CN101379040A

CN101379040A - 毒蕈碱性受体拮抗剂

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Publication number: CN101379040A
Application number: CNA2006800529381A
Authority: CN
Inventors: N·库马; J·考尔; V·P·帕勒; B·巴塔; S·金达尔; A·库格; S·古普塔; A·雷; S·马尔豪特拉; R·K·施鲁玛拉
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 2005-12-30
Filing date: 2006-12-21
Publication date: 2009-03-04
Also published as: ZA200806223B

Abstract

式(I)化合物，式中：当G是－OH时代表单键，当G是－O时代表双键；R₁和R₂独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基或杂芳基烷基；R₃选自氢、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；X选自氧、－NH、－NR(其中R是烷基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫或无原子；Het是杂环基或杂芳基；n是1－6的整数；式(I)化合物是毒蕈碱性受体拮抗剂，它们可用于治疗毒蕈碱性受体介导的呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的各种疾病。

Description

毒蕈碱性受体拮抗剂

发明领域

本发明一般涉及毒蕈碱性受体拮抗剂，它们可用于治疗毒蕈碱性受体介导的呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的各种疾病等。本发明也涉及制备所公开化合物、含有所公开化合物的药物组合物，以及治疗毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。

发明背景

神经递质乙酰胆碱引发的生理作用是通过与两种主要的乙酰胆碱受体类型-烟酸和毒蕈碱乙酰胆碱受体的相互作用介导的。毒蕈碱性受体属于G蛋白偶联受体超家族，已知存在五种分子上不同的亚型(M₁、M₂、M₃、M₄和M₅)。

这些受体广泛分布在多种器官和组织上，对中枢和外周胆碱能神经传导的维持至关重要。曾描述过这些受体亚型在脑和其它器官中的区域分布。(例如，M₁亚型主要位于神经元组织，如大脑皮层和自主神经节中，M₂亚型主要存在于心脏和膀胱平滑肌中，M₃亚型主要位于平滑肌和唾液腺上(Nature，323，第411页(1986)；Science，237，第527页(1987))。

Curr.Opin.Chem.Biol.，3，第426页(1999)以及Eglen等，Trends inPharmacol.Sci.，22，第409页(2001)的综述描述了在不同疾病状况如阿耳茨海默病、疼痛、泌尿系统疾病、慢性阻塞性肺病等中配体调节毒蕈碱性受体亚型的生物学潜能。

毒蕈碱类型的乙酰胆碱激动剂和拮抗剂的药理学和医用价值参见Molecules，6，第142页(2001)的综述。Birdsall等，Trends inPharmacol.Sci.，22，第215页(2001)也小结了用敲除小鼠的不同毒蕈碱性受体研究不同毒蕈碱性受体亚型作用的最新进展。

几乎所有平滑肌都表达M₂和M₃受体的混合群体。虽然M₂-受体是主要的胆碱受体，但较小的M3受体群体似乎在功能上最重要，因为它们介导这些平滑肌的直接收缩。已知毒蕈碱性受体可用治疗与平滑肌功能失调有关的各种医学疾病，如膀胱过度活动综合征、肠易激综合征和慢性阻塞性肺病。然而，抗毒蕈碱药的治疗用途受耐受性差的限制，频繁发生与治疗有关的副反应如口腔干燥、便秘、视力模糊、头痛、嗜睡和心动过速。因此，需要具有靶器官选择性的新型毒蕈碱性受体拮抗剂。

WO 04/005252公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的氮杂二环衍生物。WO 04/004629、WO 04/052857、WO 04/067510、WO 04/014853、WO04/014363公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的3，6-双取代的氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物。WO 04/056811公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的弗莱伟特(flaxavate)衍生物。WO 04/056810公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的弗莱伟特衍生物。WO 04/056767公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的1-取代的-3-吡咯烷衍生物。WO 99/14200、WO 03/1027060、US 6,200,991和WO00/56718公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的杂环衍生物。WO 04/089363、WO 04/089898、WO 04/069835、WO 04/089900和WO 04/089364公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的取代的氮杂环己烷衍生物。WO 06/018708公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷衍生物。WO 06/35303公开了用作毒蕈碱性受体拮抗剂的氮杂二环衍生物。

J.Med.Chem.，44，第984页(2002)描述了用作选择性M3拮抗剂的环己基甲基哌啶基-三苯基丙酰胺(cyclohexylmethylpiperidinyl-triphenylpropioamide)衍生物，它不会作用于其它受体亚型。J.Med.Chem.，36，第610页(1993)描述了某些1-环烷基-1-羟基-1-苯基-3-(4-取代的哌嗪基)-2-丙酮和相关化合物的合成和抗毒蕈碱活性。J.Med.Chem.，34，第3065页(1991)描述了奥昔布宁类似物，一些取代的7-氨基-1-羟基-5-庚炔-2-酮和相关化合物的合成和抗毒蕈碱活性。Bio-Org.Med.Chem.Lett.，15，第2093页(2005)描述了奥昔布宁和托特罗定类似物的合成和活性。Chem.Pharm.Bull.，53(4)，437，2005公开了噻唑羧酰胺衍生物。

本发明满足了对于治疗与平滑肌功能失调有关的疾病和呼吸系统的疾病的毒蕈碱性受体拮抗剂的需要。

发明概述

在一个方面，提供了毒蕈碱性受体拮抗剂，它们可用作安全有效的治疗或预防性药物，以治疗呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的各种疾病。也提供了合成这类化合物的方法

在另一方面，提供了含有这类化合物以及可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，它们可用于治疗呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的各种疾病。

本发明也提供了这些化合物的对映异构体、非对映异构体、N氧化物、多晶型物、药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，以及具有相同活性类型的代谢物，以及含有这些化合物，其代谢物、对映异构体、非对映异构体、N氧化物、多晶型物，其药学上可接受的溶剂合物或盐，以及药学上可接受的载体和任选赋形剂的药物组合物。

在说明书下文中列出了其它方面，部分可由说明书明显看出，或者可通过实施本发明学习得到。

按照一个方面，提供了具有式I所示结构的化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N氧化物：

式I

式中，

当G是-OH时

代表单键，当G是-O时

代表双键；

R₁和R₂独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基或杂芳基烷基；

R₃选自：氢、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；

X选自氧、-NH、-NR(其中R是烷基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫或无原子；

Het是杂环基或杂芳基；

n是1-6的整数；

限制条件是：当R₁和R₂是苯基、R₃是羟基且X是无原子时，Het不能是饱和的杂环基。

将以下定义应用于本文所用术语：

除非另有说明，术语“烷基”指含有1-20个碳原子的分支或不分支的饱和烃链单价基团。烷基可被独立地选自下组的原子或基团任选地打断：氧、硫、亚苯基、亚磺酰基、磺酰基或-NR_α-，其中R_α可以是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、酰基、芳烷基、-C(＝O)OR_λ、SO_mR_ψ或-C(＝O)NR_λR_π。该术语所代表的基团的例子有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正癸基、十四烷基等。烷基还可以被一个或多个取代基取代，这些取代基选自：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、氧、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、(杂环基)烷基、环烷氧基、-CH＝N-O(C_1-6烷基)、-CH＝N-NH(C_1-6烷基)、-CH＝N-NH(C_1-6烷基)-C_1-6烷基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳氧基、硝基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、-NHC(＝O)R_λ、-NR_λR_π、-C(＝O)NR_λR_π、-NHC(＝O)NR_λR_π、-C(＝O)杂芳基、C(＝O)杂环基、-O-C(＝O)NR_λR_π{其中R_λ和R_π独立地选自：氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烯基、烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基或羧基}、硝基或-SO_mR_ψ(其中m是0-2的整数，R_ψ是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、芳基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基)。除非定义中另有限定，烷基取代基还可以被1-3个选自下组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、-NR_λR_π、-C(＝O)NR_λR_π、-OC(＝O)NR_λR_π、-HC(＝O)NR_λR_π、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氰基和-SO_mR_ψ；或者烷基也可被1-5个独立选自下组的基团原子打断：氧、硫或-NR_α-(其中R_α、R_λ、R_π、m和R_ψ的定义如前所述)。除非定义中另有限定，所有取代基还可以被1-3个选自下组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、-NR_λR_π、-C(＝O)NR_λR_π、-O-C(＝O)NR_λR_π、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氰基和-SO_mR_ψ(其中R_λ、R_π、m和R_ψ的定义如前所述)；或者含有两个上述取代基并且也被如上所述的1-5个原子或基团打断的上述烷基。

除非另有说明，术语“烯基”指具有顺式、反式或成对几何结构(geminalgeometry)的含有2-20个碳原子的分支或不分支的不饱和烃基单价基团。烯基可被独立地选自下组的原子或基团任选打断：氧、硫、亚苯基、亚磺酰基、磺酰基或-NR_α-(其中R_α的定义如前所述)。在烯基与杂原子连接的情况下，双键不能位于该杂原子的α位。烯基还可以被一个或多个取代基取代，这些取代基选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、-NHC(＝O)R_λ、-NR_λR_π、-C(＝O)NR_λR_π、-NHC(＝O)NR_λR_π、-O-C(＝O)NR_λR_π、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧、酮基、羧基烷基、硫代羰基、羧基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基或SO_mR_ψ(其中R_λ、R_π、m和R_ψ的定义如上所述)。除非定义中另有限定，烯基取代基还可以被1-3个选自下组的取代基任选取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、-CF₃、氰基、-NR_λR_π、-C(＝O)NR_λR_π、-O-C(＝O)NR_λR_π和-SO_mR_ψ(其中R_λ、R_π、m和R_ψ的定义如上所述)。该术语的例子包括例如乙烯基(CH＝CH₂)、1-丙烯基或烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、异亚丙基(-C(CH₃)＝CH₂)、二环[2.2.1]庚烯等基团。

除非另有说明，术语“炔基”指含有2-20个碳原子的不饱和烃单价基团。炔基可被独立地选自下组的原子或基团任选打断：氧、硫、亚苯基、亚磺酰基、磺酰基或-NR_α-(其中R_α的定义如前所述)。在炔基与杂原子连接的情况下，三键不能位于该杂原子的α位。炔基还可以被一个或多个取代基取代，这些取代基选自：烷基、烯基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、氧、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-NHC(＝O)R_λ、-NR_λR_π、-NHC(＝O)NR_λR_π、-C(＝O)NR_λR_π、-O-C(＝O)NR_λR_π或SO_mR_ψ(其中R_λ、R_π、m和R_ψ的定义如上所述)。除非定义中另有限定，炔基取代基还可以被1-3个选自下组的取代基任选取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、-NR_λR_π、-C(＝O)NR_λR_π、-NHC(＝O)NR_λR_π、-C(＝O)NR_λR_π、氰基或-SO_mR_ψ(其中R_λ、R_π、m和R_ψ的定义如上所述)。

术语“烷氧基”指O-烷基，其中烷基的定义如上所述。

除非另有说明，术语“芳基”指含有6-14个碳原子的芳香系统，其中环系统可以是单环、二环或三环，并且是碳环芳基。例如，芳基包括但不限于：苯基，联苯基，蒽基或萘基环等，它们被选自下组的1-3个取代基任选取代：卤素(如F、Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、酰基、芳氧基、CF₃、氰基、硝基、COOR_ψ、NHC(＝O)_λR、-NR_λR_π、-C(＝O)NR_λR_π、-NHC(＝O)NR_λR_π、-O-C(＝O)NR_λR_π、-SO_mR_ψ、羧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基或氨基羰基氨基、巯基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基烷基、硫代烷基、-CONHR_π、-OCOR_π、-COR_π、-NHSO₂R_π或-SO₂NHR_π(其中R_λ、R_π、m和R_ψ的定义如上所述)。芳基可与环烷基任选地稠合，其中环烷基可任选地含有选自O、N或S的杂原子。该术语所代表的例子包括例如苯基、萘基、蒽基、联苯基等。

除非另有说明，术语“芳烷基”指通过烷基部分连接的烷基-芳基(其中烷基的定义如上所述)，烷基部分含有1-6个碳原子，芳基的定义如上所述。芳烷基的例子包括苄基、乙基苯基、丙基苯基、萘基甲基等。

