JP2008169206A - グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体 - Google Patents
グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008169206A JP2008169206A JP2007325072A JP2007325072A JP2008169206A JP 2008169206 A JP2008169206 A JP 2008169206A JP 2007325072 A JP2007325072 A JP 2007325072A JP 2007325072 A JP2007325072 A JP 2007325072A JP 2008169206 A JP2008169206 A JP 2008169206A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazole
- phenylethynyl
- lower alkyl
- methyl
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Phenylethenyl Chemical group 0.000 title claims description 44
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 193
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 148
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 90
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 90
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SNGCCBVREOHWKF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(2-phenylethynyl)imidazole Chemical compound CN1C=NC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 SNGCCBVREOHWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PUKYADSZRIFWBW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-5-nitro-4-(2-phenylethynyl)imidazole Chemical compound CN1C(C)=NC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O PUKYADSZRIFWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LOTINBXYYHAHAS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethynyl)imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C#CC1=CC=CC=C1 LOTINBXYYHAHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HSRTUFQSWUUUPW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-[2-methyl-5-nitro-4-(2-phenylethynyl)imidazol-1-yl]propan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CN1C(C)=NC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O HSRTUFQSWUUUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BYDVZOJERIILKV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-(2-phenylethenyl)-4,5-di(propan-2-yl)imidazole Chemical compound CN1C(C(C)C)=C(C(C)C)N=C1C=CC1=CC=CC=C1 BYDVZOJERIILKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RFYGKWHXFNNZNS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4,5-di(propan-2-yl)-2-[2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=CC1=NC(C(C)C)=C(C(C)C)N1C RFYGKWHXFNNZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NMVDYHCVYLHJGV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(2-phenylethynyl)imidazole Chemical compound CN1C=NC=C1C#CC1=CC=CC=C1 NMVDYHCVYLHJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LCAZPXPSEZKQCH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethenyl]-1-methyl-4,5-di(propan-2-yl)imidazole Chemical compound CN1C(C(C)C)=C(C(C)C)N=C1C=CC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 LCAZPXPSEZKQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CLGYQXXADPCCSH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)ethenyl]-1-methyl-4,5-di(propan-2-yl)imidazole Chemical compound CC1=C(C)C(OC)=CC(C)=C1C=CC1=NC(C(C)C)=C(C(C)C)N1C CLGYQXXADPCCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MQKZEWYLKDQMMB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-nitro-2-(2-phenylethynyl)imidazol-1-yl]ethanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(CCO)C(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 MQKZEWYLKDQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GZHRZQIKHYTBFX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethynyl)-4h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazine Chemical compound C=12COC3=CC=CC=C3N2C=NC=1C#CC1=CC=CC=C1 GZHRZQIKHYTBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DFYJLEMNROIZPQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-[3,5-dimethyl-2-(2-phenylethynyl)imidazol-4-yl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CN1C(C=2ON=C(N=2)C2CC2)=C(C)N=C1C#CC1=CC=CC=C1 DFYJLEMNROIZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UJFQNEJMQQJVLX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(2-phenylethynyl)imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=NC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1C=O UJFQNEJMQQJVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BBZBDSQJXLMIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-5-(2-phenylethenyl)imidazole Chemical compound CN1C=NC(Br)=C1C=CC1=CC=CC=C1 BBZBDSQJXLMIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RASHNUWSNZDIKZ-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-dimethyl-2-(2-phenylethynyl)imidazol-4-yl]-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C=2N(C(C#CC=3C=CC=CC=3)=NC=2C)C)=N1 RASHNUWSNZDIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TWCUIQRCNHSYET-UHFFFAOYSA-N C=12CSC3=NC=CC=C3N2C=NC=1C#CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=12CSC3=NC=CC=C3N2C=NC=1C#CC1=CC=CC=C1 TWCUIQRCNHSYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QIZMLYHJXFXAKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dimethyl-2-(2-phenylethynyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=CC=CC=C1 QIZMLYHJXFXAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MGECHZGQZRYAMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-2-(2-phenylethynyl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)NC(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 MGECHZGQZRYAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IINJCOPQGPOWFH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]-1-methyl-4,5-di(propan-2-yl)imidazole Chemical compound CN1C(C(C)C)=C(C(C)C)N=C1C=CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IINJCOPQGPOWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JGOZTWVZFPRMKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)ethynyl]-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1C#CC1=CC=CC=C1Cl JGOZTWVZFPRMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GJTBRYJBWTXWBR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-fluorophenyl)ethynyl]-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1C#CC1=CC=CC=C1F GJTBRYJBWTXWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBRGCNVGMLCWFB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-butoxyphenyl)ethenyl]-1-methyl-4,5-di(propan-2-yl)imidazole Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C=CC1=NC(C(C)C)=C(C(C)C)N1C HBRGCNVGMLCWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BWTWHMPAYLJQHG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)ethenyl]-1-methyl-4,5-di(propan-2-yl)imidazole Chemical compound CN1C(C(C)C)=C(C(C)C)N=C1C=CC1=CC=C(Cl)C=C1 BWTWHMPAYLJQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZPWBQDTXNYUEMH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-ethoxyphenyl)ethenyl]-1-methyl-4,5-di(propan-2-yl)imidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C=CC1=NC(C(C)C)=C(C(C)C)N1C ZPWBQDTXNYUEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ITCZVFALFXJYIH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)ethenyl]-1-methyl-4,5-di(propan-2-yl)imidazole Chemical compound CN1C(C(C)C)=C(C(C)C)N=C1C=CC1=CC=C(F)C=C1 ITCZVFALFXJYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GFCRCHULVWYHMO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-1-methyl-4,5-di(propan-2-yl)imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=NC(C(C)C)=C(C(C)C)N1C GFCRCHULVWYHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CHRJDBKXAYFWBG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethynyl)-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 CHRJDBKXAYFWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KUZYHKPNDNYVFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethynyl]-3,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KUZYHKPNDNYVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JNKNMBHRLXZDMF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-fluorophenyl)ethynyl]-3,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=CC=CC=C1F JNKNMBHRLXZDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VPSIUCDDPIYDBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(3-acetamidophenyl)ethynyl]-3,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 VPSIUCDDPIYDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBAQJTNEFQLKDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(3-methoxyphenyl)ethynyl]-3,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=CC=CC(OC)=C1 FBAQJTNEFQLKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GRYFIYRDBBGSOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-chlorophenyl)ethynyl]-3,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=CC=C(Cl)C=C1 GRYFIYRDBBGSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AMMUWSFTGNPEKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-fluorophenyl)ethynyl]-3,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=CC=C(F)C=C1 AMMUWSFTGNPEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFEGVWDXVWTAIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[3-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)phenyl]ethynyl]-3,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=CC=CC(N2C(=CC=C2C)C)=C1 LFEGVWDXVWTAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UDUUYNGUGLDJSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4,5-dichloro-2-(2-phenylethynyl)imidazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(Cl)=C(Cl)N=C1C#CC1=CC=CC=C1 UDUUYNGUGLDJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MWLZTAMTGJSIKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dimethyl-2-[2-(3-methylphenyl)ethynyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=CC=CC(C)=C1 MWLZTAMTGJSIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- STSJEIMVNKMUKM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dimethyl-2-[2-(4-phenylphenyl)ethynyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 STSJEIMVNKMUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DKHZUGSGUBZOCZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-methoxy-1-(2-phenylethynyl)indol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C#CC1=CC=CC=C1 DKHZUGSGUBZOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HGTWKNHACOBSOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-(2-phenylethynyl)pyrazole Chemical compound CN1N=C(C)C=C1C#CC1=CC=CC=C1 HGTWKNHACOBSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSSCYCWPVNKHJD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(2-phenylethenyl)imidazole Chemical compound CN1C=NC=C1C=CC1=CC=CC=C1 XSSCYCWPVNKHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSMDKDMKIOXZIM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]-1-methylimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=NC=CN1C BSMDKDMKIOXZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- AETOAKAJYVULJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-aminophenyl)ethynyl]-3,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C#CC1=CC=C(N)C=C1 AETOAKAJYVULJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- HHBOBGCMQRHARO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methylphenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound Cc1ccccc1C=Cn1ccnc1 HHBOBGCMQRHARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 244000309464 bull Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 0 B*c1c(*)c(I)c(*)c(*)c1* Chemical compound B*c1c(*)c(I)c(*)c(*)c1* 0.000 description 6
