JP2009522246A - ムスカリン性レセプターアンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

【解決課題】 本発明は一般的に、特に、ムスカリン性レセプターを介して媒介される、呼吸器、尿および胃腸系の種々の疾患の処置に有用である、ムスカリン性レセプターアンタゴニストに関する。
【解決手段】本発明はまた、開示された化合物の調製、開示された化合物を含む医薬組成物、およびムスカリン性レセプターを介して媒介される疾患を処置するための方法にも関する。
【選択図】なし

Description

本発明は一般的に、特にムスカリン性レセプターを介して媒介された種々の呼吸器、尿および胃腸系の疾患の処置に有用である、ムスカリン性レセプターアンタゴニストに関する。本発明はまた、開示された化合物の調製のための工程、開示された化合物を含む医薬組成物、およびムスカリン性レセプターを介して媒介される疾患を処置するための方法にも関する。
神経伝達物質アセチルコリンによって誘引される生理学的効果は、２つの主な種類のアセチルコリンレセプター−ニコチンおよびムスカリン性アセチルコリンレセプターとのその相互作用を介して媒介される。ムスカリン性レセプターは、Ｇタンパク質結合レセプターのスーパーファミリーに属しており、５つの分子的に異なるサブタイプ（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５）が存在することが知られている。
これらのレセプターは、多数の器官および組織上に広く分布しており、中枢および抹消コリン作動性神経伝達物質の維持に重要である。脳および他の器官におけるこれらのレセプターサブタイプの局所分布が、文書化されている（たとえば、Ｍ１サブタイプは主に、大脳皮質および自律神経節のような神経組織に局在しており、Ｍ２サブタイプは、主に心臓および膀胱平滑筋中に存在し、Ｍ３サブタイプは、平滑筋および唾液腺上に大部分が局在している（Ｎａｔｕｒｅ，３２３，ｐ．４１１（１９８６）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３７，ｐ．５２７（１９８７））。
Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，３，ｐ．４２６（１９９９）、ならびにＥｇｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，によるＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２２．ｐ．４０９（２００１）における概説によって、アルツハイマー病、痛み、尿疾患状態、慢性閉塞性肺疾患などのような、異なる疾患状態における、リガンドによるムスカリン性レセプターサブタイプを調節する生物学的可能性が記述されている。アセチルコリンアゴニストおよびアンタゴニストのムスカリン性クラスの薬理学的および医学的観点が、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，６，ｐ．１４２（２００１）における概説にて示されている。Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２２．ｐ．２１５（２００１）において、Ｂｉｒｄｓａｌｌ ｅｔ ａｌ．，がまた、ノックアウトマウスの異なるムスカリン性レセプターを用いた、異なるムスカリン性レセプターサブタイプの役割における最近の発達を要約している。
ほとんどすべての平滑筋が、Ｍ２およびＭ３レセプターの混合集団を発現する。Ｍ２−レセプターは、優勢コリンレセプターであるが、より小さなＭ３−レセプターの集団が、これらの平滑筋の直接収縮を媒介するので、もっとも機能的に重要であるようにみえる。ムスカリン性レセプターアンタゴニストは、過活動性膀胱、過敏性腸症候群および慢性閉塞性肺疾患のような、不適切な平滑筋機能に関連した種々の医薬的症状を処置するために有用であると知られている。しかしながら、抗ムスカリンの治療的利用は、関連した処置の結果としての、脆弱な認容性、口乾、便秘、視力障害、頭痛、傾眠、頻拍のような頻度のある全身性副作用により制限されてきた。したがって、標的器官選択性を示している新規のムスカリン性レセプターアンタゴニストに対する必要性が存在する。
ＷＯ０４／００５２５２は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして記述されるアザビシクロ誘導体を開示している。ＷＯ０４／００４６２９、ＷＯ０４／０５２８５７、ＷＯ０４／０６７５１０、ＷＯ０４／０１４８５３、ＷＯ０４／０１４３６３は、有用なムスカリン性レセプターアンタゴニストとして記述される、３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体を開示している。ＷＯ０４／０５６８１１は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして、フラキサバート誘導体を開示している。ＷＯ０４／０５６８１０は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてキサンテン誘導体を開示している。ＷＯ０４／０５６７６７は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして、１−置換−３−ピロリジン誘導体を開示している。ＷＯ９９／１４２００、ＷＯ０３／１０２７０６０、米国特許第６，２００，９９１号およびＷＯ００／５６７１８は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして、複素環誘導体を開示している。ＷＯ０４／０８９３６３、ＷＯ０４／０８９８９８、ＷＯ０４／０６９８３５号、ＷＯ０４／０８９９００およびＷＯ０４／０８９３６４号は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして、置換アザビシクロヘキサン誘導体を開示している。ＷＯ０６／０１８７０８、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてピロリジン誘導体を開示している。ＷＯ０６／３５３０３号は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてアザビシクロ誘導体を開示している。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４．ｐ．９８４（２００２）は、他のレセプターサブタイプに対して区別される選択的Ｍ３アンタゴニストとして、シクロヘキシルメチルピペリジニル−トリフェニルプロピオンアミド誘導体を記述している。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，ｐ．６１０（１９９３）は、ある１−シクロアルキル−１−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（４−置換−ピペラジニル）−２−プロピオン酸塩および関連化合物の合成および抗ムスカリン活性を記述している。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，ｐ．３０６５（１９９１）は、オキシブチニンの類似体、ある置換７−アミノ−１−ヒドロキシ−５−ヘプチン−２−オンおよび関連化合物の合成および抗ムスカリン活性を記述している。Ｂｉｏ−Ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５，ｐ．２０９３（２００５）は、オキシブチニンおよびトルテロジンの類似体の合成および活性を記述している。Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５３（４），４３７，２００５は、チアゾールカルボキシアミド誘導体を開示している。
本発明は、不適切な平滑筋機能に関連した疾患状態、および呼吸器疾患の処置において有用なムスカリン性レセプターアンタゴニストの必要性を満たしている。
一態様において、種々の呼吸器、尿および胃腸系疾患の処置のための、安全で効果的な、治療的または予防的薬剤として有用であり得る、ムスカリン性レセプターアンタゴニストが提供される。このような化合物を合成するための工程も提供される。
別の態様において、このような化合物を含む医薬組成物が、種々の呼吸器、尿および胃腸系疾患の処置に有用であり得る、許容可能な担体、賦形剤または希釈液とともに提供される。
これらの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る溶媒和物、ならびに同一の種類の活性を有する代謝物、ならびに薬学的に許容され得る担体および任意に含まれる賦形剤との組合せで、化合物、それらの代謝物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物も提供される。
他の様態が、以下、および記述から部分的に明らかなように、または本発明の実施によって習得され得る、記述によって列記される。
一態様によると、
Figure 2009522246
 式Ｉ
（式中、
−−−はＧが−ＯＨの場合単結合を表し、Ｇが−Ｏの場合二重結合を表し、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシから選択される群より選択され、
Ｘは、酸素、−ＮＨ、−ＮＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）、硫黄または原子なしから選択され、
Ｈｅｔはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、および
ｎは１〜６の整数であり、
ただし、Ｒ１およびＲ２がフェニル、Ｒ３がヒドロキシ、かつ、Ｘが原子でない場合、Ｈｅｔは飽和ヘテロシクリル基であり得ない）
の構造を有する化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体、またはＮ−オキシドが提供される。
以下の定義が、本明細書で使用するところの語句に適用される。
他に特定しない限り、用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または未分岐飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基は、酸素、硫黄、フェニレン、スルフィニル、スルホニル基、または−ＮＲα−から独立して選択された原子または基によって任意に中断されてよく、式中、Ｒαは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲλ、ＳＯｍＲΨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπであり得る。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示可能である。アルキル基はさらに、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（ヘテロシクリル）アルキル、シクロアルコキシ、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ＝ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリールオキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ｛式中、ＲλおよびＲπは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはカルボキシから選択される｝、ニトロまたは−ＳＯｍＲΨ（式中、ｍは０〜２の整数であり、ＲΨは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてよい。定義によって他に特に制約されない限り、アルキル置換基はさらに、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノおよび−ＳＯｍＲΨから選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されてよく、あるいは、アルキル基はまた、酸素、硫黄または−ＮＲα−（式中、Ｒα、Ｒλ、Ｒπ、ｍおよびＲΨは先に定義されたものと同一である）から独立して選択され得る群の１〜５個の原子まで遮断されてよい。定義によって他に特に制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノおよび−ＳＯｍＲΨ（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍおよびＲΨは先に定義されたものと同一である）から選択される１〜３個の置換基によってさらに置換されてよく、あるいは、以上で定義したような両方の置換基を有する以上で定義したようなアルキル基は、以上で定義したような１〜５個の原子または基によって遮断される。
「アルケニル」という用語は他に特定しない限り、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓまたは一つの原子に同種原子が２つ結合した配置で、２〜２０個の炭素原子を有する分岐または未分岐不飽和炭化水素基のモノラジカルを意味する。アルケニル基は任意に、酸素、硫黄、フェニレン、スルフィニル、スルホニルおよび−ＮＲα−（式中、Ｒαは先に定義したのと同一である）から独立して選択される原子または基によって遮断され得る。アルケニルがヘテロ原子と結合している場合、二重結合はヘテロ原子のα位ではあり得ない。アルケニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ケト、カルボキシアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、またはＳＯｍＲΨ（ただし、Ｒλ、Ｒπ、ｍおよびＲΨは上記の定義の通り）から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてよい。他の定義に制約されなければ、アルケニル置換基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπおよび−ＳＯｍＲΨ（ただし、Ｒλ、Ｒπ、ｍおよびＲΨは上記の定義の通り）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてよい。エテニルまたはビニル（ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどの基が本用語の例である。
「アルキニル」という用語は、他に特に規定がなければ、２〜２０個の炭素原子を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを示す。アルキニル基は、任意に、酸素、硫黄、フェニレン基、スルフィニル基、スルホニル基、および−ＮＲα−（ただし、Ｒαは上記の定義と同じ）から、独立して選択される原子または基によって中断されてよい。アルキニル基がヘテロ原子と結合している場合、三重結合はヘテロ原子のα位ではあり得ない。アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、または−ＳＯｍＲΨ（ただし、Ｒλ、Ｒπ、ｍおよびＲΨは上記の定義と同じ）から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてよい。他の定義に制約されなければ、アルキニル置換基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、シアノ、または−ＳＯｍＲΨ、（ただし、Ｒλ、Ｒπ、ｍおよびＲΨは上記の定義と同じ）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてよい。
「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基（ただし、アルキル基は上記の定義と同じ）を示す。
「アリール」という用語は、他に特に規定がなければ、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族系を示す（ただし、環系は単環、二環、または三環であってよく、また炭素環式芳香族基である。）例えば、アリール基としては、フェニル環、ビフェニル環、アントリル環、またはナフチル環などで、任意に、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲΨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＳＯｍＲΨ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアミノカルボニルアミノ、メルカプト、ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、チオアルキル、−ＣＯＮＨＲπ、−ＯＣＯＲπ、−ＣＯＲπ、−ＮＨＳＯ２Ｒπ、または−ＳＯ２ＮＨＲπ（ただし、Ｒλ、Ｒπ、ｍおよびＲΨは上記の定義と同じ）から選択される１〜３個の置換基で置換されたものが挙げられるが、それらに限定されない。アリール基は、任意に、シクロアルキル基と縮合してよい。ただし、シクロアルキル基は、任意に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子を含んでよい。フェニル、ナフチル、アントリル、ビフェニルなどの基が本用語の例である。
「アラルキル」という用語は、他に特に規定がなければ、アルキル部分で結合したアルキルアリール基（ただし、アルキルは上記で定義した通り）を示し、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有し、アリールは下記に定義する通りである。アラルキル基の例としては、ベンジル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、他に特に規定がなければ、単環または縮合多環を有する炭素原子３〜２０個の環状アルキル基を示し、他の定義に制約されなければ、任意に、１つまたは複数のオレフィン結合を含んでよい。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロオクチル、シクロペンテニルなどを含む単環構造、またはアダマンタニルを含む多環構造、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたは、例えばインダンなどの、アリール基が縮合している環状アルキル基が挙げられる。スピロおよび縮合環構造も含めることができる。シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、−ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはＳＯｍＲΨ（ただし、Ｒλ、Ｒπ、ｍおよびＲΨは上記の定義と同じ）から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されてよい。他の定義に制約されなければ、シクロアルキル置換基は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、シアノ、または−ＳＯｍＲΨ（ただし、Ｒλ、Ｒπ、ｍおよびＲΨは上記の定義と同じ）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてよい。「シクロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ）」とは、アルキル部分で結合したアルキルシクロアルキル基（ただし、アルキルおよびシクロアルキルは上記の定義と同じ）を示す。
本明細書で定義する「カルボキシ」という用語とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを示す。
「アリールオキシ」という用語は、Ｏ−アリール基（ただし、アリールは上記で定義した通り）を示す。
「ヘテロアリール」は、他に特に規定がなければ、５〜６個の環原子を有する芳香族環構造、または８〜１０個の環原子を有する二環または三環の芳香族基を示し、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、任意に、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、カルボキシ、アリール、アルコキシ、アラルキル、シアノ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＲλＲπ、ＣＨ＝ＮＯＨ、−（ＣＨ２）ｗＣ（＝０）Ｒη｛ただし、ｗは０〜４の整数、Ｒηは水素、ヒドロキシ、ＯＲλ、ＮＲλＲπ、−ＮＨＯＲωまたは、−ＮＨＯＨ｝、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＳＯｍＲΨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒλ、または、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲλ（ただし、ｍ、ＲΨ、ＲλおよびＲπは上記で定義した通り、Ｒωは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたは、ヘテロシクリルアルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換される。他の定義に制約されなければ、置換基は環原子、すなわち環内の炭素またはヘテロ原子に結合する。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズチアジニル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ベンズチアジノニル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｉｎｏｎｙｌ）、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、キナゾニル（ｑｕｉｎａｚｏｎｙｌ）、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾキサゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、他に特に規定がなければ、５〜１０個の原子を有する、非芳香族の、単環または二環シクロアルキル基を示す。ただし、環内の１〜４個の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置換され、任意に、ベンゼン縮合されるか、５〜６員環のヘテロアリール縮合し、および／または、任意に置換される。ただし、置換基は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、任意に置換されたアリール、アルコキシ、アルカリル、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒλ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲλ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、ＳＯｍＲΨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＲλＲπ、メルカプト、ハロアルキル、チオアルキル、−ＣＯＯＲΨ、−ＣＯＯＮＨＲλ、−ＣＯＲλ、−ＮＨＳＯ２Ｒλ、またはＳＯ２ＮＨＲλ（ただし、ｍ、ＲΨ、ＲλおよびＲπは上記の定義通り）またはグアニジンから選択される。ヘテロシクリルは、任意に、１つまたは複数の二重結合を有する環を含んでよい。このような環系は、単環、二環、または三環であってよい。カルボニル基またはスルホニル基はヘテロシクリルの炭素原子を置換することができる。他の定義に制約されなければ、置換は環原子、すなわち環内の炭素またはヘテロ原子に結合する。また、他の定義に制約されなければ、ヘテロシクリル環は、任意に、１つまたは複数のオレフィン結合を含んでよい。ヘテロシクリル基の例としては、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ベンゾキサジニル、ベンズチアジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、カルバキソリル（ｃａｒｂａｘｏｌｙｌ）、インドリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、チアゾリジニル、ジヒドロインドリル、ピリジニル、イソインドール１，３−ジオン、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イソキノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、またはピペラジニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分に結合したアルキル−ヘテロアリール基を示す。ただし、アルキルおよびヘテロアリールは上記の定義の通りである。
