KR20030086272A

KR20030086272A - 디히드로폴레이트 리덕타아제 저해제로서의디아미노퀴나졸린 에스테르

Info

Publication number: KR20030086272A
Application number: KR10-2003-7011136A
Authority: KR
Inventors: 룬드스테디트 토르브죄른; 아넬리 휄글렌; 페르 안데르손; 안데르스 할베르그; 말린 그라프네르 노르드베르그
Original assignee: 멜라큐어 테라퓨틱스 에이비
Priority date: 2001-02-28
Filing date: 2002-02-28
Publication date: 2003-11-07
Also published as: IL157597A0; MXPA03007699A; JP2004520414A; US20040092515A1; WO2002068397A1; WO2002068397A8; BR0207706A; EP1366028A1; CA2439463A1

Abstract

본 발명은, 화학식 Ⅰ의 화합물로서, 우수한 약물동태학적 특성을 갖는 디히드로폴레이트 리덕타아제 (DHFR) 저해제로서의 용도를 갖는 화합물을 제공한다:

상기 식에서 R1, R2, R1' 및 R2'는 독립적으로 수소 또는 생체 내에서 유리 아민을 방출하는 기이고, R6는 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 고리 시스템, 또는 선택적으로 치환된 모노, 비- 또는 트리시클릭 헤테로아릴 고리 시스템이다.

Description

디히드로폴레이트 리덕타아제 저해제로서의 디아미노퀴나졸린 에스테르 {Diaminoquinazoline esters for use as dihydrofolate reductase inhibitors}

염증성 장질환 (Inflammatory Bowel Disease, IBD)은 궤양성 결장염 및 크론병 모두를 포함하는 질병에 대한 일반명으로서, 위장관 (gastrointestinal tract)의 염증을 초래하는 알려지지 않은 병인 (etiology)을 갖는 질병이다. 궤양성 결장염은 대장에서의 염증 질환이다. 궤양은 직장 또는 결장의 내부 내층 (inner lining), 또는 점막층 (mucosa)에서 발전되어, 종종 설사, 출혈 및 고름 (pus)을 야기한다. 크론병은 창자 벽의 더 안쪽 층들로 확장되는 염증이다. 이는, 돌막창자 영역 (ileocecal region)으로 알려진, 대장의 회장 (ileum) 및 첫 번째 부위에서 가장 빈번하게 발견된다.

궤양성 결장염 및 크론병은, 비록 그들이 중요한 점들에서 차이점을 보이지만, 많은 공통된 증상들을 보인다. 양자 모두 빈번한 재발 (relapses) 및 완화 (remissions)라는 특징을 갖는 만성 질병들이며, 증상들은 대개 젊은 성인들에게서 나타난다. 궤양성 결장염 및 크론병 모두의 가장 공통된 증상은 설사이다. 변비 (constipation)도, 크론병 및 궤양성 결장염 모두의 활성화 재발 단계에서 발전될수 있다. 경련 (cramp)도 염증에 의하여 야기된 장 수축으로부터 발생될 수 있다. 발열, 피로 및 식욕 감소도 종종 존재한다. 위장관 문제점들과 동반되는 경우에는, 신경학적 또는 심리적 증상들이 크론병의 초기 증상이 될 수도 있다.

현재 시판 중인 약물들은 IBD를 치료할 수는 없지만, 일부는 80% 정도의 환자들에서 염증 및 수반되는 증상들을 감소시키는 데에 있어서 효과적이다. 코르티코스테로이드 (corticosteroids), 아스피린-유사 약물, 및 면역 체계를 억제하는 약물들을 포함하는, 그와 같은 많은 약물들이 이용가능하다. 약물 치료의 주된 목표는 증상의 신속한 완화 및/또는 재발 방지이다. 메살라진 (mesalazine)은, 염증을 야기하는 면역 체계 중의 물질을 저해하는, 화합물 5-아미노살리실산 (5-aminosalicylic acid) 또는 5-ASA의 일반명이다. 5-ASA는 그 자체로 매우 효과적이며 부작용이 거의 없지만, 결장에 도달하기 전에 상부 위장관 중에서 빠르게 흡수된다. 술파살라진 (sulfasalazine) (아줄피딘 (azulfidine), 살라조피린 (salazopyrin))은 수 년 동안 표준 5-ASA이었다. 궤양성 결장염에서, 술파살라진은 가벼운 질환에서부터 중간 정도의 질환을 치료하고, 완화된 상태를 유지하는데 유용하다. 술파살라진은, 5-ASA가 결장에 도달하기 전에 흡수되는 것을 방지하는 술파 항생제인, 술파피리딘 (sulfapyridine)과 5-ASA를 결합시킨 것이다. 결장에서, 장 박테리아는 술파살라진을 그 두 개의 성분들로 분해한다. 활성 성분인, 5-ASA는 염증 진행을 차단하지만; 다른 성분인, 술파피리딘은 결장 내에서 어떠한 긍정적인 역할도 하지 않으며, 실제로 그 술파 특성은 대부분의 해로운 부작용의 원인이 되며, 이러한 약물을 복용한 환자들의 약 30%에서 알레르기 반응이 관찰되었다. 일부 공통된 부작용들은, 가슴쓰림 (heartburn), 두통, 식욕 감소, 복부 불쾌감, 현기증, 빈혈, 발열, 및 발진을 포함한다. 술파살라진은 또한 엽산 (folic acid) 결핍을 야기하며, 따라서 환자들은 이러한 중요한 비타민 B의 보충재를 섭취하여야 한다.

경구 5-ASA는 가벼운 질환에서부터 중간 정도의 활성화된 질환을 치료하는데 사용된다. 올살라진 (olsalazine) (디펜툼 (dipentum))은, 약물이 장에 도달하기 전까지는 온전한 상태로 유지된 후, 장 박테리아에 의해서 두 성분들 (그 중 하나는 5-ASA 전구체)로 분해된다는 점에서 술파살라진과 유사하다.

아드레날 코르티코스테로이드는 강력한 항-염증 약물이며, 대개 활성화된 궤양성 결장염 및 크론병에만 사용된다. 코르티코스테로이드류는, 더욱 신속하게 증상을 완화시키고, 조기에 스테로이드 사용 중단을 가능하게 하기 위해서 때때로 다른 약물류와 결합된다.

표준 치료에 대하여 반응하지 않는 매우 활성화된 IBD에 대해서, 현재는 장기적 치료를 위한 면역억제제 (immunosuppressant) 약물들이 사용되고 있다. 이러한 약물들 모두는 면역 체계의 활동을 억제함으로써 궤양성 결장염 및 크론병을 야기하는 그 면역 반응을 억제한다. IBD를 치료하기 위해서 사용되는 가장 일반적인 두 가지 면역억제제들은 아자티오프린 (azathioprine) 및 머캅토퓨린 (mercaptopurine)이다. IBD 치료를 위하여 연구되어지고, 그 완화를 촉진함에 있어서 유망한 결과를 보이는 다른 면역억제제들은 시클로스포린 (cyclosporine) 및 메토트렉세이트 (methotrexate)를 포함한다.

메트로니다졸 (metronidazole)은 혐기성 박테리아에 의하여 야기되는 감염에 대해서 사용되는 항생제이며, 크론병을 앓고 있는 사람들에 대해서 유용하다. 크론병에 대해서 사용되는 다른 항생제들은 트리메토프림 (trimethoprim)/술파메톡사졸 (sulfamethoxazole), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 및 테트라사이클린 (tetracycline)이다.

유전학적으로 제조된 항체가, IBD를 유발하는 염증 과정 중의 주된 인자인 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor, TNF)에 대항하여 작용하는 일부 유망한 결과를 나타낸다. 최근의 실험들은 크론병 및 궤양성 결장염 모두에서 질병 활성을 감소시키고, 증상을 완화시키는 유망한 결과들을 보여 주었다. 유사한 약물인, cA2 또한 크론병에 대하여 유망한 결과를 나타내었다.

천식은 만성 폐질환이며 호흡 문제를 야기한다. 천식 약들은 폐 중의 기관들 (air tubes)을 개방된 채로 유지시켜 준다. 2 가지 종류의 천식 약들이 존재하며, 이는: 기관지확장제 (bronchodilators) 및 항-염증 활성제이다. 흡입된 코르티코스테로이드류는 치료에 있어서 중요하다.

만성 폐쇄 폐 질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD)은, 지속적인 비가역적 특성을 갖는, 폐 기도 (airways)의 폐쇄로 정의된다. 이는 만성 폐쇄 기관지염, 폐공기종 (emphysema), 및 천식성 기관지염을 포함하는 일반적 명칭이다.

COPD의 치료에 있어서 진전이 있었지만, 신속한 치료가 불가능하며, 치료에 대한 반응은 종종 최저 수준으로서, 질병이 진전된 상태의 환자들의 생존 가능성은매우 희박하다. 이러한 현실을 감안하여, 치료 결과를 현재와 같이 치사율이 높지는 않게 하기 위한 새로운 기술들이 개발 중이다. 이들은, 폐 이식 및 폐 교정 외과 수술 (lung reduction surgery) 뿐만 아니라 새로운 기관지확장제 및 항염증제를 포함한다.

COPD를 치료하기 위하여 현재 표준으로서 사용되는 것은 아트로벤트 (Atrovent)이며, 이는 매일 4회 섭취하여야 하는 약물이다.

건선은 피부에 영향을 미치는 일반적인 상태이다. 이는 적색의, 비늘반 (scaly patches)을 야기한다. 부가하여, 이는 관절, 손톱 및 눈에 영향을 미칠 수 있다. 비록 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 건선은 신체의 면역 체계에 의하여 전달된 불완전한 신호들과 관련이 있는 것으로 여겨지고 있다. 건선은 특정 사람들에게서 더 발전되기 쉬운 유전적 성분을 갖는다.

치료는: 보습 크림 또는 연고, 목욕용 오일, 타르 (tar)에 기초한 크림, 연고, 로션 및 샴푸, 비타민 D, 살리실산, 일광, 메토트렉세이트와 같은 더 강한 약제들, 및 얼굴 또는 신체의 접히는 부위에 유발되는 건선을 치료하기 위하여, 단 기간 사용되는 약한 (mild) 스테로이드 크림 및 연고를 포함한다.

