬍鬚減少、缺乏能量、疲勞、認知受損、抑鬱症、情緒變化、骨礦質密度較低、骨折風險增加、肌肉質量降低、肌肉強度降低、腹部脂肪質量增加、身體表現能力受限及心血管風險。

亦認為當男性患者需要增加肌肉質量及強度時，當患者需要使身體組成正常化時，當患者需要降低腹部脂肪質量(如藉由腰圍及/或腰/臀圍比來評價)時，當患者需要改善性功能及慾望時，當患者需要提高生育力時及/或當患者需要增加骨礦質密度時，投與本發明4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈係有用的。

4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈係芳香酶之強效且具選擇性抑制劑。芳香酶抑制之IC₅₀及K_i值係在人類胎盤之微粒體部分中來測定，且顯示化合物係IC₅₀為大約6.2 nM之競爭性抑制劑[Batzl-Hartmann等人，1994]。

4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈在雌性雄性狗中之毒物學研究顯示在雄性與雌性狗之間暴露(AUC及C_max)不存在一致差異。T_max值係在給藥後1 h至24 h之範圍內。通常，C_max含量之動物間可變性較小。通常，在每週經口給藥4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈持續4週或22週之後，在所測試之所有劑量水平下，對化合物之平均血漿暴露與單一劑量後所觀測到者類似，表明無藥物累積。對於雄性及雌性狗而言，在所測試之所有劑量水平下在單一及多個劑量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈後，暴露(AUC及C_max)之增加通常與劑量增加成比例。此外，在所有劑量水平下給藥1週、4週及12週後雄性狗血清中睪固酮含量之量測顯示睪固酮含量顯著升高，此證明4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之可能性。

在人類中，首先於人類女性志願者中，在評價安全性及耐受性之單一、漸增劑量方案(參見實例3)、以及測定藥物之組織半衰期之¹⁴C-4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈ADME研究(實例4)中研究該化合物。第一研究顯示中位數T_max發生於攝食之1小時內，且半衰期極長，在0.01 mg以上之劑量下為大約25天。在停經後女性之人類ADME研究中，與暴露於血漿相比，化合物在脂肪組織中以1-3倍之速率累積，且清除模式相同。考慮到患有生殖腺機能不足之超重或肥胖低促性腺激素男性之過度芳香酶活性主要發生在脂肪組織中，認為關於對芳香酶活性之最優阻抑，4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈具有理想藥物動力學分佈曲線。假設對脂肪芳香酶活性之阻抑使得血清雌二醇減少，LH及FSH增加，且血清睪固酮增加。

用於治療患有生殖腺機能不足之肥胖低促性腺激素男性患者之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之正進行的研究顯示此新治療方案在目標患者群體中之有效性(實例5)。

認為用於治療患有生殖腺機能不足之超重或肥胖低促性腺激素男性患者之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之有效量係在每劑量約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg，較佳約0.001 mg至約1.0 mg，更佳約0.005 mg至約0.5 mg，最佳約0.01 mg至約0.1 mg、約0.005 mg至小於0.05 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之範圍內。在一實施例中，認為有效劑量為每劑量高於0.0005 mg、0.001 mg、0.005 mg或0.01 mg，但低於2.0 mg、1.0 mg、0.5 mg、0.1 mg或0.05 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。在替代實施例中，認為有效劑量係在約0.005 mg至小於0.01 mg之範圍內。

在另一實施例中，可考慮利用經界定負荷劑量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈開始治療，且然後在單一劑量後(例如單一劑量後1天、2天、3天、4天、5天或6天或甚至6天以上)評價睪固酮反應，並根據治療方案(例如每天劑量、每週劑量或每月劑量)基於急性睪固酮反應向上或向下調整下一劑量。在本發明之一實施例中，4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈劑量之負荷劑量係0.3 mg，接著每週劑量係0.1 mg。

本發明揭示緩解生殖腺機能不足之睪固酮缺陷驅動之症狀且具有額外受益人治療效應的最優化治療方案。尤其適於生殖腺機能不足男性患者之芳香酶抑制劑之研發為此疾病提供新穎治療選擇。本發明尤其解決患有相關症狀及病症之超重或肥胖低促性腺激素生殖腺機能不足男性患者。

因此，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈治療需要增加之睪固酮含量之男性患者的用途。在一實施例中，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈治療肥胖或超重男性患者之用途。

在一實施例中，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈治療男性患者之生殖腺機能不足，較佳男性患者之低促性腺激素生殖腺機能不足，最佳超重或肥胖男性患者之低促性腺激素生殖腺機能不足的用途。

此外，本發明係關於化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈治療需要增加之睪固酮含量之男性患者的用途，其中該化合物係以每劑量包含約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈之形式提供，且用於根據給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程投與。

在本發明之上下文中，措辭「化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈治療(...)之用途」應理解為「用於治療(...)之化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈」或「化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈製造用於治療(...)之醫藥之用途」。兩種含義相等地涵蓋於本發明之範圍內。

在一實施例中，患者係男性人類患者，較佳係超重或肥胖男性人類患者。對於生殖腺機能不足及相關病狀而言，治療超重或肥胖男性人類患者最佳；然而若適當，亦可涵蓋治療需要增加之睪固酮之其他男性患者。

在一實施例中，需要增加之睪固酮含量之男性患者患有生殖腺機能不足，較佳低促性腺激素生殖腺機能不足。特定而言，本發明係關於治療肥胖或超重男性人類患者之低促性腺激素生殖腺機能不足。

在一實施例中，本發明係關於化合物在上文所提及患者群體中增加，較佳使睪固酮含量正常化之用途。特定而言，考慮增加，較佳使患有低促性腺激素生殖腺機能不足之超重或肥胖男性患者之睪固酮含量正常化。

在(特定而言)患有超重或肥胖症之男性中，低血清睪固酮濃度預測或與代謝症候群及II型糖尿病相關。

因此，在一實施例中，本發明係關於化合物之用途，其用於預防或治療上文所提及患者，較佳患有生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足之患者，較佳患有生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足之超重或肥胖患者的一或多種選自代謝症候群、II型糖尿病、肥胖症及心血管疾病之病症。

在另一實施例中，本發明係關於化合物之用途，其用於預防或治療上文所提及患者，較佳患有生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足之患者，較佳患有生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足之超重或肥胖患者的一或多種選自胰島素抗性、葡萄糖失耐及異常血脂症之病症。

在又一實施例中，本發明係關於化合物之用途，其用於改善上文所提及患者，較佳患有生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足之患者，較佳患有生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足之超重或肥胖患者的胰島素敏感性及/或葡萄糖代謝及/或脂質型態。