除非另有说明，术语“环烷基”指含有一个环或多个稠环的3-20个碳原子的环状烷基，它任选可含有一个或多个烯键，除非定义中另有限定。这类环烷基可包括例如单个环结构和多个环结构，或与芳基(如茚满等)稠合的环状烷基，单个环结构包括环丙基、环丁基、环辛基、环戊烯基等，多个环结构包括金刚烷基和二环[2.2.1]庚烷。也可包括螺环和稠环结构。环烷基还可以被一个或多个取代基取代，这些取代基选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、巯基、烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、-NR_λR_π、-NHC(＝O)NR_λR_π、-NHC(＝O)R_λ、-C(＝O)NR_λR_π、-O-C(＝O)NR_λR_π、硝基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基或SO_mR_ψ(其中R_λ、R_π、m和R_ψ的定义如上所述)。除非定义中另有限定，环烷基取代基还可以被1-3个选自下组的取代基任选取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、-NR_λR_π、-C(＝O)NR_λR_π、-NHC(＝O)NR_λR_π、-OC(＝O)NR_λR_π、氰基或-SO_mR_ψ(其中R_λ、R_π、m和R_ψ的定义如上所述)。“环烷基烷基”指通过烷基部分连接的烷基-环烷基，其中烷基和环烷基的定义如上所述。

本文所用术语“羧基”指-C(＝O)OH。

术语“芳氧基”指O-芳基，其中芳基的定义如上所述。

除非另有说明，术语“杂芳基”指含有5或6个环原子的芳环结构或者含有8-10个环原子的二环或三环芳基，其中一个或多个杂原子独立地选自N、O或S，该基团可被1-4个选自下组的取代基任选取代：卤素(如F、Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、酰基、羧基、芳基、烷氧基、芳烷基、氰基、硝基、杂环基、杂芳基、-NR_λR_π、CH＝NOH、-(CH₂)_wC(＝O)R_η{其中w是0-4的整数，R_η是氢、羟基、OR_λ、NR_λR_π、-NHOR_ω或-NHOH}、-C(＝O)NR_λR_π-NHC(＝O)NR_λR_π、-SO_mR_ψ、-O-C(＝O)NR_λR_π、-O-C(＝O)R_λ或-O-C(＝O)OR_λ(其中m、R_ψ、R_λ和R_π的定义如前所述，R_ω是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基)。除非定义中另有限定，取代基连接于环原子，即环中的碳或杂原子。杂芳基的例子包括：噁唑基、咪唑基、吡咯基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、噁二唑基、苯并咪唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、喹唑啉基(quinazonyl)、咔唑基吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噻唑基或苯并噁唑基等。

除非另有说明，术语“杂环基”指含有5-10个原子的非芳香性单环或二环环烷基，其中环中的1-4个碳原子被选自O、S或N的杂原子取代，并任选是苯稠合的或含有5-6个环原子的杂芳基稠合的，和/或任选是取代的，其中所述取代基选自卤素(如F、Cl、Br、I)、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、酰基、任选取代的芳基、烷氧基、烷芳基、氰基、硝基、氧、羧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、-O-C(＝O)R_λ、-O-C(＝O)OR_λ、-C(＝O)NR_λR_π、SO_mR_ψ、-O-C(＝O)NR_λR_π、-NHC(＝O)NR_λR_π、-NR_λR_π、巯基、卤代烷基、硫代烷基、-COOR_ψ、-COONHR_λ、-COR_λ、-NHSO₂R_λ或SO₂NHR_λ(其中R_ψ、R_λ和R_π的定义如前所述)或胍。杂环基可任选地包含含有一个或多个双键的环。这种环系统可以是单环、二环或三环。羰基或磺酰基可取代杂环基的碳原子。除非定义中另有限定，取代基连接于环原子，即环中的碳或杂原子。另外，除非定义中另有限定，杂环基环可任选含有一个或多个烯键。杂环基的例子包括噁唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、咔唑基(carbaxolyl)、吲哚基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、二氢吡啶基、二氢异噁唑基、二氢苯并呋喃基、氮杂二环己基、噻唑烷基、二氢吲哚基、吡啶基、异吲哚1，3-二酮、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、3H-咪唑[4，5-b]吡啶、异喹啉基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶或哌嗪基等。

“杂芳基烷基”指通过烷基部分连接的烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基的定义如上所述。

“杂环基烷基”指通过烷基部分连接的烷基-杂环基，其中烷基和杂环基的定义如上所述。

“酰基”指-C(＝O)R″，其中R″选自：氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基。

“硫代羰基”指-C(＝S)H。

“取代的硫代羰基”指-C(＝S)R″，其中R″的选择如上所述。

术语“离去基团”指在合成条件下具有或可能具有不稳定特性，并且在确定条件下容易与合成产物分离的基团。离去基团的例子包括但不限于卤素(如F、Cl、Br、I)、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、烷氧基、硫代烷氧基或羟基等。

术语“保护基”指防止需要在这类分子的化学修饰期间不受影响的分子位置上发生化学反应的部分。除非另有说明，保护基可用在诸如羟基、氨基或羧基等基团上。保护基的例子参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基)，第2版，纽约州纽约的约翰韦利森公司(John Wiley and Sons，New York，N.Y.)，纳入本文作参考。所用的羧基保护基、氨基保护基或羟基保护基的种类并不重要，只要衍生的部分在后续反应条件下稳定并且可以在不破坏该分子其余部分的情况下得以去除。

术语“药学上可接受的盐”指可通过形成相应的酸或碱盐进行修饰的化合物衍生物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于：碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐，或者酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐，等等。

术语“药学上可接受的盐”也指由药学上可接受的无毒性无机酸或有机酸制备的盐。这类无机酸的例子包括但不限于：氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、硝酸、碳酸、硫酸、磷酸等。合适的有机酸包括但不限于：脂肪酸、环脂肪酸、芳香酸、杂环酸、羧酸和磺酸类型的有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、苦杏仁酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸等。

第二方面，本发明提供了治疗或预防动物或人的呼吸系统、泌尿系统或胃肠道系统的疾病或失调的方法，其中所述疾病或失调是毒蕈碱性受体介导的。该方法包括给予具有式I结构的至少一种化合物。

第三方面，本发明提供了治疗或预防动物或人毒蕈碱性受体相关性疾病或失调的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的上述毒蕈碱性受体拮抗剂化合物。

第四方面，本发明提供了用上述化合物治疗或预防动物或人的呼吸系统、泌尿系统或胃肠道系统的疾病或失调的方法，其中所述疾病或失调与毒蕈碱性受体有关；所述呼吸系统的疾病或失调包括例如：支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化等，所述泌尿系统的疾病或失调包括例如：尿失禁、下泌尿道症状(LUTS)等，所述胃肠道系统的疾病或失调包括例如：肠易激综合征、肥胖、糖尿病和胃肠动力亢进。

第五方面，本发明提供了制备上述化合物的方法。

通过体外受体结合和功能测定以及麻醉兔子的体内实验确定，本文所述化合物的活性具有显著功效。在体内检测体外有活性的化合物。一些化合物是有效的毒蕈碱性受体拮抗剂，它们对M₁和M₃受体的亲和力高于对M₂和/或M₅受体的亲和力。因此，本发明提供了可能用于治疗毒蕈碱性受体相关性疾病或失调的药物组合物。此外，该化合物可经口服或胃肠道外给药。

发明详述

可通过(例如)方案I所示的反应顺序代表的方法制备本文所述化合物。

方案1

可通过(例如)方案1所示的方法制备式IV化合物，其中反应包括使式II化合物(R₁、R₂和R₃的定义如前所述)与式III化合物[其中n是1-6的整数，Y是-OH、-O甲磺酰基、-O甲苯磺酰基、-O三氟甲磺酰基或-NH₂·HCl或-NHR·HCl，其中R的定义如前所述，R₁′选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基或杂芳基烷基，并且总是咪唑环的碳原子上的取代基]反应得到式IV化合物(其中X的定义如前所述)。可用式Q-Z化合物进一步使式IV化合物季铵化(其中Q可选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，Z是Int.J.Pharmaceutics，33(1986)，第202页所述的阴离子，例如但不限于乙酸根、酒石酸根、氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、碳酸根、反丁烯二酸根、谷氨酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、马来酸根或琥珀酸根离子)，得到式IVa化合物。

可以在有机溶剂(如二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃、二乙醚或二噁烷)中、碱(如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)存在下，用缩合剂(盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC·HCl)或二环己基碳二亚胺(DCC))使式II化合物与式III化合物(其中Y是-NH HCl或-NHR HCl)偶联。

可以在有机溶剂，如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚或二噁烷)中、偶联剂如羰基二咪唑盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC.HCl)或二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，使式II化合物与式III化合物(其中Y是-OH或-SH)偶联。

或者，可以在有机溶剂(如甲苯、庚烷或二甲苯)中，碱(如氢化钠或甲醇钠)存在下，使式II化合物与式III化合物(其中Y是-OH或-SH)偶联，得到式IV化合物。

可以在有机溶剂(如甲苯、庚烷或二甲苯)中、碱(如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)存在下，使式II化合物与式III化合物(其中Y是-O甲磺酰基、-O甲苯磺酰基或-O三氟甲磺酰基)偶联，得到式IV化合物。

可在任选有机溶剂如乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、甲苯、苯、DMF、DMSO中使式IV化合物与式Q-Z化合物反应，从而使式IV化合物季铵化得到式IVa化合物。

可通过(例如)方案I制备的具体说明性化合物包括：

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(1号化合物)

环己基(羟基)(4-甲基苯基)乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(2号化合物)

2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(3号化合物)

2-环丁基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(4号化合物)

2-环戊基-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]乙酰胺(5号化合物)

2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(6号化合物)

2-环己基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(7号化合物)

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(8号化合物)

2-环己基-2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(9号化合物)

2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(10号化合物)

2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(11号化合物)

2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(12号化合物)

环戊基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(13号化合物)

(2R)-环戊基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(14号化合物)

(2R)-2-环戊基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(16号化合物)

2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(17号化合物)

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(18号化合物)

2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(19号化合物)

2-环己基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(20号化合物)

2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(21号化合物)

2-环戊基-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]乙酰胺(22号化合物)

2-环丁基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(23号化合物)

2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(24号化合物)

3，3，3-三氟-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)丙酰胺(25号化合物)

N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(26号化合物)

-环戊基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(27号化合物)

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(28号化合物)

2-环己基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(29号化合物)

2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(30号化合物)

2-环戊基-2-羟基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(31号化合物)

2-环己基-2-羟基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(32号化合物)

2-环戊基-2-羟基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(33号化合物)

2-环己基-2-羟基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(34号化合物)

(2R)-2-(3，3-二氟环戊基)-2-羟基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(35号化合物)

2-环戊基-2-羟基-N-甲基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(36号化合物)

2-环己基-2-羟基-N-甲基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(37号化合物)

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(38号化合物)

环戊基(羟基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(46号化合物)

环己基(羟基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(47号化合物)

(2R)-环戊基(羟基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(48号化合物)

环戊基(羟基)(4-甲氧基苯基)乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(49号化合物)

2-环己基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(57号化合物)

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(58号化合物)

环戊基(苯基)乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(59号化合物)

环己基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(60号化合物)

环戊基(羟基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(61号化合物)

(2R)-[(1R)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(62号化合物)

2R-2-(1S或1R)(3，3-二氟环己基)(羟基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(63号化合物)

环己基(羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(64号化合物)

环戊基(羟基)苯基乙酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯(65号化合物)

(2R)-[(1S)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(66号化合物)

环己基(羟基)苯基乙酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯(67号化合物)

环戊基(羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(68号化合物)

(2R)-[(1R)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(69号化合物)

环庚基(羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(70号化合物)

环庚基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(71号化合物)

溴化3-苄基-1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(72号化合物)

溴化3-苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(73号化合物)

溴化3-苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(74号化合物)

溴化3-(4-溴苄基)-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(75号化合物)

溴化3-苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(76号化合物)

溴化3-(4-溴苄基)-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(77号化合物)

溴化3-(4-氟苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(78号化合物)

溴化3-苄基-1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(79号化合物)。

溴化3-(4-溴苄基)-1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(80号化合物)

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(81号化合物)

溴化1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-3-(4-氟苄基)-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(82号化合物)

碘化1-(2-{[2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰基]氧}乙基)-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(83号化合物)

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(84号化合物)

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(85号化合物)

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(86号化合物)

碘化1-(2-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(87号化合物)

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(88号化合物)

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(89号化合物)

碘化1-(2-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(90号化合物)

碘化1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(91号化合物)

碘化1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(92号化合物)

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(93号化合物)

碘化1-(3-{[(2R)-2-(3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(94号化合物)

碘化1-(3-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(95号化合物)

碘化1-(3-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(96号化合物)

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(97号化合物)

碘化1-(3-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基](甲基)氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(98号化合物)

碘化1-(3-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氧}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(99号化合物)

碘化1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(100号化合物)

溴化3-苄基-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(101号化合物)

