JPS59164779A - Ｎ−〔２−４−（１ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）アルキル〕−アリ−ルアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な有機化合物類に関するものであり、そし
てより特に下記の構造式により表わすことのできる新規
なＮ−［ω−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）アルキ
ルコアリールアミド類に関１３− するものである： ４ ［式中、 Ａは式： ％式％ の２価の基であり、ここでｎは２〜８の整数であり、 ＡＲＹＬはｌ−ナフチル、２−ナフチル、ジフェニルメ
チル、９−フルオレニル（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）ま
たは式 の基であり、ここで Ｒ，、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミン、炭素数
が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキシ、ベ
ンジルアミノ、アリルアミノ、炭素数が１〜３のアルキ
ルアミノ、各アルキル中の炭素数が１〜３のジアルキル
アミノ、炭素数が１〜３のアルキルチオ、炭素数が１〜
３のアルキルスルホニル、アセチル、アセトアミド、フ
ェニルおよびベンゾイルであり、 Ｑは式： ％式％ または一〇　ｍ　Ｈ２ｍ　− の２価の基であり、こでｍはＯｌｌ、２または３であり
、 Ｒ４は水素、炭素数が１〜３のアルキルまたはベンジル
であり、そして Ｒ５およびＲ，ｌはそれぞれ水素、フェニルおよび炭素
数が１〜３のアルキルからなる群から１択される］。 木発明の好適態様は下記の構造式： ［式中、 Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、ｎ、Ｒ５およびＲ６は上記で定義さ
れている如くである］ により表わされる。 １６− 未発ＩＪＦＩの有機塩基類は、種々の製薬学的に認容で
きる有機および無機の塩−生成性試薬との非−毒性の酸
−付加塩類を生成する。すなわち、有機遊離塩基を適当
には中性溶媒中で１当量以上の酸と混合することにより
製造される酸−付加塩類は、例えば硫酸、燐酸、墳酸、
臭化水素酸、スルファミン酸、マレイン酸、乳酸、リン
ゴ酸、琥珀酸、酒石酸、酢酸、フマル酸、グルコン酸、
アスコルビン酸などの如き酸類を用いて製造される。 木発明の目的用には、遊離塩基類はそれらの非−毒性の
酸−付加塩類と同等である６本発明の有機塩基類の酸−
付加塩類は一般に、結晶性の固体であり、水、メタノー
ルおよびエタノール中に比較的可溶性であるが例えばジ
エチルエーテル、ベンゼン、トルエンなどの如き非−極
性有機溶媒中には比較的不溶性である。 本発明の新規な化合物類は下記の反応式中に示されてい
る如くして容易に製造でき、そこでＡＲＹＬ、Ｑ、Ｒ１
，Ａ、Ｒ，およびＲ６は上記で定１７− 義されている如くであり、Ｒ７は水素、炭素数が１〜３
のアルキル、アリルまたはベンジルであり、Ｒ，ベンジ
ルまたは炭素数が１〜３のアルキルであり、そしてＸは
クロロ、ブロモまたは式＝１ −Ｏ−Ｃ−Ｑ−ＡＲＹＬ の基であり、ここでＡＲＹＬおよびＱは上記で定義され
ている如くであり、生成する無水物は対称性である。 方法工に従うと、適当に置換された酸（１）を例えばジ
オキサン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフ
ランの如き不活性溶媒中で室温において１〜３時間にわ
たって１．１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ
て、中間生成物（２）を与える。中間生成物（２）を、
遊離塩基形またはそれの塩形の適当に置換されたＩＨ−
イミダゾール−１−アルカンアミン（３）で処理して、
最終生成物（４）を与える。（２）＋　（３）の最終的
縮合ｌ±、（２）を含有している反応混合１８− 物に（３）を単に加えそして次に還流温度に１〜５時間
加熱することにより、最良に実施される。 反応混合物を縮合させ、その後例えばＣＨＣｌ３または
ＣＣｌ、の如き溶媒中の水性塩基（ＫＯＨまたはＮａ０
Ｈ）を加え、そして有機相から単離して、生成物（４）
を遊＃塩基形で与える。 １９一 方法■ １ ２０− 万ｉＩＩ １ ＡＲＹＬ−Ｑ−Ｃ−Ｘ　　＋　（３）　　　→　　（４
）（５） 方法ＩＩに従うと、適当に置換された酸ハライドまたは
酸無水物（５）を遊離塩基形またはそれの塩形の適当に
置換されたｌＨ−イミダゾール−１−アルカンアミン（
３）と縮合させて、最終的生成物（４）を与える。この
縮合は室温において例えばＣ）１２　Ｃｌ　２　、　Ｃ
ＨＣｌ　ｓまたはＣＣｌ４の如き不活性溶媒中で例えば
水性塩７に（２Ｎ　　ＫＯＨもしくは２Ｎ　　Ｎａ０Ｈ
）、’ｌ−ダ灰または濃（１２％）アンモニア水溶液の
如き酸受体の存在ドで１８時間以内で最良に実施される
。生成した有機相を次に水で洗冷し、乾燥し、そして濃
縮して、結晶性生成物（４）を遊離塩基形で与える。 ２１一 方法ｍ ２２− 方法■に従い、適当に置換された無水イサト酸（６）を
適当に置換されたＩＨ−イミダゾール−１−アルカンア
ミン（３）を縮合させて、対応する置換された２−アミ
ノ−Ｎ−［ω−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）アル
キル］ベンズアミド類（７）を与える。この縮合は例え
ばトルエン、エタノールまたはジメチルスルホキシドの
如き不活性溶媒中でそれらの速波温度において１５分な
いし１時間以上の期間にわたって容易に実施される。生
成物（７）が反応混合物から沈澱し、それをＩ！！過に
より集め、そして精製した。 方法Ｊ Ｒ。 ｌイ。 （９） 方法■に従うと、適当に置換されたＮ−、［ω−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）アルキル］−アミド（８）
を例えばジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはテト
ラヒドロフランの如き不活性溶媒中で室温において１〜
３時間にわたって水素化ナトリウムと反応させて、その
場で中間生成物ナトリウム塩を与える。反応混合物に式
：Ｒ８−Ｈａｔ（式中、Ｈａｔはクロロ、ブロモまたは
アイオドである）のフルキルハライドを添加し、その後
室温で１２〜２４時間攪拌して、アルキル化された誘導
体（９）を与える。（９）の単離は、反応混合物を濃縮
し、水で希釈し、そして例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ
、またはＣＣｌ　４の如き水不溶性溶媒中で抽出するこ
とにより容易に実施される。 方法Ｎ 方法Ｖに従い、適当に置換されたニトロ−Ｎ−［ω−（
ＩＨ−イミダゾール−１−イル）アルキルコアリールア
ミド（１０）をパル装置中で２゜３気圧の水素圧力にお
いて例えばラネーニッケル、パラジウムまたはカーボン
などの如き触媒の存在下で接触水素化により対応するア
ミド誘導体（１１）に還元する。 方法ｊ ＝２５− （１２） 方法■に従い、適当に置換された無水フタル酸（１２）
を適当に置換されたＩＨ−イミダゾール−１−アルカン
アミン（３）と縮合させて、対応する置換された２−カ
ルホキキシ−Ｎ−［ω−（ＬＨ−イミダゾール−１−イ
ル）アルキル］ベンズアミド類（１３）を与える。この
縮合は例えば塩化メチレンまたはクロロホルムの如き不
活性溶媒中で室温において数時間にわたって容易に実施
される。 本発明はまた。下記の構造式： （ノ ［式中、 ｐは３〜ｌＯの整数であり、 Ｒ１＋およびＲ８は−に記で定義されている如くであり
、そして Ｒ９およびＲ１１１＋はそれぞれ水素、ハロゲン、炭素
数が１〜３のアルキル、ニトロおよびアミノからなる群
より選ばれ、 但し条件としてｐが３である時にはＲ３およびＲＩＤの
両方が水素であることはできない］ により表わすことのできる新規な置換されたＮ−［ω−
（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）アルキル］フタルイ
ミド類にも関するものである。これらのフタルイミド誘
導体類は、Ｒ２が水素である１Ｈ−イミダゾール−１−
アルカンアミン類（３）の製造用の中間生成物類である
。それらも酵素トロンボキサン合成酵素の抑制性質を有
し、そして高血圧の治療において有用である。これらの
新規なフタルイミド誘導体類は下記の反応式に示されて
いる如くして容易に製造でき、ここでｐ、Ｒ５，Ｒ＠、
Ｒ，およびＲＩＯは上記で定義されている如くであり、
そしてＸはクロロ、ブロモまたはアイオドである。 方法Ａ ２９一 方法Ａに従い、適当に置換されたフタルイミド（１４）
（カリウム塩状）を適当に置換されたＮ−ハロアルキル
−イミダゾール（１５）と縮合させて、最終的生成物類
（１６）を与える。この縮合は例えばジオキサン、ジメ
チルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの如き不活
性溶媒中で３ｏ−ｔｏｏ’ｃにおいて１８時間以内で最
良に実施される。 方法ｊ 方法Ｂに従い、適当に置換されたイミダゾール（１８）
を最初に硝酸銀、水素化ナトリウムなどを用いて塩形に
転化し、そして次に適当に置換されたＮ−ハロアルキル
フタルイミド（１７）と縮合させて、生成物類（１６）
を与える。塩生成お３０− よびその後の縮合は例えばジメチルホルムアミドまたは
メチルエチルケトンの如き不活性溶媒中で３ＯＮ１００
℃において１８時間以内で最良に実施される。 方法Ｃ Ｒ＋ｏ　　Ｉｔ （１９）　　　　　　　　　（２０） 方法Ｃに従い、適当に置換されたフタルイミド（１４）
または無水フタル酸を適当に置換されたＮ−アミノアル
キルイミダゾール（２０）と縮合させて、生成物類（１
６）を与える。この縮合は高沸点不活性溶媒中で１４０
〜１８０℃において５．６時間にわたって実施できるが
、それは適当な簡単な縮合反応として最も簡便に実施さ
れる。 本発明の化合物類はトロンボキサン合成酵素を抑制する
。従って、これらの化合物類は例えば虚血性心臓疾患、
一時的虚血性発作、血栓症および片頭痛の如きトロンボ
キサンＡ２／プロスタシフリンの不均衡により特徴づけ
られている疾患の治療において有用である。最近の研究
により血管系中でのトロンボキサン／プロスタシフリン
均衡の役割が立証された［（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌ
Ａユ　Ａｓ　　ｅｃｔｓ、Ｔ（、バーネット（Ｂａｒｎ
ｅｔ　ｔ）、Ｐ、パオレッテ４（Ｐａｏｌｅｔｔ３３− ｉ）、Ｅ、フラム（Ｆｌａｍｍ）およびＧ、ブランビ５
　（Ｂｒａｍｂｉ　１１ａ）、ｘシスビア／ノース−ホ
ーランド・アンド・バイオメディカル会プレス出版、１
３７−１５０頁（１９８１）〕。ブロスタシクリン（Ｐ
ＧＩ１）は有効な血管拡張剤および血小板凝集抑制剤で
あり、一方トロンボキサン（ＴＸＡ２）は強力な血管収
縮剤でありそして血小板の凝集を引き起こす。ＴＸＡ２
は例えば血小板中に位置するトロンボキサン合成酵素に
より合成される。ＴＸＡ、製造がＰＧ工２に比較して増
加する時には、血小板凝集、血栓症および血管痙彎が生
じる可能性がある（Ｌａｎｃｅｔ　　（ｉ）、１２１６
　（１９７７）；Ｌａｎｃｅｔ　、４７９　（１９７７
）；５ｃｉｅｎｃｅ　。 １１３５　（１９７６）；Ａｍｅｒ、Ｊ　、Ｃａｒｄ上
皇±１１１．土ユ、７８７　（１９７８）］　、ＴＸＡ
、合成酵素抑制剤はアスピリンより優れた抗−血栓症活
性を有することが示されている［Ｊ。 Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、、旦５，４００（１９３４− ８０）；Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、、７６．３（１９
８２）］。 虚血性心臓疾患患者におけるＴｘＡ２およびＰＧＩ２な
どのプロスタグランジ類の役割はすでに研究されている
［ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏ
、　　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　アｒｏｓｔａ　　１ａｎｄ
