JPH0249306B2 - - Google Patents

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JPH0249306B2
JPH0249306B2 JP57107366A JP10736682A JPH0249306B2 JP H0249306 B2 JPH0249306 B2 JP H0249306B2 JP 57107366 A JP57107366 A JP 57107366A JP 10736682 A JP10736682 A JP 10736682A JP H0249306 B2 JPH0249306 B2 JP H0249306B2
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quinolone
benzoyl
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Hiroshi Enomoto
Chukei Nomura
Yoshiaki Aoyanagi
Shoichi Jokai
Tatsuhiko Kono
Masao Murase
Yoshiro Inoe
Masahiro Adachi
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式〔〕 で表わされる２−キノロン誘導体、及びその塩に
関する。式中R1、R2、R3は同一若しくは異なつ
て、水素、鎖長１〜８の直鎖の若しくは分岐した
低級アルキル、ハロゲン、鎖長１〜５の直鎖の若
しくは分岐した低級アルコキシ、ニトロ基、鎖長
１〜３の直鎖の若しくは分岐したハロゲン化低級
アルキル、又はCOOR6（R6は水素、又は鎖長１〜
３の直鎖若しくは分岐した低級アルキルを示す。）
を示す。式中R4、R5は同一若しくは異なつて、
水素、鎖長１〜８の直鎖の若しくは分岐した低級
アルキル、ハロゲン、鎖長１〜５の直鎖の若しく
は分岐した低級アルコキシ、ニトロ基、又は
COOR6（R6は前記と同じ。）を示す。但しR1、
R2、R3、R4、R5が、同時にすべて水素である場
合、及びR1、R2、R3、R4が、同時にすべて水素
で、かつR5が、７−メトキシの場合を除く。 本発明の化合物は、抗アレルギー作用、去痰作
用、等を有し、抗アレルギー剤、鎮咳去痰剤、喘
息治療剤等の医薬品として有用である。 この化合物はこれまでの類似の化合物に比べて
経口投与が可能でありしかも長い薬効持続時間を
有する等、優れた特徴を有している。 近年開発されたクロモグリク酸ナトリウムは、
コツクスらによりアレルギー性喘息に有効である
と報告されている（Adv.in Drug Res.、５、115
（1970））。 この化合物は肥満細胞からのケミカルメデイエ
ーターの放出を抑制するものと考えられている。
しかし、この化合物は経口投与では薬効を示さ
ず、薬効作用持続時間が短いという欠点を有して
いた。 ところが、近年、ケミカルメデイエーターの一
つであるSlow reacting substance of
anaphylaxis（SRS−Ａ）が喘息発作時に主たる
役割を演じることが明らかにされるに伴つてSRS
−Ａの作用に拮抗しまた生合成阻害作用を有する
特異的な薬物の開発が望まれてきた。 そこで本発明者らは以上の点を満足する薬物の
開発研究に取り組み鋭意研究の結果、上記した一
般式〔〕の化合物が、経口投与が可能で薬効作
用持続時間の長い、しかもSRS−Ａ拮孔及び合成
阻害作用が極めて強い物質であることを見出し、
本発明を完成するに到つた。 本明細書において、低級アルキルとは、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、などが挙げられ、ハロゲン
は、弗素、塩素、臭素、沃素を表わす。 低級アルコキシとしては、例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシなどが挙げられ、ハロゲン化
低級アルキルとしては、例えば、トリフルオロメ
チルなどが挙げられる。 本発明化合物の代表的な例を以下に列挙する。 ３−ベンゾイル−６−クロロ−４−ヒドロキシ
−２−キノロン、３−ベンゾイル−７−クロロ−
４−ヒドロキシ−２−キノロン、３−ベンゾイル
−８−クロロ−４−ヒドロキシ−２−キノロン、
３−ベンゾイル−６，８−ジクロロ−４−ヒドロ
キシ−２−キノロン、３−ベンゾイル−７−エト
キシ−８−ニトロ−４−ヒドロキシ−２−キノロ
ン、３−ベンゾイル−６，７−ジメトキシ−４−
ヒドロキシ−２−キノロン、３−ベンゾイル−４
−ヒドロキシ−７−ニトロ−２−キノロン、３−
ベンゾイル−６−シアノ−４−ヒドロキシ−２−
キノロン、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−２
−キノロン−５−カルボン酸メチル、３−ベンゾ
イル−４−ヒドロキシ−２−キノロン−６−カル
ボン酸メチル、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ
−２−キノロン−７−カルボン酸メチル、３−ベ
ンゾイル−４−ヒドロキシ−２−キノロン−８−
カルボン酸メチル、３−ベンゾイル−４−ヒドロ
キシ−２−キノロン−５−カルボン酸、３−ベン
ゾイル−４−ヒドロキシ−２−キノロン−６−カ
ルボン酸、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−２
−キノロン−７−カルボン酸、３−ベンゾイル−