另外，本發明係關於化合物之用途，其用於預防或治療一或多種選自選自由以下組成之群之病症：性慾降低、自發勃起降低、勃起功能障礙、生育力降低、體毛損失、鬍鬚減少、缺乏能量、疲勞、認知受損、抑鬱症、情緒變化、骨礦質密度較低、骨折風險增加、肌肉質量降低、肌肉強度降低、腹部脂肪質量增加及身體表現能力受限，其中患者需要增加之睪固酮含量。特定而言，患者患有生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足，較佳超重或肥胖低促性腺激素生殖腺機能不足。

在與本文中所定義之化合物用途相關之本發明其他實施例中，化合物係以每劑量包含約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之形式提供。例如，化合物可以每劑量包含以下量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之形式提供：約0.0005 mg、約0.001 mg、約0.005 mg、約0.006 mg、約0.007 mg、約0.008 mg、約0.009 mg、約0.01 mg、約0.015 mg、約0.02 mg、約0.025 mg、約0.03 mg、約0.035 mg、約0.04 mg、約0.45 mg、約0.05 mg、約0.06 mg、約0.07 mg、約0.08 mg、約0.09 mg、約0.1 mg、約0.15 mg、約0.2 mg、約0.25 mg、約0.3 mg、約0.35 mg、約0.4 mg、約0.45 mg、約0.5 mg、約0.75 mg、約1 mg或至多約2 mg或5 mg。例如，化合物可以每劑量包含約0.1 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之形式提供。在一實施例中，化合物係以每劑量包含約0.01 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之形式提供。

特定而言，化合物係以每劑量包含約0.0005 mg至約0.5 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之形式，較佳以每劑量包含約0.001 mg至約1.0 mg，更佳約0.005 mg至約0.5 mg，最佳約0.01 mg至約0.1 mg或約0.005 mg至小於0.05 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之形式提供。

在一實施例中，化合物欲根據如下給藥療程投與：給藥週期在約每天一次，較佳每週一次或每兩週一次投與一劑量至約每60天一次投與一劑量之範圍內。在一實施例中，本發明係關於化合物根據如下給藥療程使用之用途：給藥週期為約每天一次、約每2天一次、約每5天一次、約每週一次、約每兩週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每月一次及約每6週一次，較佳約每週一次或每兩週一次投與一劑量。

在與化合物用途相關之本發明其他實施例中，化合物係以如上文所述每劑量包含約0.0005 mg至約1.0 mg之任一形式提供，根據給藥週期係選自約每天一次、約每2天一次、約每週一次、約每10天一次、約每兩週一次、約每4週一次、約每月一次及約每6週一次之給藥療程投與。特定而言，化合物係以如下形式提供：每劑量包含約0.01 mg至約0.1 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，例如每劑量包含約0.01 mg、約0.02 mg、約0.03 mg、約0.04 mg、約0.05 mg、約0.06 mg、約0.07 mg、約0.08 mg或約0.09 mg，較佳每劑量0.1 mg，根據給藥週期為約每週一次或每兩週一次或約每4週或約每月一次之給藥療程投與。

在一些實施例中，化合物欲間歇性地投與。在該等實施例中，向患者投與(例如)包含約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之劑量之化合物並持續至少1天，視情況接著投與上文所述給藥療程、例如給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程中之其他劑量，接著係不給藥時期，持續約1天至約6個月或更長之時期，例如持續約1天、約2天、約1週、約10天、約2週、約4週、約1個月、約6週、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月或約6個月之時期。

在本發明之一態樣中，提供化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈用於經口投與。

在本發明之另一態樣中，當向患者投與時，化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈顯示至少約14天、至少約20天及至少約25天之表觀消除半衰期。在一實施例中，化合物甚至可顯示至少約30天或甚至至少35天之表觀消除半衰期。在另一實施例中，化合物可顯示大約22天至29天之表觀消除半衰期。在另一實施例中，化合物可顯示大約23天至27天之表觀消除半衰期。藉助實例3及4來證明在人類中此異常長的半衰期。鑒於顯示約1週之半衰期之先前大鼠實驗[Batzl-Hartmann等人，1994及Bhatnagar等人，1996]，所觀測結果完全出乎意料。化合物在人類中之此意外的極長半衰期導致本發明之特定給藥時間表。

在本發明之一實施例中，欲向本文所定義之患者投與化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，持續至少約2個月，較佳至少約3個月之治療期。在另一實施例中，本文所定義之化合物之投與可延長至甚至更長，且經提供用於連續治療。

另外，本發明係指用於治療需要增加之睪固酮含量之男性患者之方法，其包含向該患者投與有效量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。

此外，本發明係關於用於治療需要增加之睪固酮含量之男性患者之方法，其包含以約0.0005 mg至約5.0 mg之劑量，較佳以約0.0005 mg至約2.0 mg之劑量以給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程向患者投與有效量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。

在一實施例中，該男性患者肥胖。在另一實施例中，該男性患者超重。在另一實施例中，該方法係用於治療生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足。特定而言，治療方法係用於治療超重或肥胖男性患者之生殖腺機能不足，較佳用於治療超重或肥胖男性患者之低促性腺激素生殖腺機能不足。

該需要增加之睪固酮含量之男性患者亦可需要預防或治療一或多種選自代謝症候群、II型糖尿病、肥胖症及心血管疾之病病症。在又一實施例中，該患者需要預防或治療一或多種選自胰島素抗性、葡萄糖失耐及異常血脂症之病症。特定而言，該患者需要改善胰島素敏感性或需要改善葡萄糖代謝或需要改善脂質型態。

該需要增加之睪固酮含量之男性患者亦可需要預防或治療一或多種選自由以下組成之群之病症：性慾降低、自發勃起降低、勃起功能障礙、生育力降低、體毛損失、鬍鬚減少、缺乏能量、疲勞、認知受損、抑鬱症、情緒變化、骨礦質密度較低、骨折風險增加、肌肉質量降低、肌肉強度降低、腹部脂肪質量增加及身體表現能力受限。

在又一實施例中，該需要增加之睪固酮含量及/或患有生殖腺機能不足之男性患者需要增加肌肉質量及強度，需要使身體組成正常化，需要降低腹部脂肪質量，需要改善性功能及慾望，需要提高生育力或需要增加骨礦質密度。

此外，本發明係關於用於治療需要增加之睪固酮含量之男性患者之方法，其包含向該患者投與有效量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，其中投與化合物使睪固酮含量比在投與化合物之前之睪固酮含量增加至少10%。在又一實施例中，投與化合物使睪固酮含量正常化。

