JP2004520414A

JP2004520414A - ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤として使用するためのジアミノキナゾリンエステル類

Info

Publication number: JP2004520414A
Application number: JP2002567911A
Authority: JP
Inventors: ルンドステット、トルビョルン; ヘルグレン、アネリ; アンデルセン、ペール; ハルバーグ、アンダーズ; ノルドバーグ、マーリン、グラフナー
Original assignee: メラキュアセラピューティクスエービー
Priority date: 2001-02-28
Filing date: 2002-02-28
Publication date: 2004-07-08
Also published as: IL157597A0; MXPA03007699A; US20040092515A1; WO2002068397A1; WO2002068397A8; BR0207706A; EP1366028A1; KR20030086272A; CA2439463A1

Abstract

【目的】
【構成】有利な薬物動態特性を有する、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）阻害剤としての有用性を有する、式Ｉの化合物。
【化１】

前記式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₁’およびＲ₂’は、独立して、生体内で遊離アミンを遊離させる基または水素であり、Ｒ₆は、置換されたフェニルまたは、任意に置換された、二環式もしくは三環式のアリール環系または、任意に置換された、単環式、二環式もしくは三環式のヘテロアリール環系である。

Description

【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
この発明は、ジアミノキナゾリン化合物、より詳細には、ジアミノキナゾリニルエステル、それらの製造方法、それらを含む組成物、およびそれらの使用に関する。この発明は、さらに、細胞のレダクターゼに関する向上した選択性および／または向上した薬物動態概要を示す、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）阻害剤に関する。本発明は、局所、経口もしくは非経口手段を通じて、免疫調節もしくは細胞増殖抑制性の化合物で、治療的に処理され得る疾患の治療のためか、またはメトトレキサートに感受性な癌種の治療のために、新規阻害剤化合物、およびそのような化合物を用いる方法を提供する。本発明中の化合物は、１または幾つかのメラノコルチン受容体に関係する疾患／状態を治療するのに用いることもできる。これらの化合物の別の使用には、腎炎、例えば、ＩｇＡ腎炎の治療も含む。治療される他の疾患は、炎症性腸疾患、すなわち、潰瘍性大腸炎およびクローン病、結腸直腸癌、喘息、乾癬、ニューモシスティスカリニ肺炎（ＰＣＰ）、他の重篤な肺疾患、慢性関節リウマチ、他の炎症性状態、他の菌類の感染（膣および他の）、細菌性炎症、原生動物性炎症、膀胱の癌、肺の癌、身体の「外部」から及びうる他の癌タイプ、非外科的流産（子宮内投与）、特に、免疫無防備状態な個人における、肝臓移植と関連した状態である。本発明は、そのような化合物の調製方法およびその新規な中間体も提供する。
（発明の背景）
炎症性腸疾患（IBD）は、胃腸管において炎症を生じる病因不明の不調、潰瘍性大腸炎およびクローン病の両方を含む、一般的な用語である。潰瘍性大腸炎は、大腸の炎症性疾患である。潰瘍は、結腸または直腸の内部内層（inner lining）または粘膜において発生し、しばしば下痢、血および膿を生じる。クローン病は、腸壁のより深い層の中へ広がる炎症である。それは、回腸および回盲部として知られる大腸の第１の部分において、最も頻繁に見られる。
【０００２】
潰瘍性大腸炎およびクローン病は、多くの症状が共通するが、それらは重要な点で異なる。両方とも、頻繁な再発および緩解に特徴がある慢性疾患であり、その症状は通常、青少年に現れる。潰瘍性大腸炎およびクローン病の両方に最も共通する症状は、下痢である。便秘は、クローン病および潰瘍性大腸炎の両方において、活性な突然の再発の間に、発生しうる。痙攣は、炎症により生じる腸収縮から、起こりうる。発熱、倦怠および食欲減退が、しばしば存在する。神経学的または精神医学的な症状は、胃腸問題を伴うときは、クローン病の早期徴候であるかもしれない。
【０００３】
現在市販されている薬物は、ＩＢＤを治癒することはできないが、幾つかは、８０％の患者において、炎症および付随する症状を軽減するのに効果的である。そのような薬物の多くは入手可能であり、コルチコステロイド、アスピリン様投薬法および、免疫系を抑制する薬物を含む。薬物療法の第１の目標は、急性発赤を緩解させ、かつ／または再発を防ぐことである。メサラジン（Mesalazine）は、化合物５−アミノサリチル酸または５−ＡＳＡの一般名であり、炎症を起す免疫系における物質を阻害する。５−ＡＳＡ自体は、非常に効果的であり、副作用が少ないが、結腸に到達する前に、上部胃腸管において素早く吸収される。スルファサラジン（アザルフィジン（Azulfidine）、サラゾピリン（Salazopyrin））は、標準的な５−ＡＳＡであり、長年の製品である。潰瘍性大腸炎において、スルファサラジンは、発作を和らげるための軽い治療のため、かつ緩解を維持するのに、有用である。スルファサラジンは、サルファ抗生物質のスルファピリジンと併用され、前記サルファ抗生物質は、結腸に到達するまで、５−ＡＳＡが吸収されるのを防ぐ。そこで、腸内細菌は、スルファサラジンを２つの成分へ分ける。活性成分、５−ＡＳＡは、炎症性過程を妨害する；他の成分、スルファピリジンは、しかし、結腸では明確な役割は果たさず、実際、そのサルファ特性が、この薬物を摂取する患者の３０％以下が体験する、有害な副作用の大部分とアレルギー性応答の原因である。共通する副作用の幾つかには、胸やけ、頭痛、食欲減退、腹部違和感、めまい、貧血、発熱および発疹を含む。スルファサラジンはまた、葉酸欠乏症も引き起こすことがあり、患者は、この重要なBビタミンのサプリメントを摂取すべきである。
【０００４】
経口的５−ＡＳＡは、活性な発作を和らげる治療するために用いられ、ＩＢＤを和らげる。オルサラジン（Olsalazine）（ジペンチム（Dipentum））は、薬物が腸に到達するまで無傷であり、その後、腸内細菌により２つの成分へ分けられ、そのうち１つがプレ−５−ＡＳＡである点でスルファサラジンと類似している。
【０００５】
副腎コルチコステロイドは、強力な抗炎症性薬物であり、通常、活性な潰瘍性大腸炎およびクローン病にのみ用いられる。コルチコステロイドは時々、他の薬物と併用され、より急速な症状軽減を生じ、かつ、より早くステロイドを退出させることができる。
【０００６】
標準的な治療に応答しない非常に活性なＩＢＤには、免疫抑制薬物が、長期治療にいまや用いられている。これらの薬物の全ては、免疫系の作用を抑制し、それにより、潰瘍性大腸炎およびクローン病を引き起こす、その炎症性応答を抑制する。ＩＢＤに用いられる、最も一般的な免疫抑制剤の２つは、アザチオプリンとメルカプトプリンである。ＩＢＤについて調べられており、緩解を促進する将来有望な結果を示す他の免疫抑制剤には、シクロスポリンおよびメトトレキサートを含む。
【０００７】
メトロニダゾールは、嫌気性細菌により生じた感染に用いられる抗生物質であり、クローン病の人に有用である。クローン病に用いられる他の抗生物質には、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、チプロフロキサシン（ciprofloxacin）およびテトラサイクリンを含む。
【０００８】
遺伝子工学を用いてつくられた抗体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）［ＩＢＤを生じる炎症性過程における主要因子である］に対して作用する、いくらか将来有望な結果を示している。最近の試験では、クローン病と潰瘍性大腸炎の両方において、疾患活性を低下させることと、症状を改善させることにおいて、有望な結果を示している。同様の薬物、ｃＡ２も、クローン病に対して将来有望な結果を示している。
【０００９】
喘息は、慢性肺疾患であり、呼吸問題を引き起こす。喘息医薬品は、肺中の空気管を解放させたままに保つ。喘息医薬品には２つの群がある: 気管支拡張薬と抗炎症性活性剤である。吸入されたコルチコステロイドは、療法において重要である。
【００１０】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、持続性不可逆的性質の肺の気管の閉塞症と定義される。それは、慢性閉塞性気管支炎、肺気腫および喘息性気管支炎を含む、一般的用語である。
【００１１】
ＣＯＰＤの治療において進歩がある一方、素早い治癒は存在しない。生存の見込みがわずかである、末期の疾患を有する人に適用しても、療法への応答はしばしばわずかである。こう言われて、新しい処置であり、この成果は今ほど致命的ではない、明らかになりつつある適用がある。これらには、新規な気管支拡張薬および抗炎症剤ならびに肺移植および肺整復手術を含む。
ＣＯＰＤを治療するための現在の標準品は、薬物であり、１日に４回摂取されるべき、アトロベント（Atroven）である。
【００１２】
乾癬は、皮膚に影響を及ぼす、よく知られた状態である。それにより、赤い、鱗状班を生じる。加えて、関節、爪および目に影響を及ぼす。正確な原因は知られていないが、乾癬は、身体の免疫系から送られた、不完全なシグナルに関係すると考えられている。それには、特定の人々がそれを発生させやすい、遺伝子成分がある。
【００１３】
顔または身体のしわに影響を及ぼす乾癬に対する治療には、加湿乳剤および加湿軟膏剤、入浴用油剤、乳剤、軟膏剤、ローション剤および、タール、ビタミンD、サリチル酸をベースにした洗髪剤、日光、より強い投薬、例えばメトトレキサートならびに、短期間用いられる、穏やかなステロイド性クリーム剤および軟膏剤を含む。
【００１４】
ＡＩＤＳ流行病、癌化学療法および臓器移植は、真菌ニューモシスチスカリニにより生じる肺炎を含む重篤な日和見感染に苦しむ、損傷された免疫系を有する患者の数を著しく増加させる。Ｐ．カリニ肺炎（ＰＣＰ）は、ＡＩＤＳ患者において、罹患率が高く、主な死因を構成する重篤な疾患である。スルホンアミドと組み合わせた、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）の非古典的な阻害剤であるトリメトプリム（ＴＭＰ，以下の構造）での、その疾患の現在の治療法は、依然としてＰＣＰの標準的療法である。サルファ薬物と関連する重篤な副作用のため、しばしば療法が中止される。吸入された煙霧／噴霧ペンタミジンが、予防のために用いられる。規則正しく適用されると、ペンタミジンは、相当な毒性を示す。本来癌に対して開発された２つの新規な親油性剤、トリメトレキセート（Trimetrexate）（ＴＭＱ）およびピリトレキシム（piritrexim）（ＰＴＸ）が、いまや、第２のライン（second-line）療法（以下の構造）として臨床で用いられている。ＴＭＱとＰＴＸの両方が、Ｐ．カリニのＤＨＦＲの効能のある阻害剤であるが、それらは選択的ではなく、それどころか哺乳動物の酵素をより効果的に阻害する。ＴＭＱおよびＰＴＸの臨床的使用は、従って、それらの宿主の全身毒性のため制限され、救援剤ロイコボリン（５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸）での費用のかかる共同療法が必要である。ロイコボリンは、１つの炭素の代謝のための古典的な葉酸補助因子であり、哺乳動物の細胞にのみよる活性輸送により吸収され、それにより親油性ＤＨＦＲ阻害剤に関連した毒性を逆転させる。今日、療法を向上させること、および有害反応を最小限にすることを全体の目標として、より選択的で、より効能のあるＤＨＦＲ阻害剤を突き止めるのに、相当な研究努力が充てられている。
【００１５】
慢性関節リウマチは、別の炎症性状態であり、以下の徴候および症状を含む：手および足の、より小さい関節における疼痛および腫張、特に睡眠後または休息後の、関節および筋肉の全体的な疼痛または硬直、冒された関節の運動能力欠如、冒された関節に結合した筋肉における強度の欠如、倦怠（突然の再発の際には非常に重篤である）、微熱、時間が経つにつれての関節の奇形。
【００１６】
慢性関節リウマチにおける非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤｓ）での治療により、その症状を和らげることができ、コルチコステロイドおよび他の疾患修飾抗リュウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳｓ）での治療により、その進行を遅くするか、または停止させることができる。しかし、ＮＳＡＩＤｓは、消化不良および胃出血ならびに肝臓および腎臓への損傷、耳の中で鳴っていること（耳鳴り）、体液貯留および高血圧という副作用を引き起こしうる。新しい種類のＮＳＡＩＤｓであるＣＯＸ−２阻害剤は、胃への損傷はより少ないかもしれないが、通常のＮＳＡＩＤｓよりも他の副作用の発生がより起こりうるであろう。コルチコステロイドにより、炎症と緩徐な関節損傷が減る。ＤＭＡＲＤｓは、処方される別の種類の薬物である。一般に用いられるＤＭＡＲＤｓの幾つかには、ヒドロキシクロロキン硫酸塩（プラキエニル（Plaquenil））、金化合物（リダウラ（Ridaura）、ソルガナル（Solganal））、スルファサラジン（アズリフィジン（Azulfidine））およびミノサイクリン（ミノシン（Minocin））を含む。別の種類のＤＭＡＲＤｓには、免疫抑制およびＴＮＦ遮断薬を含む。一般に用いられる免疫抑制薬の幾つかには、メトトレキサート、レフノミデ（leflunomide）、アザチオプリン、シクロスポリンおよびシクロホスファミドを含む。これらの投薬法は、感染および疾患への感受性増大のような重篤な副作用を、もしかすると有するかもしれない。
【００１７】
抗葉酸化合物は、細菌感染の治療に用いられる。スルホンアミドは、ｐ−アミノ安息香酸の構造的類似体である。それらは、ｐ−アミノ安息香酸をジヒドロプテロイン酸と縮合するジヒドロプテロイン酸シンセターゼの競合阻害による、葉酸合成の初期段階を妨害する。スルホンアミドは、誤って葉酸分子に取り込まれ、不活性な生成物を生じることもある。細菌細胞は、葉酸を合成し、ところが、哺乳動物細胞は、形成された食物ビタミンを用いる。これが、スルホンアミドの選択的抗細菌作用の原理である。
【００１８】
トリメトプリムのようなジアミノピリミジン、および抗マラリア化合物ピリメタミンは、ジヒドロ葉酸から活性生成物テトラヒドロド葉酸を生じる酵素のジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害することにより、同じ経路の後期段階で作用する。トリメトプリムの細菌ＤＨＦＲへの親和性は、哺乳動物の酵素への親和性よりも、数倍のオーダー高い；同様に、ピリメタミンは、マラリア寄生動物のＤＨＦＲへの親和性が非常に高い。
【００１９】
スルホンアミドおよびジアミノピリミジンが、同じ代謝経路で作用するので、それらは少なくとも試験管内では、協同相互作用を強力に示す。しかし、テトラヒドロド葉酸がチミジル酸の生合成の間にジヒドロド葉酸へ再酸化されるので、ジアミノピリミジンは、使用不可なジヒドロド葉酸型のビタミンを素早くトラップする。スルホンアミドは、対照的に、ジヒドロド葉酸の供給を断ち、比較的ゆっくりと作用する。幾つかの細胞分裂の後のみ、葉酸プールが涸渇するからである。この理由のため、テトラヒドロド葉酸再生を完全に停止させるのに充分なジアミノピリミジンが存在すれば、スルホンアミドには抗細菌作用に寄与する機会はない。
【００２０】
【化７】