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分に結合したアルキル−ヘテロシクリル基を示す。ただし、アルキルおよびヘテロシクリルは上記の定義の通りである。
「アシル」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”を示す。ただし、Ｒ”は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される。
「チオカルボニル」は−Ｃ（＝Ｓ）Ｈを示す。
「置換チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ”を示す。ただし、選択されるＲ”は上記の定義と同じである。
「離脱基」という用語は、合成の条件下で不安定になる性質、そして、限定条件下で合成生成物から容易に分離される性質を示すまたは示す可能性がある基を示す。離脱基の例としては、ハロゲン基（例えば、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフラート、トシレート、メシラート、アルコキシ基、チオアルコキシ基、またはヒドロキシ基などが挙げられるが、それらに限定されない。
「保護基」という用語は、分子の化学修飾中に、影響を受けないまま残したい分子の部位での化学反応を防ぐ部分を示す。他に特に規定がなければ、保護基は、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシなどの基に用いてよい。保護基の例は、本明細書に参照により組み込まれている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．から入手できる。使用されるカルボキシ保護基、アミノ保護基、ヒドロキシ保護基の種は、誘導化された１つまたは複数の部分が続く反応の条件に安定であり、分子の残りの部分を破壊せずに取り除くことができる限りは、重大なものではない。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、その対応する酸または塩基の塩を形成することで変更できる化合物誘導体を示す。薬学的に許容され得る塩の例としては、塩基性残基（アミンなど）の鉱酸塩もしくは有機酸塩、または酸性残基（カルボン酸など）のアルカリ塩もしくは有機塩などが挙げられるが、それらに限定されない。
「薬学的に許容され得る塩」という用語はまた、薬学的に許容され得る非毒性の無機酸または有機酸から調製される塩も示す。このような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、硝酸、炭酸、硫酸、リン酸などが挙げられるが、それらに限定されない。適切な有機酸としては、脂肪酸、脂環式、芳香族酸、複素環酸、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸種、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸などが挙げられるが、それらに限定されない。
第２の態様によると、呼吸器系、泌尿器系、および胃腸系の、ムスカリン性レセプターを媒介する疾病または疾患に罹患している動物またはヒトに対する治療または予防の方法が提供される。この方法には、式Ｉの構造を有する少なくとも１つの化合物の投与が含まれる。
第３の態様によると、ムスカリン性レセプターに関係する疾病または疾患に罹患している動物またはヒトに対する治療または予防の方法が提供される。この方法には、上記のようなムスカリン性レセプターアンタゴニスト化合物を必要としている患者に有効量を投与することが含まれる。
第４の態様によると、気管支ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症などの呼吸器系の疾病または疾患、尿失禁、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）などの泌尿器疾患を誘導する泌尿器系の疾病または疾患、および、過敏性腸症候群、肥満、糖尿病、および上記化合物による胃腸多動などの胃腸系の疾病または疾患で、ムスカリン性レセプターに関係するものに罹患している動物またはヒトに対する治療または予防の方法が提供される。
第５の態様によると、上記の化合物を調製する方法が提供される。
本明細書に記載の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのレセプター結合および機能性の分析、および麻酔をかけたウサギを用いたｉｎ ｖｉｖｏ実験によって測定されたように、それらの活性に関して重要な可能性を示している。ｉｎ ｖｉｔｒｏで活性が見いだされた化合物をｉｎ ｖｉｖｏで試験した。一部の化合物は、Ｍ２および／またはＭ５レセプターよりもＭ１およびＭ３レセプターに対して高い親和性を有する、潜在的なムスカリン性レセプターアンタゴニストである。そのため、ムスカリン性レセプターに関係する疾病または疾患に対する可能な治療のための医薬組成物が提供される。さらに、化合物は経口投与または非経口投与することができる。
本明細書で開示した化合物は、たとえば、スキームＩにて一般的に示されるような、反応順序によって表される方法によって調製し得る。
Figure 2009522246
式ＩＶの化合物を、たとえば、反応が、式ＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義したものと同一である）の化合物を式ＩＩＩ［式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｙは、−ＯＨ、−オメシル、−オトシル、−オトリフリルまたは−ＮＨ２・ＨＣｌまたは−ＮＨＲ．ＨＣｌで、（式中、Ｒは先に定義したものと同一である）、Ｒ１’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、常にイミダゾリル環の炭素原子上の置換基である］の化合物と反応させて、式ＩＶ（式中、Ｘは先に定義されたものと同一である）の化合物を得ることを含む、スキームＩにて描写されたような手順に従うことによって調製可能である。式ＩＶの化合物をさらに、式Ｑ〜Ｚ（式中、Ｑはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、Ｚは限定はしないが、たとえば、酢酸、酒石酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、フマル酸、グルタミン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸またはコハク酸のような、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），ｐａｇｅ．２０２にて開示されたアニオンである）の化合物で四級化して、式ＩＶａの化合物を得ることが可能である。
式ＩＩＩ（式中Ｙは−ＮＨ’ＨＣｌまたは−ＮＨＲ’ＨＣｌである）の化合物と式ＩＩの化合物との結合を、塩基（たとえば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下、濃縮薬剤（たとえば、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ’ＨＣｌ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））とともに、有機溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサン）中で実施可能である。
式ＩＩＩ（式中、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＨである）の化合物と式ＩＩの化合物との結合を、結合剤、たとえば、カルボニルジイミダゾール塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルまたはジオキサン中で実施可能である。
あるいは、式ＩＩの化合物の、式ＩＩＩ（式中、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＨである）の化合物との結合を、塩基（たとえば、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド）の存在下、有機溶媒（たとえばトルエン、ヘプタンまたはキシレン）中で実施して、式ＩＶの化合物を得ることが可能である。
式ＩＩの化合物の式ＩＩＩ（式中Ｙは−オメシル、−オトシルまたは−オトリフリル）の結合を、塩基（たとえば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン（ＤＢＵ）または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）の存在下、有機溶媒（たとえばトルエン、ヘプタンまたはキシレン）中で実施して、式ＩＶの化合物を得ることが可能である。
式ＩＶａの化合物を得るための式ＩＶの化合物の四級化は、たとえば、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯのような任意の有機溶媒中、式ＩＶの化合物を、式Ｑ−Ｚの化合物と反応させることによって実施可能である。
たとえば、スキームＩによって調製し得る特定の例示的化合物には、
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−1−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１）；
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）（４−メチルフェニル）アセテート（化合物番号２）；
２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）；
２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４）；
２−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］アセトアミド（化合物番号５）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号６）；
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７）；
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８）；
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（化合物番号１０）；
２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１２）；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１３）；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１４）；
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（化合物番号１７）；
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１８）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（化合物番号１９）；
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２０）；
２−（4−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２１）；
２−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］アセトアミド（化合物番号２２）；
２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２３）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２４）；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ー２−（４−メチルフェニル）プロパンアミド（化合物番号２５）；
Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２６）；
２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２７）；
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号２８）；
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号２９）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３０）；
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３１）；
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２）；
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３３）；
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３４）；
（２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３５）；
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３６）；
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３７）；
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３８）；
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号４６）；
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号４７）；
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号４８）；
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロペンチル（ヒドロキシ）（４−メトキシフェニル）アセテート（化合物番号４９）；
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５７）；
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５８）；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（フェニル）アセテート（化合物番号５９）；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６０）；
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６１）；
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル（２Ｒ）−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６２）；
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２Ｒ−２−（１Ｓまたは１Ｒ）（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６３）；
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６４）；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６５）；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６６）；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６７）；
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６８）；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６９）；
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−1−イル）エチルシクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号７０）；
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号７１）；
臭化３−ベンジル−１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７２）；
臭化３−ベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−イウム（化合物番号７３）；
臭化３−ベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−イウム（化合物番号７４）；
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−イウム（化合物番号７５）；
臭化３−ベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７６）；
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７７）；
臭化３−（４−フルオロベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７８）；
臭化３−ベンジル−１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７９）；
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８０）；
ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８１）；
臭化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−３−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８２）；
ヨウ化１−（２−｛［２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８３）；
ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８４）；
ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８５）；
ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８６）；
ヨウ化１−（２−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８７）；
ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８８）；
ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８９）；
ヨウ化１−（２−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９０）；
ヨウ化１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９１）；
ヨウ化１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９２）；
ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９３）；
ヨウ化１−（３−｛［（２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９４）；
ヨウ化１−（３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９５）；
ヨウ化１−（３−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９６）；
ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］（メチル）アミノ｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９７）；
ヨウ化１−（３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］（メチル）アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９８）；
ヨウ化１−（３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９９）；
ヨウ化１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１００）；
臭化３−ベンジル−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０１）；
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０２）；
ヨウ化１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０３）；
臭化３−ベンジル−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）ピロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０４）；
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０５）；
臭化１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓまたは１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾロール−３−イウム（化合物番号１０６）；
臭化３−ベンジル−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０７）；
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０８）；
ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］（メチル）アミノ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０９）；
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル（２Ｒ）−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１１０）；
ヨウ化１−（２−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１１１）；
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１１２）；および
