RU2665949C2 - Селективность в отношении мутантных форм и комбинации соединения, представляющего собой ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, и химиотерапевтических агентов для лечения рака - Google Patents
Селективность в отношении мутантных форм и комбинации соединения, представляющего собой ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, и химиотерапевтических агентов для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2665949C2 RU2665949C2 RU2014151207A RU2014151207A RU2665949C2 RU 2665949 C2 RU2665949 C2 RU 2665949C2 RU 2014151207 A RU2014151207 A RU 2014151207A RU 2014151207 A RU2014151207 A RU 2014151207A RU 2665949 C2 RU2665949 C2 RU 2665949C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gdc
- cancer
- combination
- chemotherapeutic agent
- acid
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 266
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 150
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 142
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 141
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 107
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 57
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 7
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 483
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 claims abstract description 476
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 115
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims abstract description 87
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 claims abstract description 87
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims abstract description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 80
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 64
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims abstract description 55
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 113
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 101
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 97
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 claims description 88
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 81
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 62
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 claims description 35
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 34
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 34
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 33
- 102200085639 rs104886003 Human genes 0.000 claims description 33
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 29
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 27
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 23
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 21
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- -1 stearowet C Substances 0.000 claims description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 19
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 19
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims description 17
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 15
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 15
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 15
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 11
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 8
- 102200085641 rs121913273 Human genes 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 7
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 5
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 5
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 102100032543 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Human genes 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102200085788 rs121913279 Human genes 0.000 claims description 4
- 102200085808 rs397517201 Human genes 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101710132081 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Proteins 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 claims description 2
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 102200085789 rs121913279 Human genes 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 64
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 24
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 231
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 101
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 99
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 89
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 88
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 88
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 86
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 83
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 81
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 63
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 52
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 51
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 49
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 48
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 48
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 42
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 42
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 42
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 40
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 39
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 39
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 37
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 37
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 34
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 32
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 31
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 30
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 30
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 30
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- RFWVETIZUQEJEF-UHFFFAOYSA-N GDC-0623 Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=CC2=CN=CN2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RFWVETIZUQEJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 26
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 25
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 21
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 21
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 21
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 21
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 21
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 21
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 21
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 21
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 20
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 15
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 15
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 12
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 11
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 10
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 9
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 9
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 9
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 9
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 7
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 6
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 6
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 6
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 5
- UBXIJOJXUFYNRG-RJKBCLGNSA-N PIP[3'](17:0/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)) Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1C(O)C(O)C(O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C1O UBXIJOJXUFYNRG-RJKBCLGNSA-N 0.000 description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GEPYFMNKRMHMLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanoate Chemical compound C1=NN(C(C)(C)C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(C=2N(C=C(N=2)C=2N(N=C(C)N=2)C(C)C)CCO2)C2=C1 GEPYFMNKRMHMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 2
- DFLUNRVFVAAWSG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(O)=O)C3=N1 DFLUNRVFVAAWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000004010 HER dimerization inhibitor Substances 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 230000005723 MEK inhibition Effects 0.000 description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 2
- WSLBJQQQZZTFBA-MLUQOLBVSA-N PIP[4'](17:0/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)) Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1C(O)C(O)C(OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1O WSLBJQQQZZTFBA-MLUQOLBVSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125374 mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102200006541 rs121913530 Human genes 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JNSWIYCWZPFQQF-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-(carboxyamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(O)=O)C1=CC=CC=C1 JNSWIYCWZPFQQF-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKWJHKSHEWVOSS-OMDJCSNQSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phospho-(1D-myo-inositol-3,4-bisphosphate) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O HKWJHKSHEWVOSS-OMDJCSNQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLTNPZPMVAIRRH-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(Br)C=2)C3=N1 WLTNPZPMVAIRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108091007958 Class I PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 1
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical class [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012823 PI3K/mTOR inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710093328 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150063858 Pik3ca gene Proteins 0.000 description 1
- 108010082093 Placenta Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024148 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000024119 breast tumor luminal A or B Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZSWVADAIGMSQBB-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 ZSWVADAIGMSQBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008010 parenteral excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010017992 platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000013155 positive regulation of cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000035409 positive regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000002025 prostate sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYCVCFVEKMHGA-UHFFFAOYSA-N thiirane 1-oxide Chemical compound O=S1CC1 PCYCVCFVEKMHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002480 thymidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
- G01N33/5023—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on expression patterns
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/142—Toxicological screening, e.g. expression profiles which identify toxicity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения рака. Способы, фармацевтические композиции, применения, изделие, продукт и терапевтическая комбинация по изобретению касаются лечения рака введением ингибитора фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола. Использование изобретений позволяет усилить противоопухолевую активность за счет синергетического эффекта комбинации. 13 н. и 26 з.п. ф-лы, 5 табл., 44 ил., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В целом данное изобретение относится к лечению гиперпролиферативных расстройств, таких как рак, соединениями, которые ингибируют активность PI3-киназы. Изобретение также относится к способам применения соединений для диагностики или обработки in vitro, in situ и in vivo клеток млекопитающих или лечения ассоциированных патологических состояний.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Применение комбинаций противораковых фармацевтических терапевтических средств, вводимых в режиме одновременного или последовательного дозирования, в настоящее время является общепризнанным подходом в лечении рака. Успешная комбинированная терапия обеспечивает получение улучшенного и даже синергетического эффекта по сравнению с монотерапией, т.е. фармацевтическим лечением, ограниченным одним лекарственным средством (Ouchi et al. (2006) Cancer Chemother. Pharmacol. 57:693-702; Higgins et al. (2004) Anti-Cancer Drugs 15: 503-512). Доклиническое изучение составляет основу для предсказания синергизма комбинаций противораковых фармацевтических терапевтических средств, таких как капецитабин и таксаны, на клинической стадии в отношении лечения рака молочной железы (Sawada et al. (1998) Clin. Cancer Res., 4: 1013-1019). Некоторые дозы и режимы проведения комбинированной терапии могут повысить безопасность без ухудшения эффективности (O'Shaughnessy et al. (2006) Clin. Breast Cancer, Apr 7(1): 42-50). Синергетические эффекты in vitro коррелировали с синергизмом на клинической стадии (Steinbach et al. (2003) Clin. Inf. Dis. Oct 1; 37 Suppl. 3: S188-224).
Активация сигнального пути фосфоинозитид-3-киназа/протеинкиназа В (phosphoinositide-3 kinase (PI3K)/Akt) является общим признаком большинства раковых заболеваний (Yuan and Cantley (2008) Oncogene, 27: 5497-510). Генетические отклонения, касающиеся данного пути, были обнаружены во многих случаях рака у человека (Osaka et al. (2004) Apoptosis, 9: 667-76), и их влияние преимущественно связано со стимулированием пролиферации, миграции и выживаемости клеток. Активация данного пути происходит вследствие активирующих точечных мутаций или амплификации гена PI3KCA, кодирующего изоформы р110а PI3K (Hennessy et al. (2005) Nat. Rev. Drug Discov., 4: 988-1004). Генетическая делеция или приводящие к потере функциональности мутации в гене онкосупрессора PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 - фосфатаза и гомолог тензина с делецией по 10-й хромосоме), фосфатазы с функцией, противоположной PI3K, также усиливает PI3K-опосредованный путь передачи сигнала (Zhang and Yu (2010) Clin. Cancer Res., 16: 4325-30). Эти нарушения приводят к усилению последующих звеньев передачи сигнала с участием таких киназ, как Akt и mTOR mammalian target of rapamycin - мишень рапамицина у млекопитающих), и высказано предположение, что повышение активности PI3K-пути является признаком резистентности к лечению рака (Opel et al. (2007) Cancer Res., 67: 735-45; Razis et al. (2011) Breast Cancer Res. Treat., 128: 447-56).
Фосфатидилинозитол-3-киназа (phosphatidylinositol 3-kinase; PI3K) является основным узлом пути передачи сигнала для ключевых сигналов, связанных с выживаемостью и ростом в случае лимфом, и она обладает активностью, противоположной активности фосфатазы PTEN. PI3K-путь нарушен при агрессивных формах лимфомы (Abubaker (2007) Leukemia, 21: 2368-2370). В восьми процентах случаев диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) имеются миссенс-мутации в гене PI3KCA (каталитической альфа-субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы), а 37% случаев по данным иммуногистохимического тестирования являются PTEN-отрицательными.
Фосфатидилинозит является одним из ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах и принимающих участие во внутриклеточной передаче сигнала. Передача сигнала клетками, опосредованная 3'-фосфорилированными фосфоинозитидами, вовлечена в целый ряд клеточных процессов, например, малигнизацию, передачу сигнала с участием ростовых факторов, воспаление и иммунитет (Rameh et al. (1999) J. Biol. Chem. 274: 8347-8350). Фермент, ответственный за образование таких фосфорилированных продуктов сигнального пути, фосфатидилинозитол-3-киназу (также обозначаемую как PI3-киназа или PI3K), изначально идентифицировали по активности, ассоциированной с вирусными онкобелками и тирозинкиназами - рецепторами ростовых факторов, которые фосфорилируют фосфатидилинозит (phosphatidylinositol; PI) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксилу кольца инозита (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol. 2: 358-60). Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) представляют собой липидкиназы, которые фосфорилируют липиды по 3'-гидроксильному остатку кольца инозита (Whitman et al. (1988) Nature, 332: 664). 3'-Фосфорилированные фосфолипиды (3-phosphorylated phospholipids; PIP3), образованные с помощью Р13-киназ, действуют в качестве вторичных мессенджеров, вовлекающих киназы с липид-связывающими доменами (включая плекстрин-гомологичные (РН; plekstrin homology) участки), такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1; phosphoinositide-dependent kinase-1) (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2: 489; Phillips et al. (1998) Cancer 83: 41).
Семейство Р13-киназ содержит по меньшей мере 15 разных ферментов, систематизированных по структурной гомологии и разделенных на 3 класса на основе гомологии последовательностей и продукта, образующегося в результате ферментативного катализа. Р13-киназы I класса состоят из 2 субъединиц: каталитической субъединицы с молекулярной массой (ММ) 110 кДа и регуляторной субъединицы с ММ 85 кДа. Регуляторные субъединицы содержат 8Н2-домены (src-гомологичные домены 2) и связываются с остатками тирозина, фосфорилированными под действием рецепторов ростовых факторов, обладающих тирозинкиназной активностью, или продуктов онкогенов, индуцируя тем самым PI3K-активность каталитической субъединицы р110, которая фосфорилирует свой липидный субстрат. Р13-киназы I класса вовлечены в важные события передачи сигнала вниз по пути цитокинов, интегринов, ростовых факторов и иммунорецепторов, что предполагает, что регулирование этого пути может приводить к получению важных терапевтических эффектов, таких как модулирование клеточной пролиферации и канцерогенеза. PI3K I класса могут фосфорилировать фосфатидилинозит (PI), фосфатидилинозит-4-фосфат и фосфатидилинозит-4,5-бифосфат (PIP2) с получением фосфатидилинозит-3-фосфата (PIP), фосфатидилинозит-3,4-бифосфата и фосфатидилинозит-3,4,5 трифосфата, соответственно. PI3K II класса фосфорилируют PI и фосфатидилинозит-4-фосфат. PI3K III класса могут фосфорилировать только PI. Ключевой изоформой Р13-киназ при раке является PI3-киназа I класса, содержащая р110а, на что указывают неоднократно повторяющиеся онкогенные мутации в р110а (Samuels et al. (2004) Science 304: 554; US 5824492; US 5846824; US 6274327). Другие изоформы могут играть важную роль при раке и также вовлечены в сердечно-сосудистые и иммуновоспалительные заболевания (Workman Р (2004) Biochem. Soc. Trans., 32: 393-396; Patel et al. (2004) Proc. Am. Assoc. of Cancer Res. (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi К and Waterfield MD (2004) "Phosphoinositide 3-Kinase: Function and Mechanisms" Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz WJ, Lane MD eds) Elsevier/Academic Press). Онкогенные мутации р110-альфа со значительной частотой были обнаружены в солидных опухолях толстой кишки, молочной железы, головного мозга, печени, яичников, желудка, легкого и головы и шеи. Примерно 35-40% случаев раковых опухолей молочной железы, положительных в отношении рецепторов гормонов (hormone receptor positive; HR+), содержат мутацию PIK3CA. Нарушения в PTEN обнаруживаются при глиобластоме, меланоме, раке предстательной железы, эндометрия, яичников, молочной железы, легкого, головы и шеи, гепатоклеточном раке и раке щитовидной железы.
PI3-Киназа представляет собой гетеродимер, состоящий из субъединиц р85 и р110 (Otsu et al. (1991) Cell, 65: 91-104; Hiles et al. (1992) Cell, 70: 419-29). Были идентифицированы четыре разных PI3K I класса, обозначенных как PI3K-α (альфа), -β (бета), -δ (дельта) и -γ (гамма), каждая из которых содержит индивидуальную каталитическую субъединицу (110 кДа) и регуляторную субъединицу. Каждая из трех каталитических субъединиц, т.е. р110-альфа, р110-бета и р110-дельта, взаимодействует с одной и той же регуляторной субъединицей, р85; тогда как р110-гамма взаимодействует с другой регуляторной субъединицей, р101. Картины экспрессии для каждой из этих PI3K в клетках и тканях человека различаются. В случае каждого из подтипов PI3K, альфа, бета и дельта, субъединица р85 действует таким образом, чтобы локализовать PI3-киназу в плазматической мембране посредством взаимодействия ее 5Н2-домена с фосфорилированными остатками тирозина (имеющимися в соответствующем окружении последовательностей) в белках-мишенях (Rameh et al. (1995) Cell, 83: 821-30; Volinia et al. (1992) Oncogene, 7: 789-93).
Измерение уровней экспрессии биомаркеров (например, белков, секретируемых в плазму) может быть эффективным средством выявления пациентов и групп пациентов, которые будут отвечать на конкретные терапии, включая, например, лечение химиотерапевтическими агентами. Существует потребность в более эффективных средствах определения того, какие пациенты с гиперпролиферативными расстройствами, такими как рак, будут отвечать на лечение какими химиотерапевтическими агентами, и потребность во включении результатов таких определений в более эффективные схемы лечения пациентов независимо от того, используются ли данные химиотерапевтические агенты в виде отдельных агентов или в комбинации с другими агентами.
Путь PI3-киназа/Akt/PTEN представляет собой привлекательную мишень для разработки противораковых лекарственных средств, поскольку ожидается, что такие агенты будут ингибировать клеточную пролиферацию, подавлять сигналы от стромальных клеток, обеспечивающих раковым клеткам выживаемость и химиорезистентность, реверсировать подавление апоптоза и преодолевать внутреннюю резистентность раковых клеток к цитотоксическим агентам. Данные об ингибиторах PI3-киназ опубликованы (Yaguchi et al. (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst., 98(8): 545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 7750002; WO 2006/046035; US 7872003; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).
Некоторые соединения тиенопиримидинов обладают активностью в отношении связывания с р110-альфа и ингибирования PI3-киназы и подавляют рост раковых клеток (Wallin et al. (2011) Mol. Can. Then, 10(12): 2426-2436; Sutherlin et al. (2011) Jour. Med. Chem., 54: 7579-7587; US 2008/0207611; US 7846929; US 7781433; US 2008/0076758; US 7888352; US 2008/0269210). GDC-0941 (регистрационный № в Химической реферативной службе (Chemical abstracts service; CAS) 957054-30-7, Genentech Inc.) представляет собой селективный, биодоступный при пероральном введении ингибитор PI3K с многообещающими фармакокинетическими и фармацевтическими свойствами (Folkes et al. (2008) Jour, of Med. Chem., 51(18): 5522-5532; US 7781433; Belvin et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting, 2008, 99th: April 15, Abstract 4004; Folkes et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting, 2008, 99th: April 14, Abstract LB-146; Friedman et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting, 2008, 99th: April 14, Abstract LB-110) и демонстрирует синергетическую активность in vitro и in vivo в комбинации с некоторыми химиотерапевтическими агентами в отношении клеточных линий солидных опухолей (US 2009/0098135).
GDC-0032 (Roche RG7604, регистрационный № в CAS 1282512-48-4) с названием 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо-[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид обладает сильной активностью в отношении PI3K (WO 2011/036280; US 8242104; US 8343955), и в настоящее время проходят его исследования на пациентах с локально распространенными или метастатическими солидными опухолями.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Эта заявка также включает любую комбинацию перечисленных ниже аспектов изобретения.
Было установлено, что аддитивные или синергетические эффекты ингибирования роста раковых клеток in vitro и in vivo могут быть достигнуты путем введения соединения GDC-0032 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторыми другими определенными химиотерапевтическими агентами. Комбинации и способы могут быть использованы в лечении гиперпролиферативных расстройств, таких как рак.
В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства, включающему введение терапевтической комбинации в виде объединенной композиции или путем чередования млекопитающему, где терапевтическая комбинация содержит терапевтически эффективное количество GDC-0032, имеющего структуру:
и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU (5-фторурацил), доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола.
В одном из аспектов согласно изобретению предложен способ лечения гиперпролиферативного расстройства, где введение GDC-0032 и одного или более химиотерапевтических агентов, выбранных из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, обеспечивает синергетический эффект при лечении гиперпролиферативного расстройства. В следующем аспекте синергетический эффект имеет значение показателя для комбинации (combination index) менее чем примерно 0,8.
В одном из аспектов изобретения предложена терапевтическая комбинация, дополнительно содержащая карбоплатин.
В одном из аспектов изобретение включает терапевтическую комбинацию, дополнительно содержащую антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста (vascular endothelial growth factor; VEGF).
В одном из аспектов изобретения антителом к VEGF является бевацизумаб.
В одном из аспектов изобретение включает фармацевтически приемлемую соль GDC-0032, выбранную из соли, образованной с использованием соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, этансульфоновой кислоты, аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты.
В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, при этом биологический образец, полученный от пациента до введения комбинации пациенту, протестирован на статус биомаркера, и при этом статус биомаркера указывает на отвечаемость пациентом на терапию GDC-0032 или комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента. В одном из воплощений биологический образец протестирован посредством измерения уровня функционального биомаркерного белка, при этом повышенный уровень функционального биомаркера указывает на то, что пациент будет резистентным к GDC-0032 или указанной комбинации. В другом воплощении биологический образец протестирован посредством измерения уровня функционального биомаркера, при этом повышенный или пониженный уровень функционального биомаркера указывает на то, что пациент будет резистентным к GDC-0032 или указанной комбинации.
В одном из аспектов изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую GDC-0032 и химиотерапевтический агент, выбранный из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола.
В одном из аспектов изобретение включает применение терапевтической комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства.
В одном из аспектов изобретение включает применение терапевтической комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, в изготовлении лекарственного средства для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.
В одном из аспектов изобретение включает терапевтическую комбинацию GDC-0032, имеющего структуру:
и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, для применения при лечении гиперпролиферативного расстройства.
В одном из аспектов изобретение включает терапевтическую комбинацию GDC-0032, имеющего структуру:
и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, для применения в лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.
В одном из аспектов изобретение включает применение терапевтической комбинации GDC-0032, имеющего структуру:
и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, для применения при лечении гиперпролиферативного расстройства.
В одном из аспектов изобретение включает применение терапевтической комбинации GDC-0032, имеющего структуру:
и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, в лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы. В одном из аспектов изобретение включает изобретение, как оно изложено в данном описании ранее.
В одном из аспектов изобретение включает изделие производства для лечения гиперпролиферативного расстройства, содержащее:
a) терапевтическую комбинацию GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола; и
b) инструкции по применению.
В одном из аспектов изобретение включает продукт, содержащий GDC-0032 и химиотерапевтический агент, выбранный из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, в виде объединенной композиции для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечении гиперпролиферативного расстройства.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где терапевтически эффективное количество GDC-0032 и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента вводят в виде объединенной композиции.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где терапевтически эффективное количество GDC-0032 и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента вводят млекопитающему путем чередования.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где млекопитающему вводят химиотерапевтический агент и после этого вводят GDC-0032.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где терапевтическую комбинацию вводят в режиме введения, когда терапевтически эффективное количество GDC-0032 вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза каждые три недели и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза каждые три недели.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где данный режим введения повторяют один или более раз.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где введение терапевтической комбинации приводит к синергетическому эффекту.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где введение терапевтической комбинации приводит к получению значения показателя для комбинации и менее чем примерно 0,7.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой рак, выбранный из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где раковая опухоль экспрессирует мутантную форму PIK3CA с мутацией, выбранной из Е542К, Е545К, Q546R, H1047L и H1047R.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где раковая опухоль экспрессирует мутантную форму PTEN.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где рак является HER2(рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа)-положительным.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где млекопитающее представляет собой пациента с раком молочной железы, при этом данный пациент является HER2-отрицательным, ER(рецептор эстрогенов)-отрицательным и PR(рецептор прогестерона)-отрицательным.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где рак молочной железы является раком базального или люминального подтипа.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где пациенту вводят GDC-0032 и эрибулин.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где GDC-0032 и химиотерапевтический агент каждый вводят в количестве от примерно 1 мг до примерно 1000 мг на стандартную лекарственную форму.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где GDC-0032 и химиотерапевтический агент вводят в соотношении от примерно 1:50 до примерно 50:1 по массе.
В одном из аспектов изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую GDC-0032 и химиотерапевтический агент, выбранный из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола.
В одном из аспектов изобретение включает фармацевтическую композицию, дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый глидант, выбранный из диоксида кремния, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, стеаратов металлов, алюмосиликата натрия, бензоата натрия, карбоната кальция, силиката кальция, кукурузного крахмала, карбоната магния, талька без примеси асбеста, стеаровета (stearowet) С, крахмала, крахмала 1500, лаурилсульфата магния, оксида магния и их комбинаций.
В одном из аспектов изобретение включает фармацевтическую композицию, в которой содержание каждого из GDC-0032 и химиотерапевтического агента составляет от примерно 1 мг до примерно 1000 мг на стандартную лекарственную форму.
В одном из аспектов изобретение включает фармацевтическую композицию для применения в способе лечения рака.
В одном из аспектов изобретение включает способ определения соединений, предназначенных для применения в комбинации для лечения рака, включающий:
a) обработку in vitro опухолевой клеточной линии с мутацией K-ras терапевтической комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, и
b) измерение синергетического или несинергетического эффекта; посредством чего определяют синергетическую терапевтическую комбинацию для лечения рака.
В одном из аспектов изобретение включает способ выбора соединений, предназначенных для использования в комбинации для лечения рака, включающий:
a) введение в опухолевые клетки терапевтической комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола;
b) измерение изменения уровня фосфорилированной киназы Akt (pAkt); и
c) выбор синергетической терапевтической комбинации, которая демонстрирует увеличение уровней pAkt.
В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, при этом биологический образец, полученный от пациента до введения комбинации пациенту, протестирован на статус мутации PIK3CA или PTEN, и при этом статус мутации PIK3CA или PTEN указывает на отвечаемость пациентом на терапию данной комбинацией. Пациенту вводят терапевтически эффективное количество GDC-0032 в виде отдельного агента или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента. Биологический образец может быть протестирован посредством измерения уровня функционального белка PI3K после введения GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, при этом изменение уровня функционального белка PI3K указывает на то, что пациент будет резистентным к GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента либо будет отвечать на GDC-0032 или комбинацию GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где биологический образец протестирован посредством измерения уровня функционального белка PI3K после введения GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, при этом изменение уровня функционального белка PI3K указывает на то, что пациент будет резистентным к GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента либо будет отвечать на GDC-0032 или комбинацию GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
В одном из аспектов изобретение относится к способу мониторинга того, будет ли пациент с гиперпролиферативным расстройством отвечать на лечение с применением GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, включающему:
(а) детекцию мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента после введения по меньшей мере одной дозы GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола; и
(b) сравнение статуса мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента до введения данному пациенту GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента,
при этом изменение или модулирование статуса мутации PIK3CA или PTEN в образце, полученном после введения GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, позволяет идентифицировать пациента, который будет отвечать на лечение с применением GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
В одном из аспектов изобретение относится к способу оптимизации терапевтической эффективности GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, включающему:
(a) детекцию мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента после введения по меньшей мере одной дозы GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола; и
(b) сравнение статуса мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента до введения пациенту GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента,
при этом изменение или модулирование PIK3CA или PTEN в образце, полученном после введения GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, позволяет идентифицировать пациента, который имеет более высокую вероятность получения пользы от лечения с применением GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
В одном из аспектов изобретение относится к способу идентификации биомаркера для мониторинга отвечаемости на GDC-0032 или комбинацию GDC-0032 и химиотерапевтического агента, включающему:
(a) детекцию экспрессии, модулирования или активности биомаркера, выбранного из мутантной формы PIK3CA или PTEN, в биологическом образце, полученном от пациента, получившего по меньшей мере одну дозу GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола; и
(b) сравнение экспрессии, модулирования или активности биомаркера со статусом биомаркера в образце сравнения, представляющем собой биологический образец, полученный от пациента до введения данному пациенту GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента;
при этом модулирование изменений биомаркера по меньшей мере в 2 раза в меньшую или большую сторону по сравнению с образцом сравнения позволяет идентифицировать биомаркер как биомаркер, полезный для мониторинга отвечаемости на GDC-0032 или комбинацию GDC-0032 и химиотерапевтического агента. В одном из воплощений биомаркер представляет собой pAkt.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, при этом лечение основывается на данных об образце, полученном от пациента, имеющего мутацию PIK3CA или PTEN. Такой мутацией биомаркера может быть мутация H1047R, H1047L, Е545К или Е542К в PIK3CA.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где мутация в биомаркере представляет собой мутацию H1047R или H1047L в PIK3CA.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где мутация в биомаркере представляет собой мутацию Е542К, Е545К или Q546R в PIK3CA.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
В одном из аспектов изобретение включает способ, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой положительный в отношении рецепторов эстрогенов (ER+) рак молочной железы.