ｉｎｓ、Ａ、Ｇ、バー−７７（Ｈｅ　ｒｍａｎ）、Ｐ、
Ｍ、パフ７−ト（Ｖａｎｈｏｕｔｅ）、Ｈ，デノリン（
Ｄｅｎｏｌｉｎ）およびＡ、グーセンス（Ｇｏｏｓｅｎ
ｓ）、ラベン・プレス出版、ニューヨーク、３６１−３
７４（１９８２）］。モルモットおよびウサギの冠動脈
中にＴＸＡ２を注射すると、心筋症虚血および心円膜下
壊死を引き起こす［ＤＵＪ」　ｏｆｔｈｅ　　Ｆｕｔｕ
ｒｅ、７，３３１　（１９８２）：Ｐｒｏｃ、工１」、
Ａｃａｄ、、５３　（Ｂ）。 ３８　（１９７７）：旦ｕｒ、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃ且
」、、旦３　４９（１９７８）］。最近の研究は、犬の
虚血性心筋層に対するＰＧＩ２の有利な効果およびトロ
ンボキサン合成酵素の選択的抑制を示している［Ｊ、Ｃ
ａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ、４，１２９（Ｌ９８２）］。このようにＰＧＩ２
に悪影響を与えずにトロンボキサン合成酵素（およびそ
の結果ＴＸＡ２）を選択的に抑制する化合物類は、例え
ば虚血および片頭痛の如き血管疾患の治療において有用
である。さらにＴ　Ｘ、　Ａ　２生成の抑制は血小板凝
集を効果的に治療しそして血栓症を予防することができ
る。 ウレタン麻酔下で、生後１９〜２４週間の間のオカモト
ーアオキ自発性高血圧症ネズミ（ＳＨＲ）（タコニック
拳ファームス、ケルマンタウン、ニューヨーク）からｔ
ｏｇｉの動脈血液をポリスチレン管中の１　ｍ　ｌの３
．２％くえん酸ナトリウムの中に集めた。血液を３ｍｌ
の冷食塩水で希釈し、そして室温で４６０Ｘｇにおいて
１５分間遠心した。血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）が分
離された。血小板はＰＲＰを１０６０ｘｇにおいて１０
分間遠心することにより中離され、そして４ｍｌのｐＨ
７，４の冷たい酸素化されたクレブス燐酸塩繍衝液中で
洗浄された。８００ｘｇにおける１０分間にわたる遠心
から回収された冷却血小板を酸素化されたクレブス燐酸
塩ｍ衝液中に再懸濁サセ、ソＬ−ｒ４　、５−６　、　
ＯＸ　ｔ　０４　血小板／μｍの含有量まで希釈した。 ＴＸＡ２の安定な加水分解生成物であるトロンボキサン
Ｂ　２　　（ＴＸＢ　２　）の濃度を測定することによ
り、トロンボキサン（ＴＸ）生成の抑制が研究されてい
た。氷上で製造された試験試料は研究中２００Ｉｊ、ｌ
の血小板懸濁液、５０ル１の食塩水、および５０μｍの
賦形剤または賦形薬を含有していた（ＯＫＹ−１５８１
、ＵＫ−３７２４８−０１、Ｉ−ベンジルイミダゾール
またはインドメタシン）。試料を代謝振盪器中で３７℃
で１゜分間培養した。管を水浴中に浸しそして５０ｇ　
ｌの０．５Ｍ＜えん酸を加えることにより反応を終了さ
せた。試料を冷蔵遠心機中でｌＯ分間遠心３７− し、そしてこのようにして得られた上澄み液を傾斜し、
そして−２０℃で貯蔵した。マサチュセッッ州、ボスト
ンのニューイングアンド・ヌークレアから購買したＴＸ
Ｂ　２特殊ＲＩＡキツトを使用する直接的放射−免疫試
験（ＲＩ　Ａ）により、各試料のＴＸＢ２含有量を測定
し、そして生成したＴＸＢ２のｐｇ働分−１・試料−１
で表わし、それからＴｘＢ２生戊の％抑制率を計算した
。本発明の代表的化合物類に対するこの試験の結果を下
表工に示す。 ３８− 生１

【物 ３．４−ジクロロ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−
１３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（ＩＨ−イミダゾール
−１４−フルオロ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プ
ロピル］３−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（ＩＨ−
イミダゾ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）プロピル］Ｎ−［３−（１）１−イミダゾール−１−
イル）プロピル］２−クロロ−Ｎ−［３−（ｌ）（−イ
ミダゾール−１−イル２−フルオロ−Ｎ−［３−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イ４−クロロ−Ｎ−［３−（１）
（−イミダゾール−１−イル３−クロロ−Ｎ−［３−（
ＩＨ−イミダゾール−１−イル３−フルオロ−Ｎ−［３
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イＮ−［３−（ＩＨ−イ
ミダゾール−１−イル）プロピル］４−ブロモ−Ｎ−［
３−（１）（−イミダゾール−１−イル４−７セチルー
Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ４−フルオロ
−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イフマル酸塩 及与１　　％」酊匪率 一イル）プロピル］ベンズアミド　　　　　　１０−４
　９２．７−イル）エチル］ベンズアミド　　　　　　
　１０−４　５８．５ル）プロピル］ベンズアミド　　
　　　　　　１０−’　　８７．１ベンズアミド　　　
　　　　　　　　　　　　１０−４　９６．３ルー１−
イル）プロピル］ベンズアミド　　　１０−４　８４−
９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド　　１０−４　
１００−２−ナフタレンカルボキサミド　　　　　　１
０−４　．９７）プロピル］ベンズアミド　　　　　　
　　　１０−’　　９９．フル）プロピル］ベンズアミ
ド　　　　　　　　１０−４　８３．９）プロピル］ベ
ンズアミド　　　　　　　　　　１０−４　９５）プロ
ピル］ベンズアミド　　　　　　　　　　１０−’　　
７５．４ル）プロピル］ベンズアミド　　　　　　　　
１０−４　９５．８−４−メチルベンズアミド　　　　
　　　　　１０−４　８３．２）プロピル］ベンズアミ
ド　　　　　　　　　１０−４　８５ル）プロピル］ベ
ンズアミド　　　　　　　　１０−４　８９．５ル）プ
ロピル］ベンゼンアセトアミド、　　　　１０−４　５
３．１９ Ｌ上 生」Ｌ物 Ｎ−（３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピル
］フマル酸塩 Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピル
］−４−ベンゾイル−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）
プロピル］−４−クロロ−Ｎ−［３−（４−フェニル−
ＩＨ−イミダゾ−Ｎ−（３−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）プロピル］　［カルボキサミド Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピル
］−４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミ
ダゾール２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−Ｌ　［３
−（ＩＨ−イミダＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）プロピル］−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）プロピル］−４−シアノ−Ｎ−［３−、（
ＩＨ−イミダゾール−１−イル）Ｎ−［３−（ＩＨ−イ
ミダゾール−ｌ−イル）プロピル］−Ｎ−（３−（ＩＨ
−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３，４−ジク
ロロ−Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−Ｎ−［３
−（１）１−イミダゾール−１−イル）プロビルコーｍ
Σ フェノキシアセトアミド　　　　　　　　　１０−４　
８６．２ル）プロピル］ベンズアミド　　　　　　　１
０−４１０３．４１−ナフタレンカルボキサミド　　　
　　　１０−４　７５ルー１−イル）プロピル］ベンズ
アミド　　１０−４　６９１．１’−ビフェニル］　−
４−１０−４１０５，７３，４，５−１リメトキシベン
ズアミド　　１０−’　１００．９−１−イル）プロピ
ル］ベンズアミド　　　１０−’　　９８．７ゾールー
１−イル）プロピル］アセトアミド１０−４　８４．６
４−メトキシベンズアミド　　　　　　　　１０−’　
　８８．９４−アイオドベンズアミド　　　　　　　　
１０−４　９６．７プロビル］ベンズアミド　　　　　
　　　　　１０−４　９０．７４−（メチルチオ）−ベ
ンズアミド　　　　１０−’１０１．８４−（メチルス
ルホニル）−ベンズアミド　１ｏ−４８０，１イル）ブ
チル］ベンズアミド　　　　　　　１０−’Ｚｏ。 ４−（ジメチルアミノ）−ベンズアミド　　１０−４　
９３０ 人」−０４羨欠 ２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［，３−（
ＩＨ−イミダゾ−アセトアミド、フマル酸塩 ４−ブロモーＮ−［３−（４−フェニル−ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イ３−クロロ−Ｎ−［３−（４−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−１−イル４−クロロ−Ｎ−［３−
（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル３−ブロ
モ−Ｎ−［３−（４−メチル−１°Ｈ−イミダゾール−
１−イル４−ブロモ−Ｎ−［３−（４−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−１−イル４−アイオド−Ｎ−［３−（４
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イ３．４−ジクロ
ロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１
４−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（４−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾ−＼ンズアミド １−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル？ミド ４−１リフルオロメチル−Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イルフマル酸塩 リー（４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ブチル］
−１−ナフタレ２−フェニル−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イル）プロピルＱ−［３−（ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イル）プロピルコジフェニルア改正ｌ　
　えｎ匪率 ル）プロピル］ベンズアミド　　１０−４　６６）プロ
ピル］ベンズアミド　　　１０−’　　８４）プロピル
］ベンズアミド　　　１０−’　　９３）プロビルコベ
ンズアミド　　　１０−’　　９３）プロピル］ベンズ
アミド　　　１０−４　８０ル）プロピル］ベンズアミ
ド　　１０−４　９９−イル）プロピル］ベンズアミド
１０−４　９０ルーｌ−イル）プロピル］　　　　　１
０−４　９２）プロピル］フェニルアセ）　　　１０−
’　　７６）ブチル］ベンズアミド、　　　　１０−４
　９７ンカルポキサミド　　　　　　　　１０−４　９
５１ベンズアミド　　　　　　　　１０−４　９５セト
アミド　　　　　　　　　１０−’　　８４人」二 生」［物 ２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾ
ール２−アリルアミノ−５−クロロ−Ｎ−［３−（ＩＨ
−イミダ２−アミノ−５−クロロ−３−メチル−Ｎ−［
３−（ＩＨ−ペンズアミドニ塩酸塩 ２−メチルアミノ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−
１−２−［４−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）ブチ
ル］−１”ジオン ２−　［５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ペンチ
ル］−ジオン ２−エチルアミノ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−
１−４−クロロ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１
−イル）フマル酸塩 ３−クロロ−Ｎ−［３−（１）４−イミダゾール−１−
イル）３．４−ジクロロ−Ｎ−（３−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−４−ブロモ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）４−クロロ−Ｎ−（３−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）４−クロロ−Ｎ−［３−（１）Ｉ−
イミダゾール−１−イル）４−ブロモ−Ｎ−［３−（１
，Ｈ−イミダゾール−１−イル）工仇立ｙ −１−イル）プロピル］ベンズアミド　　　１０−’　
　９６ゾールーｌ−イル）プロピル］ベンズアミド１０
−’　　９５イミダゾール−１−イル）プロピル］　　
　　　１０−４　８゜イル）プロピル］ベンズアミド　
　　　　　１０−・４５７Ｈ−イソインドール−１，３
Ｃ２Ｈ）−１０−’　　９９１Ｈ−イソインドール−１
，３（２Ｈ）−１０−４９２イル）プロピル］ベンズア
ミド　　　　　　１０−’　　８６−２−メチルプロピ
ル］ベンズアミド、　　　１０−’１００ブチル］ベン
ズアミド　　　　　　　　　　１０−’　　９３イル）
ブチルコベンズアミド　　　　　　　１０−４　８６ブ
チル］ベンズアミド　　　　　　　　　　１０−４９１
ブチル〕ベンズアミド　　　　　　　　　　　１０−４
９６−１−フェニルプロピル］へンズアミド　　１０−
４１００−１−フェニルプロピル］ベンズアミド　　１
０−’１００２ 本発明の新規化合物類は活性な高血圧症剤でもあり、そ
して高血圧剤活性に関してはＰ、Ｓ。 チャン（Ｃｈ　ａ　ｎ）およびり、プールビア（ＰＯｏ
ｒｖｉｎ）（７）ＣＩｉｎｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｔ（ｙｐｅｒｔｅｎｓｉ。 ｎ、ユ（６）、８１７−８３０　（１９７９）の方法に
より試験Ｓれた。１６０±１．５ｍｍ水銀の平均動脈血
圧を有するニューヨーク州、ゲルマンタウンのタコニッ
ク・ファームからのオカモト種の雄の生後１６週間の自
発性高血圧症のネズミを試験で使用した。１種の試験化
合物当たり１〜３匹のネズミを使用する。２％の予備沸
騰させた澱粉中に懸濁されている試験化合物を１００ｍ
ｇ以下／ｋｇの体重の投与量−で、２５　ｍ　ｇ　／　
’ｋ　ｇの体重の投与にの０．９％の塩化ナトリウムと
共に摂食させる。その２４時間後に第二回目の同一投与
量の試験化合物を、塩化ナトリウムを与えずに、投与す
る。最初の投与から２８時間後に、平均動脈血圧（ＭＡ
ＲＰ）を上記のチャンおよびプールビンの方法により測
定する。必要な時には工程を第二および第三のネズミで
繰り返す。得られたデータを基にしそして３段階「遂次
確率比試験」統計学的方法を用いての、活性または再試
験に関する基準は下記の如くである： 第一のネズミの血圧が≦１１６ｍｍ水銀であるなら、該
化合物は活性であると考えられる。血圧が１１７〜１４
６ｍｍであるなら、第二のネズミを使用する。第一およ
び第二のネズミの平均血圧が≦１２２ｍｍであるなら、
該化合物は活性であると考えられる。平均血圧が１２３
〜１３７ｍｍであるなら、第三のネズミを使用する。３
匹のネズミの平均血圧が≦１２８ｍｍであるなら、該化
合物は活性であると考えられる。本発明の代表的化合物
類に対するこの試験の結果を下表Ｈに示す。 化イＬ物 Ｎ−［３−（１）（−イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］ベン４−クロロ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）ブ３−クロロ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）ブ４−ブロモ−Ｎ−［３−（１）Ｉ
−イミダゾール−Ｉ−イル）プ４−ブロモ−Ｎ−［３−
（４−メチル−ＩＨ−、イミダゾール−３，４−ジクロ
ロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾＮ−［３
−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピルゴー４半
フマル酸塩 ４−ブロモ−Ｎ−［３−（２−フェニル−ＩＨ−イミダ
ゾールフマル酸塩 Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピル
］−２Ｎ−（３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プ
ロピル］−１４−クロロ−Ｎ−［３−（４−フェニル−
ＩＨ−イミダゾール４−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチ
ル−ＩＨ−イミダゾール−２−［４−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−・イル）ブチル］−１Ｈジオン ＭＡＢＰ／ｍ＋ｗＨｇ Ｘユノ！し１致ｙ ズアミド　　　　　　　　　　　　　　　　１２８（３
）ロピル］ベンズアミド　　　　　　　　　　１２６（
３）ロビル］ベンズアミド　　　　　　　　　　１２４
（３）ロピル］ベンズアミド　　　　　　　　　　１２
０（３）ｌ−イル）プロピル］ベンズアミド　　　　１
２２（３）−ルー１−イル）プロピル］ベンズアミド　
１１６　（２）−メチルベンゼンアセトアミド、　　　
　　　１０９（２）−１−イル）プロピル］ベンズアミ
ド、　　　１１５　（２）−ナフタレンカルボキサミド
　　　　　　　１２７（４）−ナフタレンカルボキサミ
ド　　　　　　　１２４（３）＝１−イル）プロピル］
ベンズアミド　　　１２５（３）ｌ−イル）プロピル］
ベンズアミド　　　　１２１（２）−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−１２０（２）本発明の新規な化合物類
は、ｔ　Ｅｌ当たり約０゜１ｍｇ〜約２０．０ｍｇ／ｋ
ｇｃ７）体重の範囲内のｈ（で投与される時には、哺乳
動物中でのトロンボキサン合成酵素の抑制用に非常に有
用であることが見出された。最適結実用の好適な投与規
定量は約０．５ｍｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇの体重であ
る。約７０ｋｇの体重の患者に対して合計約３５〜約７
００ｍｇの活性化合物が２４時間の期間内に投与される
ような投与単位が使用される。この投与量？には最適な
治療効果を与えるように調節できる０例えば、毎日５．
６回の分割投与で投与することもでき、または治療症状
の緊急性により指示されて投与量を比例減少させること
もできる。本発明の化合物類は好適には経口的に投与さ
れるが、例えば静脈内、筋肉内または皮下方法の如き一
般的方法で投与することもできる。 非経口的投与用に望ましい透明度、安定性および適合性
を有する本発明に従う組成物は、０．１０〜ｉｏ、ｏ重
量％の活性化合物を多価脂肪族ア４７− ルコールまたはそれらの混合物中に溶解させることによ
り得られる。特に満足にいくものはグリセリン、プロピ
レングリコールおよびポリエチレングリコール類である
。ポリエチレングリコール類は、水および有機液体類の
両方に可溶性でありそして約２００−１５００の分子量
を有する非−揮発性の通常は液体であるポリエチレング
リコール類の混合物からなっている。上記の賦形薬中に
溶解される活性化合物の量は０．１０〜１０．０重績％
に変化させることができるが、活性化合物の使用量が約
３．０〜約９．０重量％であることが好適である。上記
の非−揮発性ポリエチレングリコールの種々の混合物類
を使用できるが、約２００〜約４００の平均分子量を有
することが好適である。 活性化合物の他に、非経口的溶液は細菌および真菌汚染
を予防するために使用できる種々の防腐剤も含有できる
。これらの目的用に使用できる種々の防腐剤、例えばミ
リスチルーガンマービコリ＝４８− ニウムクロライド、ベンズアルコニウムクロライド、フ
ェネチルアルコール、Ｐ−クロロフェニル−α−グリセ
ロールエーテル、メチルおよびプロピルパラベン類、並
びにチメロザル、である。実際問題として、酸化防止剤
を使用することも一般的である。適当な酸化防ｉＬ剤に
は、例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウ
ム、およびナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレー
ト、が包含される。一般に、約０，０５〜約０．２％濃
度の酸化防！に剤が使用される。 筋肉内注射用には、活性化合物の好適な濃度は０　、２
５〜０　、５０ｍｇ／ｍ　１の完成組成物である０本発
明の新規な化合物は適当な量の水または等歪性グルコー
スの如き希釈剤で希釈される静脈治療における使用にも
、同等に適している。静脈使用に関しては、約０．０５
〜０．２５ｍｇ／ｍｌの活性成分の初期濃度で満足であ
る。 本発明の活性化合物を例えば不活性希釈剤もしくは適応
性の食用坦体と共に経口的投与でき、またはそれらを硬
質もしくは軟質核ゼラチンカプセル中に包むことができ
、またはそれらを飼料食料と共に直接で加えることもで
きる。経口的治療投与のために活性化合物を賦形薬と共
に加えることができ、そして錠剤、トローチ、カプセル
、エリキシル、懸濁液、シロップ、水などの形で使用で
きる。そのような組成物および調剤は少なくとも０．１
％の活性化合物を含有すべきである。組成物および調剤
のパーセンテージは変えることができ、そして該単位の
約２％〜約６０重量％の間である。そのように治療上有
用な組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が得ら
れるようなものである。 錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは下記のものも含
有できる：結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビア
ゴム、コーンスターチもしくはゼラチン；賦形薬、例え
ば燐酸二カルシウム、崩壊剤、例えば澱粉、ジャガイモ
澱粉、アルギン酸など；潤滑剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム；および甘味剤、例えば庶糖、乳糖もしくは
サッカリン、または香料剤、例えばハツカ、冬緑油、も
しくはチェリー香料。投与単位形がカプセルである時に
は、それはに記の型の物質の他に、例えば脂肪油の如き
液体坦体を含有できる０種々の他の物質類がコーティ〉
・グとしてまたは投与単位の物理的形を改変するために
存在できる０例えば錠剤、丸薬、またはカプセルを、シ
ェラツク、砂糖もしくはそれらの両方でフーティングす
ることができる。シロップまたはエキキシルは活性化合
物、甘味剤としての蔗糖、防腐剤としてのメチルおよび
プロピルパラベン類、染料、および例えばチェリーまた
はオレンジ香料の如き香料剤を含有できる。もちろん、
投与単位形の製造において使用される物質は製薬学的に
純粋でなければならず、そして使用量において実質的に
非−毒性でなければならない。 下記の特別な実施例は本発明の化合物の製造を説明する
ものである。 ５１− 実】（１ユ ６．０ｇのＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミンニ
塩酸塩、４５　ｍ　ｌの２Ｎ水酸化ナトリウムおよび１
５０ｍ１の塩化メチレンの混合物を室温において攪拌し
、そして３．９ｍｌの３−クロロベンゾイルクロライド
を加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、次に塩化メチ
レンおよび１５ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウムを加え、そ
して層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして濃縮して溶媒を除去した。 残渣をジエチルエーテルと共に研和し、結品性生成物を
濾過により回収し、そしてエタノールから再結晶化させ
て希望する生成物を与えた、融点１２５−１２７℃。 この実施例の工程に従いそして適当な塩化ベンゾイルを
使用すると、下表■に示されている実施例２−１９の生
成物類が得られた。 −５２＝ ｍ　　ベンゾイルクロライド　　　　　　　　　翌ｆ１
２　２−クロロベンゾイルクロライド　　　　２−タイ
ル） ３　４−クロロベンゾイルクロライド　　　　４−タイ
ル） ４　３．４−ジクロロベンゾイルクロライド　３，４１
− ５　２−フルオロベンゾイルクロライド　　　２−ブー
イル ６　３−フルオロベンゾイルクロライド　　　３−ブー
イル ７　４−フルオロベンゾイルクロライド　　　４−ブー
イル ８　３−プロモベンゾイルクロラ・イド　　　　３−ブ
ーイル ９　４−ブロモベンゾイルクロライド　　　　４−ブー
イル １０　　４−）リフルオロメチルベンゾイル　　　４−
トクロライド　　　　　　　　　　　　　　ゾール融Ｊ
島−覆 ロローＮ、−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−９８−
１０１プロピル］ベンズアミト ロローＮ−［３−（ＬＨ−イミダゾール−１−１４１−
１４３プロピル］ベンズアミド 一ジクロローＮ−［３−（ｔＨ−イミダゾール　１５８
−１６０イル）プロビルコベンズアミド ルオローＮ−［３−（ＬＨ−イミダゾール−１７３−７
５）プロピル］ベンズアミト ルオローＮ−［３−（ＬＨ−イミダゾール−１１３６−
１３８）プロピル］ベンズアミト ルオローＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１７３−７
５）プロピル］ベンズアミト ロモーＮ−（３−（ＩＨ−イミダゾール−１１１３−１
１５）プロピル］ベンズアミト ロモーＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１１５６−１
５９）プロピル］ベンズアミト リフルオロメチル−Ｎ−［３−（ＬＨ−イミダ　１０７
−１０９−１−イル）プロピル］ベンズアミド □１Ｌ工猶Ｌ １１　４−メチルベンゾイルクロライド　　　　Ｎ−’
（３−（ルコー４−メラ １２　　４−シアノベンゾイルクロライド　　　　４−
シアノ−ｒイル）プロピノ １３　３−ニトロベンゾイルクロライド　　　　Ｎ−［
３−（“・　プロピル］−て １４　　４−（１，１−ジメチルエチル）　　　　　Ｎ
−［３−（：ベンゾイルクロライド　　　　　　　　　
ル］　−４−（“１５　３−トリフルオロメチルベンツ
′イル　　　３−トリフルングロライド　　　　　　　
　　　　　　　ゾール−１−・１６　９−フルオレンベ
ンゾイルクロライド　　Ｎ−［３−（ルコ　−　９　Ｈ
−： １７　　２−ナフトイルクロライド　　　　　　　Ｎ−
［３−（ル］−２−す： １８　１−ナフトイルクロライド　　　　　　　Ｎ−、
［？３−（ル］−１−す： １９　　２−フェニルへンゾイルクロライド　　　２−
フェニル−イル）プロピノ １Σ 融了し−Ｎ ［Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ　１０７−１０
９Ｅルベンズアミド Ｊ−［３−（ＬＨ−イミダゾール−１−１５４−１５６
し］ベンズアミド ＬＨ−イミダゾール−１−イル）　　　　　　１２４−
１２６３−二トロベンズアミド ＬＨ−イミダゾール−１−イル）プロピ　　　　油［，
１−ジメチルエチル）ベンズアミド１０メチル−Ｎ−（
３−（ＩＨ−イミダ　　８２−８４ｆル）プロピル］ベ
ンズアミド ［Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ　１６４−１６
７フルオレンー９−カルボキサミド ［Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピ　　９９−１０
１７タレンカルポキサミド ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピ　１０８−１１
０フタレン力ルポキサミド −Ｎ−［３−（ＬＨ−イミダゾール−１−９０−９２し
］ベンズアミド 実施例１の工程に従い、その実施例のｌＨ−イミダゾー
ル−１−プロパンアミンニ塩酸塩の代わりにｌＨ−イミ
ダゾール−１−エタンアミンニ塩酸塩を使用すると、下
表■に示されている実施例２０および２１の生成物類が
得られた。 ５５− ’１ＪＪｊ　　ベンゾイルクロライド　　　　　　　　
　翌處肋２０　　４−フルオロベンゾイルクロライド　
　　４−フｌ−イ ２１　　３．４−ジクロロベンゾイルクロライド　３，
４Ｊレー１ ■ 融ａ、−η ルオローＮ−［２−（ＬＨ−イミダゾール−１２１−１
２３ル）エチルコベンズアミド −シクロロー　Ｎ　−［２−（ｌ　Ｈ４ミダゾー　　１
３７−１４０−イル）エチル］ペンズアミド ６ 実施例１の工程に従い、４−クロロベンゾイルクロライ
ドまたは４−ブロモベンゾイルクロライドおよび適当な
イミダゾール誘導体を使用すると、Ｆ表Ｖに示されてい
る実施例２２−２５の生成物類が得られた。 一５７＝ 尤舊誇　イミダゾールＩＬＡ　　　　　　　　　　　　
弘虞動２２　　２．４−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール
　４−クー１−プロパンアミンニ塩酸塩　　　　　イミ
ダ２３　２−フェニル−ＩＨ−イミダゾールーエ　４−
ブープロパンアミンニ塩酸塩　　　　　　　ダシ−２４
４−フェニル−ＩＨ−イミダゾール−１４−クープロパ
ンアミン　　　　　　　　　　　ダシ−２５４−フェニ
ル−ＩＨ−イミダゾール−１４−ブープロパンアミン　
　　　　　　　　　　ダシー人Ｎ 融戻＜＋’Ｃ ロローＮ−［３−（２，４−ジメチル−ＩＨ−油ゾール
−１−イル）プロピル］−ベンズアミトロモーＮ−［３
−（２−フェニル−ＩＨ−イミ　１６２−１８５ルー１
−イル）プロピル］−ベンズアミトロローＮ−［３−（
４−フェニル−ＩＨ−イミ　１１９−１２０ルーｌ−イ
ル）プロピル］−ベンズアミトロモーＮ−［３−（４−
フェニル−ＩＨ−イミ　１３３−１３５ルー１−イル）
プロピル］−ベンズアミド８ １膚■（ζ玉 類 １６．４ｇの４−メチルイミグゾールおよび２５ｍ１の
アクリロニトリルの混合物を還流温度に４時間加熱し、
そして次に濃縮して揮発性物質を除去した。残渣を２０
０ｍ１のエタノール、１００ｍ１の水酸化アンモニウム
および６ｇのラネーニッケル触媒と混合し、モしてパル
水素化器中で水素圧力下で反応が完了するまで還元した
。触媒を！ｉＭにより除去し、そして母液を濃縮して溶
媒を除去した。残渣油は４−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−１−プロパンアミンであった。上記の工程において
適当なイミダゾール出発物質を使用することにより、下
記の中間生成物類が製造された：２−メチルーＩＨ−イ
ミダゾール−１−プロパンアミン、２−エチル−ＩＨ−
イミダゾール−１−プロパンアミン、２．４−ジメチル
−ＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミン、２−フェ
ニル−ＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミンおよび
４−７エニルー１８−イミダゾール−１−プロパンアミ
ン。 ２．３ｇの２−エチル−ＩＨ−イミダゾール−１−プロ
パンアミン、１５ｍ１の２Ｎ水酸化ナトリウムおよび１
５０　ｍ　ｌの塩化メチレンの混合物を室温で攪拌し、
そして４．０ｍｌの４−クロロベンゾイルクロライドを
加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、次に塩化メチレ
ンおよび１５ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウムを加え、そし
て層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム−Ｆで乾燥し、そして濃縮した。結晶性残液をフィル
ター上でエーテルで洗浄し、それは１２０−１２２℃で
融解した。 ロビル　ベンズアミゝ １．２２ｇの安息香酸、１．６２ｇの１，１′−カルボ
ニルジイミダゾールおよび３０ｍ１のテトラヒドロフラ
ンの混合物を３時間攪拌し、次に１．９８ｇのＩＨ−イ
ミダゾール−１−プロパンアミン塩酸基を加えた。反応
混合物を１８時間攪拌し、次に５時間加熱還流し、その
後５ｍｌの水で希釈し、そしてさらに３０分間加熱した
。混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去し、そして残液
にクロロホルムおよび３５ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウム
を加えた。層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮し、そしてジエチルエーテ
ルを加えて、希望する生成物を与えた、融点１３４−１
３６℃。 この実施例の工程に従い、そして適当な安息香酸誘導体
を使用すると、下表■に示されている実施例２９−４０
の生成物類が得られた。 ６１− χ隻誇　友息立揮　　　　　　　　　　　　　　　　髪
威）２９　４−メトキシ安息香酸　　　　　　　　　Ｎ
−［ピル］ ３０　　３．４．５−１リメトキシ安息香酸　　　Ｎ−
［ビル］ ３１４−ｎ−ブトキシ安息香酸　　　　　　　４−ｎ　
１− ３２　４−アセチル安息香酸　　　　　　　　　４−ア
１−イ ３３　４−アセチルアミノ安息香酸　　　　　　４−（
ゾール ３４　４−メチルチオ安息香酸　　　　　　　　Ｎ−［
ル］− ３５４−メチルスルホニル安息香ｍ　　　　　　Ｎ　　
［ル］− ３６４−アイオド安息香酸　　　　　　　　　Ｎ−［ル
］− ３７４−フェニル安息香酸　　　　　　　　　Ｎ−［ル
コ　　（ 融ＪムーＮ ３−　（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−プロ　１３
２−１３５−４−メトキシベンズアミド ３−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−プロ　１５
５−１５８−３　、４　、５−　）リメトキシベンズア
ミドーブトキシーＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール　　
８２−８４イル）−プロビルコベンズアミド セチル−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１３２−１
３４ル）−プロピル］ベンズアミド アセチルアミノ）−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダ　２３０
−２３２−１−イル）−プロピル］ベンズアミド３−　
（１）（−イミダゾール−１−イル）プロピ　１３２−
１３４４−（メチルチオ）−ベンズアミド ３−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピ　１７
４−４７６４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド３
−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピ　１５６
−１５９４−アイオドベンズアミド ３−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピ　１３
８−１４０１．１′−ビフェニル）−４−カルボキサミ