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１１３）、
が含まれる。
Figure 2009522246
式ＶＩＩＩの化合物を、たとえば、反応が、式ＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義したものと同一である）の化合物を、式Ｖ（式中、Ｙ、ｎおよびＲ１’は先に定義したものと同一である）と反応させて、式ＶＩ（式中、Ｘは先に定義したものと同一である）を得、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１は先に定義したものと同一であり、ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩである）と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を得ることを含む、スキームＩＩにて記述された手順に従うことによって調製可能である。
式ＶＩの化合物を得るための、式ＩＩの化合物の式Ｖ（式中、Ｙは−ＮＨ’ＨＣｌまたは−ＮＨＲ’ＨＣｌである）の化合物との結合を、塩基（たとえば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン）の存在下、濃縮薬剤（たとえば、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ’ＨＣｌ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））とともに、有機溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサン）中で実施可能である。
式ＶＩの化合物を得るための、式Ｖ（式中、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＨである）の化合物との式ＩＩの化合物の結合を、カルボニルジイミダゾール、および水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはピリミジンのような任意の塩基の存在下、有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン中で実施可能である。
あるいは、式ＩＩの化合物の、式Ｖ（式中、Ｙは−ＯＨまたは−ＳＨである）の化合物との結合を、塩基（たとえば、水素化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド）の存在下、有機溶媒（たとえばトルエン、ヘプタンまたはキシレン）中で実施可能である。
式ＩＩの化合物の式Ｖ（式中、Ｙは−オメシル、−オトシルまたは−オトリフリル）の化合物との結合を、塩基（たとえば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン（ＤＢＵ）または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）の存在下、有機溶媒（たとえばトルエン、ヘプタンまたはキシレン）中で実施して、式ＶＩの化合物を得ることが可能である。
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物の式ＶＩＩの化合物でのＮ−誘導体化を、塩基（たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム）の存在下、有機溶媒（たとえばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素）中で実施可能である。
たとえばスキームＩＩによって調製し得る特定の例示的化合物には、
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセチルアミド（化合物番号３９）；
Ｎ−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４０）；
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４１）；
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４２）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４３）；
Ｎ−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４４）； および
Ｎ−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４５）
が含まれる。
Figure 2009522246
式ＸＩＩの化合物を、たとえば、式ＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義したものと同一である）の化合物をアシル化し、式ＩＸ（式中、ｋは０〜３の整数である）の化合物を得、ハロゲン化して、式Ｘ（式中、ｈａｌは先に定義したものと同一である）の化合物を得、式ＸＩ（式中、−−−は単結合または二重結合を表し、Ｒ１は先に定義したものと同一である）の化合物と結合させて、式ＸＩＩの化合物を得る、スキームＩＩＩにて描写された手順に従うことによって、調製可能である。
式ＩＸの化合物を得るための式ＩＩの化合物のアシル化は、任意の塩基（たとえば、ブチルリチウム、Ｎ−メチルモルホリン、ピリミジンまたはトリエチルアミン）の存在下、有機溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジエチルエーテル）中、アルキルリチウムで実施可能である。
式Ｘの化合物を得るための式ＩＸの化合物のハロゲン化は、有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルまたはジオキサン）中、ハロゲン化剤（たとえば、三臭化ピリジニウム、五塩化リン、三臭化リン、五塩化リンまたは塩化チオニル）で実施可能である。
式ＸＩＩの化合物を得るための、式Ｘの化合物の式ＸＩの化合物への結合は、有機溶媒、たとえばジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素またはクロロホルム中、塩基（たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実施可能である。
特定の例示的化合物は、以下に示されるものを含む：
１−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトン（化合物番号１５）；
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５０）；
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５１）；
１−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）アセトン（化合物番号５２）；
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５３）；
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５４）；
１−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトン（化合物番号５５）；および
１−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）アセトン（化合物番号５６）。
以上のスキームにおいて、特定の塩基、濃縮剤、保護基、脱保護基、溶媒、結晶、温度などが言及されているが、当業者に公知の他の塩基、濃縮剤、保護基、脱保護剤、溶媒、結晶、温度などを利用してもよいことが理解される。同様に、反応温度および期間を、所望の必要性にしたがって調節してよい。
式Ｉによって表された化合物の好適な塩を、生物学的環境のために、水性溶媒中に化合物を可溶化するため、ならびに種々の投与配合物と適合可能にするため、また化合物のバイオアベイラビリティーを補助するために調製した。このような塩の例には、無機酸塩（たとえば、塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸およびリン酸）、有機酸塩（たとえば、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トルンスルホン酸およびメタンスルホン酸）のような、薬学的に許容され得る塩が含まれる。カルボキシル基が式Ｉ中、置換基として含まれる場合、これらはアルカリまたはアルカリ土類金属塩（たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）の形態で存在し得る。これらの塩は、好適な溶媒中、化合物を当量の無機または有機酸または塩基で処理するなどのような、種々の技術によって調製してよい。
本明細書で記述した化合物を、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物および薬学的に許容され得る塩、ならびに同一の型の活性を有する代謝物として、生成および配合可能である。薬学的に許容され得る担体との組合せで、任意に賦形剤を含んで、式Ｉの分子、またはその代謝物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物および薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を生成可能でもある。
所望される場合、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、ステレオアイソマー、互変異性体、ラセミ体、プロドラッグ、代謝物、多形体またはＮ−オキシドを、１つまたは複数の他の治療的薬剤との組合せで、有益に使用してよい。本発明の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、ステレオアイソマー、互変異性体、ラセミ体、プロドラッグ、代謝物、多形体またはＮ−オキシドとの組合せで使用し得る他の治療的薬剤の例には、限定はしないが、コルチコステロイド、βアゴニスト、ロイコトルエンアンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗ヒスタミン、鎮咳薬、ドーパミンレセプターアンタゴニスト、ケモカイン阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、およびＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が含まれる。
組成物は、吸入によって投与可能である。吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容され得る水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合液および粉末が含まれる。液体または固体組成物には、好適な薬学的に許容され得る賦形剤が含まれてよい。組成物は、局所または全身効果のために、鼻呼吸器系によって投与可能である。組成物は、不活性気体を用いることによってネブライザー可能である。ネブライザー溶液を、ネブライザー器具から直接息をしてよく、またはネブライザー器具をフェイスマスクテントに貼り付けるか、または断続的陽性圧呼吸機械に貼り付ける。溶液、懸濁液または粉末組成物を、適切な様式で配合物を送達する、器具から経鼻にて投与可能である。
あるいは、組成物を、経口、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、嚢内、経膣、腹腔内または局所に投与可能である。
経口投与のための固体投与形態を、それぞれが所定の量の活性化合物を含む、分離ユニット、たとえばカプセル、カプセル（ｃａｃｈｅｔ）、薬用キャンディー、錠剤、ピル、粉末、糖衣錠または顆粒中で提供され得る。このような固体投与形態において、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性習慣的賦形剤（または担体）、または（ａ）たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または拡張剤、（ｂ）たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロールおよびアカシアのような結合剤、（ｃ）たとえばグリセロールのような保湿剤、（ｄ）たとえば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定の複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）および炭酸ナトリウムのような分散剤、（ｅ）たとえばパラフィンのような溶液遅延剤、（ｆ）たとえば四級アンモニア化合物のような吸着促進剤、（ｇ）たとえばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアリン酸のような湿潤剤、（ｈ）たとえばカオリンおよびベントナイトのような吸着剤、および（ｉ）たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物のような潤滑剤、と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は、緩衝薬剤を含んでよい。
ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟および硬−充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、同様の型の固体組成物を使用してもよい。
固体投与形態は、腸溶性コーティングおよび当分野で周知の他のものなどの、コーティングおよびシェルにて調製可能である。これらは、不透明化剤を含んでよく、遅延様式にて、腸管の特定の部分に、活性化合物を放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
活性化合物はまた、適切であるならば、１つまたは複数の上述の賦形剤を含む、マイクロカプセル化形態であり得る。
経口投与のための液体投与形態には、薬学的に許容され得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投与形態は、水または他の溶媒のような、当分野で一般に使用される不活性希釈液、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などの可溶化剤および乳化剤を含んでよい。
このような不活性希釈液に加えて、組成物はさらに、たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料、着色剤または色素のようなアジュバントを含み得る。
活性化合物に加えて、懸濁液は、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などのような、懸濁剤を含んでよい。
本発明の化合物の局所投与のための投与形態には、粉末、スプレー、吸入、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゼリー、ローション、ペースト、ゲル、エアゾル、または油が含まれる。活性成分を、無菌条件下、薬学的に許容され得る担体、および必要とされれば、任意に必要とする保存剤、緩衝液または高圧ガスと混合する。眼科処方、眼軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内として企図される。
非経口注射のために好適な化合物には、薬学的に許容され得る無菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌注射溶液または分散液に再構築するための無菌粉末が含まれ得る。これらの調製物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および組成物の等張性を、意図するレシピエントの血液と同等にする溶質が含まれてよい。水性および非水性無菌懸濁液には、懸濁剤および濃化剤が含まれ得る。組成物は、単位用量または多用量容器、たとえば密封されたアンプルおよびバイアル内に提供されてよく、無菌液体担体の添加のみが必要な凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）または凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態中で保存してよく、たとえば、使用直前注射用生理食塩水または注射水である。好適な水性および非水性担体、希釈液、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの好適な混合物、（オリーブ油のような）植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能有機エステル類が含まれる。適切な流動性を、たとえばレシチンのようなコーティングの利用によって、分散液の場合、必要とする粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の利用によって、維持可能である。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントを含んでもよい。微生物の活性の予防は、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、様々な抗細菌および抗真菌薬剤によって確保可能である。たとえば糖、塩化ナトリウムなどのような等張薬剤を含むことが望ましい。注射可能薬理学的形態の吸収の延長を、吸収を遅延させる薬剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの利用によって実施可能である。
式Ｉの化合物の腸投与のための坐薬を、室温では固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶解し、薬物を放出する、カカオ脂およびポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスのような好適な無刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製可能である。
所望される場合、そしてより効果的な分散のために、化合物を、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフィアのような、持続放出または標的化送達系内に組む込むことが可能である。たとえば、細菌保持フィルターを介したろ過によって、または無菌水中に溶解可能な無菌固体組成物の形態中に無菌剤を組み込むことによって、または使用の直前に、他の無菌注射可能培地中に組み込むことによって、滅菌してよい。
本発明の組成物中の活性成分の実際の投与レベル、および個々の投与間隔を、特定の組成物および投与の方法に対して、所望の治療応答を得るために効果的な量の活性成分を得るよう変化してよい。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与レベルは、選択した化合物、体重、一般的健康、性別、食事、投与経路、所望の処置期間、吸収および排泄の速度、他の薬物との組合せ、処置している特定の疾患の重傷度を含む種々の因子に依存し、究極的には医師の決定であることが理解される。
本明細書で記述した医薬組成物は、投与ユニット中で生成および投与可能であり、それぞれのユニットが、特定の量の少なくとも１つの本明細書で記述した化合物、および／または少なくとも１つのその生理学的に許容可能な添加塩を含む。投与量は、化合物が低投与レベルで効果的であり、比較的毒性がないので、非常に広い制限にわたり変化してよい。化合物は、治療的に効果的である、低マイクロモル濃度にて投与してよく、投与量は、患者により認容される最大投与量まで、所望されるように増加してよい。
以下に言及した例は、一般的な合成手順、ならびに特定の化合物の特定の調製物を示している。例は、本発明の詳細を例示するために提供されており、本発明の範囲を制限するよう制約されるべきでない。
アセトン、メタノール、ピリジン、エーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサンおよびジクロロメタンのような種々の溶媒を、文献中で記述された手順にしたがって、種々の乾燥試薬を用いて乾燥させた。ＩＲスペクトルを、パーキン・エルマー・パラゴン器具（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐａｒａｇｏｎ）上、ヌジョールムル（ｎｕｊｏｌ ｍｕｌｌ）として、または薄ニートフィルムで記録し、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−３００ ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ器具上で記録した。
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバメートの合成
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートの合成
ジクロロメタン（２５０ｍＭ）中２−ブロモエチルアミン（２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）の臭化水素酸の溶液に、トリエチルアミン（３４．０１ｍｌ、２４４ｍｍｏｌ）を加え、ついで０〜５℃にて無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２４．６３ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温にて一晩攪拌した。反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収量：２０ｇ。
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバメートの合成
水素化ナトリウム（２．２３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、先に冷やしたジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）にゆっくり加え、続いて０〜５℃にてイミダゾール（４．５５ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を１０〜１５分間攪拌した。反応混合液を室温にし、３０分間攪拌し、続いて０℃にて冷却した。反応混合液に、上記工程ａから得た化合物（５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温にて一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈し、１０〜１５分間攪拌し、続いてジクロロメタンを添加した。反応混合液を３０分間攪拌した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。収量：２ｇ。
以下の例示的化合物を同じように調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバメート
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミン（式ＩＩＩ）の塩酸塩の合成
化合物ｔｅｒｔ−ブチル［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバメート（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）に、エーテル塩酸（１５ｍｌ）を加え、２〜３時間室温にて攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。収量：１．８ｇ。
以下の例示的化合物を同じように調製した。
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミンの塩酸塩
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミンの塩酸塩
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（式ＩＩＩ）の合成