４−ヒドロキシ−２−キノロン−８−カルボン
酸、３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−６−メチ
ル−２−キノロン、３−ベンゾイル−４−ヒドロ
キシ−７−メチル−２−キノロン、３−ベンゾイ
ル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−キノロ
ン、３−ベンゾイル−６，７−ジメチル−４−ヒ
ドロキシ−２−キノロン、３−ベンゾイル−６，
８−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−キノロン、
３−ベンゾイル−６−イソプロピル−４−ヒドロ
キシ−２−キノロン、３−ベンゾイル−６−ｎ−
ブチル−４−ヒドロキシ−２−キノロン、３−ベ
ンゾイル−６−ｎ−ヘキシル−４−ヒドロキシ−
２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（２−メト
キシベンゾイル）−２−キノロン、３−（２−エト
キシベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロ
ン、４−ヒドロキシ−３−（２−イソプロポキシ
ベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシベンゾイル）−２−キノロン、
３−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒド
ロキシ−２−キノロン、３−（３，４−ジメトキ
シベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン、
３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒド
ロキシ−６−メチル−２−キノロン、３−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒドロキシ−
７−ニトロ−２−キノロン、３−（３，４−ジメ
トキシベンゾイル）−４−ヒドロキシ−８−メチ
ル−２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（２−
イソプロポキシ−５−メトキシベンゾイル）−２
−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（２，３，４
−トリメトキシベンゾイル）−２−キノロン、４
−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ−
３−（２，４，５−トリメトキシベンゾイル）−２
−キノロン、３−（２−クロロベンゾイル）−４−
ヒドロキシ−２−キノロン、３−（２−クロロベ
ンゾイル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル
−２−キノロン、３−（２−クロロベンゾイル）−
６，８−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−キノロ
ン、３−（３−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキ
シ−２−キノロン、３−（４−クロロベンゾイル）
−４−ヒドロキシ−２−キノロン、３−（２−ブ
ロモ−４−シアノベンゾイル）−４−ヒドロキシ
−２−キノロン、３−（３，４−ジクロロベンゾ
イル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン、３−
（２，５−ジクロロ−４−メチルベンゾイル）−４
−ヒドロキシ−２−キノロン、４−ヒドロキシ−
３−（２−メチルベンゾイル）−２−キノロン、４
−ヒドロキシ−３−（４−メチルベンゾイル）−２
−キノロン、３−（２，４−ジメチルベンゾイル）
−４−ヒドロキシ−２−キノロン、４−ヒドロキ
シ−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−
２−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（４−イソ
プロピルベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒド
ロキシ−３−（４−ｎ−ペンチルベンゾイル）−２
−キノロン、４−ヒドロキシ−３−（４−ニトロ
ベンゾイル）−２−キノロン、４−ヒドロキシ−
６−イソプロピル−３−（４−ニトロベンゾイル）
−２−キノロン、６，８−ジメチル−４−ヒドロ
キシ−３−（４−ニトロベンゾイル）−２−キノロ
ン、４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）−２−キノロン、３−（４−カル
ボキシベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノ
ロン、４−ヒドロキシ−６−メチル−３−（２，
３，４，−トリメトキシベンゾイル）−２−キノロ
ン、４−ヒドロキシ−８−メチル−３−（２，３，
４−トリメトキシベンゾイル）−２−キノロン、
４−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−（２，３，４
−トリメトキシベンゾイル）−２−キノロン。 なお、化合物〔〕は、便宜的に４−ヒドロキ
シ−２−キノロン体で表現したが、以下の種々の