ド２ 表」Ｌ 史及夕　友息禿層　　　　　　　　　　　　　　　　　
翌裟物３８　４−ベンゾイル安息４　酸４−ベンーイル
） ３９　４−ジメチルアミノ安息香酸　　　　　　Ｎ−［
３ルコ　−　４ ４０　　２−ブロモ安息香酸　　　　　　　　　Ｎ−［
３ル］−２ ℃縫立ｙ ジイルＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１１０７−１
０９プロピル］ベンズアミド −（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピ　１３３−
１３５−（ジメチルアミノ）ベンズアミド −（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピ　　９５−
９８−ブロモベンズアミド ３ 実１涜←ｉｔ二４５ 実施例２７の工程に従い、そして適当なベンジルハライ
ドを２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−プロパンア
ミンと反応させると、下表■に示されている化合物類を
与えた。 ８４− 去ニ ’１１　　ベンゾイルハライド翌皮物 ４１　　４−クロロベンゾイルクロライド　　　　４−
クロロダシ−ルー ４２　３−クロロベンゾイルクロライド　　　　３−ク
ロロダシ−ルー ４３　４−ブロモベンゾイルクロライド　　　　４−プ
ロモダゾール− ４４３，４−ジグロロベンゾイルクロライド　３．４−
ジイミダゾ、。 ４５　　４−）リフルオロメチルベンゾイルクロ　４−
トリフ。 ライド　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＨ−イミ叩 融ΔＬ−雪 −Ｎ−（３−（２−メチル−ＩＨ−イミ　　１４２−１
４４１−イル）プロピル］−ベンズアミド −Ｎ−［３−（２−メチル−ＩＨ−イミ　　１３０−１
３２１−イル）プロピル］−ベンズアミド −Ｎ−［３−（２−メチル−ＩＨ−イミ　　１５４−１
５６１−イル）プロピルゴーベンズアミド クロロ−Ｎ−（３−（２−メチル−ＩＨ−１３５−１，
３８２レー１−イル）プロピル］−ベンズアミド２レオ
ロメチルーＮ−［３−（２−メチル−１２４−１２６ダ
ゾールー１−イル）プロピル］−ベンズアミド実】目１
±」二重１１ 実施例２７の工程に従い、そして適当な酸ハライドを４
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミンと
反応させると、下表■に示されている化合物類を与えた
。 ６６− 太■ 支厘誇　酸ｆ籍し１ヱ　　　　　　　　　　　　　　　
　　翌處動４６　３−クロロベンゾイルクロライド　　
　　３−クロロ−。 ダシ−ルー１ ４７　４−クロロベンゾイルクロライド　　　　４−ク
ロロ−］］グー−ルー１ ４８　３−ブロモベンゾイルクロライド　　　　３−ブ
ロモ−１ダシ−ルー１・ ４９　　４−’ロモベンゾイルクロライド　　　　４−
ブロモ−１ダシ−ルー１・ ５０　４−アイオドへンゾイルクロライド　　　４−ア
イオド・グゾール−１・ ５１　　３．４−ジクロロベンゾイルクロライド　３，
４−ジグ１イミダゾール・ ５２　４−トリフルオロメチルベンゾイルクロ　４−ト
リフル；ライド　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＨ
−イミダ〕５３　４−メチルフェニルアセチルクロライ
ド　４−メチル−］］ゾールー１− ５４　２−フェニルへンゾイルクロライド　　　２−フ
ェニル・ゾール−１−４ ７ 融Ｊ仏−℃ Ｎ−（３−（４−メチル−ＩＨ−イミ　　１０９−１１
１−イル）プロピル］−ベンズアミド 聞−［３−（４−メチル−ＩＨ−イミ　　１２６−１３
０−イル）プロピル］−ベンズアミト リー［３−（４−メチル−ＩＨ−イミ　　１０８−１１
２−イル）プロピル］−ベンズアミド マー（３−（４−メチル−ＩＨ−イミ　　１２５−１２
７−イル）プロピル］−ベンズアミド −Ｎ−［３−（４−メチル−ＩＨ−イミ　１２４−１３
１−イル）プロピル］−ベンズアミド コロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ＩＨ−１２７−１３２
−１−イル）プロピル］−ベンズアミドｒロメチル−Ｎ
−［３−（４−メチＡｙ　−１２０−１２６〕′−ルー
１−イル）プロピル］−ベンズアミドマー［３−（４−
メチル−ＩＨ−イミダ　　８９−９１イル）プロピル］
−ベンズアミド −Ｎ−［３−（４−メチル−ＩＨ−イミダ　　６０分解
イル）プロピル］−ベンズアミド、フマル酸塩表に〇組
４ｙ ５５　１−ナフトイルクロライド　　　　　　　Ｎ−［
３−（４−イル）プロピル］ 融Ｊム一℃ メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−１１０−１１３ナフ
タレン−１−力ルポキサミド １膚Ｉ（ｉ下 一ジオン ０．２モルのＮ−（４−ブロモブチル）　−１Ｈ−イソ
インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、０．２２モルの
ナトリウムイミダゾールおよび３００ｍ１のジメチルホ
ルムアミドの混合物を１００℃で８時間攪拌し、そして
次に濃縮してジメチルホルムアミドを除去した。残渣を
５００ｍ１のトルエンと共に沸騰させ、そして不溶性物
質を濾過により除去した。トルエン層を濃縮して溶媒を
除去し、モして残渣を酢酸エチルおよびシリカゲルカラ
ムを用いてＨＰＬＣによりさらに精製した。希望する生
成物は７５−７７℃で融解した。 エタノール性塩化水素を添加すると、塩酸塩が生成した
、融点２００−２０３℃。 ナトリウムイミダゾールを適当な２−（ω−ブロモアル
キル）−ＬＨ−イソインドール−１，３８８− （２Ｈ）−ジオンと反応させるために上記の工程土用し
た時には１表■の化合物類が得られた。 ７０− 超 夫」１例　翌戊） ５７　　２−　　［５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）ベンチルコ（２Ｈ）−ジオン土ｎ酸塩 ５８　　１−　［６−（ＬＨ−イミダツール−１−イル
）へキシル］（２Ｈ）−ジオン塩酸塩 ５９　　２−　［７−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）ヘプチル］（２Ｈ）−ジオン塩酸塩 ６０　　２−　［８−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）オクチル］（２Ｈ）−ジオンｍ酸塩 ６１　　２−　［９−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）ノニル］−（２Ｈ）−ジオン塩酸塩 ６２　　２−［１０−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）デシル］（２Ｈ）−ジオン塩酸塩 融Δ島−刀 −ＩＨ−イソインドールー１．３　　　１９４−１９７
−ＩＨ−イソインドール−１，３８３−８７〜ＩＨ−イ
ソインドール−１，３４由 −ＩＨ−インインドール−１，３４３−４５１Ｈ−イソ
インドール−１，３油 −ＩＨ−イソインドール−１，３６９−７０実膚Ｉ（１
洛 ０．２モルの２−　［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ
）−ジオン、０．２２モルのヒドラジン水利物および４
００　ｍ　ｌのエタノールの混合物を水蒸気浴上で３時
間加熱し、次に４００ｍ１の３ＮＨＣ１で処理し、そし
てさらに２時間加熱還流した。不溶性物質を極刑し、そ
して母液を濃縮して小容積とし、その後再び濾過した。 揮発性物質の残りを蒸留除去し、そして残渣を飽和炭酸
カリウム溶液で処理した。ＩＨ−イミダゾール−１−ブ
タンアミンを塩化メチレンで抽出し、そしてさらにクー
ゲルロール装置上での蒸留により精製した。同様な方法
で適当な２−［ω−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）
アルキル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−
ジオンから、ＩＨ−イミダゾール−１−ペンタンアミン
、ＩＨ−イミダゾール−１−ヘキサンアミン、ＩＨ−イ
ミ７２− ダシ−ルー１−へブタンアミンおよびＩＨ−イミダゾー
ル−１−オクタンアミンが製造された。 １．０５ｇの３．４−ジグロロベンゾイルクロライドの
２５ｍ１の塩化メチレン中溶液を、攪拌されている１、
０６ｇのＩＨ−イミダゾール−１−ブタンアミン塩酸塩
の１５ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウム中溶液に加えた。混
合物を１８時間攪拌し、塩化メチレンを加え、そして層
を分離した。 有機層を木で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して濃縮した。残渣をフィルター上でジエチルエーテル
で洗浄して、希望する生成物を与えた、融点８６−８８
℃。 この実施例の工程に従いそして適当な塩化ベンゾイルを
使用すると、下表Ｘに示されている実施例６５−７０の
生成物類が得られた。 ７３− １ｆＪｌ　　ベンゾイルクロライド　　　　　　　　髪
戊句６５　４−クロロベンゾイルクロライド　　　　４
−り１−イ ６６　４−ブロモベンゾイルクロライド　　　　４−ブ
１−イ ６７　４−アイオドベンゾイルクロライド　　　４−７
１−イ ６８　４−アセチルベンゾイルクロライド　　　４−７
１−イ ６９　　４−）リフルオロメチルベンゾイル　　　４−
トクロライド　　　　　　　　　　　　　　ダシ−７０
１−ナフトイルクロライド　　　　　　　Ｎ−［−ナフ 融ａ、”ｑ ロローＮ−［４−（ＩＨ−イミダゾール−７０−７２ル
）ブチル］ベンズアミト ロモーＮ−［４−（ＬＨ−イミダゾール−１０５−１０
６ル）ブチル］ベンズアミト イオド−Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１５３−１
５５ル）ブチル］ベンズアミド セチル−Ｎ−（４−（ＩＨ−イミダゾール−７０−８３
ル）ブチル］ベンズアミト リフルオロメチル−Ｎ−［４−（ＩＨ−イミ　　１０３
−１２０ルー１−イル）ブチル］ベンズアミド、フマル
酸塩４−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ブチル］
　　９７−１００タレン−１−カルボキサミド ４ 実ＪＩＩＬヱ」二重乙ｊ 実施例１の工程によるが塩酸塩の代わりに塩基を使用し
て、適当なｌＨ−イミダゾール−１−アルカンアミン（
実施例６３）から４−クロロベンゾイルクロライド、４
−ブロモベンゾイルクロライドまたは４−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロライドとの反応により、下表ＸＩ
に示されている化合物類を製造した。 ７５− 実ｊＬ例　化イト物 ７１　４−クロロ−Ｎ−［５−（ＩＨ−イミダゾール−
７２４−ブロモ−Ｎ−［５−（ＩＨ−イミダゾール−７
３４−クロロ−Ｎ−［６−（ＬＨ−イミダゾール−７４
４−トリフルオロメチル−Ｎ−［５−（ＩＨ−イア５　
４−クロロ−Ｎ−［８−（ＩＨ−イミダゾール−融げヱ
、°Ｃ １−イル）ペンチル］ベンズアミド　　　　　　　９２
−９４１−イル）ペンチルコベンズアミド　　　　　　
１０４−１０６１−イル）ヘキシル］ベンズアミド　　
　　　　　７２−７６ミダゾールー１−イル）ペンチル
］ベンズアミド　７６−７８１−イル）オクチル］ベン
ズアミド　　　　　　　８３−８５６ 実Ｔ１引ム下 下 ２８’　、　８　ｇの４−フェニルイミダゾールおよび
２５　ｍ　ｌのアクリロニトリルの混合物を還流温度に
おいて６時間加熱し、そして次に濃縮して揮発性物質を
除去した。残渣を２００　ｍ　ｌのエタノール、１００
ｍ１の水酸化アンモニウムおよび６ｇのラネーニッケル
触媒と混合し、そしてパル水素化器中で水素圧力下で還
元が完了するまで還元した。触媒を濾過により除去し、
モして濾液を濃縮して溶媒を除去した。残渣油は４−フ
ェニル−ＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミンであ
った。 ２．０ｇの４−フェニル−ＩＨ−イミダゾール−１−プ
ロパンアミン、５０　ｍ　ｌの塩化メチレンおよび１０
ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウムの混合物を攪拌し、そして
２．２ｇの４−ブロモベンシイ＝７フー ルクロライドを加えた。混合物を１８時間攪拌し、塩化
メチレンを加え、そして層を分離した。 有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム」二で乾燥１７
、そして濃縮した。残渣をフィルター上でニーチルで洗
浄して、霜望する生成物を与えた、融点１３２−１３５
℃。 上 実施（Ｍ７６（７）４−プロモヘンゾイルクロライドノ
代わりに４−クロロベンゾイルクロライドを使用する時
に、標記化合物が得られた、融点１０３−１０５℃。 ２．２８ｇのフェノキシ酢酸、２．４３ｇの１．１゛−
カルボニルジイミダゾールおよび５〇７８− ｍｌのテトラヒドロフランの混合物を室温で２時間攪拌
し、次に３．０ｇのＩＨ−イミダゾール−１−プロパン
アミンニ塩酸塩を加えた。反応混合物を１８時間攪拌し
、次に還流温度に５時間加熱し、５ｍｌの水を加え、混
合物を３０分間加熱し、そして次に濃縮してテトラヒド
ロフランを除去した。残渣を塩化メチレンおよび５０ｍ
１のＩＮ水酸化ナトリウムで処理し、そして層を分離し
た。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして濃縮した。残渣をフィルター上でエーテルで洗
浄して、希望する生成物を与えた、融点９１−９３℃。 この実施例の工程に従いそして適当なフェノキシ酢酸誘
導体類を使用すると、下表ＸＨに示されている実施例７
９および８０の生成物類が得られた。 ７８− 実」１例　２ユ、仁王」ｑ１醜　　　　　　　　　　　
翌虚１７９　４−クロロフェノキシ酢酸　　　　２−（
４−クダゾール−１ ８０２，３−ジクロロフェノキシ酢酸　２−（２，３−
イミダゾ− 友Ｘ　ＩＩ ロロフェノキシ）−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミ　　１１６
−１１９−イル）プロピル］アセトアミド 一ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［３−（ＩＨ油ルー１−
イル）プロピル］アセトアミド０ 実施例８１ １．５４ｇの４−フルオロフェニル酢酩、１゜６２ｇの
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび３０　ｍ　
ｌのテトラヒドロフランの混合物を２時間撹拌し１次に
１．９８ｇのＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミン
ニ塩酸塩を加えた。攪拌を室温においてさらに１８時間
続け、次に還流温度で５時間続け、５ｍｌの水を加え、
混合物を３０分間加熱し、そして次に濃縮して揮発性物
質を除去した。残液を塩化メチレンおよび２５ｍ１のｌ
Ｎ＊酸化ナトリウムで希釈し、そして層を分離した。有
機層を水で希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て濃縮して、希望する生成物を粘着性の油状でケーえた
。 実施例８１の工程に従うが４−メチルフェニル酢酸を用
いると、希望する生成物が油状で得られた。 ヱ 実施例８１の二■二程に従うが３−グロロフェニル酢酸
を用いると、希望する生成物が油状で得られた。 実施例８１の１７程に従うがジフェこル酢酸を用いると
、希望する生成物が油状で得られた、融点１３６−１３
８℃。 実施例８１の工程に従うがベンジル蟻酸を用いると、希
望する生成物が油状で得られた。 フマレート １．３ｇのＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）プロピル］−α−オキソ−ベンゼンアセトアミド、１
０ｍ１のエタノールおよび０．６ｇのフマル酸の混合物
を暖めて溶解させ、そして次にエーテルで希釈した。生
成した結晶を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そし
て真空中で乾燥して、希望する生成物を与えた、融点９
５−１０５℃。 この実施例の工程に従うが指定された出発物質類を使用
して、下表ｘ■に示されている実施例８７−９１のフマ
ル酸塩生成物類が得られた。 ８３− 欠慮聰　１１発　　の−−−劫漕 ８７　　　　　　　１４　　　　　　　Ｎ−［３−（Ｉ
Ｈ−イミ（１，ｌ−ジメチルエチ ８８　　　　　　　８１　　　　　　４−フルオロ−Ｎ
−［３プロピル］ベンゼンアセ ８９　　　　　　８０　　　　　２−（２，３−シクロ
ログゾール−１−イル）プ ９０　　　　　　　８２　　　　　　　Ｎ−［３−（Ｉ
Ｈ−イミメチルーベンゼンアセト ９１　　　　　　　８３　　　　　３−クロロ−Ｎ−［
３−ベンゼンアセトアミド、 融１ムー欠 ダシ−ルー１−イル）プロピル］　−４−９０−９５ル
）ベンズアミド、フマル酸塩 −（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）　　　　　　　１
０１−１０３ドアミド、フマル酸塩 ７、／キシ）　−Ｎ　−［３−（ＩＨ−イミ　　　　　
９９−１０２０ピル］アセトアミド、フマル酸塩 ダシ−ルー１−イル）プロピル］　−４−７９−８１ア
ミド、半フマル酸塩 （ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピル］　　　１
０９−１１１フマル酸塩 ４ 実」１１ジヱ ２．２２ｇのトランス−桂皮酸、２．４３ｇの１．１”
−カルボニルジイミダゾールおよび５０ｍ１のテトラヒ
ドロフランの混合物を２時間攪拌し、次に１．７ｍｌの
ＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミンを加えた。反
応混合物を１８時間攪拌し、次に５　ｍ　ｌの水を加え
、混合物を３０分間加熱し、そして次に濃縮した。塩化
メチレンおよび１０ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウムで希釈
し、そして層を分離した。有４！１層を水で希釈し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、希望する
生成物を粘着性の油状で与えた。 この実施例の工程に従うが適当な桂皮酸を使用して、下
表ＸＩＶに示されている実施例９３−９５の生成物類が
得られた。 ８５− 人う（■ ９３　３−クロロ桂皮酸　　　　　３−クロロ−Ｎ−［
３−（プロピル］シンナムアミド ９４　　３．４−ジクロロ桂皮酸　　３，４−ジクロロ
−Ｎ−［プロピル］シンナムアミド ９５　４−クロロ桂皮酸　　　　　４−クロロ−Ｎ−［
３−（プロピル］シンナムアミド 牧、張−コ ＩＨ−イミダゾール−１−イル）　　　　　　９９−１
０１３−　（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）　　　１
２２−１２４１Ｈ−イミダゾール−１−イル）　　　　
　　１５１−１５３実膚１１則下 ２．３５ｇのＮ−（３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）プロピル］−３−二トロベンズアミド、０．５ｇの
カーボン触媒上の１０％パラジウムおよび１５０　ｍ　
ｌのエタノールの混合物をパル木素化器中で４５ボンド
の水素下で反応が完了するまで振った。触媒を濾過によ
り除去し、そして母液を濃縮した。結晶性残渣をフィル
ター上でエーテルで洗浄して、希望する生成物を与えた
、融点８８−９０℃ ２．５ｍｌのＩＨ−イミダゾール−１−イル−プロパン
アミン、３．２ｇの無水イサト酸および３０ｍ１のトル
エンの混合物を９０−１００℃に４５分間加熱し、そし
て冷却した０分離した沈澱８７− を濾過により集めた。希望する生成物は１０７−１１０
℃において融解した。 この実施例の工程に従いそして適当な無水イサト酸を使
用して、表Ｘｖ中に示されている実施例９８−１０３の
生成物類が得られた。 ８８− 友ＸＶ ９８　　無水Ｎ−メチル−イサト酸　　　Ｎ−［３−（
ＩＨ−イミダゾ−２−メチル−アミノベンズ ９９　　　％水Ｎ−エチルーイサト酸　　　２−エチル
アミノ−Ｎ−［３イル）プロピル］−ベンズア １００　　無水Ｎ−ベンジル−イサト酸　　２−ベンジ
ルアミノ−Ｎ−［イル）プロピル］−ベンズア ｌｏｔ　　無水５−クロロ−イサト酸　　　２−アミノ
−５−クロロ−Ｎ１−イル）プロピル］−ベン １０２　　ｆｉ水Ｎ−アリル−５−クロロ　　２−アリ
ルアミノ−５−クローイサト酸　　　　　　　　　　−
ルー１−イル）プロピル］１０３　　無水５−クロロ−
７−メチル　　？−アミノー５−クロロー３−イサト酸
　　　　　　　　　　　ミダゾール−１−イル）プロ９ 融ΔＬ−Ｎ −ルー１−イル）プロピル］　　　　　１４０−１４３
アミド −（ＩＨ−イミダゾール−１−１１５−１１７ミド ３−（ＩＨ−イミダゾール−１−油 ミ　ド −［３−（ＩＨ−イミダゾール−１５５−１５７ズアミ
ド ローＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾ　１０２−１０４−ベ
ンズアミド 一メチルーＮ−［３−（ＬＨ−イ　２３３−２３６ピル
］−ペンズアミドニ塩酸塩 １．５０ｇの３−フェニルプロピオン酸、１゜６２Ｈの
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび４０ｍ１の
テトラヒドロフランの混合物を３時間攪拌し、そして２
．０ｇのＩＨ−イミダゾール−１−プロパンアミンの混
合物を加えた。混合物を１８時間攪拌し、５ｍｌの水を
加え、そして反応混合物を還流温度において３０分間加
熱した。混合物を濃縮し、そして１０ｍ１のＩＮ水酸化
ナトリウムおよびｌｏｏｍｌの塩化メチレンを加えた。 層を分離し、そして有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして濃縮した。名望する生成物が油
状で得られ、それはフマル酸塩に転化された。融点９０
−９２℃。 この実施例の工程に従いそして適当な酸類を使用すると
１表Ｘ■に示されている実施例１０５−１１０の生成物
類が得られた。 ９０− ｙ流刑１　酎　　　　　　　　　　　　　　　翌皮劾１
０５４−フェニル酪酸　　　　　　Ｎ−［３−（１ベン
ゼン−ブタ １０６　３−フェニル酪酸　　　　　　Ｎ−［３−（１
−ベーターメチ １０７　２−フェニル酪酸　　　　　　　アルファーエ
チプロピル］−べ １０８１−フェニル−１−シクロ　　ｌ−フェニル−プ
ロパンカルボン酸　　　　　プロピル］シク１０９　　
）ランス−２−フェニル−２−フェニル−プロパン−１
−カルボン酸　　プロピル］シク１１０　２−フェニル
シクロペンタン　２−シクロペン酢酸　　　　　　　　
　　　　プロピル］−べ融Δ島−欠 Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルコ　　　　　　
　油ンアミド Ｈ−イミタ′ソ゛−ルー１−イＪし）プロピルコ　　　
　　　　々由ルーベンゼンプロパンアミド ルーＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）　　
油ンゼンアセトアミド Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）　　　　
油ロプロパン力ルポキサミド Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）　　　　
油ロプロパン力ルポキサミド チル−Ｎ−（３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）　
油ンゼンアセトアミド １ 丈瀞Ｕ ４．５８ｇのＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）プロピル］ベンズアミド、４０ｍ１のジメチルホル
ムアミドおよび０．９６ｇの油中５０％水素化、ナトリ
ウムの混合物を２時間攪拌し、そして２．６２ｇの臭化
ベンジルを加えた。 混合物を２４時間攪拌し、濃縮してジメチルホルｌ、ア
ミドを除去し、水および塩化メチレンで希釈し、そして
層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして濃縮した。 柚をヘキサンで重囲洗浄し、その後再び濃縮した。希望