工程ａ：２−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、２−メチルイミダゾール（３０６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモプロピルフタルアミド（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃にて４時間熱した。混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣ジクロロメタン中５％メタノールを用いるカラム・クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量：６７ｍｇ。
工程ｂ：３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミンの合成
エタノール（２０ｍｌ）中の上記工程から得た化合物（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンヒドレート（１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を３時間、６５〜７０℃で熱した。反応混合液を冷却し、セライトパッドを通してろ過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通してろ過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収量：３４０ｍｇ。
Ｎ−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（式ＩＩＩ）の塩酸塩の合成
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバメートの合成
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（２．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて冷却し、トリエチルアミン（５．４２ｍｌ、３８．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を同じ温度にて３０分間攪拌し、続いて無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４．９ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０℃にて１時間、ついで室温にて１時間３０分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの水溶液を反応混合液に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるカラム・クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。収量：２．２ｇ。
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルメチル［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバメートの合成
乾燥ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の上記工程ａから得た化合物（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１６６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合液を０℃にて３０分間、ついで室温にて３０分間攪拌した。混合液を再び０℃まで冷却し、ついで、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のヨードメタン（０．２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、溶出液としてジクロロメタン溶媒混合液中５％メタノールを用いるカラム・クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。収量：１７４ｍｇ。
工程ｃ：Ｎ−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミンの塩酸塩の合成
乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の、上記工程ｂから得た化合物（１７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸のエーテル溶液（５ｍｌ）をゆっくりと加え、室温にて一晩、混合液を攪拌した。この混合液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収量：１４７ｍｇ。
イミダゾール−１−イル−メタノールの合成
−１０℃まで冷却した、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のイミダゾール（１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（０．９４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、−３０〜−２０℃にて滴下して加えた。混合液を−２０℃にて３０分間攪拌し、続いて−３０℃まで冷却し、パラホルムアルデヒド（４４１ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を−２０℃にて３０分間攪拌し、ついで室温まで暖めた。得られた混合液を一晩攪拌し、つづいて水を添加した。反応混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収量：４５０ｍｇ。
メタンスルホン酸２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステルの合成
工程ａ：（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの合成
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の２−ブロモエタノール（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７．２９ｇ、４８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（６．８６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を一晩攪拌し、続いて水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収量：８ｇ。
工程ｂ：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリアニルオキシ）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
水素化ナトリウム（８．４ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を、窒素大気下、−１０℃にて先に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）にゆっくり加えた。得られた懸濁液に、２−メチルイミダゾール（２０．６７ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、反応混合液を室温まで暖めた。反応混合液を１時間室温にて攪拌し、続いて０℃まで冷却した。混合液に、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の上記工程ａから得た化合物（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、一晩室温にて攪拌した。混合液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収量１２．５ｇ。
工程ｃ：２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エタノールの合成
上記工程ｂから得た化合物（１２．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）に、室温にて、エタノール性塩酸溶液（２％、９０ｍｌ）の溶液を加え、混合液を一晩攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た。収量：３．９ｇ。
工程ｄ：メタンスルホン酸２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエステルの合成
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の上記工程ｃ（４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）から得た化合物の溶液に、トリエチルアミン（１０．２７ｍｌ、７３．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ）を０℃にて加えた。反応混合液を、上記工程ｃから得た化合物が完全に可溶性になるまで攪拌した。混合液を−５℃まで冷却し、ついで、塩化メタンスルホニル（２．８６ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下して加えた。混合液を−５℃にて３時間攪拌し、ついで室温にて一晩攪拌した。混合液を、重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収量：３．８ｇ。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１）の合成
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミンの塩酸塩（０．５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）含有クロロホルム（１０ｍｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン（２．９６ｍｌ、２７．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５〜１０分攪拌し、次に２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（０．９９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（０．６０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果生じた反応混合物を３０〜４５分攪拌し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、再度一晩攪拌した。混合物を水で希釈して１０〜１５分攪拌し、次にジクロロメタンを加えた。混合物を１５〜２０分攪拌した。有機層を分離して水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、１０％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いて分取カラム・クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収量：７０ｍｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０−７．３１（５Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、６．６５（ＩＨ、ｓ）、４．０１−４．００（２Ｈ、ｍ）、３．９９−３．４９（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．０７（１Ｈ、ｍ）、１．６４−１．４２（８Ｈ、ｍ）。
下記の実例となる化合物も同じように調製した。
２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４５−７．２９（８Ｈ、ｍ）、７．０４−６．９７（４Ｈ、ｍ）、４．１８−４．１５（２Ｈ、ｍ）、３．６４−３．６１（２Ｈ、ｍ）。
２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０−７．２４（６Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．８１（ＩＨ、ｓ）、４．０１−３．９８（２Ｈ、ｍ）、３．５４−３．４２（３Ｈ、ｍ）、２．０４−１．７２（６Ｈ、ｍ）。
２−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル−アセトアミド（化合物番号５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５９−７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．０４−７．０２（２Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、４．０８−４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．４７（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．０１（１Ｈ、ｍ）、１．６８−１．２１（８Ｈ、ｍ）。
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８−７．２７（１１Ｈ、ｍ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．１７−４．１４（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６０（２Ｈ、ｍ）。
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．６６−７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２１（３Ｈ、ｍ）、６．９１−６．８９（２Ｈ、ｍ）、４．０８−４．０６（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．３０（２Ｈ、ｍ）、２．３６（１Ｈ、ｑ）、１．６０−１．１０（１０Ｈ、ｍ）。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．５９−７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．２０（３Ｈ、ｍ）、６．７４−６．７３（２Ｈ、ｍ）、４．０１−３．９６（２Ｈ、ｍ）、３．４７−３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．０６−３．０２（２Ｈ、ｍ）、１．５７−１．５１（６Ｈ、ｍ）、１．２４−１．１７（８Ｈ、ｍ）。
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．５８−７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．２０（３Ｈ、ｍ）、６．７３−６．７１（２Ｈ、ｍ）、３．９９−３．９６（２Ｈ、ｍ）、３．４７−３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．２９−３．０１（１Ｈ、ｍ）、１．６６−１．６４（１Ｈ、ｑ）、１．４０−１．１７（１６Ｈ、ｍ）。
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（化合物番号１０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５８−８．５７（１Ｈ、ｍ）、８．４６−８．４４（１Ｈ、ｍ）、７．８０−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．３３−７．２６（６Ｈ、ｍ）、６．８５−６．７９（２Ｈ、ｍ）、４．１１−４．０７（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．２９−３．０７（１Ｈ、ｍ）、１．２４−１．２１（６Ｈ、ｍ）。
２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３６−７．２８（７Ｈ、ｍ）、７．０３−６．９８（２Ｈ、ｍ）、６．８５−６．８０（２Ｈ、ｍ）、４．１０−４．０６（２Ｈ、ｍ）、３．６１−３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．１２−３．０７（１Ｈ、ｍ）、１．２８−１．２１（６Ｈ、ｍ）。
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３５−７．２７（１０Ｈ、ｍ）、６．８３−６．７９（２Ｈ、ｍ）、４．０９−４．０６（２Ｈ、ｍ）、３．６０−３．５７（２Ｈ、ｍ）、３．２９−３．０６（１Ｈ、ｍ）、１．２９−１．２１（６Ｈ、ｍ）。
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．５４−７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．２６（５Ｈ、ｍ）、４．１９−４．０８（２Ｈ、ｍ）、３．４２−３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．０４−２．９０（１Ｈ、ｍ）、１．５６−１．４７（８Ｈ、ｍ）。
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（化合物番号１７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．０２−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．６７（ｍ、２Ｈ）。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８６−３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．０７−３．１１（ｑ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１４−１．６８（ｍ、８Ｈ）。
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（化合物番号１９）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．４４（ｍ、５Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５７−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、３．８６−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、０．８３−１．８２（ｍ、１０Ｈ）。
２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．４３（ｍ、７Ｈ）、７．００−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
２−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］アセトアミド（化合物番号２２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．０６（ｑ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．６４（ｍ、８Ｈ）。
２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、３．８９−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７３−２．０６（ｍ、６Ｈ）。
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０９−７．４２（ｍ、１０Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）プロパンアミド（化合物番号２５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４７−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９９−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２１−７．３１（ｍ、１０Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．００−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２２−７．３１（５Ｈ、ｍ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、３．９１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．９５（ｍ、８Ｈ）。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号２８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．４３−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１０（２Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｓ）、３．９８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．４６−３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．２９（１Ｈ、ｍ）、２．３１−２．３０（３Ｈ、ｍ）、２．２８−２．１６（３Ｈ、ｍ）、１．５３−１．２４（８Ｈ、ｍ）。
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号２９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．４３−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１０（２Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、６．７０（１Ｈ、ｓ）、３．９８−３．９１（２Ｈ、ｍ）、３．４７−３．４４（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．２９（４Ｈ、ｍ）、２．１６−２．１５（３Ｈ、ｓ）、１．３０−１．１９（１０、ｍ）。
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．３５−７．２７（５Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．１８−７．０９（２Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、４．０５−４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．６０−３．５７（２Ｈ、ｍ）、２．３１−２．２８（３Ｈ、ｍ）、２．２２−２．１５（３Ｈ、ｍ）。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．７８−３．８２（ｔ、２Ｈ）、３．１９−３．２４（ｔ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、０．８８−１．９４（ｍ、１０Ｈ）。