上文針對化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈治療上述疾病中之一者之用途所述之所有實施例應經適當變通後適用於亦上文所提及利用此化合物治療各別疾病之方法。

因此，4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之有效量可係每劑量約0.0005 mg至約5.0 mg、每劑量約0.0005 mg至約2.0 mg、每劑量約0.001 mg至約1.0 mg或每劑量約0.005 mg至約0.5 mg，例如每劑量0.001 mg、約0.005 mg、約0.006 mg、約0.007 mg、約0.008 mg、約0.009 mg、約0.01 mg、約0.015 mg、約0.02 mg、約0.025 mg、約0.03 mg、約0.035 mg、約0.04 mg、約0.45 mg、約0.05 mg、約0.06 mg、約0.07 mg、約0.08 mg、約0.09 mg、約0.1 mg、約0.15 mg、約0.2 mg、約0.25 mg、約0.3 mg、約0.35 mg、約0.4 mg、約0.45 mg、約0.5 mg。特定而言，4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈之有效量係每劑量約0.01 mg。

可根據給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內或在約每週一次至約每月一次之範圍內之給藥療程投與選自每劑量約0.0005 mg至約5.0 mg、每劑量較佳約0.0005 mg至約2.0 mg之有效量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。

更具體而言，可根據給藥週期選自約每天一次、每2天一次、每週一次、約每10天一次、約每兩週一次、約每4週一次、約每月一次及約每6週一次之給藥療程投與每劑量約0.0005 mg至約5.0 mg、每劑量較佳約0.0005 mg至約2.0 mg、每劑量更佳約0.01 mg至約0.1 mg之有效量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。可根據給藥週期為約每週一次或每兩週一次或每4週一次或每月一次之給藥療程投與每劑量約0.01 mg至約0.1 mg(例如每劑量約0.01 mg、約0.02 mg、約0.03 mg、約0.04 mg、約0.05 mg、約0.06 mg、約0.07 mg、約0.08 mg或約0.09 mg)之有效量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。

在另一實施例中，當根據本發明之治療方法投與時，化合物顯示至少約14天，較佳至少約20天，更佳至少約25天且最佳至少約30天之表觀消除半衰期。

在又一實施例中，本發明係關於用於治療本文中所定義需要增加睪固酮含量之男性患者之方法，其包括向該患者投與單一劑量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，其中該劑量在3天至30天之時間內使睪固酮之有效血液濃度增加。特定而言，睪固酮之血清濃度比在投與化合物之前之血清睪固酮濃度增加至少10%。

化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈可呈各種調配物形式(例如，非經腸(例如，水性或油性懸浮液)或經口(例如，錠劑、粉末、膠囊、顆粒、水性或油性懸浮液))提供。較佳地，該化合物係呈欲根據所述給藥療程投與之可口服調配物形式提供。然而，緩慢釋放調配物或儲積物或經皮調配物亦可用於投與該化合物。

因此，根據本發明之又一實施例，提供經口醫藥調配物，其每劑量包含約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，視情況與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合。

在一實施例中，醫藥組合物每劑量包含約0.001 mg至約1.0 mg，較佳約0.005 mg至約0.5 mg，更佳約0.01 mg至約0.1 mg，例如約0.02 mg、約0.03 mg、約0.04 mg、約0.05 mg、約0.06 mg、約0.07 mg、約0.08 mg或約0.09 mg，最佳約0.01 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。

為製備本發明之醫藥調配物，可將醫藥上可接受之惰性賦形劑添加至可呈固體或液體之組合物之組份中。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊及扁囊劑。

固體醫藥上可接受之賦形劑可為一或多種物質，其可用作載劑、稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏結劑或錠劑崩解劑；其亦可為囊封材料。

在粉末中，微細固體賦形劑係以與微細活性組份之混合物形式提供。在錠劑中，活性組份與具有必要黏結性質之賦形劑依適宜比例混合，並壓製為期望形狀及尺寸。

適宜賦形劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、單水乳糖、糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠(tragacanth)、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉、膠狀無水二氧化矽、二氧化鈦、低熔點蠟、可可脂及諸如此類。

術語調配物意欲包括活性組份與作為載劑提供膠囊之囊封材料之混合物，在膠囊中該活性化合物(與其他載劑一起或無其他載劑)由載劑包圍，由此該載劑與活性化合物相聯結。類似地，亦包括扁囊劑。錠劑、粉劑、扁囊劑及膠囊可用作適於經口投與之固體劑型。

液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。作為適於非經腸投與之液體製劑之實例可提及活性化合物之無菌水溶液或水-丙二醇溶液。液體組合物亦可在聚乙二醇水溶液中以溶液形式調配。可藉由將活性組份溶於水中並根據需要添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備供經口投與之水溶液。可藉由將微細活性組份與黏性材料(例如，天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及醫藥調配技術中熟知之其他懸浮劑)一起分散於水中來製備供經口使用之水性懸浮液。

醫藥調配物可呈單位劑型。在該形式中，組合物可分為含有適當量之活性組份之單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該封裝含有分散量之製劑，例如在小瓶或安瓿中之經包裝錠劑、膠囊及粉劑。該單位劑型本身亦可係膠囊、扁囊劑或錠劑，或其可係適當量之任何該等經包裝形式。

在又一實施例中，本發明係關於上文所述經口醫藥組合物，當向患者投與時，其顯示4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之表觀消除半衰期為至少約14天，較佳至少約20天，更佳至少約25天且最佳至少約30天。在一實施例中，該化合物甚至可顯示至少約30天之表觀消除半衰期。在另一實施例中，該化合物可顯示大約22天至29天之表觀消除半衰期。

在另一實施例中，本發明係指包含以下之多件套組：(i)醫藥組合物，其包含本文中所定義之化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈；連同(ii)說明，其係關於如何投與該醫藥組合物來治療需要增加之睪固酮含量之男性患者特定而言治療男性患者，較佳超重或肥胖男性患者之生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足。該等說明將詳細解釋欲如何投與該化合物之給藥療程，如下文中更詳細闡述。

在又一實施例中，本發明係指包含以下之多件套組：(i)醫藥組合物，其每劑量包含約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg，較佳約0.001 mg至約1.0 mg，更佳約0.005 mg至約0.5 mg，最佳約0.01 mg至約0.1 mg或約0.005 mg至小於0.01 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈；連同(ii)說明，其係關於如何投與該醫藥組合物。該等說明將詳細解釋欲如何投與該化合物之給藥療程，如下文中更詳細闡述。