AIDS 전염병, 암 화학치료법 및 기관 이식술은 뉴모시스티스 카리니 (Pneumocystis carinii) 진균류에 의하여 야기되는 폐렴을 포함하는 심각한 통성 감염 (opportunistic infections)을 앓고 있는, 불완전한 면역 체계를 가진 환자들의 숫자를 현저하게 증가시켰다. 뉴모시스티스 카리니 폐렴 (PCP)은 높은 유행성을 갖는 심각한 질병이며, AIDS를 앓고 있는 환자들의 주된 사망 원인이 된다. 디히드로폴레이트 리덕타아제 (dihydrofolate reductase, DHFR)의 비고전적 저해제인 트리메토프림 (trimethoprim, TMP, 구조는 하기에 도시)을 술폰아미드와 조합하여 상기 질병을 치료하는 현재의 치료법은 아직도 PCP에 대한 표준적인 치료법이다. 술파 약물과 관련된 심각한 부작용은 종종 치료를 중단하게끔 한다. 흡입된 에어로졸화/분무화된 펜타미딘 (pentamidine)이 예방을 위해서 사용된다. 전신 적용된 경우에 펜타미딘은 상당한 독성을 나타낸다. 트리메트렉세이트 (trimetrexate, TMQ) 및 피리트렉심 (piritrexim, PTX)은 두 가지의 새로운 친유성 약제로서 원래는 항암제로 개발되었으나, 현재는 임상에서 예비 치료제 (second-line therapy)로서 사용된다 (구조는 하기에 도시). 비록 TMQ 및 PTX 양자 모두가P. carinii로부터의 DHFR에 대해서 효능 있는 저해제들이지만, 그들은 선택적이지 않으며, 오히려 포유류 효소를 더 효과적으로 저해한다. 따라서, TMQ 및 PTX의 임상적 사용은 그들의 전신적 숙주 독성으로 인해서 제한적이며, 구조 약제 (rescue agent)인 류코보린 (leucovorin) (5-포르밀-테트라히드로폴레이트)과 함께 사용하여야 하므로 값 비싸다. 1-탄소 대사에 대한 전형적인 폴레이트 보조인자인 류코보린은, 오직 포유류 세포들에 의해서만 능동 수송을 통하여 섭취되고, 따라서 친유성 DHFR과 연관된 독성을 완화시킨다. 현재는, 치료를 개선하고 부작용을 최소화하기 위한 목표 하에서, 더욱 선택적이고 효능 있는 DHFR 저해제들을 확인하기 위한 상당한 연구 노력들이 이루어지고 있다.

류마티스성 관절염은 또 다른 염증성 상태이며, 그 증상 및 징후들은: 손 및 발의 소관절들 (small joints)의 통증 및 팽창, 특히, 취침 후 또는 휴식 후의 관절들 및 근육들의 전반적 통증 또는 경직성, 감염된 관절들의 운동 기능 상실, 감염된 관절들에 부착된 근육들의 강도 상실, 흥분 (flare-up), 미열 중에 심해질 수 있는 피로, 시간의 경과에 따른 관절들의 변형을 포함한다.

류마티스성 관절염에 대한 비스테로이드성 항-염증 약물들 (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)에 의한 치료는 그 증상을 완화시킬 수 있으며, 코르티코스테로이드류 및 다른 질병-변형 항류마티스성 약물들 (Disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)은 그 진전을 늦추거나 또는 중단시킬 수 있다. 그러나, NSAIDs는 간 및 신장에 대한 손상, 귀 울림 (이명 (tinnitus)), 유체 잔류 (fluid retention), 및 고혈압 뿐만 아니라, 소화불량 및 위 출혈과 같은 부작용들을 야기할 수 있다. 새로운 부류의 NSAIDs인 COX-2 저해제는, 위에 손상을 덜 입힐 수 있지만, 통상적인 NSAIDs 보다는 또 다른 부작용들을 일으킬 가능성이 높다. 코르티코스테로이드류는 염증을 감소시키고 관절 손상을 늦춘다. DMARDs 또한 처방되는 또 다른 부류의 약물이다. 일부 통상적으로 사용되는 DMARDs는 히드로클로로퀸 술페이트 (플라퀘닐 (Plaquenil)), 금 화합물들 (리다우라 (Ridaura), 솔가날 (Solganal)), 술파살라진 (아줄피딘) 및 미노사이클린 (minocycline) (미노신 (Minocin))을 포함한다. 다른 형태의 DMARDs는 면역억제제 및 TNF 차단제를 포함한다. 일부 통상적으로 사용되는 면역억제제들은 메토트렉세이트, 레플루노마이드 (leflunomide), 아자티오프린, 시클로스포린 (cyclosporine) 및 시클로포스파미드 (cyclophosphamide)를 포함한다. 이러한 약제들은 감염 및 질병에 대한 민감도 증가와 같은 잠재적으로 심각한 부작용들을 나타낼 수 있다.

항폴레이트 화합물들 (antifolate compounds)은 박테리아 감염의 치료에 사용된다. 술폰아미드류는 p-아미노벤조산의 구조적 유사체이다. 그들은, p-아미노벤조산과 디히드로프테로산 (dihydropteroic acid)을 축합시키는, 디히드로프테로산 합성효소를 경쟁적으로 저해함으로써 엽산 합성의 초기 단계를 방해한다. 술폰아미드 또한 엽산 분자 내로 잘못 통합됨으로써 불활성 산물을 제조할 수 있다. 박테리아 세포들은 엽산을 합성함에 반하여, 포유류 세포들은 미리 형성된 식이 비타민을 사용하고, 이러한 사실이 술폰아미드류의 선택적 항박테리아성 작용의 기초가 된다.

트리메토프림 및 항말라리아 화합물인 피리메타민 (pyrimethamine)과 같은 디아미노피리미딘류는, 디히드로폴레이트로부터 활성 산물인 테트라히드로폴레이트를 생성하는 효소인, 디히드로폴레이트 리덕타아제를 저해함으로써 동일한 경로에 대해서 후기 단계에 작용한다. 트리메토프림의 박테리아의 DHFR에 대한 친화도는 포유류 효소에 대한 친화도보다 십의 수 제곱배는 더 크며; 이와 유사하게 피리메타민은 말라리아 기생충의 DHFR에 대해서 매우 높은 친화도를 갖는다.

술폰아미드류 및 디아미노피리미딘류가 동일한 대사 경로에 대해서 작용하기 때문에, 최소한 생체 외에서는, 그들은 강한 상승 작용을 나타낸다. 그러나, 테트라히드로폴레이트가 티미딜산 (thymidylic acid)의 생합성 도중에 디히드로폴레이트로 재환원되기 때문에, 디아미노피리미딘류는 신속하게 비타민을 사용불가능한 디히드로폴레이트 형태로 구속한다. 이와는 대조적으로, 술폰아미드류는 디히드로폴레이트의 공급을 차단하며, 폴레이트 풀이 수 회의 세포 분열 이후에야 고갈되기때문에 다소 느리게 작용한다. 이러한 이유로, 테트라히드로폴레이트 재생을 완전히 중지시킬 수 있는 충분한 양의 디아미노피리미딘이 존재한다면, 술폰아미드는 항박테리아 작용에 기여할 기회를 갖지 못하게 된다.

상기 DHFR 저해제들의 일부 에스테르 유사체들이 학술 문헌에 공표되어 있다. 구체적으로는, Hallberg 등 (Chem. Pharm. Bull.,1998, 46, 591-601 및J. Med. Chem.,2000, 43, 3852-3861)은 하기 화학식의 화합물을 서술하고 있으며:

상기 식에서 R은 수소 또는 아미드 결합에 의해서 페닐 고리에 연결된 글루탐산이다. 그러나, R이 수소인 경우의 변이체는, 돼지 간 에스테라아제 (esterase), 콜레스테롤 에스테라아제, 인간 십이지장 점막층, 인간 간, 래트 간및 인간 백혈구를 포함하는 생체 외 분석들에서 각각 낮은 가수분해율을 나타내었으며, 상기 문헌의 저자들로 하여금 "2,4-디아미노-피리미딘 고리를 포함하는 에스테르류는 소프트 약물 (soft drugs)로서 적당하지 않다" (Chem. Pharm. Bull.,1998, 46, 591-601)라는 결론을 내리게 하였다. 글루탐산 유도체는 메토트렉세이트와 유사한 약물동태학적 프로필을 나타내며, 래트의 생체 내 실험에서 에스테르 가수분해에 대해서 상대적으로 불활성인 것으로 예상되었다 (J. Med. Chem.,2000, 43, 3852-3861).

본 발명은 디아미노퀴나졸린 화합물, 더욱 구체적으로는 디아미노퀴나졸리닐 에스테르류, 그 제조 방법, 그를 포함하는 조성물 및 그 용도에 관한 것이다. 더 나아가, 본 발명은 세포 리덕타아제에 비해서 개선된 선택성 및/또는 개선된 약물동태학적 프로필을 나타내는 디히드로폴레이트 리덕타아제 (DHFR) 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 새로운 저해제 화합물, 및 면역-조절성 (immuno-modulating) 또는 세포증식억제성 (cytostatic) 화합물들을 국소, 경구 또는 비경구적 수단을 통해서 투여함으로써 치료될 수 있는 질병들의 치료를 위하여, 또는 메토트렉세이트 (methotrexate)에 민감한 형태의 암을 치료하기 위하여 그와 같은 화합물을 이용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 또는 복수 개의 멜라노코르틴 수용체들 (melanocortin receptors)과 관련된 질병들/상태들을 치료하기 위해서도 사용될 수 있다. 이러한 화합물들의 또 다른 용도는 신장염 (nephritis), 예를 들어 IgA 신장염의 치료를 포함한다. 치료 대상이 되는 다른 질병들은 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease), 즉 궤양성 결장염 (ulcerative colitis) 및 크론병 (Crohn's disease), 직장결장암 (colorectal cancer), 천식 (asthma), 건선 (psoriasis), 폐포자충 폐렴 (Pneumocystis carinii pneumonia, PCP), 다른 심각한폐 질환들, 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 다른 염증 상태들, 다른 진균성 감염들 (질 및 기타 부위), 박테리아성 염증들, 원충성 염증들 (protozoal inflammations), 방광암, 폐암, 신체 "외부"로부터 도달될 수 있는 기타 유형의 암들, 비외과적 낙태 (자궁내 투여), 특히 면역-약화된 (immuno-compromised) 개인들에서의 간 이식과 관련된 상태들이다. 본 발명은 또한 그와 같은 화합물들 및 그의 신규한 중간체들을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명자들은 친유성 DHFR 구조들의 일부 활성 등입체성-등전자 (isosteric-isoelectronic) 유사체들이, 생체 내에서 신속한 가수분해성 대사에 의하여 불활성화 되는 경향이 있다는 사실을 발견하였다. 이러한 DHFR 저해제들은, 중앙 영역에 존재하는 에스테르로 구성되며, 따라서 대응되는 전형적인 DHFR 저해제들의 비-친유성 에스테르 유사체들보다 더욱 용이하게 대사되고, 소프트 약물 개념에 대한 기준 (Med. Res. Rev.,2000, 20, 58-101)에 따를 때, 일반적으로 활성 부위에 더욱 가깝게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 면역-조절 또는 세포증식억제에 효과적인 화합물들, 특히 국소, 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있는 디히드로폴레이트 리덕타아제 저해제에 의하여 치료적으로 처치될 수 있는 질병들, 또는 메토트렉세이트에 민감한 암 형태들에 대한 효과적이고 안전한 치료 방법에 대한 새로운 기회를 제공한다. IBD, 즉 궤양성 결장염 및 크론병도 치료될 수 있는 질병의 예이며, 치료 대상이 되는 다른 것들은, 직장결장암, 방광암, 폐암 및신체 "외부"로부터 도달될 수 있는 다른 유형의 암들, PCP, 다른 진균성 (질 및 기타 부위), 원충성 및 박테리아성 (폐 감염, 요도 감염 및 다른 것들) 감염들, 비외과적 낙태 (자궁내 투여), 천식, 또는 다른 심각한 폐 질환들, 류마티스성 관절염 및 다른 염증 상태들이다. 또 다른 용도로서는 비-거부 간 이식 (non-rejecting liver transplantation)을 위한 약제가 될 수 있다. 짧은 지속 시간 동안의 노출이면 충분하기 때문에, 예를 들어 류마티스성 관절염 또는 다른 염증성 상태들의 전신적 치료 또한 가능하다. 본 발명의 화합물은, 신장의 염증 유사 상태인, 신장염, 예를 들어 IgA 신장염의 치료에도 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 또는 수 개의 멜라노코르틴 수용체들이 관여하는 질병들/상태들을 치료하는 데에도 사용될 수 있다.