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- MPOYJJZUWSCBJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(Br)N1C MPOYJJZUWSCBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KJDJAZWOHDBZSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dimethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=CN1C KJDJAZWOHDBZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OPSKQGQJCODPET-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=CN(C)C=1C(O)=O OPSKQGQJCODPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYESZSIZAKJIBE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4,5-di(propan-2-yl)imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C=1N=C(C=O)N(C)C=1C(C)C RYESZSIZAKJIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKRACZNEJSCZML-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1I BKRACZNEJSCZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNQFOPKPLOYOKP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(4-iodo-2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound Cc1nc(I)c(n1CC(O)CCl)[N+]([O-])=O.Cc1nc(I)c(n1CC(O)CCl)[N+]([O-])=O HNQFOPKPLOYOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFPQIXUNBPQKQR-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#C YFPQIXUNBPQKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEXAZEZTTPOFKW-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC=1C=C(I)N(C)N=1 AEXAZEZTTPOFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USJXBNZWYDPVFZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2N3C=NC(I)=C3CSC2=N1 Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(I)=C3CSC2=N1 USJXBNZWYDPVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-iodo-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC(I)=C(CCNC(C)=O)C2=C1 FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- OMIJTOUKIUTYFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2-oxo-3-phenyl-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 OMIJTOUKIUTYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- FWBSWSPGFNAXPP-UHFFFAOYSA-M (2,4-dichlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC(Cl)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWBSWSPGFNAXPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTLARFWNNABADY-UHFFFAOYSA-L (4-chloro-3-fluorophenyl)methyl-triphenylphosphanium dibromide Chemical compound [Br-].ClC1=C(C=C(C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C1)F.[Br-].ClC1=C(C=C(C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C1)F QTLARFWNNABADY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NNOWEGQSUKHRIJ-UHFFFAOYSA-M (4-chloro-3-fluorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=C(Cl)C(F)=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NNOWEGQSUKHRIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZBKKJRCQNVENM-UHFFFAOYSA-M (4-ethoxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(OCC)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MZBKKJRCQNVENM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMVRUBFKGYQZTC-UHFFFAOYSA-M (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(C)C(OC)=CC(C)=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XMVRUBFKGYQZTC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHTXORQJNCSII-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylimidazole Chemical compound CC1=CN(C)C=N1 BLHTXORQJNCSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJWGCSQQYJUTF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethynylphenyl)-2,5-dimethylpyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC(C#C)=C1 QPJWGCSQQYJUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGLHLIWXYSGYBI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C#C DGLHLIWXYSGYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZJRTMTKGYJRS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC=C(C#C)C=C1 LFZJRTMTKGYJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASXCTCNZKFDTP-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C#C)=C1 ZASXCTCNZKFDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C#C)C=C1 QXSWHQGIEKUBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPBNKCIVWFCMJY-UHFFFAOYSA-N 1-ethynyl-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(C#C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BPBNKCIVWFCMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHRNBEHJGGBGND-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[2-(4-methylphenyl)ethenyl]-4,5-di(propan-2-yl)imidazole Chemical compound CN1C(C(C)C)=C(C(C)C)N=C1C=CC1=CC=C(C)C=C1 UHRNBEHJGGBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYGKDBONOVZOM-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[a]naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C3CC=CC3=CC=C21 KXYGKDBONOVZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WELNSQSMRYBRFW-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfonyl)-1h-imidazole Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)C1=NC=CN1 WELNSQSMRYBRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHDMDLNVVCTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1h-imidazole Chemical compound IC1=NC=CN1 MHHDMDLNVVCTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEQTMMIGATWLH-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-imidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound N1C(=NC=C1)C1=NOC=N1 FQEQTMMIGATWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQBZBBVEGNMMFN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(3,5-dimethylimidazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound N1=CN(C)C(C=2ON=C(N=2)C2CC2)=C1C WQBZBBVEGNMMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICAWECADDQGRL-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4h-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(I)=C3COC2=C1 VICAWECADDQGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYITCJMBRETQX-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C#C)C=C1 JXYITCJMBRETQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUQSHNLGOKQVHA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC(I)=C1 HUQSHNLGOKQVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOGFHZXAVNSHF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxo-3-phenyl-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 CDOGFHZXAVNSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZLMNGRHPZJFR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-3,5-dimethylimidazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound N1=C(Br)N(C)C(C=2ON=CN=2)=C1C LJZLMNGRHPZJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBEBLNXOPFITEN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-3,5-dimethylimidazol-4-yl)-3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound N1=C(Br)N(C)C(C=2ON=C(N=2)C2CC2)=C1C YBEBLNXOPFITEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJMSDVXOHMUVNQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromo-3,5-dimethylimidazol-4-yl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C=2N(C(Br)=NC=2C)C)=N1 LJMSDVXOHMUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHZALEJIENDROK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-imidazole Chemical compound BrC1=CN=CN1 FHZALEJIENDROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLIXONXVCDFMO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=NC(Br)=C1C=O MBLIXONXVCDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPUVICGLBCCTDM-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-methylimidazole Chemical compound CN1C=NC=C1I DPUVICGLBCCTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C=O JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- VPYMSGFYTBLXJO-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC(=C1[N+](=O)[O-])I)C.CN1C(=NC(=C1[N+](=O)[O-])I)C Chemical compound CN1C(=NC(=C1[N+](=O)[O-])I)C.CN1C(=NC(=C1[N+](=O)[O-])I)C VPYMSGFYTBLXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIIPKZQJYXKDE-UHFFFAOYSA-M COC(C1=CC=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Br-] Chemical compound COC(C1=CC=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Br-] NFIIPKZQJYXKDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- OQGSAUQMRSLHOH-UHFFFAOYSA-N IC=1N(C(=CN1)[N+](=O)[O-])CCO.IC=1N(C(=CN1)[N+](=O)[O-])CCO Chemical compound IC=1N(C(=CN1)[N+](=O)[O-])CCO.IC=1N(C(=CN1)[N+](=O)[O-])CCO OQGSAUQMRSLHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038354 Metabotropic glutamate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037636 Metabotropic glutamate receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004224 Opium Dependence Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000584 angiotensin II type 2 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- RFJHCAHSOWEFNE-UHFFFAOYSA-N benzyl(chloro)phosphane Chemical compound ClPCC1=CC=CC=C1 RFJHCAHSOWEFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 USFRYJRPHFMVBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JTHCKPQCHDRLDZ-UHFFFAOYSA-M benzyl-(2-chlorophenyl)-diphenylphosphanium chloride Chemical compound [Cl-].ClC1=C(C=CC=C1)[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 JTHCKPQCHDRLDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1 KLWYPRNPRNPORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNIJZZYBZLQCU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-5-methyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC(Br)=NC=1C LYNIJZZYBZLQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038422 metabotropic glutamate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010038448 metabotropic glutamate receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- MZBGSEMZBVFKSZ-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MZBGSEMZBVFKSZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本発明は、一般式(I):
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
R、R′およびR″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
Aは、−CH=CH−または−C≡C−を表わし;そして
Bは、
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
R、R′およびR″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
Aは、−CH=CH−または−C≡C−を表わし;そして
Bは、
(式中、
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし;
R11は、水素またはアルキルを表わし;
R12は、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキルを表わし;
R13は、水素またはアルキルを表わし;
R14、R15、R16およびR17は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R18、R19およびR20は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R21は、水素または低級アルキルを表わし;
R22は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシもしくはハロゲンから選択される1個以上の置換基を有する低級アルキルを表わし;
R23は、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはニトロを表わし;
R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
nは、0,1,2,3,4,5または6であり;
Xは、−CH2−、−O−または−S−であり;そして
Yは、−CH=または−N=である)を表わす〕
で示されるフェニルエテニルおよびフェニルエチニル誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし;
R11は、水素またはアルキルを表わし;
R12は、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキルを表わし;
R13は、水素またはアルキルを表わし;
R14、R15、R16およびR17は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R18、R19およびR20は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R21は、水素または低級アルキルを表わし;
R22は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシもしくはハロゲンから選択される1個以上の置換基を有する低級アルキルを表わし;
R23は、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはニトロを表わし;
R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
nは、0,1,2,3,4,5または6であり;
Xは、−CH2−、−O−または−S−であり;そして
Yは、−CH=または−N=である)を表わす〕
で示されるフェニルエテニルおよびフェニルエチニル誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
本式(I)のいくつかの化合物は既知の化合物であり、文献に記載されている。例えば、1−メチル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、1−メチル−5−フェニルエチニル−1H−イミダゾールおよび1−メチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾールの合成は、その対応するフェニルエテニル誘導体と同様に、Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828に記載されている。その化合物は、対応するハロゲン−1,3−アゾールと、フェニルアセチレンまたはスチレンとのパラジウム触媒反応によって調製されている。1−メチル−2−(4−メトキシフェニルエチニル)−1H−イミダゾールは、Chem. Mater. 1994, 6(7), 1023-1032に従って非線形の光発色団として合成することができる。アンジオテンシンIIブロッカーとして使用される置換イミダゾール製造用の中間体としての2−アルキル−5−フェニルエチニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサルデビドの調製は、WO91/00277に記載されている。1−メチル−5−(2−フェニルエテニル)−1H−イミダゾールも、Environ. Health. Perspect. 1986, 67, 41-45に従って、ヘテロ環式食物突然変異誘発物の合成のための中間体として、調製されている。
予期しないことに、今回一般式(I)の化合物が、代謝調節型グルタメート受容体アンタゴニストであることが見出された。式(I)の化合物は、有用な治療特性によって特徴づけられる。それらは、mGluR5受容体介在性障害の治療または予防に用いることができる。
中枢神経系(CNS)において、刺激の伝達は、ニューロンによって送出される神経伝達物質と神経受容体との相互作用によって起こる。