В одном из аспектов изобретение относится к применению GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента при лечении гиперпролиферативного расстройства у пациента, включающем введение пациенту терапевтически эффективного количества GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола,
при этом биологический образец, полученный от пациента до введения пациенту GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, протестирован на статус мутации PIK3CA или PTEN, и при этом статус мутации PIK3CA или PTEN указывает на отвечаемость пациентом на терапию с применением GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
В одном из аспектов изобретение включает применение, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
В одном из аспектов изобретение включает применение, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой положительный в отношении рецепторов эстрогенов (ER+) рак молочной железы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 приведены два графика, демонстрирующие эффективность (EC50, микромолярная концентрация) GDC-0032 и GDC-0941 (4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина) в анализе клеточной пролиферации (Cell-Titer Glo®, Promega), выполненном в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа (wild type; WT) и PIK3CA-мутантных клеточных линий. Каждая точка относится к отдельной раковой клеточной линии.
На Фиг. 2 приведены два графика, демонстрирующие эффективность (EC50, микромолярная концентрация) GDC-0032 и GDC-0941 в анализах клеточной пролиферации, выполненных в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа (WT), PIK3CA-мутантных, HER2-экспрессирующих и PI3K-мутантных/HER2-экспрессирующих клеточных линий. Каждая точка относится к отдельной клеточной линии.
На Фиг. 3 приведены три графика, демонстрирующие эффективность (EC50, микромолярная концентрация) GDC-0032 в отношении: (3а, верх) клеточных линий с мутацией по спиральному и киназному домену PIK3CA; (3b, середина) клеточных линий с PIK3CA дикого типа, PIK3CA-мутантных клеточных линий, клеточных линий с нулевыми мутациями PTEN (PTEN null) и PTEN/PIKSCA-мутантных клеточных линий; и (3с, низ) клеточных линий с PIK3CA дикого типа, PIK3CA-мутантных, Ras-мутантных и Ras/PIK3CA-мутантных клеточных линий в анализах жизнеспособности Cell-Titer Glo® на 4-е сутки. Каждая точка относится к отдельной клеточной линии.
Фиг. 4а демонстрирует эффективность GDC-0032 в отношении набора изогенных клеточных линий SW48. Родительские клетки SW48 и субклоны мутантов с направленными вставками (knock-in mutant subclones), несущие обычные мутации PIK3CA в горячих точках, Е545К или H1047R, получали от Horizon Discovery. Значения EC50, характеризующие жизнеспособность клеток при обработке GDC-0032, определяли в этих линиях с использованием анализа CellTiter-Glo® на 4-е сутки.
На Фиг. 4b приведены проявленные авторадиографией вестерн-блоты после гель-электрофореза клеточных лизатов, полученных после воздействия GDC-0032 в диапазоне концентраций в течение 18 часов на изогенные клетки SW48: родительские и PIK3CA-мутанты с направленными вставками, Е545К и H1047R.
На Фиг. 5а показано влияние GDC-0032, паклитаксела (paclitaxel; РТХ) и комбинации GDC-0032 и паклитаксела на клеточную линию рака молочной железы MFM223 с мутациями H1047R и D350N в PIK3CA. В анализе in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки (relative light units (RLU) - относительные световые единицы) при варьировании концентраций ингибиторов, используя титрование дозы путем 2-кратных разведений GDC-0032, паклитаксела (РТХ) и комбинации GDC-0032 и паклитаксела.
На Фиг. 5b приведены показатели для комбинации (combination indices; CI) для GDC-0032+паклитаксел и GDC-0941+паклитаксел в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа и мутантных клеточных линий рака молочной железы как базального, так и люминального типов. Мутации PIK3CA включают Е545К и H1047R. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к раковой клеточной линии.
На Фиг. 6а показано влияние GDC-0032, эрибулина и комбинации GDC-0032 и эрибулина на клеточную линию рака молочной железы Cal51 базального типа с мутацией Е542К в PIK3CA и потерей PTEN. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки (RLU - относительные световые единицы) при варьировании концентраций ингибиторов, используя титрование дозы путем 2-кратных разведений GDC-0032, эрибулина и комбинации GDC-0032 и эрибулина.
На Фиг. 6b приведены показатели для комбинации (CI) для GDC-0032+эрибулин, GDC-0032+доцетаксел, GDC-0941+эрибулин и GDC-0941+доцетаксел в отношении клеточных линий рака молочной железы как базального, так и люминального типов. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к клеточной линии рака молочной железы.
На Фиг. 7 приведены показатели для комбинации (CI) для GDC-0032 + эрибулин и GDC-0941+эрибулин в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа и PIK3CA-мутантных (Е545К, H1047R) клеточных линий рака молочной железы как базального, так и люминального типов. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к раковой клеточной линии.
На Фиг. 8а показано влияние GDC-0032, доцетаксела и комбинации GDC-0032+доцетаксел на клеточную линию рака молочной железы Саl51 базального типа с мутацией Е542К в PIK3CA и нулевыми мутациями PTEN. В анализе in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки (RLU относительные световые единицы) при варьировании концентраций ингибиторов, используя титрование дозы путем разведений GDC-0032, доцетаксела и комбинации GDC-0032+доцетаксел.
На Фиг. 8b приведены показатели CI для комбинаций GDC-0032+доцетаксел и GDC-0941+доцетаксел в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа и мутантных клеточных линий рака молочной железы. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к раковой клеточной линии.
На Фиг. 9а показано влияние GDC-0032, трастузумаба и комбинации GDC- 0032+трастузумаб на клеточную линию рака молочной железы SKBR3 с высоким уровнем экспрессии HER2. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки (RLU -относительные световые единицы) при варьировании концентраций ингибиторов, используя титрование дозы путем разведений GDC-0032, трастузумаба и комбинации GDC-0032+трастузумаб.
На Фиг. 9b приведены показатели для комбинации (CI) для комбинаций GDC-0032+доцетаксел и GDC-0941+доцетаксел в отношении HER2+клеточных линий с PIK3CA дикого типа и PIK3CA-мутантных клеточных линий рака молочной железы, включая Е545К и H1047R. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к раковой клеточной линии.
На Фиг. 10а показано влияние трастузумаба, GDC-0032, паклитаксела и комбинаций GDC-0032+трастузумаб, паклитаксел+трастузумаб, GDC-0032+паклитаксел и тройной комбинации GDC-0032+паклитаксел+трастузумаб на клеточную линию рака молочной железы KPL4 с HER2, с мутациями H1047R и D350N в PIK3CA. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки (RLU - относительные световые единицы) при варьировании концентраций ингибиторов, используя титрование дозы путем разведений.
На Фиг. 10b показано влияние трастузумаба, GDC-0032, паклитаксела и комбинаций GDC-0032+трастузумаб, паклитаксел+трастузумаб, GDC-0032+паклитаксел и GDC-0032+паклитаксел+трастузумаб на клеточную линию рака молочной железы SKBR3 с высоким уровнем экспрессии HER2. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки при варьировании концентраций ингибиторов, используя титрование дозы путем разведений (RLU - относительные световые единицы).
На Фиг. 11а показано влияние 5-FU, GDC-0032 и комбинации 5-FU и GDC-0032 на ER+клеточную линию рака молочной железы НСС1428. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки при варьировании концентраций ингибиторов, используя титрование дозы путем разведений (RLU - относительные световые единицы) 5-FU, GDC-0032 и комбинации 5-FU+GDC-0032.
На Фиг. 11b приведены показатели для комбинации (CI) для GDC-0032+5-FU и GDC-0941+5-FU в отношении HER2+(HER2-положительных) клеточных линий с PIK3CA дикого типа и PIK3CA-мутантных, включая Е545К и H1047R, клеточных линий рака молочной железы базального и люминального подтипов. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к раковой клеточной линии.
На Фиг. 12а приведены показатели CI для комбинаций GDC-0032+традиционные химиотерапевтические агенты, включая 5-FU, гемцитабин, паклитаксел, доцетаксел и эрибулин, в отношении раковых клеточных линий. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к отдельной клеточной линии, использованной при исследовании комбинации химиотерапевтический агент+GDC-0032.
На Фиг. 12b приведены показатели CI для комбинаций GDC-0032+химиотерапевтические агенты направленного действия, включая трастузумаб (Herceptin®), трастузумаба эмтанзин (T-DM1) и ингибитор МЕК (МЕК inhibitor; MEKi) (GDC-0973), в отношении раковых клеточных линий. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к отдельной клеточной линии.
На Фиг. 13 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты опухоли молочной железы НСС1954.х1 с мутацией H1047R в PIK3CA (PI3Kα), которым один раз в сутки перорально (РО) вводили разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина 80), GDC-0941 и GDC-0032. Термин "мкл" означает микролитр.
На Фиг. 14 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты опухоли молочной железы KPL4 с HER2+ и мутацией H1047R в PIK3CA, которым перорально (РО) вводили разбавитель и GDC-0032.
На Фиг. 15 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли молочной железы MCF7-neo/HER2 (HER2+, Е545К в PIK3CA), которым один раз в сутки перорально (РО) вводили разбавитель и GDC-0032.
На Фиг. 16 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли молочной железы MCF7 с мутацией Е545К в PIK3CA, которым один раз в сутки перорально (РО) вводили разбавитель МСТ и GDC-0032.
На Фиг. 17 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты опухоли яичников SKOV3 с мутацией H1047R в PIK3CA, которым один раз в сутки перорально (РО) вводили разбавитель и GDC-0032.
На Фиг. 18 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 6+суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты опухоли колоректальной зоны НМ-7 с мутацией (H1047R) в PI3K-альфа (α), которым один раз в сутки перорально (РО) вводили разбавитель и GDC-0032.
На Фиг. 19 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 14 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты опухоли предстательной железы РСЗ с нулевыми мутациями PTEN, которым один раз в сутки перорально (РО) вводили разбавитель и GDC-0032.
На Фиг. 20 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 24 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты опухоли предстательной железы 22RV1 с мутацией (Q546R) в PI3Kα, которым перорально (РО) вводили разбавитель и GDC-0032.
На Фиг. 21 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих опухолевые ксенотрансплантаты меланомы 537 MEL, являющиеся дефектными по PTEN и имеющие амплификации гена B-Raf, которым перорально (РО) вводили разбавитель, GDC-0941 и GDC-0032.
На Фиг. 22 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 0-24+суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих опухолевые ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легкого (non-small cell lung cancer; NSCLC) NCI-H1975 с двумя мутациями L858R и Т790М в EGFR (epidermal growth factor receptor - рецептор эпидермального фактора роста), мутацией G118D в PIK3CA, мутацией в р53, которым перорально (РО) вводили разбавитель (МСТ) и GDC-0032.
На Фиг. 23 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 51 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты опухоли молочной железы MCF-7 neo/HER2 с мутацией (Е545К) в PI3K-альфа, которым вводили дозы в соответствии со схемой, приведенной в Таблице 5. GDC-0032 и GDC-0941 вводили один раз в сутки посредством перорального (РО) введения, а доцетаксел посредством внутрибрюшинного (IP) введения, с заключительным дозированием на 21-е сутки. Группы получали разбавитель, доцетаксел (DTX), GDC-0941, GDC-0032 и комбинации доцетаксел+GDC-0941 и доцетаксел+GDC-0032.
На Фиг. 24 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 25 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты трижды отрицательной (по рецептору эстрогенов (EFC), по рецептору прогестерона (PFC) и HER2-отрицательной (HER2-)) раковой опухоли молочной железы МХ-1 с нулевыми мутациями PTEN, которым вводили разбавитель, доцетаксел, GDC-0032 и комбинации GDC-0032+доцетаксел.
На Фиг. 25 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 26 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты опухоли яичников SKOV3 с мутацией H1047R в PIK3CA (PI3Kα), которым в течение 21 суток вводили разбавитель, доцетаксел, GDC-0032 и комбинации GDC-0032+доцетаксел.
На Фиг. 26 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 40 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты опухоли молочной железы MCF-7 с мутацией (Е545К) в PI3Kα (PIK3CA), которым в течение 21 суток вводили разбавитель, паклитаксел, GDC-0032 и комбинации паклитаксел+GDC-0032.
На Фиг. 27 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 61 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты HER2+раковой опухоли молочной железы ВТ474, которым в течение 21 суток вводили разбавитель, трастузумаб, GDC-0032 и комбинации трастузумаб+GDC-0032.
На Фиг. 28 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 14 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты HER2+раковой опухоли молочной железы ВТ474, которым в течение 21 суток вводили разбавитель, трастузумаб, трастузумаба эмтанзин (T-DM1), GDC-0032, комбинацию трастузумаб+GDC-0032 и комбинацию трастузумаба эмтанзина и GDC-0032.
На Фиг. 29 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты HER2+ раковой опухоли молочной железы ВТ474, которым вводили трастузумаб (Herceptin®), доцетаксел, GDC-0032, комбинацию трастузумаба и доцетаксела и тройную комбинацию трастузумаба, доцетаксела и GDC-0032.
На Фиг. 30 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 42 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты MCF-7 (ER+) с мутацией (Е545К) в PIK3CA (PI3Kα), которым в течение 21 суток перорально (РО) вводили фулвестрант, GDC-0032 и комбинацию фулвестранта и GDC-0032.
На Фиг. 31 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли молочной железы MCF-7 neo/HER2 (ER+, мутация (Е545К) в PIK3CA (PI3Kα), HER2+), которым вводили тамоксифен, GDC-0032 и комбинацию тамоксифена и GDC-0032.
На Фиг. 32 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 40 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) А549, которым один раз в сутки в течение 21 суток перорально (РО) вводили GDC-0973, GDC-0032 и комбинацию GDC-0973 и GDC-0032.
На Фиг. 33 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 18 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих опухолевые ксенотрансплантаты множественной миеломы ММ.1, которым вводили дексаметазон, GDC-0980, GDC-0032, комбинацию дексаметазона и GDC-0980 и комбинацию дексаметазона и GDC-0032.
На Фиг. 34 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли молочной железы MCF-7 neo/HER2, которым перорально (РО) вводили капецитабин (Xeloda®), GDC-0032 и комбинацию капецитабина и GDC-0032.
На Фиг. 35 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 20 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) А549 (KRASG12S, PI3KM772X,N996H), которым вводили разбавитель, доцетаксел, GDC-0032 и комбинации GDC-0032+доцетаксел.
На Фиг. 36 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 28 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) Н520 (p53mut), которым вводили разбавитель, доцетаксел, GDC-0032 и комбинации GDC-0032+доцетаксел.
На Фиг. 37 показана активность летрозола и GDC-0032 в ароматаза-экспрессирующих клетках MCF7 с андростендионом и без него.
На Фиг. 38 показано, что GDC-0032 хорошо сочетается с летрозолом in vitro по данным количественной оценки ингибирования жизнеспособности клеток по Блиссу (BLISS) и с использованием наиболее эффективного отдельного агента (HSA; highest single agent).
На Фиг. 39 показано взаимное влияние путей PI3K и ER, подтверждающее механизм действия комбинации GDC-0032 и летрозола.
На Фиг. 40 показано, что у резистентных к эндокринной терапии клеток MCF7-ARO усилена передача сигнала через PI3K-путь и что они обладают чувствительностью к GDC-0032 после обработок в течение 24 ч согласно анализу CellTiter-Glo на 4-е сутки.
На Фиг. 41 показано ингибирование роста опухоли (% TGI, tumor growth inhibition) в процентном отношении к разбавителю в качестве контроля на 21-е сутки, измеренное на мышах MCF-7/ER+/HER2-, которым вводили фулвестрант и GDC-0032 по отдельности и в комбинации, и на мышах MCF-7/ER+/HER2+, которым вводили тамоксифен и GDC-0032 по отдельности и в комбинации.
На Фиг. 42 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 23 суток в группах из 12 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты рака молочной железы MCF-7 (PI3Kmut, ER+), которым вводили разбавитель, паклитаксел, GDC-0032 и комбинации GDC-0032 и паклитаксела. GDC-0032 вводили перорально (РО) и либо один раз в сутки (QD, с пропуском одних суток перед введением дозы паклитаксела) в течение 21 суток, либо каждые 4 суток (Q4D) по 5 циклов. Паклитаксел вводили внутривенно каждые 4 суток по 5 циклов, используя дозу лекарственного средства 7,5 мг/кг.
На Фиг. 43 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты рака молочной железы KPL-4 (PI3Kmut, Her2+), которым вводили разбавитель, трастузумаб, пертузумаб, GDC-0032 и тройные комбинации GDC-0032 плюс трастузумаб и пертузумаб. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток. Трастузумаб вводили внутрибрюшинно один раз в неделю в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 3 мг/кг, пертузумаб вводили внутрибрюшинно один раз в неделю в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 2,5 мг/кг.
На Фиг. 44 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 22 суток в группах из 10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) Н292 (KRASmut), которым вводили разбавитель, паклитаксел, карбоплатин, антитело к VEGF (В20-4.1.1), GDC-0032 и тройные и четверные комбинации GDC-0032+паклитаксел (РТХ), карбоплатин, +/- антитело к VEGF. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток. Паклитаксел вводили внутривенно в 1-е сутки, используя дозу лекарственного средства 10 мг/кг, карбоплатин вводили внутрибрюшинно в 1-е сутки, используя дозу лекарственного средства 80 мг/кг, а антитело к VEGF вводили внутрибрюшинно два раза в неделю в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 5 мг/кг.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ТИПИЧНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
Теперь будет приведена подробная ссылка на некоторые воплощения изобретения, примеры которых иллюстрируются сопровождающими структурами и формулами. Несмотря на то, что изобретение будет описано в сочетании с приведенными воплощениями, очевидно, что изобретение не предполагает ограничения этими воплощениями. Напротив, предполагается, что изобретение охватывает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалисту в данной области техники будут известны многие способы и вещества, аналогичные или эквивалентные изложенным в данном описании, которые могут быть использованы при практическом применении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и веществами. В том случае, если в одном или более чем одном из включенных литературы, патентов и аналогичных материалов имеется отличие от этой заявки или противоречие с этой заявкой, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, употребление терминов, описанные методики или тому подобное, то эта заявка является контрольным документом.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Слова "содержат", "содержащий", "включают", "включающий" и "включает", когда они используются в этом описании и формуле изобретения, предназначены для конкретизации наличия установленных признаков, нечто целого, компонентов или стадий, но они не исключают наличия или добавления одного или более чем одного их других признаков, нечто целого, компонентов, стадий или их групп.
Термины "лечить или обрабатывать" и "лечение или обработка" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, при которых у объекта должно быть предотвращено или замедлено (снижено) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как рост, развитие или распространение рака. Для целей данного изобретения полезные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, состояние стабильности (т.е. без ухудшения) заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (будь то частичную или полную), как детектируемые, так и недетектируемые. "Лечение" также может означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью в отсутствие получения лечения. Нуждающиеся в таком лечении, включают уже имеющих данное состояние или расстройство, а также тех, кто предрасположен к данному состоянию или расстройству, или тех, у которых данное состояние или расстройство должно быть предотвращено.
Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (3) предотвращает или задерживает начало развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) опухолевый метастаз; ингибировать до некоторой степени опухолевый рост; и/или ослаблять до некоторой степени один или более симптомов, ассоциированных с раком. В зависимости от возможности лекарственного средства предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Что касается терапии рака, то эффективность может быть измерена, например, путем оценки времени до прогрессирования заболевания (time to disease progression; TTP) и/или определения коэффициента ответа (response rate; RR).
Термин "детекция" включает в себя любой способ детекции, в том числе прямую и опосредованную детекцию.
Термин "дианостика" используется в данном описании для обозначения идентификации или классификации молекулярного или патологического статуса, заболевания или состояния. Например, "диагностика" может относиться к идентификации конкретного типа рака, например, рака легкого. "Диагностика" также может относиться к классификации конкретного типа рака, например, по гистологии (например, немелкоклеточный рак легкого), по молекулярным признакам (например, рак легкого, характеризующийся нуклеотидной(ыми) и/или аминокислотной(ыми) вариацией(ями) в конкретном гене или белке) или по ним обоим.
Термин "прогноз" используется в данном описании для обозначения предсказания вероятности смерти от рака или прогрессирования рака, включая, например, рецидив, поражение метастазами и лекарственную устойчивость неопластического заболевания, такого как рак.
Термин "предсказание" (и такие варианты, как прогнозирование) используется в данном описании для обозначения вероятности того, что пациент будет давать либо благоприятный, либо неблагоприятный ответ на лекарственное средство или комбинацию лекарственных средств. В одном из воплощений предсказание относится к степени выраженности таких ответов. В другом воплощении предсказание относится к возможности и/или вероятности того, что пациент будет жить после лечения, например, лечения конкретным терапевтическим агентом, и/или после хирургического удаления первичной опухоли, и/или химиотерапии, в течение некоторого периода времени без рецидива рака. Способы прогнозирования по изобретению можно использовать в условиях клиники с целью принятия решения относительно лечения путем выбора наиболее приемлемых способов лечения для любого конкретного пациента. Способы прогнозирования по настоящему изобретению являются чрезвычайно полезными инструментами в прогнозировании того, имеет ли пациент вероятность давать благоприятный ответ на схему лечения, такую как назначенная схема лечения, включая, например, введение заданного терапевтического агента или комбинации, хирургическое вмешательство, химиотерапию и т.д., или того существует ли вероятность долговременной выживаемости у пациента, после выполнения схемы лечения.
Термин "повышенная резистентность" к конкретному терапевтическому агенту или варианту лечения, при использовании его в соответствии с изобретением, означает ослабленный ответ на стандартную дозу лекарственного средства или на стандартный протокол лечения.
Термин "пониженная чувствительность" к конкретному терапевтическому агенту или варианту лечения, при использовании его в соответствии с изобретением, означает ослабленный ответ на стандартную дозу агента или на стандартный протокол лечения, при этом ослабленный ответ можно компенсировать (по меньшей мере частично) путем увеличения дозы агента или интенсивности лечения.
"Ответ пациента" может быть оценен с использованием любого ожидаемого результата, указывающего на получение пациентом пользы, включая, без ограничения, (1) ингибирование до некоторой степени опухолевого роста, в том числе замедление или полное прекращение роста; (2) уменьшение количества опухолевых клеток; (3) уменьшение размера опухоли; (4) ингибирование (например, ослабление, замедление или полную остановку) инфильтрации опухолевых клеток в расположенные рядом периферические органы и/или ткани; (5) ингибирование (например, ослабление, замедление или полную остановку) метастаза; (6) усиление противоопухолевого иммунного ответа, который может, но не обязательно должен, приводить к регрессии или отторжению опухоли; (7) облегчение до некоторой степени одного или более симптомов, ассоциированных с опухолью; (8) увеличение времени выживаемости после лечения; и/или (9) снижение летальности к определенному моменту времени после лечения.
Термин "биомаркер" имеет отношение к характеристике, которую реально измеряют и оценивают в качестве индикатора нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических ответов на терапевтическое вмешательство. Биомаркеры могут быть нескольких типов: предиктивные, прогностические или фармакодинамические (PD). По предиктивным биомаркерам предсказывают, какие пациенты имеют вероятность давать ответ на конкретную терапию или получать пользу от нее. По прогностическим биомаркерам предсказывают вероятное течение заболевания у пациента, и они могут быть основанием при назначении лечения. По фармакодинамическим биомаркерам подтверждают наличие активности у лекарственного средства, и они дают возможность оптимизировать дозу и схему введения.