더욱 구체적으로는, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규한 화합물들을 제공하며:

상기 식에서, R₁, R₂, R₁' 및 R₂'는 독립적으로 생체 내에서 수소 또는 유리 아민을 방출하는 기이다.

R₆는 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 헤테로방향족기 또는 선택적으로 치환된 방향족기이다.

선택적으로 치환된 헤테로방향족기에 있어서, R₆는 1 내지 4개의 헤테로원자들을 포함하는 선택적으로 치환된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리 체계일 수 있다 (바람직한 모노시클릭 고리들은 퓨릴 (furyl), 티에닐 (thienyl), 피롤릴 (pyrrolyl), 피라졸릴 (pyrazolyl), 이미다졸릴 (imidazolyl), 피리딜 (pyridyl), 피라지닐 (pyrazinyl), 피리미디닐 (pyrimidinyl), 피리다지닐 (pyridazinyl), 옥사졸릴 (oxazolyl), 이속사졸릴 (isoxazolyl), 티아졸릴 (thiazolyl), 이소티아졸릴 (isothiazolyl) 등이고; 바람직한 비시클릭 고리들은 상기 언급한 모노시클릭 고리들 중의 어느 하나가 퀴놀리닐 (quinolinyl), 이소퀴놀리닐 (isoquinolinyl), 벤즈이미다졸릴 (benzimidazolyl), 벤조티아졸릴 (benzothiazolyl) , 벤즈옥사졸릴 (benzoxazolyl), 벤조티에닐 (benzothienyl), 인돌릴 (indolyl), 이소인돌리닐 (isoindolinyl) 등과 같은 페닐 고리에 융합된 것이거나, 또는 페닐기가 피라닐 (pyranyl), 피롤리닐 (pyrrolinyl), 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 피라지닐 (pyrazinyl), 피페라지닐 (piperazinyl), 옥사졸리디닐 (oxazolidinyl), 이소옥사지디닐 (isooxazidinyl), 모르폴리닐 (morpholinyl), 티아졸리디닐 (thiazolidinyl) 등과 같은 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리에 융합된 것이고; 바람직한 트리시클릭 고리들은 아크리딘 (acridine), 크산텐 (xanthene), 티오크산텐 (thioxanthene), 펜티아진 (phenthiazine), 티안트렌 (thianthrene), 디벤즈아제핀 (dibenzazepine), 카르바졸 (carbazol) 등이다). 헤테로시클릭 고리 시스템은 탄소 또는 헤테로 원자를 통하여 결합될 수 있으며, 고리 또는 카르보시클릭 고리를 포함하는 헤테로 원자로부터 결합될 수도 있다.

다른 한편으로, R₆는 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭, 방향족 고리 시스템 (바람직하게는 인다닐 (indanyl), 나프틸, 디페닐메틸, 플루오렌, 안트라센 (anthracene), 페난트렌 (phenanthrene) 등)일 수 있다.

R₆상의 선택적 치환기들은 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알키닐, C₁-C₆알카노일, 티오C₁-C₆알킬, 할로C₁-C₆알킬, 페닐, 벤질, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, NHC₁-C₆알킬, N(C₁-C₆알킬)₂, 티오C₁-C₆알콕시, 히드록시C₁-C₆알킬, 아미노C₁-C₆알킬, 시아노, 카르브알콕시, 벤질옥시, 모르폴릴-C₁-C₆알킬옥시, 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 카르보- 또는 헤테로사이클, C_1-3알킬아릴과 같이 알킬에 의해 구분된 카르보- 또는 헤테로시클릭기, 또는 다른 친유성 치환기들을 포함한다.

R₆는 바람직하게는:

로부터 선택되며, 상기 식에서 z는 부착 지점을 나타낸다.

R₇은 수소, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알키닐, C₁-C₆알카노일, 티오C₁-C₆알킬, 할로C₁-C₆알킬, 페닐, 벤질, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, NHC₁-C₆알킬, N(C₁-C₆알킬)₂, 티오C₁-C₆알콕시, 히드록시C₁-C₆알킬, 아미노C₁-C₆알킬, 시아노, 카르바알콕시, 벤질옥시, 모르폴릴-C₁-C₆알킬옥시, 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 카르보- 또는 헤테로사이클, C_1-3알킬아릴과 같이 알킬에 의해 구분된 카르보- 또는 헤테로시클릭기, 또는 다른 친유성 치환기들일 수 있다.

R₇과 같은 바람직한 친유성 치환기들은 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로, 특히플루오로 또는 브로모, 페닐, 벤질, 티에닐, 할로C₁-C₆알킬, 티오C₁-C₆알킬을 포함한다.

R₃는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알키닐, C₁-C₆알카노일, 티오C₁-C₆알킬, 할로C₁-C₆알킬, 페닐, 벤질, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 다른 친유성 치환기들일 수 있다.

여기에서, 할로라는 용어는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 포함한다.

R₄및 R₅는 각각 상기 R₃에 대하여 정의된 바와 같이 수소 또는 치환기일 수 있다.

R₃, 선택적으로 R₄및 R₅에 대한 바람직한 친유성 치환기들은 C₁-C₆알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필과 같은 C₁-C₃알킬), C₁-C₆알콕시 (예를 들어, 메톡시와 같은 C₁-C₃알콕시), 티오 C₁-C₆알킬 (예를 들어, 티오메틸 또는 티오에틸과 같은 C₁-C₃티오알킬), 할로 C₁-C₆알킬 (예를 들어, -CF₃와 같은 할로C₁), 페닐, 티에닐, 또는 벤질, 및 다른 치환기들에 대해서 여기에 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 그 임의의 시클릭 치환기들을 포함한다. R₃-R₅에 대한 예시적인 치환기들은 3,4,5-트리메톡시, 2,5-디메톡시, 할로, 또는 3,5-디메틸을 포함한다.

일부 바람직한 알콕시기들은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec.-부톡시, tert.-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시이다.

생체 내에서 아민을 방출하는, 화학식 Ⅰ의 R₁, R₂, R₁' 및 R₂'에 대한 기들은, 할로C₁-C₃알킬과 같은 통상적인 약제학적으로 허용가능한 아미드 약물전구체들, 시클로프로필과 같은 C₁-C₃알킬, 또는 US 4,760,057호, US 5,466,811호 또는 WO 90/08128호에 개시된 것들을 포함한다.

비록 본 발명의 일부 신규한 화합물들이 현재의 저해제들에 비해서 병원체 또는 세포 DHFR에 대해서 감소된 효능을 나타낼 수도 있지만, 그들은 간 또는 다른 주요한 DHFR 종들에 대해서 다소 더 나은 선택성을 나타내며, 중요하게는, 생체 내에서 불활성 대사물들로 더욱 신속하게 대사된다.

따라서, 본 발명의 화합물들은 면역-조절성 또는 세포증식억제성 화합물들을 국소, 경구, 직장 또는 비경구적으로 투여함으로써 치료될 수 있는 질병들의 치료, 또는 메토트렉세이트에 민감한 암 형태들을 치료하는 데에 유용하다. 또한, IBD, 즉 궤양성 결장염 및 크론병, 천식, PCP, 건선, 류마티스성 관절염, 다른 염증 상태들, 직장결장암, 방광암, 폐암 및 신체 "외부"로부터 도달될 수 있는 다른 유형의 암들, 박테리아, 진균류 (질 및 기타 부위) 또는 원충류 감염에 의하여 야기되는 염증 상태들, 비외과적 낙태 (자궁내 투여), 간 이식, 특히 면역-약화된 개인들에서의 다른 심각한 폐 질환들을 치료하는 데에도 유용하다.

따라서, 본 발명의 다른 태양은 DHFR의 저해를 필요로 하는 질병들의 치료를위한 약제의 제조에 이용되는 것과 같은 치료용 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공하는 것이다.