グルタメートは、脳における主要な興奮性の神経伝達物質であり、多様な中枢神経系(CNS)機能においてユニークな役割を演ずる。グルタメート依存性刺激性受容体は、2つの主グループに分けられる。第一の主グループ、すなわちイオノトロピック受容体は、リガンド制御型イオンチャンネルを形成する。代謝調節型グルタメート受容体(mGluR)は、第2の主グループに属し、さらにG−タンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
現在、これらのmGluRの8個の異なるメンバーが知られており、これらのいくつかは、サブタイプまでも有している。それらの配列相同性、情報伝達機構およびアゴニスト選択性によれば、これらの8個の受容体を、3個のサブグループに細分することができる。
mGluR1およびmGluR5は、グループIに属し、mGluR2およびmGluR3は、グループIIに属し、そしてmGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8は、グループIIIに属する。
第1のグループに属する代謝調節型グルタメート受容体のリガンドは、精神病、癲癇、精神分裂症、アルツハイマー病、認識障害および記憶障害などの急性および/または慢性神経学的障害、ならびに慢性および急性疼痛の治療または予防に用いることができる。
これに関連して、他の処置可能な症状は、バイパス手術または移植によって引き起こされる制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄障害、頭部外傷、妊娠による低酸素症、急性心停止、および低血糖症である。さらに処置可能な症状は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによって引き起こされる痴呆、視覚障害、網膜症、特発性パーキンソン病または薬剤によって引き起こされるパーキンソン病、ならびに筋肉痙攣、ひきつけ、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、運動障害およびうつ病等のグルタメート欠損機能を導く状態である。
mGluR5が完全にあるいは一部介在した疾病は、たとえば、アルツハイマー病、老人性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および多重硬化症などの神経系の急性、外傷性および慢性の変性過程;精神分裂症および不安症などの精神病;うつ病;ならびに疼痛である。選択性mGluR5アンタゴニストは、不安症および疼痛の治療に特に有用である。
本発明の目的は、mGluR5受容体介在性障害の治療または予防用の薬剤の製造のための式(I)の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用、式(I−A)または式(I−B)で示される新規な化合物それ自体、それらの製造、本発明による化合物を基礎とした薬剤およびそれらの生産、ならびにmGluR5受容体介在性障害の治療または予防のための式(I−A)または式(I−B)の化合物の使用であり、このような障害として、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、認識障害および記憶障害、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および多重性硬化症、バイパス手術または移植による制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄障害、頭部外傷、妊娠による低酸素症、急性心停止および低血糖症、ならびに精神病、癲癇、精神分裂症および不安症などの精神医学上の疾患、うつ病、ならびに慢性および急性疼痛などである。
本発明は、特に一般式(I−A):
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
R、R′およびR″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
Bは、
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
R、R′およびR″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
Bは、
(式中、
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし;
R11は、水素またはアルキルを表わし;
R12は、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキルを表わし;
R13は、水素または低級アルキルを表わし;
R14、R15、R16およびR17は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R18、R19およびR20は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R21は、水素または低級アルキルを表わし;
R22は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシもしくはハロゲンから選択される1個以上の置換基を有する低級アルキルを表わし;
R23は、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはニトロを表わし;
R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
nは、0、1、2、3、4、5または6であり;
Xは、−CH2−、−O−または−S−であり;そして
Yは、−CH=または−N=である)を表わす〕
で示される新規な化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩(但し、
1−メチル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
1−メチル−2−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−1H−イミダゾール、
1−メチル−5−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、および
1−メチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
を除く)にも関する。
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし;
R11は、水素またはアルキルを表わし;
R12は、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキルを表わし;
R13は、水素または低級アルキルを表わし;
R14、R15、R16およびR17は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R18、R19およびR20は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R21は、水素または低級アルキルを表わし;
R22は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシもしくはハロゲンから選択される1個以上の置換基を有する低級アルキルを表わし;
R23は、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはニトロを表わし;
R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
nは、0、1、2、3、4、5または6であり;
Xは、−CH2−、−O−または−S−であり;そして
Yは、−CH=または−N=である)を表わす〕
で示される新規な化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩(但し、
1−メチル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
1−メチル−2−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−1H−イミダゾール、
1−メチル−5−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、および
1−メチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
を除く)にも関する。
さらに、本発明は、一般式(I−B−1):
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
R、R′およびR″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;そして
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わす〕
で示される新規な化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
R、R′およびR″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;そして
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わす〕
で示される新規な化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明は、また、一般式(I−B−2):
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
RおよびR′は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、ハロゲンを表わし;そして
R11は、水素またはアルキルを表わす〕
で示される化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩にも関する。
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
RおよびR′は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、ハロゲンを表わし;そして
R11は、水素またはアルキルを表わす〕
で示される化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩にも関する。
本明細書で用いられる一般的な用語の以下の定義は、当該用語が単独または組合わせで出てくるかどうかには関係なくあてはまる。本明細書に用いられる用語“低級アルキル”は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル等のような1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素残基を意味する。
用語“シクロアルキル”は、3〜7個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが好ましい。
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
用語“低級アルコキシ”は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ等の、酸素原子を介して結合している、先に定義されたような低級アルキル基を意味する。
好ましい低級アルカノイル基は、ホルミル、エタノイルまたはプロパノイルである。
好ましいアリール基は、フェニルまたはナフチルである。
ヘテロアリール基は、フリル、ピロリル、チエニル、1H−イミダゾリル、2H−イミダゾリル、4H−イミダゾリル、1H−ピラゾリル、3H−ピラゾリル、4H−ピラゾリル、1,2−オキサゾリル、1,3−オキサゾリル、1H−〔1,2,4〕トリアゾリル、4H−〔1,2,4〕トリアゾリル、1H−〔1,2,3〕トリアゾリル、2H−〔1,2,3〕トリアゾリル、4H−〔1,2,3〕トリアゾリル、〔1,2,4〕オキサジアゾリル、〔1,3,4〕オキサジアゾリル、〔1,2,3〕オキサジアゾリル、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル、〔1,2,3,4〕オキサトリアゾリル、〔1,2,3,5〕オキサトリアゾリル、1,3−チアゾリル、1,2−チアゾリル、1H−ペンタゾリル,ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニルおよびそれらのジヒドロ誘導体から選択される。そのヘテロアリール基は、場合により低級アルキルで置換されている。好ましいヘテロアリール基は、ピロリルおよび〔1,2,4〕オキサジアゾリルである。
用語“薬学的に許容しうる塩”は、親化合物の所望の薬理活性を有する無機または有機の酸または塩基から誘導されるあらゆる塩をいう。
Aが−C≡C−を表わし、BがB1を表わす、上記使用のための式(I)の化合物が特に好ましい。以下は、そのような化合物の例である。
3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
1−メチル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
2−(5−ニトロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−エタノール、
2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
2−(2,6−ジクロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−1−フェニル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
3,5−ジメチル−2−m−トリルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−アセチルアミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−〔3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−フェニルエチニル〕−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
2−(4−クロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−ビフェニル−4−イルエチニル−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−(4−アミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−クロロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、または
(4,5−ジクロロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル。
3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
1−メチル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
2−(5−ニトロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−エタノール、
2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
2−(2,6−ジクロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−1−フェニル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
3,5−ジメチル−2−m−トリルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−アセチルアミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−〔3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−フェニルエチニル〕−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
2−(4−クロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−ビフェニル−4−イルエチニル−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−(4−アミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−クロロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、または
(4,5−ジクロロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル。
Aが−C≡C−を表わし、BがB2を表わす、上記使用のための式(I)の化合物がさらに好ましい。
このような化合物の一例は、1−メチルー5−フェニルエチニル−1H−イミダゾールである。
Aが−C≡C−を表わし、BがB3を表わす、式(I)の化合物もまた上記使用のために好ましい。
そのような化合物の一例は、N−〔2−(5−メトキシ−2−フェニルエチニル−1H−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミドである。
上記使用のための式(I)の好ましい化合物は、Aが−C≡C−を表わし、BがB4を表わすものでもある。
以下がそのような化合物の例である。
3−フェニルエチニル−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン、または
3−フェニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン。
3−フェニルエチニル−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン、または
3−フェニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン。
Aが−C≡C−を表わし、BがB5を表わす、上記使用のための式(I)の化合物がさらに好ましい。
このような化合物の例は、
1−クロロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オール、
3−メチル−5−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド、
4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
1−メチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、または
1,2−ジメチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾールである。
1−クロロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オール、
3−メチル−5−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド、
4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
1−メチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、または
1,2−ジメチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾールである。
Aが−C≡C−を表わし、BがB6表わす、上記使用のための式(I)の化合物もまた好ましい。
そのような化合物の一例は、1,3−ジメチル−5−フェニルエチニル−1H−ピラゾールである。
Aが−C=C−を表わす、上記使用のための式(I)の化合物がさらに好ましい。
Aが−C=C−を表わし、BがB1を表わす、上記使用のための式(I)の化合物が特に好ましい。
以下は、そのような化合物の例である。
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−スチリル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−ブトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−エトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−〔2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ビニル〕−1H−イミダゾール、
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、または
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−(2−p−トリル−ビニル)−1H−イミダゾール。
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−スチリル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−ブトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−エトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−〔2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ビニル〕−1H−イミダゾール、
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、または
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−(2−p−トリル−ビニル)−1H−イミダゾール。
Aが−C=C−を表わし、BがB2を表わす、上記使用のための式(I)の化合物もまた好ましい。
そのような化合物の例は、以下の如くである。
4−ブロモ−1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾール、または
1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾール。
4−ブロモ−1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾール、または
1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾール。
本発明のさらに好ましい対象は、1−メチル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾールおよび1−メチル−2−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−1H−イミダゾールを除く、BがB1を表わす式(I−A)の化合物である。
以下がそのような化合物の例である。
2−(5−ニトロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−エタノール、
2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−(2−クロロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、または
(4,5−ジクロロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル。
2−(5−ニトロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−エタノール、
2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−(2−クロロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、または
(4,5−ジクロロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル。
BがB1を表わし、R7が(CH2)n−C(O)OR′あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わす、式(I−A)の化合物がさらに好ましい。NがOであり、Rが低級アルキルである、R7が(CH2)n−C(O)OR′である化合物が特に好ましい。
そのような化合物の例は、以下の如くである。
3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2,6−ジクロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−1−フェニル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
3,5−ジメチル−2−m−トリルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−アセチルアミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−〔3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−フェニルエチニル〕−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
2−(4−クロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−ビフェニル−4−イルエチニル−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、または