在又一實施例中，本文中所定義之多件套組包含陳述以下之說明：醫藥組合物係用於治療需要增加之睪固酮含量之男性患者，特定而言治療男性患者，較佳超重或肥胖男性患者之生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足。特定而言，該等說明陳述，欲根據給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程投與醫藥組合物，該給藥療程較佳選自給藥週期為約每2天一次、約每5天一次、約每週一次、約每兩週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每月一次及約每6週一次，較佳約每週一次或每兩週一次之給藥療程。

在另一實施例中，多件套組之說明係以散頁形式或以醫藥組合物之包裝上之印刷內容形式提供。

藉由下列實例進一步闡釋本發明，但其不應理解為限制性的。

實例 實例1-4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之製備

以下實例闡述合成4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈(亦稱為4-[α-4-氰基苯基)-α-氟-1-1,2,4-三唑基)-甲基]-苯甲腈或CGP47645)之方法，如Lang等人，美國專利第5,637,605號中所揭示：用5 ml之THF稀釋0.8 mmol六甲基二矽氮烷鉀存於1.6 ml甲苯中之溶液，且在冷卻至-78℃後，向其中添加190 mg 4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1,2,4-三唑基)甲基]-苯甲腈(參見EP-A-236 940，實例20a)存於3 ml THF中之溶液。在相同溫度下，攪拌1小時後，逐滴添加至301 mg N-氟-二甲基糖精磺內醯胺存於3 ml THF中之深紅色溶液中。再在-78℃下1.5小時後，將反應混合物於1小時內加熱至室溫，並傾倒至氯化銨存於水中之飽和溶液中，且然後用二氯甲烷萃取。經氯化鎂乾燥並藉由蒸發濃縮溶劑產生粗產物，藉助急驟層析法(SiO₂，己烷/乙酸乙酯9：1、4：1至1：1)純化該粗產物。TLC(SiO₂，CHCl₃/甲醇9：1，Rf=0.85)；IR(KBr)：2220 cm^-1；¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)=7.46及7.76(8H,m)、8.07(1H,s)、8.16(1H,s)。

Lang等人，美國專利第5,376,669中所闡述與製備4-[α-4-氰基苯基)-α-氟-1-1,2,4-三唑基)-甲基]-苯甲腈有關之所有揭示內容以引用的方式併入本文中。

上一段落係指EP-A-236 940實例20a。EP-236 940之美國相同專利係Bowman，美國專利第4,749,713號。EP-A-236 940(美國相同專利第4,749,713號)之實例20(a)陳述，根據美國專利第4,749,713號之實例2中之程序使4-[1-(1,2,4-三唑基)-甲基]-苯甲腈與第三丁氧化鉀及4-氟苯甲腈反應，從而產生4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1,2,4-三唑基)-甲基]苯甲腈，m.p.181℃-183℃。

美國專利第4,749,713號之實例2之程序提供：攪拌第三丁氧化鉀(61.6 g)存於二甲基甲醯胺(500 mL)中之懸浮液並冷卻至-10℃(冰鹽浴)，且添加4-(1-咪唑基甲基)-苯甲腈(45.6 g)存於二甲基甲醯胺(250 mL)中之溶液，以使得反應溫度保持低於0℃。在0℃下將所得溶液攪拌0.5小時，且然後添加4-氟苯甲腈(38.3 g)存於二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液，同時保持反應溫度低於5℃。0.75小時後，藉由添加足夠3N鹽酸將反應混合物中和至pH 7，且然後在減壓下去除大部分溶劑。用水(500 mL)稀釋殘餘物，且將粗產物萃取至乙酸乙酯(3×200 mL)中。然後用3N鹽酸(3×150 mL)萃取合併之萃取物，且在用乙酸乙酯(100 mL)洗滌後一酸萃取物後，利用6N氫氧化銨使溶液變鹼(pH 8)，且將產物再次萃取至乙酸乙酯(3×150 mL)中。將合併之萃取物乾燥(MgSO₄)，藉由利用木炭處理來脫色，且然後蒸發，從而得到呈油狀物之粗4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]-苯甲腈。將此物質溶解於異丙醇(250 mL)中，且將溫熱溶液與琥珀酸(14.4 g)一起攪拌。在用二乙醚(100 mL)稀釋並在室溫攪拌下後，半琥珀酸鹽分離。將該鹽過濾掉，用少許冷異丙醇洗滌，且然後空氣乾燥，從而提供4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]-苯甲腈半琥珀酸鹽，m.p.149℃-150℃。半富馬酸鹽具有m.p.157℃-158℃。

Bowman，美國專利第4,749,713號中所闡述與製備4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1,2,4-三唑基)-甲基]苯甲腈有關之所有揭示內容以引用的方式併入本文中。

實例2：4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈(CGP47645)之調配物

4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈(CGP47645)係以代表供經口投與之立即釋放劑型之硬明膠膠囊形式提供。該劑型係在1號或3號粉紅色不透明膠囊中含有白色至淺黃色粉末之硬明膠膠囊。提供3個強度，含有每硬明膠膠囊0.1 mg、0.5 mg或1.0 mg CGP47645。製備硬明膠膠囊所用之賦形劑係乳糖、微晶纖維素、玉米澱粉(corn、maize)、羥乙酸澱粉鈉、硬脂酸鎂、膠狀二氧化矽。所有賦形劑遵照適用法定專文之要求(Ph.Eur.,NF)。將硬明膠膠囊包裝於具有鋁感應密封且配備有兒童安全螺旋帽閉合之HDPE瓶中。

藉由以下製程製備含有硬明膠膠囊之CGP47645：稱取如下表2中所示產生最終組合物之各別量之所需要賦形劑及適當量之CGP47645藥物物質。然後，將大約50%之玉米澱粉填充至適宜容器中，添加藥物物質，接著添加其餘50%之玉米澱粉，從而得到藥物物質介於兩個玉米澱粉層之間之夾層。摻和並篩分此混合物產生藥物物質(DS)預混合物。將其餘賦形劑(微晶纖維素、噴霧乾燥之乳糖、羥乙酸澱粉鈉及膠狀二氧化矽[Aerosil^® 200])混合並篩分並轉移至適宜容器中。然後將DS預混合物添加至含有經篩分賦形劑之容器中，且將混合物摻和在一起。最後，將預篩分硬脂酸鎂添加至含有DS之摻合物中，且再次摻和此混合物，從而產生最終摻合物。將最終摻合物填充至硬明膠膠囊中。