다양한 세포 및 병원성 DHFR에 대한 본 발명의 화합물들의 활성은,Antimicrob. Agents Chemother.,1991, 35, 1348-1355 및Antimicrob. Agents Chemother.,1993, 37, 1914-1923에 서술된 바와 같은 통상적인 분석법들에 의하여 측정될 수 있다. 통상적으로, 바람직한 화합물들은 표적 DHFR에 대해서 낮은 IC₅₀수치를 나타내며,P. carinii를 치료하는 경우의 소정 환경 하에서는 세포 DHFR (예를 들어 래트 간 DHFR)과 관련 병원체 DHFR 사이의 높은 선택성 지수 (selectivity index)를 나타낸다. 참고 수치로서, PTX 및 TMQ와 같은 통상적인 DHFR 저해제들은 0.13-0.19의 선택성 지수를 가지지만, 본 발명의 화합물들의 수치는 일반적으로 이러한 수치를 초과한다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이는 본 발명의 부가적인 태양이 된다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 적당한 염들은 유기산, 이에 제한되는 것은 아니지만, 특히 아세테이트 (acetate), 트리플루오로아세테이트 (trifluoroacetate), 락테이트 (lactate), 글루코네이트 (gluconate), 시트레이트 (citrate), 타르트레이트 (tartrate), 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 판토테네이트 (pantothenate), 이세티오네이트 (isethionate), 아디페이트 (adipate), 알기네이트 (alginate), 아스파르테이트 (aspartate), 벤조에이트 (benzoate), 부티레이트 (butyrate), 디글루코네이트 (digluconate), 시클로펜타네이트 (cyclopentanate), 글루코헵타네이트 (glucoheptanate), 글리세로포스페이트 (glycerophosphate), 옥살레이트 (oxalate), 헵타노에이트 (heptanoate), 헥사노에이트 (hexanoate), 푸마레이트 (fumarate), 니코티네이트 (nicotinate), 팔모에이트 (palmoate), 펙티네이트 (pectinate), 3-페닐프로피오네이트 (3-phenylpropionate), 피크레이트 (picrate), 피발레이트 (pivalate), 프로피오네이트 (proprionate), 락토비오네이트 (lactobionate), 피볼레이트 (pivolate), 캄포레이트 (camphorate), 운데카노에이트 (undecanoate), 및 숙시네이트 (succinate)를 포함하는 카르복실산, 메탄술포네이트 (methanesulphonate), 에탄술포네이트 (ethanesulphonate), 2-히드록시에탄 술포네이트 (2-hydroxyethane sulphonate), 캄포술포네이트 (camphorsulphonate), 2-나프탈렌술포네이트 (2-napthalenesulphonate), 벤젠술포네이트 (benzenesulphonate), p-클로로벤젠술포네이트 (p-chlorobenzenesulphonate) 및 p-톨루엔술포네이트 (p-toluenesulphonate)와 같은 유기 술폰산; 및 히드로클로라이드 (hydrochloride), 히드로브로마이드 (hydrobromide), 히드로요오다이드 (hydroiodide), 술페이트 (sulphate), 비술페이트 (bisulphate), 헤미술페이트 (hemisulphate), 티오시아네이트 (thiocyanate), 퍼술페이트 (persulphate), 포스포 및 술폰산과 같은 무기산의 염들을 포함한다. 히드로클로르 산은 용이하게 구입가능하다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 수화물 또는 유리 염기로서 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 결정 형태, 바람직하게는 균질한 결정으로 분리될 수 있으며, 따라서 본 발명의 부가적인 태양은 화학식 Ⅰ의 화합물을, >70%, 바람직하게는 >90% 균질한 결정형 물질, 예를 들어 >95% 균질한 결정형 물질, 더욱 바람직하게는 >99% 균질한 물질을 포함하는, 실질적으로 순수한 결정 형태로 제공한다.

본 발명의 화합물은 특히 폐, 피부, 눈, 질, 코, 경피 등과 같은 국소적 투여에 적합하지만, 경구, 직장, 또는 비경구적으로도 투여될 수 있으며, 예를 들어 위장관에 부착시키기 위한 생접착 조성물로서 경구로 투여하거나, 또는 근육내, 복막내, 정맥내 또는 경막외로 투여하는 것과 같이 비경구로 투여할 수도 있다. 화합물은, 예를 들어 캡슐로서 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 결합되어 투여된다.

본 명세서에서 국소적 (topical)이라는 용어는 신체의 외부 상에의 임의의 투여를 의미하지만, 치료적 효과를 내기 위해서, 예를 들어 장에 부착되는, 점막접착성 조성물에 의한 것과 같은, 위장관의 점막 상에의 국소적 투여에도 적용된다.

경구 제제는, 마그네슘 스테아레이트 (magnesium stearate), 석회 (chalk), 전분 (starch), 락토오즈, 밀랍, 검 또는 젤라틴과 같은 통상적인 담체 또는 바인더를 이용한 캡슐 또는 정제와 같은 단위 투약 형태로 편리하게 제조된다. 리포좀 또는 HPMC 또는 PVP와 같은 합성 또는 천연 폴리머류가 지속적인 제제 방출을 가능하게 하기 위해서 사용될 수 있다. 다른 한편으로, 상기 제제는 물, 식염수, 에탄올, 식물유 또는 글리세린과 같은 통상적인 부형제 (vehicle) 중의 용액, 현탁액, 에멀젼, 수중유 (oil-in-water) 또는 유중수 (water-in-oil) 제제를 포함하는, 코 또는 눈 드롭 (drop), 시럽, 겔 또는 크림으로서 제공될 수 있으며, 선택적으로 향료 및/또는 보존제 및/또는 에멀젼화제를 포함한다. 제제는 약제학적으로 활성인화합물을 0.5 내지 99.5 중량% 만큼 포함할 수 있다.

제조 방법

하기 실시예들은, 비록 명명된 화합물들이 의도된 용도로 사용되기 위해서 소정의 관심 대상이 되는 것들이기는 하지만, 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대한 제조 방법이 하기 실시예들에 개략적으로 서술되어 있다. 화합물들은 번호로 표시되어 있으며 그들의 완전한 명칭은 하기에 열거되어 있다.

화학식 (Ⅰ)을 갖는 화합물은 하기 일반적 방법들에 의해서 제조될 수 있다.

방법 1

당업계에 공지된 표준 에스테르화 공정을 사용하여, R₆는 상기 정의된 바와 같은, 필요에 따라 보호 또는 활성화된, 화학식 (Ⅱ)의 카르복실산을, L은 할로겐 및 알킬- 또는 아릴술포네이트와 같은 적당한 이탈기 (leaving group)이며, R₁, R₂, R₁' 및 R₂'는 상기 정의된 바와 같은, 필요에 따라 보호 또는 활성화된 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켰으며, 탈보호 (필요하거나 원하는 경우에) 이후에 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 얻었다.

방법 2

당업계에 공지된 표준 에스테르화 공정을 사용하여, R₁, R₂, R₁' 및 R₂'는 상기 정의된 바와 같은, 필요에 따라 보호 또는 활성화된, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을, L은 할로겐 및 알킬- 또는 아릴술포네이트와 같은 적당한 이탈기 (leaving group)이며, R₆는 상기 정의된 바와 같은, 필요에 따라 보호 또는 활성화된, 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켰으며, 탈보호 (필요하거나 원하는 경우에) 이후에 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 얻었다.

합성에 대한 상세한 설명

반응도 1은 반응도 1 말미의 표에 열거된 일부 예시적인 표적 화합물들 (방향족 고리 시스템들 사이의 브릿지에 에스테르 결합을 포함)의 제조를 위하여 사용된 합성 방법을 나타내고 있다. 대사물질인18a및19a뿐만 아니라 화합물15a,1a및2a의 합성 방법이Chem. Pharm. Bull.,1998, 46,591-601에 개시되어 있다. 따라서,16a의 아미노기를 무수 DMF 중의 피발릭 무수물 (pivalic anhydride)로 보호함으로써 디피발로에이트화된 (dipivaloated) 알데히드17a를 얻을 수 있으며, 이를 2-메틸-2-부텐을 스캐빈져로 사용하고, 소듐 클로라이트 (sodium chlorite)로 더욱 산화시킴으로써 대응되는 카르복실산을 얻었다 (J. Org. Chem. 1980. 45, 1175-1176,Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888-890). 연이은 에스테르화 이후에, 퀴나졸린 에스테르를 디옥산 중의 암모니아를 사용하여 탈피발로에이트화 (depivaloated)하고 (Heterocycles 1993, 36, 1883-1895), 최종적으로 원하는 에스테르1a및2a를 얻었다.

환류 포름산 중에서 Ni-Al로 처리함으로써 (Chem. Pharm. Bull.(Tokyo)1998, 46, 591-601), 니트릴15a을 알데히드16a로 변환시켰으며, 이는 다시 메탄올 중의 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 대응되는 알코올19a로 더욱 환원되었다. 너무 장시간 동안 환원시킬 경우에는 알코올이 6-메틸 유사체로 과다-환원된다 (J. Heterocycl. Chem. 1990, 27,1-12). 알코올19a의 브롬화는, DMAc 중의 디브로모트리페닐포스포란 (Ph₃PBr₂)의 사용을 포함하는 항엽산 화학 (antifolate chemistry)에서 이용된 방법들로 수행되었다 (J. Org. Chem. 1977, 42, 208-211, HBr in dioxaneJ. Med. Chem. 1986, 709-715,J. Med. Chem. 1992, 35, 332-337, PBr₃in THF,J. Org. Chem. 1981, 46, 1777 1781, 또는 HBr in AcOH,J. Med. Chem. 1993, 36, 4161-4171). 마지막 방법이 현재 시스템에서는 최고의 결과를 제공한다. 각각 DMF, DMSO 또는 DMAc 중의 염기로서 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트를 사용하여 브로마이드를 적당한 카르복실산으로 치환함으로써 원하는 에스테르들을, 반응도 1에서와 같이 다양한 수율로 얻었다.

반응도 1

화학. 일반적 사항.

¹H 및¹³C-NMR 스펙트럼을 각각 270 및 67.8 MHz에서 JEOL JNM-EX270 스펙트로미터, 및 400 및 100 MHz에서 JEOL JNM-EX400 스펙트로미터로 기록하였다. 실리카 겔 60 F254 (0.2 mm) E 형으로 사전 코팅된 알루미늄 시트를 사용하여 박막 크로마토그래피 (TLC)를 수행하고; Merck. 크로마토그래피 반점들을 자외선 또는 2,4-디니트로페닐히드라진의 산성 에탄올 용액에 의해서 시각화하였다. 달리 언급되지 않은 한, 실리카 겔 S (0.032-0.063 mm; Riedel-de Haёn), 실리카 겔 60 (0.043-0.063 mm; E. Merck) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 예비 TLC를 실리카 겔 60 F₂₅₄(2.0 mm; E. Merck)로 사전 코팅된 유리 시트 상에서 수행하였다. 원심분리 크로마토그래피를, 석고 (E. Merck)를 포함하는 실리카 겔 PF254를 고체 상으로 사용하여 Harrison Research Chromatotron (모델 7924T) 상에서 수행하였다. 녹는점 (미보정)을 열전기 장치 (Electrothermal apparatus) 상의 개방유리 모세관 중에서 결정하였다. 적외선 (M) 스펙트럼을 Perkin-Elmer 1605 FT-IR 스펙트로포토미터 상에서 기록하고, ν_max(cm^-1)로 기록하였다.