2−(4−アミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル。
3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2,6−ジクロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−1−フェニル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
3,5−ジメチル−2−m−トリルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−アセチルアミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−〔3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−フェニルエチニル〕−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
2−(4−クロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−ビフェニル−4−イルエチニル−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、または
2−(4−アミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル。
BがB4を表わす、式(I−A)の化合物もまた好ましい。
以下は、そのような化合物の例である。
3−フェニルエチニル−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン、または
3−フェニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン。
3−フェニルエチニル−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン、または
3−フェニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン。
式(I−A)の好ましい化合物は、1−メチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾールを除く、BがB5を表わす化合物である。
そのような化合物の例は、以下の如くである。
1−クロロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オール、
3−メチル−5−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド、
4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、または
1,2−ジメチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール。
1−クロロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オール、
3−メチル−5−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド、
4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、または
1,2−ジメチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール。
式(I−B):
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
BはB1を表わし、R7は低級アルキルまたは(CH2)n−C(O)OR′を表わす〕
で示される化合物もまた好ましい。
R7が低級アルキルを表わす化合物が特に好ましい。
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
BはB1を表わし、R7は低級アルキルまたは(CH2)n−C(O)OR′を表わす〕
で示される化合物もまた好ましい。
R7が低級アルキルを表わす化合物が特に好ましい。
このような化合物の例は以下の如くである。
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−スチリル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−ブトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−エトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−〔2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ビニル〕−1H−イミダゾール、
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、または
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−(2−p−トリル−ビニル)−1H−イミダゾール。
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−スチリル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−ブトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−エトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−〔2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ビニル〕−1H−イミダゾール、
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、または
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−(2−p−トリル−ビニル)−1H−イミダゾール。
式(I−B)のさらに好ましい化合物は、BがB2を表わし、R10がハロゲンを表わす化合物である。
そのような化合物の一例は、4−ブロモ−1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾールである。
式(I−A)および(I−B)の本化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において既知の方法、例えば以下に記載されている方法によって調製することができる。この方法は、式(II):
の化合物を、式(III):
の化合物と反応させて(式中、Xは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルを表わし、R1〜R5は先に定義されたとおりの意味を有する)、
Aが−C≡C−を表わし、かつBが先に定義されたとおりの意味を有する場合には式(I−A)の化合物を得ること、または、
Aが−HC=CH−を表わし、かつBが、
Aが−C≡C−を表わし、かつBが先に定義されたとおりの意味を有する場合には式(I−A)の化合物を得ること、または、
Aが−HC=CH−を表わし、かつBが、
(式中、
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、ハロゲンを表わし;
R11は、水素またはアルキルを表わす)
である場合には式(I−B)の化合物を得ること、および所望の場合、
式(I−A)または式(I−B)の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、ハロゲンを表わし;
R11は、水素またはアルキルを表わす)
である場合には式(I−B)の化合物を得ること、および所望の場合、
式(I−A)または式(I−B)の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
この反応は、パラジウム(II)塩によって触媒される。
本発明によれば、Aが−C≡C−を表わす式(I)の化合物は、式(II)のアセチレン誘導体、例えばエチニルベンゼンを、式(III)の適切な化合物、例えば2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エステルと反応させることによって調製される。Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828に記載されている方法によれば、このパラジウム触媒C−C−カップリング反応は、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリド、ヨウ化第一銅およびトリエチルアミンの存在を必要とし、90℃から100℃の温度で、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性溶媒中、1.5〜3時間行なわれる。その反応は、また等モル量のビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリドおよびトリフェニルホスフィンおよび過剰のトリエチルアミンの存在下、55℃の温度で16時間以内で行なうこともできる。
式(II)のフェニルエチニル誘導体は市販で入手可能であり、当該技術分野で周知の方法によって容易に調製することができる。
式(III)の化合物も市販で入手可能であり、ヘテロ環式系のBに依存した適切な方法により調製することができる。
式(III)(B=B1)の2−ハロゲノ−1H−イミダゾールは、米国特許(USP)第4,711,962号、USP3,341,548号およびShynth, Commun, 1989, 19, 2551-2566に記載されている方法に従って調製される。
式(IIIa)の2−トリフルオロメタンスルホニル−1H−イミダゾールは、式(VI)の2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ−ル、例えばUSP3,303,199号に記載されている方法に従って得られる5−メチル−2−オキソ−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから調製することができる。無水トリフルオロメタンスルホン酸およびトリエチルアミンを用いた反応は、ジクロロメタン中、室温で行なわれる(スキーム1、Tf=トリフルオロメタンスルホニル)。
式(IIIb)の5−(2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾールは、3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(VII)を、1,1′−カルボニルジイミダゾールおよび溶媒としてのジメチルホルムアミドの存在下、式(VIII)で示されるN−ヒドロキシカルボキサミジンと反応させ、式(IX)で示されるイミダゾリル−〔1,2,4〕オキサジアゾールを得、これを次いで室温で臭素化することによって得られる(スキーム2、R″は低級アルキルまたはシクロアルキルである)。
式(III)(B=B3)の適切なインドール誘導体、例えばN−〔2−(2−ヨード−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル〕−アセトアミドは、J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677-684に記載されている方法に従って得ることができる。
式(III)(B=B4)の3−ヨード−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレンおよび3−ヨード−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレンは、EP0059390に記載されている方法と同様にして調製される。
式(III)(B=B5)の4−ハロゲノ−1H−イミダゾールは、例えばJ. Med. Chem. 1974, 17(9), 1019-1020, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790またはAust. J. Chem. 1987, 40(8), 1399-1413に記載されている方法に従って得ることができる。
BがB6を表わす式(III)の化合物は、例えば、Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983, 626-628およびIzv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1983, 688-690に記載されている方法と同様にして調製することができる。
式(I)のフェニルエテニル誘導体は、式(III)の化合物を、式(II)のフェニルエテンと反応させることによって同様にして調製することができる。
さらに、Aが−C=C−を表わす式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩も、式(IV):
(式中、X1はハロゲンを表わす)の化合物を、式(V):
の化合物と反応させて、式(I−B):
で示される化合物を得ること〔式中、R1〜R5は請求項1に定義されたような意味を有し、Bは、
(式中、
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、ハロゲンを表わし;および
R11は、水素またはアルキルを表わす)である〕、および所望なら、
式(I−B)の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換することによって調製することができる。
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、ハロゲンを表わし;および
R11は、水素またはアルキルを表わす)である〕、および所望なら、
式(I−B)の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換することによって調製することができる。
このように、式(I−B)の化合物は、ウィティッヒ反応で、式(V)で示される適切なアルデヒド、例えば4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドを、ナトリウムアルコキシド、ナトリウムアミドまたは水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、式(IV)で示される適切なベンジルトリフェニルホスホニウムハライド、例えばベンジルホスホニウムクロリドで処理することによって得られる。
式(IV)で示されるトリフェニルホスホニウム塩は、トリフェニルホスフィン(PPh3)および適切なベンジルハライドXから調製される(スキーム3)。
式(V)で示されるアルデヒドは、当該技術分野で既知の方法によって得ることができる。例えば、4,5−ジイソプロピル−I−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドは、Inorg. Chim. Acta 1999, 296(1), 208-221に記載されている方法と同様にして調製され、5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドは、Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790に記載されている方法に従って得られる。
式(I−A)および(I−B)の化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自体既知の方法に従って容易に製造することができ、その化合物の性質を考慮して、塩に変換される。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸もしくはクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはP−トルエンスルホン酸等のような、無機または有機酸が、式(I)の塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成のために適切である。酸化合物の薬学的に許容しうる塩の形成のために、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含有する化合物、塩基性アミンまたは塩基性アミノ酸が適切である。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、すでに前述したように、代謝調節型グルタメート受容体アンタゴニストであり、急性および/または慢性の神経学的障害、認識障害および記憶障害、ならびに急性および慢性の疼痛などのmGluR5受容体介在性障害の治療または予防に用いることができる。処置可能な神経学的疾病は、例えば、癲癇、精神分裂症、不安症、神経系の急性、外傷性もしくは慢性の変性過程、例えばアルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多重性硬化症、AIDSによる痴呆、視覚障害、網膜症、特発性パーキンソン病もしくは薬剤によるパーキンソン病、ならびに筋肉痙攣、ひきつけ、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安症、嘔吐、運動障害およびうつ病などのグルタメート欠損機能を導く状態である。その他の処置可能な症状は、バイパス手術または移植による制限された脳機能、脳への低血液供給、脊髄障害、頭部外傷、妊娠による低酸素症、急性心停止および低血糖症である。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、鎮痛剤として特に有用である。処置可能な疼痛の種類は、関節炎およびリウマチ病などの炎症性疼痛、脈管炎、三叉神経または疱疹性神経痛などの神経痛、糖尿病性神経痛、灼熱痛、痛覚過敏症、激しい慢性疼痛、外科手術後の疼痛、ガン、狭心症、腎仙痛または胆石仙痛等の種々の状態に関連した疼痛、生理痛、偏頭痛ならびに痛風を含む。
化合物の薬理活性は、以下の方法を用いて試験した。
ラットmGlu5a受容体をエンコードするCDNAを、E. J. Schlaeger およびK.Christensen (Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture; Cytotechnology, 30: 71-83, 1999)により記載された方法を用いて、一過的にEBNA細胞中にトランスフェクトする。細胞をFluo3−AM(FLUKAにより入手可能、0.5μM最終濃度)で37℃で1時間インキュベートし、アッセイ用緩衝液(Hank′s塩および20mMのHEPESで補充されたDMEM)で4回洗浄した後、mGlu5aトランスフェクトEBNA細胞について、〔Ca2+〕i測定を行う。〔Ca2+〕i測定を、蛍光イメージプレートリーダ(FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA)を用いて行う。化合物をアンタゴニストとして評価する際は、アゴニストとしてのグルタメート10μMに対してそれらを試験する。
阻害(アンタゴニスト)曲線を、反復的非線形カーブフィッティングソフトウェアOrigin(Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA)を用いて、IC50を与える4つのパラメータの論理式およびヒル係数(Hill coefficient)に適合させる。
本発明の化合物は、mGlu5a受容体アンタゴニストである。それらの化合物は、上述したアッセイで測定されたように、10μM以下、典型的には2μM以下、理想的には0.02μM以下の活性を示す。
以下の表には、本発明の化合物の特定の活性データが示されている。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、薬剤、例えば医薬製剤の形で用いることができる。その医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸に、または例えば注射液の形態で非経口的に実施することもできる。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造用の、薬学的に不活性な無機または有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどであり、活性物質の性質に左右されるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体は通常必要とされない。液剤およびシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの佐剤は、式(I)の化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に用いることができるが、原則として必要ではない。坐剤の適切な担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオ−ルなどである。
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療的に有効な物質も含有することができる。
前述したように、式(IA)もしくは(IB)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤もまた、本発明の対象であり、1つ以上の治療的に不活性な担体と共に、式(IA)もしくは(IB)の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、ならびに所望なら、1つ以上のその他の治療上有用な物質を製剤投与形態とすることを含む、そのような薬剤の製造方法も本発明の対象である。
用量は広い限定範囲内で変えることができ、もちろん各々個別の症例で個々の要求に適合される。一般的に、経口または非経口投与のための有効用量は、0.01〜20mg/kg/日であり、0.1〜10mg/kg/日の用量が、記載されているすべての適応症に対して好ましい。従って、体重70kgの大人1日当りの用量は、0.7〜1400mg/日、好ましくは、7〜700mg/日である。
最後に、先に述べたように、特に先述したmGluR5受容体介在性障害の治療または予防用の薬剤の製造のための、式(I)の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用も、本発明の対象である。
以下の実施例は、本発明の説明のために供される。それらは本発明の範囲を限定するように考えられるべきものではなく、単にその代表例として考えられるべきものである。
実施例1
3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
a)2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物をUSP4,711,962号に記載されている方法に従って調製した。
標記化合物をUSP4,711,962号に記載されている方法に従って調製した。
b)3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828に記載されている方法に類似して、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム−II−クロリド17.5mg(0.025mmol)、ヨウ化第一銅2.9mg(0.015mmol)、トリエチルアミン60.5mg(0.6mmol)、エチルベンゼン32.4mg(0.3mmol)および2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル61.8mg(0.25mmol)を、DMF1mlに溶かし、90℃で3時間振とうした。反応混合物から、HPLCクロマトグラフィー(YMC Combi Prep C18カラム50×20mm、6.0分かけた0.1%TFA(水性)中10〜95%CH3CN溶媒グラジェント、λ=230nm、流速40ml/min)により標記化合物(19.3mg、29%、MS:m/e=269.3〔M+H+〕)を単離した。
Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828に記載されている方法に類似して、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム−II−クロリド17.5mg(0.025mmol)、ヨウ化第一銅2.9mg(0.015mmol)、トリエチルアミン60.5mg(0.6mmol)、エチルベンゼン32.4mg(0.3mmol)および2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル61.8mg(0.25mmol)を、DMF1mlに溶かし、90℃で3時間振とうした。反応混合物から、HPLCクロマトグラフィー(YMC Combi Prep C18カラム50×20mm、6.0分かけた0.1%TFA(水性)中10〜95%CH3CN溶媒グラジェント、λ=230nm、流速40ml/min)により標記化合物(19.3mg、29%、MS:m/e=269.3〔M+H+〕)を単離した。
実施例2
5−メチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
5−メチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
a)2−ブロモ−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
化合物を、USP4,711,962号に記載されている方法に従って調製した。
化合物を、USP4,711,962号に記載されている方法に従って調製した。