溴化3-(4-溴苄基)-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(102号化合物)

碘化1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(103号化合物)

溴化3-苄基-1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(104号化合物)。

溴化3-(4-溴苄基)-1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(105号化合物)

溴化1-[3-({(2R)-2-[(1S或1R)-3，3-二氟环己基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(106号化合物)

溴化3-苄基-1-[3-({(2R)-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环己基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(107号化合物)

溴化3-(4-溴苄基)-1-[3-({(2R)-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环己基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(108号化合物)

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(109号化合物)

(2R)-[(1S)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(110号化合物)

碘化1-(2-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(111号化合物)

(2R)-[(1S)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(112号化合物)和

(2R)-[(1R)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(113号化合物)。

方案2

可按照(例如)方案II所述的方法制备式VIII化合物，其中该反应包括使式II化合物(其中R₁、R₂和R₃的定义如前所述)与式V化合物(其中Y、n和R₁′的定义如前所述)反应，得到式VI化合物(其中X的定义如前所述)，式VI化合物与式VII化合物(其中R₁的定义如前所述，hal是Br、Cl或I)得到式VIII化合物。

在有机溶剂(如二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃、二甲醚或二噁烷)、碱(如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)存在下，用缩合剂(如盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC·HCl)或二环己基碳二亚胺(DCC))使式II化合物与式V化合物(其中Y是-NH·HCl或-NHR·HCl)偶联，得到式VI化合物。

可以在有机溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃中，羰基二咪唑和任选碱如氢化钠、三乙胺、N-乙基二异丙胺或吡啶存在下，使式II化合物与式V化合物(其中Y是-OH或-SH)偶联产生式IV化合物。

或者，可以在有机溶剂(如甲苯、庚烷或二甲苯)中、碱(如氢化钠或甲醇钠)存在下，使式II化合物与式V化合物(其中Y是-OH或-SH)偶联。

可以在有机溶剂(如甲苯、庚烷或二甲苯)中、碱(如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)存在下，使式II化合物与式V化合物(其中Y是-O甲磺酰基、-O甲苯磺酰基或-O三氟甲磺酰基)偶联，得到式VI化合物。

可以在有机溶剂(如乙腈、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)中，碱(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠)存在下，使式VI化合物与式VII化合物N衍生化产生式VIII化合物。

可按照(例如)方案II制备的具体说明性化合物包括：

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(39号化合物)

N-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-环戊基-2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(40号化合物)

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(41号化合物)

2-环己基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(42号化合物)

2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(43号化合物)

N-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-环己基-2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(44号化合物)和

N-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(45号化合物)。

方案III

可按照(例如)方案III所述方法制备式XII化合物，其中式II化合物(其中R₁、R₂和R₃的定义如上所述)发生酰基化，得到式IX化合物(其中k是0-3的整数)，式IX化合物卤化得到式X化合物(其中hal的定义如前所述)，式X化合物与式XI化合物(其中代表单键或双键，R₁的定义如前所述)偶联得到式XII化合物。

可以在有机溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二噁烷或二乙醚)中，任选碱(如丁基锂、N甲基吗啉、吡啶或三乙胺)存在下，用烷基锂使式II化合物酰基化产生式IX化合物。

可以在有机溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙醚或二噁烷)中，用卤化剂(如三溴吡啶鎓、五氯化磷、三溴化磷、五氯化磷或亚硫酰二氯)使式IX化合物卤化产生式X化合物。

可以在有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿中，碱(如三乙胺、吡啶、N甲基吗啉或二异丙基乙胺)存在下，使式X化合物与式XI化合物偶联得到式XII化合物。

具体说明性化合物包括以下例子：

1-环戊基-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酮(15号化合物)

1-环己基-1-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(50号化合物)

1-环己基-1-羟基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(51号化合物)

1-环戊基-1-羟基-3-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(52号化合物)

1-环己基-1-羟基-3-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(53号化合物)

1-环己基-1-羟基-3-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(54号化合物)

1-环戊基-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)丙酮(55号化合物)和

1-环戊基-1-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(56号化合物)。

在上述方案中，提到具体碱、缩合剂、保护基、脱保护剂、溶剂、催化剂、温度等时，可能采用本领域技术人员知道的其它碱、缩合剂、保护基、脱保护剂、溶剂、催化剂、温度等。相似地，可按照需要调整反应温度和持续时间。

制备式I代表的化合物的合适盐，以便将该化合物溶解于水性介质中进行生物学评价，并使该化合物与各种制剂配伍，也有助于提高该化合物的生物利用度。这类盐的例子包括药学上可接受的盐，例如无机酸盐(如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸盐)、有机酸盐(如乙酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、甲苯磺酸和甲磺酸盐)。当式I中包含羧基作为取代基时，它们可以碱土金属或碱金属盐(如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等)的形式存在。可用各种技术制备这些盐，例如在合适溶剂中用等量的无机或有机的酸或碱处理该化合物。

本文所述化合物可生产和制备成对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型物、溶剂合物和药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的代谢物。也可产生含有式I分子或其代谢物、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型物、溶剂合物和药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和任选赋形剂的药物组合物。

需要时，式I所示化合物和/或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、外消旋物、前药、代谢物、多晶型物或N-氧化物宜与一种或多种其它治疗剂联用。可与本发明式I化合物和/或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、立体异构体、互变异构体、外消旋物、前药、代谢物、多晶型物或N-氧化物联用的其它治疗剂的例子包括但不限于：皮质类固醇、β激动剂、白三烯拮抗剂、5-脂氧化酶抑制剂、抗组胺药、镇咳药、多巴胺受体拮抗剂、趋化因子抑制剂、p38MAP激酶抑制剂和PDE-IV抑制剂。

该组合物可通过吸入给药。吸入或吹入法给药的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂、或其混合物的溶液和悬液，以及粉末。液体或固体组合物可包含合适的药学上可接受的赋形剂。可通过鼻腔呼吸途径给予该组合物，以获得局部或全身作用。可利用惰性气体雾化该组合物。可由喷雾装置直接吸入雾化溶液，或者喷雾装置可连接于面罩，或间歇性加压呼吸机。可利用以合适方式递送制剂的装置经鼻给予溶液、悬液或粉末组合物。

或者，可通过口服、直肠、胃肠道外(静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内或外用途径给予组合物。

口服给药的固体剂型可以是独立单位，例如胶囊、扁囊剂、锭剂、片剂、丸剂、粉末剂、糖衣丸剂或粒剂，各自含有预定量的活性化合物。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，赋形剂包括例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙或(a)填料或补充剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如，甘油，(d)崩解剂，例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，如石蜡，(f)吸收加速剂，例如，季铵化合物，(g)湿润剂，例如，十六烷醇和甘油一硬脂酸酯，(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型中也可含有缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可用作软或硬明胶胶囊的填料，所述胶囊中使用乳糖或高分子量聚乙二醇等赋形剂。

可制备具有包衣或外壳，如肠溶衣或本领域熟知的其它材料的固体剂型。它们可含有乳浊剂，或者可以是以延迟方式在肠道某部分释放活性化合物的组合物。可以使用的包埋组合物的例子是聚合物和蜡。

活性化合物也可以是微胶囊形式，如果合适，还可含有一种或多种上述赋形剂。

口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，如水和其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油，具体是棉花籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂，该组合物还可包含富集，如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和香料、着色剂或染料。

除活性化合物外，混悬剂还可含有助悬剂，如乙氧基化异硬脂酰醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶、或这些物质的混合物等。

外用本发明化合物的剂型包括粉末剂、喷雾剂、吸入剂、油膏剂、乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、洗剂、贴剂、凝胶剂、气雾剂或油剂。在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合在一起。本发明也考虑了眼科制剂、眼膏、粉末剂或溶液剂。

适合胃肠道外给药的组合物可含有药学上可接受的水性后非水性无菌溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及用于重建成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。这些制剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，它们使该组合物与预期接受者的血液等渗。水性或非水性无菌混悬剂可含有助悬剂和增稠剂。可以用单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和药瓶提供该组合物，也可通过冻干条件保存该组合物，临用前只需要加入无菌液体载体如盐水或注射用水即可使用。合适的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，它们的合适混合物，植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。可通过使用涂层如卵磷脂、如果是分散体则保持所需粒度以及使用表面活性剂，来维持合适的流动性。

这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。也可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等保证防止微生物的作用。也可能需要包含等渗剂，如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的物质，如单硬脂酸铝和明胶演唱可注射药物形式的吸收。

可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂如可可脂和聚乙二醇或栓剂蜡混合，来植被用于之长给予式I所示化合物的栓剂，这些无刺激性赋形剂在常温下为固体，但在体温下呈液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放药物。

如果需要更有效的分布，可将该化合物掺入缓释后靶向递送系统，如聚合物基质、脂质体和微球体中。可通过除菌滤器过滤、或掺入可溶解于无菌水或临用前加入的某些其它无菌注射介质的无菌固体组合物形式的消毒剂，以使该组合物灭菌。

可改变本发明组合物中活性成分的实际剂量水平和单个剂量的间隔，以使活性成分的含量能有效获得特定组合物和给药方法的所需治疗反应。然而应理解，任何具体患者的特定剂量水平取决于各种因素，包括所选化合物、体重、总体健康状况、性别、饮食习惯、给药途径、所需治疗时间、吸收和排泄速率、与其它药物的结合和所治疗特定疾病的严重程度，最终由医生来决定。

本文所述的药物组合物可以剂量单位的形式生产和给药，各单位含有一定量本文所述的至少一种化合物和/或至少一种它的生理上可接受的加成盐。剂量可以在极宽的范围内变化，因为该化合物在低剂量水平下有效并且相对无毒。可以给予有效治疗的较低微摩尔级的化合物，也可按需将剂量提高到患者的最大耐受剂量。

下述实施例说明了总体合成方法，以及具体化合物的特定制备过程。提供以下实施例是为了说明本发明的详情，不应限制本发明的范围。

实施例

按照文献所述的方法用各种干燥试剂干燥各种溶剂，如丙酮、甲醇、吡啶、醚、四氢呋喃、己烷和二氯甲烷。在帕金埃尔玛帕拉根设备(Perkin Elmer Paragoninstrument)上将IR谱记录为石蜡糊或干净薄膜，用四甲基硅烷作为内标在Varian XL-300MHz或Bruker 400MHz设备上记录核磁共振(NMR)谱图。

[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

步骤a：(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

将三乙胺(34.01ml，244mmol)加入2-溴乙胺氢溴酸盐(20g，97mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中，然后在0-5℃加入叔丁氧基羰基酐(24.63ml，107mmol)，室温搅拌该反应混合物过夜。用碳酸氢钠饱和溶液洗涤该反应混合物。用乙酸乙酯萃取该混合物，用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物。产量：20g。

步骤b：[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

将氢化钠(2.23g，56mmol)缓慢加入遇冷的二甲基甲酰胺(40ml)中，然后在0-5℃加入咪唑(4.55g，66.2mmol)。将得到的反应混合物搅拌10-15分钟。使该反应混合物升温至室温并搅拌30分钟，然后冷却至0℃。将上述步骤a获得的化合物(5g，22.3mmol)加入该反应混合物中，在室温下搅拌该混合物过夜。用水稀释该反应混合物并搅拌10-15分钟，然后加入二氯甲烷。搅拌该混合物30分钟。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物。产量：2g。

用类似方法制备以下说明性化合物。

[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

2-(1H-咪唑-1-基)乙胺(式III)盐酸盐的合成

将醚盐酸(15ml)加入化合物[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，9.4mmol)中，室温搅拌2-3小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：1.8g。

用类似方法制备以下说明性化合物。

2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙胺盐酸盐

2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙胺盐酸盐

3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(式III)的合成

步骤a：2-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的合成

将碳酸钾(1.6g，11.2mmol)加入2-甲基咪唑(306mg，3.7mmol)和N-溴丙基酞酰胺(1g，3.7mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，80℃加热该反应混合物4小时。将该混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用5％甲醇的二氯甲烷溶液通过柱层析纯化如此获得的残留物，得到标题化合物。产量：67mg。

步骤b：3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺的合成

将水合肼(1ml，20mmol)加入上述步骤a获得的化合物(1g，3.7mmol)的乙醇(20ml)溶液中，65-70℃加热该反应混合物3小时。冷却该反应混合物，通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤。减压浓缩滤出液。用二氯甲烷稀释如此获得的残留物，并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤出液，得到标题化合物。产量：340mg。