下表2指示0.1 mg、0.5 mg、1 mg及10 mg強度之CGP47645硬明膠膠囊之組成。

¹填充於3號膠囊；²填充於1號膠囊

實例3：4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈(CGP47645)之單一漸增劑量研究

此係在停經前及停經後女性中評價單一劑量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈(CGP47645)之安全性及耐受性、PK及PD效應之隨機化、雙盲、安慰劑-及活性對照之單一漸增劑量研究。有8個具有8個以6：2 CGP47645：安慰劑隨機化之停經後個體之隊列，其接受單一劑量之CGP47645，該等單一劑量始於0.01 mg之劑量並進行至20 mg，達到毒物學暴露覆蓋範圍之極限值。患者接受含有0.1 mg、1 mg及10 mg藥物物質之硬明膠膠囊或適當的相匹配安慰劑膠囊。對於最低的兩個給藥隊列，使用含有0.1 mg藥物之膠囊來重構用於給藥0.01及0.03給藥強度(隊列1及2)之CGP47645經口溶液。

未達到最小中毒劑量(MTD)。具有8個無生育可能性之停經前個體之單一隊列(隊列編號9)接受CGP47645 0.1 mg或安慰劑，以6：2隨機化，且最後一個隊列接受來曲唑2.5 mg作為內部陽性對照隊列用於PD量測。表3顯示基於對自此研究獲得之濃度-時間曲線之初步分析的PK參數。

CGP47645呈現雌酮、硫酸雌酮及雌二醇之劑量比例藥物動力學及劑量依賴性抑制。在停經後與停經前女性之間未觀測到CGP47645藥物動力學差異。以0.5-2 h之T_max迅速吸收CGP47645；中位數T_max發生於攝食之1小時內。C_max及AUC二者以劑量比例方式增加。CGP47645呈現10-30%之低個體間可變性及在23天至27天範圍內之完全出乎意料長的半衰期。

在停經後女性中，該研究顯示在PD參數方面具有效力之證據，其中在0.1 mg及0.3 mg之劑量下雌酮阻抑即已至少等於來曲唑。在停經後女性中，出現瞬態雌激素阻抑之最低的單一劑量係0.01 mg；且在停經後女性中使用化學發光或放射免疫分析，觀測到最大雌激素阻抑之最低的單一劑量係0.1 mg。未觀測到對類固醇激素合成或代謝中所涉及之其他酶之抑制；特定而言，在24小時尿收集中雄激素含量、黃體酮、醛固酮、皮質醇、ACTH或17-酮或17-OH類固醇沒有變化。對藉由DEXA測定之骨密度及T分數之個別清單之最終審查表明，對於接受3 mg或更少之劑量之CGP47645隊列中或來曲唑2.5 mg隊列內之個體，骨密度隨時間無明顯變化。對於10 mg及20 mg劑量隊列中之個體，與基線相比，在6個月時，腰脊柱處而非臀部之骨密度存在小但臨床上顯著之降低。

實例4：單一經口劑量之1 mg ¹⁴C-4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈在健康停經後女性中之藥物動力學-ADME研究

該研究係對8個健康停經後女性之單一劑量、單一群組、開放標籤ADME研究。該研究中所登記之個體接受用10 μCi之¹⁴C-CGP47645標記之1 mg CGP47645。基於動物ADME資訊及針對其他芳香酶抑制劑可獲得之劑量資訊，1 mg CGP47645之藥物劑量經選擇為大概治療上相關。該研究設計係由以下組成：28天篩查期、1次基線拜訪(第1 天)、自第1天入院開始直至第7天出院之住院期、第14(±1)天及第21(±1)天之2次門診拜訪用於PK血液收集、2次個體特異性脂肪組織收集拜訪及研究結束時6個月安全性跟進拜訪。

此研究之主要目標係評價CGP47645至腹部脂肪組織中之分配作為對外周組織靶向之量度及評價是否存在T½較長代謝物，以及闡明代謝特徵、獲得關於分泌途徑及質量平衡之資訊。以稀疏取樣方案收集脂肪組織樣品，其中每一個體經歷兩次脂肪組織收集，其中每一個體在不同時間進行生檢。

發現單一經口投與1 mg ¹⁴C-CGP47645安全且耐受良好。在向健康停經後女性單一經口投與1 mg ¹⁴C-CGP47645後，CGP47645之藥物動力學之特徵可在於快速且幾乎完全吸收，接著血漿濃度快速下降，此表明廣泛分佈至各組織中。此接著係長時間末期，其具有低卻持久之血漿濃度，給藥後持續長於4000 h。估計末端消除半衰期為大約28天。濃度時間曲線表明CGP47645在組織與血液之間快速平衡，接著CGP47645自血液緩慢消除，此係CGP47645清除之速率限制步驟。此可藉由血漿及脂肪組織之平行末端斜率來反映，即血漿及組織中之消除速率類似。

6天後所分泌之總放射性之大約84%係經腎消除，其中僅16%被回收為未改變藥物。血漿中未檢測到代謝物，且¹⁴C-CGP47645係所有所分析血漿樣品中所檢測到之唯一放射性化合物。藉由液體閃爍計數[LSC]量測之¹⁴C-CGP47645在血漿中之濃度-時間曲線及藉由液體層析-質量質譜法[LC-MS]量測之母體CGP47645在血漿中之濃度-時間曲線幾乎不重疊，此進一步表明血漿中不存在代謝物。然而，¹⁴C-CGP47645消除之主要機制似乎係代謝、接著腎分泌。尿中所識別之3種主要代謝物係甲醇衍生物及CGP47645之兩種葡萄糖醛酸酐。不同時間點之尿樣品之代謝物特徵曲線(metabolite pattern)相當，此表明代謝物之形成係速率限制步驟。

總體而言，¹⁴C-CGP47645之藥物動力學之特徵可在於快速吸收，接著血漿濃度快速下降，此表明廣泛分佈至各組織中。估計母體藥物之末端消除半衰期為大約28天。

實例5：分析經口4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈是否增加或使肥胖低促性腺激素生殖腺機能不足男性之睪固酮含量正常化之研究。

此係開放標籤劑量探索研究、接著平行群組、隨機化、雙盲研究，以評價在肥胖、低促性腺激素生殖腺機能不足男性中利用4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈(CGP47645)進行之12週治療之安全性、耐受性及藥效動力學。該研究設計為2部分研究，其中部分1為標籤開放性，以最好地測定用於部分2之適當劑量水平，該部分2係隨機化、雙盲、安慰劑對照之設計。該研究評價CGP47645之安全性及耐受性，並確定與安慰劑相比，以每週給藥間隔給予之低劑量之CGP47645是否使肥胖、低促性腺激素生殖腺機能不足(OHH)男性之睪固酮含量正常化並改善其胰島素敏感性。