上記ＤＨＦＲ阻害剤のエステル類似体のあるものは、学術論文に出版されている。特に、ホールベルグ（Hallberg）ら（Chem. Pharm. Bull., 1998, 46, 591-601およびJ. Med. Chem., 2000, 43, 3852-3861）には、式：
【００２１】
【化８】

の化合物が記述されている。
前記式中、Ｒは、アミド結合によりフェニル環に連結したグルタミン酸または水素である。しかし、Ｒ＝水素の変異型は、ブタ肝臓エステラーゼ、コレステロールエステラーゼ、ヒト十二指腸粘膜、ヒト肝臓、ラット肝臓およびヒト白血球をそれぞれ含む、試験管内アッセイにおいて、不十分な加水分解速度を示したと、筆者は結論づけている「２，４−ジアミノ−ピリミジン環を含むエステルは、弱い薬としては適さない（"esters comprising a 2,4-diamino-pyrimidine ring are not suitable as soft drugs"）」（Chem. Pharm. Bull.,1998, 46, 591-601）。グルタミン酸誘導体は、メトトレキサートと類似の薬物動態プロフィールを示し、ラットにおける生体内エステル加水分解に対し、相対的に不活性であると予想された（J. Med. Chem., 2000, 43, 3852-3861）。
（本発明の簡潔な記載）
我々はここに、親油性ＤＨＦＲ構造の、ある活性なイソステニック−等電子的（isostenic-isoelectronic）類似体が、生体内での素早い加水分解代謝により、不活性化される傾向にあることを見出した。これらのＤＨＦＲ阻害剤は、中間の領域のエステルからなり、従って、古典的なＤＨＦＲ阻害剤の対応する非親油性エステル類似体よりも、容易に代謝され、一般に、弱い薬物概念の基準に従い、作用部位の近くに投与されるであろう（Med. Res. Rev., 2000, 20, 58-101）。従って、本発明は、局所的に、経口的にまたは非経口的に適用される、免疫調節または細胞増殖抑制性に効果的な化合物で、特にジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤の形態で、治療的に処理されうる疾患またはメトトレキサートに感受性な癌種の、効果があり、かつ安全な治療への新規登場を提供する。ＩＢＤ、すなわち潰瘍性大腸炎およびクローン病は、治療され得るさらなる適用症であり、他のものは、結腸直腸癌、膀胱の癌、肺の癌、および身体の「外部」から及びうる他の癌のタイプ、乾癬、ＰＣＰ、他の菌類（膣および他）、原生動物および細菌の（肺感染、尿管感染および他）感染、非外科的流産（子宮内投与）、喘息または他の重篤な肺疾患、慢性関節リウマチおよび他の炎症性状態である。他の適用は、非拒絶肝臓移植および腸移植用の剤である。短期の暴露持続時間が充分であるので、例えば、慢性関節リウマチまたは他の炎症性状態の全身治療も、同様に可能である。本発明の化合物は、腎炎、例えば、腎臓での炎症性様状態であるＩｇＡ腎炎の治療に用いることもできる。本発明の化合物は、メラノコルチン受容体の１または幾つかを含む疾患／状態を治療するのにも用いることが可能である。
【００２２】
より詳細には、本発明は、式Iの新規化合物を提供する。
【００２３】
【化９】