N-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(式III)盐酸盐的合成

步骤a：[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

0℃冷却化合物3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(2.7g，19.4mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后逐滴加入三乙胺(5.42ml，38.8mmol)。在相同温度下搅拌该反应混合物30分钟，然后加入叔丁氧基羰基酐(4.9ml，21.3mmol)。0℃搅拌该反应混合物1小时，然后室温下搅拌1小时30分钟。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用5％甲醇的二氯甲烷溶液通过柱层析纯化如此获得的残留物，得到标题化合物。产量：2.2g。

步骤b：甲基[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

在0℃下将氢化钠(166mg，4.2mmol)加入上述步骤a获得的化合物(500mg，2.1mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，在相同温度下搅拌该反应混合物30分钟，然后室温下搅拌30分钟。再次将该混合物冷却至0℃，然后加入碘代甲烷(0.2ml，2.5mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液，室温下搅拌3小时。用水终止该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用5％甲醇的二氯甲烷溶剂混合物作为洗脱剂，通过柱层析纯化如此获得的残留物，得到标题化合物。产量：174mg。

步骤c：N-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-胺盐酸盐的合成

将盐酸的醚溶液(5ml)缓慢加入上述步骤b获得的化合物(174mg，0.75mmol)的无水二乙醚(15ml)溶液中，室温搅拌该混合物过夜。减压浓缩该混合物，得到标题化合物。产量：147mg。

咪唑-1-基-甲醇的合成

将咪唑(1g，14.6mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液冷却至-10℃，在-30至-20℃逐滴加入丁基锂(0.94g，14.6mmol)。-20℃搅拌该混合物30分钟，随后冷却至-30℃，接着加入多聚甲醛(441mg，14.6mmol)。在-20℃搅拌该反应混合物30分钟，然后升温至室温。将得到的混合物搅拌过夜，然后加入水。用乙酸乙酯萃取该反应混合物。用无水硫酸钠干燥该有机层，减压浓缩得到标题化合物。产量：450mg。

甲磺酸2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酯的合成

步骤a：(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷的合成

将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.29g，48mmol)和咪唑(6.86g，100mmol)加入2-溴乙醇(5g，40mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，然后用水终止，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥该有机层，减压浓缩得到标题化合物。产量：8g。

步骤b：1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙基]-2-甲基-1H-咪唑的合成

在氮气气氛下，将氢化钠(8.4g，210mmol)缓慢加入-10℃预冷的无水二甲基甲酰胺(40ml)中。在-10℃将2-甲基咪唑(20.67g，252mmol)加入得到的悬浮液中，使该反应混合物升温至室温。室温下搅拌该反应混合物1小时，然后冷却至0℃。将上述步骤a获得的化合物(20g，84mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入该混合物中，在室温下搅拌过夜。用氯化铵水溶液终止该混合物，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，减压浓缩得到标题化合物。产量：12.5g。

步骤c：2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙醇的合成

在室温下将乙醇盐酸溶液(2％，90ml)加入上述步骤b获得的化合物(12.5g，55.6mmol)中，搅拌该混合物过夜。减压浓缩该反应混合物。用二乙醚洗涤如此获得的残留物，得到标题化合物。产量：3.9g。

步骤d：甲磺酸2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酯的合成

在0℃将三乙胺(10.27ml，73.8mmol)和二甲基氨基吡啶(150mg)加入上述步骤c获得的化合物(4g，24.6mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中。搅拌该反应混合物，直到由上述步骤c获得的化合物完全溶解。将该混合物冷却至-5℃，然后在搅拌下逐滴加入甲磺酰氯(2.86ml，36.9mmol)。在-5℃搅拌该混合物3小时，然后在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠溶液稀释该混合物，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，减压浓缩得到标题化合物。产量：3.8g。

实施例1：2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(1 号化合物)的合成

将N-甲基吗啉(2.96ml，27.02mmol)加入2-(1H-咪唑-1-基)乙胺盐酸盐(0.5g，4.50mmol)的氯仿(10ml)溶液中，室温下搅拌该混合物5-10分钟，然后在室温下加入2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸(0.99g，4.5mmol)和羟基苯并三唑(0.60g，4.5mmol)。将得到的反应混合物搅拌30-45分钟，接着加入盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，再次搅拌过夜。用水稀释该混合物并搅拌10-15分钟，然后加入二氯甲烷。搅拌该混合物15-20分钟。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，通过制备柱层析纯化如此获得的残留物，得到标题化合物。产量：70mg。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.60-7.31(5H，m)，6.99(1H，s)，6.99(1H，s)，6.65(1H，s)，4.01-4.00(2H，m)，3.99-3.49(2H，m)，3.11-3.07(1H，m)，1.64-1.42(8H，m)。

用类似方法制备以下说明性化合物，

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.45-7.29(8H，m)，7.04-6.97(4H，m)，4.18-4.15(2H，m)，3.64-3.61(2H，m)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.50-7.24(6H，m)，6.94(1H，s)，6.81(1H，s)，4.01-3.98(2H，m)，3.54-3.42(3H，m)，2.04-1.72(6H，m)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.59-7.44(3H，m)，7.04-7.02(2H，m)，6.94(1H，s)，6.88(1H，s)，4.08-4.05(2H，m)，3.50-3.47(2H，m)，3.05-3.01(1H，m)，1.68-1.21(8H，m)。

2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(6号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.58-7.27(11H，m)，7.01(s，1H)，6.94(s，1H)，4.17-4.14(2H，m)，3.63-3.60(2H，m)。

¹H NMR(MeOD)δ:7.66-7.53(3H，m)，7.32-7.21(3H，m)，6.91-6.89(2H，m)，4.08-4.06(2H，m)，3.50-3.30(2H，m)，2.36(1H，q)，1.60-1.10(10H，m)。

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(8 号化合物)

¹H NMR(MeOD)δ:7.59-7.57(2H，m)，7.31-7.20(3H，m)，6.74-6.73(2H，m)，4.01-3.96(2H，m)，3.47-3.30(2H，m)，3.06-3.02(2H，m)，1.57-1.51(6H，m)，1.24-1.17(8H，m)。

2-环己基-2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(9 号化合物)

¹H NMR(MeOD)δ:7.58-7.56(2H，m)，7.36-7.20(3H，m)，6.73-6.71(2H，m)，3.99-3.96(2H，m)，3.47-3.43(2H，m)，3.29-3.01(1H，m)，1.66-1.64(1H，q)，1.40-1.17(16H，m)。

2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺 (10号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:8.58-8.57(1H，m)，8.46-8.44(1H，m)，7.80-7.33(1H，m)，7.33-7.26(6H，m)，6.85-6.79(2H，m)，4.11-4.07(2H，m)，3.63-3.60(2H，m)，3.29-3.07(1H，m)，1.24-1.21(6H，m)。

2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺 (11号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.36-7.28(7H，m)，7.03-6.98(2H，m)，6.85-6.80(2H，m)，4.10-4.06(2H，m)，3.61-3.58(2H，m)，3.12-3.07(1H，m)，1.28-1.21(6H，m)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.35-7.27(10H，m)，6.83-6.79(2H，m)，4.09-4.06(2H，m)，3.60-3.57(2H，m)，3.29-3.06(1H，m)，1.29-1.21(6H，m)。

(2R)-2-环戊基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺 (16号化合物)

¹H NMR(MeOD)δ:7.54-7.52(2H，m)，7.33-7.26(5H，m)，4.19-4.08(2H，m)，3.42-3.30(2H，m)，3.04-2.90(1H，m)，1.56-1.47(8H，m)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.49(s，1H)，8.03-8.08(m，3H)，7.70-7.72(m，1H)，7.44-7.45(m，2H)，7.14-7.33(m，3H)，6.89-6.92(m，2H)，6.82(s，1H)，4.02-4.11(m，2H)，3.47-3.67(m，2H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.58-7.60(m，2H)，7.26-7.37(m，3H)，6.88(brs，1H)，6.79(s，1H)，6.48(s，1H)，3.86-3.91(s，2H)，3.46-3.51(s，2H)，3.07-3.11(q，1H)，2.20(s，3H)，1.14-1.68(m，8H)。

2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺 (19号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.48(s，1H)，8.13-8.15(m，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.16-7.44(m，5H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，3.68-3.99(m，2H)，3.54-3.66(m，2H)，2.06(s，3H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.57-7.59(m，2H)，7.29-7.38(m，3H)，6.94(brs，1H)，6.82(s，1H)，6.49(s，1H)，3.86-3.92(m，2H)，3.47-3.51(m，2H)，2.42-2.45(m，1H)，2.21(s，3H)，0.83-1.82(m，10H)。

2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺 (21号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.32-7.43(m，7H)，7.00-7.03(m，2H)，6.57(s，1H)，6.51(s，1H)，3.95-3.98(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，2.15(s，3H)。

2-环戊基-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]乙酰胺 (22号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.57-7.60(m，2H)，7.00-7.04(m，2H)，6.82(s，1H)，6.57(s，1H)，3.91-3.94(m，2H)，3.48-3.53(m，2H)，3.04-3.06(q，1H)，2.25(s，3H)，1.42-1.64(m，8H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.50-7.52(m，2H)，7.27-7.36(m，3H)，6.88(brs，1H)，6.78(s，1H)，6.54(s，1H)，3.89-3.93(m，2H)，3.48-3.50(m，2H)，3.43-3.47(m，1H)，2.23(s，3H)，1.73-2.06(m，6H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.09-7.42(m，10H)，6.59(s，1H)，6.55(s，1H)，3.95-3.97(m，2H)，3.58-3.64(m，2H)，2.17(s，3H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.47-7.49(m，2H)，7.17-7.20(m，2H)，6.81(s，1H)，6.73(s，1H)，3.99-4.02(m，2H)，3.41-3.65(m，2H)，2.34(s，3H)，2.21(s，3H)。

N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(26号化合物) ¹H NMR(CD₃OD)δ:7.21-7.31(m，10H)，6.83(s，1H)，6.76(s，1H)，4.00-4.03(m，2H)，3.52-3.55(m，2H)，2.17(s，3H)。

2-环戊基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(27号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.22-7.31(5H，m)，6.71(s，1H)，6.63(s，1H)，3.91-3.94(m，2H)，3.31-3.43(m，2H)，2.42-2.45(m，1H)，2.18(s，3H)，1.65-1.95(m，8H)。

¹H NMR(MeOD)δ:7.43-7.41(2H，m)，7.12-7.10(2H，m)，6.76(1H，s)，6.71(1H，s)，3.98-3.92(2H，m)，3.46-3.44(2H，m)，3.29(1H，m)，2.31-2.30(3H，m)，2.28-2.16(3H，m)，1.53-1.24(8H，m)。

¹H NMR(MeOD)δ:7.43-7.41(2H，m)，7.12-7.10(2H，m)，6.75(1H，s)，6.70(1H，s)，3.98-3.91(2H，m)，3.47-3.44(2H，m)，2.30-2.29(4H，m)，2.16-2.15(3H，s)，1.30-1.19(10，m)。

2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺 (30号化合物)

¹H NMR(MeOD)δ:7.35-7.27(5H，m)，7.26-7.20(2H，m)，7.18-7.09(2H，m)，6.84(1H，s)，6.75(1H，s)，4.05-4.04(2H，m)，3.60-3.57(2H，m)，2.31-2.28(3H，m)，2.22-2.15(3H，m)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.28-7.63(m，5H)，7.03(s，1H)，6.84(s，1H)，6.62(s，1H)，3.78-3.82(t，2H)，3.19-3.24(t，2H)，3.09(m，1H)，0.88-1.94(m，10H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.28-7.62(m，5H)，7.04(s，1H)，6.83(s，1H)，6.75(s，1H)，3.77-3.80(t，2H)，3.20-3.23(t，2H)，2.42-2.45(m，1H)，0.88-1.94(m，12H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.27-7.63(m，5H)，6.74(m，1H)，6.64(s，1H)，6.22(s，1H)，3.71-3.74(t，2H)，3.23-3.26(t，2H)，3.09(m，1H)，2.24(s，3H)，1.48-1.88(m，10H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.28-7.62(m，5H)，6.88(s，1H)，6.76(s，1H)，6.73(s，1H)，3.68-3.73(t，2H)，3.22-3.25(t，2H)，2.24(m，1H)，2.23(s，3H)，1.20-1.88(m，12H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.30-7.61(m，5H)，6.84(s，1H)，6.72(s，1H)，6.71(m，1H)，3.69-3.73(t，2H)，3.21-3.35(m，3H)，2.23(s，3H)，1.52-2.18(m，8H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.31-7.36(m，5H)，6.9(s，1H)，6.7(s，1H)，3.78(bs，2H)，3.35(bs，2H)，2.73(bs，3H)，2.29(s，4H)，1.25-1.17(m，10H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.26-7.36(m，5H)，6.91(s，1H)，6.73(s，1H)，3.7-3.8(bs，2H)，3.33(bs，2H)，2.8(s，3H)，2.27(s，3H)，1.25-1.82(m，13H)。