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．７７−３．８０（ｔ、２Ｈ）、３．２０−３．２３（ｔ、２Ｈ）、２．４２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、０．８８−１．９４（ｍ、１２Ｈ）。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７−７．６３（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、３．７１−３．７４（ｔ、２Ｈ）、３．２３−３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．８８（ｍ、１０Ｈ）。
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．６２（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．７３（ｔ、２Ｈ）、３．２２−３．２５（ｔ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．８８（ｍ、１２Ｈ）。
（２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．６１（ｍ、５Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７３（ｔ、２Ｈ）、３．２１−３．３５（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．５２−２．１８（ｍ、８Ｈ）。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｂｓ、２Ｈ）、３．３５（ｂｓ、２Ｈ）、２．７３（ｂｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、４Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ、１０Ｈ）。
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７−３．８（ｂｓ、２Ｈ）、３．３３（ｂｓ、２Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．８２（ｍ、１３Ｈ）。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．７７（ｍ、６Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｂｓ、１Ｈ）、３．７３（ｂｓ、１Ｈ）、３．４９（ｂｓ、１Ｈ）、２．９４−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．６６（ｍ、８Ｈ）。
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１９−７．４３（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｂｓ、２Ｈ）、３．４９−３．６８（ｂｄ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１．６３（ｍ、１０Ｈ）。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．５９−７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．３１−７．２０（３Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、３．４３−３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｑ）、２．７３−２．７０（２Ｈ、ｍ）、１．６２−１．２５（８Ｈ、ｍ）。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０９−７．１１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｑ、１Ｈ）、２．７０−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．６２（ｍ、８Ｈ）。
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｄｄ、２Ｈ、８Ｈｚ）、７．０９−７．１１（ｄｄ、２Ｈ、８Ｈｚ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、１Ｈ）、１．２９−１．７４（ｍ、１０Ｈ）。
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、１０Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．８１（ｍ、２Ｈ）。
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２７−７．４２（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｂｓ、２Ｈ）、３．４８−３．６５（ｂｄ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５−１．６９（ｍ、８Ｈ）。
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号４６）の合成
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）含有乾燥テトラヒドラフラン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下でカルボニルジイミダゾール（２９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５分間攪拌した。結果生じた反応混合物に、イミダゾール−１−イル−メタノール（１７８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた残渣を水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いたカラム・クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。収量：１４０ｍｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、５．７６−６．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．６２（ｍ、８Ｈ）。
下記の実例となる化合物を適切な酸（いずれの場合にも適用できるよう、ラセミまたは純粋な異性体）と適切なアルコールを結合させることにより、同じように調製した。
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）（４−メチルフェニル）アセテート（化合物番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．４２−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．１６−７．０３（４Ｈ、ｍ）、６．０１−５．９８（１Ｈ、ｍ）、５．８１−５．７８（１Ｈ、ｍ）、２．４０−２．３２（３Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．６７−１．２５（１０Ｈ、ｍ）。
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号４７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．８０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、０．８８−１．６２（ｍ、１０Ｈ）。
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号４８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．９５−６．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．５３（ｍ、８Ｈ）。
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロペンチル（ヒドロキシ）（４−メトキシフェニル）アセテート（化合物番号４９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．４８−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．０７−７．０４（２Ｈ、ｍ）、６．８６−６．８３（２Ｈ、ｍ）、６．０５−６．０３（１Ｈ、ｍ）、５．７８−５．７５（１Ｈ、ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．８５−２．７６（１Ｈ、ｑ）、１．６２−１．２５（８Ｈ、ｍ）。
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロフェニル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１３）の合成
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（３８８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルエーテル（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン（４４７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を還流させながら一晩攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを用いたカラム・クロマトグラフィーによって精製した。収量：６０ｍｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８５（ｑ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．５７（ｍ、８Ｈ）。
下記の実例となる化合物を、適切な酸（いずれの場合にも適用できるよう、ラセミまたは純粋な異性体）と適切なエステルを結合させることにより、同じように調製した。
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４４（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．３１−４．４１（９ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．６６（ｍ、８Ｈ）。
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（フェニル）アセテート（化合物番号５９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２２（５Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｓ）、４．２５−４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．９７−３．９３（２Ｈ、ｍ）、２．２５−２．５１（２Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．９４−１−９０（４Ｈ、ｍ）、１．７４−１．５６（４Ｈ、ｍ）。
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．２２（３Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｓ）、６．５９（１Ｈ、ｓ）、４．４０−４．３６（２Ｈ、ｍ）、４．０８−４．０５（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．１７−２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．７８−１．６５（５Ｈ、ｍ）、１．４２−１．１１（５Ｈ、ｍ）。
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６３−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．７９−６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０９（ｔ、２Ｈ）、３．８２−３．８５（ｔ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｑ、２Ｈ）、０．７−１．７（ｍ、８Ｈ）。
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル（２Ｒ）−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６２−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．６１（ｍ、３Ｈ）、６．７８−６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．８８（ｔ、２Ｈ）、３．８３−３．８６（ｔ、２Ｈ）、３．２４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．２８−２．０６（ｍ、８Ｈ）。
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２Ｒ−２−（１Ｓまたは１Ｒ）（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．６１（ｍ、３Ｈ）、６．７６−６．７７（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．２−２．０４（ｍ、１０Ｈ）。
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．９８（ｑ、１Ｈ）、２．１５（ｑ、１Ｈ）、１．０９−１．６５（ｑ、１６Ｈ）。
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５０−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．９２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．８９（ｑ、１Ｈ）、１．２８−１．５６（ｍ、８Ｈ）。
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．５９（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｑ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．４４−２．２５（ｍ、６Ｈ）。
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８−７．７５（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．１９（ｍ、２Ｈ）、１．０８−２．２０（ｍ、１１Ｈ）。
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．５６（ｍ、１６Ｈ）。
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４７−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１０（ｑ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．６４−２．２７（ｍ、６Ｈ）。
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号７０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．８２−６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３７（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．１３（ｑ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．５５（ｍ、１８Ｈ）。
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号７１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．３７（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２１−１．８１（ｍ、１２Ｈ）。
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル（２Ｒ）−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１１０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．７８−６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．０９（ｔ、２Ｈ）、３．８２−３．８７（ｔ、２Ｈ）、３．２２−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．２８−２．１６（ｍ、８Ｈ）。
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１１２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．８０−６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、１．２３−２．０６（ｍ、１２Ｈ）。
２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１１３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．２４−２．０６（ｍ、１２Ｈ）。
Ｎ−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４０）の合成
化合物番号４１（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）含有メタノール（２ｍｌ）およびアセトン（１５〜２０ｍｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１８９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびテトラブチル臭化アンモニウム（触媒量）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。結果生じた混合物に臭化ベンジル（０．０５４ｍｌ、０．０００４５ｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として用いて、カラム・クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。収量：８０ｍｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４８−７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．３９−７．３７（３Ｈ、ｍ）、７．１５−７．０９（４Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｓ）、５．０１（２Ｈ、）、３．４５−３．４２（２Ｈ、ｍ）、２．９５−２．９３（１Ｈ、ｑ）、２．６９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｍ）、１．６０−１．２７（８Ｈ、ｍ）。
下記の実例となる化合物も同様に調製した。
Ｎ−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０９−７．４８（ｍ、１０Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．７１（ｍ、１Ｈ）、０．９５−１．５７（ｍ、１０Ｈ）。
Ｎ−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０８−７．４１（ｍ、１６Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．７３（ｍ、２Ｈ）。
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５０）の合成
工程ａ：１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−１−フェニルアセトンの合成
メチルリチウム化合物（１．８７９ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で絶えず攪拌しながら乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に滴下した。結果生じた混合物に２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（５ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）含有乾燥テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、およそ３〜４時間還流させた。反応混合物を冷却した後、絶えず攪拌しながら塩酸（１０％、５００ｍｌ）を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、３％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、カラムコロマトグラフィ−により精製して表題化合物を得た。収量：２．７ｇ。
工程ｂ：３−ブロモ−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−１−フェニルアセトンの合成
上記工程ａで得られた化合物（２．７ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）含有乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（５．６８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で２時間にわたって滴下した。反応混合物を２４時間攪拌した。そのようにして得られた固形物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、このようにして得られた残渣を水で洗浄して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。収量：２．２ｇ。
工程ｃ：１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５０）の合成
イミダゾール化合物（７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで上記工程ｂで得られた化合物（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を絶えず攪拌しながら滴下した。反応混合物を１晩攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラム・クロマトグラフィーで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．５４（ｍ、６Η）、７．０１（ｓ、ＩＨ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．８６−５．０２（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、０．９９−１．８２（ｍ、１０Ｈ）。
下記の実例となる類似体を同様に調製した。
