SK8402003A3 - Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor or antagonists - Google Patents

Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor or antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK8402003A3
SK8402003A3 SK840-2003A SK8402003A SK8402003A3 SK 8402003 A3 SK8402003 A3 SK 8402003A3 SK 8402003 A SK8402003 A SK 8402003A SK 8402003 A3 SK8402003 A3 SK 8402003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
imidazole
methyl
alkyl
phenylethynyl
dimethyl
Prior art date
Application number
SK840-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Vincent Mutel
Jens-Uwe Peters
Juergen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK8402003A3 publication Critical patent/SK8402003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Description

Predkladaný vynález sa týka fenyletenylových alebo fenyletynylových derivátov, ktoré sú antagonisty glutamátového receptoru.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka použitia fenyletenylových a fenyletynylových derivátov všeobecného vzorca
I kde
R1, R2, R3, R4 a R5 nezáväzne navzájom znamenajú vodík, nižší alkyl, “(CH2)n halogén, nižšiu alkoxyskupinu, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n~N(R)-C(O)—nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými alkylovými zvyškami;
R, R'a R znamenajú navzájom vodík alebo nižší alkyl;
A znamená -CH=CH- alebo -C=C-; a
B znamená
kde
Rθ znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n-C(O)OR alebo halogén;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n~C(O)OR', halogén, nitroskupinu alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný nižším alkylom alebo cykloalkylom;
R8 znamená vodík, nižší alkyl,-(CH2)n-OH, -(CH2)n~C(O)OR alebo aryl;
R9 znamená nižší alkyl;
R10 znamená vodík, nižší alkyl alebo halogén;
R11 znamená vodík alebo alkyl;
R12 znamená -(CH2)n-N(R)-C(O)-nižší alkyl;
R13 znamená vodík alebo nižší alkyl;
R14, R15, R^6 a R^7 znamenajú navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogén alebo nižšiu alkoxyskupinu;
R18, R19 a R20 znamenajú navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogén alebo nižšiu alkoxyskupinu;
R21 znamená vodík alebo nižší alkyl;
R22 znamená vodík, nižší alkyl alebo nižší alkyl, ktorý nesie jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyskupiny alebo halogénu;
R23 znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkanoyl alebo nitroskupinu;
R24, R25 a R2® znamenajú navzájom nezávisle vodík alebo nižší alkyl;
n jeO, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;
X je -CH2-, -O- alebo S; a
Y je -CH= alebo -N=;
a ich farmaceutický prijateľných solí.
Niektoré zlúčeniny predkladaného všeobecného vzorca I sú známe zlúčeniny a sú opísané v literatúre. Napríklad syntéza l-metyl-2-fenyletynyl-lH-imidazolu, l-metyl-5-fenyl-etynyl-lH-imidazolu a l-metyl-4-fenyletynyl-lH-imidazolu a rovnako syntéza zodpovedajúcich fenyletynylových derivátov je opísaná v Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828. Tieto zlúčeniny sa pripravia paládiom katalyzovanou reakciou zodpovedajúcich halogén-1,3-azolov s fenylacetylénom alebo styrénom. 1-Metyl-2-(4-metoxyfenyletynyl)-1H-imidazol sa môže pripraviť ako nelineárny optický chromofor podľa Chem. Mater. 1994, 6(7), 1023-1032. Príprava 2-alkyl-5-fenyletynyl-lH-imidazol-4-karboxaldehydov ako medziproduktov na prípravu syntetizovaných imidazolov pri použití blokátorov angiotenzínu II je opísaná vo WO 91/002777. l-Metyl-5-(2-fenyletenyl)-1H-imidazol bol tiež pripravený ako medziprodukt na syntézu heterocyklických potravinových mutagénov podľa Environ. Health Perspect. 1986, 67, 41-45.
Prekvapivo bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú antagonisty metabotropného glutamátového receptoru. Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú cennými terapeutickými vlastnosťami. Môžu sa použiť pri liečbe alebo prevencii chorôb sprostredkovaných receptorom mGluR5.
V centrálnom nervovom systému (CNS) sa prenos stimulov uskutočňuje interakciou neurotransmiteru, ktorý je vyslaný neurónom, s neuroreceptorom.
Glutamát je hlavný excitačný neurotransmiter v mozgu a hrá kľúčovú úlohu v rade funkcií centrálneho nervového systému (CNS). Stimulačné receptory závislé od glutamátu sú rozdelené do dvoch hlavných skupín. Prvá hlavná skupina, menovite inotropné receptory, tvoria iónové kanálky regulované ligandami. Metatobotropné glutamátové receptory (mGluR) spadajú do druhej hlavnej skupiny a d’alej spadajú do rodiny G-proteín-spojených receptorov.
V súčasnosti je známych osem rôznych členov týchto mGluR, a niektoré z nich majú dokonca subtypy. Na základe ich sekvenčnej homológie, mechanizmov prenosu signálu a agonistovej selektivity môže byť týchto osem receptorov podrozdelených do troch podskupín:
mGluRl a mGluR5 spadajú do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 spadajú do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 spadajú do skupiny III.
Ligandy metabotorpných glutamátových receptorov spadajúcich do prvej skupiny môžu byť použité na liečenie alebo prevenciu akútnych a/alebo chronických neurologických chorôb, ako je psychóza, schizofrénia, Alzeheimerova choroba, kognitívne choroby a poruchy pamäti a rovnako chronická a akútna bolesť.
Ďalšími liečitelnými indikáciami sú v tejto súvislosti obmedzená funkcia mozgu spôsobená by-pass operáciami alebo transplantátmi, špatným zásobovaním mozgu krvou, poraneniami miechy, poraneniami hlavy, hypoxiou spôsobenou ťarchavosťou, zástavou srdca a hypoglykémiou. Ďalšími liečitelnými indikáciami sú Huntingtonova chorea, amyotropná laterálna skleróza (ALS), demencia spôsobená AIDS, zranenie očí, retinopatia, idiopatický parkinsonizmus alebo parkinsonizmus spôsobený medikamentmi rovnako ako stavy, ktoré vedú k funkciám s glutamátovým deficitom, ako je svalová kŕč, konvulzia, migréna, neschopnosť udržať moč, návyk na nikotín, návyk na opiáty, úzkosť, vracanie, dyskinéza a depresia.
Choroby, sprostredkované úplne alebo čiastočne mGluR5 sú napríklad akútne, traumatické a chronické degeneratívne procesy nervového systému, ako je Alzheimerova choroba, senilná demencia, Parkinsonova choroba, Huntigtonova chorea, amiotropná laterálna skleróza a násobná skleróza, psychiatrické choroby, ako schizofrénia a úzkosť, depresia a bolesť. Selektívne antagonisty mGluR5 sú osobitne užitočné pri liečbe úzkosti a bolesti.
Predmetmi predkladaného vynálezu sú použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí na prípravu liečiva na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných receptorom mGluR5, nové zlúčeniny všeobecného vzorca I-A alebo všeobecného vzorca I-B, ich príprava, liečivá založené na zlúčenine podľa vynálezu a ich príprava a rovnako použitie zlúčení všeobecného vzorca I-A alebo I-B na liečbu a prevenciu chorôb sprostredkovaných receptorom mGluR5, ako sú Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, kognitívne choroby a poruchy pamäti, cerebrálna ischémia, amyotropná laterálna skleróza (ALS) a násobná skleróza, obmedzená funkcia mozgu spôsobená by-pass operáciami alebo transplantátmi, špatným zásobovaním mozgu krvou poraneniami miechy, poraneniami hlavy, hypoxiou spôsobenou ťarchavosťou, zástavou srdca a hypoglykémiou psychiatrické choroby, ako sú psychóza, epilepsia, schizofrénia a úzkosť, depresia a rovnako chronická a akútna bolesť.
Predkladaný vynález sa tiež týka, medzi inými, nových zlúčenín všeobecného vzorca
kde
R, R^z a r5 nezáväzne navzájom znamenajú vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogén, nižšiu alkoxyskupinu, -(CH2)n-NRR',
-(CH2)n-N(R)-C(O)nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými alkylovými zvyškami;
R, R'a R znamenajú navzájom vodík alebo nižší alkyl;
B znamená
kde
R6 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n-C(O)OR alebo halogén;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n-C(O)OR', halogén, nitroskupinu alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný nižším alkylom alebo cykloalkylom;
R8 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n~OH, -(CH2)n-C(O)OR alebo aryl;
R9 znamená nižší alkyl;
R10 znamená vodík, nižší alkyl alebo halogén;
R11 znamená vodík alebo alkyl;
R12 znamená -(CH2)n~N(R)-C(O)-nižší alkyl;
R13 znamená vodík alebo nižší alkyl;
R14, R15, R16 a R17 znamenajú navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogén alebo nižšiu alkoxyskupinu;
R18, R3·9 a R29 znamenajú navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogén alebo nižšiu alkoxyskupinu;
R21 znamená vodík alebo nižší alkyl;
R22 znamená vodík, nižší alkyl alebo nižší alkyl, ktorý nesie jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyskupiny alebo halogénu;
R23 znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkanoyl alebo nitroskupinu;
R24, R25 a R26 znamenajú navzájom nezávisle vodík alebo nižší alkyl;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;
X je -CH2“, -O- alebo S; a
Y je -CH= alebo -N=;
a ich farmaceutický prijatelných solí; s výnimkou
1-metyl-metyl-2-fenyletynyl-ΙΗ-imidazolu, l-metyl-2-(4-metoxyfenyletynyl)-lH-imidazolu, l-metyl-5-fenyletynyl-lH-imidazolu, a l-metyl-4-fenyletynyl-ΙΗ-imidazolu.
Ďalej sa predkladaný vynález týka nových zlúčenín všeobecného vzorca
kde
R1, R2, R3, R4 a R5 nezáväzne navzájom znamenajú vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogén, nižšiu alkoxyskupinu, -(CH2)n~NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými alkylovými zvyškami;
R, R'a R znamenajú navzájom vodík alebo nižší alkyl;
R6 znamená vodík, nižší alkyl, ~(CH2)n~C(O)OR alebo halogén;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2) -C(O)OR', halogén, nitroskupinu alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný nižším alkylom alebo cykloalkylom; a ich farmaceutický prijateľných solí.