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(38 号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.29-7.77(m，6H)，7.00(s，1H)，6.77(s，1H)，4.11(bs，1H)，3.73(bs，1H)，3.49(bs，1H)，2.94-2.98(m，1H)，2.38-2.50(m，4H)，1.14-1.66(m，8H)。

2-环己基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(57 号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.19-7.43(m，5H)，6.96(s，1H)，4.04(bs，2H)，3.49-3.68(bd，2H)，2.60(s，3H)，2.38-2.45(m，1H，1.17-1.63(m，10H)。

¹H NMR(MeOD)δ:7.59-7.57(3H，m)，7.31-7.20(3H，m)，6.69(1H，s)，3.43-3.34(2H，m)，3.08(1H，q)，2.73-2.70(2H，m)，1.62-1.25(8H，m)。

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(41 号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.60(s，1H)，7.43-7.45(dd，2H，J＝8Hz)，7.09-7.11(dd，2H，J＝8Hz)，6.71(s，1H)，3.34-3.44(m，2H)，3.30(q，1H)，2.70-2.73(m，2H)，1.49-1.62(m，8H)。

2-环己基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(42 号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.59(s，1H)，7.42-7.44(dd，2H，8Hz)，7.09-7.11(dd，2H，8Hz)，6.69(s，1H)，3.30-3.41(m，2H)，2.68-2.72(m，2H)，2.31(m，1H)，2.29(s，1H)，1.29-1.74(m，10H)。

2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(43号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.59(s，1H)，7.27-7.38(m，10H)，6.75(s，1H)，3.49-3.53(m，2H)，2.78-2.81(m，2H)。

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(58 号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.27-7.42(m，5H)，6.83(s，1H)，6.60(s，1H)，3.96(bs，2H)，3.48-3.65(bd，2H)，2.97(m，1H)，2.62(s，3H)，2.30(s，3H)，1.5-1.69(m，8H)。

实施例2：环戊基(羟基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(46号化合物)的合成

在氩气气氛下将羰基二咪唑(294mg，1.8mmol)加入2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸(400mg，1.8mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中，搅拌该混合物5分钟。将咪唑-1-基-甲醇(178mg，1.8mmol)加入得到的反应混合物中，搅拌24小时。减压浓缩该混合物，用水洗涤如此获得的残留物，用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用5％甲醇的二氯甲烷溶液通过柱层析纯化如此获得的残留物，得到标题化合物。产量：140mg。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.68(s，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.28-7.34(m，3H)，7.04-7.11(m，2H)，5.76-6.06(m，2H)，2.77-2.86(m，1H)，1.27-1.62(m，8H)。

用类似方式，通过将合适酸(外消旋混合物或纯异构体，应用于各种不同情况)与合适醇偶联，制备以下说明性化合物。

环己基(羟基)(4-甲基苯基)乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(2号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.72(1H，s)，7.42-7.40(2H，m)，7.16-7.03(4H，m)，6.01-5.98(1H，m)，5.81-5.78(1H，m)，2.40-2.32(3H，m)，2.04-2.02(1H，m)，1.67-1.25(10H，m)。

环己基(羟基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(47号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.68(s，1H)，7.54-7.56(m，2H)，7.27-7.34(m，3H)，6.97-7.05(m，2H)，5.80-6.97(m，2H)，2.16-2.18(m，1H)，0.88-1.62(m，10H)。

(2R)-环戊基(羟基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(48号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.82(s，1H)，7.53-7.55(m，2H)，7.21-7.30(m，4H)，6.94(s，1H)，5.95-6.09(m，2H)，2.87-2.89(m，1H)，1.28-1.53(m，8H)。

环戊基(羟基)(4-甲氧基苯基)乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(49号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.68(1H，s)，7.48-7.45(2H，m)，7.07-7.04(2H，m)，6.86-6.83(2H，m)，6.05-6.03(1H，m)，5.78-5.75(1H，m)，3.82(3H，s)，2.85-2.76(1H，q)，1.62-1.25(8H，m)。

实施例3：环戊基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(13号化合物)的合成

将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(447mg，2.9mmol)加入化合物2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸(388mg，1.7mmol)、甲磺酸2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙基酯(300mg，1.4mmol)和甲苯(15ml)的溶液中，回流下搅拌该混合物过夜。减压蒸发有机溶剂，用5％甲醇的二氯甲烷溶液通过柱层析纯化如此获得的残留物。产量：60mg。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.52-7.54(m，2H)，7.28-7.35(m，3H)，6.90(s，1H)，6.71(s，1H)，4.36-4.39(m，2H)，4.06-4.09(m，2H)，2.81-2.85(q，1H)，2.31(s，3H)，1.33-1.57(m，8H)。

用类似方式，通过将合适酸(外消旋混合物或纯异构体，应用于各种不同情况)与合适酯偶联，制备以下说明性化合物。

2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基(2R)-环戊基(羟基)苯基乙酸(14号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.51-7.53(m，2H)，7.30-7.44(m，3H)，6.92(s，1H)，6.56(s，1H)，4.31-4.41(9m，2H)，4.06-4.09(m，2H)，2.81-2.86(m，1H)，2.36(s，3H)，1.32-1.66(m，8H)。

环戊基(苯基)乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(59号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.31-7.22(5H，m)，6.82(1H，s)，6.50(1H，s)，4.25-4.21(2H，m)，3.97-3.93(2H，m)，2.25-2.51(2H，m)，2.27(3H，s)，1.94-1-90(4H，m)，1.74-1.56(4H，m)。

环己基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(60号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.51-7.49(2H，m)，7.34-7.22(3H，m)，6.91(1H，s)，6.59(1H，s)，4.40-4.36(2H，m)，4.08-4.05(2H，m)，2.32(3H，s)，2.17-2.12(1H，m)，1.78-1.65(5H，m)，1.42-1.11(5H，m)。

环戊基(羟基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(61号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.63-7.65(m，2H)，7.25-7.37(m，3H)，6.79-6.81(m，2H)，4.06-4.09(t，2H)，3.82-3.85(t，2H)，2.48(m，1H)，2.18(s，3H)，2.01(q，2H)，0.7-1.7(m，8H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.62-7.63(m，2H)，7.28-7.61(m，3H)，6.78-6.79(m，2H)，4.08-4.88(t，2H)，3.83-3.86(t，2H)，3.24-3.25(m，1H)，2.17(s，3H)，1.28-2.06(m，8H)。

2R-2-(1S或1R)(3，3-二氟环己基)(羟基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1- 基)丙酯(63号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.63-7.64(m，2H)，7.30-7.61(m，3H)，6.76-6.77(m，2H)，4.09-4.13(m，2H)，3.81-3.86(m，2H)，2.6(m，1H)，2.16(s，3H)，1.2-2.04(m，10H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.50-7.52(m，2H)，7.26-7.35(m，3H)，6.94(s，1H)，6.63(s，1H)，4.36-4.41(m，2H)，4.11-4.14(m，2H)，2.94-2.98(q，1H)，2.15(q，1H)，1.09-1.65(q，16H)。

环戊基(羟基)苯基乙酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯(65号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.50-7.53(m，3H)，7.24-7.32(m，3H)，6.92-6.98(m，2H)，4.34-4.37(m，2H)，4.25-4.28(m，2H)，2.85-2.89(q，1H)，1.28-1.56(m，8H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.45-7.47(m，2H)，7.25-7.40(m，3H)，6.99(s，1H)，6.61(s，1H)，4.20-4.59(m，4H)，3.07(q，1H)，2.53(s，3H)，1.44-2.25(m，6H)。

环己基(羟基)苯基乙酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯(67号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.28-7.75(m，6H)，7.05(s，1H)，6.75(s，1H)，4.40-4.43(m，2H)，4.15-4.19(m，2H)，1.08-2.20(m，11H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.53-7.69(m，2H)，7.27-7.35(m，3H)，6.93(s，1H)，6.60(s，1H)，4.36-4.40(m，2H)，4.10-4.12(m，2H)，2.93-2.96(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，1.30-1.56(m，16H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.47-7.49(m，2H)，7.32-7.37(m，3H)，6.92(s，1H)，6.60(s，1H)，4.40-4.51(m，2H)，4.14-4.18(m，2H)，3.08-3.10(q，1H)，2.43(s，3H)，1.64-2.27(m，6H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.45-7.47(m，2H)，7.23-7.30(m，3H)，6.82-6.85(m，2H)，4.22-4.37(m，4H)，3.11-3.13(q，1H)，2.3(m，1H)，1.22-1.55(m，18H)。

环庚基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(71号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.45-7.48(m，2H)，7.23-7.31(m，3H)，6.88(s，1H)，6.77(s，1H)，4.18-4.37(m，4H)，2.35(m，1H)，2.30(s，3H)，1.21-1.81(m，12H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.63-7.64(m，2H)，7.28-7.40(m，3H)，6.78-6.80(m，2H)，4.08-4.09(t，2H)，3.82-3.87(t，2H)，3.22-3.24(m，1H)，2.17(s，3H)，1.28-2.16(m，8H)。

(2R)-[(1S)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基) 乙酯(112号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.32-7.47(m，2H)，7.26-7.32(m，3H)，6.80-6.81(m，2H)，4.36-4.40(m，2H)，4.23-4.26(m，2H)，3.06-3.11(m，2H)，1.23-2.06(m，12H)。

(2R)-[(1R)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基) 乙酯(113号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.45-7.48(m，2H)，7.26-7.33(m，3H)，6.85(s，1H)，6.83(s，1H)，4.36-4.42(m，2H)，4.25-4.28(m，2H)，3.10-3.12(m，2H)，1.24-2.06(m，12H)。

实施例4：N-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-环戊基-2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(40号化合物)的合成

将碳酸钾(0.189g，1.37mmol)和叔丁基溴化铵(催化量)加入41号化合物(0.15g，0.45mmol)的甲醇(2ml)和丙酮(15-20ml)溶液中，室温搅拌该混合物1小时。向得到的混合物中加入苄基溴(0.054ml，0.00045mol)，室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，减压浓缩该滤出液。用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，通过柱层析纯化如此获得的残留物，得到标题化合物。产量：80mg。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.48-7.46(3H，m)，7.39-7.37(3H，m)，7.15-7.09(4H，m)，6.52(1H，s)，5.01(2H，s)，3.45-3.42(2H，m)，2.95-2.93(1H，q)，2.69-2.63(2H，m)，2.30(3H，m)，1.60-1.27(8H，m)。

用类似方法制备以下说明性化合物，

N-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-环己基-2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(44号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.09-7.48(m，10H)，6.50(s，1H)，5.01(s，2H)，3.40-3.48(m，2H)，2.64-2.68(m，2H)，2.30(s，3H)，1.65-1.71(m，1H)，0.95-1.57(m，10H)。

N-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(45号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.08-7.41(m，16H)，6.49(s，1H)，4.96(s，2H)，3.55-3.61(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)。

实施例5：1-环己基-1-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(50号化合物) 的合成

步骤a：1-环己基-1-羟基-1-苯基丙酮的合成

在氩气气氛、室温、不断搅拌的条件下，将化合物甲基锂(1.879g，85.4mmol)逐滴加入无水四氢呋喃(75ml)中。将2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸(5g，21.36mmol)的无水四氢呋喃(55ml)溶液缓慢加入得到的混合物中。室温搅拌该混合物2小时，然后回流约3-4小时。冷却该反应混合物，接着在不断搅拌的条件下加入盐酸(10％，500ml)。用乙酸乙酯萃取该反应混合物。减压浓缩有机层。用3％乙酸乙酯的己烷溶液通过柱层析纯化如此获得的残留物，得到标题化合物。产量：2.7g。

步骤b：3-溴-1-环己基-1-羟基-1-苯基丙酮的合成

在氩气气氛下，用2小时将三溴吡啶(5.68g，15.1mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液逐滴加入上述步骤a获得的化合物(2.7g，11.63mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中。搅拌该混合物24小时。过滤如此获得的固体。减压浓缩该滤出液，用水洗涤如此获得的残留物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压浓缩。用柱层析纯化如此获得的残留物，得到标题化合物。产量：2.2g。