１−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトン（化合物番号１５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７−７．４５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９３−６．９１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、４．９４−４．７８（２Ｈ、ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．０７−３．０１（１Ｈ、ｑ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、１．６７−１．２５（８Ｈ、ｍ）。
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．５５（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．９５−４．９９（ｄｄ、１Ｈ、１６Ｈｚ）、４．８０−４．８４（ｄｄ、１Ｈ、１６Ｈｚ）、２．４１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．０３−１．７０（ｍ、１０Ｈ）。
１−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）アセトン（化合物番号５２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６−７．４８（２Ｈ、ｄｄ、８Ｈｚ）、６．９２−６．９４（２Ｈ、ｄｄ、８Ｈｚ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８１−４．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６６（ｍ、８Ｈ）、１．０７−１．１２（ｍ、６Ｈ）。
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．５５（ｍ、５Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．９３−４．９８（ｄｄ、１Ｈ、２０Ｈｚ）、４．８０−４．８５（ｄｄ、１Ｈ、２０Ｈｚ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．７２（ｍ、１０Ｈ）、０．９９−１．０９（ｍ、６Ｈ）。
１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、３Ｈ）、４．３９−５．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．１０−１．８１（ｍ、１０Ｈ）。
１−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトン（化合物番号５５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．４５（ｄｄ、２Ｈ、８Ｈｚ）、６．８８−６．９０（ｄｄ、２Ｈ、８Ｈｚ）、４．４１−５．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．３１−１．６３（ｍ、８Ｈ）。
１−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）アセトン（化合物番号５６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６−７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．２７−７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｓ）、６．９４−６．９２（２Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．０５（１Ｈ、ｑ）、１．６８−１．２５（８Ｈ、ｍ）。
臭化３−ベンジル−１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７２）
化合物番号７０（２５．０ｍｇ）含有アセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液に、臭化ベンジル（過剰）を加え、反応混合物を５５℃で一晩攪拌し、その後さらに２４時間、室温で攪拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで数回洗浄し、真空下で乾燥させて所望の化合物を得た。収量：３４ｍｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６３−７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．２８−７．２２（６Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、５．４６（２Ｈ、ｓ）、４．５３−４．５１（４Ｈ、ｍ）、３．６２−３．６８（１Ｈ、ｍ）、２．４２−２．４５（１Ｈ、ｍ）、１．５６−１．４９（９Ｈ、ｍ）、１．３５−１．３２（９Ｈ、ｍ）。
下記の類似体を同様に調製した。
臭化３−ベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５０−７．４１（５Ｈ、ｍ）、７．３１−７．２８（４Ｈ、ｍ）、７．２３−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１４（１Ｈ、ｍ）、５．４５（２Ｈ、ｓ）、４．５５−４．５１（４Ｈ、ｍ）、３．６９−３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．１２−３．１１（１Ｈ、ｍ）、２．０６−２．０１（４Ｈ、ｍ）、１．５７−１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．３８−１．２８（７Ｈ、ｍ）。
臭化３−ベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４９−７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２７（６Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１１（１Ｈ、ｍ）、５．４５（２Ｈ、ｓ）、４．５６−４．５１（４Ｈ、ｍ）、３．６７−３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．１３−３．１２（１Ｈ、ｍ）、２．０６−１．３０（１２Ｈ、ｍ）。
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５０−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．２８（５Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１０（３Ｈ、ｍ）、５．４３（２Ｈ、ｓ）、４．５７−４．５０（４Ｈ、ｍ）、３．６７−３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．１９−３．１８（１Ｈ、ｍ）、２．１６−１．７６（６Ｈ、ｍ）、１．３４−１．３０（６Ｈ、ｍ）。
臭化３−ベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４６−７．２５（１２Ｈ、ｍ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、４．５４−４．４９（２Ｈ、ｍ）、４．４３−４．４１（２Ｈ、ｍ）、３．１３−３．１２（１Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、１．７８−１．７４（６Ｈ、ｍ）。
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．２１−７．１８（２Ｈ、ｍ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、４．５５−４．４３（４Ｈ、ｍ）、３．１３−３．１１（１Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．１８−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．７３（４Ｈ、ｍ）。
臭化３−（４−フルオロベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４８−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．３８−７．３１（６Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．１５（２Ｈ、ｍ）、５．２９（２Ｈ、ｍ）、４．５５−４．４３（４Ｈ、ｍ）、３．１５−３．１１（１Ｈ、ｍ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．１８−１．７３（６Ｈ、ｍ）。
臭化３−ベンジル−１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２０−７．６６（ｍ、１２Ｈ）、５．３１（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．４７（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２１−１．７５（ｍ、１２Ｈ）。
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１８−７．６８（ｍ、１１Ｈ）、５．２８−５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．４７（ｍ、４Ｈ）、１．１９−１．５９（ｍ、１２Ｈ）。
臭化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−３−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１０−７．６７（ｍ、１１Η）、５．４３（ｓ、２Η）、４．４７−４．５７（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．６９（ｑ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２８−２．１０（ｍ、１２Ｈ）。
臭化３−ベンジル−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．４８（ｍ、１０Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．２６−２．１５（ｍ、８Ｈ）。
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５８−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．４９（ｍ、７Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０７−４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．１６（ｐ、２Ｈ）、１．１７−２．００（ｍ、６Ｈ）。
臭化３−ベンジル−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．４８（ｍ、１０Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１３−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５−２．１６（ｍ、８Ｈ）。
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５８−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．５０（ｍ、７Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．１３−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．５−２．１６（ｍ、８Ｈ）。
臭化３−ベンジル−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６０−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．４８（ｍ、１０Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．１６（ｐ、２Ｈ）、１．２８−２．１５（ｍ、８Ｈ）。
臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］−２−ヒドロキシシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５７−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．４９（ｍ、７Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．１６（ｐ、２Ｈ）、１．２８−２．１５（ｍ、８Ｈ）。
ヨウ化１−（２−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１１１）の合成
化合物番号６０（４３．５ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン、メタノール溶液に、ヨウ化メチル（２０当量、８７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて所望の化合物を得た。収量：８ｍｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．５１（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．１４−１．４０（ｍ、７Ｈ）。
下記の類似体例を同様に調製した。
ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｓ、Ｈ）、４．４７−４．８７（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｑ、１Ｈ）、３．１０（ｑ、１Ｈ）、１．２７−１．４１（ｍ、１２Ｈ）。
ヨウ化１−（２−｛［２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０３（ｓ、ＩＨ）、７．２４−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．５１（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．６３（ｑ、１Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．１４−１．４８（ｍ、１３Ｈ）。
ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．５４（ｍ、３Ｈ）、４．４３−４．５４（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｑ、１Ｈ）、１．２７−１．５６（ｍ、８Ｈ）。
ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．４７−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１０（ｑ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５４−２．４１（ｍ、６Ｈ）。
ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３３−７．６８（６Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、４．４９−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）３．１２−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、Ｈ）、１．７６−２．２２（ｍ、６Ｈ）。
ヨウ化１−（２−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物８７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７１（ｓ、ＩＨ）、７．５９−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．５２−４．８１（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．７７（ｍ、１０Ｈ）。
ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．４９（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．６２（ｑ、１Ｈ）、２．９５（ｑ、１Ｈ）、１．２８−１．５６（ｍ、１４Ｈ）。
ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝エチル）２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．１７−１．５６（ｍ、８Ｈ）。
ヨウ化１−（２−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．８２−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．５７（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．６４（１６Ｈ）。
ヨウ化１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．３７−４．５１（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．５７（ｍ、１２Ｈ）。
１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．４７−４．５１（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｑ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．５７（ｍ、１８Ｈ）。
ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．４７−４．５３（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．３８−２．１５（ｍ、１２Ｈ）。
ヨウ化１−（３−｛［（２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．４０（ｍ、５Ｈ）、３．９０−３．９４（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。
ヨウ化１−（３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６３−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．４０（ｍ、５Ｈ）、３．９１−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．２−１．６３（８Ｈ）。
ヨウ化１−（３−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．０２−１．３７（ｍ、１０Ｈ）。
ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］（メチル）アミノ｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、４Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１−１．３８（ｍ、３Ｈ）、０．９９−１．２３（ｍ、４Ｈ）。
ヨウ化１−（３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］（メチル）アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．５２（ｍ、６Ｈ）、４．９０（ｂｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８３（ｍ、６Ｈ）、２．１５−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．１９−１．２２（ｍ、２Ｈ）。
ヨウ化１−（３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．４１（ｍ、５Ｈ）、４．１１−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．０−３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．１２（ｑ、２Ｈ）、１．２２−１．６６（ｍ、８Ｈ）。
ヨウ化１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１００）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．４１（ｍ、５Ｈ）、４．１４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５−２．１５（ｍ、８Ｈ）。
ヨウ化１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．４１（ｍ、５Ｈ）、４．１４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．５−２．１５（ｍ、２Ｈ）。
臭化１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓまたは１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．６１（ｍ、５Ｈ）、４．１４−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０１−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．１３（ｐ、２Ｈ）、１．１６−２．１５（ｍ、６Ｈ）。
ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］（メチル）アミノ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５１−７．５（ｍ、１ＡＲ−Ｈ）７．３２−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、１．１９−１．６７（ｍ、８Ｈ）。
生物活性
放射性リガンド結合アッセイ：
ムスカリン性レセプターサブタイプＭ１、Ｍ２およびＭ３に対する試験化合物の親和性を、Ｍｏｒｉｙａ ｅｔ ａｌ，（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．,（１９９９）、６４（２５）：２３５１〜２３５８）に記載のように（少々変更を加えた）、ラットの心臓および顎下腺を用いて［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン結合研究によって測定した。競合結合研究においては、ヒトクローンＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５レセプターを発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞由来の膜を用いて［３Ｈ］ＮＭＳの特異的な結合も測定した。それらのヒトクローン化膜から得られたＫｉ値から選択性を計算した。
膜の調製：