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca
I-B-2 kde
R1, R2, R3, R4 a R5 nezáväzne navzájom znamenajú vodík, nižší alkyl, -(CH2)n halogén, nižšiu alkoxyskupinu, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými alkylovými zvyškami;
R a R' znamenajú navzájom vodík alebo nižší alkyl;
R9 znamená nižší alkyl;
R10 znamená halogén; a
R11 znamená vodík alebo nižší alkyl;
a ich farmaceutický prijateľných solí.
V predkladanom opise sa používajú nasledujúce definície všeobecných výrazov, bez ohľadu či sa príslušné výrazy používajú samotné alebo v kombinácii.
Výraz nižší alkyl ako sa používa v predkladanom opise znamená uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťaz9 com obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, terc-butyl a podobne.
Výraz cykloalkyl znamená nasýtenú cyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, výhodne cyklopropyl, cyklopentyl alebo cyklohexy1.
Výraz halogén zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.
Výraz nižšia alkoxyskupina znamená nižší alkylový zvyšok v zmysle hore uvedenej definície viazaný cez atóm kyslíka, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina a podobne.
Výhodné nižšie alkanoylové skupiny sú formyl, etanoyl alebo propanoyl.
Výhodné arylové skupiny sú fenyl a naftyl.
Heteroarylové skupiny sú vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa furyl, pyrolyl, tienyl, 1H-imidazolyl, 2H-imidazolyl, 4H-imidazolyl, lH-pyrazolyl, 3H-pyrazolyl, 4H-pyrazolyl, 1,2-oxazolyl, 1,3-oxazolyl, lH-[1,2,4]triazolyl, 4H-[1,2,4]triazolyl, lH-[l,2,3]triazolyl, 2H-[1,2,3 Jtriazolyl, 4H-[1,2,3]triazolyl, [1,2,4]oxadiazolyl, [1,3,4]oxadiazolyl, [l,2,3]oxadiazolyl, ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, [1,2,3,4]oxatriazolyl, [1,2,3,5]oxatriazolyl, 1,3-tiazolyl, 1,2-tiazolyl, ΙΗ-pentazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl a ich dihydroderiváty. Heteroarylové skupiny sú prípadne substituované nižším alkylom. Výhodné heteroarylové skupiny sú pyrolyl a [1,2,4Joxadiazolyl.
Výraz farmaceutický prijateľná soľ sa týka akejkoľvek soli odvodenej od anorganickej alebo organickej kyseliny alebo bázy, ktorá vykazuje žiadanú farmakologickú účinnosť materskej zlúčeniny.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I na hore uvedené použitie, v ktorých A znamená -C=C- a B znamená BI.
Ďalej sú uvedené príklady takých zlúčenín:
etylester 3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 5-metyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(3-metoxyfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny,
1- metyl-2-fenyletynyl-lH-imidazol,
2- (5-nitro-2-fenyletynylimidazol-l-yl)etanol,
2- fenyletynyl-lH-imidazol, etylester 2-(2,6-dichlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 5-metyl-l-fenyl-2-fenyletynyl-lH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 3,5-dimetyl-2-m-tolyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2- ( 3-acetylaminof enyletynyl) -3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-[3-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)fenyletynyl]-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny,
5-(3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl-[1,2,4 Joxadiazol,
3- cyklopropyl-5-(3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-
-yl)-[1,2,4 Joxadiazol, etylester 2-(4-chlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(4-fluórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-bifenyl-4-yletynyl-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(2-fluórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny,
2-(2-fluórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol, etylester 2-(4-aminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny,
2- (2-chlórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol alebo etylester (4,5-dichlór-2-fenyletynylimidazol-l-yl)octovej kyseliny.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I na hore uvedené použitie kde A znamená -CaC- a B znamená B2.
Príkladom takej zlúčeniny je l-metyl-5-fenyletynyl-lH-imidazol.
Ďalej sú na hore uvedené použitie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A znamená -C^c- a B znamená B3.
Príkladom takej zlúčeniny je N-[2-(5-metoxy-2-fenyletynyl-lH-indol-3-yl)etylJacetamid.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I na hore uvedené použitie sú tiež tie zlúčeniny, kde A znamená -C=C- a B znamená B 4.
Ďalej sú uvedené príklady takých zlúčenín:
3- fenyletynyl-4H-5-tia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalén alebo
3-fenyletynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalén.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I na hore uvedené použitie, kde A znamená -C=C- a B znamená B5.
Príkladmi takých zlúčenín sú:
l-chlór-3-(2-metyl-5-nitro-4-fenyletynylimidazol-l-yl)propan-2-ol,
3- metyl-5-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd,
4- fenyletynyl-lH-imidazol,
1- metyl-4-fenyletynyl-lH-imidazol alebo
1.2- dimetyl-5-nitro-4-fenyletynyl-lH-imidazol.
Tiež sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I na hore uvedené použitie, kde A znamená -Csc- a B znamená B6.
Príkladom takej zlúčeniny je:
1.3- dimetyl-5-fenyl-etynyl-lH-pyrazol.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I na hore uvedené použitie, kde A znamená -C=C-.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I na hore uvedené použitie, kde A znamená -C=C- a B znamená BI.
Ďalej sú uvedené príklady takých zlúčenín:
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-styryl-lH-imidazol,
2- [2-(4-fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinylJ-1-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlór-3-fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-etoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol ,
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-[2-(2,3,4-trimetoxyfenyl)vinyl]-lH-imidazol,
2-[2-(2,4-dichlórfenyl)-vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol alebo
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-(2-p-tolylvinyl)-lH-imidazol.
Tiež sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I na hore uvedené použitie, kde A znamená -C=C- a B znamená B2.
Príkladmi takých zlúčenín sú:
4-bróm-l-metyl-5-styryl-lH-imidazol alebo l-metyl-5-styryl-lH-imidazol.
Ďalšími výhodnými objektmi predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I-A, kde B znamená Bl s výnimkou
1- metyl-2-fenyletynyl-lH-imidazolu a 1-metyl-2-(4-metoxyfenyletynyl)-1H-imidazolu.
Ďalej sú uvedené príklady takých zlúčenín:
2- (5-nitro-2-fenyletynylimidazol-l-yl)etanol,
2-fenyletynyl-ΙΗ-imidazol,
2-(2-fluórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol,
2-(2-chlórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol alebo etylester (4,5-dichlór-2-fenyletynylimidazol-l-yl)octovej kyseliny.
Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I-A, kde B znamená Bl a R7 znamená (CH2)n~C(0)0R' alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný nižším alkylom alebo cykloalkylom. Osobitne výhodné sú tie zlúčeniny, kde R7 znamená (CH2)n _C(O)OR', kde n je 0 a R je nižší alkyl.
Príkladmi takých zlúčenín sú nasledujúce zlúčeniny: etylester 3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 5-metyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(3-metoxyfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-
4- karboxylovej kyseliny, etylester 2-(2,6-dichlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 5-metyl-l-fenyl-2-fenyletynyl-lH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 3,5-dimetyl-2-m-tolyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(3-acetylaminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-[3-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)fenyletynyl]-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny,
5- (3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl-[1,2,4]oxadiazol,
3-cyklopropyl-5-(3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol, etylester 2-(4-chlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(4-fluórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-bifenyl-4-yletynyl-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(2-fluórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, alebo etylester 2-(4-aminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny.
Rovnako sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I-A, kde B znamená B4.
Ďalej sú uvedené príklady takých zlúčenín:
3-fenyletynyl-4H-5-tia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalén alebo
3-fenyletynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalén.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I-A sú tiež zlúčeniny, kde B znamená B5, s výnimkou l-metyl-4-fenyl-etynyl-lH-imidazolu.
Príkladmi takých zlúčenín sú nasledujúce zlúčeniny:
l-chlór-3-(2-metyl-5-nitro-4-fenyletynylimidazol-l-yl)propan-2-01,
3- metyl-5-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd,
4- fenyletynyl-lH-imidazol alebo
1,2-dimetyl-5-nitro-4-fenyletynyl-ΙΗ-imidazol.
Tiež sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R1, R2, R3, R4 a R5 znamenajú nezávisle navzájom vodík, nižší alkyl, -(CH2)nhalogén, nižší alkoxyskupinu, -(CH2)n_NRR', -(CH2)n~N(R)—C(O)-nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným alebo viacerými alkylovými zvyškami; a kde B znamená BI a R7 znamená nižší alkyl alebo -(CH2)n-C(0)0R'. Osobitne výhodné sú tie zlúčeniny, kde R7 znamená nižší alkyl.
Príkladmi takých zlúčenín sú nasledujúce zlúčeniny:
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-styryl-lH-imidazol,
- [ 2-( 4-fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2- [ 2- ( 4-butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlór-3-fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-etoxyfenyl)-vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-[2-(2,3,4-trimetoxyfenyl)vinyl]-ΙΗ-imidazol,
2-[2-(2,4-dichlórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol alebo
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-(2-p-tolylvinyl)-ΙΗ-imidazol.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I-B tie
Ί 0 zlúčeniny, kde B znamena B2 a znamena halogén.
Príkladom takej zlúčeniny je 4-bróm-l-metyl-5-styryl-lH-imidazol.
Predkladané zlúčeniny všeobecného vzorca I-A a I-B a ich farmaceutický prijatelné soli sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý je známy v stave techniky, napríklad postupom opísaným ďalej, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
so zlúčeninou všeobecného vzorca
B-X
III kde X znamená halogén alebo trifluórmetánsulfonyl a R1 až R5 majú význam uvedený hore, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I-A v prípade, že A znamená -CsC- a B má významy uvedené hore;
alebo za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I-B v prípade, že A znamená -HC=CH- a B je
alebo B2)
kde
R6 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n~C(O)OR alebo halogén;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n~C(O)OR', halogén, nitroskupinu alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný nižším alkylom alebo cykloalkylom;
R8 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n~OH, -(CH2)n-C(O)OR alebo aryl;
R9 znamená nižší alkyl;
R10 znamená halogén; a
R11 znamená vodík alebo alkyl;
a keď je to žiadúce, vykoná sa konverzia zlúčenín všeobecného vzorca I-A alebo I-B na farmaceutický prijateľnú soľ.
Táto reakcia je katalyzovaná paladnatými sólami.
Podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A znamená -C=C- pripravia reakciou acetylénového derivátu všeobecného vzorca II, napríklad etynylbenzénu s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca III, napríklad esterom 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny. Podľa metódy opísanej v Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823-828, táto paládiom katalyzovaná C-C kondenzačná reakcia vyžaduje prítomností bis(trifenylfosfín)paládium(II)chloridu, jodidu meďného a trietylamínu a uskutoční sa v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylf ormamid alebo acetonitril, pri teplote 90°C až 100°C počas 1,5 až 3 hodín. Reakcia sa tiež môže vykonať v prítomnosti ekvimolárneho množstva bis(trifenylfosfíin)paládium(II)chloridu a trifenylfosfínu a prebytku trietylamínu pri teplote 55°C počas 16 hodín.
Fenyletynylové deriváty všeobecného vzorca II sú komerčne dostupné alebo sa môžu ľahko pripraviť metódami, ktoré sú veľmi dobre známe v stave techniky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť príslušnými metódami závisiacimi od heterocyklického systému B.
2-Halogén-lH-imidazoly všeobecného vzorca III (B - BI) sa pripravia podľa metód opísaných v US patente č. (USP) 4 711 962, USP 3 341 548 a Synth. Commun. 1989, 2551-2566.
2-Trifluórmetánsulfonyl-lH-imidazoly všeobecného vzorca Hla sa môžu pripraviť z 2-oxo-2,3-dihydro-lH-ímiazolu všeobecného vzorca VI, napríklad etylesteru 5-metyl-2-oxo-l-fenyl-2,3
-dihydro-lH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, ktorý sa získa podlá metódy opísanej v USP 3 303 199. Reakcia s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej a trietylamínom sa vykoná v dichlórmetáne pri teplote miestnosti (schéma 1, Tf = trifluórmetánsulfonyl).
Schéma 1
5- ( 2-Bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-yl) [ 1,2,4]oxadiazoly všeobecného vzorca III b sa získajú reakciou 3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny VII s N-hydroxykarboxamidínmi vzorca VIII v prítomnosti 1,1'-karbonylimidazolu a dimetylformamidu ako rozpúšťadla a získajú sa imidazolyl[1,2,4]oxadiazoly všeobecného vzorca IX, ktoré sa potom brómujú pri teplote miestnosti (schéma 2, R je nižší alkyl alebo cykloalkyl).
Schéma 2
νπ IX· . mb ..
Vhodný indolový derivát vzorca III (B = B3), napríklad N-[2-(2-jód-5-metoxy-lH-indol-3-yl)etyl]acetamid sa môže získať podlá metódy opísanej v J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677-684.
3- Jód-4H-5-tia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalény a
3-jód-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalény vzorca III (B = B4) sa pripravia analogicky k metóde opísanej v EP
059 390.
4- Halogén-lH-imidazoly vzorca III (B = B5) sa môžu pripraviť podlá metód opísaných v J. Med. Chem. 1974, 17(9), 1019-1020, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784 alebo Aust. J. Chem. 1987, 40(8), 1399-1413.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde B znamená skupinu B6 sa môžu pripraviť napríklad analogicky k metóde opísanej v Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983, 626-628 a v Izv. Akad. Náuk SSSR Ser. Khim. 1983, 688-690.
Fenyletenylové deriváty všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť analogicky reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III s fenyletylénom všeobecného vzorca II.
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A znamená skupinu -C=C- a ich farmaceutický prijatelné soli sa tiež môžu získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
kde X1 znamená halogén so zlúčeninou všeobecného vzorca
za získania zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R1 až R5 majú významy uvedené v nároku 1 a B je
kde
R6 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n-C(O)OR alebo halogén;
R7 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n-C(O)OR', halogén, nitroskupinu alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný nižším alkylom alebo cykloalkylom;
R8 znamená vodík, nižší alkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n~C(O)OR alebo aryl;
R9 znamená nižší alkyl;
R10 znamená halogén; a
R11 znamená vodík alebo alkyl;
a keď je to žiadúce, vykoná sa konverzia zlúčenín všeobecného vzorca I-B na farmaceutický prijateľnú soľ.
Tak sa zlúčeniny všeobecného vzorca I-B získajú Wittigovou reakciou spracovaním vhodného aldehydu všeobecného vzorca I, napríklad 4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol-2-karbaldehydu s vhodným benzyltrifenylfosfóniumhalogenidom všeobecného vzorca IV, napríklad benzyltrifenylfosfóniumchloridom v prítomnosti silnej bázy, ako je alkoxid sodný, amid sodný alebo hydrid sodný.
(PPh3) a vhodných
Trifenylfosfóniové soli všeobecného vzorca IV sa pripravia z trifenylfosfínu
X (schéma 3).
benzylhalogenidov
Schéma 3
Aldehydy všeobecného vzorca
PPh3
môžu získať metódami, ktoré sú dobre známe v stave techniky. Napríklad 4,5-diizopropyľ-l-metyl-lH~imidazol-2-karbaldehyd sa pripraví analogicky s metódou, ktorá je opísaná v Inorg. Chim. Acta 1999, 296(1), 208-221 a 5-bróm-3-metyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd sa získa podlá metódy opísanej v Chem. Pharm. Bull. 1994, 42,
1784-1790.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I-A a I-B sa môžu ľahko pripraviť podľa známych spôsobov, pričom sa berie do úvahy povaha zlúčeniny, ktorá sa má meniť na soľ. Vhodné kyseliny na tvorbu farmaceutický prijateľných solí bázických zlúčenín všeobecného vzorca I sú anorganické a organické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná alebo kyselina citrónová, kyselina mravčia, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina octová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a podobne. Zlúčeniny, ktoré obsahujú alkalické kovy alebo kovy alkalických zemín, napríklad sodík, draslík, vápnik, horčík alebo podobne, bázické amíny alebo bázické aminokyseliny sú vhodné na prípravu farmaceutický prijateľných solí kyslých zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sú, ako bolo uvedené hore, antagonisty metabotropných glutamátových receptorov a môžu sa použiť na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných receptorom mGluR5, ako akútnych a/alebo chronických neurologických chorôb, kognitívnych chorôb a deficitov v pamäti a rovnako akútnej a chronickej bolesti. Liečiteľné neurologické choroby sú napríklad epilepsia, schizofrénia, úzkosť, akútny, traumatický alebo chronický degeneratívny proces nervového systému, ako je Alzheimerova choroba, senilná demencia, Huntingtonova chorea, ALS, násobná skleróza, demencia spôsobená AIDS, poranenie oka, retinopatia, idiopatický parkinsonizmus alebo parkinsonizmus spôsobený liečivami a rovnako stavy, ktoré vedú k funkciám spôsobeným deficitom glutamátu, ako sú svalové spazmy, konvulzia, migréna, urinárna inkontinencia, závislosť od nikotínu, závislosť od opiátov, úzkosť, vracanie, dyskinéza a depresia. Ďalšie liečiteľné indikácie v tomto spojení sú zamerané na obmedzenú funkciu mozgu spôsobenú by-pass operáciou alebo transplantátmi obmedzenou dodávkou krvi do mozgu, poranením chrbtice, poranením hlavy, hypoxiou spôsobenou ťarchavosťou, srdcovou zástavou a hypoglykémiou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sú osobitne vhodné ako analgetiká. Liečiteľné druhy bolesti zahŕňajú artritídu a reumatickú chorobu, vaskulitídu, neuropatickú bolesť ako je trigeminálna alebo herpetická neuralgia, diabetická bolestivá neuropatia, kausalgia, hyperalgézia, vážna chronická bolesť, postoperačná bolesť a bolesť spojená s rôznymi stavmi, ako je rakovina, angína, renálna a biliárna kolika, menštruácia, migréna a dna.
Farmakologické účinky zlúčenín sa testujú pri použití nasledujúcich metód:
cDNA kódujúca potkaní receptor mGluRl sa prechodne transfektuje do buniek EBNA pri použití postupu, ktorý opísal E. J. Schlaeger a K. Christiensen (Transit gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture; Cytotechnology, 30: 71-83, 1999). Meranie [CA2+]i sa vykoná na mGlu 5a transfektovaných bunkách EBNA po inkubácii buniek s Fluo-3 AM (získané od FLUKA, 0,5 μΜ finálnej koncentrácie) počas 1 hodiny pri teplote 37°C a následným štvornásobným premytím so skúšobným tlmivým roztokom DMEM doplneným Hankovou solou a 20 mM HEPES. [Ca2+]i meranie sa uskutoční pri použití fluorometrického zobrazovacieho čítacieho zariadenia (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Na hodnotenie sily antagonistov sa použije 10 μΜ glutamátu ako agonistu.