105-106,108-113의 합성에는 Quest 210 유기 합성기 (Argonaut Technologies)를 사용하였다. 115 및 116의 합성 중, 초단파 가열은 2450 MHz에서 지속적인 조사 (irradiation)를 가능케 하는, Smith Synthesizer^TM단일 모드 초단파 공동 (single mode microwave cavity) (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)에서 수행되었다. 합성은, 실리콘 격벽을 구비한 알루미늄 압착 마개 (crimp caps)로 밀봉되며, 중벽을 갖는 (heavy-walled) 유리 Smith Process 바이알 (Vials) 중에서 수행되었다. 2 cm 높이 까지 충진된 바이알의 내부 직경은 1.3 cm였다. 반응 혼합물은 조사 도중에 자석 교반 막대로 교반되었다. 반응 도중에 온도, 압력 및 조사 출력을 모니터링하였다. 반응 도중의 평균 압력은 3-4 바 (bar)였다. 조사가 완료된 이후에, 온도가 39℃ 이하로 떨어질 때까지, 반응 튜브를 고압 공기로 냉각시켰다 (약 2분). 공정을 매우 안전하고, 신뢰성 있고, 재현성 있게 하기 위한 조절된 환경 하에서 초단파 조사를 수행하였다. 온도, 압력 및 조사 출력 대 시간을 모니터링하면서, 반응 내내 단일 모드 조사를 사용하였다. 반응 온도는 자동 출력 조절에 의해서 단일 모드 공동 내에서 반응 내내 일정하게 유지되었다. 폐쇄 용기 중에서 초단파 조사로 반응을 수행하는 경우에는, 더욱 세심한 주의를 요한다. 휘발성 성분들의 증기압에 의해서 발생된 고압에 더하여, 금속 촉매들이 침전되어 "열 폭주 (thermal runaway)"를 야기함으로써, 압력을 더욱 증가시킬 수 있기 때문이다. 그러므로, 특수한 중벽 반응 바이알을 사용하는 것을 추천한다. DMF의 증발에는 SpeedVacPlus SC250DDA (Savant)를 사용하였다. 원소 분석은 Mikro Kemi AB, Uppsala, Sweden 또는 Analytische Laboratorien, Gummersbach, Germany에 의해서 수행하였고, 계산된 수치의 ± 0.4 %이내 였다. 모든 상업적 화학물질들은 더 이상의 정제 없이 사용하였다.

출발 물질 2,4-디아미노-6-(브로모메틸)퀴나졸린 (20a).

하기 방법에 따라서, 화합물20a를19a로부터 제조하였다. 알코올 (0.53 mmol)을 아세트산 (14 ml)에 용해시키고, 필요한 경우에는 모든 물질이 용해될 때까지 60 ℃까지 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (18 ml) 중의 30% 히드로브롬산을 반응 혼합물에 가하였다. 실온에서 24-48 시간 동안 교반한 이후에, 광 부존재 하에서, 혼합물을 교반하면서 차가운 디에틸 에테르에 부었다. 그 히드로브롬 염으로서 생성된 브로모메틸 화합물은, 냉장고 안에서 침전되도록 수 시간 동안 방치시킨 후, 질소 하에서 수집하였다. 화합물 20a는 40℃ 진공 중에서 건조되어, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

1:1

3,4,5-트리메톡시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르 (3a).

DMSO (15 ml) 중의 금방 제조된 20a (1.58 mmol)를 무수 DMSO (5 ml) 중의 3,4,5-트리메톡시벤조산 (368 mg, 1.7 mmol) 및 분말화된 포타슘 카르보네이트 (523 mg, 3.8 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온, 질소 분위기 하에서 48 시간 동안 교반하고, 물 (200 ml)을 첨가하고, 플라스크를 냉장고에 넣었다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물로 세척하였다. 현탁된 실리카 겔을 포함하는 메탄올 중의 조생성물 용액을 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 플러그로, 디클로로메탄으로 사전 조절된 실리카 컬럼의 상단을 막고, 조생성물 에스테르를, CHCl₃:MeOH (19:1)을 용출액으로 사용하여, 반복 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였으며, 129 mg (2 단계에 걸쳐서 21%)의 백색 분말을 얻었다: mp 223-227 ℃; IR (KBr) 1702 (에스테르) cm^-1;¹H NMR (DMF-d₆) δ8.23 (d, J = 1.70 Hz, 1H, H-5), 7.62 (dd, J = 8.55, 1.92 Hz, 1H, H-7), 7.37 (br s, 2H, NH₂), 7.36 (s, 2H, ArH), 7.28 (d, J = 8.55 Hz, 1H, H-8), 6.02 (br s. 2H, NH₂), 5.39 (s. 2H, CH₂), 3.96 (s, 6H), 3.82 (s, 3H);¹³C NMR (DMSO-d₆) δ165.28, 162.45, 161.06, 152.76, 152.56, 141.82, 132.90, 127.21, 124.76, 124.52 (2C), 123.97 (2C), 109.89, 106.55 (2C), 66.67, 60.16, 56.00 (2C). Anal. (C₁₉H₂₀N₄0₅) C, H, N.

1:2

2,5-디메톡시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르 (4a).

무수 DMF (15 ml) 중의 화합물20a(1.58 mmol)를, 건조 DMF (5 ml) 중의 2,5-디메톡시벤조산 (862 mg, 4.73 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (654 mg, 4.73 mmol)의 혼합물에 적가하여 화합물4a를 제조하였다. 48 시간 후에, 실온의 질소분위기 하에서, 혼합물을 여과하고, 조생성물을 실리카 겔의 작은 부분 상에서 감압 증발시켰다. 실리카 플러그로, 디클로로메탄으로 사전 조절된 실리카 컬럼의 상단을 막고, 조생성물 에스테르를, CHCl₃:MeOH (39:1)을 용출액으로 사용하여, 반복 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였으며, 160 mg (2 단계에 걸쳐서 29%)의 순수한 에스테르를 얻었다: mp, 195-197 ℃; IR (KBr) 1703 (에스테르) cm^-1;¹H NMR (DMF-d₆) δ8.22 (app s, 1H, H-5), 7.69 (dd, J = 8.57, 1.98 Hz. 1H, H-7), 7.48 (br s, 2H, NH₂), 7.31 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 7.29-7.17 (m, 3H, ArH), 6.15 (br s, 2H, NH₂), 5.34 (s. 2H, CH₂), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, M);¹³C NMR (DMF-d₆) δ165.89, 163.50, 161.67, 153.39, 153.28, 152.60, 133.39, 128.52, 124.84, 124.21, 121.62, 118.9 1,- 116.14, 114.66, 110.51, 66.85, 56.59, 55.73. Anal. (C₁₈H₁₈N₄0₄. 0.25H₂0) C, H, N.

1:3

2,3,4-트리메톡시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르 (5a).

화합물5a를, DMF (총량: 5ml) 중의20a(0.53 mmol), 2,3,4-트리메톡시벤조산 (335 mg, 1.58 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (218 mg, 1.58 mmol)로부터 출발하여 상기4a에 대하여 서술된 바와 같이 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기4a에 대하여 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 34 mg을 얻었다 (2 단계에 걸쳐서 17%): 1 H NMR (DMF-d₆) δ8.19 (app s, 1H, H-5), 7.65 (dd, J 8.57Y 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.53 (d, J = 8.91 Hz. 1H, ArH), 7.51 (br s, 2H, NH₂), 7.28 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.91 (d, J = 8.91 Hz, 1H, ArH), 6.24 (br s, 2H, NH₂), 5.28 (s, 2H, CH₂), 3.88 (s, 314), 3.78 (s, 314), 3.76 (s, M);¹³C NMR (DMF-d₆) δ165.71, 163.84, 161.98, 158.02, 154.90, 152.85, 143.63, 133.91, 128.97, 127.13, 125.12, 124.74, 118.69, 110.87, 108.34, 67.08, 62.05, 60.95, 56.50. Anal. (C₁₉H₂₀N₄O₅0.25H₂O) C, H, N.

1:4

3,5-디메톡시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르 (6a).

화합물6a를, DMF (총량: 5ml) 중의20a(0.53 mmol), 3,5-디메톡시벤조산 (287 mg, 1.58 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (218 mg, 1.58 mmol)로부터 출발하여 상기4a에 대하여 서술된 바와 같이 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기4a에 대하여 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 42 mg을 얻었다 (2 단계에 걸쳐서 23%): 1H NMR (DMF-d₆) δ8.19 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.63 (dd, I = 8.58, 1.65 Hz, 1H, H-7), 7.42 (br s, 2H, NH₂), 7.25 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 7.11 (d, J = 2.31 Hz, 2H, ArH), 6.77 (t, J = 2.31 Hz,1H, ArH), 6. 10 (br s, 2H, NH₂), 5.33 (s, 2H, CH₂), 3.81 (s, 6H);¹³C NMR (DMT-d₆) δ166.32, 163.80, 162.92, 161.66, 153.90, 133.62, 132.79, 128.37, 125.77, 124.69, 110.98, 107.76 (2C), 105.57, 67.62, 55.98 (2C). Anal. (C₁₈H₁₈N₄0₄) C, H, N.

1:5

3,4-디메톡시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르 (7a).

화합물7a를, DMF (총량: 5ml) 중의20a(0.53 mmol), 3,4-디메톡시벤조산 (287 mg, 1.58 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (218 mg, 1.58 mmol)로부터 출발하여 상기4a에 대하여 서술된 바와 같이 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기4a에 대하여 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 56 mg의 순수한 에스테르를 얻었다 (2 단계에 걸쳐서 30%):¹H NMR (DMF-d₆) δ8.19 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.63 (dd, J = 8.25, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.62 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.52 (d, J = 1.98 Hz, 2H, ArH), 7.44 (br s, 2H, NH₂), 7.25 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 7.08 (d, J = 8.25 Hz, 1H, ArH), 6.11 (br s, 2H, NH₂), 5.31 (s, 211, CH₂), 3.87 (s, 3H, CH₃), 3.84 (s, 3H, CH₃);¹³C NMR (DMF-d₆) δ166.41, 163.79, 162.95, 154.19, 153.82, 149.61, 133.58, 128.68, 125.71, 124.55, 124.06, 122.98, 112.60, 111.68, 110.96, 67.14, 56.22, 56.06.Anal. (C₁₈H₁₈N₄0₄) C, H, N.