研究設計：如上文所述，此係在肥胖、低促性腺激素生殖腺機能不足(OHH)男性中之2部分研究，其中部分1係確立適當給藥之單一群組、標籤開放、非隨機化研究。在所有個體已成功完成4週之治療後，其繼續持續至多總計12週之治療。然後接著以平行群組、隨機化、雙盲安慰劑對照之設計進行部分2，用於12週治療，其中4週治療後進行中期分析。該研究之兩個部分具有至多28天篩查期、一天基線、12週治療期(11個每週劑量)、接著3個月跟進期。

篩查期係用於評價合格性，並逐漸減少不容許用藥之患者。準許篩查時滿足納入/排除凖則之個體進行基線評估。準許個體在經口葡萄糖耐受性測試(OGTT)評估之前的晚上進入研究場所，以確保維持禁食狀態。相同之過夜住院適用於所有預定OGTT評估日。在第一劑量後，收集藥物動力學(PK)、藥效動力學(PD)及安全性評價，持續至多24小時。個體在部分1中之隨後用於藥效動力學血液評估之10次給藥拜訪中之每一次的前1-2天、且在部分2中之每一次給藥拜訪之前至多72小時返回該場所。在12週治療期結束時，要求患者大約每6週一次返回該場所用於安全性跟進評估，持續3個月。安全性評價包括體格檢查、ECG、生命體徵、標準臨床實驗室評估(血液學、血液化學及尿分析)、不良事件及嚴重不良事件監測。PK及PD(性類固醇)評價在該研究之整個持續時期內發生過多次，且每當將兩者安排在同一拜訪中時同時收集。

基於CGP47645之在血清中為大約22-29天且在脂肪組織中可能甚至更長之極長半衰期、其線性PK曲線，最小患者間可變性，選擇每週一次投與0.01 mg劑量之CGP47645作為起始劑量。使用藥物動力學建模來界定劑量頻率及劑量對穩態暴露之影響。選擇每週一次給藥作為初始評估之最優方法。使用該模型來評估使OHH男性之睪固酮正常化所需要之CGP47645之劑量，及負荷劑量之可能影響。藥效動力學預測亦係基於在女性中之最小劑量(0.01 mg)，在單一漸增劑量研究(實例3)中證明該最小劑量具有藥效動力學效應。

因此，對於該研究之部分1，決定其以0.01 mg作為負荷劑量起始，單一劑量後5或6天評價睪固酮反應，並基於急性睪固酮反應向上或向下調節下一每週劑量。預期每週維持劑量不超過0.5 mg。對於至少前4週之治療，在其後續給藥之前量測個體之性類固醇含量。基於先前反應調節後續劑量。

對於部分2(盲法研究)，對於CGP47645及安慰劑二者，劑量調節均基於臨床討論及/或演算法(基於部分1之發現)。選擇由0.3 mg之起始劑量、接著0.1 mg每週給藥組成之固定劑量方案用於該研究之部分2。

對於部分1(試驗之劑量範圍探索部分)，若睪固酮含量係在正常範圍內，則將在第2週投與CGP47645(0.002 mg)或安慰劑之負荷劑量之1/5。若游離睪固酮高於正常值，則第2週劑量將係負荷劑量之1/10(0.001 mg)。若游離睪固酮低於正常值，則第2週劑量將係負荷劑量之½(0.005 mg)。以½對數量級調節後續每週劑量，以使游離睪固酮含量正常化。

研究藥物：如實例2中所述之供經口攝入之CGP47645之1 mg(1號)及0.1 mg(3號)膠囊；以溶液形式稀釋此研究之較低劑量。

群體：總計大約44個個體將隨機參加該研究。該等個體係滿足肥胖、低促性腺激素生殖腺機能不足(OHH)之凖則且已通過篩查評價之成年男性患者，遵照納入/排除凖則並已提供書面同意書。對於部分1，需要約14個患者，而部分2需要至多30個患者，該至多30個患者以1：1比隨機進行活性物質及安慰劑治療。

納入凖則包含：1.男性滿足如下界定之肥胖、低促性腺激素生殖腺機能不足之凖則：a.患者之身體質量指數(BMI)30 kg/m² b.患者在篩查及/或基線期期間至少單獨兩次早晨血清總睪固酮含量<300 ng/dL c.給定低睪固酮，患者在篩查時具有不適當低之促性腺激素：i.促黃體激素(LH)ULN ii.促濾泡激素(FSH)ULN iii.雌二醇在正常範圍內或高於正常範圍(定義為經批准分析之LLN)d.正常下視丘/腦垂腺功能，其包括：i.催乳激素：在正常範圍內ii.甲狀腺刺激素(TSH)：在正常範圍內iii.鐵蛋白：在正常範圍內2.患者同意使用障壁避孕法(例如，保險套)，持續該研究之持續時間且在其研究結束拜訪後持續至少3個月以避免化合物暴露於其伴侶。

排除凖則包含患有與肥胖症無關或由於其他潛在問題導致之生殖腺機能不足之患者；及患有重大的主要器官類疾病之患者(例如腎或肝疾病)。

此研究之主要目的係證明每週投與低劑量之CGP47645使肥胖、低促性腺激素生殖腺機能不足(OHH)男性之睪固酮含量正常化。此外，欲展示在OHH男性中CGP47645對胰島素敏感性之藥效動力學(基於HOMA-IR)。

此研究之次要目標包括評價CGP47645在OHH男性中之安全性及耐受性，評價CGP47645對葡萄糖、胰島素及脂質代謝之藥效動力學效應，及OHH男性之身體組成，及測定CGP47645在OHH男性中之藥物動力學。

評價及評估：將在該研究中實施以下評價：

1.背景、人口統計學及管理評價

‧納入/排除凖則；相關病史/最近醫學病狀

‧人口統計學

‧體格檢查，包括前列腺指診

‧國際前列腺症狀評分(IPSS)

‧肝炎篩查、HIV篩查

‧酒精測試、藥物篩查

‧催乳激素、鐵蛋白及甲狀腺刺激素(TSH)

‧藥物投與：每次投與研究藥物

‧研究完成資訊

‧評論

2.安全性及耐受性評價

‧生命體徵及身體量測

o體重(將計算BMI)

o體重*

o體溫

o血壓、脈搏率

‧ECG評估

‧血液學；血液化學；尿分析

‧前列腺特異性抗原(PSA)