Inhibičné (antagonistické) krivky boli preložené s štvorparametrovou logickou rovnicou poskytujúcou IC50 a Hillov koeficient pri použití interaktívnej nelineárnej krivky pri použití software Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú antagonisty receptoru mGluR 5a. Zlúčeniny vykazujú aktivitu, ako je meraná v skúške opísanej hore, 10 μΜ alebo menšiu, typicky 2 μΜ alebo menšiu, ideálne 0,02 μΜ alebo menšiu.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené údaje špecifickej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu:
Príkl. č. Názov zlúčeniny IC5Q (μΜ)
1 Etylester 3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H- -imidazol-4-karboxylovej kyseliny 0,25
2 Etylester 5-metyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny 2,40
3 Etylester 2-(3-metoxyfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny 0,35
4 l-Metyl-2-fenyletynyl-lH-imidazol 0,72
5 2-(5-Nitro—2-fenyletynylimidazol-l-yl)etanol 2,11
6 2-Fenyletynyl-lH-imidazol 0,20
7 Etylester 2-(2,6-dichlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny 10
8 Etylester 5-metyl-l-fenyl-2-fenyletynyl-lH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny <10
9 Etylester 3,5-dimetyl-2-m-tolyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny 0,13
10 Etylester 2-(3-acetylaminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny 2,12
11 Etylester (2-[3-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)fenyletynyl]-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny 0,18
12 5- (3,5-Dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl[1,2,4]oxadiazol 0,011
14 Etylester 2-(4-chlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny <10
15 Etylester 2-(4-fluórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny 0,25
16 Etylester 2-bifenyl-4-yletynyl-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny 0,21
17 Etylester 2-(2-fluórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny 0,09
18 2-(2-Fluórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol 0,07
19 Etylester 2-(4-aminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny 1,53
20 2-(2-Chlórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol 1,10
21 Etylester (4,5-dichlór-2-fenyletynylimidazol-l-yl)octovej kyseliny 0,52
22 l-Metyl-5-fenyletynyl-ΙΗ-imidazol 0,22
23 N-[2-(5-Metoxy-2-fenyletynyl-lH-indol-3-yl)etyl]acetamid 0,58
24 3-Fenyletynyl-4H-5-tia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalén 0,15
25 3-Fenyletynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalén 0,07
26 l-Chlór-3-(2-metyl-5-nitro-4-fenyletynylimidazol-l-yl)propan-2-ol 0,23
27 3-Metyl—5—fenyletynyl—3H-imidazol-4— -karbaldehyd 1,79
28 4-Fenyletynyl-1H-imidazol 3,36
29 l-Metyl-4-fenyletynyl-lH-imidazol 0,50
30 1,2-Dimetyl-5-nitro-4-fenyletynyl-lH- 0,02
-imidazol
31 1,3-Dimetyl-5-fenyletynyl-lH-pyrazol 5-10
32 4,5-Diizopropyl-l-metyl-2-styryl-lH-imidazol 1,82
33 2-[2-(4-Fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol 5-10
34 2-[2-(4-Chlórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol 5-10
35 2-[2-(4-Butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol 5-10
36 4,5-Diizopropyl-2-[2-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazol 5-10
37 4,5-Di i zopropy1-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazol 5-10
38 2-[2-(4-Chlór-3-fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol 10
39 2- [ 2-(4-Etoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-1-metyl-lH-imidazol 10
40 4,5-Diizopropyl-l-metyl-2-[2-(2,3,4-trimetoxyfenyl)vinyl]-lH-imidazol 10
41 2-(2-(2,4-Dichlórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol 10
42 4,5-Diizopropyl-l-metyl-2-(2-p-tolylvinyl)-lH-imidazol 3,25
43 4-Bróm-l-metyl-5-styryl-lH-imidazol 3,06
44 l-Metyl-5-styryl-lH-imidazol 8,0
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť použité ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky môžu byť podávané orálne, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Rovnako môže byť účinné rektálne podávanie, napríklad vo forme čapíkov alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli môžu, byť spracované s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými nosičmi na výrobu farmaceutických prípravkov. Laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, talk, kyselina stearová alebo jej soli a podobné látky môžu byť napríklad použité ako nosiče v tabletách, poťahovaných tabletách, dražé a tvrdých želatínových kapsulách. Vhodnými nosičmi pre mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a tekuté polyoly a podobne v závislosti od povahy účinnej látky však všeobecne nie sú požadované žiadne nosiče v prípade mäkkých želatínových kapsúl. Voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza a podobne sú napríklad vhodné nosiče na výrobu roztokov a sirupov. Adjuvansy ako sú alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje a podobne môžu byť použité na vodné injekčné roztoky vo vode rozpustných solí zlúčenín vzorca I, ale nie je to nezbytné pravidlo. Vhodné nosiče pre čapíky sú napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky, polotekuté alebo tekuté polyoly a podobne.
Navyše môžu farmaceutické prípravky obsahovať konzervačné látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, látky na zlepšenie chuti, soli na zmenu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, maskovacie látky alebo antioxidanty. Rovnako môžu obsahovať ešte ďalšie liečebne hodnotné látky.
Ako bolo uvedené hore, liečivá obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca IA alebo IB alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a terapeuticky inertný nosič sú tiež predmetom tohto vynálezu, ďalej tiež postup výroby takých liečiv, ktorý je chara kterizovaný premenou jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca IA alebo IB alebo ich farmaceutický prijateľných solí, a, pokiaľ je to potrebné, jednej alebo viacerých terapeuticky hodnotných látok, na galenické dávkové formy spolu s jedným alebo viacerými terapeuticky inertnými nosičmi.
Dávka sa môže meniť, v širokom rozmedzí a bude samozrejme závisieť od individuálnych požiadaviek v každom konkrétnom prípade. Všeobecne je účinná dávka na orálne alebo parenterálne podanie medzi 0,01-20 mg/kg/deň, pričom pre všetky opísané indikácie má prednosť dávka 0,1-10 mg/kg/deň. Denná dávka je podľa toho pre dospelého človeka s telesnou hmotnosťou 70 kg v rozmedzí 0,7-1400 mg na deň, prednostne leží medzi 7 a 700 mg na deň.
Konečne ako bolo uvedené hore, predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí na prípravu liečiv, najmä na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných receptorom mGluR5 uvedených hore.
Nasledujúce príklady sú uvedené iba na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Etylester 3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
a) Etylester 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podlá postupu, ktorý je opísaný v USP 4 711 962.
b) Etylester 3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Analogickou metódou k metóde, ktorá je opísaná v Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(2), 823 - 828, sa 17,5 mg (0,025 mmol) bis(trifenylfosfin)paládium-II-chloridu, 2,9 mg (0,015 mmol) jodidu med’ného, 60,5 mg (0,6 mmol) trietylamínu, 3 2,4 mg (0,3 mmol) etylbenzénu a 61,8 mg (0,25 mmol) etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny rozpustí v 1 ml DMF a zmes sa pretrepáva 3 hodiny pri teplote 90°C. Zlúčenina uvedená v názve (19,3 mg, 29%, MS: m/e = 269,3, [M+H+]) sa izoluje z reakčnej zmesi chromatografiou HPLC (YMC CombiPrepC18 kolóna 50x20 mm, gradient rozpúšťadla 10 - 95% CH3CN v 0,1% TFA (vodná) počas 6 minút,Λ = 230 nm, prietoková rýchlosť 40 ml/min).
1H NMR (400 MHz, CDC13, 25°C): δ (ppm) - 1,39 (3H; t, J = 7,22 Hz), 2,51 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,22 Hz), 4,34 - 7,40 (3H, m), 7,56 - 7,59 (2H, m).
13C-NMR (100MHz, CDC13, 25°C): δ (ppm) - 14,26, 15,78, 34,31, 60,44, 77,83, 94,86, 199,77, 121,14, 128,46, 129,48, 131,82, 134,55, 147,76, 160,58.
Príklad 2
Etylester 5-metyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
a) Etylester 2-bróm-5-metyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina sa pripraví podlá postupu, ktorý je opísaný v USP 4 711 962.
b) Etylester 5-metyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/E = 255,2 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z etylesteru 2-bróm-5-metyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 3
Etylester 2-(3-metoxyfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 299,3 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny a l-etynyl-3-metoxybenzénu.
Príklad 4
1- Metyl-2-fenyletynyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/E = 183,0 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z 2-jód-1-metyl-lH-imidazolu.
Príklad 5
2- (5-Nitro-2-fenyletynylimidazol-l-yl)etanol
a) 2-(2-Jód-5-nitroimidazol-l-yl)etanol
2-(2-Jód-5-nitroimidazol-l-yl)etanol sa získa v súlade s všeobecným postupom, ktorý je opísaný v USP 3 341 548.
b) 2-(5-Nitro-2-fenyletynylimidazol-l-yl)etanol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 258,0 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z 2-(2-jód-5-nitroimidazol-l-yl)etanolu.
Príklad 6
2-Fenyletynyl-lH-imidazol
a) 2-Jódimidazol
2-Jódimidazol sa pripraví v súlade s postupom, ktorý je opísaný v Synth. Commun. 1989, 19, 2551 - 2566.
b) 2-Fenyletynyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 169,4 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z 2-jódimidazolu.
Príklad 7
Etylester 2-(2,6-dichlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 197,4 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom lb z 1,3-dichlór-2-etynylbenzenu a etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 8
Etylester 5-metyl-1-fenyl-2-fenyletynyl-lH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
a) Etylester 5-metyl-2-oxo-l-f enyl-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa získa podlá postupu, ktorý je opísaný v USP 3 303 199.
b) Etylester 5-metyl-l-fenyl-2-fenyletynyl-lH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zmes 492 mg (2 mmol) etylesteru 5-metyl-2-oxo-l-fenyl-2,3-dihydro-lH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, 846 mg (3 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, 303 mg (3 mmol) trietylamínu a 10 ml dichlórmetánu sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Prchavé zložky sa odparia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa filtruje cez silikagél (etylacetát/hexán - 1:4 ako elučné činidlo). Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa žltý olej (463 mg). 378 mg tohto oleja, 122 mg (1,2 mmol) fenylacetylénu, 70 mg (0,1 mmol) bis(trifenylfosfín)paládium-II-chloridu, 303 mg (3 mmol) trietylamínu a 10 mg (0,05 mmol) jodidu med’ného sa rozpustí v 5 ml DMF a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 100°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 30 ml éteru, premyje sa vodou a solankou a suší sa nad MgSO4. Odparením rozpúšťadla sa získa olej, z ktorého sa stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát/hexán = 2:3 ako eluent) získa zlúčenina uvedená v názve (277 mg, 51 %).
XH-NMR (400 MHZ, CDC13, 25°C): δ (ppm) - 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 - 7,42 (5H, m), 7,34 - 7,38 (2H, m), 7,53 - 7,60 (3H, m).
13C-NMR (100 MHz, CDC13, 25°C): δ (ppm) - 11,53, 14,94, 60,90, 79,34, 92,92, 121,91, 127,79, 128,73, 129,47, 129,86, 130,00, 130,15, 131,90, 132,08, 135,42, 137,91, 163,75.
Príklad 9
Etylester 3,5-dimetyl-2-m-tolyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 283,6 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z 1-etynyl-3-metyl-benzenu a etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 10
Etylester 2-(3-acetylaminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 326,8 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z N-(3-etynylfenyl)-acetamidu a etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny.
Príklad 11
Etylester (2-[3-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)fenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/s = 362,8 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny a 1-(3-etynylfenyl)-2,5-dimetyl-lH-pyrolu.