前記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₁’およびＲ₂’は、独立して、生体内で遊離アミンを遊離させる基または水素である。
前記式中、Ｒ₆は、置換されたフェニル基、任意に置換されたヘテロ芳香族基または任意に置換された芳香族基である。
【００２４】
任意に置換されたヘテロ芳香族基に関しては、Ｒ₆は、１〜４のヘテロ原子を含む、任意に置換された単環式、二環式または三環式環系であってもよい（好ましい単環式環は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等である；好ましい二環式環は、フェニル環に縮合した前記単環式環の一つ、例えばキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリニル等、または不飽和もしくは部分的飽和環に縮合したフェニル、前記不飽和もしくは飽和環は例えば、ピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサジニル、モルホリニル、チアゾリジニル等である；および好ましい三環式環は、アクリジン、キサンテン、チオキサンテン、フェンチアジン（phenthiazine）、チアントレン、ジベンゾアゼピン、カルバゾール等である）。複素環式環系は、炭素またはヘテロ原子を介して結合されていてもよく、ヘテロ原子含有環または炭素環式環から結合されていてもよい。
【００２５】
代わりに、Ｒ₆は、置換されたフェニル、または任意に置換された二環式もしくは三環式の炭素環式、芳香族環系（好ましい系は、インダニル、ナフチル、ジフェニルメチル、フルオレン、アントラセン、フェナントレン等）であってもよい。
【００２６】
Ｒ₆上の任意な置換基には、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル、チオＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＮＨＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、チオＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノＣ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、カルボアルコキシ（carbalkoxy）、ベンジルオキシ、モルホリル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、上記で定義した単環式の炭素環もしくは複素環、アルキル、例えばＣ_1-3アルキルアリールで間隔をとった炭素環式もしくは複素環式基、または別の親油性置換基を含む。
【００２７】
Ｒ₆は、以下から選択されるのが好ましい。
【００２８】
【化１０】

前記式中、ｚは、結合の箇所を意味する。
前記式中、Ｒ₇は、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル、チオＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＮＨＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、チオＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノＣ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、カルボアルコキシ、ベンジルオキシ、モルホリル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、上記で定義した単環式の炭素環もしくは複素環、アルキル、例えばＣ_1-3アルキルアリールで間隔をとった炭素環式もしくは複素環式基、または別の親油性置換基であってもよい。
【００２９】
Ｒ₇の好都合な親油性置換基には、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロ、特にフルオロ（フッ化）またはブロモ（臭化）、フェニル、ベンジル、チエニル、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、チオＣ₁−Ｃ₆アルキルを含む。
【００３０】
Ｒ₃は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル、チオＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたは他の親油性置換基であってもよい。
【００３１】
ここでの用語ハロは、クロロ（塩化）、ブロモ、フルオロおよびヨード（ヨウ化）を含む。
【００３２】
Ｒ₄およびＲ₅は、各々、Ｒ₃で定義された置換基または水素のいずれであってもよい。
【００３３】
Ｒ₃ならびに任意に、Ｒ₄およびＲ₅の好都合な親油性置換基には、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（例えば、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはｉ−プロピル）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ（例えば、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、例えば、メトキシ）、チオＣ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、Ｃ₁−Ｃ₃チオアルキル（例えば、チオメチルまたはチオエチル）、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル（例えば、ハロＣ₁、例えは、−ＣＦ₃）、フェニル、チエニルまたはベンジルを含む。その環式置換基のいずれも、他の置換基についてここで定義したように、任意に置換されてもよい。Ｒ₃〜Ｒ₅の例示的な置換基には、３，４，５−トリメトキシ、２，５−ジメトキシ、ハロまたは３，５−ジメチルを含む。
【００３４】
好ましいアルコキシ基の幾つかは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ（n-hexoxy）である。
【００３５】
生体内でアミン基を遊離させる式ＩのＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₁’およびＲ₂’の基には、通常医薬的に許容されるアミドプロドラッグ、例えば、ハロＣ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、例えば、シクロプロピルまたは、米国特許第４，７６０，０５７号、米国特許第５，４６６，８１１号もしくは国際公開第ＷＯ９０／０８１２８号に記載されているものを含む。
【００３６】
或る新規化合物は、現在の阻害剤に関して、病原体または細胞のＤＨＦＲに対して、低下した効能を示すかもしれないが、それらは、肝臓または他の重要なＤＨＦＲ種に対して、よりよい選択性、および重要なことに、生体内で不活性な代謝産物への、より素早い代謝を、いくらか示すかもしれない。
【００３７】
従って、本発明の化合物は、局所的に、経口的に、直腸的にもしくは非経口的に適用され、免疫調節もしくは細胞増殖抑制性の化合物により治療的に処理されうる疾患、またはメトトレキサートに感受性な癌種の治療において、有用性を有する。別の有用性は、ＩＢＤ、すなわち、潰瘍性大腸炎およびクローン病、喘息、ＰＣＰ、乾癬、慢性関節リウマチ、他の炎症性状態、結腸直腸癌、膀胱の癌、肺の癌および、身体の「外部」から及びうる別の癌種、細菌の、菌類の（膣および他）もしくは原生動物の感染により生じる炎症性状態、非外科的流産（子宮内投与）、肝臓移植、他の重篤な肺、特に免疫無防備状態なヒトの治療である。
【００３８】
本発明の更なる観点によれば、従って、ＤＨＦＲの阻害を必要とする不調の治療のための薬剤製造における使用のような、療法において使用される式Ｉの化合物が提供される。
【００３９】
種々の細胞および病原体のＤＨＦＲに対する、本発明の化合物の活性は、通常のアッセイ、例えば、Antimicrob. Agents Chemother., 1991, 35, 1348-1355およびAntimicrob. Agents Chemother., 1993, 37, 1914-1923に記載のアッセイにより測定される。好ましい化合物は、標的ＤＨＦＲについて低いＩＣ₅₀を典型的には示し、Ｐ．カリニの治療に関して一定の環境下で、細胞のＤＨＦＲ（例えば、ラット肝臓ＤＨＦＲ）と、関連性のある病原体ＤＨＦＲとの間の選択性指数が高いことと関連して、標的ＤＨＦＲについて低いＩＣ₅₀を典型的には示す。基準点としてのＰＴＸおよびＴＭＱのような通常のＤＨＦＲ阻害剤は、オーダー０．１３〜０．１９の選択性指数を有し、本発明の化合物において、通常それは超えていることに、着目されたい。
【００４０】
式Ｉの化合物は、塩を形成してもよく、その塩は、本発明の更なる観点を形成する。式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容される塩には、有機酸、特にカルボン酸の塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、イセチオン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ラクトビオネート（lactobionate）、ピボレート（pivolate）、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩およびコハク酸塩、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩；ならびに無機酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、半硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸およびスルホン酸が含まれるが、これに限定されない。塩化水素酸塩が便利である。
【００４１】
式Ｉの化合物は、水和物または遊離塩基として単離されてもよい。本発明の化合物は、結晶形、好ましくは均一結晶で単離されてもよく、従って、本発明の別の観点によれば、＞７０％、好ましくは＞９０％の均一な結晶材料、例えば＞９５％の均一な結晶材料、より好ましくは＞９９％の均一な材料を含む、実質的に純粋な結晶形の式Ｉの化合物が提供される。
【００４２】
本発明の化合物は、肺、皮膚、眼、膣、鼻、経皮のような局所投与に特に適しているが、経口的、直腸的または非経口的に、例えば、胃腸管に粘着する生体粘着性（bioadhesive）組成物において経口的に、または筋肉内、腹膜内（intrapernitoneally）、静脈内もしくは硬膜外として非経口的に投与されてもよい。化合物は、例えばカプセル中で、単独で投与されてもよいが、通常、医薬的に許容される基材または賦形剤と共に投与される。本発明は、医薬的に許容される基材もしくはビヒクルと共に、または共同して、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を製造する方法に拡張される。
【００４３】
ここで、用語局所は、いずれかの身体の外部への適用を意味するが、胃腸管の粘膜上への局所投与にも、例えば、治療効果を供給する腸に粘着する、粘液粘着性（mucoadhesive）組成物を用いることにより、適用される。
【００４４】
経口製剤は、通常の基材または結合剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、チョーク（白亜）、デンプン、乳糖、ろう、ゴムまたはゼラチンを用いて、単位剤形、例えば、カプセル剤または錠剤に、通常製造される。リポソームまたは合成もしくは天然のポリマー、例えば、ＨＰＭＣもしくはＰＶＰを、持続放出性製剤を与えるのに用いることができる。代わりに、製剤は、任意に香味剤および／または防腐剤および／または乳化剤を含み、通常のビヒクル、例えば水、食塩水、エタノール、植物油またはグリセリン中に、液剤、懸濁剤、乳剤、水中油系型または油中水系型製剤を含む、点鼻剤または目薬、シロップ剤、ゲル剤または乳剤として存在してもよい。どの製剤も、０．５〜９９．５重量％の治療的に活性な化合物を含んでもよい。
製造方法
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するためのものではないが、命名された化合物は、所期の目的に対して特に興味あるものである。一般式（Ｉ）の化合物の製造は、以下の実施例中に概略的に表される。その化合物は、番号をつけ、以下にそれらの完全な名前と共に挙げる。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な方法により製造することができる。
方法１
必要に応じて保護または活性化された式（ＩＩ）のカルボン酸［式中、Ｒ₆は、前記で定義したとおりである］を、必要に応じて保護または活性化された式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｌは、適当な脱離基、例えば、ハロゲンおよびアルキル−またはアリールスルホン酸エステルであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₁’およびＲ₂’は、前記で定義したとおりである］と、当該分野でよく知られた標準的なエステル化処理を用いて反応させ、必要または所望な場合、脱保護した後に、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４５】
【化１１】