步骤c：1-环己基-1-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(50号化合物)的合成

将三乙胺(0.25ml，1.77mmol)加入化合物咪唑(71mg，1.05mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，然后在不断搅拌的条件下逐滴加入上述步骤b获得的化合物(250mg，0.8mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。搅拌该混合物过夜。减压蒸发有机溶剂，用5％甲醇的二氯甲烷溶液通过柱层析纯化如此获得的残留物。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.31-7.54(m，6H)，7.01(s，1H)，6.64(s，1H)，4.86-5.02(m，2H)，2.43-2.46(m，1H)，0.99-1.82(m，10H)。

用类似方法制备以下说明性类似物，

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.47-7.45(2H，dd，J＝8Hz)，6.93-6.91(2H，dd，J＝8Hz)，6.85(1H，s)，6.56(1H，s)，4.94-4.78(2H，m)，3.82(3H，s)，3.07-3.01(1H，q)，2.17(3H，s)，1.67-1.25(8H，m)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.30-7.55(m，5H)，6.85(s，1H)，6.56(s，1H)，4.95-4.99(dd，1H，16Hz)，4.80-4.84(dd，1H，16Hz)，2.41-2.47(m，1H)，1.82(s，3H)，1.03-1.70(m，10H)。

1-环戊基-1-羟基-3-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(52 号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.46-7.48(2H，dd，8Hz)，6.92-6.94(2H，dd，8Hz)，6.90(s，1H)，6.51(s，1H)，4.81-4.99(m，2H)，3.83(s，3H)，3.05-3.09(m，1H)，2.25-2.27(m，1H)，1.58-1.66(m，8H)，1.07-1.12(m，6H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.32-7.55(m，5H)，6.93(s，1H)，6.50(s，1H)，4.93-4.98(dd，1H，20Hz)，4.80-4.85(dd，1H，20Hz)，2.50(m，1H)，2.17-2.20(m，1H)，1.34-1.72(m，10H)，0.99-1.09(m，6H)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.49-7.51(m，2H)，7.29-7.39(m，3H)，4.39-5.04(m，2H)，3.85-3.90(m，2H)，3.60-3.65(m，2H)，2.24(m，1H)，2.07(s，3H)，1.10-1.81(m，10H)。

1-环戊基-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基) 丙酮(55号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.43-7.45(dd，2H，8Hz)，6.88-6.90(dd，2H，8Hz)，4.41-5.07(m，2H)，3.80-3.88(m，2H)，3.65(s，3H)，3.17-3.19(m，2H)，2.93(m，1H)，2.16(s，3H)，1.31-1.63(m，8H)。

1-环戊基-1-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(56号化合物)

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.46-7.44(2H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.02(1H，s)，6.94-6.92(2H，m)，6.64(1H，s)，4.88(2H，s)，3.83(3H，s)，3.05(1H，q)，1.68-1.25(8H，m)。

实施例6：溴化3-苄基-1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(72号化合物)

将苄基溴(过量)加入70号化合物(25.0mg)的乙腈(1.5ml)溶液中，55℃搅拌该反应混合物过夜，随后室温下搅拌24小时。接着减压浓缩该反应混合物。用二乙醚洗涤残留物数次，真空干燥，得到所需化合物。产量：34mg。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.63-7.42(5H，m)，7.28-7.22(6H，m)，7.07(1H，s)，5.46(2H，s)，4.53-4.51(4H，m)，3.62-3.68(1H，m)，2.42-2.45(1H，m)，1.56-1.49(9H，m)，1.35-1.32(9H，m)。

用相似方法制备以下类似物，

溴化3-苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基} 氧)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(73号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.50-7.41(5H，m)，7.31-7.28(4H，m)，7.23-7.22(2H，m)，7.15-7.14(1H，m)，5.45(2H，s)，4.55-4.51(4H，m)，3.69-3.65(1H，m)，3.12-3.11(1H，m)，2.06-2.01(4H，m)，1.57-1.54(1H，m)，1.38-1.28(7H，m)。

溴化3-苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基} 氧)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(74号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.49-7.42(5H，m)，7.30-7.27(6H，m)，7.12-7.11(1H，m)，5.45(2H，s)，4.56-4.51(4H，m)，3.67-3.65(1H，m)，3.13-3.12(1H，m)，2.06-1.30(12H，m)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.61-7.59(1H，m)，7.50-7.47(2H，m)，7.33-7.28(5H，m)，7.15-7.10(3H，m)，5.43(2H，s)，4.57-4.50(4H，m)，3.67-3.63(1H，m)，3.19-3.18(1H，m)，2.16-1.76(6H，m)，1.34-1.30(6H，m)。

溴化3-苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基} 氧)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(76号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.46-7.25(12H，m)，5.30(2H，s)，4.54-4.49(2H，m)，4.43-4.41(2H，m)，3.13-3.12(1H，m)，2.48(3H，s)，1.78-1.74(6H，m)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.61-7.59(2H，m)，7.48-7.45(3H，m)，7.32-7.30(4H，m)，7.21-7.18(2H，m)，5.30(2H，s)，4.55-4.43(4H，m)，3.13-3.11(1H，m)，2.47(3H，s)，2.18-1.95(2H，m)，1.81-1.73(4H，m)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.48-7.46(2H，m)，7.38-7.31(6H，m)，7.25-7.24(1H，m)，7.20-7.15(2H，m)，5.29(2H，m)，4.55-4.43(4H，m)，3.15-3.11(1H，m)，2.49(3H，s)，2.18-1.73(6H，m)。

溴化3-苄基-1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基-1H-咪唑 -3-鎓(79号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.20-7.66(m，12H)，5.31(m，2H)，4.41-4.47(m，4H)，2.42-2.47(m，4H)，1.21-1.75(m，12H)。

溴化3-(4-溴苄基)-1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基 -1H-咪唑-3-鎓(80号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.18-7.68(m，11H)，5.28-5.29(m，2H)，4.41-4.55(m，4H)，2.40-2.47(m，4H)，1.19-1.59(m，12H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.10-7.67(m，11H)，5.43(s，2H)，4.47-4.57(m，4H)，3.66-3.69(q，1H)，3.19(m，1H)，1.28-2.10(m，12H)。

溴化3-苄基-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基} 氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(101号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.60-7.62(m，2H)，7.27-7.48(m，10H)，5.34(s，2H)，4.12-4.16(m，2H)，4.05-4.10(m，2H)，3.20(m，1H)，2.42(s，3H)，1.26-2.15(m，8H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.58-7.63(m，4H)，7.20-7.49(m，7H)，5.32(s，2H)，4.07-4.16(m，4H)，3.27-3.28(m，1H)，2.42(s，3H)，2.12-2.16(p，2H)，1.17-2.00(m，6H)。

溴化3-苄基-1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基} 氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(104号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.60-7.62(m，2H)，7.27-7.48(m，10H)，5.34(s，2H)，4.13-4.17(m，2H)，4.05-4.08(m，2H)，3.27(m，1H)，2.42(s，3H)，1.5-2.16(m，8H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.58-7.62(m，4H)，7.20-7.50(m，7H)，5.33(s，2H)，4.13-4.17(m，2H)，4.05-4.10(m，2H)，3.26(m，1H)，2.42(s，3H)，1.5-2.16(m，8H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.60-7.63(m，2H)，7.26-7.48(m，10H)，5.34(s，2H)，4.13-4.18(m，2H)，4.06-4.07(m，2H)，2.6(m，1H)，2.41(s，3H)，2.13-2.16(p，2H)，1.28-2.15(m，8H)。

溴化3-(4-溴苄基)-1-[3-({(2R)-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环己基]-2-羟基-2- 苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(108号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.57-7.63(m，4H)，7.19-17.49(m，7H)，5.32(s，2H)，4.13-4.18(m，2H)，4.06-4.07(m，2H)，2.6(m，1H)，2.41(s，3H)，2.13-2.16(p，2H)，1.28-2.15(m，8H)。

实施例7：碘化1-(2-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2，3-二甲基 -1H-咪唑-3-鎓(111号化合物)的合成

将甲基碘(20当量，875毫摩尔)加入60号化合物(43.5毫摩尔)的二氯甲烷和甲醇溶液中，室温搅拌该反应混合物过夜。减压浓缩该反应混合物。用二乙醚洗涤如此获得的残留物，真空干燥，得到所需化合物。产量：8mg。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.22(s，1H)，7.23-7.35(m，4H)，7.48-7.51(m，2H)，4.38-4.51(m，4H)，3.70(s，3H)，2.40(s，3H)，2.15-2.30(m，1H)，1.62-1.84(m，3H)，1.14-1.40(m，7H)。

用类似方法制备以下说明性类似物，

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.48-7.51(m，2H)，7.31-7.36(m，4H)，7.10(s，1H)，4.47-4.87(m，4H)，3.85(s，3H)，3.61(q，1H)，3.10(q，1H)，1.27-1.41(m，12H)。

碘化1-(2-{[2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰基]氧}乙基)-2-异丙基-3-甲基 -1H-咪唑-3-鎓(83号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.03(s，1H)，7.24-7.34(m，4H)，7.48-7.50(m，2H)，4.46-4.51(m，4H)，3.85(s，3H)，3.59-3.63(q，1H)，2.15-2.25(m，1H)，1.62-1.82(m，3H)，1.14-1.48(m，13H)。

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓 (84号化合物)

¹HNMR(CD₃OD)δ:7.29-7.36(m，4H)，7.44-7.54(m，3H)，4.43-4.54(m，4H)，3.80(s，3H)，2.92(q，1H)，1.27-1.56(m，8H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.48-7.51(m，2H)，7.26-7.38(m，5H)，4.47-4.50(m，2H)，4.39-4.42(m，2H)，3.70(s，3H)，3.08-3.10(q，1H)，2.43(s，3H)，1.54-2.41(m，6H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.33-7.68(6H，m)，7.23(1H，s)，4.49-4.52(m，2H)，4.38-4.41(m，2H)，3.70(s，3H)，3.12-3.14(m，1H)，3.13(s，H)，1.76-2.22(m，6H)。

碘化1-(2-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓 (87号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:9.71(s，1H)，7.59-7.61(m，2H)，7.33-7.42(m，3H)，6.93(s，1H)，6.65(s，1H)，4.52-4.81(m，4H)，3.87(s，3H)，3.70(brs，1H)，2.25(m，1H)，1.08-1.77(m，10H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.49-7.52(m，2H)，7.24-7.34(m，4H)，7.01(s，1H)，4.45-4.49(m，4H)，3.85(s，3H)，3.58-3.62(q，1H)，2.95(q，1H)，1.28-1.56(m，14H)。

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑 -3-鎓(89号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.55-7.57(m，2H)，7.28-7.36(m，3H)，7.05-7.09(m，2H)，4.09-4.20(m，2H)，3.75(m，1H)，3.59(s，3H)，3.39-3.43(m，1H)，3.02-3.05(m，1H)，2.31(s，3H)，1.17-1.56(m，8H)。

碘化1-(2-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2-异丙基-3-甲基-1H- 咪唑-3-鎓(90号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.53-7.55(m，2H)，7.27-7.34(m，3H)，6.82-6.90(m，2H)，4.25-4.87(m，2H)，3.77(s，3H)，3.30-3.57(m，3H)，2.25(m，1H)，1.15-1.64(16H)。

碘化1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3- 鎓(91号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.50-7.52(m，2H)，7.30-7.36(m，4H)，7.20(s，1H)，4.37-4.51(m，4H)，3.71(m，3H)，2.41(m，4H)，1.20-1.57(m，12H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.50-7.65(m，2H)，7.25-7.35(m，4H)，7.02(s，1H)，4.47-4.51(m，4H)，3.86(s，3H)，3.62(q，1H)，2.45(m，1H)，1.24-1.57(m，18H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.47-7.51(m，2H)，7.32-7.37(m，3H)，7.25(s，1H)，7.06(s，1H)，4.47-4.53(m，4H)，3.85(s，3H)，3.59-3.63(m，1H)，3.13-3.15(m，1H)，1.38-2.15(m，12H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.61-7.65(m，2H)，7.27-7.40(m，5H)，3.90-3.94(q，2H)，3.74(s，3H)，3.47-3.48(m，2H)，3.16-3.24(m，1H)，2.35(s，3H)，1.92-1.99(m，6H)，1.55(m，2H)。

碘化1-(3-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑 -3-鎓(95号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.63-7.66(m，2H)，7.24-7.40(m，5H)，3.91-3.96(m，2H)，3.74(s，3H)，3.22-3.24(m，2H)，3.14-3.17(m，1H)，2.36(s，3H)，1.93-1.97(m，2H)，1.2-1.63(8H)。