"Изменение" или "модулирование" статуса биомаркера, включающего в себя мутацию в PIK3CA или набор мутаций в PIK3CA, которое оно происходит in vitro или in vivo, детектируют посредством анализа биологического образца с использованием одного или более методов, обычно применяемых при определении фармакодинамики (PD; pharmacodynamics), включая: (1) секвенирование геномной ДНК или полученных с использованием обратной транскрипции продуктов ПЦР (полимеразная цепная реакция) из биологического образца, посредством чего детектируют одну или более мутаций; (2) оценивание уровней генной экспрессии путем количественного определения уровня матричной РНК (message level) или оценки числа копий; и (3) анализ белков методами иммуногистохимии, иммуноцитохимии, ELISA или масс-спектрометрии, посредством чего детектируют деградацию, стабилизацию или посттрансляционные модификации белков, такие как фосфорилирование или убиквитинилирование.
Термины "рак" и "раковый" относятся к физиологическому состоянию или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. "Опухоль" содержит одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкозы. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, раковые клетки плоского эпителия), рак легкого, в том числе мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого, рак брюшины, гепатоклеточный рак, рак желудочно-кишечного тракта или желудка, в том числе гастроинтестинальный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия или матки, рак слюнных желез, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, печеночный рак, анальный рак, рак пениса, а также рак головы и шеи. Термин "рак желудочно-кишечного тракта", использованный в данном описании, включает рак желудка, который может развиваться в любой части желудка и может распространяться по всему желудку и в направлении других органов; в частности, пищевода, легких, лимфатических узлов и печени.
Термин "гематопоэтическая злокачественная опухоль" относится к раковому или гиперпролиферативному расстройству, возникающему в процессе гематопоэза с вовлечением таких клеток, как лейкоциты, лимфоциты, естественные клетки-киллеры, плазматические клетки и миелоидные клетки, такие как нейтрофилы и моноциты. Гематопоэтические злокачественные опухоли включают неходжкинскую лимфому, диффузную крупноклеточную гематопоэтическую лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз, множественную миелому, острый миелогенный лейкоз и миелоидный лейкоз. Лимфоцитарный (или "лимфобластный") лейкоз включает острый лимфобластный лейкоз (acute lymphoblastic leukemia; ALL) и хронический лимфоцитарный лейкоз (chronic lymphocytic leukemia; CLL). Миелогенный лейкоз (также "миелоидный" или "нелимфоцитарный") включает острый миелогенный (или миелобластный) лейкоз (acute myelogenous (or myeloblastic) leukemia; AML) и хронический миелогенный лейкоз (chronic myelogenous leukemia; CML).
"Химиотерапевтический агент" представляет собой биологическое (высокомолекулярное) или химическое (низкомолекулярное) соединение, полезное в лечении рака, независимо от механизма действия.
Термин "млекопитающее" включает, но не ограничивается этим, людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, крупный рогатый скот, свиней и овец.
Термин "инструкция по применению" используется в отношении инструкций, обычно вкладываемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов.
Фраза "фармацевтически приемлемая соль", использованная в данном описании, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по изобретению. Типичные соли включают, но не ограничиваются этим, соли сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е., 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). При образовании фармацевтически приемлемой соли возможно включение другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую группировку, которая стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь в своей структуре больше одного заряженного атома. В случаях, когда часть фармацевтически приемлемой соли представлена многими заряженными атомами, противоионов может быть много. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более чем один противоион.
Желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, доступным в данной области. Например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-оксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или тому подобное. Кислоты, которые в большинстве случаев считаются подходящими для образования фармацевтически полезных или приемлемых солей из основных фармацевтических соединений, рассмотрены, например, в P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1), 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; и в Оранжевой книге (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, Вашингтон, Федеральный суд (District Court; D.C.) на их веб-сайте). Эти описания включены в данную заявку посредством ссылки на них.
Фраза "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав композиции, и/или с млекопитающим, подвергаемым лечению ими.
Термин "синергетический", использованный в данном описании, относится к действию терапевтической комбинации, которое более эффективно, чем аддитивные эффекты двух или более отдельных агентов. В основе определения синергетического взаимодействия между соединением GDC-0032, или его фармацевтически приемлемой солью, и одним или более чем одним химиотерапевтическим агентом могут лежать результаты, полученные из анализов, изложенных в данном описании. Результаты этих исследований могут быть проанализированы с использованием метода Chou и Talalay для комбинации и анализа зависимости эффекта от дозы с применением программного обеспечения CalcuSyn с целью получения показателя для комбинации (combination index) (Chou and Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55). Комбинации, предложенные согласно данному изобретению, оценены в нескольких аналитических системах, и данные могут быть проанализированы с использованием стандартной программы для количественного определения синергизма, аддитивизма и антагонизма среди противораковым агентов. Предпочтительно используемой программой является программа, описанная Chou и Talalay в "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy", Academic Press, 1987, часть 2. Величины показателя для комбинации менее 0,8 указывают на синергетическое действие, величины выше 1,2 указывают на антагонизм, а величины от 0,8 до 1,2 указывают на аддитивные эффекты. Комбинированная терапия может обеспечивать "синергизм" и демонстрировать "синергетический характер", т.е. эффект, достигаемый при совместном использовании активных ингредиентов, больше суммы эффектов, получаемых в результате использования соединений по отдельности. Синергетический эффект может быть получен, когда активные ингредиенты: (1) изготавливают совместно и вводят или доставляют одновременно в комбинированной, стандартной лекарственной композиции; (2) доставляют путем чередования или параллельно в виде отдельных композиций; или (3) доставляют с использованием какой-либо другой схемы (введения). При доставке с использованием чередующейся терапии синергетический эффект может быть получен, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, посредством разных инъекций в отдельных шприцах или в отдельных пилюлях или таблетках. В общем случае, при чередующейся терапии эффективную дозировку каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. сериями, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозировки двух или более активных ингредиентов вводят совместно. Эффекты, производимые комбинациями, оценивали, используя как независимую модель (independence model) по Блиссу, так и модель с применением наиболее эффективного отдельного агента (HSA) (Lehar et al. 2007, Molecular Systems Biology, 3: 80). Оценки по Блиссу количественно определяют степень усиления действия, обусловленного отдельными агентами, и оценка по Блиссу >0 свидетельствует о более чем просто аддитивности. HSA-оценка >0 свидетельствует об эффекте, производимом комбинацией, превышающем максимальную сумму ответов от отдельных агентов в соответствующих концентрациях.
"ELISA" (enzyme linked immunosorbent assay - иммуноферментный твердофазный анализ) представляет собой популярный формат "мокрой лаборатории (wet-lab)" типа аналитического биохимического анализа, в котором для детекции присутствия вещества в жидком образце или влажном образце используется один из подтипов гетерогенного твердофазного иммуноферментного анализа (enzyme immunoassay; EIA) (Engvall E, Perlman P (1971), "Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Quantitative assay of immunoglobulin G". Immunochemistry, 8 (9): 871-4; Van Weemen BK, Schuurs AH (1971), "Immunoassay using antigen-enzyme conjugates", FEBS Letters, 15 (3): 232-236). В ELISA могут быть реализованы другие формы анализов связывания с лигандами вместо собственно "иммуно"-анализов, хотя в оригинальном названии и присутствует "иммуно" ввиду широкого применения и истории развития этого метода. По-существу, для данного метода необходим какой-либо реагент для связывания с лигандом, который может быть иммобилизован на твердой фазе, и детектирующий реагент, который будет специфически связываться и который конъюгирован с ферментом, чтобы генерировать сигнал, который можно надлежащим образом количественно измерить. В промежутках между промывками только лиганд и его специфически связывающиеся аналоги остаются специфически связанными с твердой фазой или "иммуносорбированными " на ней благодаря взаимодействиям антиген-антитело, в то время как неспецифические или несвязавшиеся компоненты вымываются. В отличие от других спектрофотометрических форматов "wet lab''-анализов, где одну и ту же реакционную ячейку (например, кювету) можно повторно использовать после промывки, на планшетах для ELISA имеются продукты реакции, иммуносорбированные на твердой фазе, которая является частью планшета, и поэтому они не пригодны для повторного использования. Для проведения ELISA необходимо по меньшей мере одно антитело со специфичностью к конкретному антигену. Образец с неизвестным количеством антигена иммобилизуют на твердой подложке (обычно на титрационном микропланшете из полистирола) либо неспецифически (посредством адсорбции на поверхности), либо специфически (посредством захвата другим антителом, специфичным к этому же антигену, в "сэндвич''-ELISA). После иммобилизации антигена добавляют детектирующее антитело, при этом образуется комплекс с антигеном. Детектирующее антитело может быть ковалентно связано с ферментом или может быть само обнаружено с помощью вторичного антитела, которое связывается с ферментом посредством биоконъюгирования. В промежутках между всеми стадиями планшет обычно промывают слабым раствором детергента для удаления любых неспецифически связавшихся белков или антител. По окончании заключительной стадии промывки планшет "проявляют", добавляя ферментативный субстрат для получения видимого сигнала, который указывает количество антигена в образце.
"Иммуногистохимия" (immunohistochemistry; IHC) относится к способу детекции антигенов (например, белков) в клетках тканевого среза с использованием принципа специфического связывания антител с антигенами в биологических тканях. Иммуногистохимическое окрашивание широко используется в диагностике аномальных клеток, например таких, которые обнаруживаются в раковых опухолях. Конкретным клеточным событиям, таким как пролиферация или гибель клеток (апоптоз), характерны специфические молекулярные маркеры. IHC также широко используется для понимания распределения и локализации биомаркеров и разнообразно экспрессированных белков в разных частях биологической ткани. Визуализация взаимодействия антитело-антиген может быть выполнена рядом способов. В самом общем случае антитело конъюгируют с ферментом, таким как пероксидаза, которая может катализировать цветную реакцию (см. иммунопероксидазное окрашивание). Альтернативно, антитело также может быть помечено флуорофором, таким как флуоресцеин или родамин (см. иммунофлуоресценция).
"Иммуноцитохимия" (immunocytochemistry; ICC) представляет собой общий лабораторный метод, в котором используют антитела, направленные на конкретные пептиды или белковые антигены в клетке через специфические эпитопы. Такие связанные антитела затем могут быть обнаружены разными способами. С помощью ICC можно оценить, экспрессируют ли клетки или нет рассматриваемый антиген в конкретном образце. В тех случаях, когда обнаруживается иммуноположительный сигнал, с помощью ICC также можно определить, какой из субклеточных компартментов в этот момент экспрессирует данный антиген.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ТИПИЧНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
ПОЛУЧЕНИЕ GDC-0032
Соединение по изобретению известно как GDC-0032 (регистрационный № в CAS 1282512-48-4) с названием 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид и имеет структуру:
в том числе стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
GDC-0032 может быть получен и охарактеризован так, как описано в WO 2011/036280, US 8242104 и US 8343955 или как описано в приведенном ниже примере.
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ
Некоторые химиотерапевтические агенты продемонстрировали удивительные и неожидаемые свойства в комбинации с GDC-0032 в отношении ингибирования клеточной пролиферации in vitro и in vivo. Такие химиотерапевтические агенты включают: 5-FU, доцетаксел, эрибулин, гемцитабин, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксел, тамоксифен, фулвестрант, дексаметазон, пертузумаб, трастузумаба эмтанзин, трастузумаб и летрозол.
5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, регистрационный № в CAS 51-21-8) представляет собой ингибитор тимидилатсинтазы и уже несколько десятилей используется в лечении рака, в том числе колоректального рака и рака поджелудочной железы (US 2802005; US 2885396; Duschinsky et al. (1957) J. Am. Chem. Soc. 79: 4559; Hansen, R.M. (1991) Cancer Invest. 9: 637-642). 5-FU называют 5-фтор-1Н-пиримидин-2,4-дион, и он имеет структуру:
Доцетаксел (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis) применяют для лечения случаев рака молочной железы, яичников и NSCLC (US 4814470; US 5438072; US 5698582; US 5714512; US 5750561; Mangatal et al. (1989) Tetrahedron, 45: 4177; Ringel et al. (1991) J. Natl. Cancer Inst, 83: 288; Bissery et al. (1991) Cancer Res., 51: 4845; Herbst et al. (2003) Cancer Treat. Rev., 29: 407-415; Davies et al. (2003) Expert. Opin. Pharmacother., 4: 553-565). Доцетакселом называют (2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерин, сложный N-трет-бутиловый эфир, сложный 13-иловый эфир, содержащий 5,20-эпокси-1,2,4,7,10,13-гексагидрокситакс-1-ен-9-он, 4-ацетат, 2-бензоат, тригидрат (US 4814470; ЕР 253738; регистрационный № в CAS 114977-28-5), и он имеет структуру:
Эрибулин (HALAVEN®, Eisai Co., Е7389, ER-086526, NSC 707389 (обозначение Национального института рака (National Cancer Institute; NCI) NS) одобрен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые перед химиотерапией получали лечение по меньшей мере по двум схемам для рака молочной железы на поздних стадиях, и исследуется на предмет лечения других солидных опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак предстательной железы и саркому. Эрибулин является аналогом природного продукта халихондрина В из морских губок (Towle et al. (2001) Cancer Res., 61(3): 1013-1021; Yu et al. (2005) Anticancer agents from natural products. Wash. DC, Taylor & Francis, ISBN 0-8493-1863-7; Kim et al. (2009) J. Am. Chem. Soc, 131(43): 15636-15641) из рода губок Halichondra (Hirata, Y. and Uemura D. (1986) Pure Appl. Chem., 58 (5): 701-710; Bai et al. (1991) J. Biol. Chem., 266 (24): 15882-15889). Эрибулин является ингибитором микротрубочек, преимущественно связывающимся с отдельной группой высокоаффинных сайтов на плюс-концах существующих микротрубочек, и оказывает свои противораковые эффекты, запуская апоптоз раковых клеток после длительного и необратимого блокирования митоза (Jordan et al. (2005) Mol. Cancer Ther., 4 (7): 1086-1095; Okouneva et al. (2008) Mol. Cancer Ther., 7 (7): 2003-2011; Smith et al. (2010) Biochem., 49 (6): 1331-1337; Kuznetsov et al. (2004) Cancer Res., 64 (16): 5760-5766; Towle et al. (2011 Cancer Res., 71 (2): 496-505). Эрибулином называют 2-(3-амино-2-гидроксипропил)гексакозагидро-3-метокси-26-метил-20,27-бис(метилен)11,15-18,21-24,28-триэпокси-7,9-этано-12,15-метано-9H,15Н-фуро(3,2-1)фуро(2',3'-5,6)пирано(4,3-b)(1,4)диоксацикло-пентакозин-5-(4Н)-он (регистрационный № в CAS 253128-41-5), и он имеет структуру:
Гемцитабин (GEMZAR®, Lilly, регистрационный № в CAS 95058-81-4) представляет собой аналог нуклеозидов, который блокирует репликацию ДНК, и его применяют для лечения различных карцином, включая рак поджелудочной железы, рак молочной железы, NSCLC, и лимфом (US 4808614; US 5464826; Hertel et al. (1988) J. Org. Chem., 53: 2406; Hertel et al. (1990) Cancer Res., 50: 4417; Lund et al. (1993) Cancer Treat. Rev., 19: 45-55). Гемцитабином называют 4-амино-1-[3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил]-1Н-пиримидин-2-он, и он имеет структуру:
GDC-0973 (XL-518, регистрационный номер в CAS 934660-93-2, Genentech Inc. и Exelixis) представляет собой сильнодействующий и высокоселективный низкомолекулярный ингибитор киназы МЕК, предназначенный для перорального введения и для возможного лечения рака, в том числе солидных опухолей (US 7803839; US 7999006; US 7915250). GDC-0973 и GDC-0941, ингибитор PI3K I класса, оба проходят ранние стадии клинических испытаний как в качестве отдельных агентов, так и в комбинации (Hoeflich et al. (2012) Cancer Research, 72 (1): 210-219; US 20110086837). Аберрантная активация ERK-пути является общим показателем для опухолей человека. Этот путь состоит из трехъярусного киназного модуля, содержащего киназы, индуцирующие быстро прогрессирующую фибросаркому (rapidly accelerated fibrosarcoma; RAF), киназу митоген-активируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase; МАРК) (МЕК) и внеклеточную сигнал-регулируемую киназу (extracellular signal related kinase; ERK), которая действует как усилитель отрицательной обратной связи для обеспечения устойчивости и стабилизации выходного сигнала пути. Поскольку ERK-путь часто является разрегулированным в случаях рака у человека, в настоящее время предпринимаются интенсивные усилия для разработки противораковых лекарственных средств на основе селективных ингибиторов ERK-пути. Объединение GDC-0973 с ингибитором PI3K GDC-0941 привело к сочетанному действию in vitro и in vivo в результате индукции биомаркеров, ассоциированных с апоптозом, включая Bcl-2-семейство проапоптотических регуляторов. GDC-0973 называют (8)-(3,4-дифтор-2-((2-фтор-4-иодфенил)амино)фенил)(3-гидрокси-3-(пиперидин-2-ил)азетидин-1-ил)метанон, и он имеет структуру:
GDC-0623 (регистрационный номер в CAS 1168091-68-6, Genentech Inc.) представляет собой сильнодействующий и высокоселективный низкомолекулярный ингибитор МЕК, предназначенный для перорального введения и для возможного лечения рака, в том числе солидных опухолей (US 7923456; US 2011/0158990). GDC-0623 называют 5-((2-фтор-4-иодфенил)амино)-N-(2-гидроксиэтокси)имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоксамид, и он имеет структуру:
Паклитаксел (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ, регистрационный № в CAS 33069-62-4) представляет собой соединение, выделенное из коры дерева тиса тихоокеанского, Taxus brevifolia, и применяется для лечения рака легкого, яичников, молочной железы и распространенных форм саркомы Калоши (Wani et al. (1971) J. Am. Chem. Soc, 93: 2325; Mekhail et al. (2002) Expert. Opin. Pharmacother., 3: 755-766). Паклитакселом называют β-(бензоиламино)-α-гидрокси-6,12b-бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12b-додекагидро-4,11-дигидрокси-4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодека(3,4)бенз(1,2-б)-оксет-9-иловый эфир (2aR-(2a-α,4-,4a-β,6-β,9-α(α-R*,β-S*),11-α,12-α,12a-α,2b-α))-бензолпропановой кислоты, и он имеет структуру:
Тамоксифен (NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®, регистрационный № в CAS 10540-29-1) представляет собой антагонист рецептора эстрогенов в ткани молочной железы при посредстве своего активного метаболита гидрокситамоксифена. В других тканях, таких как эндометрий, он ведет себя как агонист и поэтому может быть охарактеризован как смешанный агонист/антагонист (New Engl. J. Med. (2009) 361: 766, Aug. 20, 2009). Применение тамоксифена относится к обычной эндокринной (антиэстрогенной) терапии положительного в отношении рецепторов гормонов рака молочной железы у женщин предменопаузального периода, а также к стандартной терапии у женщин постменопаузального периода, хотя в этих условиях также часто используют ингибиторы ароматазы. В настоящее время тамоксифен применяют для лечения как раннего, так и распространенного ER+ (положительного в отношении рецепторов эстрогенов) рака молочной железы у женщин пред- и постменопаузального периода (Jordan V. (1993) Br. J. Pharmacol., 110 (2): 507-17). Тамоксифеном называют (Z)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-N,N-диметил-этанамин, и он имеет структуру:
Применение фулвестранта (FASLODEX®, AstraZeneca, регистрационный № в CAS 129453-61-8) относится к лекарственной терапии положительного в отношении рецепторов гормонов метастатического рака молочной железы у женщин постменопаузального периода с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии (Kansra (2005) Mol. Cell Endocrinol., 239 (1-2): 27-36). Он является антагонистом рецептора эстрогенов без каких-либо агонистических эффектов, который работает, одновременно подавляя и разрушая рецептор эстрогенов (Croxtall (2011) Drugs, 71(3): 363-380). Фулвестрант является селективным негативным регулятором рецептора эстрогенов (selective estrogen receptor down-regulator; SERD). Фулвестрант показан для лечения положительного в отношении рецепторов гормонов метастатического рака молочной железы у женщин постменопаузального периода с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии (Flemming et al. (2009) Breast Cancer Res. Treat., May, 115(2): 255-68; Valachis et al. (2010) Crit. Rev. Oncol. Hematol., Mar, 73(3): 220-7). Фулвестрантом называют (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол, и он имеет структуру:
Дексаметазон является сильнодействующим глюкокортикоидным стероидным гормоном с противовоспалительной и иммуносупрессорной активностью. В случае онкологических заболеваний дексаметазон назначают раковым пациентам, подвергающимся химиотерапии, чтобы противостоять некоторым побочным эффектам получаемого ими противоопухолевого лечения. Дексаметазон может усиливать противорвотный эффект антагонистов 5-НТ3-рецепторов подобно ондансетрону. Дексаметазон также используют при некоторых гематологических злокачественных новообразованиях, в частности при лечении множественной миеломы, при которой дексаметазон назначают отдельно или вместе с талидомидом (thal-dex - комбинация талидомид-дексаметазон) или в виде комбинации с адриамицином (доксорубицином) и винкристином (VAD - винкристин-адриамицин-дексаметазон). В случае опухолей головного мозга (первичных или метастатических) дексаметазон используют, чтобы противостоять развитию отека, который мог бы с течением времени приводить к сдавливанию других структур головного мозга. Дексаметазоном называют (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-фтор-11,17-дигидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13,16-триметил-6,7,8,11,12,14,15,16-октагидроциклопента[а]-фенантрен-3-он (регистрационный № в CAS 50-02-2), и он имеет структуру:
Пертузумаб (OMNITARG®, 2С4, rhuMAb (recombinant humanized monoclonal antibody) 2C4, Genentech) представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое ингибирует димеризацию HER2 (US 6054297; US 6407213; US 6800738; US 6627196, US 6949245; US 7041292). Пертузумаб и трастузумаб направленно воздействуют на разнообразные внеклеточные участки рецептора тирозинкиназы HER-2 (Nahta et al. (2004) Cancer Res., 64: 2343-2346). Гибридомная клеточная линия, экспрессирующая 2С4 (пертузумаб), депонирована в Американской коллекции типовых культур (American Type Culture Collection; АТСС), 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, USA под номером АТСС HB-12697 8 апреля 1999 года. Пертузумаб блокирует способность рецептора HER2 действовать совместно с другими членами семейства рецепторов HER, т.е. HER1/EGFR, HER3 и HER4 (Agus et al. (2002) Cancer Cell, 2: 127-37; Jackson et al. (2004) Cancer Res., 64: 2601-9; Takai et al. (2005) Cancer, 104: 2701-8; US 6949245). В раковых клетках такое нарушение способности HER2 действовать совместно с другими рецепторами HER-семейства блокирует передачу сигнала в клетке и в конечном итоге может приводить к ингибированию роста и к гибели раковых клеток. Ингибиторы димеризации HER (HER dimerization inhibitors; HDI), вследствие своего уникального способа действия, обладают способностью работать в большом разнообразии опухолей, включая те, которые не сверхэкспрессируют HER2 (Mullen et al. (2007) Molecular Cancer Therapeutics, 6: 93-100). В настоящее время пертузумаб предложен для лечения метастатического HER2-положительного (+) рака молочной железы.
Трастузумаба эмтанзин (KADCYLA™, трастузумаб-DMI, PR-132365, PRO-132365; R-3502, RG-3502; Tmab-MCC-DM1, трастузумаб-мертанзин, Трастузумаб-MCC-DM1, T-DM1, Genentech Inc.) представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (регистрационный № в CAS 139504-50-0), одобренный для лечения HER2-положительного (HER2+) метастатического рака молочной железы (Burris et al. (2011) Clinical Breast Cancer, 11 (5): 275-82; Phillips et al. (2008) Cancer Res., 2008, 68(22): 9280-9290). Трастузумаба эмтанзин имеет структуру:
где Tr представляет собой трастузумаб, соединенный через линкерную группировку МСС (4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат) с группировкой лекарственного средства майтанзиноида, DM1 (US 5208020; US 6441163). Соотношение лекарственное средство-антитело или содержание лекарственного средства представлено значением p в приведенной выше структуре трастузумаб-MCC-DMI и лежит в диапазоне целых чисел от 1 до примерно 8. Значение содержания лекарственного средства p составляет от 1 до 8. Трастузумаб-MCC-DMI включает все смеси конъюгатов антитело-лекарственное средство с различным содержанием и присоединением, где 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 группировок лекарственного средства ковалентно присоединены к антителу трастузумабу (US 7097840; US 2005/0276812; US 2005/0166993).