互変異性体も取り得る。 本発明の４−ヒドロキシ−２−キノロン誘導体
の合成法としては、例えば、一般式〔〕 〔式中R1、R2、R3、R4、R5は前記と同じ。R7は
低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなど）を表わす。〕で表わされる化合
物を塩基存在下閉環反応に付すことにより得られ
る。反応は適当な溶媒（例えばメタノール、エタ
ノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）で塩
基（例えば、金属ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアルコキシド、ナトリウムトリフ
エニルメチル、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ムなど）の存在下50℃〜130℃で１時間〜10時間
加熱することにより、得られる。 一般式〔〕で表わされる化合物は、一般式
〔〕 〔式中、R4、R5、R7は前記と同じ。〕と一般式
〔〕 〔式中、R1、R2、R3は前記と同じ。R8は水素又
は低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなど）を表わす。〕の化合物をR8が低
級アルキルの場合、130〜250℃で１〜24時間反応
させることにより得られる。R8が水素（塩の場
合も含む。）の場合、化合物〔〕は化合物〔〕
と化合物〔〕を適当な溶媒中（例えばテトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）で、縮
合剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジエチルフオスフオリルシアナイド、ジフエニル
フオスフオイルアジドなど）の存在下、０〜50℃
で３〜24時間反応させることによつても得られ
る。 又、本発明化合物は一般式〔〕 〔式中R4、R5は前記と同じ。〕と一般式〔〕 〔式中R1、R2、R3は前記と同じ。〕で表わされる
安息香酸クロリドをルイス酸（例えば塩化アル
ミ、五塩化アンチモン、塩化第一鉄、塩化第二
鉄、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタンな
ど）存在下、適当な溶媒中（例えばニトロベンゼ
ン、二硫炭素、塩化メチレン、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタンなど）で室温〜150℃で２〜
20時間フリーデルクラフツ（Friedel−Crafts）
反応に付すことによつても得られる。 又、化合物〔〕は化合物〔〕と化合物
〔〕より、一般式〔〕 〔式中R1、R2、R3、R4、R5は前記と同じ。〕に
導き、フリース（Fries）転位に付すことによつ
ても得られる。 一般式〔〕で表わされる４−ヒドロキシ−２
−キノロンは一般式〔〕 〔式中R4、R5、R7は前記と同じ。〕で表わされる
Ｎ−アセチルアントラニル酸エステルに塩基（例
えば金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムトリフエニルメチル、水酸化カリウム、水酸
化カルシウムなど）の存在下、適当な溶媒中、
（例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミドなど）で50〜130℃で１〜12時間
加熱することにより得られる。 又、化合物〔〕は一般式〔〕 〔式中R4、R5は前記と同じ。〕で表わされるマロ
ン酸モノアリニドを適当な脱水閉環剤（例えばポ
リリン酸、濃硫酸など）中で100〜200℃で２〜24
時間反応させることによつても得られる。 その他、マロン酸ビスアリニドを減圧下、250
〜350℃に加熱する方法、アントラニル酸エステ
ルにジケテンを反応させる方法、アントラニル酸
を無水酢酸中加熱する方法、３−カルボキシメチ
ルベンゾイソオキサゾールより合成する方法、２
−メチル−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
にキシレン中ナトリウムアルコキシドを作用させ
る方法などによつても化合物〔〕は得られる。 又、本発明の４−ヒドロキシ−２−キノロン誘
導体はアニリンにベンゾイルマロン酸エステルを
ニトロベンゼン中で加熱反応させることによつて
一工程中で合成することもできる。 上記のようにして得られる４−ヒドロキシ−２
−キノロン誘導体は常法により例えば再結晶、ク
ロマトグラフイーなどを行なうことにより容易に
単離精製することができる。 かくして製造される本発明化合物は、通常の医
薬的に許容され得る塩基化合物と容易に塩を形成
させることができる。 該塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、
水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、な
どの無機塩基性化合物、モルホリン、ピペリジ
ン、トリエチルアミンなどの有機塩基化合物が挙
げられ、また塩基性アミノ酸も含む。 本発明化合物の抗喘息薬としての効果はラツト
における受動的皮膚過敏症試験（PCA）及びモ
ルモツトの回腸を用いて抗SRS−Ａ作用を測定す
ることにより評価した。 試験法（PCA） (i) 同種細胞固着性抗体（homocytotropic
antibody）を豊富に含む抗血清を多田および
奥村が行なつたと同様の方法で調製した。〔J.