碘化1-(3-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑 -3-鎓(96号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.62-7.64(m，2H)，7.25-7.39(m，4H)，7.24-7.25(m，1H)，3.88-3.92(m，2H)，3.74(s，3H)，3.14-3.24(m，2H)，2.5(m，1H)，2.32(s，3H)，1.66-1.68(m，2H)，1.02-1.37(m，10H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:8.78(s，1H)，7.48-7.54(d，2H)，7.33-7.38(m，4H)，7.26-7.27(m，1H)，4.62(s，1H)，4.32(s，1H)，3.89(s，4H)，3.72-3.78(m，1H)，2.87(s，3H)，2.78-2.80(m，1H)，1.49-1.53(m，1H)，3.1-1.38(m，3H)，0.99-1.23(m，4H)。

碘化1-(3-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基](甲基)氨基}丙基)-2，3-二甲基 -1H-咪唑-3-鎓(98号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.68(s，1H)，7.21-7.52(m，6H)，4.90(bs，1H)，4.20(s，2H)，3.90(s，3H)，3.45-3.50(m，2H)，3.00(m，1H)，2.81-2.83(m，6H)，2.15-2.17(m，2H)，1.41-1.69(m，6H)，1.19-1.22(m，2H)。

碘化1-(3-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氧}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3- 鎓(99号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.64-7.66(m，2H)，7.21-7.41(m，5H)，4.11-4.16(m，2H)，4.03-4.04(m，2H)，3.76(s，3H)，3.0-3.1(m，1H)，2.41(s，3H)，2.09-2.12(q，2H)，1.22-1.66(m，8H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.62-7.64(m，2H)，7.23-7.41(m，5H)，4.14-4.18(m，2H)，4.03-4.08(m，2H)，3.76(s，3H)，3.22-3.29(m，1H)，2.43(s，3H)，1.5-2.15(m，8H)。

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.61-7.63(m，2H)，7.23-7.41(m，5H)，4.14-4.18(m，2H)，4.03-4.08(m，2H)，3.76(s，3H)，3.22(m，1H)，2.41(s，3H)，1.5-2.15(m，2H)。

溴化1-[3-({(2R)-2-[(1S或1R)-3，3-二氟环己基]-2-羟基-2-苯基乙酰基} 氧)丙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(106号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.63-7.64(m，2H)，7.22-7.61(m，5H)，4.14-4.21(m，2H)，4.01-4.07(m，2H)，3.75(s，3H)，2.6(m，1H)，2.41(s，3H)，2.10-2.13(p，2H)，1.16-2.15(m，6H)。

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-2，3-二甲基 -1H-咪唑-3-鎓(109号化合物)

¹H NMR(CD₃OD)δ:7.51-7.52(m，1AR-H)，7.32-7.35(m，5H)，7.18(s，1H)，4.42(m，2H)，4.16(m，1H)，3.98(s，3H)，3.65-3.66(m，1H)，2.96(s，4H)，2.83(s，3H)，1.19-1.67(m，8H)。

生物学活性

放射性配体结合实验

通过Moriya等(LifeSci，(1999)，64(25):2351-2358)所述方法的轻微修改形式，凭借[³H]-N-甲基东莨菪碱结合研究，分别用大鼠心脏和下颌下腺测定受试化合物对M₁、M₂和M₃毒蕈碱性受体亚型的亲和力。在竞争结合研究中，也用表达克隆的人M₁、M₂、M₃、M₄和M₅受体的中华仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜测定[³H]NMS的特异性结合。由这些人克隆膜获得的K_i值计算选择性。

膜的制备：处死动物后分离下颌下腺和心脏，并立即放入冰冷的匀浆缓冲液(HEPES　20mM，10mM EDTA，pH7.4)中。用10倍体积的匀浆缓冲液匀浆组织，通过两层湿纱布过滤匀浆液，滤出液于4℃、500g离心10分钟。随后，4℃、40,000g离心上清液20分钟。将如此获得的沉淀重悬于实验缓冲液(HEPES20mM，EDTA5mM，pH7.4)，储存于-70℃待用。

配体结合实验：用DMSO溶解和稀释化合物。在250μl实验体积(HEPES20mM，pH7.4)中，24-25℃培育膜匀浆物(150-250μg蛋白质)3小时。在1μM阿托品存在下测定非特异性结合。用GF/B纤维滤器(Wallac)进行真空过滤，以终止培育过程。然后用冰冷的50mM Tris HCl缓冲液(pH7.4)洗涤滤器。干燥过滤垫，对滤器上保留结合的放射性进行计数。用非线性曲线拟合程序，以GPad Prism软件估计IC₅₀和K_d。用Cheng & Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.， (1973)，22:3099-3108)，K _i ＝IC ₅₀ /(1+L/K _d )由竞争结合研究计算抑制常数K_i值，其中L是用于具体实验的[³H]NMS的浓度。pK_i是-log[K_i]。

本文所述化合物在约1000nM-0.02nM，例如约100nM-0.02nM，或例如约50nM-0.02nM，或例如约10nM-0.02nM，或例如约1nM-0.02nM的浓度范围内对M₃受体有活性。

本文所述的具体化合物(2、8、9、13-16、18、20、22-25、27-31、33-38、46-60、64-69、72-109和111号化合物)在约1000nM-0.3nM，例如约500nM-0.3nM，或例如约100nM-0.3nM，或例如约50nM-0.3nM，或例如约10nM-0.3nM，或例如约1nM-0.3nM的浓度范围内对M₂受体有活性。

受试化合物(2、8、9、13-16、18、20、22-25、27-31、33-38、46-60、64-69、72-109和111号化合物)的M₂/M₃活性比(M₂活性值除以M₃活性值)约为2-128，或例如约10-128，或例如约25-128。

使用分离的大鼠膀胱进行的功能实验

方法：

用过量的硫喷妥麻醉动物，快速分离和切除整个膀胱，放入冰冷的Tyrode缓冲液中，该缓冲液组成如下(mMol/L)：NaCl 137；KCl 2.7；CaCl₂1.8；MgCl₂ 0.1；NaHCO₃ 11.9；NaH₂PO₄ 0.4；葡萄糖5.55，用95％ O₂和5％ CO₂连续通气。

将膀胱纵向切成长条(3mm宽、5-6mm长)，放入30℃的10ml器官浴中，一端连接于组织支持物基座，另一端连接于力位移传感器。各组织保持在1g恒定基本张力下，平衡1^1/2小时，其间Tyrode缓冲液每15-20分钟更换一次。平衡期结束时，用1μmol/L卡巴胆碱评价组织收缩反应的稳定性，直到获得可重复的反应。接着，获得卡巴胆碱的累积浓度反应曲线(10^-9mol/L-3 X 10^-4mol/L)。洗涤数次后，在达到基线时获得NCE存在下的累积浓度反应曲线(在第二个累积反应曲线之前20分钟加入NCE)。

收缩结果表示为占对照E最大值的百分数。通过拟合非线性回归曲线计算ED₅₀值(Graph Pad Prism)。通过公式pK_b＝-log[(拮抗剂的摩尔浓度/(剂量比-1))]计算pK_b值，

其中，

剂量比＝拮抗剂存在时的ED₅₀/不存在拮抗剂时的ED₅₀。

体外功能实验

动物和麻醉

采购豚鼠(400-600g)，在麻醉(戊巴比妥钠，300mg/kg i.p)下切除气管，立即将其放入冰冷的Krebs Henseleit缓冲液中。在KH缓冲液中一直存在吲哚美辛(10μM)以防止形成有支气管活性的类前列腺素。

气管实验：

清洁附连的筋膜组织，将其切成相同大小的条带(每条约4-5个气管环)。通过小心的摩擦去除上皮，以最大程度降低对平滑肌的损伤。沿背部中央表面切开气管，保持平滑肌带完整，并在另一侧作一系列横切口，但能不完全切断该制备物。用丝线结扎切割环的另一端。将该组织放置在含有10ml KrebsHenseleit缓冲液的分离组织浴中，37℃保温，鼓入氧和5％二氧化碳的混合气，基本张力为1g。在约1小时中更换缓冲液4-5次。平衡该组织1小时以稳定。1小时后，用1μM卡巴胆碱刺激该组织。每洗涤2-3次后重复这一过程，直到获得两个相似的连续反应。在稳定结束时，洗涤组织30分钟，然后用次优剂量的MRA/载体培育20分钟，然后用1μM卡巴胆碱使该组织收缩。在Powerlab数据采集系统或在Grass多道生理记录仪(型号7)上记录组织收缩反应。将松弛度表示为卡巴胆碱最大反应的百分数。将数据表示为n次观察的平均值±标准差。由对1μM卡巴胆碱产生50％最大松弛度的浓度来计算EC₅₀。用非参数不成对t检验比较处理和对照组织的松弛度百分数。认为p值＜0.05时有统计学显著性。

评价“MRA”与“PDE-IV抑制剂”联用功效的体外功能实验

动物和麻醉

采购豚鼠(400-600g)，在麻醉(戊巴比妥钠，300mg/kg i.p)下切除气管，立即将其放入冰冷的Krebs Henseleit缓冲液中。在KH缓冲液中一直存在吲哚美辛(10μM)，以防止形成有支气管活性的类前列腺素。

本文所述具体化合物(69、76-78、82、86、91、93、103-105、107和108号化合物)的P_KB约为7.53±0.08至9.56±0.20。

气管实验：

清洁附连的筋膜组织，将其切成相同大小的条带(每条约4-5个气管环)。通过小心的摩擦去除上皮，以最大程度降低对平滑肌的损伤。沿背部中央表面切开气管，保持平滑肌带完整，并在另一侧作一系列横切口，但能不完全切断该制备物。用丝线结扎切割环的另一端。将该组织放置在含有10ml KrebsHenseleit缓冲液的分离组织浴中，37℃保温，鼓入氧和5％二氧化碳的混合气，基本张力为1g。在约1小时中更换缓冲液4-5次。平衡该组织1小时以稳定。1小时后，用1μM卡巴胆碱刺激该组织。每洗涤2-3次后重复这一过程，直到获得两个相似的连续反应。在稳定结束时，洗涤组织30分钟，然后用次优剂量的MRA/载体培育20分钟，然后用1μM卡巴胆碱使该组织收缩，接着评价PDE-IV抑制剂[10^-9M-10^-4M]对稳定发生的张力/反应的松弛活性。在Powerlab数据采集系统或在Grass多道生理记录仪(型号7)上记录组织收缩反应。将松弛度表示为卡巴胆碱最大反应的百分数。将数据表示为n次观察的平均值±标准差。由对1μM卡巴胆碱产生50％最大松弛度的浓度来计算EC₅₀。用非参数不成对t检验比较处理和对照组织的松弛度百分数。认为p值＜0.05时有统计学显著性。

评价MRA抑制剂功效的体内实验

用乌拉坦(1.5g/kg，i.p.)麻醉雄性豚鼠。沿颈静脉插入气管导管(用于卡巴胆碱刺激)，将动物放置在Plethysmograph-Box(PLY 3114型；美国沙伦的布克思科电气公司(Buxco Electronics，Sharon，USA.))中。用机械式肺分析仪(Pulmonary Mechanics Analyzer)，Biosystem XA软件(美国布克思科电气公司)记录呼吸参数，并计算每次呼吸的肺阻力(R_L)。通过将卡巴胆碱(10μg/kg)注射到颈静脉中诱导支气管收缩。在存在或不存在MRA或载体时，处理后2小时和12小时后记录到卡巴胆碱刺激后5分钟期间内R_L提高，表示为R_L相对于本底的％提高。

评价MRA与PDE-IV抑制剂联用功效的体内实验

药物处理：

在麻醉下将MRA(1μg/kg-1mg/kg)和PDE-IV抑制剂(1μg/kg-1mg/kg)单独或一起滴入气管内。

方法：

本研究使用体重200±20g雄性wistar大鼠。让大鼠自由进食和饮水。在实验当天，使动物接触脂多糖(LPS，100μg/ml)40分钟。使载体处理的大鼠组接触磷酸盐缓冲盐水(PBS)40分钟。接触LPS/PBS 2小时后，将动物放入整体体积描记器(美国布克思科电气公司)，使其接触PBS或剂量递增的乙酰胆碱(1、6、12、24、48和96mg/ml)气雾剂，直到大鼠的Penh值(气道阻力指数)达到单用PBS时的观察值(PC-100)的两倍。用Biosystem XA软件(美国布克思科电气公司)在线记录呼吸参数。在任何选定的乙酰胆碱剂量下，Penh表示为PBS反应的百分数，用非线性回归分析计算PC100(PBS值的2倍)值。用下式计算抑制百分数。