方法２
必要に応じて保護または活性化された式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₁’およびＲ₂’は、前記で定義したとおりである］を、必要に応じて保護または活性化された式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ₆は、前記で定義したとおりであり、Ｌは、適当な脱離基、例えば、ハロゲンおよびアルキル−またはアリールスルホン酸エステルである］と、当該分野でよく知られた標準的なエステル化処理を用いて反応させ、必要または所望な場合、脱保護した後に、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４６】
【化１２】

（詳細な製造の記載）
スキーム１は、スキーム１のすその表に挙げた例示標的化合物（芳香族環系の間の橋かけにおいて、エステル結合を含む）の幾つかの製造に用いられる合成的アプローチを概略的に示した。化合物１５ａ、１ａおよび２ａ並びに代謝産物１８ａおよび１９ａの合成は、Chem. Pharm. Bull., 1998, 46,591-601に記述されている。従って、無水ＤＭＦ中、無水ピバル酸での１６ａのアミノ基の保護により、ジピバロイル化アルデヒド１７ａを供給し、それは、２−メチル−２−ブテンをスカベンジャーとして用いて亜塩素酸ナトリウムで、対応するカルボン酸へ更に酸化した［J. Org. Chem. 1980, 45, 1175-1176, Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888-890］。次いでエステル化した後、ジオキサン中アンモニアを用いて、キナゾリンエステルを脱ピバロイル化（depivaloated）し［Heterocycles 1993, 36, 1883-1895］、最終的に、所望のエステル１ａおよび２ａを得た。
【００４７】
還流ギ酸中Ｎｉ−Ａｌ合金での処理［Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1998, 46, 591-601］により、ニトリル１５ａをアルデヒド１６ａへ変換し、それを、メタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いて、対応するアルコール１９ａへさらに還元した。反応時間が長すぎると、アルコールが還元されすぎて、６−メチル類似体になる［J. Heterocycl. Chem. 1990, 27,1-12］。アルコール１９ａの臭素化は、それぞれ、ＤＭＡｃ中ジブロモトリフェニルホスホラン（Ｐｈ₃ＰＢｒ₂）［J. Org. Chem. 1977, 42, 208-211］、ジオキサン中ＨＢｒ［J. Med. Chem. 1986,709-715, J. Med. Chem. 1992, 35, 332-337］、ＴＨＦ中ＰＢｒ₃［J. Org. Chem. 1981, 46,1777 1781］またはＡｃＯＨ中ＨＢｒ［J. Med. Chem. 1993, 36, 4161-4171］の使用を含む、抗葉酸化学で用いられる方法で行われた。本発明の系においては、最後の処置が、最もよい結果を与えた。それぞれ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＡｃ中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを塩基として用いて、適当なカルボン酸で臭素を置換することにより、スキーム１の所望のエステルを、様々な収率で得た。
【００４８】
【化１３】