b)5−メチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=255.2(M+H+))を、2−ブロモ−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=255.2(M+H+))を、2−ブロモ−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例3
2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=299.3(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび1−エチニル−3−メトキシ−ベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=299.3(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび1−エチニル−3−メトキシ−ベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例4
1−メチル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=183.0(M+H+))を、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
1−メチル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=183.0(M+H+))を、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例5
2−(5−ニトロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−エタノール
2−(5−ニトロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−エタノール
a)2−(2−ヨード−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−エタノール
2−(2−ヨード−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−エタノールを、USP3,341,548号に記載されている方法に従って得た。
2−(2−ヨード−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−エタノールを、USP3,341,548号に記載されている方法に従って得た。
b)2−(5−ニトロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール1−イル)−エタノール
標記化合物(MS:m/e=258.0(M+H+))を、2−(2−ヨード−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−エタノールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=258.0(M+H+))を、2−(2−ヨード−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−エタノールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例6
2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
a)2−ヨードイミダゾール
2−ヨードイミダゾールを、Synth. Commun. 1989, 19, 2551-2566に記載されている方法に従って調製した。
2−ヨードイミダゾールを、Synth. Commun. 1989, 19, 2551-2566に記載されている方法に従って調製した。
b)2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=169.4(M+H+))を、2−ヨードイミダゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=169.4(M+H+))を、2−ヨードイミダゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例7
2−(2,6−ジクロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=197.4(M+H+))を、1,3−ジクロロ−2−エチニル−ベンゼンおよび2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
2−(2,6−ジクロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=197.4(M+H+))を、1,3−ジクロロ−2−エチニル−ベンゼンおよび2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例8
5−メチル−1−フェニル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
5−メチル−1−フェニル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
a)5−メチル−2−オキソ−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、USP3,303,199号に記載されている方法によって得た。
標記化合物を、USP3,303,199号に記載されている方法によって得た。
b)5−メチル−1−フェニル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
5−メチル−2−オキソー1−フェニル−2、3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル492mg(2mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸846mg(3mmol)、トリエチルアミン303mg(3mmol)およびジクロロメタン10mlの混合物を、室温で1時間攪拌した。揮発性成分を減圧下蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲル(溶離剤としての酢酸エチル/ヘキサン=1:4)上でろ過した。溶媒を減圧下蒸発させた後、黄色油状物(463mg)を得た。この油状物378mg、フェニルアセチレン122mg(1.2mmol)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム−II−クロリド70mg(0.1mmol)、トリエチルアミン303mg(3mmol)およびヨウ化第一銅10mg(0.05mmol)を、DMF5mlに溶かし、100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル30mlで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物を得、それからカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としての酢酸エチル/ヘキサン=2:3)により標記化合物(277mg、51%)を単離した。
5−メチル−2−オキソー1−フェニル−2、3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル492mg(2mmol)、無水トリフルオロメタンスルホン酸846mg(3mmol)、トリエチルアミン303mg(3mmol)およびジクロロメタン10mlの混合物を、室温で1時間攪拌した。揮発性成分を減圧下蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲル(溶離剤としての酢酸エチル/ヘキサン=1:4)上でろ過した。溶媒を減圧下蒸発させた後、黄色油状物(463mg)を得た。この油状物378mg、フェニルアセチレン122mg(1.2mmol)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム−II−クロリド70mg(0.1mmol)、トリエチルアミン303mg(3mmol)およびヨウ化第一銅10mg(0.05mmol)を、DMF5mlに溶かし、100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル30mlで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて油状物を得、それからカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としての酢酸エチル/ヘキサン=2:3)により標記化合物(277mg、51%)を単離した。
実施例9
3,5−ジメチル−2−m−トリルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=283.6(M+H+))を、1−エチニル−3−メチル−ベンゼンおよび2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
3,5−ジメチル−2−m−トリルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=283.6(M+H+))を、1−エチニル−3−メチル−ベンゼンおよび2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例10
2−(3−アセチルアミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=326.8(M+H+))を、N−(3−エチニル−フェニル)−アセトアミドおよび2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
2−(3−アセチルアミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=326.8(M+H+))を、N−(3−エチニル−フェニル)−アセトアミドおよび2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例11
(2−〔3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−フェニルエチニル〕−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=362.8(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび1−(3−エチニル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
(2−〔3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−フェニルエチニル〕−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=362.8(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび1−(3−エチニル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例12
5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール
5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール
a)5−(3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール
3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1.0g、7.14mmol)および1,1′−カルボニルジイミダゾール(1.74g、10.7mmol)のDMF(35ml)溶液を、室温で3時間攪拌した。N−ヒドロキシ−アセトアミジン(0.68g、9.18mmol)を加え、反応混合物を、80℃で16時間攪拌し、蒸発させ、酢酸(30ml)に溶かした。その溶液を、100℃で2時間攪拌し、蒸発させ、飽和NaHCO3溶液(50ml)中に注ぎ、ジクロロメタン(7×30ml)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(70ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、標記化合物(0.78g、61%)を白色固体として得た。
融点:95℃およびMS:m/e=178.2(M+)
3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1.0g、7.14mmol)および1,1′−カルボニルジイミダゾール(1.74g、10.7mmol)のDMF(35ml)溶液を、室温で3時間攪拌した。N−ヒドロキシ−アセトアミジン(0.68g、9.18mmol)を加え、反応混合物を、80℃で16時間攪拌し、蒸発させ、酢酸(30ml)に溶かした。その溶液を、100℃で2時間攪拌し、蒸発させ、飽和NaHCO3溶液(50ml)中に注ぎ、ジクロロメタン(7×30ml)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(70ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、標記化合物(0.78g、61%)を白色固体として得た。
融点:95℃およびMS:m/e=178.2(M+)
b)5−(2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール
5−(3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール(0.7g、3.93mmol)のクロロホルム(7ml)攪拌溶液に、臭素(0.94g、0.30ml、5.89mmol)のクロロホルム(7ml)溶液を室温で滴加した。反応混合物を、室温で26時間攪拌し、蒸発させ、飽和NaHCO3溶液(40ml)中に注ぎ、ジクロロメタン(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(40ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を黄色油状物(0.84g)として得た。シリカゲル(酢酸エチル/MeOH=98:2)上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(0.52g、51%)を白色固体として得た。
融点:89℃およびMS:m/e=256、258(M+)
5−(3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール(0.7g、3.93mmol)のクロロホルム(7ml)攪拌溶液に、臭素(0.94g、0.30ml、5.89mmol)のクロロホルム(7ml)溶液を室温で滴加した。反応混合物を、室温で26時間攪拌し、蒸発させ、飽和NaHCO3溶液(40ml)中に注ぎ、ジクロロメタン(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(40ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を黄色油状物(0.84g)として得た。シリカゲル(酢酸エチル/MeOH=98:2)上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(0.52g、51%)を白色固体として得た。
融点:89℃およびMS:m/e=256、258(M+)
c)5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール
5−(2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール(0.52g、2.02mmol)のTHF(10ml)攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(71mg、0.1mmol)、フェニルアセチレン(0.31g、3.03mmol)、トリフェニルホスフィン(27mg、0.1mmol)およびトリエチルアミン(0.61g、6.07mmol)を室温で加えた。反応混合物に10分間アルゴンを通気した後、55℃で16時間攪拌を継続した。反応混合物を、水(50ml)中に注ぎ、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(40ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を黄色油状物(0.81g)として得た。シリカゲル(酢酸エチル/トルエン=5:1)上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(0.31g、55%)を明黄色固体として得た。
融点:137℃およびMS:m/e=278.1(M+)
5−(2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール(0.52g、2.02mmol)のTHF(10ml)攪拌溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(71mg、0.1mmol)、フェニルアセチレン(0.31g、3.03mmol)、トリフェニルホスフィン(27mg、0.1mmol)およびトリエチルアミン(0.61g、6.07mmol)を室温で加えた。反応混合物に10分間アルゴンを通気した後、55℃で16時間攪拌を継続した。反応混合物を、水(50ml)中に注ぎ、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(40ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を黄色油状物(0.81g)として得た。シリカゲル(酢酸エチル/トルエン=5:1)上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(0.31g、55%)を明黄色固体として得た。
融点:137℃およびMS:m/e=278.1(M+)
実施例13
3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾール
3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾール
a)3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾール
標記化合物(オフホワイト色固体、融点:88℃およびMS:m/e=204.3(M+))を、3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸およびN−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボキサミジンから、実施例12aの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(オフホワイト色固体、融点:88℃およびMS:m/e=204.3(M+))を、3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸およびN−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボキサミジンから、実施例12aの一般的な方法に従って調製した。
b)5−(2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−シクロプロピル−〔1,2,4〕オキサジアゾール
標記化合物(白色固体、融点:81℃およびMS:m/e=282,284(M+))を、実施例12bの一般的な方法に従って、3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾールの臭素化により調製した。
標記化合物(白色固体、融点:81℃およびMS:m/e=282,284(M+))を、実施例12bの一般的な方法に従って、3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾールの臭素化により調製した。
c)3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾール
標記化合物(白色固体、融点:120℃およびMS:m/e=305.2(M+H+))を、5−(2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−シクロプロピル−〔1,2,4〕オキサジアゾールおよびフェニルアセチレンから、実施例12cの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(白色固体、融点:120℃およびMS:m/e=305.2(M+H+))を、5−(2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−シクロプロピル−〔1,2,4〕オキサジアゾールおよびフェニルアセチレンから、実施例12cの一般的な方法に従って調製した。
実施例14
2−(4−クロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=303.0(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび1−クロロ−4−エチニルベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
2−(4−クロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=303.0(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび1−クロロ−4−エチニルベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例15
2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=286.8(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび1−エチニル−4−フルオロベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=286.8(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび1−エチニル−4−フルオロベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例16
2−ビフェニル−4−イルエチニル−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=345.4(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび4−エチニルビフェニルから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
2−ビフェニル−4−イルエチニル−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=345.4(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび4−エチニルビフェニルから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例17
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=287.4(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび1−エチニル−2−フルオロベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=287.4(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび1−エチニル−2−フルオロベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例18
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=201.2(M+H+))を、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールおよび1−エチニル−2−フルオロベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=201.2(M+H+))を、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールおよび1−エチニル−2−フルオロベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例19
2−(4−アミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=284.4(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび4−エチニルアニリンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
2−(4−アミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=284.4(M+H+))を、2−ブロモ−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび4−エチニルアニリンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例20
