JP2014528932A - 性腺機能低下症および関連疾患の処置ためのアロマターゼ阻害剤の使用 - Google Patents
性腺機能低下症および関連疾患の処置ためのアロマターゼ阻害剤の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
この発明は、テストステロンレベルを増加させ、性腺機能低下症および関連疾患をアロマターゼ阻害剤4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]−ビスベンゾニトリルで処置する方法に関する。本発明は、さらに、テストステロンレベルを増加させ、性腺機能低下症および関連疾患をアロマターゼ阻害剤4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]−ビスベンゾニトリルを用いて特別な投薬レジメン(dosing regimen)で処置する方法に関する。本発明は、前記アロマターゼ阻害剤4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]−ビスベンゾニトリルを、必要に応じて、他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、前記医薬組成物と、それらをどのように投与するかの指示とを一緒に含むキットに関する。
酵素アロマターゼ(CYP19)は脂肪組織中で高発現し、ここで酵素アロマターゼはテストステロンをエストラジオールに変換する。ヒトの過体重または肥満において、過剰の脂肪組織は過剰のアロマターゼ活性を伴い、これは順じて、男性および女性の両方において、より高いレベルのエストラジオールをもたらす。過体重および肥満の男性において、相対的に過剰のエストラジオールは視床下部下垂体軸にフィードバックして、ゴナドトロピン分泌を抑制し、それによって精巣テストステロン生成ならびに精子形成を抑制する恐れがある。したがって、重度の肥満は、男性において著しいアンドロゲン欠乏症を伴う。この状態は、OHHもしくは肥満の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症または肥満男性における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症と呼ぶことができる。
したがって、第1の態様において、本発明は、テストステロンレベルを増加させることを必要としている男性患者の処置における使用のための化合物4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルに関する。
この明細書の全体にわたって、以下の略語が使用される。
AE 有害事象
ANCOVA 共分散モデルの分析
AUC 濃度時間曲線下面積
BA 生物学的利用能
BE 生物学的同等性
BMD 骨密度(Bone Mineral Density)
BMI ボディマス指数
EOS 研究の終わり
FDA 食品医薬品局(Food and Drug Administration)
GCP 良好な臨床診療(good clinical practice)
GnRH 性腺刺激ホルモン放出ホルモン
HOMA−IR インスリン抵抗性の恒常性モデル判定
HRQoL 健康関連の生活の質
i.v. 静脈内の(静脈内で)
LH 黄体化ホルモン
LLN 正常の下限(Lower Limit of the Norm)
LLOQ 定量化の下限
mL ミリリットル(単数または複数)
mmHg 水銀ミリメートル
NCS 臨床的に有意でない
NOAEL 観察不可能な有害作用レベル
NTEL 非毒性効果レベル
o.d.またはq.d. 1日1回
p.o. 経口の/口によって/経口で
PD 薬力学
pH 水素イオン濃度の負の対数
PK 薬物動態
SAE 重篤な有害事象
SOP 標準的操作手順(Standard Operating Procedure)
TBD 決定されるべき
ULN 正常の上限(Upper Limit of the Norm)
この明細書の全体にわたっておよびそれに続く請求項において、以下の用語は、別段に明記されていない限り以下の意味で定義される。
AUC0−t 時間ゼロから時間「t」のAUC、
ここで、tは最後のサンプリング時点である[質量×時間×体積−1]。
AUC0−∞ 時間ゼロから無限のAUC[質量×時間×体積−1]。
Cmax 単回用量投与後の最大(ピーク)観察血漿、血中、血清または他の体液薬物濃度[質量×体積−1]。
Clast 最後の測定可能な血漿、血中、血清、または他の体液の薬物濃度
CL 血漿から薬物の全身クリアランス[体積×時間−1]。
他の体液からのクリアランス値は、適正な添字の使用によって注記することができ、例えば、CLbは血中からのクリアランスを指し、CLuは血漿からの非結合薬物のクリアランスを指す。クリアランスが血管外用量に続いており、生物学的利用能パラメータが不明であれば、表記はCL/Fであるべきである。
t 薬物投与後の時間[時間]
Tlast 最後の測定可能な濃度の時間(Clastが生じる場合)
Tmax 単回用量投与後に最大(ピーク)血漿、血中、血清、または他の体液の薬物濃度に達する時間[時間]。
T1/2 片対数濃度−時間曲線の末端傾斜(λz)を伴う排出半減期[時間]。
アロマターゼ阻害剤4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルは、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者、特に、過体重もしくは肥満である、および/または性腺機能低下症、特に低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を患う男性患者の要求に特異的に対処する潜在的可能性を有することがここで示される。
以下の実施例は、Langら、米国特許第5,637,605号内に開示されている通りの、4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリル(4−[α−4−シアノフェニル)−α−フルオロ−1−1,2,4−トリアゾリル)−メチル]−ベンゾニトリルまたはCGP47645としても知られている)の合成のための方法を記載する。