顎下腺および心臓を摘出し、犠牲にした直後に氷冷した均質化緩衝液（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ １０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に入れた。組織を容積１０の均質化緩衝液中で均質化し、ホモジネートを２枚の湿ったガ−ゼの膜を通してろ過し、ろ液を４℃、５００ｇで１０分間、遠心分離した。続いて上澄みを４℃、４０，０００ｇで２０分間、遠心分離した。このようにして得られたペレットを試験緩衝液（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ ５ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁させ、試験の時間まで−７０℃で保管した。
リガンド結合アッセイ：
化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ希釈した。膜ホモジネート（１５０〜２５０μｇタンパク質）を試験容積２５０μｌ（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ｐＨ７．４）中、２４〜２５℃で３時間インキュベートした。アトロピン１μＭの存在下で特異的結合を測定した。インキュベーションをＧＦ／Ｂファイバーフィルター（Ｗａｌｌａｃ）での真空ろ過により終了した。次いでフィルターを氷冷したトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）５０ｍＭで洗浄した。ろ過マットを乾燥させ、フィルター上に保持された結合放射能を計測した。Ｇ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用し、非線形曲線フィットプログラムによってＩＣ５０およびＫｄを見積もった。Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ ｅｑｕａｔｉｏｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９７３）、２２：３０９９〜３１０８）、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）（ただし、Ｌは個々の実験で用いた［３Ｈ］ＮＭＳの濃度、ｐＫｉは−ｌｏｇ［Ｋｉ］）を用いて、競合結合研究から阻害定数Ｋｉ値を計算した。
本明細書に記載の化合物は、Ｍ３レセプターに対して約１０００ｎＭ〜約０．０２ｎＭの範囲、例えば約１００ｎＭ〜約０．０２ｎＭ、または、例えば約５０ｎＭ〜約０．０２ｎＭ、または、例えば約１０ｎＭ〜約０．０２ｎＭ、または、例えば約１ｎＭ〜０．０２ｎＭの活性を示した。
本明細書に記載の特定の化合物（化合物番号２、８、９、１３〜１６、１８、２０、２２〜２５、２７〜３１、３３〜３８、４６〜６０、６４〜６９、７２〜１０９、および１１１）もまた、Ｍ２レセプターに対して約１０００ｎＭ〜約０．３ｎＭ、または、例えば約５００ｎＭ〜約０．３ｎＭ、または、例えば約１００ｎＭ〜０．３ｎＭ、または例えば約５０ｎＭ〜約０．３ｎＭ、または、例えば約１０ｎＭ〜約０．３ｎＭ、または、例えば約１ｎＭ〜約０．３ｎＭの活性を示した。
試験した化合物（化合物番号２、８、９、１３〜１６、１８、２０、２２〜２５、２７〜３１、３３〜３８、４６〜６０、６４〜６９、７２〜１０９、および１１１）のＭ２／Ｍ３活性比（Ｍ２活性値をＭ３活性値で割ったもの）は約２〜約１２８、または、例えば約１０〜１２８、または、例えば約２５〜約１２８の範囲であった。
ラット摘出膀胱を用いた機能性実験
方法論：
動物をチオペンタール過剰摂取により安楽死させ、全膀胱をすばやく摘出除去して氷冷した下記組成のタイロード緩衝液中（（ｍＭｏｌ／Ｌ）ＮａＣｌ １３７、ＫＣｌ ２．７、ＣａＣｌ２ １．８、ＭｇＣｌ２ ０．１、ＮａＨＣＯ３ １１．９、ＮａＨ２ＰＯ４ ０．４、グルコース ５．５５）に入れ、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を継続供給する。
膀胱を縦縞（幅３ｍｍ、長さ５〜６ｍｍ）に切り、一端を組織ホルダーの基底に接続し、他方の端を力変換器で接続した状態で、３０℃で組織浴槽１０ｍｌ中に封入する。それぞれの組織を一定基礎張力１ｇで維持し、タイロード緩衝液を１５〜２０分ごとに変えながら、１時間半平衡化する。平衡化の最終期にカルバコール１μｍｏｌ／Ｌで組織収縮反応の安定性を再現性のある反応が得られるまで評価する。その後カルバコール（１０−９ｍｏｌ／Ｌ〜３×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）に対する累積濃度反応曲線を得た。数回の洗浄後、基準線が得られたら、ＮＣＥ存在下での累積濃度反応曲線を得る（第２の累積反応曲線の２０分前にＮＣＥを加える）。
収縮の結果を％コントロールＥｍａｘで表す。ＥＤ５０値を、非線形回帰曲線のフィッティングにより計算する（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）。ｐＫｂ値を、式ｐＫｂ＝−ｌｏｇ［（アンタゴニストのモル濃度／（用量比−１））］（ただし、用量比＝アンタゴニスト存在下でのＥＤ５０／アンタゴニストの非存在下でのＥＤ５０）により計算する。
Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ機能性アッセイ
動物と麻酔
モルモット（４００〜６００ｇ）を入手し、麻酔下（腹腔内３００ｍｇ／ｋｇペントバルビタールナトリウム）で気管を取り除いて即座に氷冷したクレブスヘンセレイト（Ｋｒｅｂｓ Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液中に保管する。インドメタシン（１０ｕＭ）がＫＨ緩衝液中に存在して気管支活性（ｂｒｏｎｃｈｏａｃｔｉｖｅ）プロスタノイドの形成を防ぐ。
気管実験
付着筋膜から組織を取り除き、同じ大きさの細片（それぞれの細片に気管輪が約４〜５）に切る。平滑筋の損傷を最小にするよう注意深くこすって上皮を取り除く。平滑筋束を傷つけずに気管を背中の表面に沿って開き、標本を完全に横切しないように片側から横切断を続ける。糸を用いて切断した輪の反対側の端を結ぶ。組織を、基礎張力１ｇで、３７℃に維持したクレブスヘンセレイト（Ｋｒｅｂｓ Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液１０ｍｌを含む摘出組織浴槽に封入し、カーボジェンで泡立てる。約１時間にわたって緩衝液を４〜５回交換する。組織を１時間平衡化して安定化させる。１時間後、組織をカルバコール１ｕＭで攻撃誘発する。２つの類似した連続反応が得られるまで、これを、毎回２〜３回洗浄した後に繰り返す。安定化の最後に、組織を３０分間洗浄し、続いてカルバコール１μＭで組織を収縮させる前に準最適投与量のＭＲＡ／賦形剤で２０分間インキュベートし、続いて安定化した発生張力／応答上にＰＤＥ-ＩＶ阻害剤［１０−９Ｍ〜１０−４Ｍ］の弛緩活性を分析する。Ｐｏｗｅｒｌａｂデータ収集システム、またはＧｒａｓｓプレチスモグラフ（モデル７）に組織の収縮反応を記録する。弛緩を最大カルバコール反応率で表す。データをｎ個の観測結果の平均±ｓ．ｅ．平均として表す。ＥＣ５０を、５０％のカルバコール１μＭに対する最大弛緩を生じる濃度として計算する。非パラメトリックな対応のないｔ検定によって処置組織と対照組織の弛緩率を比較する。＜０．０５のｐ値を統計的に有意であるとみなす。
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と併用した際のＭＲＡ有効性を評価するためのＩｎ−ｖｉｔｒｏ機能性アッセイ
動物と麻酔
モルモット（４００〜６００ｇ）を入手し、麻酔下（腹腔内３００ｍｇ／ｋｇペントバルビタールナトリウム）で気管を取り除いて即座に氷冷したクレブスヘンセレイト（Ｋｒｅｂｓ Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液中に保管する。インドメタシン（１０ｕＭ）がＫＨ緩衝液中に存在して気管支活性（ｂｒｏｎｃｈｏａｃｔｉｖｅ）プロスタノイドの形成を防ぐ。
本明細書に記載の特定の化合物（化合物番号６９、７６〜６８、８２、８６、９１、９３、１０３〜１０５、１０７、および１０８）は、ｐＫＢ約７．５３±０．０８〜約９．５６±０．２０を示した。
気管実験
付着筋膜から組織を取り除き、同じ大きさの細片（それぞれの細片に気管輪が約４〜５）に切る。平滑筋の損傷を最小にするよう注意深くこすって上皮を取り除く。平滑筋束を傷つけずに気管を背中の表面に沿って開き、標本を完全に横切しないように片側から横切断を続ける。糸を用いて切断した輪の反対側の端を結ぶ。組織を、基礎張力１ｇで、３７℃に維持したクレブスヘンセレイト（Ｋｒｅｂｓ Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液１０ｍｌを含む摘出組織浴槽に封入し、カーボジェンで泡立てる。約１時間にわたって緩衝液を４〜５回交換する。組織を１時間平衡化して安定化させる。１時間後、組織をカルバコール１ｕＭで攻撃誘発する。２つの類似した連続反応が得られるまで、これを、毎回２〜３回洗浄した後に繰り返す。安定化の最後に、組織を３０分間洗浄し、続いてカルバコール１μＭで組織を収縮させる前に準最適投与量のＭＲＡ／賦形剤で２０分間インキュベートする。Ｐｏｗｅｒｌａｂデータ収集システム、またはＧｒａｓｓプレチスモグラフ（モデル７）に組織の収縮反応を記録する。弛緩を最大カルバコール反応率で表す。データをｎ個の観測結果の平均±ｓ．ｅ．平均として表す。ＥＣ５０を、５０％のカルバコール１μＭに対する最大弛緩を生じる濃度として計算する。非パラメトリックな対応のないｔ検定によって処置組織と対照組織の弛緩率を比較する。＜０．０５のｐ値を統計的に有意であるとみなす。
ＭＲＡ阻害剤の有効性を評価するためのＩｎ−ｖｉｖｏアッセイ
雄のモルモットをウレタンで麻酔した（腹腔内１．５ｇ／ｋｇ）。頸静脈に沿って気管にカニューレを挿入し（カルバコール誘発攻撃の目的で）、動物をプレスモグラフボックス（ＰＬＹ ３１１４モデル、Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｓｈａｒｏｎ、ＵＳＡ）に入れた。ブレスバイブレスの基準で肺抵抗（ＲＬ）を計算した肺機能分析器、Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＸＡ ソフトウェア（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）を用いて呼吸パラメータを記録した。頸静脈に送達されるカルバコールの注射（１０μ／ｋｇ）により気管支収縮を誘発した。ＭＲＡまたは賦形剤の存在下または非存在下で、処置の２時間後および１２時間後に、カルバコール誘発攻撃後５分間にわたるＲＬの増加を記録し、基礎値からのＲＬの増加を％で表した。
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と併用した際のＭＲＡ有効性を評価するためのＩｎ ｖｉｖｏアッセイ
薬物処理
ＭＲＡ（１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ）およびＰＤＥ−ＩＶ阻害剤（１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ）を麻酔下で、単独で、または組み合わせて、気管内に注入する。
方法
本研究では体重２００±２０ｇの雄のウィスター系ラットを用いる。ラットは自由に食物および水に近づくことができる。実験日に、動物をリポ多糖体（ＬＰＳ、１００μ／ｍｌ）に４０分間さらす。賦形剤処理ラットの一群をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に４０分間さらす。ＬＰＳ／ＰＢＳ暴露の２時間後に、動物を全身プレチスモグラフ（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）の中に入れ、ラットのＰｅｎｈ値（気道抵抗の指数）がＰＢＳ単独の際に見られる値（ＰＣ−１００）の２倍に達するまでＰＢＳにさらすか、アセチルコリンエアロゾルを増加させる（１、６、１２，２４、４８、および９６ｍｇ／ｍｌ）。Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ ＸＡソフトウェア（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）を用いて呼吸パラメータをオンラインで記録する。任意選択したアセチルコリン用量におけるＰｅｎｈを、ＰＢＳ反応率として表し、非線形回帰分析を用いてＰＣ１００値（ＰＢＳ値の２倍）を算出する。次式を用いて阻害率を算出する。
式１
Figure 2009522246
ただし、
ＰＣ１００ＬＰＳ＝未処理のＬＰＳ攻撃誘発群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００ＴＥＳＴ＝所与の投与量の試験化合物で処理した群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００ＰＢＳ＝ＰＢＳで攻撃誘発した群におけるＰＣ１００
気道過敏性反応を記録した直後に、動物を犠牲にして気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行なう。収集した洗浄液を４℃、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。ペレットを集めてＨＢＳＳ１ｍｌに再懸濁させる。再懸濁させた試料中の全白血球数を計測する。白血球分画のために、懸濁液の一部を細胞遠心分離してリーシュマン染色（Ｌｅｉｓｈｍａｎｎ‘ｓ ｓｔａｉｎ）する。全白血球数および好中球数を細胞計数として表す（ＢＡＬ何百万細胞（ｍｉｌｌｉｏｎｓ ｃｅｌｌｓ）／ｍｌ−１）。次式を用いて阻害率を算出する。
式２
Figure 2009522246
ただし、
ＮＣＬＰＳ＝未処理のＬＰＳ攻撃誘発群における好中球の割合
ＮＣＴＥＳＴ＝所与の投与量の試験化合物で処理した群における好中球の割合
ＮＣＣＯＮ＝ＬＰＳで攻撃誘発していない群における好中球の割合
阻害率のデータを、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を使用してＥＤ５０値を算出するために用いた。
コルチコレステロイドと併用した際のＭＲＡ有効性を評価するためのＩｎ−ｖｉｖｏアッセイ
オボアルブミン誘発性気道炎症
モルモットを０日目、７日目、および１４日目にオボアルブミン５０μｇおよび水酸化アルミニウム１０ｍｇを腹腔内注射して感作させる。１９日目および２０日目に、モルモットをオボアルブミンまたはＰＢＳ０．１％ｗ／ｖ−１に１０分間さらし、２１日目にオボアルブミン１％に３０分間さらす。１９日目から４日連続で１日一回、試験化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、および１ｍｇ／ｋｇ）または標準物質１ｍｇ／ｋｇ−１または賦形剤でモルモットを処理する。オボアルブミン／ＰＢＳ攻撃誘発を異なる薬物処理の２時間後に行なう。
最終オボアルブミン攻撃誘発の２４時間後に、ハンクス塩類液（ＨＢＳＳ）を用いてＢＡＬを行う。収集した洗浄液を４℃、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。ペレットを集めてＨＢＳＳ１ｍｌに再懸濁させる。再懸濁させた試料中の全白血球数を計測する。白血球分画のために、懸濁液の一部を細胞遠心分離してリーシュマン染色（Ｌｅｉｓｈｍａｎｎ’ｓ ｓｔａｉｎ）する。全白血球数および好酸球数を細胞計数として表す（ＢＡＬ何百万細胞（ｍｉｌｌｉｏｎｓ ｃｅｌｌｓ）／ｍｌ−１）。好酸球はまた、全白血球数の割合としても表される。次式を用いて阻害率を算出する。
式３
Figure 2009522246
ただし、
ＥｏｓＯＶＡ＝未処理のオボアルブミン攻撃誘発群における好酸球の割合
ＥｏｓＴＥＳＴ＝所与の投与量の試験化合物で処理した群における好酸球の割合
ＥｏｓＣＯＮ＝オボアルブミンで攻撃誘発していない群における好酸球の割合
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と併用した際の「ＭＲＡ」有効性評価のためのＩｎ−ｖｉｖｏ試験
リポ多糖体（ＬＰＳ）誘発性気道過敏性（ＡＨＲ）および好中球
薬物処理
ＭＲＡ（１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ）およびｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ）を、単独で、または組み合わせて、麻酔下で気管内に投与する。
方法
本研究では体重２００±２０ｇＭの雄のウィスター系ラットを用いる。ラットは自由に食物および水に近づくことができる。実験日に、動物をリポ多糖体（ＬＰＳ、１００μ／ｍｌ−１）に４０分間さらす。賦形剤処理ラットの一群をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に４０分間さらす。ＬＰＳ／ＰＢＳ暴露の２時間後に、動物を全身プレチスモグラフ（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）の中に入れ、ラットのＰｅｎｈ値（気道抵抗の指数）がＰＢＳ単独の際に見られる値（ＰＣ−１００）の２倍に達するまでＰＢＳにさらすか、アセチルコリンエアロゾルを増加させる（１、６、１２、２４、４８、および９６ｍｇ／ｍｌ−１）。Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ ＸＡソフトウェア（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）を用いて呼吸パラメータをオンラインで記録する。任意選択したアセチルコリン用量におけるＰｅｎｈを、ＰＢＳ反応率として表し、非線形回帰分析を用いてＰＣ１００値（ＰＢＳ値の２倍）を算出する。次式を用いて阻害率を算出する。
式４
Figure 2009522246
ただし、
ＰＣ１００ＬＰＳ＝未処理のＬＰＳ攻撃誘発群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００ＴＥＳＴ＝所与の投与量の試験化合物で処理した群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００ＰＢＳ＝ＰＢＳで攻撃誘発した群におけるＰＣ１００
気道過敏性反応を記録した直後に、動物を犠牲にして気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行なう。収集した洗浄液を４℃、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。ペレットを集めてＨＢＳＳ１ｍｌに再懸濁させる。再懸濁させた試料中の全白血球数を計測する。白血球分画のために、懸濁液の一部を細胞遠心分離してリーシュマン染色（Ｌｅｉｓｈｍａｎｎ’ｓ ｓｔａｉｎ）する。全白血球数および好中球数を細胞計数として表す（ＢＡＬ何百万細胞（ｍｉｌｌｉｏｎｓ ｃｅｌｌｓ）／ｍｌ−１）。次式を用いて阻害率を算出する。
式５
Figure 2009522246
ただし、
ＮＣＬＰＳ＝未処理のＬＰＳ攻撃誘発群における好中球の割合
ＮＣＴＥＳＴ＝所与の投与量の試験化合物で処理した群における好中球の割合
ＮＣＣＯＮ＝ＬＰＳで攻撃誘発していない群における好中球の割合
阻害率のデータを、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を使用してＥＤ５０値を算出するために用いた。
β２作用薬と併用した際の「ＭＲＡ」有効性評価のためのＩｎ−ｖｉｖｏ試験
薬物処理
ＭＲＡ（１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ）および長時間作用型のβ２作用薬を、単独で、または組み合わせて、麻酔下で気管内に投与する。
方法
ウィンスター系ラット（２５０〜３５０ｇｍ）またはｂａｌｂ／Ｃマウス（２０〜３０ｇＭ）を全身プレスチモグラフ（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ．，ＵＳＡ）の体箱に入れ、気管支収縮を誘導する。動物を体箱に順応させ、ＰＢＳ（アセチルコリンの賦形剤）またはアセチルコリン（２４、４８、９６、１４４、３８４、および７６８ｍｇ／ｍｌ−１）でそれぞれ２分間、連続的な攻撃誘発を与える。Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ ＸＡソフトウェア（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）を用いて呼吸パラメータをオンラインで３分間記録する。２分の間隙で動物を回復させ、その後次のさらに高用量のアセチルコリン（ＡＣｈ）で攻撃誘発する。この工程を、ラットのＰｅｎｈがＰＢＳ攻撃誘発で見られた値（ＰＣ−１００）の２倍に達するまで繰り返す。ＰＢＳ／ＡＣｈ攻撃誘発の後に、それぞれのラット／マウスのＰｅｎｈ値（気道抵抗の指数）をＰＢＳおよび種々の用量のＡＣｈ存在下で得る。任意選択したＡＣｈ用量におけるＰｅｎｈは、ＰＢＳ反応率として表される。そのようにして計算されたＰｅｎｈをＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）に送り込み、非線形回帰分析を用いてＰＣ１００値（ＰＢＳ値の２倍）を算出する。次式を用いて阻害率（％）を算出する。
式６
Figure 2009522246
ただし、
ＰＣ１００ＣＯＮ＝賦形剤で処理した群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００ＴＥＳＴ＝所与の投与量の試験化合物で処理した群におけるＰＣ１００
７６８＝アセチルコリンの使用最大
本発明は、その具体的な実施形態に関して記載しているが、特定の変更物および同等物が当業者にとって明白であり、意図され得る。

Claims (11)

  1. Figure 2009522246
     式Ｉ：
    （式中、
    −−−はＧが−ＯＨの場合単結合を表し、Ｇが−Ｏの場合二重結合を表し、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシから選択される群より選択され、
    Ｘは、酸素、−ＮＨ、−ＮＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）、硫黄または原子なしから選択され、
    Ｈｅｔはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、および
    ｎは１〜６の整数であり、
    ただし、Ｒ１およびＲ２がフェニル、Ｒ３がヒドロキシ、かつ、Ｘが原子でない場合、Ｈｅｔは飽和ヘテロシクリル基であり得ない）
    の構造を有する化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体、またはＮ−オキシド。
  2. ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１）；
    １Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）（４−メチルフェニル）アセテート（化合物番号２）；
    ２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）；
    ２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４）；
    ２−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］アセトアミド（化合物番号５）；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号６）；
    ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７）；
    ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８）；
    ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（化合物番号１０）；
    ２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１１）；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号１２）；