其中，

PC100_LPS＝未处理LPS刺激组的PC100

PC100_测试＝给定剂量受试化合物处理组的PC100

PC100_PBS＝PBS刺激组的PC100

记录到气道反应过度后，立即处死动物并进行支气管肺泡灌洗(BAL)。4℃ 3000rpm离心收集的灌洗液5分钟。收集沉淀并重悬于1ml HBSS。对重悬样品进行总白细胞计数。将一部分悬浮液离心，并用Leishmann染色法染色，以便进行差异白细胞计数。白细胞和中性粒细胞总数表示为细胞计数(百万细胞·BAL毫升^-1)。用下式计算抑制百分数。

其中，

NC_LPS＝未处理LPS刺激组的中性粒细胞百分数

NC100_测试＝给定剂量受试化合物处理组的中性粒细胞百分数

NC_对照＝未用LPS刺激组的中性粒细胞百分数

通过Graph Pad Prism软件(美国Graphpad软件公司(Graphpad SoftwareInc.，USA))，用抑制百分数数据计算ED₅₀值。

评价MRA与皮质类固醇联用功效的体内实验

卵清蛋白诱导的气道炎症：

在第0、7和14天腹膜内注射50-μg卵清蛋白和10mg氢氧化铝以致敏豚鼠。第19和20天，使豚鼠接触0.1％w v^-1卵清蛋白或PBS 10分钟，在第21天接触1％卵清蛋白30分钟。从第19天起每天用受试化合物(0.1、0.3和1mgkg^-1)或标准品1mg kg^-1或载体处理豚鼠一次，持续4天。在不同药物处理后，用卵清蛋白/PBS刺激2小时。

用卵清蛋白最后一次刺激24小时后，用汉克斯平衡盐溶液(HBSS)进行BAL。4℃ 3000rpm离心收集的灌洗液5分钟。收集沉淀并重悬于1ml HBSS。对重悬样品进行总白细胞计数。将一部分悬浮液离心，并用Leishmann染色法染色，以便进行差异白细胞计数。白细胞和嗜酸性粒细胞总数表示为细胞计数(百万细胞·BAL毫升^-1)。嗜酸性粒细胞也表示为总白细胞计数的百分数。用下式计算抑制百分数。

其中，

Eos_OVA＝未处理卵清蛋白刺激组的嗜酸性粒细胞百分数

Eos_测试＝给定剂量受试化合物处理组的嗜酸性粒细胞百分数

Eos_对照＝未用卵清蛋白刺激组的嗜酸性粒细胞百分数

评价“MRA”与D38MAP激酶抑制剂联用功效的体内实验

脂多糖(LPS)能诱导气道反应过度(AHR)和中性粒细胞增多：

药物处理：

在麻醉下将MRA(1μg/kg-1mg/kg)和p38 MAP激酶抑制剂(1μg/kg-1mg/kg)单独或一起滴入气管内。

方法：

本研究使用体重200±20gM雄性wistar大鼠。让大鼠自由进食和饮水。在实验当天，使动物接触脂多糖(LPS，100μg/ml)40分钟。使载体处理的大鼠组接触磷酸盐缓冲盐水(PBS)40分钟。接触LPS/PBS 2小时后，将动物放入整体体积描记器(美国布克思科电气公司)，使其接触PBS或剂量递增的乙酰胆碱(1、6、12、24、48和96mg/ml)气雾剂，直到大鼠的Penh值(气道阻力指数)达到单用PBS时的观察值(PC-100)的两倍。用Biosystem XA软件(美国布克思科电气公司)在线记录呼吸参数。在任何选定的乙酰胆碱剂量下，Penh表示为PBS反应的百分数，用非线性回归分析计算PC100(PBS值的2倍)值。用下式计算抑制百分数。

其中，

PC100_LPS＝未处理LPS刺激组的PC100

PC100_测试＝给定剂量受试化合物处理组的PC100

PC100_PBS＝PBS刺激组的PC100

其中，

NC_LPS＝未处理LPS刺激组的中性粒细胞百分数

NC100_测试＝给定剂量受试化合物处理组的中性粒细胞百分数

NC_对照＝未用LPS刺激组的中性粒细胞百分数

评价“MRA”与β2激动剂联用功效的体内实验

药物处理：

在麻醉下将MRA(1μg/kg-1mg/kg)和长效β₂激动剂单独或一起滴入气管内。

方法：

将Wistar大鼠(250-350gm)或balb/C小鼠(20-30gM)放入整体体积描记器(美国布克思科电气公司)的主体箱中，以诱导支气管收缩。让动物适应主体箱，用PBS(乙酰胆碱的载体)或乙酰胆碱(即24、48、96、144、384和768mg/ml)进行连续刺激，各刺激持续2分钟。用Biosystem XA软件(美国布克思科电气公司)在线记录呼吸参数3分钟。给予动物2分钟的间歇期用以恢复，然后用下一个更高剂量的乙酰胆碱(ACh)进行刺激。重复这一步骤，直到大鼠的Penh达到PBS刺激时观察值(PC-100)的两倍。PBS/Ach刺激后，获得PBS和不同剂量ACh存在下各大鼠/小鼠的Penh值(气道阻力指数)。在任何给定剂量的ACh下，Penh表示为PBS反应的百分数。将如此计算的Penh值输入Graph Pad Prism软件(美国Graphpad软件公司)，使用非线性回归分析计算PC100值(PBS值的两倍)。用下式计算抑制百分数。

其中，

PC100_对照＝载体处理组的PC100

PC100_测试＝给定剂量受试化合物处理组的PC100

768＝乙酰胆碱的最大用量。

虽然根据具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人员明白应包括某些修饰和等价形式。

Claims

1.一种具有式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N氧化物：

式I

式中：

当G是-OH时

代表单键，当G是-O时

代表双键；

R₃选自：氢、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；

X选自：氧、-NH、-NR(其中R是烷基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫或无原子；

Het是杂环基或杂芳基；和

n是1-6的整数，

限制条件是：当R₁和R₂是苯基、R₃是羟基、X不是原子时，Het不能是饱和的杂环基。

2.一种选自下组的化合物：

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(1号化合物)；

环己基(羟基)(4-甲基苯基)乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(2号化合物)；

2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(3号化合物)；

2-环丁基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(4号化合物)；

2-环戊基-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]乙酰胺(5号化合物)；

2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(6号化合物)；

2-环己基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(7号化合物)；

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(8号化合物)；

2-环己基-2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(9号化合物)；

2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(10号化合物)；

2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(11号化合物)；

2-羟基-N-[2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(12号化合物)；

环戊基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(13号化合物)；

(2R)-环戊基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(14号化合物)；

1-环戊基-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酮(15号化合物)；

(2R)-2-环戊基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(16号化合物)；

2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(17号化合物)；

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(18号化合物)；

2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(19号化合物)；

2-环己基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(20号化合物)；

2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(21号化合物)；

2-环戊基-2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]乙酰胺(22号化合物)；

2-环丁基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(23号化合物)；

2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(24号化合物)；

3，3，3-三氟-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)丙酰胺(25号化合物)；

N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(26号化合物)；

2-环戊基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(27号化合物)；

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(28号化合物)；

2-环己基-2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(29号化合物)；

2-羟基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(30号化合物)；

2-环戊基-2-羟基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(31号化合物)；

2-环己基-2-羟基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(32号化合物)；

2-环戊基-2-羟基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(33号化合物)；

2-环己基-2-羟基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(34号化合物)；

(2R)-2-(3，3-二氟环戊基)-2-羟基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(35号化合物)；

2-环戊基-2-羟基-N-甲基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(36号化合物)；

2-环己基-2-羟基-N-甲基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(37号化合物)；

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(38号化合物)；

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(39号化合物)；

N-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-环戊基-2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(40号化合物)；

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(41号化合物)；

2-环己基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(42号化合物)；

2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(43号化合物)；

N-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-环己基-2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(44号化合物)；

N-[2-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-羟基-2，2-二苯基乙酰胺(45号化合物)；

环戊基(羟基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(46号化合物)；

环己基(羟基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(47号化合物)；

(2R)-环戊基(羟基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(48号化合物)；

环戊基(羟基)(4-甲氧基苯基)乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(49号化合物)；

1-环己基-1-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(50号化合物)；

1-环己基-1-羟基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(51号化合物)；

1-环戊基-1-羟基-3-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(52号化合物)；

1-环己基-1-羟基-3-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(53号化合物)；

1-环己基-1-羟基-3-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(54号化合物)；

1-环戊基-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)丙酮(55号化合物)

1-环戊基-1-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(56号化合物)；

2-环己基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(57号化合物)；

2-环戊基-2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(58号化合物)；

环戊基(苯基)乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(59号化合物)；

环己基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(60号化合物)；

环戊基(羟基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(61号化合物)；

(2R)-[(1R)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(62号化合物)；

2R-2-(1S或1R)(3，3-二氟环己基)(羟基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(63号化合物)；

环己基(羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(64号化合物)；

环戊基(羟基)苯基乙酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯(65号化合物)；

(2R)-[(1S)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(66号化合物)；

环己基(羟基)苯基乙酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯(67号化合物)；

环戊基(羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(68号化合物)；

(2R)-[(1R)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(69号化合物)；

环庚基(羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(70号化合物)；

环庚基(羟基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(71号化合物)；

溴化3-苄基-1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(72号化合物)；

溴化3-苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(73号化合物)；

溴化3-苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(74号化合物)；

溴化3-(4-溴苄基)-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(75号化合物)；

溴化3-苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(76号化合物)；

溴化3-(4-溴苄基)-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(77号化合物)；

溴化3-(4-氟苄基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(78号化合物)；

溴化3-苄基-1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(79号化合物)；

溴化3-(4-溴苄基)-1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(80号化合物)；

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}oxy)乙基]-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(81号化合物)；

溴化1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-3-(4-氟苄基)-2-异丙基-1H-咪唑-3-鎓(82号化合物)；

碘化1-(2-{[2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰基]氧}乙基)-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(83号化合物)；

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(84号化合物)；

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(85号化合物)；

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(86号化合物)；

碘化1-(2-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(87号化合物)；

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(88号化合物)；

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(89号化合物)；

碘化1-(2-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(90号化合物)；

碘化1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(91号化合物)；

碘化1-(2-{[环庚基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(92号化合物)；

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-异丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(93号化合物)；

碘化1-(3-{[(2R)-2-(3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(94号化合物)；

碘化1-(3-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(95号化合物)；

碘化1-(3-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(96号化合物)；

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(97号化合物)；

碘化1-(3-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基](甲基)氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(98号化合物)；

碘化1-(3-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基]氧}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(99号化合物)；

碘化1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(100号化合物)；

溴化3-苄基-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(101号化合物)；

溴化3-(4-溴苄基)-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(102号化合物)；

碘化1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(103号化合物)；

溴化3-苄基-1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(104号化合物)；

溴化3-(4-溴苄基)-1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(105号化合物)；

溴化1-[3-({(2R)-2-[(1S或1R)-3，3-二氟环己基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(106号化合物)；

溴化3-苄基-1-[3-({(2R)-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环己基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(107号化合物)；

溴化3-(4-溴苄基)-1-[3-({(2R)-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环己基]-2-羟基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(108号化合物)；

碘化1-(2-{[环戊基(羟基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(109号化合物)；

(2R)-[(1S)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(110号化合物)；

碘化1-(2-{[环己基(羟基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(111号化合物)；

(2R)-[(1S)-3，3-二氟环戊基](羟基)苯基乙酸2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(112号化合物)；和

3.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂。

4.如权利要求1所述的化合物在制备治疗或预防呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的疾病的药物中的应用，其中动物或人的所述疾病或失调是毒蕈碱性受体介导的。

5.如权利要求4所述的化合物在制备治疗或预防尿失禁、下泌尿道症状(LUTS)、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖、糖尿病或胃肠动力亢进的药物中的应用。

6.如权利要求3所述的化合物在制备治疗或预防呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的疾病或失调的药物中的应用，其中动物或人的所述疾病或失调是毒蕈碱性受体介导的。

7.如权利要求6所述的化合物在制备治疗或预防尿失禁、下泌尿道症状(LUTS)、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖、糖尿病或胃肠动力亢进的药物中的应用。

8.一种药物组合物，其含有一种或多种式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N氧化物和至少一种选自以下的其他活性成分：皮质类固醇、β激动剂、白三烯拮抗剂、5-脂氧化酶抑制剂、抗组胺药、镇咳药、多巴胺受体拮抗剂、趋化因子抑制剂、p38 MAP激酶抑制剂和PDE-IV抑制剂，

式I

式中：

当G是-OH时