4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリル(CGP47645)を、経口投与のための即時放出剤形を代表する硬ゼラチンカプセル剤の形態で提供する。該剤形は、白色から黄色がかった粉末を、サイズ1または3のピンクの不透明カプセル中に含有する硬ゼラチンカプセル剤である。硬ゼラチンカプセル1つ当たり0.1mg、0.5mgまたは1.0mgのCGP47645を含有する3つの強度を提供する。硬ゼラチンカプセル剤を調製するために使用される賦形剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、コーン(トウモロコシ)デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素である。全ての賦形剤は、適用可能な概要モノグラフ(compendial monograph)(Ph.Eur.、NF)の要件に適合する。硬ゼラチンカプセル剤を、小児用安全スクリューキャップクロージャーが備えられているアルミニウム誘導シール付きHDPE瓶中にパッケージ化する。
これは、4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリル(CGP47645)の単回用量の安全性および忍容性、PKおよびPD効果を判定するための、閉経前および閉経後の女性における無作為化二重盲検のプラセボおよび活性制御化された単回漸増用量研究であった。6:2のCGP47645:プラセボに無作為化した8人の閉経後の被験体の8コホートがあり、彼女らは0.01mgの用量で開始するCGP47645の単回用量を受け、毒性曝露範囲の限界に達する20mgを完遂した。患者は、0.1mg、1mgおよび10mgの薬物物質を含有する硬ゼラチンカプセルまたは適切な揃いのプラセボカプセルのいずれかを受けた。最も低い2つの投薬コホートには、0.01および0.03の投薬強度を投薬するためのCGP47645経口溶液を再構成するために、0.1mg薬物含有カプセルを使用した(コホート1および2)。
該研究は、8人の健康な閉経後の女性の単回用量、単一群、非盲検ADME研究であった。研究に登録された被験体は、14C−CGP47645の10μCiで標識された1mgのCGP47645を受けた。1mgのCGP47645の薬物用量は、他のアロマターゼ阻害剤に利用可能な動物ADME情報および投与量情報に基づいて、おそらく治療的に関連しているとして選択された。研究設計は、28日のスクリーニング期間、1日のベースライン訪問(1日目)、1日目の入院から始まり7日目の退院までの居住期間、14日目(±1)および21日目(±1)の、PK採血のための2日の外来患者訪問、2日の被験体特定脂肪組織回収訪問、および研究終了時の6ヶ月安全追跡訪問からなっていた。
これは、肥満の低ゴナドトロピン性性機能低下男性において4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリル(CGP47645)を用いる12週処置の安全性、忍容性および薬力学を評価するための、非盲検用量設定研究、続いて平行群無作為化二重盲検研究である。該研究は2部制研究として設計され、第1部は、無作為化二重盲検プラセボ制御設計を有する第2部において使用するための適切な用量レベルを最善に決定するための非盲検である。該研究はCGP47645の安全性および忍容性を判定し、毎週の投薬間隔で与えられるCGP47645の低用量が、プラセボと比較した場合に肥満の低ゴナドトロピン性性機能低下(OHH)男性におけるテストステロンレベルを正常化するとともにインスリン感受性を改善するかどうかを決定する。
1.以下の通りに定義される肥満の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の基準を満たす男性:
a.ボディマス指数(BMI)≧30kg/m2を有する患者
b.スクリーニングおよび/またはベースライン期間中に少なくとも2回の別々の時に、朝の血清総テストステロンレベル<300ng/dLを有する患者
c.以下の低テストステロンを与えられたスクリーニングで不適切に低いゴナドトロピンを有する患者:
i. 黄体化ホルモン(LH)≦ULN
ii. 卵胞刺激ホルモン(FSH)≦ULN
iii. 正常範囲内またはそれより上のエストラジオール(承認されたアッセイの≧LLNと定義される)
d.以下を含む正常な視床下部/下垂体の機能:
i. プロラクチン:正常範囲内
ii. 甲状腺刺激ホルモン(TSH):正常範囲内
iii. フェリチン:正常範囲内
2.患者は、彼らのパートナーへの化合物曝露を防止するため、研究の持続期間の間、および彼らの研究完了訪問に続いて少なくとも3ヶ月の間、避妊の障壁方法(例えば、コンドーム)を使用することに同意する。
1.バックグラウンド、人口統計的および行政的判定
・包含/除外基準;関連の病歴/現在の病状
・人口統計学
・指診前立腺検査を含む理学的検査
・国際的な前立腺症状スコア(IPSS)
・肝炎スクリーン、HIVスクリーン
・アルコール試験、薬物スクリーン
・プロラクチン、フェリチンおよび甲状腺刺激ホルモン(TSH)
・薬物投与:各回に研究薬物が投与される
・研究完了情報
・注釈
2.安全性および忍容性判定
・バイタルサインおよび身体測定
○身長(BMIが算出される)
○体重*
○体温
○血圧、脈拍数
・ECG評価
・血液学;血液化学;検尿
・前立腺特異的抗原(PSA)
・有害事象:研究薬物の第1投与の時から研究完了まで。研究処置を開始する前であるがインフォームドコンセント・フォームに署名した後に生じる有害事象が、病歴/現在の病状症例報告フォームに記録される。
・重篤な有害事象:同意の時から研究完了30日後まで
・併用薬物療法/有意な非薬物治療:研究中における認可および制限された薬物療法のための要件を記録することに関する詳細のためのエントリー基準および併用薬物療法を指す。
3.薬物動態学的(PK)血液判定:PK試料は研究の処置フェーズ中に何度も回収される。PK判定も安全性追跡期間中6週毎に回収される。最終PK採取(PK draw)が24週目/EOSに行われ、また臨床的に関連の検出可能な血中CGP47645レベルがそれ以降にまだあるならば、回収される追加試料の可能性があると予測される。
4.薬力学的判定(各回収日に、その日の同じ時間に回収される)
・性ホルモン
○テストステロン(総)
○エストラジオール(総)
○性ホルモン結合グロブリン(SHBG)
○生物が利用可能なテストステロン
○ジヒドロテストステロン(DHT)
注記:遊離テストステロンおよび遊離エストラジオールは、総テストステロン/エストラジオールおよびSHBGレベルから算出される
・黄体化ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、ならびにインヒビンAおよびB
・研究が非精管切除男性を受け入れている場合のみ、精子数および運動性に関する精液分析
・身体組成(DEXAによる)
・身体測定
○体重(誘導BMI)
○ウエスト周囲、ヒップ周囲(誘導されたウエスト−ヒップ比)