Трастузумаб (HERCEPTIN®, huMab4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech) представляет собой полученную с использованием рекомбинантной ДНК гуманизированную, lgG1 -каппа, моноклональную антительную версию мышиного антитела к HER2, которая селективно связывается с высокой аффинностью в анализе с использованием клеток (Kd составляет 5 нМ) с внеклеточным доменом белка - рецептора-2 эпидермального фактора роста человека, HER2 (ErbB2) (US 5821337; US 6054297; US 6407213; US 6639055; Coussens L, et al. (1985) Science, 230: 1132-9; Slamon DJ, et al. (1989) Science, 244: 707-12). Трастузумаб содержит каркасные области антитела человека с определяющими комплементарность участками мышиного антитела (4D5), которое связывается с HER2. Трастузумаб связывается с антигеном HER2 и ввиду этого ингибирует рост раковых клеток. Как в анализах in vitro, так и на животных показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека, которые сверхэкспрессируют HER2 (Hudziak RM et al. (1989) Mol. Cell Biol., 9: 1165-72; Lewis GD, et al. (1993) Cancer Immunol. Immunother., 37: 255-63; Baselga J, et al. (1998) Cancer Res., 58: 2825- 2831). Трастузумаб является медиатором антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, ADCC (Hotaling ТЕ, et al. (1996) [abstract]. Proc. Annual Meeting Am. Assoc. Cancer Res., 37: 471; Pegram MD, et al. (1997) [abstract]. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 38: 602; Sliwkowski et al. (1999) Seminars in Oncology, 26(4), Suppl 12: 60-70; Yarden Y. and Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol.2: 127-137). HERCEPTIN® был одобрен в 1998 году для лечения пациентов с ErbB2-сверхэкспрессирующими метастатическими случаями рака молочной железы (Baselga et al., (1996) J. Clin. Oncol., 14: 737-744). HERCEPTIN® был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration; FDA) в 2006 году в качестве части схемы лечения, состоящей из доксорубицина, циклофосфамида и паклитаксела, для адъювантного лечения пациентов с HER2-положительным раком молочной железы с поражением лимфоузлов. Имеется существенная клиническая потребность в разработке дополнительных HER2-направленных терапий рака для таких пациентов с HER2-сверхэкспрессирующими опухолями или другими заболеваниями, ассоциированными с экспрессией HER2, которые не отвечают или слабо отвечают на лечение с применением HERCEPTIN®.
Летрозол (FEMARA®, Novartis Pharm.) представляет собой пероральный нестероидный ингибитор ароматазы для лечения чувствительного к гормонам рака молочной железы после хирургического вмешательства (Bhatnagar et al. (1990) J. Steroid Biochem. and Mol. Biol., 37: 1021; Lipton et al. (1995) Cancer, 75: 2132; Goss, P.E. and Smith, R.E. (2002) Expert Rev. Anticancer Ther., 2: 249-260; Lang et al. (1993) The Journal of Steroid Biochem. and Mol. Biol., 44(4-6): 421-8; EP 236940; US 4978672). Препарат FEMARA® одобрен FDA для лечения локального или метастатического рака молочной железы, являющегося положительным в отношении рецепторов гормонов (HR+) или имеющего неизвестный рецепторный статус, у женщин постменопаузального периода. Летрозолом называют 4,4'-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метилен)дибензонитрил (регистрационный № в CAS 112809-51-5), и он имеет структуру:
Карбоплатин (регистрационный № CAS 41575-94-4) представляет собой химиотерапевтическое лекарственное средство, применяемое в случае карциномы яичников, рака легкого, рака головы и шеи (US 4140707). Карбоплатином называют азанид, циклобутан-1,1-дикарбоксилат платины, и он имеет структуру:
Бевацизумаб (регистрационный № в CAS 216974-75-3, AVASTIN®, Genentech) представляет собой моноклональное антитело к VEGF-сосудистому эндотелиальному фактору роста (US 7227004; US 6884879; US 7060269; US 7169901; US 7297334), применяемое в лечении рака, где оно ингибирует опухолевый рост путем блокирования образования новых кровеносных сосудов. Бевацизумаб был первым доступным в клинике ингибитором ангиогенеза в Соединенных Штатах Америки, одобренным FDA в 2004 году к применению в комбинации со стандартной химиотерапией в лечении метастатического рака толстой кишки и большинства форм метастатического немелкоклеточного рака легкого. В настоящее время проводятся отдельные поздние стадии клинических исследований с целью определения его безопасности и эффективности для пациентов с: поддающимся лечению адъювантной терапией/неметастатическим раком толстой кишки, метастатическим раком молочной железы, метастатическим почечноклеточным раком, метастатической мультиморфной глиобластомой, метастатическим раком яичников, метастатическим гормоно-резистентным раком предстательной железы и метастатическим или неоперабельным локально распространенным раком поджелудочной железы.
Обычно антитело к VEGF не будет связываться ни с другими гомологами VEGF, такими как VEGF-B или VEGF-C, ни с другими факторами роста, такими как плацентарный фактор роста (placenta growth factor; PIGF), фактор роста тромбоцитов (platelet-derived growth factor; PDGF) или основный фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor; bFGF). Предпочтительные антитела к VEGF включают моноклональное антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и моноклональное антитело к VEGF А4.6.1, продуцируемое гибридомой с номером АТСС НВ 10709; рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к VEGF, полученное согласно Presta et al. (1997) Cancer Res., 57: 4593-4599, включая бевацизумаб, но им не ограничиваясь, который содержит подвергнутые мутации каркасные области человеческого lgG1 и антиген-связывающие определяющие комплементарность участки от мышиного моноклонального антитела к hVEGF А4.6.1, которое блокирует связывание VEGF человека (hVEGF) с его рецепторами. Приблизительно 93% аминокислотной последовательности бевацизумаба, включая большинство каркасных областей, происходит из lgG1 человека и примерно 7% последовательности происходит из мышиного антитела А4.6.1. Бевацизумаб имеет молекулярную массу примерно 149000 дальтон и является гликозилированным. Бевацизумаб и другие гуманизированные антитела к VEGF также описаны в US 6884879. Дополнительные антитела к VEGF включают G6- или В20-серии антител (например, G6-31, В20-4.1), которые представлены на любой из Фиг. 27-29 в WO 2005/012359. В одном из воплощений антитело В20-серии связывается с функциональным эпитопом VEGF человека, содержащим остатки F17, М18, D19, Y21, Y25, Q89, 191, К101, Е103 и С104. Гибридомные клеточные линии А 4.6.1 (АТСС НВ 10709) и В 2.6.2 (АТСС НВ 10710), экспрессирующие антитело к VEGF, депонированы и поддерживаются Американской коллекцией типовых культур (АТСС), 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA. B20-4.1.1 представляет собой заменитель бевацизумаба (Liang et al. (2006) Jour. Biol. Chem., 281: 951-961). Клон, экспрессирующий полипептид VEGF-E (US 6391311), кодируемый вставкой с нуклеотидной последовательностью, с идентификатором депозита в АТСС DNA29101-1276, депонирован 5 марта 1998 года и поддерживается под номером АТСС 209653 Американской коллекцией типовых культур, 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, USA.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА
Измеряли биологические активности GDC-0032 в виде отдельного агента и в комбинации с разнообразными химиотерапевтическими агентами, включая как низкомолекулярные, так и высокомолекулярные агенты (белки, антитела). Эти биологические активности GDC-0032, в виде отдельного агента и в комбинациях, сравнивали с активностями ингибиторов PI3K GDC-0941 и GDC-0980, каждый из которых разрабатывается Genentech для лечения рака.
GDC-0941 (пиктрелисиб (pictrelisib), Genentech Inc., Roche, RG-7321) представляет собой сильнодействующий многонаправленный (пан)-ингибитор изоформ PI3K I класса. В настоящее время GDC-0941 проходит фазу II клинических испытаний на предмет лечения распространенных форм солидных опухолей. GDC-0941 называют 4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (US 7781433; US 7750002; Folkes et al. (2008) Jour, of Med. Chem., 51(18): 5522-5532), и он имеет структуру:
в том числе стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
GDC-0980 (Genentech Inc., Roche, RG-7422) представляет собой сильнодействующий двойной ингибитор mTOR и PI3K (Wallin et al. (2011) Mol. Can. Ther., 10(12): 2426-2436; Sutherlin et al. (2011) Jour. Med. Chem., 54: 7579-7587). GDC-0980 демонстрирует широкий спектр активности в доклинических моделях ксенотрансплантатов рака: молочной железы, яичников, легкого и предстательной железы, и в настоящее время разрабатывается для возможного лечения рака с использованием перорального введения, в том числе солидных опухолей и неходжкинской лимфомы (Wagner AJ, Burs III НА, de Bono JS et al. AACR-NCI-EORTC International Congress (2009), 21st: November 17 (Abs. B137) "Pharmacokinetics and Pharmacodynamic biomarkers for the dual PI3K/mTOR inhibitor GDC-0980: initial phase I evaluation"; US 7888352; US 2009/0098135; US 2010/0233164). В настоящее время GDC-0980 проходит фазу II клинических испытаний на предмет лечения распространенных форм солидных опухолей. GDC-0980 называют (S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он, и он имеет структуру:
в том числе стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
Фосфоинозитид-3-киназный (PI3K) каскад передачи сигнала, ключевой медиатор выживаемости, роста и метаболизма клеток, часто претерпевает изменения при раке у человека. Активирующие мутации в PIK3CA, гене, который кодирует α-каталитическую субъединицу PI3K, встречаются приблизительно в 30% случаев рака молочной железы. Результатом этих мутаций является конститутивная активность фермента, и они являются онкогенными. Экспрессия PIK3CA с мутацией H1047R в эпителий просвета протоков молочной железы индуцирует возникновение гетерогенных опухолей, которые экспрессируют люминальные и базальные маркеры и являются положительными в отношении рецепторов эстрогенов. Онкоген PIK3CA с мутацией H1047R направленно воздействует на плюрипотентные клетки-предшественники и воспроизводит признаки опухолей молочной железы человека с PIK3CA с мутацией H1047R (Meyer et al. (2011) Cancer Res., 71 (13): 4344-51). Гиперактивация PI3K может произойти в результате соматических мутаций в PIK3CA, гене, кодирующем р110а-субъединицу PI3K. Онкоген HER2 амплифицирован в 25% всех случаев рака молочной железы, и некоторые из этих опухолей также несут мутации гена PIK3CA. PI3K может усиливать трансформацию и придавать резистентность к HER2-направленным терапиям. Мутации Е545К и H1047R в PI3K, введенные в эпителиальные клетки опухоли молочной железы человека MCF10A, которые также сверхэкспрессируют HER2, придавали клеткам функцию MCF10A/HER2. Ароматаза-экспрессирующие клетки MCF7 превращают андростендион в эстроген в культуре. Экспрессия PI3K с мутацией H1047R, но не PI3K с Е545К, заметно активировала лиганд к HER3/HER4 - херегулин (HER-3/HER-4 ligand heregulin; HRG) (Chakrabarty et al. (2010) Oncogene, 29 (37): 5193-5203).
АКТИВНОСТЬ IN VITRO GDC-0032 КАК ОТДЕЛЬНОГО АГЕНТА
Цитотоксическую или цитостатическую активность GDC-0032 как отдельного агента измеряли посредством: адаптирования линии пролиферирующих опухолевых клеток млекопитающих в среде для культивирования клеток, добавления тестируемого соединения, культивирования клеток в течение периода времени от примерно 6 часов до примерно 5 суток и измерения жизнеспособности клеток (пример 3). Для измерения жизнеспособности, т.е. пролиферации (IC50), цитотоксичности (EC50) и индукции апоптоза (активации каспаз) применяли анализы in vitro, основанные на использовании клеток.
Эффективность in vitro GDC-0032 измеряли в анализе клеточной пролиферации из примера 3, люминесцентном анализе жизнеспособности клеток CellTiter-Glo®, набор для которого поставляется Promega Corp., Madison, WI. Этот гомогенный метод анализа основан на использовании экспрессии рекомбинантной люциферазы Coleoptera (US 5583024; US 5674713; US 5700670), и в нем определяют число жизнеспособных клеток в культуре на основании количественного определения присутствующего аденозинтрифосфата (АТФ), индикатора метаболически активных клеток (Crouch et al. (1993) J. Immunol. Meth., 160: 81-88; US 6602677). Анализ CellTiter-Glo® проводили в 96- или 384-луночном формате, что делает его пригодным для автоматизированного высокопроизводительного скрининга (high-throughput screening; HTS) (Cree et al. (1995) Anticancer Drugs, 6: 398-404). Процедура данного гомогенного анализа включает добавление единственного реагента (реагента CellTiter-Glo®) непосредственно к клеткам, культивируемым в дополненной сывороткой среде. Стадий промывки клеток, удаления среды и многократного пипетирования не требуется. Система регистрирует минимально 15 клеток/лунка в 384-луночном формате через 10 минут после добавления реагента и перемешивания.
Результатом применения гомогенного формата "добавить-перемешать-измерить" является лизис клеток и генерация сигнала люминесценции, пропорционального количеству присутствующего АТФ. Количество АТФ прямо пропорционально числу клеток, присутствующих в культуре. В анализе CellTiter-Glo® генерируется сигнал люминесценции типа свечения ("glow-type"), производимый под действием люциферазной реакции, который в общем случае характеризуется временем полужизни более пяти часов в зависимости от используемого типа клеток и используемой среды. Количество жизнеспособных клеток выражают в относительных единицах люминесценции (relative luminescence units; RLU). Субстрат, люциферин жука, подвергается окислительному декарбоксилированию под действием рекомбинантной люциферазы светлячков с одновременным превращением АТФ в АМФ (аденозинмонофосфат) и генерацией фотонов. Продолжительное время полужизни устраняет необходимость в применении инжекторов для реагентов и обеспечивает оперативность в отношении осуществления обработки многочисленных планшетов в непрерывном или периодическом режиме. Этот анализ клеточной пролиферации можно использовать в различных многолуночных форматах, например 96- или 384-луночном формате. Данные можно регистрировать с помощью люминометра или визуализирующего устройства на основе камеры, содержащей прибор с зарядовой связью (charge coupled device; CCD). Выходной сигнал люминесценции приведен в виде относительных световых единиц (RLU), измеренных во времени.
Антипролиферативные эффекты GDC-0032 и, для сравнения, GDC-0941 измеряли в анализе CellTiter-Glo® (пример 3) в отношении линий опухолевых клеток, приведенных на Фиг. 1-4 и в Таблице 2. Для этих экспериментов оценивали величины EC50. Диапазон in vitro активностей в отношении потенциала клеток (cell potency activities) составлял от примерно 100 нМ до примерно 10 мкМ.
В Таблице 2 показана значительная эффективность GDC-0032 в виде отдельного активного агента в анализах клеточной пролиферации in vitro в отношении клеточных линии с PIK3CA и амплифицированным HER2.
На Фиг. 1 приведены два графика, демонстрирующие эффективность (EC50, микромолярная концентрация) GDC-0032 и GDC-0941 (4-(2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина) в анализах клеточной пролиферации, выполненных в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа (WT) и Р1К3СА-мутантных клеточных линий, включая НСС-1954 с мутацией H1047R. Верхний график на Фиг. 1 демонстрирует, что GDC-0032 имеет более широкое терапевтическое окно в отношении PIK3CA-мутантных клеточных линий, чем пан-ингибитор (pan inhibitor) GDC-0941 (нижний график). На Фиг. 2 приведены два графика, демонстрирующие эффективность (EC50, микромолярная концентрация) GDC-0032 и GDC-0941 в анализах клеточной пролиферации, выполненных в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа (WT), PIK3CA-мутантных, HER2- экспрессирующих и PI3K-мутантных/HER2-экспрессирующих клеточных линий. Фиг. 1 и 2 демонстрируют, что GDC-0032 более эффективен в отношении PIK3CA-мутантных клеток и HER2+ клеток рака молочной железы, чем GDC-0941. Раковые клеточные линии с амплификацией HER2 примерно в 44 раза более чувствительны к GDC-0032, чем таковые без амплификации HER2, по сравнению с тем, что они в 9 раз более чувствительны к GDC-0941.
На Фиг. 2 приведены два графика, демонстрирующие эффективность (EC50, микромолярная концентрация) GDC-0032 и GDC-0941 в анализах клеточной пролиферации, выполненных в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа (WT), PIK3CA-мутантных, HER2-экспрессирующих и PI3K-мутантных/HER2-экспрессирующих клеточных линий. Каждая точка относится к отдельной клеточной линии.
На Фиг. 3 приведены три графика, демонстрирующие эффективность (ЕС50, микромолярная концентрация) GDC-0032 в отношении: (3a, верх) клеточных линий с мутацией по спиральному и киназному домену PIK3CA; (3b, середина) клеточных линий с PIK3CA дикого типа, PIK3CA-мутантных клеточных линий, клеточных линий с нулевыми мутациями PTEN и PTEN/PIKSCA-мутантных клеточных линий; и (3c, низ) клеточных линий с PIK3CA дикого типа, PIK3CA-мутантных, Ras-мутантных и Ras/PIKSCA-мутантных клеточных линий. Данные результаты демонстрируют, что GDC-0032 является менее эффективным, когда PIK3CA-мутантные опухоли имеют сопутствующие мутации в Ras или потерю PTEN.
Фиг. 4а демонстрирует эффективность GDC-0032 в отношении набора изогенных клеточных линий SW48. Родительские клетки SW48 и субклоны мутантов с направленными вставками, несущие обычные мутации PIK3CA в горячих точках, Е545К или H1047R, получали от Horizon Discovery. Значения EC50, характеризующие жизнеспособность клеток при обработке GDC-0032, определяли в этих линиях с использованием анализа CellTiter-Glo® на 4-е сутки (Promega). Значения EC50, характеризующие жизнеспособность трех клеточных подтипов, составляли 0,022 мкМ для родительских клеток, 0,005 мкМ для клеток с Е545К и 0,008 мкМ для клеток с H1047R. В своей совокупности изогенные клеточные линии с мутациями в PI3K демонстрируют повышенную чувствительность к GDC-0032.
На Фиг. 4b приведены авторадиограммы после гель-электрофореза лизатов, полученных через 18 часов после воздействия на изогенные клетки SW48: родительские и PIK3CA-мутантные с мутациями с направленными вставками, Е545К и H1047R. GDC-0032 индуцирует апоптоз в клетках, несущих мутации в PI3K, при очень низких концентрациях соединений. Аналогичные эффекты наблюдали в PI3K-мутантных изогенных клетках из клеточных линий рака молочной железы MCF10 и НСС-1954 (клеточной линии рака молочной железы с мутацией H1047R в PI3K).
АКТИВНОСТЬ IN VITRO КОМБИНАЦИИ GDC-0032 И ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ
Цитотоксическую или цитостатическую активность комбинации GDC-0032 и типичных химиотерапевтических агентов измеряли посредством: внедрения адаптирования линии пролиферирующих опухолевых клеток млекопитающих в среду для культуривирования клеток, добавления тестируемого соединения, культивирования клеток в течение периода времени от примерно 6 часов до примерно 5 суток и измерения жизнеспособности клеток (пример 3). Для измерения жизнеспособности, т.е. пролиферации (IC50), цитотоксичности (EC50) и индукции апоптоза (активации каспаз) применяли анализы in vitro, основанные на использовании клеток.
Эффективность in vitro комбинаций GDC-0032 с химиотерапевтическими агентами измеряли в анализе клеточной пролиферации из примера 3; люминесцентном анализе жизнеспособности клеток CellTiter-Glo®, поставляемом Promega Corp., Madison, WI. Этот гомогенный метод анализа основан на использовании экспрессии рекомбинантной люциферазы Coleoptera (US 5583024; US 5674713; US 5700670), и в нем определяют число жизнеспособных клеток в культуре на основании количественного определения присутствующего АТФ, индикатора метаболически активных клеток (Crouch et al. (1993) J. Immunol. Meth., 160: 81-88; US 6602677). Анализ CellTiter-Glo® проводили в 96- или 384-луночном формате, что делает его пригодным для автоматизированного высокопроизводительного скрининга (HTS) (Сгее et al. (1995) Anticancer Drugs, 6: 398-404). Процедура данного гомогенного анализа включает добавление единственного реагента (реагента CellTiter-Glo®) непосредственно к клеткам, культивируемым в дополненной сывороткой среде. Стадий промывки клеток, удаления среды и многократного пипетирования не требуется. Система регистрирует минимально 15 клеток/лунка в 384-луночном формате через 10 минут после добавления реагента и перемешивания.
Антипролиферативные эффекты GDC-0032 и, для сравнения, GDC-0941 измеряли в анализе CellTiter-Glo® (пример 3) в отношении линий опухолевых клеток, приведенных на Фиг. 1-4 и в Таблице 2. Для этих экспериментов оценивали величины ЕС50. Диапазон in vitro активностей в отношении потенциала клеток составлял от примерно 100 нМ до примерно 10 мкМ.
Индивидуальные измеренные в отношении конкретного типа клеток величины EC50 для GDC-0032 сравнивают с величиной EC50 для комбинации. Показатель для комбинации (индекс комбинирования, combination index, CI) в баллах рассчитывают по методу Chou и Talalay (Chou, Т. and Talalay, P. (1984) Adv. Enzyme Regul., 22: 27-55). CI менее чем примерно 0,7 указывает на синергизм. CI от 0,8 до 1,2 указывает на аддитивность. CI больше чем 1,2 указывает на антагонизм. Эффективность синергизма оценивают согласно методу Chou и Talalay. Некоторые терапевтические комбинации, приведенные на Фиг. 4-6, демонстрируют удивительное и неожидаемое свойство синергизма в анализах клеточной пролиферации in vitro с использованием линий клеток опухолевого типа, в том числе неходжкинской лимфомы (non-Hodgkin's lymphoma; NHL), диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (DLBCL) и множественной миеломы. Другие комбинации не демонстрируют никакого синергизма, а демонстрируют только одну лишь аддитивность или один лишь антагонизм. Некоторые комбинации проявляют синергетическое действие в отношении опухолей одного или более типов, но не других типов. Синергизм, продемонстрированный в анализах клеточной пролиферации in vitro, дает основание ожидать соответствующее синергетическое действие при лечении рака у пациентов-людей.
На Фиг. 5а показано влияние GDC-0032, паклитаксела (РТХ) и комбинации GDC-0032 и паклитаксела на клеточную линию рака молочной железы MFM223 с мутациями H1047R и D350N. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки при варьировании концентраций ингибиторов путем титрования дозы (RLU - относительные световые единицы) GDC-0032, паклитаксела (РТХ) и комбинации GDC-0032 и паклитаксела. При объединении этих двух лекарственных средств наблюдают заметное улучшение ингибирования жизнеспособности клеток.
На Фиг. 5b приведены показатели CI для комбинаций GDC-0032+паклитаксел и GDC-0941+паклитаксел в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа и мутантных клеточных линий рака молочной железы как базального, так и люминального типов. Мутации PIK3CA включают Е545К и H1047R. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к раковой клеточной линии. Результаты демонстрируют схожие тенденции, касающиеся активности этих двух комбинаций в отношении PIK3CA дикого типа и мутантных клеточных линий рака молочной железы.
На Фиг. 6а показано влияние GDC-0032, эрибулина и комбинации GDC-0032 и эрибулина на клеточную линию рака молочной железы Саl51 базального подтипа с мутацией Е542К в PIK3CA и потерей экспрессии белка PTEN. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки при варьировании концентраций ингибиторов путем титрования дозы (RLU - относительные световые единицы) GDC-0032, эрибулина и комбинации GDC-0032 и эрибулина.
На Фиг. 6b приведены показатели для комбинации (CI) для комбинаций GDC-0032+эрибулин, GDC-0032+доцетаксел, GDC-0941+эрибулин и GDC-0941+доцетаксел в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа и с мутациями Е545К, H1047R, PTEN-отрицательных и PTEN-отриц./Е545К-мутантных клеточных линий рака молочной железы как базального, так и люминального типов. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к раковой клеточной линии. Для этих комбинаций наблюдали синергизм при оценке большинства клеточных линий.
На Фиг. 7 приведены показатели для комбинации (CI) для комбинаций GDC-0032+эрибулин и GDC-0941+эрибулин в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа и PIK3CA-мутантных (Е545К, H1047R) клеточных линий рака молочной железы как базального, так и люминального типов. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к раковой клеточной линии. Для этих комбинаций наблюдали синергизм при оценке большинства клеточных линий.
Из Таблицы 3 видно, что синергизм наблюдается для GDC-0032 в комбинации с несколькими различными химиотерапевтическими лекарственными средствами и агентами направленного действия.
GDC-0032 демонстрировал более высокий уровень синергизма (CI 0,25) по сравнению с GDC-0941 (CI 0,39) в комбинации с трастузумаба эмтанзином (Т-DM1) в отношении клеток рака молочной железы MCF7.1-neo/HER2 с мутацией Е545К в PIK3CA.
На Фиг. 8а показано влияние GDC-0032, доцетаксела и комбинации GDC- 0032+доцетаксел на клеточную линию рака молочной железы Са151 базального подтипа с мутацией Е542К в PIK3CA и потерей экспрессии белка PTEN. В анализе in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки при варьировании концентраций ингибиторов (RLU - относительные световые единицы), путем титрования дозы GDC-0032, доцетаксела и комбинации GDC-0032+доцетаксел. При объединении этих двух лекарственных средств наблюдают заметное улучшение ингибирования жизнеспособности клеток.