Príklad 12
5-(3,5-Dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl-[1,2,4]oxadiazol
a) 5-(3,5-Dimetyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl[1,2,4]oxadiazol
Roztok 3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 7,14 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (1,74 g, 10,7 mmol) v DMF (35 ml) sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa N-hydroxyacetamidín (0,68 g, 9,18 mmol) a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 80°C, odparí sa a rozpustí v kyseline octovej (30 ml). Roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 ‘C, odparí sa a vleje do nasýteného roztoku NaHCO3 (50 ml) a extrahuje dichlórmetánom (7 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou (70 ml), sušia sa (MgSO4) a odparia a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,78 g, 61%) ako biela pevná látka, t.t. 95°C a MS: m/e = 178,2 (M+).
b) 5-(2-Bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl[1,2,4]oxadiazol
K miešanému roztoku 5-(3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl[l,2,4]oxadiazolu (0,7 g, 3,93 mmol) v chloroformu (7 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridá roztok brómu (0,94 g, 0,30 ml, 5,89 mmol) v chloroformu (7 ml). Reakčná zmes sa mieša 26 hodín pri teplote miestnosti, odparí sa, vleje sa do nasýteného roztoku NaHCO3 (40 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou (40 ml), sušia sa (MgSO4) a odparia a získa sa surový produkt ako žltý olej (0,84 g). Čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát/MeOH 98:2) sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,52 g, 51%) ako biela pevná látka t.t. 89°C a MS: m/e 256, 258 (M+) .
c) 5-(3,3-Dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl- [1,2,4]oxadiazol
K miešanému roztoku 5-(2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl[1,2,4]oxadiazolu (0,52 g, 2,02 mmol) v THF (10 ml) sa pridá pri teplote miestnosti bis(trifenylfosfin) paládium(II)chlorid (71 mg, 0,1 mmol), fenylacetylén (0,31 g, 3,03 mmol), trifenylfosfin (24 mg, 0,1 mmol) a trietylamín (0,61 g, 6,07 mmol). Reakčná zmes prebubláva 10 minút cez argón a miešanie pokračuje 16 hodín pri teplote 55°C. Reakčná zmes sa vleje do vody (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou (40 ml), sušia sa (MgSO4) a odparia sa a získa sa surový produkt ako žltý olej (0,81 g). Čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (etylcaetát/toluén 5:1) sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,31 g, 55%) ako svetložltá pevná látka, t.t. 137°C a MS: m/e = 278,1 (M+).
Príklad 13
3-Cyklopropyl-5-(3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)[1,2,4]oxadiazol
a) 3-Cyklopropyl-5-(3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)[1,2,4 Joxadiazol
Zlúčenina uvedená v názve, nie celkom biela pevná látka, t.t. 88°C a MS: m/e = 204,3 (M+), sa pripraví z 3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny a N-hydroxycyklopropánkarboxamidínu v súlade s všeobecným postupom príkladu 12 a.
b) 5-(2-Bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)-3-cyklopropyl- [1,2,4]oxadiazol
Zlúčenina uvedená v názve, biela pevná látka, t.t. 81°C a MS: m/e = 282, 284 (M+) , sa pripraví bromáciou 3-cyklopropyl-5-(3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)[1,2,4]oxadiazolu v súlade s všeobecným postupom príkladu 12b.
c) 3-Cyklopropyl-5-(3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-
-yl)[1,2,4]oxadiazol
Zlúčenina uvedená v názve, biela pevná látka, 1.1. 120 °C a MS: m/e = 305,2 (M+H+) , sa pripraví z 5-(2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)-3-cyklorpopyl[1,2,4]oxadiazolu a fenylacetylénu v súlade s všeobecným postupom príkladu 12c.
Príklad 14
Etylester 2-(4-chlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 303,0 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny a l-chlór-4-etynylbenzénu.
Príklad 15
Etylester 2-(4-fluórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 268,8 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny a l-etynyl-4-fluórbenzénu.
Príklad 16
Etylester 2-bifenyl-4-yletynyl-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 345,4 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-etynyl-bifenylu.
Príklad 17
Etylester 2-(2-fluórfenyletynyl) -3 ,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 287,4 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny a l-etynyl-2-fluórbenzénu.
Príklad 18
2—(2-Fluórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/E = 201,2 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z 2-jód-1-metyl-lH-imidazolu a l-etynyl-2-fluórbenzénu.
Príklad 19
Etylester 2-(4-aminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 284,4 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z etylesteru 2-bróm-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-etynylanilínu.
Príklad 20
2-(2-Chlórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 217,6 (M+H+), sa získa v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z 2-jód-l-metyl-ΙΗ-imidazolu a l-chlór-2-etynylbenzénu.
Príklad 21
Etylester (4,5-dichlór-2-fenyletynylimidazol-l-yl)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 323,0 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z etyl(2-bróm-4,5-dichlórimidazol-l-yl)acetátu a etynylbenzénu.
Príklad 22 l-Metyl-5-fenyletynyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 183,4 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z 5-jód-1-metyl-lH-imidazolu.
Príklad 23
N-[2-(5-Metoxy-2-fenyletynyl-lH-indol-3-yl)etyl]acetamid
a) N-[2-(2-jód-5-metoxy-lH-indol-3-yl)etyl]acetamid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa z N-[2-(5-metoxyindol-3-yl)etyl]acetamidu v súlade s všeobecným postupom, ktorý je opísaný v J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 677 - 684.
b) N-(2-(5-Metoxy-2-fenyletynyl-lH-indol-3-yl)etyl]acetamid
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 333,3 (M+H+) sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z N-[2-(2-jód-5-metoxy-lH-indol-3-yl)etyl]acetamidu.
Príklad 24
3-Fenyletynyl-4H-5-tia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalén
a) 3-Jód-4H-5-tia-2,6,9b-triazacyklopenta[aJnaftalén
Analogickým postupom k tomu, ktorý je opísaný v EP 0 059 390, sa získa zlúčenina uvedená v názve.
b) 3-Fenyletynyl-4H-5-tia-2,6,9b-triazacyklopenta[ajnaftalén
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 290,3 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom lb z 3-jód-4H-5-tia-2,6,9b-tri-azacyklopenta[aJnaftalénu.
Príklad 25
3-Fenyletynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[aJnaftalén
a) 3-Jód-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a Jnaftalén
3-Jó-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[aJnaftalén sa získa analogickým postupom k tomu, ktorý je opísaný v EP 0 059 390.
b) 3-Fenyletynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[aJnaftalén
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 273,2 (M+H+), 545,1 (2M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z 3-jód-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[aJnaftalénu.
Príklad 26 l-Chlór-3-(2-metyl-5-nitro-4-fenyletynylimidazol-l-yl)propan-2-ol
a) l-Chlór-3-(4-jód-2-metyl-5-nitroimidazol-l-yl)propan-2-ol l-Chlór-3-(4—jód-2-metyl-5-nitroimidazol-l-yl)propan-2-ol sa získa podlá postupu, ktorý je opísaný v J. Med. Chem. 1974, 17(9), 1019 - 20.
b) l-Chlór-3-(2-metyl-5-nitro-4-fenyletynylimidazol-l-yl)-propan-2-ol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 319,7, 321,9 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z l-chlór-3-(4-jód-2-metyl-5-nitroimidazol-l-yl)propán-2-olu.
Príklad 27
3- Metyl-5-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd
a) 5-Bróm-3-metyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd
5-Bróm-3-metyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd sa získa v súlade s postupom, ktorý je opísaný v Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784 - 1790.
b) 3-Metyl-5-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 210,6 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom lb z 5-bróm-3-metyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu.
Príklad 28
4- Fenyletynyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 169,2 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom lb z 4-brómimidazolu a etynylbenzénu.
Príklad 29 l-Metyl-4-fenyletynyl-ΙΗ-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 183,2 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z 4-jód-1-metyl-lH-imidazolu.
Príklad 30
1.2- Dimetyl-5-nitro-4-fenyletynyl-lH-imidazol
a) 1,2-Dimetyl-4-jód-5-nitroimidazol
1,2-Dimetyl-4-jód-5-nitroimidazol sa získa v súlade s postupom, ktorý je opísaný v Aust. J. Chem. 1987, 40(8), 1399 - 413.
b) 1,2-Dimetyl-5-nitro-4-fenyletynyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 242,4 (M+H), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom lb z 1,2-dimetyl-4-jód-5-nitroimidazolu.
Príklad 31
1.3- Dimetyl-5-fenyletynyl-lH-pyrazol
a) 5-Jód-l,3-dimetyl-lH-pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve sa získa v súlade s postupom, ktorý je opísaný v Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.) 1983; 626 - 628 a v Izk. Akad. Náuk. SSSR Ser. Khim. 1983; 688 - 690.
b) 1,3-Dimetyl-5-fenyletynyl-lH-pyrazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e - 196,8 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu lb z 5-jód-1,3-dimetyl-lH-pyrazolu.
Príklad 32
4,5-Diizopropyl-l-metyl-2-styryl-lH-imidazol
a) 4,5-Diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol-2-karbaldehyd
4,5-Diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol-2-karbaldehyd sa získa analogickým postupom k tomu, ktorý je opísaný v Inorg. Chim. Acta 1999, 296(1), 208 - 221.
b) 4,5-Diizopropyl-l-metyl-2-styryl-lH-imidazol
194 mg (0,5 mmol) benzyltrifenylfosfóniumchloridu a 97 mg (0,5 mmol) 4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol-2-karbaldehydu sa pridá k 1,3 ml 0,5M roztoku MeONa v MeOH. Zmes sa pretrepáva 3 dni pri teplote 60°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Po pridaní 0,2 ml kyseliny mravčej sa zlúčenina uvedená v názve (59 mg, 44%, MS: m/e = 269,4 [M+H+]) izoluje z reakčnej zmesi chromatografiou HPLC (YMC CombiPrep C18 kolóna 50x20 mm, gradient rozpúšťadla 10 - 95% CH3CN v 0,1 TFA (vodný) počas 6,0 minút, λ - 230 nm, prietoková rýchlosť 40 ml/min).
Príklad 33
2-(2-(4-Fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 286,8 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 32b z 4-fluórbenzyltrifenylfosfóniumchloridu.
Príklad 34
2-[2-(4-Chlórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 302,9 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 32b z 4-chlórbenzy1trifenylfosfóniumchloridu.
Príklad 35
2-[2-(4-Butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 340,9 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 32b z (4-butoxybenzyl)trifenylfosfóniumbromidu.
Príklad 36
4.5- Diizopropyl-2—{ 2-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)vinylJ -1-metyl-lH-imidazol
a) 2,3,6-Trimetyl-4-metoxybenzyltrifenylfosfóniumchlorid
2,3,6-Trimetyl-4-metoxybenzyltrifenylfosfóniumchlorid sa získa v súlade s postupom, ktorý je opísaný v Liebigs Ann. Chem. 1945, 10, 1740 - 5.
b) 4,5-Diizopropyl-2-[2-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)-vinyl]-1-metyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e - 340,9 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 32b z 2,3,6-trimety1-4-metoxybenzyltrifenylfosfóniumchloridu.