・OGTT:グルコース前−10分、0分(グルコース前)、グルコース荷重後15分、30分、60分、90分、120分および180分に血液サンプリング。
○グルコース
○インスリン
○HOMA−IRおよびQUICKI(絶食インスリン値およびグルコース値から誘導される)
○HbA1c(安全性実験室回収の一部である)
・絶食脂質パラメータ(LDL、HDL、トリグリセリド)
・骨バイオマーカー:C末端テロペプチド(CT×1)、オステオカルシン、骨アルカリホスファターゼおよびプロコラーゲン型1N−プロペプチド(PINP)
・階段駆け上がり(power stair climb)による筋肉機能判定
・生活の質アンケート:老化男性症状(AMS)スケール
第1部は非盲検用量発見フェーズとして設計されている。第1部における4週目の終わりの一次効力エンドポイントは、総および遊離のテストステロンおよびエストラジオールが、適切な用量を受けた被験体において標準化することができるという実証である。
Claims (78)
- テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置における使用のための化合物4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリル。
- 前記男性患者が過体重または肥満である、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 前記男性患者が性腺機能低下症と診断されている、請求項1または2に記載の使用のための化合物。
- 前記男性患者が低ゴナドトロピン性である、請求項3に記載の使用のための化合物。
- 前記化合物が、性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するためのものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記化合物が、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するためのものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記化合物が、メタボリック症候群、II型糖尿病、肥満および心血管疾患から選択される1種または複数の障害を予防または処置するためのものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記化合物が、(i)インスリン抵抗性、グルコース不耐性および脂質異常症から選択される1種もしくは複数の障害の予防もしくは処置、ならびに/または(ii)インスリン感受性および/もしくはグルコース代謝および/もしくは脂質プロファイルの改善のためのものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記化合物が、性欲の減少、自然勃起の減少、勃起機能不全、受精能の減少、体毛の損失、剃毛の低減、エネルギーの欠如、疲労、認知の低下、うつ病、気分の変化、低い骨密度、骨折リスクの増加、筋肉量の減少、筋力の減少、腹部脂肪量の増加および身体能力の制限からなる群から選択される1種または複数の障害を予防または処置するためのものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記患者がヒト男性である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記化合物が、用量当たり約0.0005mgから約5.0mg、好ましくは約0.0005mgから約2.0mg、好ましくは約0.001mgから約1.0mg、より好ましくは約0.005mgから約0.5mg、最も好ましくは約0.01mgから約0.1mg、または約0.005mgから0.05mg未満の4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルを含む形態で提供される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記化合物が、1日約1回、2日毎に約1回、5日毎に約1回、毎週約1回、隔週約1回、3週毎に約1回、4週毎に約1回、毎月約1回および6週毎に約1回、好ましくは毎週約1回または隔週1回の投薬周期性を有する投薬レジメンから好ましくは選択される、1日約1回から60日毎に約1回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従った投与用である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記化合物は、患者に投与される場合、少なくとも約14日、好ましくは少なくとも約20日、より好ましくは少なくとも約25日、および最も好ましくは少なくとも約30日の見かけ排出半減期を示す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 用量当たり約0.0005mgから約2.0mg、好ましくは約0.001mgから約1.0mg、より好ましくは約0.005mgから約0.5mg、最も好ましくは約0.01mgから約0.1mg、または約0.005mgから0.05mg未満の4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルを、必要に応じて、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む経口医薬組成物。
- (i)請求項14で定義されている通りの4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−メチレン]−ビスベンゾニトリルを含む医薬組成物と、
(ii)テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置、特に、男性患者、好ましくは過体重または肥満の男性患者における性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のための前記医薬組成物をどのように投与するかの指示と
を一緒に含む部分のキット。 - 前記医薬組成物が、1日約1回、2日毎に約1回、5日毎に約1回、毎週約1回、隔週約1回、3週毎に約1回、4週毎に約1回、毎月約1回および6週毎に約1回、好ましくは毎週約1回または隔週1回の投薬周期性を有する投薬レジメンから好ましくは選択される、1日約1回から60日毎に約1回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与されるべきであることを前記指示が明記している、請求項15に記載の部分のキット。
- テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための医薬を製造するための化合物4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの使用。
- 前記男性患者が過体重または肥満である、請求項17に記載の使用。
- 前記男性患者が性腺機能低下症と診断されている、請求項17または18に記載の使用。
- 男性患者が低ゴナドトロピン性である、請求項19に記載の使用。
- 前記化合物が、性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するためのものである、請求項17〜19のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するためのものである、先行する請求項17〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、メタボリック症候群、II型糖尿病、肥満および心血管疾患から選択される1種または複数の障害を予防または処置するためのものである、先行する請求項17〜22のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、(i)インスリン抵抗性、グルコース不耐性および脂質異常症から選択される1種もしくは複数の障害の予防もしくは処置、ならびに/または(ii)インスリン感受性および/もしくはグルコース代謝および/もしくは脂質プロファイルの改善のためのものである、先行する請求項17〜23のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、性欲の減少、自然勃起の減少、勃起機能不全、受精能の減少、体毛の損失、剃毛の低減、エネルギーの欠如、疲労、認知の低下、うつ病、気分の変化、低い骨密度、骨折リスクの増加、筋肉量の減少、筋力の減少、腹部脂肪量の増加および身体能力の制限からなる群から選択される1種または複数の障害を予防または処置するためのものである、先行する請求項17〜24のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者がヒト男性である、先行する請求項17〜25のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、用量当たり約0.0005mgから約5.0mg、好ましくは約0.0005mgから約2.0mg、好ましくは約0.001mgから約1.0mg、より好ましくは約0.005mgから約0.5mg、最も好ましくは約0.01mgから約0.1mg、または約0.005mgから0.05mg未満の4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルを含む形態で提供される、先行する請求項17〜26のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、1日約1回、2日毎に約1回、5日毎に約1回、毎週約1回、隔週約1回、3週毎に約1回、4週毎に約1回、毎月約1回および6週毎に約1回、好ましくは毎週約1回または隔週1回の投薬周期性を有する投薬レジメンから好ましくは選択される、1日約1回から60日毎に約1回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従った投与用である、先行する請求項17〜27のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、患者に投与される場合、少なくとも約14日、好ましくは少なくとも約20日、より好ましくは少なくとも約25日、および最も好ましくは少なくとも約30日の見かけ排出半減期を示す、先行する請求項17〜28のいずれか一項に記載の使用。
- テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための方法であって、
前記患者に有効量の4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルを投与する工程を含む、方法。 - 前記男性患者が過体重または肥満である、請求項30に記載の方法。
- 前記方法が、性腺機能低下症の処置のためのものである、請求項30に記載の方法。
- 前記方法が、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のためのものである、請求項30に記載の方法。
- 前記方法が、過体重または肥満の男性患者における性腺機能低下症の処置のためのものである、請求項30に記載の方法。
- 前記方法が、過体重または肥満の男性患者における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のためのものである、請求項30に記載の方法。
- 前記テストステロンレベルが、化合物の投与前のテストステロンレベルと比較して少なくとも10%増加される、請求項30に記載の方法。
- 前記テストステロンレベルが正常化される、請求項30に記載の方法。
- 前記患者が、メタボリック症候群、II型糖尿病、肥満および心血管疾患から選択される1種または複数の障害の予防または処置を必要としている、請求項31に記載の方法。
- 前記患者が、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および脂質異常症から選択されるもう一つの障害の予防または処置を必要としている、請求項31に記載の方法。
- 前記患者がインスリン感受性の改善を必要としている、請求項31に記載の方法。
- 前記患者がグルコース代謝の改善を必要としている、請求項31に記載の方法。
- 前記患者が脂質プロファイルの改善を必要としている、請求項31に記載の方法。
- 前記患者が、性欲の減少、自然勃起の減少、勃起機能不全、受精能の減少、体毛の損失、剃毛の低減、エネルギーの欠如、疲労、認知の低下、うつ病、気分の変化、低い骨密度、骨折リスクの増加、筋肉量の減少、筋力の減少、腹部脂肪量の増加および身体能力の制限からなる群から選択される1種または複数の障害の予防または処置を必要としている、請求項30に記載の方法。
- 前記患者が筋肉量および筋力の増加を必要としている、請求項30に記載の方法。
- 前記患者が身体組成の標準化を必要としている、請求項30に記載の方法。
- 前記患者が腹部脂肪量の減少を必要としている、請求項30に記載の方法。
- 前記患者が性的機能および性欲の改善を必要としている、請求項30に記載の方法。