출발 물질 2,4-디아미노-6-요오도퀴나졸린 (21a)

(Harris, N. V.; Smith, C.; Bowden, K. A Simple Synthesis of 5,8,10-Trideazaminoptenin Analogues.Synlett 1990, 577-578, Harris, N. V.; Smith, C.; Bowden, K. Antifolate and Antibactenial Activities of 6-Substituted 2,4-Diaminoquinazolines.Eur. J. Med. Chem. 1992,27, 7-18) 1 ml 물 (0 ℃) 중의 소듐 나이트라이트 (0.207 g, 3.00 mmol)를 2 M 염산 (8 ml) 중의 2,4-디아미노퀴나졸린 (0.5 g, 2.9 mmol)의 차가운 용액에 가하고, 얼음-바쓰 (ice-bath)에서 15분 동안 교반하였다. 물 (4 ml) 중의 포타슘 요오다이드 (0.498 g, 3.00 mmol)를 혼합물에 가하고, 부가적으로 2 시간 동안 반응을 계속한 다음, 잠시 동안만 70 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 7 M 수성 암모니아 (4 ml)를 첨가한 다음, 침전물을 여과 제거하였다. 고체를 DMF 중에 용해시키고, 여과하였다. 물로 침전시키고, 다시 여과한 다음, 조생성물 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제하였다 [CH₂Cl₂:MeOH + NH₃(aq) (9:1)]. 수집된 분획의 농도는 DMF 및 물로부터 재결정화된 분말을 얻는 것을 가능하게 하며, 순수한 산물 166 mg (20%)를 얻었다: 1H NMR (DMSO-d₆) δ8.37 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.72 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.45 (br s, 2H, NH₂), 6.99 (d, J 8.91 Hz, 1H, H-8), 6.24 (br s, 2H, NH₂).

각각 표적 화합물101-104,107, 및114의 제조에 이용된 합성 접근 방법은, 예를 들어4a-7a의 제조에 대하여 서술된 것과 동일하였으며, 이는 포타슘 카르보네이트를 염기로 사용하여 DMF 중의 적당한 카르복실산으로 2,4-디아미노-6-브로모메틸퀴나졸린 (20a) 중의 브로마이드를 치환하는 것이었다. 에스테르105-106및108-113의 합성은 Quest 210 유기 합성기 중에서 수행되었다. 페닐보론산, 및 2,6-디메톡시페닐 보론산과의, 2,4-디아미노-6-요오도퀴나졸린 (21a)으로의 스즈끼-커플링 (Suzuki-couplings) (Harris, N. V.; Smith, G; Bowden, K. A Simple Synthesis of 5,8,10-Trideazaminopterin Analogues.Synlett 1990, 577-578, Harris, N. V.; Smith, C.; Bowden, K. Antifolate and Antibacterial Activities of 6-Substituted 2,4-Diaminoquinazolines. Eur. J. Med. Chem.1992, 27, 7-18)은, 에스테르115-116의 합성을 위한 Smith Synthesizer^TM단일 모드 초단파 공동 중에서 수행되었다. 스즈끼 커플링을 위한 Smith 반응 키트를 사용하여 다른 조건들을 시도하여, 다른 조건들을 동작시켰다. DME:H₂0:EtOH (7:3:2) 또는 DMF로 이루어진 용액 중의 소듐 또는 세슘 카르보네이트와 함께, 각각 Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAC)₂, 및 Hermanns 촉매 (트랜스-디-p-아세토비스[2-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(Ⅱ))이 촉매로서 사용되었다. 디페닐 유사체로의 완전한 변환은, DME:H₂0:EtOH (7:3:2) 중의 Pd(PPh₃)₂Cl₂및 소듐 카르보네이트를 사용하여 140 ℃에서 120초 경과한 후에 달성되었다.

1:6

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 1-나프토에이트 (101).

무수 DMF (2 ml) 중의 2,4-디아미노 브로모메틸퀴나졸린 (20a) (0.53 mmol)를, DMF (총량: 5 ml) 중의 1-나프토익 산 (272 mg, 1.58 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (218 mg, 1.58 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온 질소 하에서 2일 동안 교반하고, 조생성물을 실리카 겔의 작은 부분 상에서 감압 증발시켰다. 실리카 플러그로, 디클로로메탄으로 사전 충진된 실리카 컬럼의 상단을 막고, 조생성물 에스테르를, 반복 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 80 mg을 얻었다 [CH₂Cl₂:MeOH + NH₃(19:1)], (2 단계에 걸쳐서 44%):¹H NMR (DMF-d₆) δ8.88-8.84 (app d, IFI, ArH), 8.26 (d, J = 1.98 Hz, 1H, H-5), 8.22-8.18 (m, 2H, ArH), 8.05-8.02 (m, 1H, ArH), 7.71 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 111, H-7), 7.68-7.55 (m, 3H, AM), 7.46 (br s, 2H, NH₂), 7.28 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.12 (br s, 2H, NH₂), 5.45 (s, 2H, CH₂);¹³C NMR (DMF-d₆) δ167.61, 163.80, 162.90, 153.92, 134.60, 134.19, 133.78, 131.71, 130.90, 129.48, 128.51, 128.44, 127.63, 127.07, 126.01, 125.76, 125.57, 124.8 1, 111.01, 67.64. Anal. (C₂₀H₁₆N₄0₂.0.4H₂0) C, H, N.

1:7

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 2-나프토에이트 (102).

2-나프토익 산 (272 mg, 1.58 mmol)을 사용하여101에 대해서 서술된 바와 같이 화합물102를 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기101에 대하여 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 60 mg을 얻었다 (2 단계에 걸쳐서 33%):¹H NMR (DMF-d₆) δ8.68 (app s, 1H, ArH), 8.24 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 8.14-8.11 (m, 1H, ArH), 8.00-7.98 (m, 2H, ArH), 7.70-7.57 (in, 4H, H-7, ArH), 7.45 (br s, 2H, NH₂), 7.27 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.11 (br s, 2H, NH₂), 5.41 (s, 2H, CH₂);¹³C NMR (DMF-d₆) δ166.73, 163.80, 162.90, 153.88, 136.22, 133.63, 133.20, 131.46, 130.08, 129.27, 129.09, 128.46, 128.14, 127.67, 125.75, 125.66, 124.62, 1-11.00, 67.55. Anal. (C_2OH₁₆N₄0₂.0.25H₂0) C, H, N.

1:8

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 디페닐아세테이트 (103).

디페닐아세트산 (335 mg, 1.58 mmol)을 사용하여101에 대해서 서술된 바와 같이 화합물103을 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기101에 대하여 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 72 mg을 얻었다 (2 단계에 걸쳐서 36%):¹H NMR (DMF-d₆) δ8.08 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.45 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.41 (br s, 2H, NH₂), 7.37-7.19 (in, 1OH, ArH),7.19 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.16 (br s, 2H, NH₂), 5.25 (s, 1H, CH), 5.17 (s, 2H, CH₂),¹³C NMR (DMF-d₆) δ172.79, 163.73, 153.51, 140.07 (2C), 133.71, 129.25 (2C), 129.18 (2C), 128.21, 127.78 (2C), 125.44 (2C), 124.87, 110.78, 67.55, 56.93 (2C). Anal. (C₂₃H₂₀N₄0₂) C, H, N.

1:9

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 2-티오페네카르복실레이트 (104).

2-티오페네카르복실산 (202 mg, 1.58 mmol)을 사용하여101에 대해서 서술된 바와 같이 화합물104를 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기101에 대하여 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 63 mg을 얻었다 (2 단계에 걸쳐서 40%):¹H NMR (DMF-d₆) δ8.28 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.98 (br s, 2H, NH₂), 7.96 (m, 1H, ArH), 7.85-7.83 (m, 1H, ArH), 7.72 (dd, J= 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.36 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 7.24-7.21 (m, 1H, ArH), 6.81 (br s, 2H, NH₂), 5.35 (s, 2H, CH₂),¹³C NMR (DMF-d₆) δ163.99, 160.37, 149.38, 134.54 (2C), 129.85, 128.99, 125.03, 123.15, 110.71, 67.21. Anal. (C₁₄H₁₂N₄0₂S. 0.5H₂0) C, H, N.

1:10

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 3-티오페네카르복실레이트 (105).

DMF (총량: 5ml) 중의 2,4-디아미노-6-브로모메틸퀴나졸린 (20a) (0.53 mmol), 3-티오페네카르복실산 (202 mg, 1.58 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (218 mg, 1.58 mmol)로부터 출발하여, Quest 210 유기 합성기를 사용하여 화합물105를 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, DMF로 세척하였다. 반응 혼합물에 실리카 겔 소량을 첨가하고, 용매를 SpeedVac을 사용하여 증발시켰다. 실리카 플러그로, 디클로로메탄으로 사전 충진된 실리카 컬럼의 상단을 막고, 조생성물 에스테르를 화합물101에 대하여 서술된 바와 같이 정제함으로써 34 mg을 얻었다 (2 단계에 걸쳐서 22%):¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.40-8.38 (m, 1H, ArH), 8.06 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.67-7.64 (m, 1H, ArH), 7.56 (dd, J 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.50-7.48 (m, 1H, ArH), 7.31 (br s, 2H, NH₂), 7.20 (d, J 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.05 (hr s, 2H, NH₂), 5.26 (s, 2H, CH₂),¹³C NMR (DMSO-d₆) δ162.44, 161.97, 161.06, 152.58, 134.09, 132.92, 132.80, 127.73, 127.49, 127.15, 124.51, 123.90, 109.89, 66.19. Anal. (C₁₄H₁₂N₄0₂S) C, H, N.

1:11

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 2-퓨로에이트 (106).

2-퓨로산 (furoic acid) (177 mg, 1.58 mmol)로부터 출발하여 Quest 210 유기 합성기를 사용하여105에 대해서 서술된 바와 같이 화합물106을 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기105에 대해서 서술된 바와같은 작업을 수행함으로써 25 mg (2 단계에 걸쳐서 17%)을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.40-8.38 (m, 1H, ArH), 8.06 (d, J = 1.65 Hz, 1JJ, H-5), 7.67-7.64 (m, 1 H, ArH), 7.56 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.50-7.48 (m, 1H, ArH), 7.31 (br s, M, NH₂), 7.20 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.05 (br s, 2H, NH₂), 5.26 (s, 2H, CH₂),¹³C NMR (DMSO-d₆) δ162.44, 161.97, 161.06, 152.5 S, 134.09, 132.92, 132.80, 127.73, 127.49, 127.15, 124.51, 123.90, 109.89, 66.19. Anal. (C₁₄H₁₂N₄0₃.0.25H20) C, H, N.