Príklad 37
4.5- Diizopropyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 298,9 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 32b z (4-metoxybenzyl)trifenylfosfóniumbromidu.
Príklad 38
2- [ 2- (4-Chlór-3-f luórf enyl) vinyl J -4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol
a) 4-Chlór-3-fluórbenzyltrifenylfosfóniumbromid
4-Chlór-3-f luórbenzyltrifenylfosfóniumbromid sa získa v súlade s postupom, ktorý je opísaný v EP 0 692 485.
b) 2-[ 2-(4-Chlór-3-fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e: = 320,8 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 32b z 4-chlór—3—fluórbenzyltrifenylfosfóniumbromidu.
Príklad 39
2-[2-(4-Etoxyf enyl) vinyl ] -4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 312,9 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 32b z (4-etoxybenzyl)-trif enylf osf óniumbromidu.
Príklad 40
4,5-Diizopropyl-l-metyl-2- [2-(2,3,4-trimetoxyf enyl) vinyl ]-lH-imidazol
a) Trif enyl- (2,3,4-trimetoxybenzyl) fosfóniumbromid
Trifenyl-(2,3,4-trimetoxybenzyl)fosfóniumbromid sa získa v súlade s postupom, ktorý je opísaný v DE 43 07 049.
b) 4,5-Diizopropyl-l-metyl-2-[2-(2,3,4-trimetoxyfenyl)vinyl]-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e - 359,0 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 32b z trif enyl-(2,3,4-trimetoxybenzyl)fosfóniumbromidu.
Príklad 41
2- [ 2-(2,4-Dichlórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 336,8 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 32b z 2,4-metylbenzyltrifenylfosfóniumbromidu.
Príklad 42
4,5-Diizopropyl-l-metyl-2-(2-p-tolylvinyl)-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 282,9 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 32b z 4-metylbenzyl-trifenylfosfóniumbromidu.
Príklad 43
4-Bróm-l-metyl-5-styryl-lH-imidazol
a) 5-Bróm-3-metyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd
5-Bróm-3-metyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd sa získa podľa postupu, ktorý je opísaný v Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1784 1790 .
b) 4-Bróm-l-metyl-5-styryl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve, MS: m/e = 263,0 (M+H+), sa pripraví v súlade s všeobecným postupom príkladu 21 z 5-bróm”3-mety1-3H-imida z o1-4-karbaldehydu.
Príklad 44 l-Metyl-5-styryl-lH-imidazol
Zlúčenina uvedená v názve sa získa v súlade s postupom, ktorý je opísaný v Chem. Pharm. Bull. 1987; 35, 823 - 828.
Príklad A
Tablety nasledujúceho prostriedku sa pripravia obvyklým spôsobom:
mq/tableta
Aktívna látka 100 Prášková laktóza 95 Biely kukuričný škrob 35 Polyvinylpyrolidón 8 Karboxymetylovaný škrob sodný 10 Stearát horečnatý 2
Hmotnosť tablety 250
Príklad B
Tablety nasledujúceho prostriedku sa pripravia obvyklým spôsobom:
mq/tableta
Aktívna látka 200
Prášková laktóza 100
Biely kukuričný škrob 64
Polyvinylpyrolidón 12
Karboxymetylovaný škrob sodný 20
Stearát horečnatý 4
Hmotnosť tablety 400
Príklad C
Pripravia sa kapsuly nasledujúceho zloženia:
mq/kapsula
Aktívna látka 50
Kryštalická laktóza 60
Mikrokryštalická celulóza 34
Talk 5
Stearát horečnatý 1
Hmotnosť naplnenej kapsuly 150
Aktívna látka, majúca vhodnú veľkosť častíc, kryštalická laktóza a mikrokryštalická celulóza sa vzájomne homogénne zmiešajú, preosejú a potom sa pridá talk a stearát horečnatý a všetko sa dôkladne premieša. Zmes sa plní do želatínových kapsúl s vhodnou veľkosťou.

Claims (43)

1. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca kde
R1, R2, R3, R4 a R5 nezáväzne navzájom znamenajú vodík, C-^-Cg-alkyl, -(CH2)n halogén, C-^-Cg-alkoxyskupinu, -(CH2)n~NRR', -(CH2)n~N(R)-C(O)-(C1-Cg)-alkyl, aryl alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými Č-L-Cg-alkylovými zvyškami;
R, R'a R znamenajú navzájom vodík alebo C^-Cg-alkyl;
A znamená -CH=CH- alebo -C^c-; a
B znamená
B4) •;B5) kde
R6 znamená vodík, C1~C6~alkyl, -(CH2)n-C(O)OR alebo halogén;
R7 znamená vodík, C^-Cg-alkyl, -(CH2)n-C(O)OR', halogén, nitroskupinu alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný C-pCg-alkylom alebo cykloalkylom;
R8 znamená vodík, C1-Cg-alkyl,-(CH2)n-OH, ~(CH2)n-C(O)OR alebo aryl;
R9 znamená C-^-Cg-alkyl;
R10 znamená vodík, C-^-Cg-alkyl alebo halogén;
R11 znamená vodík alebo C1-Cg-alkyl;
R12 znamená -(CH2)n-N(R)-C(O)-(C1-C6)-alkyl;
R13 znamená vodík alebo C1~Cg-alkyl;
R14, R15, R16 a R17 znamenajú navzájom nezávisle vodík, Cj^-Cg-alkyl, -(CH2)n halogén alebo C-^-Cg-alkoxyskupinu;
R18, R19 a R20 znamenajú navzájom nezávisle vodík, C^-Cg-alkyl, ~(CH2)n halogén alebo C1-Cg-alkoxyskupinu;
R21 znamená vodík alebo C^-Cg-alkyl;
R22 znamená vodík, C^-Cg-alkyl alebo C-pCg-alkyl, ktorý nesie jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyskupiny alebo halogénu;
R23 znamená vodík, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkanoyl alebo nitroskupinu;
R24, R25 a R26 znamenajú navzájom nezávisle vodík alebo C^-Cg-alkyl;
n jeO, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;
X je -CH2-, -O- alebo S; a
Y je -CH= alebo -N=;
a ich farmaceutický prijatelných solí na prípravu liečiva na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných mGluR5.
2. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca kde R1 až R5 a B majú významy definované v nároku 1.
3. Použitie zlúčeniny podlá nároku 2, kde B znamená BI, ako je definované v nároku 1.
4. Použitie zlúčeniny podlá nároku 3, kde zlúčenina sa vyberie zo súboru, ktorý tvorí etylester 3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 5-metyl~2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(3-metoxyfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny,
1- mety1-2-fenyletynyl-lH-imidazol,
2- (5-nitro-2-fenyletynylimidazol-l-yl)etanol,
2-fenyletynyl-ΙΗ-imidazol, etylester 2-(2,6-dichlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 5-metyl-l-fenyl-2-fenyletynyl-lH-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 3,5-dimetyl-2-m-tolyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(3-acetylaminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-[3-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-fenyletynyl]-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny,
5-( 3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl-[1,2,4]oxadiazol,
3-cyklopropyl-5-(3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)[1,2,4]oxadiazol, etylester 2-(4-chlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(4-fluórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-bifenyl-4-yletynyl-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(2-fluórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny,
2-(2-fluórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol, etylester 2-(4-aminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny,
2- (2-chlórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol alebo etylester (4,5-dichlór-2-fenyletynylimidazol-l-yl)octovej kyseliny.
5. Použitie zlúčenín podľa nároku 2, kde B znamená B2, ako je definované v nároku 1.
6. Použitie zlúčeniny podľa nároku 5, kde zlúčenina je l-metyl-5-fenyletynyl-lH-imidazol.
7. Použitie zlúčenín podľa nároku 2, kde B znamená B3, ako je definované v nároku 1.
8. Použitie zlúčeniny podľa nároku 7, kde zlúčenina je N-[2-(5-metoxy-2-fenyletynyl-lH-indol-3-yl)etyl]acetamid.
9. Použitie zlúčenín podľa nároku 2, kde B znamená B4, ako je definované v nároku 1.
10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 9, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
3- fenyletynyl-4H-5-tia-2,6,9b-triazacyklopenta[a]naftalén alebo
3-fenyletynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[a]naftalén.
11. Použitie zlúčenín podľa nároku 2, kde B znamená B5 ako je definované v nároku 1.
12. Použitie zlúčeniny podľa nároku 11, kde zlúčenina sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí l-chlór-3- ( 2-metyl-5-nitro-4-f enyletynylimidazol-l-yl) propan-2-ol,
3- metyl-5-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd,
4- fenyletynyl-ΙΗ-imidazol, l-metyl-4-fenyletynyl-lH-imidazol alebo
1.2- dimetyl-5-nitro-4-fenyletynyl-lH-imidazol.
13. Použitie zlúčenín podľa nároku 2, kde B znamená B6, ako je definované v nároku 1.
14. Použitie zlúčeniny podľa nároku 13, kde zlúčenina je
1.3- dimetyl-5-fenyletynyl-lH-pyrazol.
15. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca
B
I-B kde R1 až R5 a B majú významy definované v nároku 1.
16. Použitie zlúčeniny podľa nároku 15, kde B znamená BI, ako je definované v nároku 1.
17. Použitie zlúčeniny podlá nároku 16, kde zlúčenina sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-styryl-lH-imidazol,
2 —[2 —(4-fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlór-3-fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-etoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-[2-(2,3,4-trimetoxyfenyl)vinyl]-lH-imidazol,
2-[2-(2,4-dichlórfenyl)-vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol alebo
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-(2-p-tolylvinyl)-lH-imidazol.
18. Použitie zlúčenín podlá nároku 15, kde B znamená B2, ako je definované v nároku 1.
19. Použitie zlúčeniny podlá nároku 18, kde zlúčenina sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí
4-bróm-l-metyl-5-styryl-lH-imidazol alebo l-metyl-5-styryl-lH-imidazol.