Immunol.106巻（1971年）、1002頁参照〕すな
わち体重180〜200ｇのウイスター系ラツトに
StrejanおよびCampbell〔J.Immunol.98巻
（1967年）、893頁〕ならびにEisen〔J.Am.
Chem.Soc.75巻（1953年）、4593頁〕らの方法
により調製したDNP−As（２，４−
dinitrpheyl−coupled ascaris extract）の１
mg（蛋白量として）と百日咳ワクチン１×1010
個を足蹠に４分して投与した。５日後再び
DNP−As0.5mgを単独で背部筋肉内に投与し
た。初回免疫より８日目にエーテル麻酔下に下
行大動脈より採血し、えられた血清を−80℃に
貯蔵し、使用時にとかして用いた。 (ii) 被検化合物の効果は次のようにして調べた。 (i)の方法でえられた抗血清を生理食塩水に
て、倍々希釈し、それぞれの希釈液0.05mlを体
重140−160ｇのウイスター系ラツトの背部皮内
に投与した。72時間後蛋白量として２mgの
DNP−Asとエバンスブルー（Evans blue）
2.5mgを生理食塩水１mlに溶解したものを静脈
内に５ml／Kgの割合で投与した。抗原液投与後
30分にて動物を屠殺し、抗血清を投与した個所
に生じた青色スポツトの直径を測定した。スポ
ツトが常に10mm以上を示す抗血清の希釈液を用
いて前記に準じた方法でPCA試験を行ない、
被検化合物の効果を判定した。すなわち抗血清
希釈液を背部２ケ所に投与した。被検化合物は
抗原液投与の１時間前に10mg／Kg経口投与し
た。屠殺した動物の反応部の皮膚より、Beack
およびSteinetzの方法〔J.Pharmacol exp
Ther131巻（1961年）400頁〕に準じて漏出色
素を抽出して色素量を測定した。抑制率は次式
に従い算出した。 抑制率＝（１−A′／Ａ）×100 ただしA′は被検化合物処理群の色素量、Ａ
は対照群の色素量を表わす。 抗SRS−Ａ（Slow Reacting Substance of
Anaphylaxis） 作 用 体重300ｇ〜350ｇのHartley系雄性モルモツト
を屠殺後直ちに回盲部より1.0cm〜1.5cmの回脹を
摘出し、atropine10-7ｇ／mlおよび
pyrilamine10-6ｇ／mlを含む10mlTyrode液（95
％O2、５％CO2飽和）中に懸垂した。感作したモ
ルモツト肺を用いて作製したSRS−Ａ
（histamine5ngと等収縮を示すSRS−Ａ量を1unit
とした）20unitを作用させて惹起する収縮に対し
て５分前に処理した被検化合物の拮抗作用を
isotonic transducerを介して記録測定した。 被検化合物の抑制率（％） ＝（１−A′／Ａ）×100 ただしA′は被検化合物＋SRS−Ａの収縮高、
ＡはSRS−Ａの収縮高で算出した。
【表】
【表】 急性毒性は雄性マウスに4000mg／Kgを経口投与
して２週間観察した。１群４匹を用い、死亡数を
分子に示した。他の実施例化合物は2000mg／Kgで
いずれも０／４であつた。 実施例No. 死亡率 10 ０／４ 13 １／４ 16 ０／４ 19 ０／４ 23 ０／４ 32 ０／４ 35 ０／４ 47 ０／４ 本発明化合物の投与方法としては、通常、経口
投与の場合には、１回１〜1000mgを１日１〜３回
投与、直腸内投与の場合は、１回１〜500mgを１
日１〜３回投与、吸入の場合には１回１〜100mg
を１日２〜３回気管内に投与、静脈内注射の場合
には１〜50mgを１日３〜４回投与、鼻膣内投与の
場合には１回0.1〜100mgを１日２〜３回投与、点
眼剤としては１回0.1〜50mgを１日３〜４回投与、
軟膏剤としては１回１〜100mgを１日２〜３回投
与するとよいが、体重、症状等により、これらの
範囲以外でも用い得る。 本発明化合物は以下に述べる方法で製剤組成物
に適用することができる。このような製剤組成物
は任意所要の製薬用担体あるいは賦形剤により慣
用の方法で使用に供することができる。この組成
物は胃腸管からの吸収に好適な形態で提供される
のが望ましいが、これに限定されず非経口的に投
与してもよい。錠剤、散剤、細粒剤、丸剤、顆粒
剤及びカプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル
剤）が単位量投与形態の例であり、結合剤、例え
ばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビツ
ト、トラガント、またはポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
メテルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等、賦形剤、例えば、乳糖、砂糖、と
うもろこし澱粉、りん酸カルシウム、ソルビツト
または結晶セルロース等、滑沢剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコールまたはシリカ等、崩壊剤、例えば、馬鈴
薯澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース等、あるいは許容し得る湿
潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような
慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は周知の方
法でコーテイングしてもよい。又、軟カプセル剤
においては、慣用される植物油、ポリエチレング
リコール、グリセリン等のビヒクルを含有しても
よく、次に述べる油性の懸濁液、溶液等を含有し
ても良く、又、界面活性剤等の湿潤剤を含有して
もよい。 液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロ
ツプ、エリキシル剤、その他、であつてもよく、
あるいは、使用する前に水または他の適当なビヒ
クルで再溶解させる凍結乾燥物を含む乾燥生成物
であつてもよい。このような液体製剤は普通に用
いられる添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニアルコール、アカシア、トラ
ガント、ゼラチン、アルギン酸ソーダ等、乳化
剤、例えば、レシチン、ソルビタン、脂肪酸エス
テル類、またはアラビアゴム、トラガント等、湿
潤剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレン誘導
体、非水性ビヒクル、例えば、ゴマ油、ダイズ油
等の植物油、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコールまたはエチルアルコール、防腐剤、
例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、甘
味剤として単シロツプ、蔗糖、ソルビツト、マン
ニツトを含有してもよい。直腸投与用の基剤とし
てはカカオ脂、トリグリセライド（ウイデプゾル
〔登録商標〕）等の油脂性基剤又はポリエチレング
リコール等の水溶性基剤が用いられる。また植物
油に懸濁してゼラチンカプセルとしたいわゆるレ
クタルカプセルを用いられる。 これらの製剤は通常用いられる方法、形態で持
効性の製剤とすることもでき、マイクロカプセル
とすることもできる。本発明の有効成分の一又は
二以上は一般に製剤中に全組成物の約0.1〜99％、
通常0.5〜90％含有させるのがよい。次に本発明
化合物を主成分とする製剤例を挙げて説明する。 製剤例 (1) ４−ヒドロキシ−３−（２，３，４−トリメ
トキシベンゾイル）−２−キノロン（実施例No.
32）を主成分とするカプセル剤 以下に示す組成で実施例32の化合物と賦形剤
とを均一に混合し、硬ゼラチンカプセルに充填
することにより調製する。 実施例32の化合物 50mg 低置換ヒドロキシプロピルセルロース
20mg 乳 糖 84mg 澱 粉 40mg タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム １mg 総重量 200mgカプセル (2) ３−（２−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキ
シ−２−キノロン（実施例35の化合物）を主成
分とする錠剤 粉末化した実施例35の化合物100mg、乳糖100
mg、結晶セルロース75mgおよび馬鈴薯澱粉40mg
を混合し、ポリビニルアルコール10mgより調製
した結合剤液を加えて練合し、16メツシユの篩
を通し、粒状化した後、乾燥し、さらに16メツ
シユの篩で整粒する。次いでこの顆粒をステア
リン酸マグネシウム３mg及びタルク７mgと共に
混合し、打錠して錠剤とする。得られた錠剤は
必要に応じて、例えば通常用いられる被膜基剤