する生成物が油状で得られた。 実施例ｔｘｔの工程において臭化ベンジルの代わりに臭
化エチルを使用した時には、上記の化合９２− 物が得られた。 １５．０ｇのイミダゾールおよび２５　ｍ　ｌのメタク
リロニトリルの混合物を還流温度において１８時間加熱
し、そして次に濃縮して揮発性物質を除去した。残液を
１５０ｍ１のエタノール、７５ｍ１の水酸化アンモニウ
ムおよび６ｇのラネーニッケル触媒と混合し、そしてパ
ル木素化器中で水素圧力下で還元が完了するまで還元し
た。触媒をｔ！過により除去し、そして母液を濃縮して
溶媒を除去した。残渣油はさらに精製されずに反応で使
用された。 翅 ８３− 実施例２７の工程により表Ｘ■中の塩化ベンゾイルとの
反応によって、下表Ｘ■の生成物類が得られた。 ９４− １１４４−クロロベンゾイルクロライド　　　　４−ク
ロロ−イル）−２− １１５３−クロロベンゾイルクロライド　　　　３−プ
ロローイル）−２− １１６３，４−ジクロロベンゾイルクロライド　３．４
−ジター１−イル） １１７　４−ブロモベンゾイル　　　　　　　　　４−
プロモーイル）−２− 融ａ、−℃ Ｎ−［３−（１１（−イミダゾール−１−１４１−１４
４メチルプロピル］ベンズアミド、フマル酸塩Ｎ−［３
−（ＩＨ−イミダゾール−１−ガラス状メチルプロピル
］ベンズアミト ロローＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール　　　ガラス状
−２−メチルプロピル］ベンズアミド Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−１４１−１４４
メチルプロピル］ペンズアミド ’　　　　　　１１８−１２１ ユＺ 実施例１１３の工程によりクロトンニトリルをイミダゾ
ールと反応させた時に、３−　（ＩＨ−イミダゾール−
ニーイル）ブタンアミンが油状で得られた。実施例２７
の工程によりこのジアミンを適当なｆｉ化ベンゾイルと
反応させることによって、下表Ｘ■に示されている生成
物類が得られた。 ９６− ｍ　　ベンゾイルクロライド　　　　　　　　　１我物
１１８　３−ＩＦロロベンゾイルクロライド　　　　３
−タイル） １１９　３．４−ジクロロベンゾイルクロライド　３．
４１− １２０４−ブロモベンゾイルクロライド　　　　４−ブ
イル） １２１４−クロロベンゾイルクロライド　　　　４−タ
イル） 友ｘ１ ０ローＮ−［３−（ＬＨ−イミダゾール−１−１０７−
１０９−ブチル〕ベンズアミド 一ジクロローＮ−（３−（ＩＨ−イミダゾール　１５９
−１６１イル）−ブチル］ベンズアミト ロモーＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−１２１−
１２４−ブチルコベンズアミド ロローＮ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−１０２−
１０４−イル）−ブチル］ベンズアミド ７ 実１譲（Ｖスヱ ６．０ｇの３−（ＩＨ−イミダゾール−ニーイル）プロ
ピオフェノンの１００ｍ１のメタノール中溶液を攪拌し
、その間に２３．１ｇの酢酸アンモニウムおよび次に１
．３５ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを加えた。室温
における６日後に、６０　ｍ　ｌの濃塩酸を加えそして
溶媒を蒸留除去した。残渣を６５ｍ１のＩＯＮ水酸化ナ
トリウム、２５ｇの塩化ナトリウムおよび２００　ｍ　
ｌの塩化メチレンで処理し、そして層を分離した。有機
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
濃縮して、希望する生成物を粘着性の油状で得た、５．
４ｇ、これを実施例２７の工程により４−クロロベンゾ
イルクロライドおよび４−ブロモベンゾイルクロライド
で処理すると、表ＸＩＸに示されている化合物類が得ら
れた。 ９８− ｍ 実】１例　化イ１１湧 １２３４−クロロ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イベンズアミド １２４４−ブロモ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イルベンズアミド ９ ６９５− 融（−雪 ）−１−フェニルプロピル］　　　　　　　１５８−１
６３Ｕ麿１１灸ｊ ０．０１モルの無水フタル酸、０．０１モルの３−　（
ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロパンアミンおよび
３０ｍ１の塩化メチレンの混合物を室温において３時間
攪拌し、そして濃縮した。残渣をエタノールから再結晶
化させると、それにより希望する生成物が得られた、融
点１６０−１６２°Ｃ４この実施例の無水フタル酸の代
わりに無水３−フルオロフタル酸、無水４，５−ジクロ
ロフタル酸および無水４−メチルフタル酸を使用すると
、下表ＸＸに示されている化合物類が得られた。 　１００− １２６３−フルオロ−Ｎ−［３−（ＬＨ−イミダゾール
−１−１２７４−メチル−Ｎ−［３−（ＬＨ−イミダゾ
ール−１−イ１２８　４．５−ジクロロ−Ｎ−［３＝（
ＩＨ−イミダゾール−０１ 融Ｊ慇−雪 イル）プロピル］フタラミン酸　　　　　１６０−１６
２ル）プロピル］フタラミン酸　　　　　　１６１−１
６３１−イル）プロピル］フタラミン酸　　　１７６−
１７８実膚艷［ＬＺ」 一ジオン ０．０１モルの無水フタル酸および０．０１モルのＩＨ
−イミダゾール−１−ブタンアミンを油浴中で１６０℃
に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして生成物
をＨＰＬＣにより酢酸エチルおよびシリカゲルカラムを
使用して精製した。 融点は７５−７７℃であった。 実施例１２９の工程により無水４−ブロモフタル酸を適
当なアミンと反応させた時に、下記の化合物類が得られ
た。 　１０２− １３０　４−ブロモ−２−［３−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル−１、３（２Ｈ）−ジオン １３１４−ブロモ−２−［４−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル−１、３（２）（）−ジオン １３２４−ブロモ−２−［３−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル−１，３（２Ｈ）−ジオン １３３４−ブロモ−２−［５−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル−１，３（２Ｈ）−ジオン ０３ ６９７− 融」Ｌ−雪 ）プロピル］−１Ｈ−イソインドール　　　油）ブチル
］−１Ｈ−イソインドール　　１１０−１１２）ブチル
］　−１Ｈ−イソインドール　　　　油）ペンチル］−
１Ｈ−イソインドール　１０２−１０４”！　　　　　
１３４−１３５ 実施例１２９の工程によりＩＨ−イミダゾール−１−ブ
タンアミンを他の無水フタル酸誘導体と反応させること
により、下記の化合物類が得られた。 　１０４− １３４４−クロロ−２−［４−（ＬＨ−イミダゾール−
１−イー１．３（２Ｈ）−ジオン １３５　４．５−ジクロロ−２−［４−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン 融１ムー囚 一イル）ブチル］−１Ｈ−イソイン　　１０５−１０８
“−１３６−１３９ 実施例１２９の工程によりＩＨ−イミダゾール−１−プ
ロパンアミンを他の無水フタルＳａ導体と反応させるこ
とにより、下記の化合物類が得られた。 １０８− 表一−Ｘ　Ｘ 突」１例　化ｌｌｔｍ １３６４−メチル−２−［，３−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イー１　、３　（２Ｈ）−ジオン １３７４−ニトロ−２−［３−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イー１　、３　（２Ｈ）−ジオン １３８　４．５．−ジクロロ−２−［３−（ＩＨ−イミ
ダゾール−ドール−１、３（２Ｈ）−ジオン １３９３−クロロ−２−［３，−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イー１．３（２Ｈ）−ジオン ０７ 融Δム−Ｎ ル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール　　８３−８５
ル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール　１４１−１４
３１−イル）プロピル］−１Ｈ−イソイン　１４５−１
５２ル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール　　９２−
９４丈負譲１Ｌ東Ａ ０．１モルの４−二トロー２−　［３−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール
−１，３（２Ｈ）−ジオン、２００ｍ１のエタノール、
０．１モルの１２Ｎ塩酸および１．０ｇのＰｄ／Ｃ触媒
の混合物をパル水素化型中で４５ボンド／平方インチ圧
力の初期Ｈ２圧力下で還元した。触媒を濾別し、そして
溶媒を除去して粕望する化合物を塩酸塩状で得た。 −ジオン ０．１モルの２−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−イソイ
ンドール−１、３（２Ｈ）−ジオンおよび０．１モルの
イミダゾールの銀塩を３００ｍ１のジメチルホルムアミ
ド中で８時間加熱した。反応混合物を濃縮して溶媒を除
去し、残渣を２００ｍ１のトルエンと共に沸騰させ、そ
して濾過して不溶性物質を除去した。トルエン層を濃縮
し、そして希望する生成物をＨＰＬＣにより酢酸エチル
およびシリカゲルカラムを使用して精製した。 −ジオン ０．０１モルのフタルイミドおよび０．０１モルのＩＨ
−イミダゾール−１−ブタンアミンの混合物を油浴中で
１４０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却して希望
する生成物を得た。 −ジオン ０．０２モルのカリウムフタルイミド、０．０１モルの
Ｎ−（４−ブロモブチル）イミダゾール気化水素酸塩お
よび１００ｍ１のジメチルホルムアミドの混合物を徐々
に８０℃に加熱し、そしてこの温度において３時間保っ
た。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＨＰＬＣによ
り酢酸エチルおよびシリカゲルカラムを使用して精製し
た。 ２７．８ｇのＮ−（４−ブロモ−２−ブチニル）フタル
イミド、９．０ｇのナトリウムイミダゾールおよび１５
０　ｍ　ｌのジメチルホルムアミドの混合物を８０℃に
３時間加熱し、そして次に濃縮して溶媒を除去した。残
渣を５００ｍ１の熱いトルエンで抽出し、そしてトルエ
ン層を濃縮して粘着性の油とし、それをさらに酢酸エチ
ルで現像しなからＨＰＬＣにより精製して、２−［４−
（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブチニル］−
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−−１１０− ジオンを得た、融点１３９−１４１℃。 ０．０５モルの２−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）−２−ブチニル］−１Ｈ−イソインドール−１，
’３（２Ｈ）−ジオン、０．０５モルのヒドラジン水和
物および１００　ｍ　ｌのエタノールの混合物を水蒸気
浴上で３時間加熱し、次に１００ｍ１の３Ｎ塩酸で処理
し、還流温度においてさらに２時間加熱した。不溶性物
質を濾別し、母液を濃縮して小容量とし、そして再び濾
過した。揮発性物質の残りを蒸留除去し、残渣を飽和炭
酸カリウム溶液で処理した。４−　（ＩＨ−イミダゾー
ル−１−イル）−ブチンアミンを塩化メチレン中で抽出
し、そしてそれをこの溶液の濃縮により油状で単離した
。 ２．６８ｇの４−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）