На Фиг. 8b приведены показатели CI для комбинаций GDC-0032+доцетаксел и GDC-0941+доцетаксел в отношении клеточных линий с PIK3CA дикого типа и мутантных клеточных линий рака молочной железы. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к отдельной клеточной линии. Для этих комбинаций наблюдали синергизм при оценке большинства клеточных линий.
На Фиг. 9а показано влияние GDC-0032, трастузумаба и комбинации GDC-0032+трастузумаб на клеточную линию рака молочной железы SKBR3 с высоким уровнем экспрессии HER2. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки при варьировании концентраций ингибиторов путем титрования дозы (RLU - относительные световые единицы) GDC-0032, трастузумаба и комбинации GDC-0032+трастузумаб. При объединении этих двух лекарственных средств наблюдают улучшение ингибирования жизнеспособности клеток.
На Фиг. 9b приведены показатели CI для комбинаций GDC-0032+доцетаксел и GDC-0941+доцетаксел в отношении HER2+клеточных линий с PIK3CA дикого типа и PIK3CA-мутантных клеточных линий рака молочной железы, включая Е545К и H1047R. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к отдельной клеточной линии. Для этих комбинаций наблюдали синергизм при оценке большинства клеточных линий.
На Фиг. 10а показано влияние трастузумаба, GDC-0032, паклитаксела и комбинаций GDC-0032+трастузумаб, паклитаксел+трастузумаб, GDC-0032+паклитаксел и тройной комбинации GDC-0032+паклитаксел+трастузумаб на клеточную линию рака молочной железы KPL4 с мутациями H1047R и D350N в PIK3CA. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки при варьировании концентраций ингибиторов путем титрования дозы (RLU - относительные световые единицы). Комбинация паклитаксел+GDC-0032 снижала жизнеспособность клеток. Трастузумаб в такой комбинации не оказывал эффекта на жизнеспособность клеток для этой клеточной линии.
На Фиг. 10b показано влияние трастузумаба, GDC-0032, паклитаксела и комбинаций GDC-0032+трастузумаб, паклитаксел+трастузумаб, GDC-0032+паклитаксел и GDC-0032+паклитаксел+трастузумаб на клеточную линию рака молочной железы SKBR3 с высоким уровнем экспрессии HER2. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки при варьировании концентраций ингибиторов путем титрования дозы (RLU - относительные световые единицы). Заметное улучшение, заключающееся в снижении жизнеспособности клеток, наблюдали при использовании двойных и тройной комбинаций для этой клеточной линии.
На Фиг. 11а показано влияние 5-FU, GDC-0032 и комбинации 5-FU и GDC-0032 на клеточную линию рака молочной железы НСС1428. В анализе выживаемости и пролиферации клеток in vitro (Cell-Titer Glo®, Promega) измеряли жизнеспособные клетки при варьировании концентраций ингибиторов путем титрования дозы (RLU - относительные световые единицы) 5-FU, GDC-0032 и комбинации 5-FU+GDC-0032. При объединении этих двух лекарственных средств для этой клеточной линии наблюдали заметное улучшение ингибирования жизнеспособности клеток.
На Фиг. 11 b приведены показатели CI для комбинаций GDC-0032+5-FU и GDC-0941+5-FU в отношении HER2+клеточных линий с PIK3CA дикого типа и PIK3CA-мутантных, включая Е545К и H1047R, клеточных линий рака молочной железы базального и люминального подтипов. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к отдельной клеточной линии. Для этих комбинаций наблюдали синергизм для нескольких из оцениваемых клеточных линий.
На Фиг. 12а приведены показатели CI для комбинаций GDC-0032+традиционные химиотерапевтические агенты, включая 5-FU, гемцитабин, паклитаксел, доцетаксел и эрибулин, в отношении раковых клеточных линий. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к отдельной клеточной линии. Значения CI, указывающие на синергизм, наблюдали при оценке большинства клеточных линий и комбинаций с химиотерапевтическими агентами.
На Фиг. 12b приведены показатели CI для комбинаций GDC-0032+химиотерапевтические агенты направленного действия, включая трастузумаб (Herceptin®), трастузумаба эмтанзин (T-DM1) и MEKi (GDC-0973), в отношении раковых клеточных линий. Значение CI ниже примерно 0,7 указывает на синергизм. Каждая точка относится к отдельной клеточной линии. Для комбинаций с агентами направленного действия наблюдали синергизм при оценке большинства клеточных линий.
Эндокринные терапии, например летрозолом или фулвестрантом, представляют собой широко используемые варианты лечения для метастатического, положительного в отношении рецепторов гормонов (HR+) рака молочной железы, однако пациенты в конечном итоге переносят рецидив. Фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K) регулируют рост, миграцию и выживаемость клеток опухоли молочной железы. Альфа-изоформа PI3K часто находится в мутированном и активированном состоянии в HR+раковой опухоли молочной железы и непосредственно связана с резистентностью к эндокринным терапиям. Поэтому использование ингибиторов PI3K для комбинирования с эндокринными терапиями является привлекательным. GDC-0032 представляет собой биодоступный при пероральном введении, сильнодействующий и селективный ингибитор альфа-, дельта- и гамма-изоформ PI3K I класса, при этом ингибирование бета-изоформы PI3K происходит в 30 раз слабее по сравнению с альфа-изоформой PI3K. Доклинические данные показывают, что GDC-0032 обладает более высокой активностью в отношении раковых клеточных линий с мутацией по альфа-изоформе PI3K (PIK3CA) и с амплифицированным HER2. Исследования для отдельных агентов и комбинаций выполняли с целью определения того, усиливает ли GDC-0032 противоопухолевую активность эндокринных терапий в моделях рака молочной железы у человека. На Фиг. 37 показана активность летрозола и ингибитора PI3K GDC-0032 в ароматаза-экспрессирующих клетках MCF7. Чувствительность к эндокринным терапиям повышается в клетках MCF7-ARO, растущих в присутствии предшественника эстрогенов андростендиона в среде. Ароматаза-экспрессирующие клетки MCF7 превращают андростендион в эстроген в культуре. Клетки MCF7 (положительные в отношении рецепторов эстрогенов (ER+) с мутацией Е545К по PI3K-альфа) трансфицировали геном ароматазы и отбирали стабильные клоны (MCF7-ARO), которые способны преобразовывать превращать андростендион в эстроген в культуре. При выращивании в присутствии андростендиона рост клеток MCF7-ARO был более зависим от эстрогена. Чувствительность к эндокринным терапиям повышается в клетках MCF7-ARO, растущих в присутствии предшественника эстрогенов в среде. В этих условиях клетки обрабатывали GDC-0032 в комбинации с эндокринными терапиями и анализировали на предмет жизнеспособности клеток, модулирования маркеров PI3K-пути и ER-пути и индукции апоптоза. Комбинация GDC-0032 и эндокринных терапий снижала жизнеспособность клеток MCF7-ARO и усиливала апоптоз по сравнению с использованием одного отдельного агента из этих двух. Комбинация GDC-0032 и летрозола усиливает апоптоз в восприимчивых клетках, поскольку летрозол ослабляет передачу сигнала по PI3K-пути в направлении mTOR и летрозол активирует рАКТ и HER2, как это делает фулвестрант.
На Фиг. 38 показано, что GDC-0032 хорошо сочетается с летрозолом in vitro по данным количественной оценки ингибирования жизнеспособности клеток по Блиссу и с использованием HSA. На Фиг. 39 показано взаимное влияние путей PI3K и ER, которое подтверждает механизм действия для комбинации GDC-0032 и летрозола. Обработка клеток в течение двадцати четырех часов летрозолом увеличивает количество HER2 и pAkt, но уменьшает pmTOR и pp70S6K. На Фиг. 40 показано, что у резистентных к эндокринной терапии клеток MCF7-ARO усилена передача сигнала по PI3K-пути и что они обладают чувствительностью к GDC-0032. Резистентные к эндокринной терапии клетки MCF7-ARO получали, повышая дозу летрозола в течение примерно 4 месяцев. Клетки были резистентными к эксеместану, фулвестранту, тамоксифену и летрозолу. Эти данные обеспечивают научное обоснование для оценки применимости GDC-0032 в комбинации с эндокринными терапиями для лечения HR+ рака молочной железы в клинике.
АКТИВНОСТЬ IN VIVO GDC-0032 КАК ОТДЕЛЬНОГО АГЕНТА В ОТНОШЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ КСЕНОТРАНСПЛАНТАТОВ
Эффективность GDC-0032 измеряли in vivo посредством имплантации ксенотрансплантатов опухолевых клеток, представляющих собой клетки рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака яичников, предстательной железы, меланомы и колоректального рака, мышам с ослабленным иммунитетом и обработки опухоленесущих животных с использованием GDC-0032. Результаты зависят от клеточной линии, присутствия или отсутствия некоторых мутаций в опухолевых клетках, режима введения GDC-0032 и других факторов. Испытуемых мышей обрабатывали лекарственным(и) средством(ами) или контролем (разбавителем) и проводили мониторинг в течение нескольких недель или более с целью определения времени удвоения опухоли, порядка уменьшения числа клеток (log cell kill) и ингибирования (роста) опухоли (пример 4). На Фиг. 13-22 показаны графики изменения объема опухоли во времени после обработки опухоленесущих мышей с использованием GDC-0032 в соответствии с протоколом из примера 4.
На Фиг. 13 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах (бестимусных) мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты опухоли молочной железы НСС1954.х1 с мутацией в PI3Kα (H1047R), которым в соответствии со схемой из Таблицы 4 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина 80), GDC-0941 и GDC-0032. Наблюдали дозозависимое усиление ингибирования роста опухоли (TGI) при введении GDC-0032 один раз в сутки и максимального TGI в 138% достигали в конце введения на 21-е сутки. Регрессию опухолей наблюдали в дозах GDC-0032, составляющих 12,5 и 25 мг/кг. Термин "мкл" означает микролитр.
На Фиг. 14 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах мышей с ослабленным иммунитетом (SCID (severe combined immunodeficiency) beige mice - мышей с врожденным отсутствием клеток-киллеров и синдромом тяжелого комбинированного иммунодефицита), несущих ксенотрансплантаты опухоли молочной железы KPL4 с мутацией в PIK3CA (H1047R), которым перорально (РО) и один раз в сутки (QD) вводили разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80) и GDC-0032. В модели с ксенотрансплантатами KPL4 при введении GDC-0032 один раз в сутки достигали дозозависимого уменьшения объема опухоли с усилением регрессии опухолей, наблюдаемым в дозе GDC-0032 25 мг/кг, в сравнении с контрольными мышами, обработанными разбавителем, в конце лечения на 21-е сутки.
На Фиг. 15 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 20 суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты опухоли молочной железы MCF7-neo/HER2 с мутацией в PI3Kα (Е545К), которым перорально (РО) и один раз в сутки (QD) вводили разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80) и GDC-0032. В модели с ксенотрансплантатами MCF7-neo/HER2 при введении GDC-0032 один раз в сутки достигали дозозависимого уменьшения объема опухоли с усилением регрессии опухолей, наблюдаемым в дозе GDC-0032 22,5 мг/кг, в сравнении с контрольными мышами, обработанными разбавителем, через 10 суток лечения.
На Фиг. 16 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты опухоли молочной железы MCF7 с мутацией в PI3Kα (Е545К), которым перорально (РО) и один раз в сутки (QD) вводили разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80) и GDC-0032. Дозозависимого уменьшения объема опухоли достигали при введении GDC-0032 один раз в сутки в модели с ксенотрансплантатами MCF7. Усиление регрессии опухолей наблюдали для всех протестированных доз GDC-0032 в сравнении с разбавителем в качестве контроля.
На Фиг. 17 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты опухоли яичников SKOV3 с мутацией в PI3Kα (H1047R), которым перорально (РО) и один раз в сутки (QD) вводили разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80) и GDC-0032. Дозозависимого уменьшения объема опухоли достигали при введении GDC-0032 один раз в сутки в течение 21 суток лечения в модели с ксенотрансплантатами SKOV3.
На Фиг. 18 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 7 суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли колоректальной зоны НМ-7 с мутацией в PI3Kα (H1047R), которым перорально (РО) и один раз в сутки (QD) вводили разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80) и GDC-0032. В модели с ксенотрансплантатами НМ-7 при введении GDC-0032 один раз в сутки достигали дозозависимого уменьшения объема опухоли с усилением регрессии опухолей, наблюдаемым в дозе GDC-0032 25 мг/кг, в сравнении с контрольными мышами, обработанными разбавителем, в конце лечения на 7-е сутки.
На Фиг. 19 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 14 суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли предстательной железы РС3, являющиеся PTEN-отрицательными (с нулевыми мутациями PTEN), которым перорально (РО) и один раз в сутки (QD) вводили разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80) и GDC-0032. Дозы GDC-0032 менее 12,5 мг/кг были неэффективны после введения GDC-0032 один раз в сутки в течение 14 суток. Тем не менее, противоопухолевый ответ наблюдали в модели с ксенотрансплантатами РС3 при самой высокой протестированной дозе (25 мг/кг) и его характеризовали как остановку роста опухоли.
На Фиг. 20 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 24 сутки в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли предстательной железы 22RV1, являющиеся PTEN-отрицательными (с нулевыми мутациями PTEN), которым перорально (РО) и один раз в сутки (QD) вводили разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80) и GDC-0032. Дозозависимого уменьшения объема опухоли достигали при введении GDC-0032 один раз в сутки в модели с ксенотрансплантатами 22RV1.
На Фиг. 21 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли меланомы 537 MEL, имеющие нулевые мутации PTEN и имеющие амплификации гена В-Raf, которым перорально (РО) и один раз в сутки (QD) вводили разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80), GDC-0941 и GDC-0032. Дозозависимого уменьшения объема опухоли достигали при введении GDC-0032 один раз в сутки в модели с ксенотрансплантатами 537 MEL.
На Фиг. 22 приведено усредненное изменение объема опухоли за 24 суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих опухолевые ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) NCI-Н1975 с мутациями в EGFR (L858R и Т790М), мутацией в PIK3CA (G118D), мутацией в р53, которым перорально (РО) и один раз в сутки (QD) вводили разбавитель (МСТ; 0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80) и GDC-0032. Дозозависимое уменьшение объема опухоли наблюдали в течение 24 суток лечения с применением GDC-0032 в сравнении с разбавителем в качестве контроля.
АКТИВНОСТЬ GDC-0032 И ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ КОМБИНАЦИЙ IN VIVO В ОТНОШЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ КСЕНОТРАНСПЛАНТАТОВ
Эффективность комбинаций GDC-0032 и различных химиотерапевтических агентов, включая низкомолекулярные и высокомолекулярные агенты направленного действия, измеряли in vivo посредством имплантации аллотрансплантатов или ксенотрансплантатов раковых клеток грызунам и обработки опухоленесущих животных данными лекарственными комбинациями. Результаты зависят от клеточной линии, присутствия или отсутствия некоторых мутаций в опухолевых клетках, последовательности введения GDC-0032 и химиотерапевтического агента, режима введения и других факторов. Испытуемых мышей обрабатывали лекарственным(и) средством(ами) или контролем (разбавителем) и проводили мониторинг в течение нескольких недель или более с целью определения времени удвоения опухоли, порядка уменьшения числа клеток (log cell kill) и ингибирования (роста) опухоли (пример 4). На Фиг. 23-36 показаны графики изменения объема опухоли во времени после лечения опухоленесущих мышей, обработанных комбинациями GDC-0032 и различных химиотерапевтических агентов в соответствии с протоколом из примера 4.
На Фиг. 23 приведено усредненное изменение объема опухоли за 51 сутки в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли молочной железы MCF-7 neo/HER2, которым в соответствии со схемой из Таблицы 5 вводили разбавитель, доцетаксел (DTX), GDC-0941, GDC-0032 и комбинации доцетаксел+GDC-0941 или доцетаксел+GDC-0032. GDC-0941 и GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток. Доцетаксел вводили внутривенно и один раз в неделю (QW) в течение 3 недель. По окончании введения на 21-е сутки проводили мониторинг состояния мышей на предмет повторного роста опухолей в течение еще 30 суток. В сравнении с каждым отдельным агентом как таковым для комбинации на основе GDC-0032 наблюдали повышение противоопухолевой активности DTX, выражающееся в повышении регрессии опухолей. При самых высоких протестированных дозах (20 мг/кг) действие GDC-0032 в комбинации с DTX было сопоставимо с точки зрения % TGI с действием GDC-00941 в комбинации с DTX (Таблица 5).
На Фиг. 24 приведено усредненное изменение объема опухоли за 25 суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты трижды отрицательной (по рецептору эстрогенов (ER¯), по рецептору прогестерона (PR¯), по рецептору HER2 (neu/HER2-)) раковой опухоли молочной железы МХ-1, являющиеся PTEN-негативными (с нулевыми мутациями PTEN), которым вводили разбавитель (0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80), доцетаксел, GDC-0032 и комбинации GDC-0032+доцетаксел. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток. DTX вводили внутривенно и один раз в неделю (QW) в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 2,5; 5,0 и 7,5 мг/кг. По окончании введения на 21-е сутки проводили мониторинг состояния мышей на предмет повторного роста опухолей в течение еще 4 суток. GDC-0032 повышал противоопухолевую активность DTX во всех протестированных дозах. Максимальную активность в случае комбинаций наблюдали для комбинаций GDC-0032 в дозе 5 и 10 мг/кг плюс DTX в дозе 7,5 мг/кг в сравнении с каждым лекарственным средством по отдельности.
На Фиг. 25 приведено усредненное изменение объема опухоли за 26 суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли яичников SKOV3 с мутацией в PI3K (H1047R), которым вводили разбавитель (0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80), доцетаксел (DTX), GDC-0032 и комбинации GDC-0032+доцетаксел. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток. DTX вводили внутривенно и один раз в неделю (QW) в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 7,5 мг/кг. По окончании введения на 21-е сутки проводили мониторинг состояния мышей на предмет повторного роста опухолей в течение еще 4 суток. GDC-0032 повышал противоопухолевую активность DTX во всех протестированных дозах GDC-0032. Максимальную активность в случае комбинаций наблюдали для комбинаций GDC-0032 в дозе 15 мг/кг плюс DTX в дозе 7,5 мг/кг в сравнении с каждым лекарственным средством по отдельности.
На Фиг. 26 приведено усредненное изменение объема опухоли за 40+суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты опухоли молочной железы MCF-7 с мутацией в PI3K (Е545К), которым вводили разбавитель (0,5% метилцеллюлозы/0,2%) твина-80), паклитаксел, GDC-0032 и комбинации паклитаксел+GDC-0032. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток. Паклитаксел вводили внутривенно и один раз в неделю (QW) в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 10 мг/кг. GDC-0032 в дозе 7,5 и 12,5 мг/кг усиливал противоопухолевую активность паклитаксела в сравнении с каждым лекарственным средством по отдельности.
На Фиг. 27 приведено усредненное изменение объема опухоли за 60 сутки в группах мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты HER2+раковой опухоли молочной железы ВТ474 с мутацией в PI3K (K111N), которым перорально (РО) вводили разбавитель (0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80), трастузумаб (Herceptin®), GDC-0032 и комбинации трастузумаб+GDC-0032. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток в дозах 5, 10 и 20 мг/кг. Трастузумаб вводили внутривенно (IV) и один раз в неделю (QW) в дозе 3 мг/кг. Ударную дозу трастузумаба 6 мг/кг вводили перед IV введением. GDC-0032 повышал эффективность трастузумаба дозозависимым образом.
На Фиг. 28 приведено усредненное изменение объема опухоли за 10+суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих аллотрансплантаты HER2+опухоли молочной железы Founder 5 (Fo5), разработанные для сверхэкспрессии HER2 с помощью вируса опухоли молочной железы мышей (mouse mammary tumor virus; MMTV), которым перорально (РО) вводили разбавитель (0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80), трастузумаб (Herceptin®), трастузумаба эмтанзин (T-DM1), GDC-0032, комбинацию трастузумаб+GDC-0032 и комбинацию T-DM1+GDC-0032. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 15 суток, используя дозу лекарственного средства 25 мг/кг. Трастузумаб вводили внутривенно (IV) и один раз в неделю (QW) в дозе 30 мг/кг, a T-DM1 вводили IV однократно. В сравнении с каждым агентом по отдельности комбинация на основе GDC-0032 повышала противоопухолевую активность трастузумаба и T-DM1 и индуцировала остановку роста опухоли. Различий в активности комбинаций с GDC-0032 и трастузумабом по сравнению с GDC-0032 и T-DM1 не наблюдали.
На Фиг. 29 приведено усредненное изменение объема опухоли за 21 сутки в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты HER2+раковой опухоли молочной железы ВТ474, которым перорально (РО) вводили разбавитель (0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80), трастузумаб (Herceptin®), доцетаксел, GDC-0032, комбинацию трастузумаба и доцетаксела или тройную комбинацию трастузумаба, доцетаксела и GDC-0032. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток в дозе 5, 10 и 15 мг/кг. Трастузумаб вводили внутривенно (IV) и один раз в неделю (QW) в дозе 3 мг/кг. Доцетаксел вводили внутривенно и один раз в неделю (QW) в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 7,5 мг/кг. В сравнении с монотерапией трастузумабом и доцетакселом применение комбинации обоих лекарственных средств приводило к усилению регрессии опухоли. Добавление GDC-0032 во всех протестированных дозах к двойной комбинации доцетаксела и трастузумаба дополнительно усиливало регрессию опухоли за время лечения.
На Фиг. 30 приведено усредненное изменение объема опухоли за 40+суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли молочной железы MCF-7 с мутацией (Е545К) в PI3K, которым перорально (РО) вводили разбавитель (0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80), фулвестрант, GDC-0032 и комбинацию фулвестранта и GDC-0032. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток в дозе 5, 10 и 15 мг/кг. Фулвестрант вводили подкожно, используя 5 мг лекарственного средства, один раз в неделю (QW) в течение 3 недель. В сравнении с монотерапией, GDC-0032 в дозах 5 и 10 мг/кг усиливал противоопухолевую активность фулвестранта за время лечения и в течение еще 20 суток после окончания введения. В сравнении с активностью GDC-0032 как отдельного агента применение комбинации GDC-0032 в дозе 15 мг/кг и фулвестранта приводило к устойчивому ингибированию роста опухоли по окончании периода лечения.
На Фиг. 31 приведено усредненное изменение объема опухоли за 20+суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли молочной железы MCF-7 neo/HER2 с мутацией (Е545К) в PI3K, которым перорально (РО) вводили разбавитель (0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80), тамоксифен, GDC-0032 и комбинацию тамоксифена и GDC-0032. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки в течение 21 суток в дозе 5, 10 и 20 мг/кг. Тамоксифен вводили в виде гранул (5 мг), подкожно имплантированных мышам. В сравнении с монотерапией, GDC-0032 в дозе 20 мг/кг усиливал противоопухолевую активность тамоксифена, и их применение приводило к регрессии опухоли.
На Фиг. 32 приведено усредненное изменение объема опухоли за 40 суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом (бестимусных), несущих содержащие мутации опухолевые ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) А549, которым перорально (РО) вводили разбавитель (0,5% метилцеллюлозы/0,2% твина-80), GDC-0973, GDC-0032 и комбинацию GDC-0973 и GDC-0032. GDC-0032 и GDC-0973 вводили один раз в сутки в течение 21 суток в дозах 7,5 и 5,0 мг/кг, соответственно. Применение комбинации GDC-0032 и GDC-0973 приводило к усилению регрессии опухоли за время лечения. Эффекты комбинации обоих лекарственных средств были продолжительными, поскольку устойчивую противоопухолевую активность наблюдали в течение еще 19 суток после окончания лечения.
На Фиг. 33 приведено усредненное изменение объема опухоли, за 15+суток в группах мышей с ослабленным иммунитетом (SCID-мышей с врожденным отсутствием клеток-киллеров), несущих опухолевые ксенотрансплантаты множественной миеломы ММ.1, которым вводили разбавители, дексаметазон, GDC-0980, GDC-0032, комбинацию дексаметазона и GDC-0980 и комбинацию дексаметазона и GDC-0032. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки, используя дозы лекарственного средства 1 и 4 мг/кг. GDC-0980 вводили перорально и один раз в сутки, используя дозу лекарственного средства 1 мг/кг. В сравнении с монотерапией применение комбинации на основе GDC-0032 в дозах лекарственного средства 1 и 4 мг/кг усиливало противоопухолевую активность дексаметазона (2,5 мг/кг). Противоопухолевый эффект комбинации, наблюдаемый для GDC-0032 и дексаметазона, был сопоставим с эффектом комбинации GDC-0980 с дексаметазоном.