‧不良事件：自首次投與研究藥物之時間直至研究完成為止。將在起始研究治療之前但在簽署知情同意書之後發生之不良事件記錄於病史/最近醫學病狀個案報告表上

‧嚴重不良事件：自簽署同意書之時間直至研究完成後30天為止

‧伴隨醫藥/重要的非藥物療法：對於研究期間容許及限制醫藥之記錄要求之細節，參考進入凖則及伴隨醫藥。

3.藥物動力學(PK)血液評價：將在研究之治療期多次收集PK樣品。亦將在安全性跟進期每6週收集PK評價。預期最終的PK評定(draw)將發生於第24週/EOS，可能的情況是，若在彼時間後仍存在臨床上相關之可檢測血液CGP47645含量，則收集額外樣品。

4.藥效動力學評價(欲於每一收集日之一天中相同時間收集)

‧性激素：

o睪固酮(總)

o雌二醇(總)

o性激素結合球蛋白(SHBG)

o生物可用睪固酮

o二氫睪固酮(DHT)

註：游離睪固酮及游離雌二醇將自總睪固酮/雌二醇及SHBG含量計算

‧促黃體激素(LH)、促濾泡激素(FSH)及抑制素A及B

‧用於精子計數及運動性之精液分析，僅在研究不限制非切除輸精管之男性時進行

‧身體組成(藉由DEXA)

‧身體量測

o體重(所推導BMI)

o腰圍、臀圍(所推導腰-臀比)

‧OGTT：在葡萄糖負載前-10分鐘、葡萄糖負載後0分鐘(葡萄糖負載前)、15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘及180分鐘血液取樣

o葡萄糖

o胰島素

o HOMA-IR及QUICKI(自禁食胰島素及葡萄糖值推導)

o HbA1c(將係安全性實驗室收集之部分)

‧禁食脂質參數(LDL、HDL、三甘油酯)

‧骨生物標記：C端端肽(CTx1)、骨鈣化素、骨鹼性磷酸酶及原膠原1型N-前肽(PINP)

‧藉由登階功率(power stair climb)進行之肌肉功能評價

‧生活品質問卷：老年男性症狀(AMS)量表

分析方法-效力及藥效動力學分析：部分1係設計為開放標籤劑量探索期。部分1中第4週結束時之主要效力終點係在已接受適當劑量之個體中總的及游離睪固酮及雌二醇可正常化之證明。

該研究之部分2之主要目的係評價利用CGP47645使睪固酮正常化對胰島素敏感性之影響。關於基線及正治療值二者，將主要效力/藥效動力學變量HOMA-IR之數據轉換成對數尺度，並在每一時間點使用共變數分析進行分析，其中治療作為類別變量且基線作為共變量。自共變數分析推導治療差異之點估計值及95%信賴區間。以類似方式分析相關胰島素敏感性指數QUICKI。評價睪固酮含量之變化與HOMA-IR值或QUICKI值之變化間之相關性。

以類似方式分析次要效力/藥效動力學變量，包括性激素含量、禁食及餐後葡萄糖(AUC及峰值)、餐後胰島素、HbA1c、禁食脂質、體重、腰臀比、促黃體激素(LH)、促濾泡激素(FSH)、抑制素A及B及藉由登階功率進行之肌肉功能評價。可視情況實施數據之對數變換。對於需要非參數方法以供分析之數據分佈，使用Wilcoxon秩和檢定。

藉由敍述統計學總結關於骨生物標記-C端端肽(CTx1)、骨鈣化素、骨鹼性磷酸酶及原膠原1型N-前肽(PINP)之數據以及關於精液分析及生活品質問卷之數據。

最初12週治療(該研究之開放標籤劑量探索部分)之初步結果：14個肥胖、生殖腺機能不足男性接受0.003 mg至5 mg之每週經口劑量之CGP47645。例如，患者接受以下之每週經口劑量：每劑量0.1 mg；每劑量0.3 mg；每劑量介於0.01 mg與0.03 mg之間；每劑量介於0.003 mg與0.3 mg之間；每劑量介於0.003 mg與1 mg之間；每劑量介於0.1 mg與0.3 mg之間；每劑量介於0.01 mg與1 mg之間；每劑量介於0.2 mg與1 mg之間；每劑量介於0.3 mg與1 mg之間；每劑量介於0.1 mg與3 mg之間；或每劑量介於1 mg與5 mg之間。調節劑量以使睪固酮正常化，且若累積暴露接近停經後女性中所測試之最高單一劑量暴露(20 mg)，則在12週期間停止給藥。所有個體耐受CGP47645良好，無頻繁AE，無SAE且無戒斷。初步分析顯示在治療期間睪固酮(藉由RIA所量測)在所有男性中個別地升高至正常範圍內且平均而言升高至正常範圍內。初步結果表明睪固酮自基線至第12週之平均變化係大約2倍(250±22.3 ng/dL至550±191.8 ng/dL)。基於其他初步分析，血清雌二醇(藉由LC-MS量測)減少大約30-50%(基線至第12週之平均變化係24±4.9 pg/mL至18±9.4 pg/mL)，但如藉由高靈敏度LC-MS分析評價並未受到阻抑(檢測下限係2 pg/mL)。

所引用及進一步相關文獻

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‧Batzl-Hartmann等人(1994) Pharmacological Profile of CGP47645, a new non-steroidal aromatase inhibitor with a long duration of action.在：Rao等人編輯，Proceedings of the XVI International Cancer Congress, Bologna: Monduzzi Editore, 1994: 3041-3047

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在上文個別部分所提及之本發明之各種特徵及實施例視情況經適當變通後適用於其他部分。因此，在一部分中所詳細說明之特徵可視情況與在其他部分中所詳細說明之特徵組合。

熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識到或能確定本文所闡述具體程序之多種等效形式。該等等效形式意欲涵蓋於以下申請專利範圍中。