2−(2−クロロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=217.6(M+H+))を、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールおよび1−クロロ−2−エチニルベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って得た。
2−(2−クロロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=217.6(M+H+))を、2−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールおよび1−クロロ−2−エチニルベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って得た。
実施例21
(4,5−ジクロロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=323.0(M+H+))を、(2−ブロモ−4,5−ジクロロイミダゾール−1−イル)酢酸エチルおよびエチニルベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
(4,5−ジクロロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル
標記化合物(MS:m/e=323.0(M+H+))を、(2−ブロモ−4,5−ジクロロイミダゾール−1−イル)酢酸エチルおよびエチニルベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例22
1−メチル−5−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=183.4(M+H+))を、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
1−メチル−5−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=183.4(M+H+))を、5−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例23
N−〔2−(5−メトキシ−2−フェニルエチニル−1H−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミド
N−〔2−(5−メトキシ−2−フェニルエチニル−1H−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミド
a)N−〔2−(2−ヨード−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミド
標記化合物を、N−〔2−(5−メトキシ−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミドから、J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677-684に記載されている方法に従って得た。
標記化合物を、N−〔2−(5−メトキシ−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミドから、J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677-684に記載されている方法に従って得た。
b)N−〔2−(5−メトキシ−2−フェニルエチニル−1H−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミド
標記化合物(MS:m/e=333.3(M+H+))を、N−〔2−(2−ヨード−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミドから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=333.3(M+H+))を、N−〔2−(2−ヨード−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミドから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例24
3−フェニルエチニル−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン
3−フェニルエチニル−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン
a)3−ヨード−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン
EP0,059,390に記載されている方法に類似して、標記化合物を得た。
EP0,059,390に記載されている方法に類似して、標記化合物を得た。
b)3−フェニルエチニル−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン
標記化合物(MS:m/e=290.3(M+H+))を、3−ヨード−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=290.3(M+H+))を、3−ヨード−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例25
3−フェニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン
3−フェニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン
a)3−ヨード−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン
3−ヨード−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレンを、EP0059390に記載されている方法と同様にして得た。
3−ヨード−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレンを、EP0059390に記載されている方法と同様にして得た。
b)3−フェニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン
標記化合物(MS:m/e=273.2(M+H+)、545.1(2M+H+))を、3−ヨード−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=273.2(M+H+)、545.1(2M+H+))を、3−ヨード−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例26
1−クロロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オール
1−クロロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オール
a)1−クロロ−3−(4−ヨード−2−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オール
1−クロロ−3−(4−ヨード−2−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オールを、J. Med. Chem. 1974, 17(9), 1019-20に記載されている方法によって得た。
1−クロロ−3−(4−ヨード−2−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オールを、J. Med. Chem. 1974, 17(9), 1019-20に記載されている方法によって得た。
b)1−クロロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オール
標記化合物(MS:m/e=319.7、321.9(M+H+))を、1−クロロ−3−(4−ヨード−2−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=319.7、321.9(M+H+))を、1−クロロ−3−(4−ヨード−2−メチル−5−ニトロ−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例27
3−メチル−5−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
3−メチル−5−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
a)5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドを、Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790に記載されている方法に従って得た。
5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドを、Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790に記載されている方法に従って得た。
b)3−メチル−5−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
標記化合物(MS:m/e=210.6(M+H+))を、5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=210.6(M+H+))を、5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例28
4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=169.2(M+H+))を、4−ブロモイミダゾールおよびエチニルベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=169.2(M+H+))を、4−ブロモイミダゾールおよびエチニルベンゼンから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例29
1−メチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=183.2(M+H+))を、4−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
1−メチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=183.2(M+H+))を、4−ヨード−1−メチル−1H−イミダゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例30
1,2−ジメチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
1,2−ジメチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
a)1,2−ジメチル−4−ヨード−5−ニトロイミダゾール
1,2−ジメチル−4−ヨード−5−ニトロイミダゾールを、Aust. J. Chem. 1987, 40(8), 1399-413に記載されている方法に従って得た。
1,2−ジメチル−4−ヨード−5−ニトロイミダゾールを、Aust. J. Chem. 1987, 40(8), 1399-413に記載されている方法に従って得た。
b)1,2−ジメチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=242.4(M+H+))を、1,2−ジメチル−4−ヨード−5−ニトロイミダゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=242.4(M+H+))を、1,2−ジメチル−4−ヨード−5−ニトロイミダゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例31
1,3−ジメチル−5−フェニルエチニル−1H−ピラゾール
1,3−ジメチル−5−フェニルエチニル−1H−ピラゾール
a)5−ヨード−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール
標記化合物を、Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983; 626-628およびIzv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1983; 688-690に記載されている方法に従って得た。
標記化合物を、Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983; 626-628およびIzv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1983; 688-690に記載されている方法に従って得た。
b)1,3−ジメチル−5−フェニルエチニル−1H−ピラゾール
標記化合物(MS:m/e=196.8(M+H+))を、5−ヨード−1,3−ジメチル−1H−ピラゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=196.8(M+H+))を、5−ヨード−1,3−ジメチル−1H−ピラゾールから、実施例1bの一般的な方法に従って調製した。
実施例32
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−スチリル−1H−イミダゾール
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−スチリル−1H−イミダゾール
a)4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドを、Inorg. Chim. Acta 1999, 296(1), 208-221に記載されている方法と同様にして得た。
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドを、Inorg. Chim. Acta 1999, 296(1), 208-221に記載されている方法と同様にして得た。
b)4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−スチリル−1H−イミダゾール
ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド194mg(0.5mmol)および4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド97mg(0.5mmol)をMeOH中のMeONaの0.5M溶液1.3mlに加えた。混合物を60℃で3日間振とうし、次いで室温に冷却した。ギ酸0.2mlを加えた後、標記化合物(59mg、44%、MS:m/e=269.4〔M+H+〕)を、HPLCクロマトグラフィー(YMC Combi Prep C18カラム50×20mm、6.0分かけた0.1%TFA(水性)中の10〜95%CH3CN溶媒グラジェント、λ=230nm、流速:40ml/min)により反応混合物から単離した。
ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド194mg(0.5mmol)および4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド97mg(0.5mmol)をMeOH中のMeONaの0.5M溶液1.3mlに加えた。混合物を60℃で3日間振とうし、次いで室温に冷却した。ギ酸0.2mlを加えた後、標記化合物(59mg、44%、MS:m/e=269.4〔M+H+〕)を、HPLCクロマトグラフィー(YMC Combi Prep C18カラム50×20mm、6.0分かけた0.1%TFA(水性)中の10〜95%CH3CN溶媒グラジェント、λ=230nm、流速:40ml/min)により反応混合物から単離した。
実施例33
2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=286.8(M+H+))を、4−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=286.8(M+H+))を、4−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
実施例34
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=302.9(M+H+))を、4−クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=302.9(M+H+))を、4−クロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
実施例35
2−〔2−(4−ブトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=340.9(M+H+))を、(4−ブトキシベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
2−〔2−(4−ブトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=340.9(M+H+))を、(4−ブトキシベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
実施例36
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール
a)2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンジルトリフェニル−ホスホニウムクロリド
2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンジルトリフェニル−ホスホニウムクロリドを、Liebigs Ann. Chem. 1984, 10, 1740-5 に記載されている方法に従って得た。
2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンジルトリフェニル−ホスホニウムクロリドを、Liebigs Ann. Chem. 1984, 10, 1740-5 に記載されている方法に従って得た。
b)4,5−ジイソプロピル−2〔2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=340.9(M+H+))を、2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンジルトリフェニル−ホスホニウムクロリドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=340.9(M+H+))を、2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンジルトリフェニル−ホスホニウムクロリドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
実施例37
4,5−ジイソプロピル−2〔2−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=298.9(M+H+))を、(4−メトキシベンジル)トリフェニル−ホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
4,5−ジイソプロピル−2〔2−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=298.9(M+H+))を、(4−メトキシベンジル)トリフェニル−ホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
実施例38
2−〔2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
2−〔2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
a)4−クロロ−3−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド
4−クロロ−3−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、EP0692485に記載されている方法に従って得た。
4−クロロ−3−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを、EP0692485に記載されている方法に従って得た。
b)2−〔2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=320.8(M+H+))を、4−クロロ−3−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=320.8(M+H+))を、4−クロロ−3−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
実施例39
2−〔2−(4−エトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=312.9(M+H+))を、(4−エトキシベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
2−〔2−(4−エトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=312.9(M+H+))を、(4−エトキシベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
実施例40
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−〔2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ビニル〕−1H−イミダゾール
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−〔2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ビニル〕−1H−イミダゾール
a)トリフェニル−(2,3,4−トリメトキシ−ベンジル)−ホスホニウムブロミド
トリフェニル−(2,3,4−トリメトキシ−ベンジル)−ホスホニウムブロミドを、DE4307049に記載されている方法に従って得た。
トリフェニル−(2,3,4−トリメトキシ−ベンジル)−ホスホニウムブロミドを、DE4307049に記載されている方法に従って得た。
b)4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−〔2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ビニル〕−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=359.0(M+H+))を、トリフェニル−(2,3,4−トリメトキシ−ベンジル)−ホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=359.0(M+H+))を、トリフェニル−(2,3,4−トリメトキシ−ベンジル)−ホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
実施例41
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=336.8(M+H+))を、2,4−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=336.8(M+H+))を、2,4−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
実施例42
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−(2−p−トリル−ビニル)−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=282.9(M+H+))を、4−メチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−(2−p−トリル−ビニル)−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=282.9(M+H+))を、4−メチルベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例32bの一般的な方法に従って調製した。
実施例43
4−ブロモ−1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾール
4−ブロモ−1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾール
a)5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドを、Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790に記載されている方法によって得た。
5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドを、Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784-1790に記載されている方法によって得た。
b)4−ブロモ−1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾール
標記化合物(MS:m/e=263.0(M+H+))を、5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドから、実施例21bの一般的な方法に従って調製した。
標記化合物(MS:m/e=263.0(M+H+))を、5−ブロモ−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドから、実施例21bの一般的な方法に従って調製した。
実施例44
1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾール
標記化合物を、Chem. Pharm. Bull. 1987; 35, 823-828に記載されている方法に従って得た。
1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾール
標記化合物を、Chem. Pharm. Bull. 1987; 35, 823-828に記載されている方法に従って得た。
実施例A
以下の組成の錠剤を従来の方法で調製した。
mg/錠剤
活性成分 100
粉末ラクトース 95
白色コーンスターチ 35
ポリビニルピロリドン 8
Naカルボキシメチルスターチ 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
以下の組成の錠剤を従来の方法で調製した。
mg/錠剤
活性成分 100
粉末ラクトース 95
白色コーンスターチ 35
ポリビニルピロリドン 8
Naカルボキシメチルスターチ 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
実施例B
以下の組成の錠剤を、従来の方法で調製した。
mg/錠剤
活性成分 200
粉末ラクトース 100
白色コーンスターチ 64
ポリビニルピロリドン 12
Naカルボキシメチルスターチ 20
ステアリン酸マグネシウム 4
錠剤重量 400
以下の組成の錠剤を、従来の方法で調製した。
mg/錠剤
活性成分 200
粉末ラクトース 100
白色コーンスターチ 64
ポリビニルピロリドン 12
Naカルボキシメチルスターチ 20
ステアリン酸マグネシウム 4
錠剤重量 400
実施例C
以下の組成のカプセル剤を調製した。
mg/カプセル
活性成分 50
結晶ラクトース 60
微結晶セルロース 34
タルク 5
ステアリン酸マグネシウム 1
カプセル充填重量 150
以下の組成のカプセル剤を調製した。
mg/カプセル
活性成分 50
結晶ラクトース 60
微結晶セルロース 34
タルク 5
ステアリン酸マグネシウム 1
カプセル充填重量 150
適切な粒径を有する活性成分、結晶ラクトースおよび微結晶セルロースを、互いに均一に混合し、篩にかけ、その後タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切な寸法の硬ゼラチンカプセル中に充填した。
Claims (47)
- 一般式(I):
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
R,R′およびR″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
Aは、−CH=CH−または−C≡C−を表わし;そして
Bは、
(式中、
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし;
R11は、水素またはアルキルを表わし;
R12は、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキルを表わし;
R13は、水素または低級アルキルを表わし;
R14,R15,R16およびR17は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R18,R19およびR20は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R21は、水素または低級アルキルを表わし;
R22は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシもしくはハロゲンから選択される1個以上の置換基を有する低級アルキルを表わし;
R23は、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはニトロを表わし;
R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
nは、0、1、2、3、4、5または6であり;
Xは、−CH2−、−O−または−S−であり;そして
Yは、−CH=または−N=である)を表わす〕
で示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩の、mGluR5受容体介在性障害の治療または予防用の薬剤の製造のための使用。 - Bが、請求項1で定義されたとおりのB1を表わす、請求項2記載の化合物の使用。
- 化合物が、
3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
1−メチル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
2−(5−ニトロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−エタノール、
2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
2−(2,6−ジクロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−1−フェニル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
3,5−ジメチル−2−m−トリルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−アセチルアミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−〔3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−フェニルエチニル〕−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
2−(4−クロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−ビフェニル−4−イルエチニル−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−(4−アミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−クロロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、または
(4,5−ジクロロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステルからなる群より選択される、請求項3記載の化合物の使用。 - Bが、請求項1で定義されたとおりのB2を表わす、請求項2記載の化合物の使用。
- 化合物が、1−メチル−5−フェニルエチニル−1H−イミダゾールである、請求項5記載の化合物の使用。
- Bが、請求項1で定義されたとおりのB3を表わす、請求項2記載の化合物の使用。
- 化合物が、N−〔2−(5−メトキシ−2−フェニルエチニル−1H−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミドである、請求項7記載の化合物の使用。
- Bが、請求項1で定義されたとおりのB4を表わす、請求項2記載の化合物の使用。
- 化合物が、
3−フェニルエチニル−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン、または
3−フェニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレンからなる群より選択される、請求項9記載の化合物の使用。 - Bが、請求項1で定義されたとおりのB5を表わす、請求項2記載の化合物の使用。
- 化合物が、
1−クロロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オール、
3−メチル−5−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド、
4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
1−メチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、または
1,2−ジメチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾールからなる群より選択される、請求項11記載の化合物の使用。 - Bが、請求項1で定義されたとおりのB6を表わす、請求項2記載の化合物の使用。
- 化合物が、1,3−ジメチル−5−フェニルエチニル−1H−ピラゾールである、請求項13記載の化合物の使用。
- Bが、請求項1で定義されたとおりのB1を表わす、請求項15記載の化合物の使用。
- 化合物が、
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−スチリル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−ブトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−エトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−〔2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ビニル〕−1H−イミダゾール、
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、または
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−(2−p−トリル−ビニル)−1H−イミダゾールからなる群より選択される、請求項16記載の化合物の使用。 - Bが、請求項1で定義されたとおりのB2を表わす、請求項15記載の化合物の使用。
- 化合物が、
4−ブロモ−1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾール、または
1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾールからなる群より選択される、請求項18記載の化合物の使用。 - Bが、請求項1で定義されたとおりのB3を表わす、請求項15記載の化合物の使用。
- Bが、請求項1で定義されたとおりのB4を表わす、請求項15記載の化合物の使用。
- Bが、請求項1で定義されたとおりのB5を表わす、請求項15記載の化合物の使用。
- Bが、請求項1で定義されたとおりのB6を表わす、請求項15記載の化合物の使用。
- 式(I−A):
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
R、R′およびR″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
Bは、
(式中、
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし;
R11は、水素またはアルキルを表わし;
R12は、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキルを表わし;
R13は、水素または低級アルキルを表わし;
R14、R15、R16およびR17は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R18、R19およびR20は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲンまたは低級アルコキシを表わし;
R21は、水素または低級アルキルを表わし;
R22は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシもしくはハロゲンから選択される1個以上の置換基を有する低級アルキルを表わし;
R23は、水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたはニトロを表わし;
R24、R25およびR26は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
nは、0,1,2,3,4,5または6であり;
Xは、−CH2−、−O−または−S−であり;そして
Yは、−CH=または−N=である)を表わす〕
で示される化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩(但し、
1−メチル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
1−メチル−2−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−1H−イミダゾール、
1−メチル−5−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、および
1−メチル−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール
を除く)。 - Bが、請求項24で定義されたとおりのB1を表わす、請求項24記載の化合物。
- R7が、−(CH2)n−C(O)OR′、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わす、請求項25記載の化合物。
- 化合物が、
3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2,6−ジクロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−メチル−1−フェニル−2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
3,5−ジメチル−2−m−トリルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(3−アセチルアミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−〔3−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−フェニルエチニル〕−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
3−シクロプロピル−5−(3,5−ジメチル−2−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル)−〔1,2,4〕オキサジアゾール、
2−(4−クロロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−ビフェニル−4−イルエチニル−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、または
2−(4−アミノ−フェニルエチニル)−3,5−ジメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルからなる群より選択される、請求項27記載の化合物。 - 化合物が、
2−(5−ニトロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−エタノール、
2−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、
2−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−(2−クロロ−フェニルエチニル)−1−メチル−1H−イミダゾール、または
(4,5−ジクロロ−2−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−酢酸エチルエステルからなる群より選択される、請求項25記載の化合物。 - Bが、請求項24で定義されたとおりのB2を表わす、請求項24記載の化合物。
- Bが、請求項24で定義されたとおりのB3を表わす、請求項24記載の化合物。
- 化合物が、N−〔2−(5−メトキシ−2−フェニルエチニル−1H−インドール−3−イル)−エチル〕−アセトアミドである、請求項30記載の化合物。
- Bが、請求項24で定義されたとおりのB4を表わす、請求項24記載の化合物。
- 化合物が、
3−フェニルエチニル−4H−5−チア−2,6,9b−トリアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレン、または
3−フェニルエチニル−4H−5−オキサ−2,9b−ジアザ−シクロペンタ〔a〕ナフタレンからなる群より選択される、請求項32記載の化合物。 - Bが、請求項24で定義されたとおりのB5を表わす、請求項24記載の化合物。
- 化合物が、
1−クロロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−プロパン−2−オール、
3−メチル−5−フェニルエチニル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド、
4−フェニルエチニル−1H−イミダゾール、または
1,2−ジメチル−5−ニトロ−4−フェニルエチニル−1H−イミダゾールからなる群より選択される、請求項34記載の化合物。 - Bが、請求項24で定義されたとおりのB6を表わす、請求項24記載の化合物。
- 式(I−B−1):
〔式中、
R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−(CH2)n−ハロゲン、低級アルコキシ、−(CH2)n−NRR′、−(CH2)n−N(R)−C(O)−低級アルキル、アリール、または非置換であるかもしくは1個以上の低級アルキル残基によって置換されているヘテロアリールを表わし;
R,R′およびR″は、互いに独立して、水素または低級アルキルを表わし;
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;そして
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わす〕
で示される化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩。 - R7が、低級アルキルまたは−(CH2)n−C(O)OR′を表わす、請求項37記載の化合物。
- 化合物が、
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−スチリル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−ブトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−2,3,6−トリメチル−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−2−〔2−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル〕−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
2−〔2−(4−エトキシ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−〔2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−ビニル〕−1H−イミダゾール、
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ビニル〕−4,5−ジイソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール、または
4,5−ジイソプロピル−1−メチル−2−(2−p−トリル−ビニル)−1H−イミダゾールからなる群より選択される、請求項38記載の化合物。 - 化合物が、4−ブロモ−1−メチル−5−スチリル−1H−イミダゾールである、請求項40記載の化合物。
- 請求項24〜41で記載されたとおりの式(I−A)および(I−B)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
a)式(II):
の化合物を、式(III):
の化合物と反応させて(式中、Xは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルを表わし、R1〜R5は請求項1に記載されたとおりの意味を有する)、
Aが−C≡C−を表わし、かつBが請求項24に定義されたとおりの意味を有する場合には式(I−A)の化合物を得ること、または
Aが−HC=CH−を表わし、かつBが、
(式中、
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、ハロゲンを表わし;および
R11は、水素またはアルキルを表わす)
である場合には式(I−B)の化合物を得ること、および所望ならば、
式(I−A)または(I−B)の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換すること、あるいは
b)式(IV):
(式中、X1はハロゲンを表わす)の化合物を、
式(V):
の化合物と反応させて、式(I−B):
の化合物を得ること〔式中、R1〜R5は請求項1で定義されたとおりの意味を有し、Bは、
(式中、
R6は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)ORまたはハロゲンを表わし;
R7は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−C(O)OR′、ハロゲン、ニトロ、あるいは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはシクロアルキルによって置換されているヘテロアリールを表わし;
R8は、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−C(O)OR″またはアリールを表わし;
R9は、低級アルキルを表わし;
R10は、ハロゲンを表わし;
R11は、水素またはアルキルを表わす)である〕、および所望ならば、
式(I−B)の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。 - 請求項42記載の方法によって製造される、請求項24〜41のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項24〜41のいずれか1項記載の化合物を1つ以上と薬学的に許容しうる賦形剤とを含有する、mGluR5受容体介在性障害の治療または予防のための薬剤。
- 疾病の治療または予防に用いるための請求項24〜41記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
- mGluR5受容体介在性障害の治療または予防用の薬剤の製造のための請求項24〜41記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 上記されたような発明。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00126615 | 2000-12-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002547905A Division JP4077317B2 (ja) | 2000-12-04 | 2001-11-26 | グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008169206A true JP2008169206A (ja) | 2008-07-24 |
Family
ID=8170567
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002547905A Expired - Fee Related JP4077317B2 (ja) | 2000-12-04 | 2001-11-26 | グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体 |
JP2007325072A Pending JP2008169206A (ja) | 2000-12-04 | 2007-12-17 | グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002547905A Expired - Fee Related JP4077317B2 (ja) | 2000-12-04 | 2001-11-26 | グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6706707B2 (ja) |
EP (1) | EP1349839B8 (ja) |
JP (2) | JP4077317B2 (ja) |
KR (1) | KR100515549B1 (ja) |
CN (1) | CN1257894C (ja) |
AR (1) | AR035401A1 (ja) |
AT (1) | ATE288898T1 (ja) |
AU (2) | AU2956702A (ja) |
BG (1) | BG107877A (ja) |
BR (1) | BR0115871A (ja) |
CA (1) | CA2430696C (ja) |
CZ (1) | CZ20031795A3 (ja) |
DE (1) | DE60108900T2 (ja) |
DK (1) | DK1349839T3 (ja) |
EC (1) | ECSP034640A (ja) |
ES (1) | ES2248410T3 (ja) |