化学。一般的なコメント。
¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、それぞれ２７０および６７．８ＭＨｚでＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＸ２７０分光計で、それぞれ４００および１００ＭＨｚでＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＸ４００分光計で、記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル６０Ｆ２５４（０．２ｍｍ）タイプＥ；メルクで予めコートされたアルミニウムシートを用いて行った。クロマトグラフのスポットは、ＵＶ光または、２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール性溶液で、可視化した。カラムクロマトグラフィーは、明記しない限り、シリカゲルＳ（０．０３２〜０．０６３ｍｍ；リーデル−デ−ホーン（Riedel-de Haen）（登録商標））、シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ；Ｅ．メルク）上で行った。分取ＴＬＣは、シリカゲル６０Ｆ₂₅₄（２．０ｍｍ；Ｅ．メルク）で予めコートしたガラスシート上で行った。遠心クロマトグラフィーは、石膏（Ｅ．メルク）を固相として含む、シリカゲルＰＦ₂₅₄で、ハリソン・リサーチ・クロマトトロン（Harrison Research Chromatotron）（モデル７９２４Ｔ）上で行った。融点（未修正）を、電熱装置上で開いたガラス毛管中で測定した。赤外線（Ｍ）スペクトルは、パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）１６０５ＦＴ−ＩＲ分光光度計で記録し、ν_max（ｃｍ^-1）で記録した。
【００４９】
クエスト（Quest）２１０有機合成装置（アーゴノート・テクノロジー（Argonaut Technologies））を、１０５〜１０６、１０８〜１１３の合成に用いた。１１５および１１６の合成において、２４５０ＭＨｚで連続照射を生じるスミス合成装置（Smith Synthesizer）（登録商標）シングル・モード・マイクロ波キャビティ（パーソナル・ケミストリー・エービー（Personal Chemistry AB）、ウプサラ、スウェーデン）中で、マイクロ波加熱を行った。合成は、シリコン・セプタムで適合させたアルミニウム・クリンプ・キャップで封をした、重い壁のガラスのスミス・プロセル・バイアル（Smith Process Vials）中で行った。２ｃｍの高さまで満たされたバイアルの内径は、１．３ｃｍだった。反応混合物を、照射の間、磁気攪拌棒で攪拌した。温度、圧力および照射力を、反応の進行の間、モニターした。反応の間の平均圧力は、３〜４バールであった。照射が完了した後、反応チューブを、温度が３９℃以下になるまで、高圧空気で冷却した（約２分）。その処置を、非常に安全で、信頼性があり、再現可能にする管理状態下で、マイクロ波照射を行った。時間に対して、温度、圧力および照射力をモニターしながらシングル・モード照射を全体を通して用いた。反応温度を、シングル・モード・キャビティ中で反応の間じゅう、自動パワーコントロールで一定に保った。マイクロ波照射で閉じた容器中で反応を行うとき、特別な注意が望ましい。揮発性成分の蒸気圧により生じた高圧に加えて、金属触媒が沈殿するかもしれず、「熱暴走」を生じるかもしれず、さらに圧力が上昇するかもしれない。従って、特別な重い壁のプロセス・バイアルの使用が、大いに薦められる。スピード・バック（SpeedVac）（登録商標）プラス（Plus）ＳＣ２５０ＤＤＡ（サーバント（Savant））を、ＤＭＦの蒸発に用いた。元素分析を、ミクロ・ケミ・エービー（Mikro Kemi AB）、ウプサラ、スウェーデンまたは、アナリティッシュ・ラボラトリエン（Analytische Laboratorien）、グッンマーバック（Gummersbach）、ドイツで、行った。計算値の±０．４％以内であった。全ての市販の化学物質は、さらなる精製を行わずに用いた。
【００５０】
出発物質２，４−ジアミノ−６−（ブロモメチル）キナゾリン（２０ａ）。
化合物２０ａを、以下の処置に従い、１９ａから製造した。アルコール（０．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（１４ｍｌ）中に溶解させ、全てを溶解させるまで、必要なときに６０℃まで加熱した。その溶液を室温まで冷却し、その後、酢酸中３０％臭化水素酸（１８ｍｌ）を反応混合物に注いだ。光不在下に室温で２４〜４８時間攪拌後、混合物を攪拌しながら、冷ジエチルエーテルに注いだ。臭化水素酸塩として生じたブロモメチル化合物を、２時間の間、冷蔵庫中で沈殿させ、その後、窒素下に集め、冷ジエチルエーテルで洗浄した。化合物２０ａを真空下、４０℃で乾燥させ、さらなる精製を行わずに、次の工程で用いた。
１：１
３，４，５−トリメトキシ−安息香酸２，４−ジアミノ−キナゾリン−６−イルメチルエステル（３ａ）。
【００５１】
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の、新たに製造した２０ａ（１．５８ｍｍｏｌ）を、３，４，５−トリメトキシ安息香酸（３６８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（５２３ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中混合物へ滴下した。反応混合物を４８時間、室温で、窒素雰囲気下で攪拌した。その後、水（２００ｍｌ）を加え、そのフラスコを冷蔵庫へ入れた。沈殿をろ取し、水で洗浄した。懸濁したシリカゲルを含むメタノール中の粗生成物の溶液を、真空下で蒸発させた。シリカの詰め物を、予めジクロロメタンで調節したシリカカラムの頂部に載せ、粗エステルを、ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ（１９：１）を溶離液として用いて、繰り返しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１２９ｍｇ（２工程で２１％）の白色粉末を得た。
mp 223-227℃; IR (KBr) 1702 (エステル) cm^-1 ;¹H NMR (DMF-d₆) δ 8.23 (d, J = 1.70 Hz, 1H, H-5), 7.62 (dd, J = 8.55, 1.92 Hz, 1H, H-7), 7.37 (br s, 2H, NH₂), 7.36 (s, 2H, ArH), 7.28 (d, J = 8.55 Hz, 1H, H-8), 6.02 (br s. 2H, NH₂), 5.39 (s. 2H, CH₂), 3.96 (s, 6H), 3.82 (s, 3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 165.28, 162.45, 161.06, 152.76, 152.56, 141.82, 132.90, 127.21, 124.76, 124.52 (2C), 123.97 (2C), 109.89, 106.55 (2C), 66.67, 60.16, 56.00 (2C). 元素分析 (C₁₉H₂₀N₄O₅) C, H, N.
【００５２】
１：２
２，５−ジメトキシ−安息香酸２，４−ジアミノ−キナゾリン−６−イルメチルエステル（４ａ）。
無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２０ａ（１．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中２，５−ジメトキシ安息香酸（８６２ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５４ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して、化合物４ａを製造した。窒素の雰囲気下、室温で４８時間後、混合物をろ過し、粗生成物を少量のシリカゲル上に減圧下に蒸発させた。シリカの詰め物を、予めジクロロメタンで調節したシリカカラムの頂部に載せ、粗エステルを、ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ（３９：１）を溶離液として用いて、繰り返しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１６０ｍｇ（２工程で２９％）の純粋なエステルを得た。
mp, 195-197℃; IR (KBr) 1703 (エステル) cm^-l; ¹H NMR (DMF-d₆) δ 8.22 (app s, 1H, H-5), 7.69 (dd, J = 8.57, 1.98 Hz. 1H, H-7), 7.48 (br s, 2H, NH₂), 7.31 (d, J = 8.58 Hz, I H, H-8), 7.29-7.17 (m, 3H, ArH), 6.15 (br s, 2H, NH₂), 5.34 (s. 2H, CH₂), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, M); ¹³C NMR (DMF-d₆) δ 165.89, 163.50, 161.67, 153.39, 153.28, 152.60, 133.39, 128.52, 124.84, 124.21, 121.62, 118.9 1,- 116.14, 114.66, 110.51, 66.85, 56.59, 55.73. 元素分析 (C₁₈H₁₈N₄O₄. 0.25H₂O) C, H, N.
【００５３】
１：３
２，３，４−トリメトキシ−安息香酸２，４−ジアミノ−キナゾリン−６−イルメチルエステル（５ａ）。
化合物５ａを、ＤＭＦ（総量：５ｍｌ）中２０ａ（０．５３ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリメトキシ安息香酸（３３５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、上記４ａで記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、４ａで記述したようにろ過および後処理して、３４ｍｇ（２工程で１７％）を得た。
¹H NMR (DMF-d₆) δ 8.19 (app s, 1H, H-5), 7.65 (dd, J 8.57Y 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.53 (d, J = 8.91 Hz. 1H, ArH), 7.51 (br s, 2H, NHA 7.28 (d, J = 8.58 Hz, 1 H, H-8), 6.91 (d, J8.91 Hz, 1 H, ArH), 6.24 (br s, 2H, NH₂), 5.28 (s, 2H, CH₂), 3.88 (s, 314), 3.78 (s, 314), 3.76 (s, M); ¹³C NMR (DMF-d₆) δ 165.71, 163.84, 161.98. 158.02, 154.90, 152.85, 143.63, 133.91. 128.97, 127.13, 125.12, 124.74, 118.69, 110.87, 108.34, 67.08, 62.05, 60.95, 56.50. 元素分析 (C₁₉H₂₀N₄O₅ 0.25H₂O) C, H, N.
【００５４】
１：４
３，５−ジメトキシ−安息香酸２，４−ジアミノ−キナゾリン−６−イルメチルエステル（６ａ）．
化合物６ａを、ＤＭＦ（総量：５ｍｌ）中、２０ａ（０．５３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシ安息香酸（２８７ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、上記４ａで記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、４ａと同様にろ過および後処理して、４２ｍｇ（２工程で２３％）を得た。
¹H NMR (DMF-d₆) δ 8.19 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.63 (dd,l = 8.58, 1.65 Hz, I H, H-7), 7.42 (br s, 2H, NH₂), 7.25 (d, J = 8.58 Hz, IH, H-8), 7.11 (d, J = 2.31 Hz, 2H, ArH), 6.77 (t, J = 2.31 Hz, 1 H, ArH), 6. 10 (br s, 2H, NH₂), 5.33 (s, 2H, CH₂), 3. 81 (s, 6H); ¹³C NMR (DMT-d₆) δ 166.32, 163.80, 162.92, 161.66, 153.90, 133.62, 132.79, 128.37, 125.77, 124.69, 110.98, 107.76 (2C), 105.57, 67.62, 55.98 (2C). 元素分析 (C₁₈H₁₈N₄O₄) C, H, N.
【００５５】
１：５
３，４−ジメトキシ−安息香酸２，４−ジアミノ−キナゾリン−６−イルメチルエステル（７ａ）．
化合物７ａを、ＤＭＦ（総量：５ｍｌ）、２０ａ（０．５３ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシ安息香酸（２８７ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、上記４ａで記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、４ａと同様にろ過および後処理して、５６ｍｇ（２工程で３０％）の純粋なエステルを得た。
¹H NMR (DMF-d₆) δ 8.19 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.63 (dd, J = 8.25, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.62 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.52 (d, J = 1.98 Hz2H, ArH), 7.44 (br s, 2H, NH₂),7.25 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 7,08 (d, J = 8.25 Hz, 1 H, ArH), 6.11 (br s, 2H, NH₂), 5.31 (s, 211, CH₂), 3.87 (s, 3H, CH₃), 3.84 (s, 3H,CH₃); ¹³C NMR (DMF-d₆) δ 166.41, 163.79, 162.95, 154.19, 153.82, 149.61, 133.58, 128.68, 125.71, 124.55, 124.06, 122.98, 112.60, 111.68, 110.96, 67.14, 56.22, 56.06. 元素分析 (C₁₈H₁₈N₄O₄) C, H, N.
【００５６】
出発原料２，４−ジアミノ−６−ヨードキナゾリン（２１ａ）
(Harris, N. V.; Smith, C.; Bowden, K. 「５，８，１０−トリデアザアミノ−プテニン類似体の簡単な合成（A Simple Synthesis of 5,8,10-Trideazamino-ptenin Analogues）］. Synlett 1990, 577-578, Harris, N. V.; Smith, C.; Bowden, K. 「６−置換２，４−ジアミノキナゾリンの抗葉酸および抗菌活性（Antifolate and Antibactenial Activities of 6-Substituted 2,4-diaminoquinazolines）」. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 7-18.)
１ｍｌの水（０℃）中の亜硝酸ナトリウム（０．２０７ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を、２Ｍ塩酸（８ｍｌ）中２，４−ジアミノキナゾリン（０．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の冷溶液に加え、氷浴中で１５分間攪拌した。水（４ｍｌ）中のヨウ化カリウム（０．４９８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を、その混合物に加え、反応をさらに２時間進行させ、その後、短時間の間のみ、７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、７Ｍアンモニア水（４ｍｌ）を加え、沈殿をろ過した。固形物をＤＭＦ中に溶解させ、ろ過した。水で沈殿させ、さらにろ過した後、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＋ＮＨ₃（ａｑ）（９：１）］で精製した。集められたフラクションを濃縮して、粉末を得、それをＤＭＦおよび水から再結晶して、１６６ｍｇ（２０％）の純粋な生成物を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.37 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.72 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.45 (br s, 2H, NH₂), 6.99 (d, J 8.91 Hz, 1H, H-8), 6.24 (br s, 2H, NH₂).
【００５７】
標的化合物１０１〜１０４、１０７および１１４のそれぞれの製造で用いた合成的アプローチは、例えば、４ａ〜７ａの製造のために、前述したのと同じであり、塩基として炭酸カリウムを用い、ＤＭＦ中で２，４−ジアミノ−６−ブロモメチルキナゾリン（２０ａ）の臭素を、適当なカルボン酸で置換した。エステル１０５〜１０６および１０８〜１１３の合成は、クエスト２１０有機合成装置で行った。２，４−ジアミノ−６−ヨードキナゾリン（２１ａ）（Harris, N. V.; Smith, G; Bowden, K. 「５，８，１０−トリデアザアミノ−プテニン類似体の簡単な合成（A Simple Synthesis of 5,8,10-Trideazaminopterin Analogues）」. Synlett 1990, 577-578, Harris, N. V.; Smith, C.; Bowden, K. 「６−置換２，４−ジアミノキナゾリンの抗葉酸および抗菌活性（Antifolate and Antibacterial Activities of 6-Substituted 2,4-Diaminoquinazolines）」. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 7-18.）と、フェニルボロン酸および２，６−ジメトキシフェニルボロン酸のそれぞれとのスズキ−カップリングは、エステル１１５〜１１６の合成では、スミス合成装置（登録商標）シングル・モード・マイクロ波キャビティで行った。スズキカップリング用スミス反応キット（Smith reaction kit）を用いて、異なる状態で反応させ、異なる状態を試した。それぞれ、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂およびヘルマン（Hermanns）触媒（トランス−ジ−μ−アセトビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ））を、ＤＭＥ：Ｈ₂Ｏ：ＥｔＯＨ（７：３：２）またはＤＭＦを含む溶液中で、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムと共に、触媒として用いた。ジフェニル類似体への完全な転化は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂と炭酸ナトリウムを用いて１４０℃で、ＤＭＥ：Ｈ₂Ｏ：ＥｔＯＨ（７：３：２）中で１２０秒後に達成された。
【００５８】
１：６
１−ナフトエ酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１０１）．
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中２，４−ジアミノ−６−ブロモメチルキナゾリン（２０ａ）（０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（総量：５ｍｌ）中１−ナフトエ酸（２７２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の混合物へ滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２日間攪拌し、その後、粗生成物を少量のシリカゲル上に減圧下に蒸発させた。シリカの詰め物を予めジクロロメタンで充填したシリカカラムの頂部に載せ、粗エステルを、繰り返しフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＋ＮＨ₃（１９：１）］で精製し、８０ｍｇ（２工程で４４％）を得た。
¹H NMR (DMF-d₆) δ 8.88-8.84 (app d, IFI, ArH), 8.26 (d, J = 1.98 Hz, 1H, H-5), 8.22-8.18 (m, 2H, ArH), 8.05-8.02 (m, 1H, ArH), 7.71 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 111, H-7), 7.68-7.55 (m, 3H, AM), 7.46 (br s, 2H, NH₂), 7.28 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.12 (br s, 2H, NH₂), 5.45 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMF-d₆) δ 167.61, 163.80, 162.90, 153.92, 134.60, 134.19, 133.78, 131.71, 130.90, 129.48, 128.51, 128.44, 127.63, 127.07, 126.01, 125.76, 125.57, 124.8 1, 111.01, 67.64. 元素分析 (C₂₀H₁₆N₄O₂.0.4H₂O) C, H, N.
【００５９】
１：７
２−ナフトエ酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１０２）．
化合物１０２を、２−ナフトエ酸（２７２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、１０１で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０１で上記したようにろ過および後処理して、６０ｍｇ（２工程で３３％）を得た。
¹H NMR (DMF-d₆) δ 8.68 (app s, 1H, ArH), 8.24 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 8.14-8.11 (m, 1H, ArH), 8.00-7.98 (m, 2H, ArH), 7.70-7.57 (in, 4H, H-7, ArH), 7.45 (br s, 2H, NH₂), 7.27 (d, J = 8.5 8 Hz, 1 H, H- 8), 6.11 (br s, 2H, NH₂), 5.41 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMF-d₆) δ 166.73, 163.80, 162.90, 153.88, 136.22, 133.63, 133.20, 131.46, 130.08, 129.27, 129.09, 128.46, 128.14, 127.67, 125.75, 125.66, 124.62, 1-11.00, 67.55. 元素分析 (C₂₀H₁₆N₄O₂ .0.25H₂O) C, H, N.