あるいは白糖等でコーテイングしてもよい。 以下実施例を掲げて本発明をより具体的に説明
する。 実施例 １ ３−ベンゾイル−６−クロル−４−ヒドロキシ
−２−キノロン ２−アミノ−５−安息香酸エチル6.0ｇにベン
ゾイル酢酸エチル6.4ｇを加え、180〜190℃で10
時間加熱する。冷却後析出した結晶を濾過し、メ
タノールで洗浄する。無色針状晶として２−ベン
ゾイルアセチルアミノ−５−クロロ安息香酸エチ
ル5.0ｇを得た。エタノール200mlに金属ナトリウ
ム640mgを加え、次いで２−ベンゾイルアセチル
アミノ−５−クロロ安息香酸エチル4.8ｇを加え、
２時間還流する。冷却後氷水中に注入し、10％塩
酸水溶液でPH３とし、析出した結晶を濾取する。
ジメチルホルムアミド、メタノールより再結晶し
て、m.p300℃以上の淡黄色針状晶として３−ベ
ンゾイル−６−クロル−４−ヒドロキシ−２−キ
ノロン1.9ｇを得た。 元素分析値 C16H10ClNO3として 計算値(%) Ｃ 64.12 Ｈ 3.36 Ｎ 4.67 分析値(%) Ｃ 64.38 Ｈ 3.14 Ｎ 4.59 実施例 ２ ３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４−ヒ
ドロキシ−２−キノロン アントラニール酸エチル1.44ｇと３，４−ジメ
トキシベンゾイル酢酸エチル2.2ｇをキシレン100
mlに溶解し、ナトリウムエトキシド200mgを加え、
５時間加熱還粒する。冷却後析出する結晶を濾取
してメタノールより再結晶すれば、m.p.235〜236
℃の淡黄色針状晶として３−（３，４−ジメトキ
シベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−キノロン
0.5ｇを得た。 元素分析値 C18H15NO5として 計算値(%) Ｃ 66.45 Ｈ 4.65 Ｎ 4.31 分析値(%) Ｃ 66.17 Ｈ 4.69 Ｎ 4.07 実施例 ３ ３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−２−キノロ
ン−５−カルボン酸メチル ３−アミノフタル酸ジメチル2.1ｇ、ベンゾイ
ル酢酸1.4ｇジシクロヘキシルカルボジイミド2.9
ｇをテトラヒドロフラン15mlにとかし、室温で18
時間撹拌する。不溶物を濾取し、濾液を濃縮して
m.p.100〜103℃の無色結晶として３−ベンゾイル
アセチルアミノフタル酸ジメチル1.9ｇを得た。
得られた結晶1.9ｇをメタノール30mlにとかし、
水素化ナトリウム0.48ｇを加え、４時間加熱還流
する。冷却後、希塩酸を加えPH３として、析出し
た結晶を濾取する。メタノールより再結晶し、
m.p.263〜265℃の淡黄色針状晶として３−ベンゾ
イル−４−ヒドロキシ−２−キノロン−５−カル
ボン酸メチル1.3ｇを得た。 元素分析値 C18H13NO5として 計算値(%) Ｃ 66.87 Ｈ 4.05 Ｎ 4.33 分析値(%) Ｃ 66.99 Ｈ 3.80 Ｎ 4.03 実施例 ４ ３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−２−キノロ
ン−５−カルボン酸 ３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−２−キノロ
ン−５−カルボン酸メチル0.6ｇに水酸化ナトリ
ウム1.5ｇ、水30ml、ジメチルスルホキシド30ml
を加え、100〜120℃で３時間撹拌し、冷却後希塩
酸を加え酸性にし、析出した結晶を濾取した。
m.p.300℃以上の無色粉末として３−ベンゾイル
−４−ヒドロキシ−２−キノロン５−５カルボン
酸0.54ｇを得た。 元素分析値 C17H11NO5として 計算値(%) Ｃ 66.02 Ｈ 3.59 Ｎ 4.53 分析値(%) Ｃ 65.78 Ｈ 3.47 Ｎ 4.41 実施例 ５ ３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−６−イソプ
ロピル−２−キノロン ｐ−イソプロピルアニリン13.5ｇとマロン酸ジ
エチル100ｇを175〜180℃で２時間加熱後過剰の
マロン酸ジエチルを減圧にて留去し、残渣に水酸
化カリウム８ｇをメタノール300mlを加え、３時
間加熱還流する。メタノールを留去後、残渣を水
にとかし、希塩酸にて酸性とし、析出した結晶を
濾取する。得られた結晶16.3ｇを100ｇのポリリ