HK (1) | HK1063318A1 (ja) |
HR (1) | HRP20030429A2 (ja) |
HU (1) | HUP0400570A3 (ja) |
IL (2) | IL155999A0 (ja) |
MA (1) | MA26971A1 (ja) |
MX (1) | MXPA03004862A (ja) |
NO (1) | NO324326B1 (ja) |
NZ (1) | NZ525917A (ja) |
PL (1) | PL366222A1 (ja) |
PT (1) | PT1349839E (ja) |
RS (1) | RS43903A (ja) |
RU (1) | RU2284323C9 (ja) |
SI (1) | SI1349839T1 (ja) |
SK (1) | SK8402003A3 (ja) |
WO (1) | WO2002046166A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200303870B (ja) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0128996D0 (en) * | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004014370A2 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Astrazeneca Ab | Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
RU2352568C9 (ru) | 2002-08-09 | 2009-06-27 | Астразенека Аб | [1,2,4]оксадиазолы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активации метаботропных глютаматных рецепторов-5 |
EP1581525A2 (en) | 2002-08-09 | 2005-10-05 | AstraZeneca AB | Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors |
ITMI20030151A1 (it) * | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
EP2028180A1 (en) | 2003-03-04 | 2009-02-25 | ADDEX Pharma S.A. | Novel aminopyridine derivatives as mGluR5 antagonists |
AU2004218115A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl |
TWI292318B (en) | 2003-03-10 | 2008-01-11 | Hoffmann La Roche | Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives |
EP1611096A4 (en) * | 2003-03-26 | 2007-08-29 | Merck & Co Inc | BENZAMIDE MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS |
US7531529B2 (en) | 2003-06-05 | 2009-05-12 | Roche Palo Alto Llc | Imidazole derivatives |
UA80888C2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-11-12 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists |
BRPI0411350A (pt) | 2003-06-12 | 2006-07-11 | Hoffmann La Roche | derivados de imidazol substituìdos por heteroarilas como antagonistas de receptores de glutamato |
ATE445399T1 (de) | 2004-03-22 | 2009-10-15 | Lilly Co Eli | Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten |
US7880009B2 (en) | 2004-05-26 | 2011-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Cinnamide compound |
DE602005007350D1 (de) * | 2004-06-01 | 2008-07-17 | Hoffmann La Roche | Pyridin-4-yl-ethynylimidazole und -pyrazole als antagonisten des mglu5-rezeptors |
JP4690395B2 (ja) | 2004-06-01 | 2011-06-01 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | mGlu5レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−4−エチニル−イミダゾール及びピラゾール |
GB0413605D0 (en) * | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
DE102004044884A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
DE602005019602D1 (de) | 2004-10-26 | 2010-04-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Amorphe form einer zimtsäureamidverbindung |
KR20070106690A (ko) * | 2004-12-27 | 2007-11-05 | 아스트라제네카 아베 | 피라졸론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 그들의 용도 |
CA2602444C (en) | 2005-03-23 | 2013-03-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists |
GB0508319D0 (en) | 2005-04-25 | 2005-06-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101309916A (zh) * | 2005-11-18 | 2008-11-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 制备肉桂酰胺衍生物的方法 |
EP1953151A4 (en) * | 2005-11-18 | 2010-06-02 | Eisai R&D Man Co Ltd | SALTS FROM A CYNNAMIDE COMPOUND OR SOLVATE THEREOF |
TWI370130B (en) | 2005-11-24 | 2012-08-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Two cyclic cinnamide compound |
RU2381225C1 (ru) * | 2005-11-24 | 2010-02-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Производное циннамида типа морфолина |
WO2007071967A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | The University Of Liverpool | Substituted phenol derivatives as analgesics |
DE102005062985A1 (de) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte bis(hetero)aromatische N-Ethylpropiolamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
WO2007102580A1 (ja) * | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多環式シンナミド誘導体 |
TWI378091B (en) * | 2006-03-09 | 2012-12-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Multi-cyclic cinnamide derivatives |
DE102006011574A1 (de) | 2006-03-10 | 2007-10-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US7737141B2 (en) * | 2006-07-28 | 2010-06-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Prodrug of cinnamide compound |
UA96970C2 (en) | 2006-12-21 | 2011-12-26 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist |
TW200848054A (en) | 2007-02-28 | 2008-12-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Two cyclic oxomorpholine derivatives |
JPWO2008140111A1 (ja) * | 2007-05-16 | 2010-08-05 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | シンナミド誘導体のワンポット製造方法 |
WO2009028588A1 (ja) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多環式化合物 |
US7935815B2 (en) * | 2007-08-31 | 2011-05-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof |
KR20100107476A (ko) * | 2008-01-28 | 2010-10-05 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 결정성 신나미드 화합물 또는 그 염 |
US8323805B2 (en) | 2009-06-04 | 2012-12-04 | Nitto Denko Corporation | Emissive aryl-heteroaryl acetylenes |
US8334287B2 (en) | 2009-07-17 | 2012-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazoles |
JPWO2012015024A1 (ja) | 2010-07-29 | 2013-09-12 | 大正製薬株式会社 | エチニル−ピラゾール誘導体 |
US8785649B2 (en) | 2010-11-05 | 2014-07-22 | Otsuka Agritechno Co., Ltd. | Ethynylphenylamidine compound or salt thereof, method for producing same, and fungicide for agricultural and horticultural use |
WO2012172093A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators |
KR101291037B1 (ko) * | 2011-10-12 | 2013-08-01 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도 |
EP3400220B1 (en) * | 2016-01-05 | 2021-03-24 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Pyrazole derivatives |
EP3440054B1 (en) * | 2016-04-06 | 2021-12-01 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Pyrrole derivatives useful as mglur5 modulators |
UY37557A (es) | 2017-01-10 | 2018-07-31 | Bayer Ag | Derivados heterocíclicos como pesticidas |
AU2018310881C1 (en) | 2017-07-31 | 2021-12-16 | Novartis Ag | Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use |
CN114746408A (zh) * | 2019-12-02 | 2022-07-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 炔基-(杂芳基)-甲酰胺hcn1抑制剂 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3303199A (en) | 1963-07-15 | 1967-02-07 | Geigy Chem Corp | Certain imidazolone derivatives and process for making same |
US3341548A (en) | 1964-04-29 | 1967-09-12 | Hoffmann La Roche | Nitroimidazoles and their preparation |
DE2035905A1 (de) * | 1970-07-20 | 1972-02-03 | Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld | Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren |
CA1174673A (en) | 1981-02-27 | 1984-09-18 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepines |
US4711962A (en) | 1984-10-18 | 1987-12-08 | Stauffer Chemical Company | Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles |
EP0479903B1 (en) | 1989-06-30 | 1996-02-21 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers |
US5821937A (en) * | 1996-02-23 | 1998-10-13 | Netsuite Development, L.P. | Computer method for updating a network design |
TW544448B (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-01 | Novartis Ag | Pyridine derivatives |
YU6100A (sh) * | 1997-08-14 | 2002-10-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag. | Heterociklični viniletri protiv neuroloških poremećaja |
US6377987B1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-04-23 | Cisco Technology, Inc. | Mechanism for determining actual physical topology of network based on gathered configuration information representing true neighboring devices |
EP1214303A1 (en) * | 1999-08-31 | 2002-06-19 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use thereof |
-
2001
- 2001-11-26 JP JP2002547905A patent/JP4077317B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 AU AU2956702A patent/AU2956702A/xx active Pending
- 2001-11-26 EP EP01990437A patent/EP1349839B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-26 WO PCT/EP2001/013714 patent/WO2002046166A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-26 ES ES01990437T patent/ES2248410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-26 IL IL15599901A patent/IL155999A0/xx unknown
- 2001-11-26 AT AT01990437T patent/ATE288898T1/de active
- 2001-11-26 PL PL01366222A patent/PL366222A1/xx unknown
- 2001-11-26 MX MXPA03004862A patent/MXPA03004862A/es active IP Right Grant
- 2001-11-26 CA CA002430696A patent/CA2430696C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 HU HU0400570A patent/HUP0400570A3/hu unknown
- 2001-11-26 CN CNB018199933A patent/CN1257894C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 DK DK01990437T patent/DK1349839T3/da active
- 2001-11-26 RS YU43903A patent/RS43903A/sr unknown
- 2001-11-26 DE DE60108900T patent/DE60108900T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-26 PT PT01990437T patent/PT1349839E/pt unknown
- 2001-11-26 NZ NZ525917A patent/NZ525917A/en unknown
- 2001-11-26 SI SI200130304T patent/SI1349839T1/xx unknown
- 2001-11-26 KR KR10-2003-7007421A patent/KR100515549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 BR BR0115871-6A patent/BR0115871A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 AU AU2002229567A patent/AU2002229567B2/en not_active Ceased
- 2001-11-26 SK SK840-2003A patent/SK8402003A3/sk unknown
- 2001-11-26 CZ CZ20031795A patent/CZ20031795A3/cs unknown
- 2001-11-26 RU RU2003119548/04A patent/RU2284323C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 US US09/996,641 patent/US6706707B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-03 AR ARP010105602A patent/AR035401A1/es unknown
-
2003
- 2003-03-25 US US10/396,172 patent/US6972299B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 US US10/407,929 patent/US6927232B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 ZA ZA200303870A patent/ZA200303870B/en unknown
- 2003-05-19 IL IL155999A patent/IL155999A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-26 HR HR20030429A patent/HRP20030429A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-06-03 NO NO20032503A patent/NO324326B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-03 EC EC2003004640A patent/ECSP034640A/es unknown
- 2003-06-04 MA MA27192A patent/MA26971A1/fr unknown
- 2003-06-04 BG BG107877A patent/BG107877A/bg unknown
-
2004
- 2004-08-13 HK HK04106082A patent/HK1063318A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-18 US US11/037,904 patent/US20050131043A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-12-17 JP JP2007325072A patent/JP2008169206A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4077317B2 (ja) | グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体 | |
AU2002229567A1 (en) | Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists | |
JP3593031B2 (ja) | 神経学的障害に対する複素環式ビニルエーテル | |
DE69814012T2 (de) | Hypoglykàmische imidazoline derivate | |
US5444080A (en) | Substituted [1H-imidazol-5-ylialkanoic acids having angiotension II receptor antagonist activity | |
JP2002542235A (ja) | FabI阻害剤 | |
JPH0812649A (ja) | 新規な(チア)シクロアルキル〔b〕インドール類、それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物 | |
US4536505A (en) | Certain N-(pyridyl) indoles | |
JP4098523B2 (ja) | Cns障害に対するカルボニルアミノ誘導体の使用 | |
IE54156B1 (en) | N-substituted-2-pyridylindoles | |
EP0129051B1 (de) | Substituierte Indole | |
AU696423B2 (en) | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives as NMDA antagonists | |
US5077299A (en) | Imidazole substituted compounds which have useful pharmaceutical utility | |
JPH0625250A (ja) | チエノ〔3,4−d〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110301 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110802 |