【００６０】
１：８
ジフェニル酢酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１０３）．
化合物１０３を、ジフェニル酢酸（３３５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、１０１で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０１で上記したようにろ過および後処理して、７２ｍｇ（２工程で３６％）を得た。
¹H NMR (DMF-d₆) δ 8.08 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.45 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.41 (br s, 2H, NH₂), 7.37-7.19 (in, 10H, ArH), 7.19 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.16 (br s, 2H, NH₂), 5.25 (s, 1H, CH), 5.17 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMF-d₆) δ 172.79, 163.73, 153.51, 140.07 (2C), 133.71, 129.25 (2C), 129.18 (2C), 128.21, 127.78 (2C), 125.44 (2C), 124.87, 110.78, 67.55, 56.93 (2C). 元素分析 (C₂₃H₂₀N₄O₂) C, H, N.
【００６１】
１：９
２−チオフェンカルボン酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１０４）．
化合物１０４を、２−チオフェンカルボン酸（２０２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、１０１で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０１で上記したようにろ過および後処理して、６３ｍｇ（２工程で４０％）を得た。
¹H NMR (DMF-d₆) δ 8.28 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.98 (br s, 2H, NH₂), 7.96 (m, 1H, ArH), 7.85-7.83 (m, 1H, ArH), 7.72 (dd, J= 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.3 6 (d, J = 8.5 8 Hz, 1 H, H-8), 7.24-7.21 (m, 1 H, ArH), 6.81 (br s, 2H, NH₂), 5.3 5 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMF-d₆) δ 163.99, 160.37, 149.38, 134.54 (2C), 129.85, 128.99, 125.03, 123.15, 110.71, 67.21. 元素分析 (C₁₄H₁₂N₄O₂S. 0.5H₂O) C, H, N.
【００６２】
１：１０
３−チオフェンカルボン酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１０５）．
化合物１０５を、クエスト２１０有機合成装置を用いて、ＤＭＦ（総量：５ｍｌ）中２，４−ジアミノ−６−ブロモメチルキナゾリン（２０ａ）（０．５３ｍｍｏｌ）、３−チオフェンカルボン酸（２０２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、製造した。反応を２日間進行させ、その後、ろ過して、ＤＭＦでゆすいだ。少量のシリカゲルを反応混合物に添加し、溶媒をスピード・バック（登録商標）を用いて蒸発させた。シリカの詰め物を、予めジクロロメタンで調節したシリカカラムの頂部に載せ、粗エステルを化合物１０１で記述したようにして精製し、３４ｍｇ（２工程で２２％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.40-8.38 (m, IH, ArH), 8.06 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.677.64 (m, 1 H, ArH), 7.56 (dd, J 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.50-7.48 (m, 1H, ArH), 7.3 1 (br s, 2H, NH₂), 7.20 (d, J 8.5 8 Hz, 1 H, H- 8), 6.05 (hr s, 2H, NH₂), 5.26 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 162.44, 161.97, 161.06, 152.58, 134.09, 132.92, 132.80, 127.73, 127.49, 127.15, 124.51, 123.90, 109.89, 66.19. 元素分析 (C₁₄H₁₂N₄O₂S) C, H, N.
【００６３】
１：１１
２−フロ酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１０６）。
化合物１０６を、クエスト２１０有機合成装置を用い、２−フロ酸（１７７ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、１０５で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０５で上記したようにろ過および後処理し、２５ｍｇ（２工程で１７％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.40-8.38 (m, 1 H, ArH), 8.06 (d, J = 1.65 Hz, 1JJ, H-5), 7.67-7.64 (m, 1H, ArH), 7.56 (dd, J = 8.58, 1 98 Hz, 1H, H-7), 7.50-7.48 (m, 1H, ArH), 7.31 (br s, M, NH₂), 7.20 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.05 (br s, 2H, NH₂), 5.26 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 162.44, 161.97, 161.06, 152.5 S, 134.09, 132.92, 132.80, 127.73, 127.49, 127.15, 124.51, 123.90, 109.89, 66.19. 元素分析. (C₁₄H₁₂N₄O₃.0.25H₂O) C, H, N.
【００６４】
１：１２
３−フロ酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１０７）．
化合物１０７を、２−フロ酸（１７７ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を用いて、１０１で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０１で上記したようにろ過および後処理して、３０ｍｇ（２工程で２０％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.05 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.96-7.95 (m, 1H, ArH), 7.56 (dd, J = 8.58,1.65 Hz, IH, H-7), 7.35-7.34 (m, 3H, NH₂ + ArH), 7.20 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.69-6.67 (m, 1H, ArH), 6.06 (br s, 2H, NH₂), 5.27 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 162.34, 160.81, 157.74, 152.19, 147.61, 143.58, 133.11, 126.84, 124.27, 124.14, 118.61, 112.28, 109.71, 66.22. 元素分析 (C₁₄H₁₂N₄O₃.0.75H₂O) C, H, N.
【００６５】
１：１３
２−フェニル安息香酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１０８）．
化合物１０８を、クエスト２１０有機合成装置を用いて、２−フェニル安息香酸（３１３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、１０５で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０５で上記したように後処理して、４７ｍｇ（２工程で２４％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.90 (app s, 1H, H-5), 7.78-7.09 (m, 13H, ArH), 6.04 (br s, 2H, NH₂), 5.05 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 168.00, 162.39, 162.11. 161.68, 161.05, 152.55, 141.23, 140.35, 132.87, 131.45, 130.93, 130.48, 129.28, 128.38, 128.13, 127.43, 127.20, 126.46, 124.32, 124.09, 109.70, 66.81. 元素分析 (C₂₂H₁₈N₄O₂ .0.25H₂O) C, H, N.
【００６６】
１：１４
４−フェニル安息香酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１０９）．
化合物１０９を、クエスト２１０有機合成装置を用いて、４−フェニル安息香酸（３１３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、１０５で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０５で上記したように後処理して、２５ｍｇ（２工程で１３％）を得た。
¹H NNM (DMSO-d₆) δ 8. 11-7.21 (m, 14H, ArH), 6.12 (br s, 2H, NH₂), 5.34 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 165.48, 162.46, 160.81, 152.09, 144.76, 138.80, 133.03, 129.94, 129.11, 128.46, 128.21, 128.14, 127.30, 126.99, 124.28, 124.03, 109.89, 66.62. 元素分析. (C₂₂H₁₈N₄O₂ 0.75H₂O) C, H, N.
【００６７】
１：１５
２−ベンジル安息香酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１１０）．
化合物１１０を、クエスト２１０有機合成装置を用いて、２−ベンジル安息香酸（３３４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、１０５で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０５で上記したようにろ過および後処理して、５３ｍｇ（２工程で２６％）を得た。
¹H NMR(DMSO-d₆) δ 8.11-7.21 (m, 14H, ArH), 6.12 (br s, 2H, NH₂), 5.34 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 165.50, 162.46, 160.82, 152.09, 144.78, 138.80, 129.96, 129.11, 128.46, 128.21, 128.14, 127.30, 126.99, 124.28, 124.03, 109.89, 66.62. 元素分析. (C₂₃H₂₀N₄O₂) C, H, N.
【００６８】
１：１６
３，５−ジメチル安息香酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１１１）．
化合物１１１を、クエスト２１０有機合成装置を用いて、３，５−ジメチル安息香酸（２３７ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、１０５で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０５で上記したようにろ過および後処理して、３２ｍｇ（２工程で１９％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.08 (d, J = 1.65 Hz, IH, H-5), 7.32 (br s, 2H, NH₂), 7.20 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 7.28 (s, IH, ArH), 7.59-7.56 (m, 3H, NH₂ + ArH), 6.06 (br s, 211, NH₂), 5.29 (s, 2H, CH₂), 3.36 (s, 6H); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 165.87, 162.44, 161.09, 152.63, 138.02 (2C), 134.74, 133.08, 129.61, 127.10, 126.85 (2C), 124.57, 124.19, 109.90, 66.58, 20.68 (2C). 元素分析. (C₁₈H₁₈N₄O₂.1.75H₂O) C, H; N: 計算値, 16.12; 測定値, 15.50.
【００６９】
１：１７
９−フェナントレンカルボン酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１１２）．
化合物１１２を、クエスト２１０有機合成装置を用いて、９−フェナントレンカルボン酸から出発して、１０５で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０５で上記したようにろ過および後処理して、６１ｍｇ（２工程で２９％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.95-8.87 (m, 3H, ArH), 8.54 (s, 1H, ArH), 8.19-8.16 (m, 3H, ArH), 7.56-7.68 (m, 4H, H-7 + ArH), 7.35 (br s, 2H, NH₂), 7.25 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.07 (br s, 2H, NH₂), 5.46 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 166.84, 162.50, 161.13, 152.67, 133.23, 131.72, 131.40, 131.21, 130.05, 129.54, 129.45, 128.18, 127.60, 127.51, 127.35, 127.08, 125.99, 124.60, 124.32, 123.47, 123.00, 109.98, 67.07. 元素分析. (C₂₄H₁₈N₄O₂.1H₂O) C, H, N.
【００７０】
１：１８
９−アントラセンカルボン酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（anthracenoate）（１１３）．
化合物１１３を、クエスト２１０有機合成装置を用いて、９−アントラセンカルボン酸（３５１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、１０５で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０５で上記したようにろ過および後処理して、５０ｍｇ（２工程で２４％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.95-8.87 (m, 3H, ArH), 8.54 (s, 1H, ArH), 8.19-8.16 (m, 3H, ArH), 7.56-7.68 (m, 4H, H-7 + ArH), 7.3 5 (br s, 2H, NH₂), 7,25 (d, J = 8.5 8 Hz, 1 H, H- 8), 6.07 (br s, 2H, NH₂), 5.46 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 168.62, 162.47, 161.12, 152:70, 133.56, 130.40, 129.21, 128.67 (2C), 127.42 (3C), 126.61, 125.78 (2C), 124.94, 124,54, 124.43 (2C), 109.90, 67.7 8 元素分析. (C₂₄H₁₈N₄O₂. 0.25H₂O) C, H, N.
【００７１】
１：１９
３−ヨード安息香酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１１４）．
化合物１１４を、ＤＭＦ（総量：２０ｍｌ）中２，４−ジアミノ−６−ブロモメチルキナゾリン（２．５２ｍｍｏｌ）、３−ヨード安息香酸（１．８７ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０４ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）から出発して、１０１で記述したようにして製造した。反応を２日間進行させ、その後、１０１で上記したようにろ過および後処理して、４４１ｍｇ（２工程で４２％）を得た。メタノールから再結晶して、白色針状物として３６０ｍｇ（３４％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.25 (dd, J = 1.32, 1. 3 2 Hz, 1 H, ArH), 8.08 (d, J = 1. 65 Hz, 1 H, H-5), 8.04-7.9 8 (m, 2H, ArH), 7.5 9 (dd, J = 8.5 8, 1.65 Hz, 1 H, H-7), 7.3 2 (br s, 2H, NH₂), 7.34 (dd, J = 7.92, 7.92 Hz, 1 H, ArH), 7.20 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.05 (br s, 2H, NH₂), 5.32 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 164.00, 162.12, 160.77, 152.34, 141.56, 137.03, 132.65, 131.34, 130.64, 128.28, 126.49, 124.22, 123.76, 109.58, 94.56, 66.69. 元素分析. (C₁₆H₁₃IN₄O₂) C, H, N.
【００７２】
１：２０
３−フェニル安息香酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１１５）．
シリコン・セプタムで適合させたアルミニウム・クリンプ・キャップで封をした、重い壁のガラスのスミス（Ｓｍｉｔｈ）・プロセス・バイアルに、２ｍｌのＤＭＥ：Ｈ₂Ｏ：ＥｔＯＨ（７：３：２）中の、ＤＭＦ（８００μｌ）中化合物１１４（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２００μＬ）中フェニルボロン酸（７２．５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（０．８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および２ＭＮａ₂ＣＯ₃（１５０μＬ）を充填した。反応混合物を、１２０秒間１５０℃でマイクロ波照射に暴露させた。混合物を、チタン（Ｔｉｔａｎ）（登録商標）フィルター（孔サイズ０．４５μｍ）を備えたシリンジでろ過した。少量のシリカゲルを溶液に添加した。溶媒をスピード・バック（登録商標）を用いて蒸発させ、さらなる精製を化合物１０１で記述したようにフラッシュクロマトグラフィーを用いて行い、最終的に１５ｍｇ（２工程で３４％）の標的分子を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.20-8.18 (m, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 8.00-7.93 (m, 2H, ArH), 7.70-7.37 (m, 9H, ArH + NH₂), 7.22 (d, J = 8.5 8 Hz, 1 H, H- 8), 6.07 (br s, 2H, NH₂), 5.3 6 (s, 2H, CH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 165.98, 162.82, 161.22, 152.54, 141.08, 139.41, 133.46, 132.04, 132.73, 129.94, 129.49 (2C), 128.61, 128.38, 127.68, 127.55, 127.19 (2C), 124.71, 124.37, 110.21, 67.09. 元素分析. (C₂₂H₁₈N₄O₂ .0.75H₂O) C, H, N.
【００７３】
１：２１
［２，６−ジメトキシ］−３−フェニル安息香酸（２，４−ジアミノキナゾリン−６−イル）メチルエステル（１１６）。
化合物１１６を、２，６−ジメトキシフェニル−ボロン酸（１０８ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用いて、１１５の場合と同様にして行った。後処理を、１１５の製造で記述したように行って、２０ｍｇ（２工程で３９％）の標的分子を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.09 (app s, 1H, H-5), 7.92-7.89 (m, 1H, ArH), 7.78 (m, 1 H, ArH), 7.60 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.55-7.46 (m, 2H, ArH), 7.357.3 0 (m, 3 H, ArH + NH₂), 7.22 (d, J = 8.5 8 Hz, 1 H, H- 8), 6.7 5 (d, J = 8.5 8 Hz, 1 H, H- 8), 6.06 (br s, 2H, NH₂), 5.3 2 (s, 2H, CH₂) 3.64 (s, 6H, CH₃); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 166.11, 162.80, 161.20, 157.32, 152.52, 136.21, 135.08, 133.50,131.77, 129.89, 129.54, 128.54, 127.85, 127.71, 124.67, 124.46, 117.61, 110.19, 104.69, 66.93, 56.04 (2C). 元素分析. (C₂₄H₂₂N₄O₄.0.25H₂O) C, H, N.
新規化合物1:22〜1:25を、同様にして、製造した。
【００７４】