На Фиг. 34 приведено усредненное изменение объема опухоли за 21 сутки в группах из 10 мышей, несущих ксенотрансплантаты раковой опухоли молочной железы MCF-7 neo/HER2, которым перорально (РО) вводили капецитабин (Xeloda®), GDC-0032 и комбинацию капецитабина и GDC-0032.
На Фиг. 35 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 20 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) А549 (KRASG12S, PI3KM772X,N996H), которым вводили разбавитель, доцетаксел, GDC-0032 и комбинации GDC-0032+доцетаксел. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток. DTX вводили внутривенно и один раз в неделю (QW) в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 10 мг/кг. По окончании введения на 21-е сутки проводили мониторинг состояния мышей на предмет повторного роста опухолей в течение еще 4 суток. GDC-0032 повышал противоопухолевую активность DTX во всех протестированных дозах GDC-0032. Максимальную активность в случае комбинаций наблюдали для комбинаций GDC-0032 в дозе 15 мг/кг плюс DTX в дозе 10 мг/кг в сравнении с каждым лекарственным средством по отдельности.
На Фиг. 36 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 28 суток в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) Н520 (p53mut), которым вводили разбавитель, доцетаксел, GDC-0032 и комбинации GDC-0032+доцетаксел. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток. DTX вводили внутривенно и один раз в неделю (QW) в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 10 мг/кг. По окончании введения на 21-е сутки проводили мониторинг состояния мышей на предмет повторного роста опухолей в течение еще 4 суток. GDC-0032 повышал противоопухолевую активность DTX во всех протестированных дозах GDC-0032, за исключением 2,5 мг/кг. Максимальную активность в случае комбинаций наблюдали для комбинаций GDC-0032 в дозе 15 мг/кг плюс DTX в дозе 10 мг/кг в сравнении с каждым лекарственным средством по отдельности.
На Фиг. 41 показана повышенная противоопухолевая активность in vivo в случаях объединения GDC-0032 с антиэстрогенными агентами фулвестрантом и тамоксифеном. Ингибирование роста опухоли (%TGI) в процентном отношении к разбавителю в качестве контроля на 21-е сутки измеряли на мышах MCF-7/ER+/HER2-, которым вводили фулвестрант и GDC-0032 по отдельности и в комбинации, и на мышах MCF-7/ER+/HER2+, которым вводили тамоксифен и GDC-0032 по отдельности и в комбинации. Комбинации GDC-0032 с обоими антагонистами рецепторов эстрогенов фулвестрантом и тамоксифеном показывают более высокие значения TGI в сравнении с этими агентами по отдельности, что демонстрирует синергетические эффекты.
На Фиг. 42 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 23 суток в группах из 12 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты рака молочной железы MCF-7 (PI3Kmut, ER+), которым вводили разбавитель, паклитаксел, GDC-0032 и комбинации GDC-0032+паклитаксел. GDC-0032 вводили перорально (РО) и либо один раз в сутки (QD, с пропуском одних суток перед введением дозы паклитаксела) в течение 21 суток, либо каждые 4 суток (Q4D) по 5 циклов. Паклитаксел вводили внутривенно каждые 4 суток по 5 циклов, используя дозу лекарственного средства 7,5 мг/кг. В случае обоих режимов введения (QD и Q4D) GDC-0032 усиливал противоопухолевую активность комбинации. Максимальную активность в случае комбинаций наблюдали для комбинаций GDC-0032 в дозе 40 мг/кг плюс паклитаксел в сравнении с каждым лекарственным средством по отдельности.
На Фиг. 43 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 21 сутки в группах из 8-10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты рака молочной железы KPL-4 (PI3Kmut, Her2+), которым вводили разбавитель, трастузумаб, пертузумаб, GDC-0032 и тройные комбинации GDC-0032 плюс трастузумаб и пертузумаб. GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток. Трастузумаб вводили внутрибрюшинно один раз в неделю в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 3 мг/кг, пертузумаб вводили внутрибрюшинно один раз в неделю в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 2,5 мг/кг. GDC-0032 повышал противоопухолевую активность комбинации во всех протестированных дозах GDC-0032. Максимальную активность в случае комбинаций наблюдали для комбинаций GDC-0032 в дозах 1,56-6,25 мг/кг плюс трастузумаб и пертузумаб в сравнении с каждым лекарственным средством по отдельности или с комбинацией без GDC-0032.
На Фиг. 44 приведен построенный по точкам график изменения объема опухоли за 22 суток в группах из 10 мышей с ослабленным иммунитетом, несущих ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) Н292 (KRASmut), которым вводили разбавитель, паклитаксел, карбоплатин, антитело к VEGF (В20-4.1.1) (Bagri et al. (2010) Clin. Cancer Res., 16: 3887; Shrimali et al. (2010) Cancer Res., 70(15): 6171-6180), GDC-0032 и тройные и четверные комбинации GDC-0032+паклитаксел (РТХ), карбоплатин, +/- антитело к VEGF В20-4.1.1. В20-4.1.1 представляет собой заменитель бевацизумаба (AVASTIN®, Genentech Inc.) (Liang et al. (2006) Jour. Biol. Chem., 281: 951-961). GDC-0032 вводили перорально (РО) и один раз в сутки (QD) в течение 21 суток. Паклитаксел вводили внутривенно в 1-е сутки, используя дозу лекарственного средства 10 мг/кг, карбоплатин вводили внутрибрюшинно в 1-е сутки, используя дозу лекарственного средства 80 мг/кг, а антитело к VEGF вводили внутрибрюшинно два раза в неделю в течение 3 недель, используя дозу лекарственного средства 5 мг/кг. GDC-0032 повышал противоопухолевую активность комбинации во всех протестированных дозах GDC-0032. Максимальную активность в случае комбинаций наблюдали для комбинаций GDC-0032 в дозе 5 мг/кг плюс паклитаксел (РТХ), карбоплатин и антитело к VEGF в сравнении с каждым лекарственным средством по отдельности или с комбинацией без GDC-0032.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ПРЕПАРАТЫ
Фармацевтические композиции или композиции по настоящему изобретению включают комбинации GDC-0032, химиотерапевтического агента и одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя, глиданта, разбавителя или эксципиента.
GDC-0032 и химиотерапевтические агенты по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное, и подразумевается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.
Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в разных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем данного изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам, обладающим разной энергией, взаимопревращение которых протекает через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) характеризуются взаимопревращениями в результате миграции протона, как например при кето-енольной и имин-енаминной изомерии. Валентные таутомеры включают взаимопревращения посредством реогранизации некоторых из связывающих электронов.
Фармацевтические композиции охватывают как нерасфасованную композицию, так и индивидуальные стандартные лекарственные формы, содержащие более одного (например, два) фармацевтически активных агента, включая GDC-0032 и химиотерапевтический агент, выбранный из перечня дополнительных агентов, изложенных в данном описании, наряду с любыми фармацевтически неактивными эксципиентами, разбавителями, носителями или глидантами. Нерасфасованная композиция и каждая индивидуальная стандартная лекарственная форма может содержать фиксированные количества вышеуказанных фармацевтически активных агентов. Нерасфасованная композиция представляет собой вещество, которое еще не прошло технологическую обработку для придания ей индивидуальной стандартной лекарственной формы. Иллюстративной стандартной лекарственной формой является пероральная стандартная лекарственная форма, такая как таблетки, пилюли, капсулы и тому подобное. Аналогично, также предполагается, что способы лечения пациента Путем введения фармацевтической композиции охватывают введение нерасфасованной композиции и индивидуальных стандартных лекарственных форм.
Фармацевтические композиции также включают в себя меченные изотопом соединения по настоящему изобретению, которые идентичны соединениям, приведенным в данном описании, если не считать, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличную(ое) от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Все изотопы любого указанного конкретного атома или элемента включены в объем соединений по изобретению и их применений. Типичные изотопы, которые могут быть инкорпорированы в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Некоторые меченные изотопом соединения по настоящему изобретению (например, соединения, меченные 3H и 14C) полезны в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (3H) и углерода-14 (14C) полезны ввиду простоты их получения и способности к детекции. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (2H), может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью (например, увеличенный in vivo период полувыведения или снижение дозировки) и поэтому может быть предпочтительна в некоторых обстоятельствах. Излучающие позитроны изотопы, такие как 15O, 13N, 11C и 18F, полезны в исследованиях с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения степени занятости рецепторов субстратом. В общем случае, меченные изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены по методикам, аналогичным тем, которые изложены в данном описании ниже в разделе Примеры, с заменой не меченного изотопом реагента меченным изотопом реагентом.
Композицию на основе GDC-0032 и химиотерапевтических агентов изготавливают в соответствии с обычной фармацевтической практикой для применения в виде терапевтической комбинации для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) гиперпролиферативных расстройств у млекопитающих, в том числе людей. Согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая GDC-0032 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, глидантом, разбавителем, вспомогательным веществом или эксципиентом.
Подходящие носители, разбавители, вспомогательные вещества и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие вещества, как углеводы, воски, растворимые и/или набухаемые в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, вода и тому подобное. Выбор конкретного используемого носителя, разбавителя или эксципиента будет зависеть от средства и назначения, по которому соединение по настоящему изобретению будет применяться. Как правило, растворители выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области техники безвредными (generally recognized/regarded as safe; GRAS) для введения млекопитающему. В общем случае, безвредными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ400, ПЭГ300) диметилеульфоксид (DMSO), кремофор (например, CREMOPHOR EL®, BASF) и их смеси. Композиции также могут включать в себя одно или более чем одно из следующего: буферы, стабилизирующие агенты, поверхностно-активные вещества, увлажняющие агенты, смазывающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, придающие непрозрачность агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, корригенты и другие известные вспомогательные вещества для обеспечения наилучшей презентации лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции на его основе) или для содействия производству фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Композиции могут быть изготовлены с использованием традиционных методик растворения и смешивания. Например, лекарственную субстанцию (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения, например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более эксципиентов, описанных выше. При изготовлении, соединение по настоящему изобретению обычно вводят в состав фармацевтических лекарственных форм, обеспечивающих легко контролируемую дозировку лекарственного средства и облегчающих соблюдение больным предписанной схемы лечения.
Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения может быть упакована по-разному в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. В общем случае, изделие, предназначенное для распространения, содержит контейнер с размещенным в нем фармацевтическим препаратом в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндрические сосуды и тому подобное. Контейнер также может включать в себя блок, предохраняющий от неумелого обращения, для предупреждения неосторожного доступа к содержимому упаковки. Помимо этого, контейнер снабжен этикеткой с описанием содержимого контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предупреждения.
Фармацевтические композиции соединений по настоящему изобретению могут быть изготовлены для различных путей и типов введения. Например, GDC-0032 желаемой степени чистоты возможно может находиться в смеси с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995), 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA) в форме лиофилизированной композиции, размолотого порошка или водного раствора. Изготовление композиций может быть осуществлено путем смешивания при температуре окружающей среды при соответствующем значении рН и желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, являющимися нетоксичными для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях. Величина рН композиции зависит главным образом от конкретного применения и концентрации соединения, однако может изменяться в диапазоне от примерно 3 до примерно 8.
Фармацевтическая композиция предпочтительно является стерильной. В частности, композиции, которые будут использованы для введения in vivo, должны быть стерильными. Такую стерилизацию легко осуществляют посредством фильтрования через мембраны для стерильной фильтрации.
Как правило, фармацевтическую композицию можно хранить в виде твердой композиции, лиофилизированной композиции или в виде водного раствора. Дозирование и введение фармацевтических композиций по изобретению будет осуществлено способом, согласующимся с надлежащей медицинской практикой, т.е. с учетом количеств, концентраций, схем, порядка, наличия разбавителей и путей введения. Факторы, рассматриваемые в этом контексте, включают конкретное подлежащее лечению расстройство, конкретное подлежащее лечению млекопитающее, клиническое состояние отдельного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные врачам. "Терапевтически эффективное количество" подлежащего введению соединения будет обусловлено такого рода соображениями и составляет минимальное количество, необходимое для предупреждения, улучшения или лечения расстройства, опосредованного фактором свертывания крови. Предпочтительно, чтобы такое количество было ниже количества, которое является токсичным для реципиента или которое делает реципиента значительно более подверженным кровоизлиянию.
Первоначальное фармацевтически эффективное количество GDC-0032, вводимого перорально или парентерально, из расчета на одну дозу будет находиться в диапазоне примерно 0,01-100 мг/кг, а именно, от примерно 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в сутки, при этом типичный начальный диапазон для используемого соединения составляет 0,3-15 мг/кг/сутки. Доза GDC-0032 и доза химиотерапевтического агента, которая должны быть введена, может изменяться для каждого из них от примерно 1 мг до примерно 1000 мг на стандартную лекарственную форму или от примерно 10 мг до примерно 100 мг на стандартную лекарственную форму. Дозы соединения GDC-0032 и химиотерапевтического агента можно вводить в соотношении от примерно 1:50 до примерно 50:1 по массе или в соотношении от примерно 1:10 до примерно 10:1 по массе.
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы нетоксичны для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях и включают буферы, например, на основе фосфата, цитрата и других органических кислот; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметонийхлорид; бензалконийхлорид, бензетонийхлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропил-парабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (менее чем примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота); сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как ион натрия; комплексы с металлами (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, CREMOPHOR EL®, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Кроме того, активные фармацевтические ингредиенты могут быть заключены в микрокапсулы, приготовленные, например, с использованием методов коацервации или путем межфазной полимеризации, например, в микрокапсулы из гидроксиметилцеллюлозы или желатина и микрокапсулы из поли-(метилметакрилата), соответственно, в коллоидные системы лекарственной доставки (например, липосомы, микросферы из альбумина, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, (1995 Mack Publ. Co., Easton, PA.
Можно изготовить препараты с длительным высвобождением GDC-0032 и химиотерапевтических соединений. Подходящие примеры препаратов с длительным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из гидрофобных полимеров в твердой форме, содержащие GDC-0032, причем эти матрицы существуют в форме штампованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц с длительным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поливиниловый спирт), полилактиды (US 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразлагаемый этилен-винилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и из ацетата лейпролида) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота.
Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для способов введения, подробно изложенных в данном описании. Может быть удобным представление композиций в стандартной лекарственной форме, и они могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в фармацевтики. Методы и композиции обычно можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1995), Mack Publishing Co., Easton, PA. Такие способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который состоит из одного или более дополнительных ингредиентов. В общем случае композиции изготавливают путем непрерывного и равномерного приведения активного ингредиента в ассоциацию с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или ими обоими и затем, при необходимости, придания формы продукту.
Композиции на основе GDC-0032 и/или химиотерапевтического агента, подходящие для перорального введения, могут быть изготовлены в виде дискретных единиц, таких как пилюли, твердые или мягкие, например желатиновые капсулы, облатки, лепешки, пастилки для рассасывания, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, сиропы или эликсиры, каждая из которых содержит предварительно определенное количество GDC-0032 и/или химиотерапевтического агента. Такие количества GDC-0032 и химиотерапевтического агента при изготовлении могут быть введены в состав пилюли, капсулы, раствора или суспензии в виде объединенной композиции. Альтернативно, GDC-0032 и химиотерапевтический агент при изготовлении могут быть введены в состав пилюли, капсулы, раствора или суспензии по отдельности для введения путем чередования.
Композиции могут быть изготовлены в соответствии с любым способом, известным в области изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, корригенты, красители и консерванты, с целью придания препарату приятного вкуса. Прессованные таблетки могут быть изготовлены в подходящей машине путем прессования активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно в смеси со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены в подходящей машине путем формования смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Возможно, что таблетки могут иметь покрытие или риску и возможно могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение из нее активного ингредиента.
Эксципиенты для таблеточной фармацевтической композиции по изобретению могут включать: наполнитель (или разбавитель) для увеличения общего объема порошкового лекарственного средства, из которого изготавливается таблетка; разрыхлители для способствования распаданию таблетки на небольшие фрагменты, в идеале на отдельные лекарственные частицы, при ее проглатывании и для стимулирования быстрого растворения и всасывания лекарственного средства; связующее вещество для обеспечения возможности образования гранул и таблеток с необходимой механической прочностью и сохранения целостности таблетки после ее прессования, предотвращающее таблетки от распадания на составляющие их порошки в процессе упаковывания, транспортировки и традиционного манипулирования; глидант для улучшения сыпучести порошка, составляющего таблетку, в процессе изготовления; смазывающее вещество для обеспечения того, чтобы в процессе изготовления таблетируемый порошок не прилипал к оборудованию, используемому для прессования таблетки (все они улучшают сыпучесть порошковых смесей при прохождении через прессы и минимизируют истирание и разламывание при извлечении готовых таблеток из оборудования); антиагезивное вещество с функцией, аналогичной глиданту, уменьшающее в процессе изготовления прилипание порошка, составляющего таблетку, к машине, используемой для штампования формы таблетки; корригент, включаемый в таблетки для придания им более приятного вкуса или для маскировки неприятного вкуса; и краситель для облегчения идентификации и соблюдения больным режима и схемы лечения.
Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, подходящим для изготовления таблеток. Этими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут быть покрыты с использованием известных методов, включая микроинкапсулирование, для задержки распадаемости и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым для обеспечения непрерывного действия в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое вещество-замедлитель, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, сами по себе или вместе с воском. Для лечения глазных или других внешних тканей, например, полости рта и кожи, предпочтительно применяют композиции в виде мази или крема для местного применения, содержащие активный(е) ингредиент(ы) в количестве, например, 0,075-20% масс/масс. При изготовлении композиции в виде мази активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазевой основой. Альтернативно, на основе активных ингредиентов могут быть изготовлены композиции в виде крема с использованием основы для крема типа масло-в-воде.
При желании водная фаза основы для крема может включать многоатомный спирт, т.е., спирт, имеющий две или более чем две гидроксильные группы, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ400) и их смеси. Композиции для местного применения при желании могут включать соединение, которое усиливает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие зоны воздействия. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий по данному изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным образом, включая смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом либо и с жиром, и с маслом обоими. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильный эмульгатором, который действует как стабилизатор. Эмульгатор(ы) совместно со стабилизатором(ами) или без него(них) образуют эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром составляет эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсионную фазу композиций в форме крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования в композиции по изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Водные суспензии фармацевтических композиций по изобретению содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль, кроскармелоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленокси-цетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, являющимся производным жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более корригентов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного препарата для инъекций, такого как стерильная водная или масляная суспензия для инъекций. Эта суспензия может быть изготовлена согласно известным в данной области техники способам с использованием таких подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые упомянуты выше. Стерильный препарат для инъекций может представлять собой раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, как например, раствор в 1,3-бутандиоле, или может быть изготовлен из лиофилизированного порошка. Среди приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия; Помимо этого, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно можно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое маловязкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение к этому, в изготовлении инъекционных средств таким же образом могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществом-носителем для изготовления разовой лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению реципиента и конкретного способа введения. Например, композиция с замедленным высвобождением, предназначенная для перорального введения людям, может содержать приблизительно 1-1000 мг активного вещества в смеси с соответствующим и удобным количеством вещества-носителя, которое может варьировать от примерно 5 до примерно 95% от массы всей композиции (масса:масса). Фармацевтическая композиция может быть изготовлена таким образом, чтобы беспрепятственно обеспечить введение измеряемого количества. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно 3-500 мкг активного ингредиента на один миллилитр раствора с тем, чтобы можно было осуществлять инфузию подходящего объема со скоростью примерно 30 мл/ч.
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, делающие композицию изотоничной крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загустители.
Композиции, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких композициях в концентрации примерно 0,5-20% масс/масс, например примерно 0,5-10% масс/масс, например примерно 1,5% масс/масс.
Композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают пастилки для рассасывания, содержащие активный ингредиент в корригентной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, содержащей, например масло какао или салицилат.
Композиции, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 микрон (в том числе размеры частиц в диапазоне от 0,1 до 500 микрон с таким шагом, как 0,5, 1, 30 микрон, 35 микрон и т.д.), которые вводят посредством быстрой ингаляции через носовой проход или посредством ингаляции через рот, чтобы достичь альвеолярных мешочков. Подходящие композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, подходящие для введения аэрозоля или сухого порошка, могут быть изготовлены традиционными способами и могут быть доставлены вместе с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, используемые до сих пор в лечении или профилактике расстройств, которые описаны ниже.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде композиций в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спрея, содержащих помимо активного ингредиента такие носители, целесообразность использования которых в данной области техники известна.
Композиции могут быть упакованы в контейнеры для однократного приема или для многократного приема, например, герметично закрытые ампулы и флаконы, и их можно хранить в высушенном сублимационной сушкой (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды, для инъекций непосредственно перед применением. Экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного ранее вида. Предпочтительными стандартными дозированными лекарственными формами являются такие, которые содержат суточную дозу или стандартную суточную субдозу активного ингредиента, как приведено в данном описании выше, или соответствующую ее долю.
Согласно изобретению также предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, который определен выше, вместе с приемлемым в ветеринарии носителем, соответственно. Приемлемыми в ветеринарии носителями являются вещества, полезные для введения композиции, и они могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, которые в других отношениях инертны или приемлемы в области ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции могут быть введены парентерально, перорально или любым другим желаемым способом.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
GDC-0032 может быть применен в комбинации с некоторыми химиотерапевтическими агентами для лечения гиперпролиферативного расстройства, включая солидную опухоль или гематопоэтическую злокачественную опухоль наряду с предраковыми и не являющимися неопластическими или раковыми гиперпролиферативными расстройствами. В некоторых воплощениях GDC-0032 объединяют с химиотерапевтическим агентом в единой композиции в виде единой таблетки, пилюли, капсулы или единого раствора для одновременного введения комбинации. В других воплощениях GDC-0032 и химиотерапевтический агент вводят в соответствии с режимом введения или курсом терапии в отдельных композициях в виде отдельных таблеток, пилюль, капсул или растворов для последовательного введения GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола. Такой химиотерапевтический агент обладает антигиперпролиферативными свойствами или полезен для лечения гиперпролиферативного расстройства. Комбинация GDC-0032 и химиотерапевтического агента может обладать синергетическими свойствами. Химиотерапевтический агент в такой фармацевтической комбинированной композиции или режиме введения предпочтительно обладает активностью, дополняющей активность GDC-0032, и такой, что они не оказывают неблагоприятного влияния друг на друга. Такие соединения, присутствующие в терапевтической комбинации, можно вводить в количествах, эффективных для намеченной цели. В одном из воплощений фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит GDC-0032 и химиотерапевтический агент, как например, изложенный в данном описании. В другом воплощении терапевтическую комбинацию вводят согласно режиму введения, при котором терапевтически эффективное количество GDC-0032 вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза каждые три недели (q3wk), а терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента вводят отдельно, в свою очередь, в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза каждые три недели.
Терапевтические комбинации по изобретению включают в себя GDC-0032 и химиотерапевтический агент, выбранный из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола, для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечении гиперпролиферативного расстройства.
Введение при комбинированной терапии может быть осуществлено по одновременной или последовательной схеме. В случае последовательного введения комбинация может быть введена за два или более чем два раза.
Комбинированное введение включает совместное введение, при котором используются отдельные композиции или единая фармацевтическая композиция, и последовательное введение в любом порядке, при котором, предпочтительно, есть период времени, когда оба активных агента (или все активные агенты) одновременно проявляют свои биологические активности.
Подходящими дозировками для любого из вышеупомянутых вводимых совместно агентов являются дозировки, используемые в настоящее время, и они могут быть снижены вследствие объединенного действия (синергизма) нового идентифицированного агента и других химиотерапевтических агентов или схем лечения, например, вследствие уменьшения терапевтического индекса или ослабления токсичности или других побочных эффектов или последствий.
В конкретном воплощении противораковой терапии терапевтическая комбинация может быть объединена с хирургической терапией и лучевой терапией в качестве адъювантной терапии. Комбинированные терапии по настоящему изобретению включают введение GDC-0032 и применение по меньшей мере одного или более чем одного другого способа или тактики лечения рака. Количества GDC-0032 и химиотерапевтического(их) агента(ов) и соответственное хронометрирование введения будут выбраны с тем, чтобы достичь желаемого комбинированного терапевтического эффекта.
ВВЕДЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ
Терапевтические комбинации по изобретению могут быть введены любым способом, соответствующим подвергаемому лечению состоянию. Подходящие способы включают пероральный, парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, внутривенный, интраартериальный, ингаляционный, интрадермальный, интратекальный, эпидуральный и методы инфузии), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (в том числе трансбуккальный и сублингвальный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный. Местное введение также может включать в себя использование трансдермального введения, как например, трансдермальных пластырей или устройств для ионофореза. Технология изготовления композиций лекарственных средств обсуждается в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Другие примеры лекарственных композиций можно найти в Liberman Н.A. and Lachman L, Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol.3, 2nd Ed., New York, NY. Что касается местного иммуносупрессивного лечения, то соединения можно вводить в область поражения, включая перфузию трансплантата ингибитором или иное приведение трансплантата в контакт с ингибитором перед трансплантацией. Очевидно, что предпочтительный способ может меняться, например, в зависимости от состояния реципиента. Если соединение вводят перорально, то на его основе может быть изготовлена композиция в виде пилюли, капсулы, таблетки и т.д. вместе с фармацевтически приемлемым носителем, глидантом или эксципиентом. Если соединение вводят парентерально, то на его основе может быть изготовлена композиция вместе с фармацевтически приемлемым парентеральным наполнителем или разбавителем и в стандартной инъекционной лекарственной форме, как подробно описано ниже.
Доза для лечения пациентов, являющихся людьми, может изменяться от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг GDC-0032, например от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг соединения. Дозу можно вводить один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или чаще, в зависимости от фармакокинетических (pharmacokinetic; РК) и фармакодинамических (PD) свойств, включая всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию конкретного соединения. К тому же, на дозировку и схему введения могут влиять факторы, определяющие токсичность. При пероральном введении пилюля, капсула или таблетка могут приниматься путем проглатывания два раза в сутки, один раз в сутки или с меньшей частотой, например, один раз в неделю или один раз каждые две или три недели, в течение определенного периода времени. Эта схема может быть повторена для ряда циклов терапии.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
Способы по изобретению включают:
способы диагностики, основанные на идентификации биомаркера;
способы определения того, будет ли пациент отвечать на GDC-0032 или комбинацию GDC-0032 и химиотерапевтического агента;
способы оптимизации терапевтической эффективности посредством мониторинга выведения GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента;
способы оптимизации терапевтического режима введения GDC-0032 или комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента посредством мониторинга выявления мутаций, связанных с терапевтической резистентностью; и
способы идентификации того, который из пациентов получит пользу от лечения GDC-0032 или от терапии комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента, и мониторинга пациентов по их чувствительности к лечению и отвечаемости на лечение GDC-0032 или терапию комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
Способы по изобретению полезны для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства, такого как рак, у млекопитающего (например, человека). Например, способы полезны для диагностики, мониторинга и лечения множественной миеломы, лимфомы, лейкозов, рака предстательной железы, рака молочной железы, гепатоклеточной карциномы, рака поджелудочной железы и/или колоректального рака у млекопитающего (например, человека).
Терапевтические комбинации: (1) GDC-0032 и (2) химиотерапевтического агента полезны для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, включая, но не ограничиваясь этим, таковые, характеризующиеся активацией PI3-киназного пути. Соответственно, другой аспект данного изобретения включает способы лечения заболеваний или состояний, которые могут быть подвергнуты лечению посредством ингибирования липидкиназ, включая PI3K. В одном из воплощений способ лечения солидной опухоли или гематопоэтической злокачественной опухоли включает введение млекопитающему терапевтической комбинации в виде объединенной композиции или путем чередования, при этом терапевтическая комбинация содержит терапевтически эффективное количество GDC-0032 и терапевтически эффективное количество одного или более из химиотерапевтических агентов, выбранных из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина, трастузумаба и летрозола. Терапевтические комбинации: (1) GDC-0032 и (2) химиотерапевтического агента могут быть применены для лечения гиперпролиферативного заболевания или расстройства, включая гематопоэтическую злокачественную опухоль, опухоли, раковые опухоли и неопластическую ткань, вместе с предраковыми и не являющимися неопластическими или злокачественными гиперпролиферативными расстройствами. В одном из воплощений пациента-человека лечат терапевтической комбинацией и фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем, при этом GDC-0032 или его метаболит в указанной терапевтической комбинации присутствует в количестве, необходимом для детектируемого ингибирования активности Р13-киназы.
Гематопоэтические злокачественные опухоли включают неходжкинскую лимфому, диффузную крупноклеточную гематопоэтическую лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз, множественную миелому, AML и MCL.
Согласно другому аспекту данного изобретения предложена фармацевтическая композиция или терапевтическая комбинация для применения в лечении заболеваний или состояний, изложенных в данном описании, у млекопитающего, например, человека, страдающего от такого заболевания или состояния. Также предложено применение фармацевтической композиции в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, изложенных в данном описании, у теплокровного животного, такого как млекопитающее, например, человек, страдающего от такого расстройства.
ИЗДЕЛИЯ ПРОИЗВОДСТВА
В другом воплощении изобретения предложены изделие производства или "набор", содержащие GDC-0032, полезный для лечения описанных выше заболеваний и расстройств. В одном из воплощений набор включает в себя контейнер, содержащий GDC-0032. Кроме того, набор может содержать этикетку или инструкцию по медицинскому применению препарата, находящуюся на контейнере или вместе с ним. Термин "инструкция по применению" обычно относится к инструкциям, традиционно включаемым в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях касательно применения таких терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы, блистерную упаковку и т.д. Контейнер может быть сделан из разнообразных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может включать в себя GDC-0032 или композицию на его основе, которые эффективны для лечения указанного состояния, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой мешочек или флакон для внутривенных растворов, имеющий пробку, поддающуюся прокалыванию иглой для подкожных инъекций). По меньшей мере одним активным агентом в композиции является GDC-0032. На этикетке или в инструкции по применению указывается, что данную композицию применяют для лечения выбранного состояния, такого как рак. В одном из воплощений на этикетке или в инструкциях по применению указывается, что композицию, содержащую соединение формулы I, можно использовать для лечения расстройства, являющегося результатом аномального клеточного роста. На этикетке или в инструкции по применению также может быть указано, что данную композицию можно использовать для лечения других расстройств. Альтернативно или помимо этого изделие производства может дополнительно включать в себя второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Кроме того, оно может включать в себя другие материалы, подходящие с коммерческой точки зрения и точки зрения потребителя, в том числе другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Набор может дополнительно содержать указания относительно введения GDC-0032 и, если она присутствует, то второй фармацевтической композиции. Например, если набор включает в себя первую композицию, содержащую GDC-0032, и вторую фармацевтическую композицию, то такой набор может дополнительно содержать указания для одновременного, последовательного или раздельного введения первой и второй фармацевтических композиций нуждающемуся в этом пациенту.
В другом воплощении наборы подходят для доставки твердых пероральных форм GDC-0032, таких как таблетки или капсулы. Такой набор предпочтительно включает в себя ряд стандартных дозировок. Такие наборы могут включать в себя карточку с дозировками, расположенными в порядке их предполагаемого применения. Примером такого набора является "блистерная упаковка". Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной индустрии и широко используются для упаковывания фармацевтических стандартных лекарственных форм. При желании может быть придана памятка, например, в виде чисел, букв или других маркировок либо с календарем-вкладышем, где указаны дни в схеме лечения, в которые можно вводить дозировки.
Согласно одному из воплощений набор может включать в себя (а) первый контейнер с содержащимся в нем GDC-0032; и возможно (b) второй контейнер с содержащейся в нем второй фармацевтической композицией, при этом вторая фармацевтическая композиция содержит второе соединение, обладающее антигиперпролиферативной активностью. Альтернативно или помимо этого набор может дополнительно включать в себя третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Кроме того, он может включать в себя другие материалы, подходящие с коммерческой точки зрения и точки зрения потребителя, в том числе другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Если набор содержит GDC-0032 и второй терапевтический агент, т.е. химиотерапевтический агент, то такой набор может содержать контейнер для помещения в него отдельных композиций, такой как разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги, однако, отдельные композиции также могут содержаться в одном неразделенном контейнере. Обычно, набор содержит указания по введению отдельных компонентов. Форма набора имеет особое преимущество в тех случаях, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят с различными интервалами дозирования или в тех случаях, когда согласно предписанию врача желательно титрование индивидуальных компонентов комбинации.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. 2-(4-(2-(1-Изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид (GDC-0032)
Стадия 1: этил-2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноат
9-Бром-2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо-[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин (500 мг; 0,001 моль) и этил-2-метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаноат (594 мг; 0,0015 моль) приводили во взаимодействие в условиях катализируемого палладием сочетания по Сузуки с облучением микроволнами (uW), в присутствии Pd(dppf)Cl2 и Cs2CO3, воды и диметоксиэтана (DME), получая этил-2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноат вместе с соответствующей кислотой. LC/MS (ESI+) (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (electrospray ionization - электрораспылительная ионизация в режиме положительных ионов)): m/z 490 (М+Н).
Стадия 2: 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропановая кислота
Этил-2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидро-бензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропаноат (250 мг; 0,5 ммоль) обрабатывали 1 М гидроксидом лития в воде (2 мл) и метаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Подкисляли 10%-ной водной лимонной кислотой до рН 5 и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили и концентрировали. Полученную 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[т]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропановую кислоту использовали в том виде, как она есть, без каких-либо дополнительных стадий очистки. LC/MS (ESI+): m/z 462 (М+Н). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8.44 (s, 1Н), 8.36 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.44 (dd, J=8,4; 1,7 Гц, 1Н), 7.35 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 5.82 (dt, J=13,1; 6,6 Гц, 1Н), 4.52 (s, 4Н), 2.25 (s, 3Н), 1.78 (s, 6Н), 1.45 (t, J=13,9 Гц, 6Н).
Стадия 3: 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропановую кислоту (90 мг; 0,2 ммоль) растворяли в DMF (диметилформамид; 2 мл) и обрабатывали NH4Cl (40 мг; 0,8 ммоль), DIPEA (диизопропилэтиламин; 0,3 мл; 2 ммоль), затем N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфатом (HATU, 100 мг; 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали смесью 10% МеОН/EtOAc, затем растиранием с минимальным количеством EtOAc, получая 74 мг (выход 82%) 2-(4-(2-(1-изопропил-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида (GDC-0032, регистрационный № в CAS 1282512-48-4). LC/MS (ESI+): m/z 463(М+Н). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 8.44-8.26 (m, 2Н), 8.01 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.44 (dd, J=8,4; 1,8 Гц, 1Н), 7.35 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 6.79 (s, 1Н), 5.82 (dt, J=13,3; 6,6 Гц, 1Н), 4.52 (s, 4Н), 2.25 (s, 3Н), 1.75 (s, 6Н), 1.47 (d, J=6,6 Гц, 6Н).
Пример 2. Анализ связывания р110α (альфа) PI3K
Анализы связывания: начальные эксперименты по поляризации проводили на Analyst НТ 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA). Образцы для измерения аффинности методом поляризации флуоресценции готовили, добавляя р110-альфа PI3K (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA) в серийных разведениях 1:3, начиная с концентрации 20 мкг/мл, в буфере для измерения поляризации (10 мМ Трис, рН 7,5; 50 мМ NaCl; 4 мМ MgCl2; 0,05% CHAPS (3-[(3-холамидопропил)-диметиламмонио]-1-пропан-сульфонат) и 1 мМ DTT (дитиотреит)), к PIP2 (Echelon-lnc, Salt Lake City, UT.) в конечной концентрации 10 мМ. После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре реакции останавливали, добавляя GRP-1 (general receptor of phosphoinositides - основной рецептор фосфоинозитидов) и зонд PIP3-TAMRA (Echelon-lnc, Salt Lake City, UT) в конечных концентрациях 100 нМ и 5 нМ, соответственно. Измерения проводили, используя стандартные фильтры с ограниченной полосой пропускания для флуорофора родамина (λвозб.=530 нМ; λисп.=590 нМ) в 384-луночных черных планшетах на малые объемы Proxiplates® (PerkinElmer, Wellesley, MA). Строили график зависимости величин поляризации флуоресценции от концентрации белка. Значения EC50 получали путем аппроксимации данных к четырехпараметрическому уравнению с использованием программного обеспечения KaleidaGraph® (программное обеспечение для анализа синергетического действия (synergy software), Reading, РА). В этом эксперименте также устанавливают концентрацию белка, подходящую для использования в последующих экспериментах по конкуренции с ингибиторами.
Величины IC50 для ингибиторов определяли, добавляя р110-альфа PI3K (конечная концентрация 0,04 мг/мл) вместе с PIP2 (конечная концентрация 10 мМ) в лунки, содержащие серийные разведения (1:3) антагонистов в растворе АТФ в конечной концентрации 25 мМ (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA) в буфере для измерения поляризации. После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре реакции останавливали, добавляя GRP-1 и зонд PIP3-TAMRA (Echelon-lnc., Salt Lake City, UT) в конечной концентрации 100 нМ и 5 нМ, соответственно. Измерения проводили, используя стандартные фильтры с ограниченной полосой пропускания для флуорофора родамина (λвозб.=530 нМ; λисп.=590 нМ) в 384-луночных черных планшетах на малые объемы Proxiplates® (PerkinElmer, Wellesley, MA). Строили график зависимости величин поляризации флуоресценции от концентрации антагонистов и путем аппроксимации данных к четырехпараметрическому уравнению с использованием программного обеспечения Assay Explorer (MDL, San Ramon, CA) получали значения IC50.
Альтернативно, ингибирование PI3K определяли в радиометрическом анализе с использованием очищенного рекомбинантного фермента и АТФ в концентрации 1 мкМ (микромолярной). Выполняли серийные разведения соединения в 100%-ном DMSO. Реакционную смесь с киназой инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и реакцию останавливали, добавляя PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор). Затем определяли значения IC50, используя аппроксимацию зависимости доза-ответ к сигмоидальной кривой (с вариабельным наклоном).
Пример 3; Анализ клеточной пролиферации in vitro
Эффективность GDC-0032 и химиотерапевтических соединений измеряли в анализе клеточной пролиферации, применяя следующий далее протокол (Mendoza et al. (2002) Cancer Res., 62: 5485-5488).
Люминесцентный анализ жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® представляет собой гомогенный метод определения числа жизнеспособных клеток в культуре на основании количественного определения присутствующего АТФ, индикатора наличия метаболически активных клеток. Анализ CellTiter-Glo® разработан для применения в форматах многолуночных планшетов, что делает его идеальным для автоматизированного высокопроизводительного скрининга (HTS), анализов клеточной пролиферации и цитотоксичности. Процедура данного гомогенного анализа включает добавление единственного реагента (реагента CellTiter-Glo®) непосредственно к клеткам, культивируемым в дополненной сывороткой среде. Стадий промывки клеток, удаления среды и многократного пипетирования не требуется. Люминесцентный анализ жизнеспособности клеток Cell Titer-Glo®, включая реагенты и протокол, имеются в продаже (Promega Corp., Madison, WI, Технический бюллетень ТВ288).
В данном анализе оценивается способность соединений проникать в клетки и ингибировать клеточную пролиферацию. Принцип анализа основан на определении числа присутствующих жизнеспособных клеток посредством количественного определения присутствующего АТФ в гомогенном анализе, в котором добавление реагента Cell-Titer Glo® приводит к лизису клеток и генерации сигнала люминесценции в результате люциферазной реакции. Сигнал люминесценции пропорционален количеству присутствующего АТФ.
Методика
1-е сутки - посев в планшеты для клеток (cell plates) (384-луночные черные микропланшеты для тканевых культур (tissue culture (ТС)) с прозрачным дном и крышкой от Falcon, №353962): собрать клетки, провести посев клеток из расчета 1000 клеток в 54 мкл на одну лунку 384-луночных планшетов для клеток для проведения анализа через 3 суток. Среда для культивирования клеток: RPMI (Roswell Park Memorial Institute) или DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium -модифицированная Дульбекко среда Игла) с высоким содержанием глюкозы, 10% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ L-глутамином, P/S (пенициллин/стрептомицин). Инкубировать в течение ночи (О/N) при 37°C, 5% CO2.
2-е сутки - добавить к клеткам лекарственное средство в виде разведения соединений в планшетах для DMSO (DMSO plates) (серийные разведения 1:2 для 9 точек), а именно: во 2-ю колонку 96-луночного планшета добавить по 20 мкл соединения в концентрации 10 мМ. В этом планшете выполнить серийные разведения 1:2 по горизонтали (10 мкл+20 мкл 100%-ного DMSO) в общей сложности для 9 точек, используя Precision. В планшеты для сред (media plates) 96-луночные полипропиленовые планшеты с коническим дном от Nunc (№ по кат.249946) (для получения разведения 1:50) добавить по 147 мкл среды во все лунки. Перенести по 3 мкл смеси DMSO+соединение из каждой лунки планшета для DMSO в каждую соответствующую лунку на планшете для сред, используя Rapidplate® (Caliper, Perkin-Elmer Co.). Для исследований комбинации 2-х лекарственных средств перенести одно лекарственное средство в виде 1,5 мкл смеси DMSO+соединение из каждой лунки планшета для DMSO в каждую соответствующую лунку планшета для сред, используя Rapidplate. Затем перенести другое лекарственное средство (1,5 мкл) в планшет для сред.
Добавление лекарственного средства к клеткам в планшете для клеток (разведение 1:10): добавить по 6 мкл смеси среды+соединение непосредственно к клеткам (клетки уже находятся в 54 мкл среды). Инкубировать в течение 3 суток при 37°C , 5% CO2 в инкубаторе, который не следует часто открывать.
5-е сутки - окраска планшетов: разморозить буфер Cell Titer-Glo® при комнатной температуре. Извлечь планшеты для клеток с 37°C и уравновесить до комнатной температуры в течение примерно 30 минут. Добавить буфер Cell Titer-Glo® к субстрату Cell Titer-Glo® (бутылка к бутылке). Добавить по 30 мкл реагента Cell Titer-Glo® (Promega, № по кат.G7572) в каждую лунку с клетками. Поместить на планшетный шейкер примерно на 30 минут. Снять показания люминесценции, используя планшетный ридер Analyst НТ (полсекунды на лунку).
Анализы жизнеспособности клеток и анализы действия комбинаций: клетки высевали в количестве 1000-2000 клеток/лунка в 384-луночные планшеты на 16 ч. На вторые сутки готовили по девять серийных 1:2 разведений соединений в DMSO в 96-луночном планшете. Дальнейшие разведения соединений выполняли в ростовой среде, используя Rapidplate® (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Разведенные соединения затем добавляли в четырех повторах в лунки 384-луночных планшетов для клеток и инкубировали при 37°C и 5% CO2. Через 4 суток измеряли относительные количества жизнеспособных клеток по люминесценции, используя Cell Titer-Glo® (Promega) в соответствии с инструкциями производителя, и снимали показания на Wallac Multilabel Reader® (PerkinElmer, Foster City). Значения EC50 рассчитывали, используя программное обеспечение Prism® 4.0 (GraphPad, San Diego). Лекарственные средства при проведении анализов действия комбинаций вводили, начиная от концентраций 4Х EC50. В случаях, где значение EC50 лекарственного средства превышало 2,5 мкМ, самая высокая использованная концентрация составляла 10 мкМ. Во всех анализах GDC-0032 и химиотерапевтические агенты добавляли одновременно или по отдельности с интервалом 4 часа (одно перед другим). Дополнительный типичный анализ клеточной пролиферации in vitro включает следующие стадии.
1. Аликвоту клеточной культуры объемом 100 мкл, содержащую примерно 104 клеток (см. Таблицу 3 для клеточных линий и типа опухолей) в среде, помещали в каждую лунку 384-луночного планшета с непрозрачными стенками.
2. Готовили контрольные лунки, содержащие среду и не содержащие клеток.
3. В экспериментальные лунки добавляли соединение и инкубировали в течение 3-5 суток.
4. Планшеты уравновешивали до комнатной температуры в течение приблизительно 30 минут.
5. В каждую лунку добавляли реагент CellTiter-Glo® в объеме, равном объему присутствующей среды для культивирования клеток.
6. Содержимое перемешивали в течение 2 минут на орбитальном шейкере, чтобы индуцировать лизис клеток.
7. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут для стабилизации сигнала люминесценции.
8. Сигналы люминесценции регистрировали и отображали на графиках в виде относительных единиц люминесценции (RLU).
9. Анализ выполняли с использованием метода Chou и Talalay для комбинации и анализа зависимости эффекта от дозы с применением программного обеспечения CalcuSyn (Biosoft, Cambridge, UK) с целью получения показателя для комбинации.
Альтернативно, клетки рассевали при оптимальной плотности в 96-луночный планшет и инкубировали в течение 4 суток в присутствии тестируемого соединения. Затем в среду для анализа добавляли Alamar Blue™ и клетки инкубировали в течение 6 ч, после чего снимали показания при возбуждении при 544 нм, испускании при 590 нм. Значения EC50 расчитывали, используя аппроксимацию сигмоидальных кривых доза-ответ.
Альтернативно, пролиферацию/жизнеспособность анализировали через 48 ч обработки лекарственным средством, используя реагент Cell Titer-Glo® (Promega Inc., Madison, WI). Обработку DMSO во всех анализах жизнеспособности использовали в качестве контроля. Значения IC50 рассчитывали, используя программное обеспечение XLfit (IDBS, Alameda, СА). Клеточные линии получали или от Американской коллекции типовых культур (АТСС, Manassas, VA), или DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH - Немецкая коллекция микроорганизмов и клеточных культур, Braunschweig, DE). Клетки культивировали в среде RPMI 1640, дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки, пенициллином (100 единиц/мл), 2 мМ L-глутамином и стрептомицином (100 мкг/мл) (Life Technology, Grand Island, NY), при 37°C в атмосфере 5% CO2.
Пример 4. Эффективность in vivo в отношении опухолевых ксенотрансплантатов мышей
Мыши: самки мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (Fox Chase SCID®, С. В-17/IcrHsd, Harlan) или бестимусных мышей (Taconic Farms, Harlan) на 0-е сутки исследования находились в возрасте 8-9 недель и имели массу тела (body weight; BW) в диапазоне от 15,1 до 21,4 грамма. Животные получали без ограничения воду (обратный осмос, 1 млн-1 Cl) и модифицированный и облученный корм NIH (National Institutes of Health -Национальный институт здравоохранения (США)) 31 Lab Diet®, содержащий 18,0% общего белка, 5,0% общего жира и 5,0% сырой клетчатки. Мышей содержали на облученных подстилках для лабораторных животных ALPHA-Dri® bed-o'cobs® в статических микроизоляторах в условиях 12-часового светового цикла при 21-22°C (70-72°F) и 40-60%-ной влажности. PRC точно соответствует рекомендациям Руководства по содержанию и использованию лабораторных животных в отношении ограничения, условий содержания, хирургических процедур, регулирования питания и приема жидкости и ветеринарного обслуживания. Программа PRC по содержанию и использованию аккредитована Международной ассоциацией по аттестации и аккредитации (условий) содержания лабораторных животных (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care; AAALAC International), которая обеспечивает соблюдение принятых стандартов по содержанию и использованию лабораторных животных.
Имплантация опухолей: образование ксенотрансплантатов инициировали, используя раковые клетки. Клетки культивировали в среде RPMI 1640, дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ глутамином, пенициллином (100 единиц/мл), стрептомицинсульфатом (100 мкг/мл) и гентамицином (25 мкг/мл). Клетки собирали во время экспоненциальной фазы роста и ресуспендировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) в концентрации 5×106 или 10×106 клеток/мл в зависимости от времени удвоения клеточной линии. Опухолевые клетки имплантировали подкожно в правый бок и проводили мониторинг опухолевого роста по мере приближения среднего размера к целевому диапазону от 100 до 150 мм3. На двадцать первые сутки после имплантации опухоли, обозначенные как 0-е сутки исследования, мышей сортировали на 4 группы, каждая из которых состояла из 10 мышей, с индивидуальными объемами опухолей в диапазоне 75-172 мм3 и средними объемами опухолей в группе 120-121 мм3 (см. Приложение А). Объем рассчитывали, используя формулу;
объем опухоли (мм3)=(w2×l)/2, где w обозначает ширину, а l обозначает длину опухоли в мм. Массу опухоли можно оценить в предположении, что 1 мг эквивалентен 1 мм3 объема опухоли.
Терапевтические агенты: GDC-0032 поставляли в виде сухого порошка в солевой форме, которая содержала 73% активного агента, и хранили при комнатной температуре с защитой от света. Дозы лекарственного средства готовили один раз в неделю в смеси 0,5% метилцеллюлозы:0,2% твина 80 в деионизованной воде ("разбавитель") и хранили при 4°C. При изготовлении композиции на основе доз G-033829 учитывали, что солевая форма содержит 73% активного агента. Дозы GDC-0032 готовили в каждые сутки введения, разбавляя аликвоту концентрированного раствора стерильным физиологическим раствором (0,9% NaCl). Все дозы готовили так, чтобы обеспечить доставку указанной в мг/кг дозировки в объеме 0,2 мл на 20 граммов массы тела (10 мл/кг).