Claims

一種化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，其用於治療需要增加睪固酮含量之男性患者。
如請求項1之化合物，其中該男性患者超重或肥胖。
如請求項1或2之化合物，其中該男性患者經診斷患有生殖腺機能不足。
如請求項3之化合物，其中該男性患者係低促性腺激素。
如請求項4之化合物，其中該患者係男性人類。
如請求項1中任一項之化合物，其中該化合物係用於使患有生殖腺機能不足之超重或肥胖男性患者之睪固酮含量增加，較佳使其正常化。
如請求項6之化合物，其中該化合物係用於使患有低促性腺激素生殖腺機能不足之超重或肥胖男性患者之睪固酮含量增加，較佳使其正常化。
如請求項1、2或4至7中任一項之化合物，其中該化合物係用於預防或治療一或多種選自代謝症候群、II型糖尿病、肥胖症及心血管疾病之病症。
如請求項1、2或4至7中任一項之化合物，其中該化合物係用於(i)預防或治療一或多種選自胰島素抗性、葡萄糖失耐及異常血脂症之病症，及/或(ii)改善胰島素敏感性及/或葡萄糖代謝及/或脂質型態。
如請求項1、2或4至7中任一項之化合物，其中該化合物係用於預防或治療一或多種選自由以下組成之群之病症：性慾降低、自發勃起降低、勃起功能障礙、生育力降低、體毛損失、鬍鬚減少(reduced shaving)、缺乏能量、疲勞、認知受損、抑鬱症、情緒變化、骨礦質密度較低、骨折風險增加、肌肉質量降低、肌肉強度降低、腹部脂肪質量增加及身體表現能力受限。
如請求項1、2或4至7中任一項之化合物，其中該患者係男性人類。
如請求項1、2或4至7中任一項之化合物，其中該化合物係以每劑量包含約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg，較佳約0.001 mg至約1.0 mg，更佳約0.005 mg至約0.5 mg，最佳約0.01 mg至約0.1 mg，或約0.005 mg至小於0.05 mg4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之形式提供。
如請求項1、2或4至7中任一項之化合物，其中該化合物係用於根據給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程投與，該給藥療程較佳選自給藥週期為約每天一次、約每2天一次、約每5天一次、約每週一次、約每兩週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每月一次及約每6週一次，較佳約每週一次或每兩週一次之給藥療程。
如請求項1、2或4至7中任一項之化合物，其中當向該患者投與時，該化合物顯示至少約14天，較佳至少約20天，更佳至少約25天且最佳至少約30天之表觀消除半衰期。
一種經口醫藥組合物，其每劑量包含約0.0005 mg至約2.0 mg，較佳約0.001 mg至約1.0 mg，更佳約0.005 mg至約0.5 mg，最佳約0.01 mg至約0.1 mg，或約0.005 mg至小於0.05 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，視情況與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合。
一種多件套組(kit of parts)，其包含：(i)醫藥組合物，其包含如請求項14所定義之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)-亞甲基]-雙苯甲腈；連同(ii)說明書，其係說明如何投與該醫藥組合物來治療需要增加睪固酮含量之男性患者，特定而言治療男性患者，較佳指超重或肥胖男性患者之生殖腺機能不足或低促性腺激素生殖腺機能不足。
如請求項16之多件套組，其中該等說明書陳述可根據給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程投與該醫藥組合物，該給藥療程較佳選自給藥週期為約每天一次、約每2天一次、約每5天一次、約每週一次、約每兩週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每月一次及約每6週一次，較佳約每週一次或每兩週一次之給藥療程。
一種化合物4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之用途，其用於製造用以治療需要增加睪固酮含量之男性患者之醫藥。
如請求項18之用途，其中該男性患者超重或肥胖。
如請求項18或19之用途，其中該男性患者經診斷患有生殖腺機能不足。
如請求項20之用途，其中該男性患者係低促性腺激素。
如請求項21之用途，其中該患者係男性人類。
如請求項18之用途，其中該化合物係用於使患有生殖腺機能不足之超重或肥胖男性患者之睪固酮含量增加，較佳使其正常化。
如請求項23之用途，其中該化合物係用於使患有低促性腺激素生殖腺機能不足之超重或肥胖男性患者之睪固酮含量增加，較佳使其正常化。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該化合物係用於預防或治療一或多種選自代謝症候群、II型糖尿病、肥胖症及心血管疾病之病症。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該化合物係用於(i)預防或治療一或多種選自胰島素抗性、葡萄糖失耐及異常血脂症之病症，及/或(ii)改善胰島素敏感性及/或葡萄糖代謝及/或脂質型態。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該化合物係用於預防或治療一或多種選自由以下組成之群之病症：性慾降低、自發勃起降低、勃起功能障礙、生育力降低、體毛損失、鬍鬚減少、缺乏能量、疲勞、認知受損、抑鬱症、情緒變化、骨礦質密度較低、骨折風險增加、肌肉質量降低、肌肉強度降低、腹部脂肪質量增加及身體表現能力受限。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該患者係男性人類。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該化合物係以每劑量包含約0.0005 mg至約5.0 mg，較佳約0.0005 mg至約2.0 mg，較佳約0.001 mg至約1.0 mg，更佳約0.005 mg至約0.5 mg，最佳約0.01 mg至約0.1 mg，或約0.005 mg至小於0.05 mg 4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈之形式提供。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該化合物係用於根據給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程投與，該給藥療程較佳選自給藥週期為約每天一次、約每2天一次、約每5天一次、約每週一次、約每兩週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每月一次及約每6週一次，較佳約每週一次或每兩週一次之給藥療程。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中當向該患者投與時，該化合物顯示至少約14天，較佳至少約20天，更佳至少約25天且最佳至少約30天之表觀消除半衰期。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該患者需要增加肌肉質量及強度。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該患者需要使身體組成正常化。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該患者需要降低腹部脂肪質量。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該患者需要改善性功能及慾望。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該患者需要提高生育力。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中該患者需要增加骨礦質密度。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中當投與單一劑量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈時，該劑量在3天至30天之時間內使睪固酮之有效血液濃度增加。
如請求項38之用途，其中血清睪固酮濃度比投與該化合物之前之該血清睪固酮濃度增加至少10%。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中根據給藥週期在約每天一次至約每60天一次之範圍內之給藥療程投與有效量之每劑量約0.0005 mg至約2.0 mg之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中根據給藥週期在約每2天一次至約每40天一次之範圍內之給藥療程投與有效量之每劑量約0.001 mg至約1.0 mg之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中根據給藥週期選自約每5天一次、約每週一次、約每10天一次、約每兩週一次、約每3週一次、約每4週一次、約每月一次及約每6週一次之給藥療程投與有效量之每劑量約0.005 mg至約0.5 mg之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中根據給藥週期在約每週一次至約每月一次之範圍內之給藥療程投與有效量之每劑量約0.01 mg至約0.1 mg之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中根據給藥週期在約每週一次至約每月一次之範圍內之給藥療程投與有效量之每劑量約0.005 mg至小於0.05 mg之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中根據給藥週期為約每週一次之給藥療程投與有效量之每劑量小於0.05 mg之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中根據給藥週期為約每兩週一次之給藥療程投與有效量之每劑量小於0.05 mg之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈係與另一活性成份組合投與。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中投與有效量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，持續至少約2個月，較佳至少約3個月至約12個月之治療期。
如請求項18、19或21至24中任一項之用途，其中連續投與有效量之4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。