- 前記患者が受精能の増加を必要としている、請求項30に記載の方法。
- 前記患者が骨密度の増加を必要としている、請求項30に記載の方法。
- 前記患者がヒト男性である、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり約0.0005mgから約5.0mgである、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり約0.0005mgから約2.0mgである、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり約0.001mgから約1.0mgである、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり0.005mgから約0.5mgである、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり約0.01mgから約0.1mgである、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり約0.005mgから0.05mg未満である、請求項30に記載の方法。
- 前記有効量の4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが患者に経口投与される、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが、1日約1回から60日毎に約1回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが、2日毎に約1回から40日毎に約1回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが、5日毎に約1回、毎週約1回、10日毎に約1回、隔週約1回、3週毎に約1回、4週毎に約1回、毎月約1回および6週毎に約1回から選択される投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが、毎週約1回の投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが、隔週約1回の投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが、患者に投与される場合、少なくとも約14日の見かけ排出半減期を示す、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが、患者に投与される場合、少なくとも約20日の見かけ排出半減期を示す、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが、患者に投与される場合、少なくとも約25日の見かけ排出半減期を示す、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが、患者に投与される場合、少なくとも約30日の見かけ排出半減期を示す、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの単回用量を投与する場合、前記用量が、3日から30日の期間にわたってテストステロンの有効血中濃度の増加をもたらす、請求項30に記載の方法。
- テストステロンの前記血清濃度が、化合物の投与の前の血清テストステロン濃度より少なくとも10%増加される、請求項67に記載の方法。
- 用量当たり約0.0005mgから約2.0mgの4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの有効量が、1日約1回から60日毎に約1回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 用量当たり約0.001mgから約1.0mgの4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの有効量が、2日毎に約1回から40日毎に約1回を範囲とする投薬周期性を有す投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 用量当たり約0.005mgから約0.5mgの4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの有効量が、5日毎に約1回、毎週約1回、10日毎に約1回、隔週約1回、3週毎に約1回、4週毎に約1回、毎月約1回および6週毎に約1回から選択される投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 用量当たり約0.01mgから約0.1mgの4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの有効量が、毎週約1回から毎月約1回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 用量当たり約0.005mgから0.05mg未満の4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの有効量が、毎週約1回から毎月約1回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 用量当たり0.05mg未満の4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの有効量が、毎週約1回の投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 用量当たり0.05mg未満の4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの有効量が、隔週約1回の投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルが、別の活性成分と組み合わせて投与される、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの有効量が、少なくとも約2ヶ月、好ましくは少なくとも約3ヶ月から約12ヶ月の処置期間の間投与される、請求項30に記載の方法。
- 4,4’−[フルオロ−(1−H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチレン]ビスベンゾニトリルの有効量が連続的に投与される、請求項30に記載の方法。
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