生物学的試験用通常処置：マウスにおけるデキストラン硫酸ナトリウム誘導大腸炎
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）モデルは、ヒトにおけるＩＢＤに関係するメカニズムを研究するのに、関連するモデルであると考えられている。今日、モデルおよび異なる薬物に対する応答に関して、数百の論文が発表されている。治療的に与えられた免疫調節薬物シクロスポリンにより、マウスにおけるＤＳＳモデルにおいて、疾患の活性が低下した［Murthy SNSら.1993］。ＤＳＳモデルは、他の者により評価されている［Cooper HSら. 1993］。
【００７５】
結腸炎症を、飲料水中のＤＳＳを経口投与することにより、誘導した。ＤＳＳでの７〜１０日間の誘導期間の後、ＤＳＳ投与を続け、薬物またはコントロール物質を与える５〜１０日間の治療を行った。検死で測定したパラメータは、体重、脾臓重量、下痢（湿性／乾燥糞便の重量）、結腸長さおよび結腸組織の組織変化外観である。
Cooper HS, Murthy SNS, Shah RS, Sedergran DJ. Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis. Lab Invest 1993;69(2):238-249.
Murthy SNS, Cooper HS, Shim H, Shah RS, Ibrahim SA, Sedergran DJ. Treatment of dextran sulfate sodium-induced murine colitis by intracolonic cyclosporin. Dig Dis Sci 1993;38(9):1722-1734.