    ２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１３）；
    ２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１４）；
    １−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトン（化合物番号１５）；
    （２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（化合物番号１７）；
    ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１８）；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニル−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（化合物番号１９）；
    ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２０）；
    ２−（4−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２１）；
    ２−シクロペンチル−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］アセトアミド（化合物番号２２）；
    ２−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２３）；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２４）；
    ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ー２−（４−メチルフェニル）プロパンアミド（化合物番号２５）；
    Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号２６）；
    ２−シクロペンチル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２７）；
    ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号２８）；
    ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号２９）；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３０）；
    ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３１）；
    ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３２）；
    ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３３）；
    ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３４）；
    （２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３５）；
    ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３６）；
    ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３７）；
    ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３８）；
    ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−フェニルアセチルアミド（化合物番号３９）；
    Ｎ−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４０）；
    ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４１）；
    ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４２）；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４３）；
    Ｎ−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４４）；
    Ｎ−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号４５）；
    １Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号４６）；
    １Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号４７）；
    １Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号４８）；
    １Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルシクロペンチル（ヒドロキシ）（４−メトキシフェニル）アセテート（化合物番号４９）；
    １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５０）；
    １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５１）；
    １−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）アセトン（化合物番号５２）；
    １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５３）；
    １−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−フェニルアセトン（化合物番号５４）；
    １−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトン（化合物番号５５）；
    １−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（４−メトキシフェニル）アセトン（化合物番号５６）；
    ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５７）；
    ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５８）；
    ２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（フェニル）アセテート（化合物番号５９）；
    ２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６０）；
    ３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６１）；
    ３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル（２Ｒ）−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６２）；
    ３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル ２Ｒ−２−（１Ｓまたは１Ｒ）（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６３）；
    ２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６４）；
    ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６５）；
    ２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６６）；
    ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６７）；
    ２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６８）；
    ２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号６９）；
    ２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−1−イル）エチルシクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号７０）；
    ２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルシクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号７１）；
    臭化３−ベンジル−１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７２）；
    臭化３−ベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−イウム（化合物番号７３）；
    臭化３−ベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−イウム（化合物番号７４）；
    臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７５）；
    臭化３−ベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７６）；
    臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７７）；
    臭化３−（４−フルオロベンジル−１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７８）；
    臭化３−ベンジル−１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号７９）；
    臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８０）；
    ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８１）；
    臭化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−３−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８２）；
    ヨウ化１−（２−｛［２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８３）；
    ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８４）；
    ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８５）；
    ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８６）；
    ヨウ化１−（２−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８７）；
    ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８８）；
    ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号８９）；
    ヨウ化１−（２−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９０）；
    ヨウ化１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９１）；
    ヨウ化１−（２−｛［シクロヘプチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９２）；
    ヨウ化１−［２−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）エチル］−２−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９３）；
    ヨウ化１−（３−｛［（２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル］アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９４）；
    ヨウ化１−（３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９５）；
    ヨウ化１−（３−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９６）；
    ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］（メチル）アミノ｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９７）；
    ヨウ化１−（３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］（メチル）アミノ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９８）；
    ヨウ化１−（３−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号９９）；
    ヨウ化１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１００）；
    臭化３−ベンジル−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０１）；
    臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０２）；
    ヨウ化１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０３）；
    臭化３−ベンジル−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）ピロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０４）；
    臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０５）；
    臭化１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓまたは１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾロール−３−イウム（化合物番号１０６）；
    臭化３−ベンジル−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０７）；
    臭化３−（４−ブロモベンジル）−１−［３−（｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝オキシ）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０８）；
    ヨウ化１−（２−｛［シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］（メチル）アミノ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１０９）；
    ３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル（２Ｒ）−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１１０）；
    ヨウ化１−（２−｛［シクロヘキシル（ヒドロキシ）フェニルアセチル］オキシ｝エチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（化合物番号１１１）；
    ２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１１２）；および
    ２−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル（２Ｒ）−［（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］（ヒドロキシ）フェニルアセテート（化合物番号１１３）、
    からなる群より選択される化合物。
  3. 薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈液とともに、治療に効果的な量の、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  4. 動物またはヒトにおける、ムスカリン性レセプターを介して媒介される、呼吸器、尿および胃腸系の疾患を処置または予防するための医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物の利用。
  5. 尿失禁、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、過敏性腸症候群、肥満、糖尿病または胃腸多動を処置または予防するための医薬品の製造のための、請求項４に記載の化合物の利用。
  6. 動物またはヒトにおける、ムスカリン性レセプターを介して媒介される、呼吸器、尿および胃腸系の疾患または疾病を処置または予防するための医薬品の製造のための、請求項３に記載の化合物の利用。
  7. 尿失禁、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、過敏性腸症候群、肥満、糖尿病または胃腸多動を処置または予防するための医薬品の製造のための、請求項６に記載の化合物の利用。
  8. Figure 2009522246
     式Ｉ：
    （式中、
    −−−はＧが−ＯＨの場合単結合を表し、Ｇが−Ｏの場合二重結合を表し、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシから選択される群より選択され、
    Ｘは、酸素、−ＮＨ、−ＮＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）、硫黄または原子なしから選択され、
    Ｈｅｔはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、および
    ｎは１〜６の整数であり、
    ただし、Ｒ１およびＲ２がフェニル、Ｒ３がヒドロキシ、かつ、Ｘが原子でない場合、Ｈｅｔは飽和ヘテロシクリル基であり得ない、そして
    少なくとも１つの他の活性成分が、コルチコステロイド、βアゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗ヒスタミン、鎮咳薬、ドーパミンレセプターアゴニスト、ケモカイン阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤およびＰＤＥ−ＩＶ阻害剤から選択される）
    の構造を有する化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体、またはＮ−オキシド。
  9. 式ＩＶａの化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドを作製する方法であって、
    Figure 2009522246
     ａ．式ＩＩ
    の化合物を、
    Figure 2009522246
     式ＩＩＩ
    の化合物と結合させて、
    Figure 2009522246
     式ＩＶ
    の化合物を得ること、および、
    ｂ）式ＩＶの化合物を、式Ｑ−Ｚの化合物と反応させて、
    Figure 2009522246
     式ＩＶａ
    の化合物を得ること、を含み、
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシから選択される群より選択され、
    Ｘは、酸素、−ＮＨ、−ＮＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）、硫黄または原子なしから選択され、
    ｎは１〜６の整数であり、
    Ｒ１’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１’は常に、イミダゾリル環の炭素原子上の置換基であり、
    Ｑは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、
    Ｚは、酒石酸塩、塩酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩またはコハク酸エステル塩から選択されるアニオンである、
    方法。
  10. 式ＶＩＩＩの化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドを作製する方法であって、
    Figure 2009522246
     ａ．式ＩＩ
    の化合物を、
    Figure 2009522246
     式Ｖ
    の化合物と結合させて、
    Figure 2009522246
     式ＶＩ
    の化合物を得ること、および
    ｂ）式ＶＩの化合物を
    Figure 2009522246
     式ＶＩＩ
    の化合物でＮ−アルキル化することで、
    Figure 2009522246
     式ＶＩＩＩ
    の化合物を得ること、を含み、
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシから選択される群より選択され、
    Ｘは、酸素、−ＮＨ、−ＮＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである）、硫黄または原子なしから選択され、
    ｎは１〜６の整数であり、
    Ｒ１’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１’は常に、イミダゾリル環の炭素原子上の置換基である、
    方法。
  11. 式ＸＩＩの化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドを作製する方法であって、
    Figure 2009522246
     ａ．式ＩＩ
    の化合物をアセチル化して、
    Figure 2009522246
     式ＩＸ
    の化合物を得ること、
    ｂ）式ＩＸの化合物をハロゲン化して、
    Figure 2009522246
     式Ｘ
    の化合物を得ること、および
    ｃ）式Ｘの化合物を、
    Figure 2009522246
     式ＸＩ
    の化合物と結合させることで、
    Figure 2009522246
     式ＸＩＩ
    の化合物を得ること、を含み、
    式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシから選択される群より選択され、
    Ｒ１’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ１’は常に、イミダゾリル環の炭素原子上の置換基であり、
    ｋは０〜３の整数であり、および
    −−−は単結合または二重結合を表す、
    方法。
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