Обработка: все дозы рассчитывали в соответствии с массами тел отдельных животных и вводили способом, указанным на каждой из фигур.
Ожидаемый результат: объем опухоли измеряли в 2 направлениях (по длине и ширине), используя циркули Ultra Cal IV (модель 54 10 111; Fred V. Fowler Company), как приведено ниже: объем опухоли (мм3)=(длина×ширина2)×0,5, и анализировали, используя Excel-версию 11.2 (Microsoft Corporation). Для анализа повторного измерения объемов опухолей во времени у одних и тех же животных использовали подход с моделированием линейных смешанных эффектов (linear mixed effect; LME) (Pinheiro J, et al. nlme: linear and nonlinear mixed effects models. R package version 3.1 92, 2009; Tan N, et al. Navitoclax enhances the efficacy of taxanes in non-small cell lung cancer models. Clin. Cancer Res., 2011, 17 (6): 1394-1404). Такой подход предусматривает как повторные измерения, так и незначительные количества выбывших из исследования вследствие любой не связанной с лечением гибели животных до завершения исследования. Кубическую сплайн-регрессию использовали для аппроксимации нелинейного профиля зависимости объема опухоли (в log2 координатах) от времени лечения при каждом уровне доз. Затем эти нелинейные профили относили к дозе в смешанной модели. Ингибирование роста опухоли в процентном отношении к контролю-разбавителю (% TGI) рассчитывали как процентное отношение площади под кривой (area under the curve; AUC), полученной с помощью аппроксимации, для группы, принимающей соответствующую дозу в сутки, относительно разбавителя, используя следующую формулу: % TGI=100×(1-AUCдоза/AUCразб.). При использовании этой формулы значение TGI, равное 100%, указывает на остановку роста опухоли, значение TGI больше 1%, но меньше 100% указывает на задержку опухолевого роста, а значение TGI больше 100% указывает на регрессию опухоли. Частичный ответ (partial response; PR) для животного определяли как регрессию опухоли, составляющую более 50%, но меньше 100% от начального объема опухоли. Полный ответ (complete response; CR) определяли как 100%-ную регрессию опухоли (т.е. как не поддающаяся измерению опухоль) в любой день после исследования.
Токсичность: животных взвешивали один раз в сутки в течение первых суток исследования и после этого два раза в неделю. Массы тела животных измеряли, используя весы Adventurer Pro® AV812 (Ohaus Corporation). Изменение массы в процентах рассчитывали так, как приведено ниже:
изменение массы тела (%)=[(массадругие сут-масса0-е сут)/масса0-е сут]×100.
Мышей часто наблюдали в отношении явных признаков каких-либо неблагоприятных, связанных с лечением побочных эффектов, и при наблюдении регистрировали клинические признаки токсичности. Приемлемую токсичность определяют как токсичность, приводящую к средней потере массы тела (BW) в группе, составляющей менее 20% в процессе исследования, и не более чем к одному случаю смерти в результате лечения (treatment-related (TR) death) из десяти подвергнутых лечению животных. Любой режим введения, который приводит к более высокой токсичности, считается превышающим максимальную переносимую дозу (maximum tolerated dose; MTD). Смерть классифицируется как смерть, являющаяся результатом лечения (TR), если относится к побочным эффектам лечения, что подтверждено клиническими признаками и/или результатами вскрытия, или также может быть классифицирована как TR, если наступает вследствие неизвестных причин во время периода введения или в течение 10 суток после последней дозы. Смерть классифицируется как не являющаяся результатом лечения (NTR), если нет никаких доказательств того, что смерть была связана с побочными эффектами лечения.
Хотя изложенное выше изобретение описано довольно подробно посредством иллюстрации и примеров для ясности понимания, эти описания и примеры не следует истолковывать как ограничивающие объем данного изобретения. Описания всей патентной и научной литературы, приведенной в данном описании, явным образом включены во всей своей полноте посредством ссылки.
Claims (67)
1. Способ лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, включающий введение млекопитающему терапевтической комбинации в виде объединенной композиции или путем чередования, где терапевтическая комбинация содержит терапевтически эффективное количество GDC-0032, имеющего структуру
и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола.
2. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой фулвестрант.
3. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой летрозол.
4. Способ по п. 1, где терапевтическая комбинация дополнительно содержит карбоплатин.
5. Способ по п. 1, где терапевтическая комбинация дополнительно содержит антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF).
6. Способ по п. 5, где антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб.
7. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль GDC-0032 выбрана из соли, образованной с использованием соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, этансульфоновой кислоты, аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где терапевтически эффективное количество GDC-0032 и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента вводят в виде объединенной композиции.
9. Способ по любому из пп. 1-7, где терапевтически эффективное количество GDC-0032 и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента вводят млекопитающему путем чередования.
10. Способ по п. 9, где млекопитающему вводят химиотерапевтический агент и после этого вводят GDC-0032.
11. Способ по п. 9, где терапевтическую комбинацию вводят в режиме введения, когда терапевтически эффективное количество GDC-0032 вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза каждые три недели и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза каждые три недели.
12. Способ по п. 11, где режим введения повторяют один или более раз.
13. Способ по любому из пп. 1-7, где введение терапевтической комбинации приводит к синергетическому эффекту.
14. Способ по п. 13, где введение терапевтической комбинации приводит к получению значения показателя для комбинации (CI) менее чем примерно 0,7.
15. Способ по п. 1, где раковая опухоль экспрессирует мутантную форму каталитической альфа-субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы (PIK3CA) с мутацией, выбранной из E542K, E545K, Q546R, H1047L и H1047R.
16. Способ по п. 1, где раковая опухоль экспрессирует мутантную форму PTEN (фосфатаза и гомолог тензина с делецией по 10-й хромосоме).
17. Способ по п. 1, где рак является HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа)-положительным.
18. Способ по п. 1, где млекопитающее представляет собой пациента с раком молочной железы, при этом данный пациент является HER2-отрицательным, ЕR (рецептор эстрогенов)-отрицательным и РR (рецептор прогестерона)-отрицательным.
19. Способ по п. 18, где рак молочной железы является раком базального или люминального подтипа.
20. Способ по любому из пп. 1-7, где GDC-0032 и химиотерапевтический агент каждый вводят в количестве от примерно 1 мг до примерно 1000 мг на стандартную лекарственную форму.
21. Способ по любому из пп. 1-7, где GDC-0032 и химиотерапевтический агент вводят в соотношении от примерно 1:50 до примерно 50:1 по массе.
22. Фармацевтическая композиция для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, содержащая GDC-0032 и химиотерапевтический агент, выбранный из фулвестранта и летрозола.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый глидант, выбранный из диоксида кремния, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, стеаратов металлов, алюмосиликата натрия, бензоата натрия, карбоната кальция, силиката кальция, кукурузного крахмала, карбоната магния, талька без примеси асбеста, стеаровета (stearowet) С, крахмала, крахмала 1500, лаурилсульфата магния, оксида магния и их комбинаций.
24. Фармацевтическая композиция по п. 22, в которой содержание каждого из GDC-0032 и химиотерапевтического агента составляет от примерно 1 мг до примерно 1000 мг на стандартную лекарственную форму.
25. Применение терапевтической комбинации GDC-0032, имеющего структуру
и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола, в изготовлении лекарственного средства для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.
26. Изделие для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, содержащее:
a) терапевтическую комбинацию по любому из пп. 1-7 и
b) инструкции по применению.
27. Продукт, содержащий GDC-0032, имеющий структуру
и химиотерапевтический агент, выбранный из фулвестранта и летрозола, в виде объединенной композиции для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.
28. Способ определения соединений, предназначенных для применения в комбинации для лечения рака, включающий:
a) обработку in vitro опухолевой клеточной линии с мутацией K-ras терапевтической комбинацией GDC-0032, имеющего структуру
и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола, и
b) измерение синергетического или несинергетического эффекта; посредством чего определяют синергетическую терапевтическую комбинацию для лечения рака.
29. Способ выбора соединений, предназначенных для применения в комбинации для лечения рака, включающий:
а) введение терапевтической комбинации GDC-0032, имеющего структуру
и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола, в опухолевые клетки;
b) измерение изменения уровня фосфорилированной киназы Akt (pAkt) и
c) выбор синергетической терапевтической комбинации, которая демонстрирует увеличение уровней pAkt.
30. Способ лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола, где биологический образец, полученный от пациента до введения комбинации пациенту, протестирован посредством измерения уровня функционального белка PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа), где биологический образец протестирован посредством измерения уровня функционального белка PI3K после введения комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, при этом изменение уровня функционального белка PI3K указывает на то, что пациент будет резистентным к комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента либо будет отвечать на эту комбинацию.
31. Способ по п. 30, где рак представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
32. Способ мониторинга того, будет ли пациент с диагнозом рак, выбранный из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, отвечать на лечение комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента, включающий:
(а) измерение уровня функционального белка PI3K в биологическом образце, полученном от пациента после введения по меньшей мере одной дозы комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола, и
(b) сравнение с уровнем функционального белка PI3K в биологическом образце, полученном от пациента до введения данному пациенту комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента,
при этом изменение уровня функционального белка PI3K в образце, полученном после введения комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, позволяет идентифицировать пациента, который будет отвечать на лечение комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
33. Способ по п. 32, где рак представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
34. Способ оптимизации терапевтической эффективности комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента при лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, включающий:
(a) измерение уровня функционального белка PI3K в биологическом образце, полученном от пациента после введения по меньшей мере одной дозы комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола, и
(b) сравнение с уровнем функционального белка PI3K в биологическом образце, полученном от пациента до введения пациенту комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента,
при этом изменение уровня функционального белка PI3K в образце, полученном после введения комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, позволяет идентифицировать пациента, который имеет более высокую вероятность получения пользы от лечения комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
35. Применение комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента при лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, у пациента, включающее введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола,
при этом биологический образец, полученный от пациента до введения пациенту комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, протестирован посредством измерения уровня функционального белка PI3K, где биологический образец протестирован посредством измерения уровня функционального белка PI3K после введения комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, при этом изменение уровня функционального белка PI3K указывает на то, что пациент будет резистентным к комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, либо будет отвечать на эту комбинацию.
36. Применение по п. 35, где рак представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
37. Применение по п. 35, где рак представляет собой положительный в отношении рецепторов эстрогенов (ER+) рак молочной железы.
38. Терапевтическая комбинация GDC-0032, имеющего структуру
и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола, для применения в лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.
39. Применение терапевтической комбинации GDC-0032, имеющего структуру
и химиотерапевтического агента, выбранного из фулвестранта и летрозола, в лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261657484P | 2012-06-08 | 2012-06-08 | |
US61/657,484 | 2012-06-08 | ||
US201361808727P | 2013-04-05 | 2013-04-05 | |
US61/808,727 | 2013-04-05 | ||
PCT/EP2013/061765 WO2013182668A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-06-07 | Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014151207A RU2014151207A (ru) | 2016-07-27 |
RU2665949C2 true RU2665949C2 (ru) | 2018-09-05 |
Family
ID=48652013
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014151207A RU2665949C2 (ru) | 2012-06-08 | 2013-06-07 | Селективность в отношении мутантных форм и комбинации соединения, представляющего собой ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, и химиотерапевтических агентов для лечения рака |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9107926B2 (ru) |
EP (2) | EP2858666B1 (ru) |
JP (3) | JP5933830B2 (ru) |
KR (3) | KR101909801B1 (ru) |
CN (2) | CN104379163A (ru) |
AU (2) | AU2013273489B9 (ru) |
BR (1) | BR112014028376A2 (ru) |
CA (1) | CA2871359A1 (ru) |
HK (1) | HK1202265A1 (ru) |
IL (1) | IL235963A0 (ru) |
MX (2) | MX2014014831A (ru) |
NZ (1) | NZ702244A (ru) |
RU (1) | RU2665949C2 (ru) |
SG (2) | SG11201407537YA (ru) |
WO (1) | WO2013182668A1 (ru) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
CN103432580A (zh) | 2007-03-02 | 2013-12-11 | 健泰科生物技术公司 | 基于低her3表达预测对her二聚化抑制剂的响应 |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
BRPI0812682A2 (pt) | 2008-06-16 | 2010-06-22 | Genentech Inc | tratamento de cáncer de mama metastático |
US8859774B2 (en) | 2012-05-25 | 2014-10-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
CN104379163A (zh) * | 2012-06-08 | 2015-02-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合 |
WO2014140073A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for making benzoxazepin compounds |
CA3071678A1 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-23 | Genentech,Inc. | Pertuzumab variants and evaluation thereof |
CN109293674A (zh) * | 2013-12-16 | 2019-02-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Gdc-0032的多晶型物、其制备方法和药物用途 |
FI3698790T3 (fi) | 2014-02-07 | 2023-06-06 | Verastem Inc | Menetelmiä epänormaalin solukasvun hoitamiseksi |
CN106572990A (zh) * | 2014-03-13 | 2017-04-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 含有雌激素受体调节剂的治疗性组合产品 |
EP3842554B1 (en) * | 2014-05-09 | 2022-12-14 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Biomarkers for response to pi3k inhibitors |
JP2017515873A (ja) * | 2014-05-21 | 2017-06-15 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Pi3k阻害剤ピクチリシブでのpr陽性ルミナールa乳がんの処置方法 |
AR104068A1 (es) * | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer |
IL296390A (en) * | 2015-05-15 | 2022-11-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Use of phosphoinositide 3-kinase inhibitors for the treatment of vascular defects |
CN107635560A (zh) * | 2015-06-29 | 2018-01-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用他塞利昔布进行治疗的方法 |
TWI795344B (zh) * | 2015-06-30 | 2023-03-11 | 美商建南德克公司 | 含藥物之立即釋放錠劑及形成該錠劑的方法 |
NZ736222A (en) | 2015-07-02 | 2024-05-31 | F Hoffmann La Roche Ag | Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use |
WO2017001658A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use |
SI3319995T1 (sl) * | 2015-07-07 | 2019-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kombinirana terapija s konjugatom protitelo anti-HER-2 in zdravilo ter zaviralcem bcl-2 |
CN114272389B (zh) | 2016-03-02 | 2023-04-18 | 卫材研究发展管理有限公司 | 基于艾日布林的抗体-药物偶联物和使用方法 |
EP3452011A1 (en) * | 2016-05-06 | 2019-03-13 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
US11590077B2 (en) | 2016-05-06 | 2023-02-28 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
MA56006A (fr) | 2017-01-17 | 2022-05-04 | Hoffmann La Roche | Formulations sous-cutanées d'anticorps her2 |
CN116531511A (zh) | 2017-03-02 | 2023-08-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Her2阳性乳腺癌的辅助治疗 |
MX2019011543A (es) | 2017-03-31 | 2019-12-16 | Corcept Therapeutics Inc | Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical. |
IL274433B2 (en) * | 2017-11-08 | 2024-07-01 | Eagle Pharmaceuticals Inc | Fulvestrant formulations and methods of using them |
AU2019404026B2 (en) | 2018-12-19 | 2023-06-08 | Corcept Therapeutics Incorporated | Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound |
CN111481559B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-10-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种高浓度的氟维司群组合物及其制备方法 |
BR112021015353A2 (pt) | 2019-02-06 | 2021-10-05 | Venthera, Inc. | Inibidores de fosfoinositídeo 3-cinase tópicos |
JP7317343B2 (ja) * | 2019-03-20 | 2023-07-31 | 公立大学法人大阪 | 乳がんの予防又は治療剤及び乳がん細胞の増殖抑制剤 |
JP2022547358A (ja) | 2019-09-13 | 2022-11-14 | ジ インスティテュート オブ キャンサー リサーチ:ロイヤル キャンサー ホスピタル | 治療組成物、組み合わせ、及び使用方法 |
EP4074304A4 (en) * | 2019-12-11 | 2024-01-10 | Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF FULVESTRANT, PREPARATION METHOD AND APPLICATION THEREOF |
TW202216131A (zh) * | 2020-07-15 | 2022-05-01 | 美商輝瑞大藥廠 | 用於癌症治療之kat6抑制劑方法及組合 |
US11873296B2 (en) | 2022-06-07 | 2024-01-16 | Verastem, Inc. | Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011036280A1 (en) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2802005A (en) | 1957-08-06 | S-eluorourace | ||
US2885396A (en) | 1957-03-21 | 1959-05-05 | Heidelberger Charles | N-glycosides of 5-fluorouracil |
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
CH605550A5 (ru) | 1972-06-08 | 1978-09-29 | Research Corp | |
US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
DE3587500T2 (de) | 1984-12-04 | 1993-12-16 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei Säugetieren. |
US5583024A (en) | 1985-12-02 | 1996-12-10 | The Regents Of The University Of California | Recombinant expression of Coleoptera luciferase |
US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US6582959B2 (en) | 1991-03-29 | 2003-06-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vascular endothelial cell growth factor |
US6800738B1 (en) | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5714512A (en) | 1991-07-08 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
US5698582A (en) | 1991-07-08 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
US5750561A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
GB9208135D0 (en) | 1992-04-13 | 1992-05-27 | Ludwig Inst Cancer Res | Polypeptides having kinase activity,their preparation and use |
US6274327B1 (en) | 1992-04-13 | 2001-08-14 | Ludwig Institute For Cancer Research | Polypeptides having kinase activity, their preparation and use |
US5846824A (en) | 1994-02-07 | 1998-12-08 | Ludwig Institute For Cancer Research | Polypeptides having kinase activity, their preparation and use |
FR2698543B1 (fr) | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
JPH08175990A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | Pi3キナーゼ阻害剤とその製造法 |
JPH08176070A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mitsubishi Chem Corp | ジデプシド誘導体及びpi3キナーゼ阻害剤 |
JPH08336393A (ja) | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
NZ500078A (en) | 1997-04-07 | 2001-10-26 | Genentech Inc | Humanized anti-VEGF antibodies and their use in inhibiting VEGF-induced angiogenesis in mammals |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US6602677B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-08-05 | Promega Corporation | Thermostable luciferases and methods of production |
US6391311B1 (en) | 1998-03-17 | 2002-05-21 | Genentech, Inc. | Polypeptides having homology to vascular endothelial cell growth factor and bone morphogenetic protein 1 |
US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US7041292B1 (en) | 1999-06-25 | 2006-05-09 | Genentech, Inc. | Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies |
PL202369B1 (pl) | 1999-08-27 | 2009-06-30 | Genentech Inc | Zastosowanie przeciwciała skierowanego przeciw ErbB2, zastosowanie przeciwciała skierowanego przeciw ErbB oraz zestaw zawierający to przeciwciało |
JP2001247477A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
US7097840B2 (en) | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
ATE290882T1 (de) | 2001-01-16 | 2005-04-15 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische mischung gegen krebs, die ein 4- chinazolinamin in kombination mit paclitaxel, carboplatin or vinorelbine enthält |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
CA2454976C (en) | 2001-07-26 | 2011-05-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for glaucoma comprising compound having pi3 kinase inhibitory action as active ingredient |
US6908932B2 (en) | 2001-10-24 | 2005-06-21 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
WO2003034997A2 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
EP1444010A2 (en) | 2001-10-30 | 2004-08-11 | Pharmacia Corporation | Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation |
EP1531813A1 (en) | 2002-07-10 | 2005-05-25 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Use of compounds for increasing spermatozoa motility |
US20040092561A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-13 | Thomas Ruckle | Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives |
RS115904A (en) | 2002-07-10 | 2006-12-15 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Azolidinone-vinyl fused benzene derivatives |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
US7004206B2 (en) | 2004-01-29 | 2006-02-28 | Viken James P | Automatic fluid exchanger |
EP2286844A3 (en) | 2004-06-01 | 2012-08-22 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
BRPI0617165B1 (pt) | 2005-10-07 | 2023-10-03 | Exelixis Inc | Compostos inibidores mek, composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos |
GB0520657D0 (en) | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
AR060631A1 (es) | 2006-04-26 | 2008-07-02 | Piramed Ltd | Derivados de pirimidina y su uso como inhibidores de fosfatidilnositol 3-quinasa (pi3k) |
AR060632A1 (es) | 2006-04-26 | 2008-07-02 | Genentech Inc | Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3- quinasa y metodos de uso |
AU2007243457B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compounds |
CN101675053B (zh) | 2006-12-07 | 2014-03-12 | 健泰科生物技术公司 | 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法 |
JP5284977B2 (ja) | 2006-12-07 | 2013-09-11 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法 |
CN111643496A (zh) | 2006-12-14 | 2020-09-11 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 使用mek抑制剂的方法 |
MX338504B (es) | 2007-09-12 | 2016-04-20 | Genentech Inc | Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinosituro 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso. |
AU2008343065B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-04-05 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use |
WO2009103790A2 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Universite Libre De Bruxelles | Method and kit for the detection of genes associated with pik3ca mutation and involved in pi3k/akt pathway activation in the er-positive and her2-positive subtypes with clinical implications |
JP5439494B2 (ja) * | 2008-10-21 | 2014-03-12 | バイエル ヘルスケア エルエルシー | 肝細胞癌と関連するシグネチャ遺伝子の同定 |
TW201030337A (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-16 | Tzu Chi Buddhist General Hospital | Method and kit for detecting cancers |
KR101781654B1 (ko) | 2009-03-12 | 2017-09-25 | 제넨테크, 인크. | 조혈 악성종양의 치료를 위한 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 화학요법제의 조합물 |
UA108863C2 (ru) | 2009-09-28 | 2015-06-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и их применение |
AU2010314287A1 (en) | 2009-10-12 | 2012-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combinations of a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor |
US20130189274A1 (en) * | 2009-12-11 | 2013-07-25 | Anna Berkenblit | Phosphatidylinositol-3-kinase pathway biomarkers |
CN104379163A (zh) * | 2012-06-08 | 2015-02-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合 |
-
2013
- 2013-06-07 CN CN201380030076.2A patent/CN104379163A/zh active Pending
- 2013-06-07 AU AU2013273489A patent/AU2013273489B9/en not_active Ceased
- 2013-06-07 SG SG11201407537YA patent/SG11201407537YA/en unknown
- 2013-06-07 US US13/912,281 patent/US9107926B2/en active Active
- 2013-06-07 MX MX2014014831A patent/MX2014014831A/es unknown
- 2013-06-07 WO PCT/EP2013/061765 patent/WO2013182668A1/en active Application Filing
- 2013-06-07 NZ NZ702244A patent/NZ702244A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-06-07 EP EP13729649.7A patent/EP2858666B1/en active Active
- 2013-06-07 BR BR112014028376A patent/BR112014028376A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-06-07 KR KR1020167026878A patent/KR101909801B1/ko active Application Filing
- 2013-06-07 KR KR1020187029395A patent/KR101915942B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-07 CA CA2871359A patent/CA2871359A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-07 RU RU2014151207A patent/RU2665949C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-06-07 CN CN201910022407.7A patent/CN109939236A/zh active Pending
- 2013-06-07 KR KR1020147034309A patent/KR101689946B1/ko active IP Right Grant
- 2013-06-07 EP EP19153681.2A patent/EP3545968A1/en not_active Withdrawn
- 2013-06-07 SG SG10201706196XA patent/SG10201706196XA/en unknown
- 2013-06-07 JP JP2015515532A patent/JP5933830B2/ja active Active
-
2014
- 2014-11-27 IL IL235963A patent/IL235963A0/en unknown
- 2014-12-04 MX MX2018004832A patent/MX2018004832A/es unknown
-
2015
- 2015-03-19 HK HK15102816.1A patent/HK1202265A1/xx unknown
- 2015-07-06 US US14/791,783 patent/US20160045515A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-28 JP JP2016091166A patent/JP6373896B2/ja active Active
-
2017
- 2017-10-11 JP JP2017197999A patent/JP2018065793A/ja active Pending
-
2018
- 2018-02-14 US US15/897,032 patent/US20180280408A1/en not_active Abandoned
- 2018-04-10 AU AU2018202503A patent/AU2018202503A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011036280A1 (en) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JANKU F. et al. PIK3CA Mutations in Patients with Advanced Cancers Treated with PI3K/AKT/mTOR Axis Inhibitors//Mol Cancer Ther. 2011 Mar; 10(3): 558-65. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0994. Epub 2011 Jan 7. QING-BAI SHE et al. Breast Tumor Cells with PI3K Mutation or HER2 Amplification Are Selectively Addicted to Akt Signaling//Plos One, vol.3, N8, 26.08.2008 yfqltyj d bynthytn yf (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003065). * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2665949C2 (ru) | Селективность в отношении мутантных форм и комбинации соединения, представляющего собой ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, и химиотерапевтических агентов для лечения рака | |
JP6705788B2 (ja) | 抗her2抗体−薬剤コンジュゲートと化学療法剤の併用及び使用方法 | |
US20160279142A1 (en) | Combinations of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor compound and a cdk4/6 inhibitor compound for the treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190608 |