Claims

式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩。

前記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₁’およびＲ₂’は、独立して、生体内で遊離アミンを遊離させる基またはＨであり、
前記式中、Ｒ₆は、任意に置換されたヘテロアリール基、例えば、１〜４のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式環系（好ましい単環式環は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等であり；好ましい二環式環は、フェニル環に縮合した前記単環式環の一つ、例えばキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリニル等または、不飽和もしくは飽和環に縮合したフェニル、前記不飽和もしくは飽和環は例えば、ピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサジニル、モルホリニル、チアゾリジニル等であり；好ましい三環式環は、アクリジン、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、チアントレン、ジベンゾアゼピン、カルバゾール等である）であるか、
または、
Ｒ₆は、任意に置換されたアリール基、例えば、二環式もしくは三環式炭素環式、芳香族環系（好ましい系は、インダニル、ナフチル、ジフェニルメチル、フルオレン、アントラセン、フェナントレン等である）または、以下に示すような置換フェニル環である。

前記式中、Ｒ₃は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、チオＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリルもしくはイソチアゾリル、または、別の親油性置換基であり、
前記式中、Ｒ₄およびＲ₅は、互いに独立して、Ｒ₃について上記した置換基または水素のいずれかである。
Ｒ₆が、

から選択される請求項１に記載の化合物。
前記式中、ｚは、結合の箇所を意味し、
前記式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、請求項１で定義したとおりであり、
前記式中、Ｒ₇は、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルカノイル、チオＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、ベンジル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ＮＨＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、チオＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノＣ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、カルボアルコキシ、ベンジルオキシ、モルホリル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、単環式の炭素環もしくは複素環、アルキル、例えばＣ_1-3アルキルアリールで間隔をとった炭素環式もしくは複素環式基、または別の親油性置換基である。
Ｒ₇が、水素である請求項２に記載の化合物。
Ｒ₃が、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、チオＣ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、チエニルまたはベンジルからなる群から選択され、環式置換基のいずれも、他の置換基についてここで定義したように、任意に置換された、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₃が、メチル、フェニル、ベンジル、メトキシ、ｎ−ヘキソキシ、ヨード、フルオロまたはトリフルオロメチルからなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
Ｒ₄およびＲ₅が、Ｒ₃と同じ置換基である先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₄もしくはＲ₅のいずれか、または両方が、水素ではない先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₆が、

を意味する請求項１に記載の式Ｉの化合物。
前記式中、少なくとも１つの水素原子が、カルボニル基に関してオルト位にある。
以下の式の１つを有する請求項１に記載の化合物。
必要に応じて保護または活性化された式ＩＩＩの化合物と、必要に応じて保護または活性化された式ＩＩの化合物との反応、次いで、必要または所望な場合、脱保護および／または塩形成を含む請求項１に記載の化合物の製造方法。

前記式中、Ｒ₆、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₁’およびＲ₂’は、請求項１で定義したとおりであり、Ｌは、適当な脱離基である。
必要に応じて保護または活性化された式Ｖの化合物と、必要に応じて保護または活性化された式ＩＶの化合物との反応、次いで、必要または所望な場合、脱保護および／または塩形成を含む請求項１に記載の化合物の製造方法。

前記式中、Ｒ₆、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₁’およびＲ₂’は、請求項１で定義したとおりであり、Ｌは、適当な脱離基である。
先行する請求項のいずれかに記載の化合物と、それ用の、医薬的に許容される基材または賦形剤とを含む医薬組成物。
療法において使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
局所的に、経口的に、直腸的に、もしくは非経口的に適用され、免疫調節または細胞増殖抑制性化合物、特にジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤で、治療的に処理されうる、疾患もしくは状態、または
メトトレキサートに感受性な癌種、炎症性腸疾患、すなわち、潰瘍性大腸炎およびクローン病、喘息、他の重篤な肺疾患、ニューモシスティスカリニ肺炎（ＰＣＰ）、乾癬、細菌に、菌類に、原生動物により生じる炎症、慢性関節リウマチならびに他の炎症性状態、結腸直腸癌、膀胱の、皮膚の、肺の癌および身体の「外部」から及びうる他の癌のタイプ、非外科的流産（子宮内投与）の治療
または免疫原性拒絶反応を防ぐことによる肝臓もしくは腸の移植のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項１〜９に定義された化合物の少なくとも１つの治療的に効果的な量が、そのような疾患の徴候および症状を実質的に取り除くのに充分な時間の間、投与されることによる、
局所的に、経口的にもしくは非経口的に適用され、免疫調節もしくは細胞増殖抑制性化合物、特にジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤で、治療的に処理されうる、疾患もしくは状態、または、メトトレキサートに感受性な癌種、炎症性腸疾患、すなわち、潰瘍性大腸炎およびクローン病、結腸直腸癌、喘息もしくは他の重篤な肺疾患、ニューモシスティスカリニ肺炎（ＰＣＰ）、乾癬、細菌に、菌類に、原生動物により生じる炎症、慢性関節リウマチならびに他の炎症性状態、膀胱の、皮膚の、肺の癌、および局所的適用により及びうる他の癌タイプ、非外科的流産（子宮内投与）、免疫原性拒絶反応を防ぐことによる肝臓および腸の移植を治療する方法。
疾患が、ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤に感受性な疾患である請求項１４に記載の使用または請求項１５に記載の治療方法。
疾患が、メトトレキサートに感受性な癌種である請求項１４に記載の使用または請求項１５に記載の治療方法。
疾患が、炎症性腸疾患である請求項１４に記載の使用または請求項１５に記載の治療方法。
疾患が、ニューモシスティスカリニ肺炎である請求項１４に記載の使用または請求項１５に記載の治療方法。
疾患が、乾癬である請求項１４に記載の使用または請求項１５に記載の治療方法。
疾患が、慢性関節リウマチである請求項１４に記載の使用または請求項１５に記載の治療方法。
疾患が、菌類の、原生動物の、および/または細菌の感染により生じる炎症である請求項１４に記載の使用または請求項１５に記載の治療方法。
疾患が、喘息または肺疾患である請求項１４に記載の使用または請求項１５に記載の治療方法。
免疫原性拒絶反応を防ぐことによる肝臓および腸の移植のための請求項１４に記載の使用または請求項１５に記載の治療方法。