ン酸中で160℃４時間加熱する。氷水中に投入し
析出した結晶を濾取し水洗する。m.p.300℃以上
の淡褐色結晶として４−ヒドロキシ−６−イソプ
ロピル−２−キノロン11ｇを得た。 ニトロベンゼン10mlに無水塩酸アルミニウム
3.3ｇを加え、撹拌下、安息香酸クロリドを滴下
し、均一溶液となす。次に４−ヒドロキシ−６−
イソプロピル−２−キノロン2.5ｇを加え、100℃
８時間加熱撹拌する。濃塩酸を加えて反応液を分
解し、水を加えて析出した結晶を濾取する。エー
テル、メタノールで洗浄し、クロロホルム、メタ
ノールより再結晶し、m.p.270℃の淡黄色針状晶
として３−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−６−イ
ソプロピル−２−キノロン1.6ｇを得た。 元素分析値 C19H17NO3として 計算値(%) Ｃ 74.25 Ｈ 5.58 Ｎ 4.56 分析値(%) Ｃ 74.38 Ｈ 5.51 Ｎ 4.61 実施例 ６ ３−ベンゾイル−６，８−ジクロロ−４−ヒド
ロキシ−２−キノロン ２−アミノ−３，４−ジクロロ安息香酸エチル
4.0ｇをクロロホルム100mlにとかし、ピリジン
2.5mlを加え、アセチルクロリド2.5mlを加えて24
時間加熱還流する。溶媒を留去して、ｎ−ヘキサ
ンを加えて結晶化させ無色結晶を得る。得られた
結晶3.5ｇにトルエン100mlを加え、水素化ナトリ
ウム610mgを加えた後５時間還流する。冷却後、
水100mlを加えて水層を分取し、希塩酸で酸性と
し、析出した結晶を濾取する。m.p.300℃以上の
淡黄色粉末として６，８−ジクロロ−４−ヒドロ
キシ−２−キノロン1.5ｇを得た。 無水塩化アルミニウム1.5ｇ、ニトロベンゼン
10mlに塩化ベンゾイル0.93ｇを加え室温で撹拌
し、均一な溶液とした後、６，８−ジクロロ−４
−ヒドロキシ−２−キノロン1.26ｇを加え、105
〜110℃で８時間撹拌する。濃塩酸で分解後少量
の水を加えて析出した結晶を濾取し、水洗後メタ
ノール、エーテルで洗浄し、m.p.257〜258℃の淡
色粉末として３−ベンゾイル−６，８−ジクロロ
−４−ヒドロキシ−２−キノロン1.2ｇを得た。 元素分析値 C16H9Cl2NO3として 計算値(%) Ｃ 57.51 Ｈ 2.71 Ｎ 4.19 分析値(%) Ｃ 57.31 Ｈ 2.54 Ｎ 4.11 実施例 ７ ３−ベンゾイル−６−ｎ−ヘキシル−４−ヒド
ロキシ−２−キノロンナトリウム塩 メタノール100mlに水酸化ナトリウム560mgをと
かし、３−ベンゾイル−6n−ヘキシル−クロル
−４−ヒドロキシ−２−キノロン5.5ｇを加え、
加熱撹拌する。冷却後、不溶物を濾取し、濾液を
濃縮乾固する。イソプロピルアルコールより再結
晶し、m.p.217〜221℃の黄色結晶として３−ベン
ゾイル−6n−ヘキシル−４−ヒドロキシ−２−
キノロンナトリウム塩５ｇを得た。 元素分析値 C22H22NO3Naとして 計算値(%) Ｃ 71.15 Ｈ 5.97 Ｎ 3.77 分析値(%) Ｃ 70.87 Ｈ 5.99 Ｎ 3.68 実施例１〜７の方法を用いて、実施例８〜63ま
での化合物を得た。それらを以下の一覧表に示
す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔〕 〔式中R1、R2、R3は同一若しくは異なつて、水
    素、鎖長１〜８の直鎖の若しくは分岐した低級ア
    ルキル、ハロゲン、鎖長１〜５の直鎖の若しくは
    分岐した低級アルコキシ、ニトロ基、鎖長１〜３
    の直鎖の若しくは分岐したハロゲン化低級アルキ
    ル、又はCOOR6（R6は水素、又は鎖長１〜３の直
    鎖の若しくは分岐した低級アルキルを示す。）を
    示す。式中R4、R5は同一若しくは異なつて、水
    素、鎖長１〜８の直鎖の若しくは分岐した低級ア
    ルキル、ハロゲン、鎖長１〜５の直鎖の若しくは
    分岐した低級アルコキシ、ニトロ基、又は
    COOR6（R6は前記と同じ。）を示す。但し、R1、
    R2、R3、R4、R5が、同時にすべて水素である場
    合、及びR1、R2、R3、R4が、同時にすべて水素
    で、かつR5が、７−メトキシの場合を除く。〕で
    表される４−ヒドロキシ−２−キノロン誘導体、
    及びその塩。
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