1:12

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 3-퓨로에이트 (107).

2-퓨로산 (177 mg, 1.58 mmol)을 사용하여101에 대해서 서술된 바와 같이 화합물107을 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기101에 대해서 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 30 mg (2 단계에 걸쳐서 20%)을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.05 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.96-7.95 (m, 1H, ArH), 7.56 (dd, J = 8.58, 1.65 Hz, 1H, H-7), 7.35-7.34 (m, 3H, NH₂+ ArH), 7.20 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.69-6.67 (m, 1H, ArH), 6.06 (br s, 2H, NH₂), 5.27 (s, 2H, CH₂);¹³C NMR (DMSO-d₆) δ162.34, 160.81, 157.74, 152.19, 147.61,143.58, 133.11, 126.84, 124.27, 124.14, 118.61, 112.28, 109.71, 66.22. Anal. (C₁₄H₁₂N₄0₃.0.75H₂0) C, H, N.

1:13

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 2-페닐벤조에이트 (108).

2-페닐벤조산 (313 mg, 1.58 mmol)으로부터 출발하여 Quest 210 유기 합성기를 사용하여105에 대해서 서술된 바와 같이 화합물108을 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기105에 대해서 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 47 mg (2 단계에 걸쳐서 24%)을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ7.90 (app s, 1H, H-5), 7.78-7.09 (m, 13H, ArH), 6.04 (br s, 2H, NH₂), 5.05 (s, 2H, CH₂);¹³C NMR (DMSO-d₆) δ168.00, 162.39, 162.11, 161.68, 161.05, 152.55, 141.23, 140.35, 132.87, 131.45, 130.93, 130.48, 129.28, 128.38, 128.13, 127.43, 127.20, 126.46, 124.32, 124.09, 109.70, 66.81. Anal. (C₂₂H₁₈N₄0₂.0.25H₂0) C, H, N.

1:14

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 4-페닐벤조에이트 (109).

4-페닐벤조산 (313 mg, 1.58 mmol)으로부터 출발하여 Quest 210 유기 합성기를 사용하여105에 대해서 서술된 바와 같이 화합물109를 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기105에 대해서 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 25 mg (2 단계에 걸쳐서 13%)을 얻었다:¹H NNM (DMSO-d₆) δ8.11-7.21 (m, 14H, ArH), 6.12 (br s, 2H, NH₂), 5.34 (s, 2H, CH₂);¹³C NMR (DMSO-d₆) δ165.48, 162.46, 160.81, 152.09, 144.76, 138.80, 133.03, 129.94, 129.11, 128.46, 128.21, 128.14, 127.30, 126.99, 124.28, 124.03, 109.89, 66.62. Anal. (C₂₂H₁₈N₄0₂.0.75H₂0) C, H, N.

1:15

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 2-벤질벤조에이트 (11O).

2-벤질벤조산 (334 mg, 1.58 mmol)으로부터 출발하여 Quest 210 유기 합성기를 사용하여105에 대해서 서술된 바와 같이 화합물110을 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기105에 대해서 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 53 mg (2 단계에 걸쳐서 26%)을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.11-7.21 (m, 14H, ArH), 6.12 (br s, 2H, NH₂), 5.34 (s, 2H, CH₂);¹³C NMR (DMSO-d₆) δ165.50, 162.46, 160.82, 152.09, 144.78, 138.80, 129.96, 129.11, 128.46, 128.21, 128.14, 127.30, 126.99, 124.28, 124.03, 109.89, 66.62. Anal. (C₂₃H₂₀N₄0₂) C, H, N.

1:16

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 3,5-디메틸벤조에이트 (111).

3,5-디메틸벤조산 (237 mg, 1.58 mmol)으로부터 출발하여 Quest 210 유기 합성기를 사용하여105에 대해서 서술된 바와 같이 화합물111을 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기105에 대해서 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 32 mg (2 단계에 걸쳐서 19%)을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.08 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 7.32 (br s, 2H, NH₂), 7.20 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 7.28 (s, 1H, ArH), 7.59-7.56 (m, 3H, NH₂+ ArH), 6.06 (br s, 211, NH₂), 5.29 (s, 2H, CH₂), 3.36 (s, 6H);¹³C NMR (DMSO-d₆) δ165.87, 162.44, 161.09, 152.63, 138.02 (2C), 134.74, 133.08, 129.61, 127.10, 126.85 (2C), 124.57, 124.19, 109.90, 66.58, 20.68 (2C). Anal. (C₁₈H₁₈N₄0₂.1.75H₂0) C, H; N: calcd, 16.12; found, 15.50.

1:17

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 9-페난트렌카르복실레이트 (112).

9-페난트렌카르복실산으로부터 출발하여 Quest 210 유기 합성기를 사용하여105에 대해서 서술된 바와 같이 화합물112를 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기105에 대해서 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 61 mg (2 단계에 걸쳐서 29%)을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.95-8.87 (m, 3H, ArH), 8.54 (s, 1H, ArH), 8.19-8.16 (m, 3H, ArH), 7.56-7.68 (m, 4H, H-7 +ArH), 7.35 (br s, 2H, NH₂), 7.25 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.07 (br s, 2H, NH₂), 5.46 (s, 2H, CH₂),¹³C NMR (DMSO-d₆) δ166.84, 162.50, 161.13, 152.67, 133.23, 131.72, 131.40, 131.21, 130.05, 129.54, 129.45, 128.18, 127.60, 127.51, 127.35, 127.08, 125.99, 124.60, 124.32, 123.47, 123.00, 109.98, 67.07. Anal. (C₂₄H₁₈N₄O₂.1H₂0) C, H, N.

1:18

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 9-안트라세노에이트 (113).

9-아트라센카르복실산 (351 mg, 1.58 mmol)으로부터 출발하여 Quest 210 유기 합성기를 사용하여105에 대해서 서술된 바와 같이 화합물113을 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기105에 대해서 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 50 mg (2 단계에 걸쳐서 24%)을 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.95-8.87 (m, 3H, ArH), 8.54 (s, 1H, ArH), 8.19-8.16 (m, 3H, ArH), 7.56-7.68 (m, 4H, H-7 + ArH), 7.35 (br s, 2H, NH₂), 7.25 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.07 (br s, 2H, NH₂), 5.46 (s, 2H, CH₂),¹³C NMR (DMSO-d₆) δ168.62, 162.47, 161.12, 152.70, 133.56, 130.40, 129.21, 128.67 (2C), 127.42 (3C), 126.61, 125.78 (2C), 124.94, 124,54, 124.43 (2C), 109.90, 67.78 Anal. (C₂₄H₁₈N₄0₂.0.25H₂0) C, H, N.

1:19

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 3-요오도벤조에이트 (114).

DMF (총량: 20 ml) 중의 2,4-디아미노-6-브로모메틸퀴나졸린 (2.50 mmol), 3-요오도벤조산 (1.87 g, 7.57 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (1.04 g, 7.57 mmol)로부터 출발하여101에 대해서 서술된 바와 같이 화합물114를 제조하였다. 반응은 여과되기 이전에 2일 동안 진행되었으며, 상기101에 대해서 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 441 mg (2 단계에 걸쳐서 42%)을 얻었다. 메탄올로부터의 재결정화에 의해서 360 mg (34%)을 침상 형태로 얻었다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.25 (dd, J = 1.32, 1.32 Hz, 1H, ArH), 8.08 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 8.04-7.98 (m, 2H, ArH), 7.59 (dd, J = 8.58, 1.65 Hz, 1H, H-7), 7.32 (br s, 2H, NH₂), 7.34 (dd, J = 7.92, 7.92 Hz, 1H, ArH), 7.20 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.05 (br s, 2H, NH₂), 5.32 (s, 2H, CH₂);¹³C NMR (DMSO-d₆) δ164.00, 162.12, 160.77, 152.34, 141.56, 137.03, 132.65, 131.34, 130.64, 128.28, 126.49, 124.22, 123.76, 109.58, 94.56, 66.69. Anal. (C₁₆H₁₃IN₄0₂) C, H, N.

1:20

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 3-페닐벤조에이트 (115).

실리콘 격벽을 구비한 알루미늄 압착 마개 (crimp caps)로 밀봉되며, 중벽을 갖는 (heavy-walled) 유리 Smith Process 바이알 (Vials)을, DMF (800 ㎕) 중의 화합물114(50 mg, 0.12 mmol), DMF (200 ㎕) 중의 페닐보론산 (72.5 mg, 0.59 mmol), 2 ml의 DME:H2O:EtOH (7:3:2) 중의 PdCl₂(PPh₃)₂(0.8 mg, 1.2 mmol) 및 2M Na₂CO₃(150 ㎕)로 충진시켰다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 120초 동안 초단파 조사에 노출시켰다. 혼합물을 Titan필터 (세공 크기 0.45 ㎛)를 구비한 주사기를 통하여 여과시켰다. 실리카 겔 소량을 용액에 첨가하였다. 용매를 SpeedVac을 사용하여 증발시키고, 화합물101에 대해서 서술된 바와 같이 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제를 수행함으로써, 최종적으로 15 mg (2 단계에 걸쳐서 34%)의 표적 분자를 제조하였다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.20-8.18 (m, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 1.65 Hz, 1H, H-5), 8.00-7.93 (m, 2H, ArH), 7.70-7.37 (m, 9H, ArH + NH₂), 7.22 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.07 (br s, 2H, NH₂), 5.36 (s, 2H, CH₂);¹³C NMR (DMSO-d₆) δ165.98, 162.82, 161.22, 152.54, 141.08, 139.41, 133.46, 132.04, 132.73, 129.94, 129.49 (2C), 128.61, 128.38, 127.68, 127.55, 127.19 (2C), 124.71, 124.37, 110.21, 67.09. Anal. (C₂₂H₁₈N₄O₂.0.75H₂O) C, H, N.