−ブチンアミン、２０ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウムおよ
び７５ｍ１の塩化メチレンの混合物を攪拌し、そして２
．６ｍｌの４−グロロベンゾイルクロライドを加えた。 混合物を１８時間攪拌−１１１− し、５ｍｌのＩＮ＊酸化ナトリウムを加え、そして層を
分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮して希望する化合物を得た。 ４．３４ｇの無水４．５−ジクロロフタル酸および２．
７８ｇの３−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）−プロパンアミンの混合物を油浴中で１６５℃に
おいて４０分間加熱した。 混合物を次に１００ｍ１のトルエンと共に沸騰させ、ト
ルエン層を自然に室温に冷却し、次に不溶性物質を濾過
した。トルエン層を濃縮して溶媒を除去し、そして結晶
性残渣を酢酸エチルから再結晶させて希望する化合物を
得た、融点１４７−１５１’Ｃ！。 文電輿ユ１Ｊ ４−クロロ−Ｎ−４−ＩＨ−イミダゾールーポキサド １００ｇの１．４−ジクロロブテン、７４ｇのカリウム
フタルイミド°および１５００　ｍ　ｌのジメチルホル
ムアミドの混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合
物を濃縮して溶媒を除去し、残液を２０００ｍ１の沸騰
へキサンで抽出し、そして再び濃縮した。残渣を塩化メ
チレン中に加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして濃縮して、４６ｇのＮ−（４−クロロ−２
−ブテニル）−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン、融点７９−８１℃、を得た。 ２３．５ｇのＮ−（４−クロロ−２−ブテニル）−イソ
インドール−１、３（２Ｈ）−ジオン、１１．０ｇのナ
トリウムイミダゾールおよび２００　ｍ　ｌのジメチル
ホルムアミドの混合物を水蒸気浴上で１８時間加熱し、
そして濃縮して溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン中
に加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して再び濃縮した。残渣を熱い酢酸エチル中に溶解させ
、自然冷却すると、Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）−２−ブテニル］イソインドール−１，３（
２Ｈ）−ジオン、融点１０６−１０８℃、が得られた。 ２６．８ｇのＮ−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）−２−ブテニル］イソインドール−１，３（２Ｈ）
−ジオン、４　、８５　ｍ　ｌのヒドラジン水和物およ
び２５０ｍ１のエタノールの混合物を還流温度に６時間
加熱した。混合物を冷却し、２２５ｍ１の３Ｎ塩酸を加
え、そして混合物を再び還流温度に３時間加熱した。沈
澱を濾別し、そして母液を一回濃縮し１次に飽和炭酸カ
リウム溶液で処理した。塩化メチレンで抽出すると、４
−　（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−２−ブテンア
ミンが油状で得られた。 １．６５ｇの４−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）
−２−ブテンアミン、６０ｍ１の塩化メチ１１４− レンおよび１２ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウムの溶液を攪
拌し、そして１．６ｍｌの４−クロロベンゾイルクロラ
イドを加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、４０ｍ１
の塩化メチレンおよび５ｍｌのＩＮ水酸化ナトリウムを
加え、そして層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、希望する化合物
が得られた、融点１２４−１２６℃。 特許出願人　アメリカン・サイアナミドΦカンパ１１５
−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １゜ｆ記式： ［式中、 Ａは式： ％式％ （ の２価の基であり、ここでｎは２〜８の整数であり、 １− ＡＲＹＬは１−ナフチル、２−ナフチル、ジフェニルメ
   チル、９−フルオレニルまたは式％式％ Ｒ□、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素、ハロゲン、トリ
   フルオロメチル、シアノ、カルボキシ、アミノ、アルキ
   ル（ＣＩ　　Ｃａ　）　、アルコキシ（ＣＩ　−Ｃａ　
   ）　、ベンジルアミノ。 アリルアミノ、アルキル（ＣＩ−Ｃｓ）アミノ、ジアル
   キル（ＣＩ−Ｃ８）アミノ、アルキル（ＣＩ−Ｃａ）チ
   オ、アルキル（Ｃ１−Ｃａ）スルホニル、アセチル、ア
   セチルアミノ、フェニルまたはベンゾイルであり、Ｑは
   式： ％式％ の２価の基であり、こでｍは０．１．２または３であり
   、 Ｒ１は水素、アルキルＣＣＩ　　Ｃ３）またはベンジル
   であり、そして Ｒ３およびＲ６はそれぞれ水素、アルキル（Ｃ，−Ｃ３
   ）またはフェニルであるコの化合物およびそれの製薬学
   的に認容できる酸付加塩類。 ２、化合物が ４−クロロ−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
   ル）プロピＰし］ベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（３
   −（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピル〕ベンズ
   アミド、 ４−ブロモ−Ｎ−［３−（ＬＨ−イミダゾール−１−イ
   ル）プロピル］ベンズアミド。 ３．４−ジクロロ−Ｎ−［４〜（ＩＨ−イミダ　３− ゾール−１−イル）ブチル］ベンズアミド、４−ブロモ
   −Ｎ−［３−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−
   イル）プロピル］ベンズアミド、 ４−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾ
   ール−１−イル）プロピル］ベンズアミド、 ３−クロロ−Ｎ−（３−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾ
   ール−１−イル）プロビルコベンズアミド、 ４−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾ
   ール−１−イル）プロピル］ベンズアミド、 ３．４−ジクロロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ＩＨ−イ
   ミダゾール−１−イル）プロビルコベンズアミド、 ４−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（４−メチル−Ｉ
   Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド
   、 ４−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−（ＩＨ−イミダゾ
   ール−１−イル）ブチル］ベンズアミド。 または Ｎ−（３−（ＩＨ−イミダゾール−Ｌ−イル）プロピル
   ］−４−、メチルベンゼンアセトアミド半フマレート である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、下記式： ［式中、 Ａ、ＡＲＹＬ、Ｒ４、Ｒ５およびＲｏは特許請求の＠ｖ
   Ｎｔ５１項中で定義されている如くである］ の製造方法において、式： ％式％（ ［式中、 ５− ＡＲＹＬおよびＱは上記で定義されている如くである］ の酸を不活性溶媒中でそして室温において１゜１′−カ
   ルボニルイミダゾールと縮合させて、式： ［式中。 ＡＲＹＬおよびＱは上記で定義されている如くである］ の中間生成物を製造し、そして該中間生成物を不活性溶
   媒中でそして速波温度において式：［式中、 Ａ、Ｒ，、Ｒ，およびＲ６は上記で定義されている如く
   である］ ６− のジアミンと反応させることを特徴とする方法。 ４．下記式： ［式中、 Ａ、ＡＲＹＬ、Ｒ４、Ｒ１１およびＲ６は特許請求の範
   囲第１項中で定義されている如くである］ の製造方法において、式： ％式％ １式中、 Ｘはクロロ、ブロモまたは式 ％式％ でＡＲＹＬおよびＱは上記で定義されている如くである
   ］ の化合物を不活性溶媒中で室温において酸受体の存在下
   で式： ［式中、 Ａ、ＡＲＹＬ、Ｒ４、ＲｓおよびＲ８は上記で定義され
   ている如くである］ のジアミンと縮合させることを特徴とする方法。 ５゜下記式： ［式中、 ｐは３〜１０の整数であり、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、アルキル（Ｃ１’Ｃ３
   ）またはフェニルであり、そしてＲ，およびＲＩＱはそ
   れぞれ水素、ハロゲン、アルキル（Ｃ＋　　Ｃａ）、ニ
   トロまたはアミンであり。 但し条件としてｐが３である時にはＲ１１およびＲｌｏ
   の両方が水素であることはできない］ の化合物およびそれの製薬学的に認容できる酸付加塩類
   。 ６、化合物が ２−　［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ブチル
   １−ＩＨ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン、 ２−　（６−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）ブチル
   ］　−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン
   、 ２−　［５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ペンチ
   ル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
   、または ２−　［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ブチル
   ］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−９＝ 一ジオン である、特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、下記式： ［式中、 ｐ、Ｒｓ、Ｒｅ、Ｒ９およびＲ１゜は特許請求の範囲第
   ５項中に定義されている如くである］ の製造方法において、式： ［式中、 １０− Ｒ９およびＲ１０は上記で定義されている如くであ、る
   ］ のＦｔ摸されたフタルイミドを不活性溶媒中で３０〜１
   ００℃の温度において式： ［式中、 Ｐ、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されている如くであり
   、そして Ｘはクロロ、ブロモまたはアイオドである］の置換され
   たＮ−ハロアルキルイミダゾールと縮合させることを特
   徴とする方法。 ８．１記式： ｃ式中、 Ｐ、Ｒａ、Ｒｅ、Ｒ９およびＲ□。は特許請求の範囲第
   ７項中に定義されている如くである］ の製造方法において１式： ［式中、 Ｒ９およびＲＩＯは上記で定義されている如くである］ の置換されたフタルイミドまたは無水フタル酸を不活性
   溶媒中で１４０〜１９０℃の温度において式： ［式中、 ｐ、Ｒ１＋およびＲ＠は上記で定義されている如くであ
   る］ のＮ−アミノアルキルイミダゾールと縮合させることを
   特徴とする方法。 ９、製薬学的に認容できる坦体と一緒にされている約１
   ０ｍｇ〜約７００　ｍ　ｇの特許請求の範囲第１項記載
   の化合物からなる、投与単位形のトロンボキサン合成酵
   素抑制用組成物。