1:21

(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸[2,6-디메톡시]-3-페닐벤조에이트 (116)

2,6-디메톡시페닐보론산 (108 mg, 0.59 mmol)을 사용하여,115의 경우와 같이 화합물116을 제조하였다.115의 합성을 위해서 서술된 바와 같은 작업을 수행함으로써 20 mg (2 단계에 걸쳐서 39%)의 표적 분자를 제조하였다:¹H NMR (DMSO-d₆) δ8.09 (app s, 1H, H-5), 7.92-7.89 (m, 1H, ArH), 7.78 (m, 1H, ArH), 7.60 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H, H-7), 7.55-7.46 (m, 2H, ArH), 7.35-7.30 (m, 3H, ArH + NH₂), 7.22 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.75 (d, J = 8.58 Hz, 1H, H-8), 6.06 (br s, 2H, NH₂), 5.32 (s, 2H, CH₂), 3.64 (s, 6H, CH₃);¹³C NMR (DMSO-d₆) δ166.11, 162.80, 161.20, 157.32, 152.52, 136.21, 135.08, 133.50, 131.77, 129.89, 129.54, 128.54, 127.85, 127.71, 124.67, 124.46, 117.61, 110.19, 104.69, 66.93, 56.04 (2C). Anal. (C₂₄H₂₂N₄0₄.0.25H₂0) C, H, N.

1:22-1:25의 신규한 화합물들도 유사한 방식으로 제조되었다:

1:22	4-트리플루오로메틸-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르
1:23	2,4,5-트리플루오로-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르
1:24	3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르
1:25	4-헥실옥시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르

생물학적 테스트를 위한 일반적 방법: 생쥐에서의 덱스트란 소듐 술페이트-유도 결장염.

생쥐에서의 덱스트란 소듐 술페이트 (DSS) 모델은 인간에서의 IBD에 관여하는 메카니즘들을 연구하는 데에 관련있는 모델로서 여겨진다. 현재 상기 모델 및 다양한 약물들에 대한 반응에 대해서 수 백 가지의 문헌들이 공표되어 있다. 면역조절 약물인 시클로스포린은, 치료적으로 투여되는 경우에, 생쥐 중의 DSS 모델에서 질병 활성을 감소시킨다 [Murthy SNS 등. 1993]. DSS 모델은 다른 이들에 의해서도 평가되었다 [Cooper HS 등. 1993].

결장 염증은 음료수 중의 DSS를 구강으로 투여함으로써 유도된다. DSS에 의한 7-10일 동안의 유도 기간에 이어서, DSS 투여를 계속하고 약물 또는 대조군 물질이 주어진 채로, 5-10일 동안의 치료 기간을 거친다. 해부시 기록되는 패러미터들은 체중, 비장 중량, 설사 (습/건 대변 중량), 결장 길이 및 결장 조직의 조직병리학적 외형이다.

Cooper HS, Murthy SNS, Shah RS, Sedergran DJ. Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis. Lab invest 1993;69(2):238-249.

Murthy SNS, Cooper HS, Shim H, Shah RS, Ibrahim SA, Sedergran DJ. Treatment of dextran sulfate sodium-induced murine colitis by intracolonic cyclosporin. Dig Dis Sci 1993;38(9):1722-1734.

Claims

화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서, R₁, R₂, R₁' 및 R₂'는 독립적으로 생체 내에서 수소 또는 유리 아민을 방출하는 기이고,

R₆는 1 내지 4개의 헤테로원자들을 포함하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리 체계와 같은 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이거나 (바람직한 모노시클릭 고리들은 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등이고; 바람직한 비시클릭 고리들은 상기 언급한 모노시클릭 고리들 중의 어느 하나가 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌리닐 등과 같은 페닐 고리에 융합된 것이거나, 또는 페닐기가 피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사지디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐 등과 같은 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리에 융합된 것이고; 바람직한 트리시클릭 고리들은 아크리딘, 크산텐, 티오크산텐, 펜티아진, 티안트렌, 디벤즈아제핀, 카르바졸 등이다),

또는 R₆는 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭, 방향족 고리 시스템 (바람직하게는 인다닐, 나프틸, 디페닐메틸, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌 등)과 같은 선택적으로 치환된 아릴기이거나, 또는 하기 식으로 표시되는 치환된 페닐 고리이고,

상기 식에서, R₃는 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알키닐, C₁-C₆알카노일, 티오C₁-C₆알킬, 할로C₁-C₆알킬, 페닐, 벤질, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 다른 친유성 치환기이고,

R₄및 R₅는 서로 독립적으로 수소 또는 상기 R₃에 대하여 정의된 바와 같은 치환기이다.
제1항에 있어서, 상기 R₆는;

로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,

상기 식에서 z는 부착 지점을 나타내며,

R₃, R₄및 R₅는 상기 정의한 바와 같고,

R₇은 수소, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알키닐, C₁-C₆알카노일, 티오C₁-C₆알킬, 할로C₁-C₆알킬, 페닐, 벤질, 퓨릴, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, NHC₁-C₆알킬, N(C₁-C₆알킬)₂, 티오C₁-C₆알콕시, 히드록시C₁-C₆알킬, 아미노C₁-C₆알킬, 시아노, 카르바알콕시, 벤질옥시, 모르폴릴-C₁-C₆알킬옥시, 모노시클릭 카르보- 또는 헤테로사이클, C_1-3알킬아릴과 같이 알킬에 의해 구분된 카르보- 또는 헤테로시클릭기, 또는 다른친유성 치환기들인 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, 상기 R₇이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R₃가 할로, C₁-C₆알킬, 할로C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 티오C₁-C₆알킬, 페닐, 티에닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, 상기 시클릭 치환체들은 다른 치환체들에 대해서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, 상기 R₃가 메틸, 페닐, 벤질, 메톡시, n-헥속시, 요오도, 플루오로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R₄및 R₅가 상기 R₃와 동일한 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R₄또는 R₅중의 어느 하나, 또는 R₄및 R₅양자 모두가 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R₆가 하기 화학식을 갖는 경우에는,

최소한 하나의 수소 원자가 카르보닐기에 대해서 오르쏘 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물;

1:013,4,5-트리메톡시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르

1:022,5-디메톡시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르

1:032,3,4-트리메톡시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르

1:043,5-디메톡시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르

1:053,4-디메톡시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르

1:06(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 1-나프토에이트

1:07(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 2-나프토에이트

1:08(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 디페닐아세테이트

1:09(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 2-티오페네카르복실레이트

1:10(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 3-티오페네카르복실레이트

1:11(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 2-퓨로에이트

1:12(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 3-퓨로에이트

1:13(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 2-페닐벤조에이트

1:14(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 4-페닐벤조에이트

1:15(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 2-벤질벤조에이트

1:16(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 3,5-디메틸벤조에이트

1:17(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 9-페난트렌카르복실레이트

1:18(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 9-안트라세노에이트

1:19(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 3-요오도벤조에이트

1:20(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸 3-페닐벤조에이트

1:21(2,4-디아미노퀴나졸린-6-일)메틸[2,6-디메톡시]-3-페닐벤조에이트

1:224-트리플루오로메틸-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르

1:232,4,5-트리플루오로-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르

1:243,5-비스-트리플루오로메틸-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르

1:254-헥실옥시-벤조산 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일메틸 에스테르.
필요에 따라 보호 또는 활성화된 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과, 필요에 따라 보호 또는 활성화된 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 (단, 상기 R₆, R₁, R₂, R₁' 및 R₂'는 상기 정의한 바와 같고, L은 이탈기이다)을 반응시키는 단계; 및

필요한 경우 또는 원하는 경우에는 탈보호 및/또는 염 형성 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
필요에 따라 보호 또는 활성화된 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과, 필요에 따라 보호 또는 활성화된 하기 화학식 Ⅴ의 화합물 (단, 상기 R₆, R₁, R₂, R₁' 및 R₂'는 상기 정의한 바와 같고, L은 이탈기이다)을 반응시키는 단계; 및

필요한 경우 또는 원하는 경우에는 탈보호 및/또는 염 형성 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
제1항 내지 제11항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 치료적 용도에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
면역-조절 또는 세포증식억제성 화합물들, 특히 국소, 경구, 직장 또는 비경구적으로 투여되는 디히드로폴레이트 리덕타아제 저해제에 의하여 치료될 수 있는 질병들 또는 상태들, 또는 메토트렉세이트에 민감한 암 형태들, 염증성 장질환, 즉 궤양성 결장염 및 크론병, 천식, 다른 심각한 폐 질환들, 뉴모시스티스 카리니 폐렴 (PCP), 건선, 박테리아, 진균류, 원충류에 의하여 야기되는 염증들, 류마티스성 관절염 및 다른 염증 상태들, 직장결장암, 방광암, 피부암, 폐암 및 신체 "외부"로부터 도달될 수 있는 다른 유형의 암들, 비외과적 낙태 (자궁내 투여)의 치료, 또는 면역 거부 반응을 방지함으로써 간 또는 장 이식을 가능하게 하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
면역-조절 또는 세포증식억제성 화합물들, 특히 국소, 경구, 직장 또는 비경구적으로 투여되는 디히드로폴레이트 리덕타아제 저해제에 의하여 치료될 수 있는 질병들 또는 상태들, 또는 메토트렉세이트에 민감한 암 형태들, 염증성 장질환, 즉 궤양성 결장염 및 크론병, 천식, 다른 심각한 폐 질환들, 뉴모시스티스 카리니 폐렴 (PCP), 건선, 박테리아, 진균류, 원충류에 의하여 야기되는 염증들, 류마티스성 관절염 및 다른 염증 상태들, 방광암, 피부암, 폐암 및 국소적 적용에 의해서 도달될 수 있는 다른 유형의 암들, 비외과적 낙태 (자궁내 투여)의 치료, 또는 면역 거부 반응을 방지함으로써 간 및 장 이식을 가능하게 하기 위한 치료 방법으로서, 제1항 내지 제9항에 따른 하나 이상의 화합물의 치료적으로 유효한 양을, 상기 질병의 징후 또는 증상을 실질적으로 제거하기에 충분한 시간 동안 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 질병은 디히드로폴레이트 리덕타아제의 저해에 민감한 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 질병은 메토트렉세이트에 민감한 암 형태인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 질병은 염증성 장질환인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 질병은 뉴모시스티스 카리니 폐렴인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 질병은 건선인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 질병은 류마티스성 관절염인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 질병은 진균성, 원충성 및/또는 박테리아성 감염에 의해서 야기되는 염증인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 질병은 천식 또는 폐 질환인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 면역 거부 반응을 방지함으로써 간 및 장 이식을 가능하게 하기 위한 것임을 특징으로 하는 용도 또는 방법.