20. Použitie zlúčenín podlá nároku 15, kde B znamená B3, ako je definované v nároku 1.
21. Použitie zlúčenín podlá nároku 15, kde B znamená B4, ako je definované v nároku 1.
22. Použitie zlúčenín podľa nároku 15, kde B znamená B5, ako je definované v nároku 1.
23. Použitie zlúčenín podľa nároku 15, kde B znamená B6, ako je definované v nároku 1.
24. Zlúčenina všeobecného vzorca kde
R1, R2, R3, R4 a R5 nezáväzne navzájom znamenajú vodík, C^-Cg-alkyl, -(CH2)n halogén, C^-Cg-alkoxyskupinu, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-(C1-C6)-alkyl, aryl alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými C^-Cg-alkylovými zvyškami;
R, R'a R znamenajú navzájom vodík alebo C-j^-Cg-alkyl;
B znamená y<
kde
R10
R11
R12
R13
R14
R18 znamená vodík, C^-Cg-alkyl, -(CH2)n-C(O)OR alebo halogén; znamená vodík, C1-Cg-alkyl, ~(CH2)n-C(O)OR', halogén, nitroskupinu alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný C-^-Cg-alkylom alebo cykloalkylom; znamená vodík, Cx-Cg-alkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-C(O)OR alebo aryl;
znamená C^-Cg-alkyl;
znamená vodík, Cj-Cg-alkyl alebo halogén;
znamená vodík alebo Cj-Cg-alkyl;
znamená -(CH2)n~N(R)-C(O)-(C^-Cg)-alkyl;
znamená vodík alebo C-^-Cg-alkyl;
R15, R16 a R17 znamenajú navzájom nezávisle vodík, Ci-Cg-alkyl, -(CH2)n halogén alebo C-^-Cg-alkoxyskupinu;
R19 a R20 znamenajú navzájom nezávisle vodík, C-^-Cg-alkyl,
-(CH2)n halogén alebo C^-Cg-alkoxyskupinu;
R21 znamená vodík alebo C1-Cg-alkyl;
R22 znamená vodík, C-L-Cg-alkyl alebo C^-Cg-alkyl, ktorý nesie jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyskupiny alebo halogénu;
R23 znamená vodík, Cj-Cg-alkyl, Cx-Cg-alkanoyl alebo nitroskupinu ;
R24, R25 a R26 znamenajú navzájom nezávisle vodík alebo C-^-Cg-alkyl;
n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6;
X je -CH2“, -O- alebo S; a
Y je -CH= alebo -N=;
a jej farmaceutický prijatelné soli;
s výnimkou l-metyl-metyl-2-fenyletynyl-lH-imidazolu, l-metyl-2-(4-metoxyfenyletynyl)-1H-imidazolu, l-metyl-5-fenyletynyl-lH-imidazolu, a l-metyl-4-fenyletynyl-lH-imidazolu.
25. Zlúčenina podľa nároku 24, kde B znamená Bl, ako je definované v nároku 24.
26. Zlúčenina podľa nároku 25, kde R7 znamená -(CH2)n-C(O)OR alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný C-^-Cg-alkylom alebo cykloalkylom.
27. Zlúčenina podľa nároku 27, ktorá je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí etylester 3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 5-metyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(3-metoxyfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imídazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(2,6-dichlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 5-metyl-l-fenyl-2-fenyletynyl-1H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 3,5-dimetyl-2-m-tolyletynyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(3-acetylaminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-[3-(2,5-dimetylpyrol-l-yl)-fenyletynyl]-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny,
5-(3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)-3-metyl-
-[1,2,4]oxadiazol,
3-cyklopropyl-5-(3,5-dimetyl-2-fenyletynyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol, etylester 2-(4-chlórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-(4-fluórfenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2-bifenyl-4-yletynyl-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, etylester 2- (2-f luórf enyletynyl) -3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny, alebo etylester 2-(4-aminofenyletynyl)-3,5-dimetyl-3H-imidazol-4-karboxylovej kyseliny.
28. Zlúčenina podlá nároku 25, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
2-(5-nitro-2-fenyletynylimidazol-l-yl)etanol,
2-fenyletynyl-ΙΗ-imidazol,
2-(2-fluórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol,
2-(2-chlórfenyletynyl)-1-metyl-lH-imidazol alebo etylester (4,5-dichlór-2-fenylétynylimidazol-l-yl)octovej kyseliny.
29. Zlúčenina podľa nároku 24, kde B znamená B2, ako je definované v nároku 24. 30. Zlúčenina podľa nároku 24, kde B znamená B3 , ako je definované v nároku 24. 31. Zlúčenina podľa nároku 30, ktorou je
N-[2-(5-metoxy-2-fenyletynyl-lH-indol-3-yl)etylJacetamid.
32. Zlúčenina podľa nároku 24, kde B znamená B4, ako je definované v nároku 24.
33. Zlúčenina podľa nároku 32, ktorá je vybraná zo skupiny, ktorou tvorí
3-fenyletynyl-4H-5-tia-2,6,9b-triazacyklopenta[a Jnaftalén alebo
3-fenyletynyl-4H-5-oxa-2,9b-diazacyklopenta[aJnaftalén.
34. Zlúčenina podľa nároku 24, kde B znamená B5, ako je definované v nároku 24.
35. Zlúčenina podlá nároku 34, ktorá je vybraná zo skupiny, ktorou tvorí l-chlór-3-(2-metyl-5-nitro-4-fenyletynylimidazol-l-yl)propan-2-ol,
3- metyl-5-fenyletynyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd,
4- fenyletynyl-lH-imidazol alebo
1,2-dimetyl-5-nitro-4-fenyletynyl-lH-imidazol.
36. Zlúčenina podlá nároku 24, kde B znamená B6, ako je definované v nároku 24.
37. Zlúčeniny všeobecného vzorca
R'
I-B-l kde
R1, R2, R3, R4 a R5 nezáväzne navzájom znamenajú vodík, C^-Cg-alkyl, -(CH2)n halogén, C^-Cg-alkoxyskupinu, -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-N(R)—C(O)-(C^-Cg)-alkyl, aryl alebo heteroaryl, ktorý je prípadne nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným alebo viacerými C-L-Cg-alkylovými zvyškami;
R, R'a R znamenajú navzájom vodík alebo C1-Cg-alkyl; R6 znamená vodík, C^-Cg-alkyl, -(CH2)n~C(O)OR alebo halogén;
R7 znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, -(CH2)n~C(O)OR', halogén, nitroskupinu alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný Cj^-Cg-alkylom alebo cykloalkylom; a
R8 znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2)n~C(O)OR alebo aryl; a n jeO, 1, 2, 3 , 4 , 5, 6;
a ich farmaceutický prijateľné soli;
s výnimkou
2-[2-(fenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazolu,
2-[2-(fenyl)vinyl]-1-etyl-lH-imidazolu,
2-[2-(4-metylfenyl)vinylJ-1-metyl-lH-imidazolu,
2-[2-(4-chlórfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazolu,
2-[2-(2,4-dichlórfenyl)vinylJ-l-metyl-lH-imidazolu,
2-[2-(4-N,N'-dimetylaminofenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazolu,
2- [ 2- ( 2 ,4-dichlórfenyl)vinyl]-lH-imidazolu,
2-[2-(fenyl)vinyl]-4,5-dimetyl-lH-imidazolu,
2— L 2 —(3-metoxyfenyl)vinyl]-l-metyl-5-nitro-lH-imidazolu,
2-[2-(fenyl)vinyl]-lH-imidazolu, a
2-[2-(3-metoxyfenyl)vinyl]-l-(2-hydroxyetyl)-5-nitro-lH-imidazolu.
38. Zlúčenina podľa nároku 37, kde R7 znamená C^-Cg-alkyl alebo -(CH2)n-C(O)OR'.
39. Zlúčenina podľa nároku 38, ktorá je vybraná zo skupiny , ktorú tvorí
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-styryl-lH-imidazol,
2-[2-(4-fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-butoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)vinyl]-1-metyl-lH-imidazol,
2-[2-(4-chlór-3-fluórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
2—[2-( 4-etoxyfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol,
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-[2-(2,3,4-trimetoxyfenyl)vinyl]-1H-imidazol,
2—[2-(2,4-dichlórfenyl)vinyl]-4,5-diizopropyl-l-metyl-lH-imidazol alebo
4.5- diizopropyl-l-metyl-2-(2-p-tolylvinyl)-1H-imidazol.
40. Zlúčeniny všeobecného vzorca
I-B-2 kde
R1, R2, R3, R4 a R5 znamenajú nezávisle nezáväzne vodík, ci-cg-alkyl, -(CH2)n halogén, C^^-Cg-alkoxyskupinu, -(CH2)n~NRR', -(CH2)n-N(R)-C(O)-(C1-C6)-alkyl, aryl alebo heteroaryl, ktorý je prípadne nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným alebo viacerými C^-Cg-alkylovými zvyškami;
R a R' znamenajú navzájom vodík alebo C^-Cg-alkyl;
R9 R10 znamená C^-Cg-alkyl; znamená halogén; R11 znamená vodík alebo C^-Cg-alkyl; n je 0/ 1 , 2, 3, 4, 5, 6,
a ich farmaceutický prijateľné soli.
41. Zlúčenina podľa nároku 40 ktorou je
4-bróm-l-metyl-5-styryl-lH-imidazol.
42. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I-A a I-B, ako sú definované v nárokoch 21 až 41 a ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
II so zlúčeninou všeobecného vzorca
B-X
III z . z z Ί ~ 5 kde X znamena halogén alebo trifluormetansulfonyl a R az R majú význam uvedený v nároku 1, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I-A v prípade, že A znamená -C=C- a B má významy uvedené v nároku 24;
alebo za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I-B v prípade, že A znamená -HC=CH- a B je alebo B2) kde
R6 znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, -(CH2)n-C(O)OR alebo halogén;
R7 znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, -(CH2)n~C(O)OR', halogén, nitroskupinu alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný C^-Cg-alkylom alebo cykloalkylom;
R8 znamená vodík, C^-Cg-alkyl, -(CH2)n~OH, -(CH2)n~C(O)OR alebo aryl;
R9 znamená C^^-Cg-alkyl;
R10 znamená halogén;
R11 znamená vodík alebo C-^-Cg-alkyl;
n j e 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
a ked' je to žiadúce vykoná sa konverzia zlúčenín všeobecného vzorca I-A alebo I-B na farmaceutický prijateľné soli;
alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca
IV kde X1 znamená halogén so zlúčeninou všeobecného vzorca za získania zlúčeniny všeobecného vzorca kde R1 až R5 majú významy uvedené v nároku 1 a B znamená kde
R6 znamená vodík, C^-Cg-alkyl, -(CH2)n-C(O)OR alebo halogén; R7 znamená vodík, C^^-Cg-alkyl, -(CH2)n-C(O)OR' , halogén, nitroskupinu alebo heteroaryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný Cj^-Cg-alkylom alebo cykloalkylom;
R8 znamená vodík, C-L-Cg-alkyl, -(CH2)n-OH, -(CH2 )n~C(O)OR alebo aryl;
R9 znamená Cj-Cg-alkyl;
R10 znamená halogén; a
R11 znamená vodík alebo C^-Cg-alkyl;
n j e 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
a keď je to žiadúce vykoná sa konverzia zlúčenín všeobecného vzorca I-B na farmaceutický prijatelné soli;
43. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 24 až 41, pripravená postupom podlá nároku 42.
44. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín podlá ktoréhokolvek z nárokov 24 až 41 a farmaceuticky prijatelné excipienty na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných receptorom mGluR5.
45. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 24 až 41 a rovnako jej farmaceutický prijateľná sol na liečbu alebo prevenciu chorôb.
46. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 24 až 41 a rovnako jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných receptorom mGluR5.
SK840-2003A 2000-12-04 2001-11-26 Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor or antagonists SK8402003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00126615 2000-12-04
PCT/EP2001/013714 WO2002046166A1 (en) 2000-12-04 2001-11-26 Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8402003A3 true SK8402003A3 (en) 2004-04-06

Family

ID=8170567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK840-2003A SK8402003A3 (en) 2000-12-04 2001-11-26 Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor or antagonists

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6706707B2 (sk)
EP (1) EP1349839B8 (sk)
JP (2) JP4077317B2 (sk)
KR (1) KR100515549B1 (sk)
CN (1) CN1257894C (sk)
AR (1) AR035401A1 (sk)
AT (1) ATE288898T1 (sk)
AU (2) AU2956702A (sk)
BG (1) BG107877A (sk)
BR (1) BR0115871A (sk)
CA (1) CA2430696C (sk)
CZ (1) CZ20031795A3 (sk)
DE (1) DE60108900T2 (sk)
DK (1) DK1349839T3 (sk)
EC (1) ECSP034640A (sk)
ES (1) ES2248410T3 (sk)
HK (1) HK1063318A1 (sk)
HR (1) HRP20030429A2 (sk)
HU (1) HUP0400570A3 (sk)
IL (2) IL155999A0 (sk)
MA (1) MA26971A1 (sk)
MX (1) MXPA03004862A (sk)
NO (1) NO324326B1 (sk)
NZ (1) NZ525917A (sk)
PL (1) PL366222A1 (sk)
PT (1) PT1349839E (sk)
RS (1) RS43903A (sk)
RU (1) RU2284323C9 (sk)
SI (1) SI1349839T1 (sk)
SK (1) SK8402003A3 (sk)
WO (1) WO2002046166A1 (sk)
ZA (1) ZA200303870B (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004014370A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
RU2352568C9 (ru) 2002-08-09 2009-06-27 Астразенека Аб [1,2,4]оксадиазолы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активации метаботропных глютаматных рецепторов-5
EP1581525A2 (en) 2002-08-09 2005-10-05 AstraZeneca AB Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
EP2028180A1 (en) 2003-03-04 2009-02-25 ADDEX Pharma S.A. Novel aminopyridine derivatives as mGluR5 antagonists
AU2004218115A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
EP1611096A4 (en) * 2003-03-26 2007-08-29 Merck & Co Inc BENZAMIDE MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
US7531529B2 (en) 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
BRPI0411350A (pt) 2003-06-12 2006-07-11 Hoffmann La Roche derivados de imidazol substituìdos por heteroarilas como antagonistas de receptores de glutamato
ATE445399T1 (de) 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
US7880009B2 (en) 2004-05-26 2011-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
DE602005007350D1 (de) * 2004-06-01 2008-07-17 Hoffmann La Roche Pyridin-4-yl-ethynylimidazole und -pyrazole als antagonisten des mglu5-rezeptors
JP4690395B2 (ja) 2004-06-01 2011-06-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
DE102004044884A1 (de) * 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
DE602005019602D1 (de) 2004-10-26 2010-04-08 Eisai R&D Man Co Ltd Amorphe form einer zimtsäureamidverbindung
KR20070106690A (ko) * 2004-12-27 2007-11-05 아스트라제네카 아베 피라졸론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 그들의 용도
CA2602444C (en) 2005-03-23 2013-03-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
CN101309916A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 卫材R&D管理有限公司 制备肉桂酰胺衍生物的方法
EP1953151A4 (en) * 2005-11-18 2010-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd SALTS FROM A CYNNAMIDE COMPOUND OR SOLVATE THEREOF
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
RU2381225C1 (ru) * 2005-11-24 2010-02-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производное циннамида типа морфолина
WO2007071967A2 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 The University Of Liverpool Substituted phenol derivatives as analgesics
DE102005062985A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte bis(hetero)aromatische N-Ethylpropiolamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2007102580A1 (ja) * 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式シンナミド誘導体
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
DE102006011574A1 (de) 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7737141B2 (en) * 2006-07-28 2010-06-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
UA96970C2 (en) 2006-12-21 2011-12-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
TW200848054A (en) 2007-02-28 2008-12-16 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic oxomorpholine derivatives
JPWO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2010-08-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド誘導体のワンポット製造方法
WO2009028588A1 (ja) * 2007-08-31 2009-03-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式化合物
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
KR20100107476A (ko) * 2008-01-28 2010-10-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 결정성 신나미드 화합물 또는 그 염
US8323805B2 (en) 2009-06-04 2012-12-04 Nitto Denko Corporation Emissive aryl-heteroaryl acetylenes
US8334287B2 (en) 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
JPWO2012015024A1 (ja) 2010-07-29 2013-09-12 大正製薬株式会社 エチニル−ピラゾール誘導体
US8785649B2 (en) 2010-11-05 2014-07-22 Otsuka Agritechno Co., Ltd. Ethynylphenylamidine compound or salt thereof, method for producing same, and fungicide for agricultural and horticultural use
WO2012172093A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators
KR101291037B1 (ko) * 2011-10-12 2013-08-01 사회복지법인 삼성생명공익재단 레스베라트롤 유도체와 스티릴-오각형 방향족 화합물 및 이들의 베타-아밀로이드 플라그에 대한 결합제 및 진단영상제의 용도
EP3400220B1 (en) * 2016-01-05 2021-03-24 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrazole derivatives
EP3440054B1 (en) * 2016-04-06 2021-12-01 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrrole derivatives useful as mglur5 modulators
UY37557A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
AU2018310881C1 (en) 2017-07-31 2021-12-16 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
CN114746408A (zh) * 2019-12-02 2022-07-12 豪夫迈·罗氏有限公司 炔基-(杂芳基)-甲酰胺hcn1抑制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303199A (en) 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3341548A (en) 1964-04-29 1967-09-12 Hoffmann La Roche Nitroimidazoles and their preparation
DE2035905A1 (de) * 1970-07-20 1972-02-03 Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
CA1174673A (en) 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
US4711962A (en) 1984-10-18 1987-12-08 Stauffer Chemical Company Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles
EP0479903B1 (en) 1989-06-30 1996-02-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers
US5821937A (en) * 1996-02-23 1998-10-13 Netsuite Development, L.P. Computer method for updating a network design
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
YU6100A (sh) * 1997-08-14 2002-10-18 F.Hoffmann-La Roche Ag. Heterociklični viniletri protiv neuroloških poremećaja
US6377987B1 (en) * 1999-04-30 2002-04-23 Cisco Technology, Inc. Mechanism for determining actual physical topology of network based on gathered configuration information representing true neighboring devices
EP1214303A1 (en) * 1999-08-31 2002-06-19 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1349839B1 (en) 2005-02-09
BG107877A (bg) 2004-02-27
KR100515549B1 (ko) 2005-09-20
NO20032503D0 (no) 2003-06-03
JP2008169206A (ja) 2008-07-24
BR0115871A (pt) 2003-10-28
HRP20030429A2 (en) 2005-04-30
HUP0400570A2 (hu) 2004-06-28
AR035401A1 (es) 2004-05-26
RU2284323C2 (ru) 2006-09-27
CN1478080A (zh) 2004-02-25
NO324326B1 (no) 2007-09-24
ZA200303870B (en) 2004-08-19
ECSP034640A (es) 2003-07-25
HK1063318A1 (en) 2004-12-24
US6927232B2 (en) 2005-08-09
NZ525917A (en) 2005-11-25
US20030208082A1 (en) 2003-11-06
ATE288898T1 (de) 2005-02-15
NO20032503L (no) 2003-06-03
JP4077317B2 (ja) 2008-04-16
PT1349839E (pt) 2005-05-31
US6706707B2 (en) 2004-03-16
WO2002046166A1 (en) 2002-06-13
IL155999A0 (en) 2003-12-23
KR20040025878A (ko) 2004-03-26
US20050131043A1 (en) 2005-06-16
DK1349839T3 (da) 2005-06-06
MXPA03004862A (es) 2005-02-14
ES2248410T3 (es) 2006-03-16
HUP0400570A3 (en) 2004-09-28
SI1349839T1 (sk) 2005-08-31
RU2284323C9 (ru) 2007-01-20
EP1349839B8 (en) 2005-06-22
PL366222A1 (en) 2005-01-24
CA2430696A1 (en) 2002-06-13
EP1349839A1 (en) 2003-10-08
US6972299B2 (en) 2005-12-06
CN1257894C (zh) 2006-05-31
IL155999A (en) 2009-09-01
DE60108900D1 (en) 2005-03-17
US20020128263A1 (en) 2002-09-12
AU2956702A (en) 2002-06-18
CZ20031795A3 (cs) 2004-01-14
RS43903A (en) 2006-12-15
AU2002229567B2 (en) 2007-09-06
US20030225070A1 (en) 2003-12-04
DE60108900T2 (de) 2006-01-12
CA2430696C (en) 2009-01-27
JP2004520292A (ja) 2004-07-08
MA26971A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8402003A3 (en) Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor or antagonists
AU2002229567A1 (en) Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
US5322950A (en) Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5817651A (en) 3-arylcarbonyl-1-(C-attached-N-heteryl)-1H-indoles
KR100357650B1 (ko) 신경계 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클릭 비닐에테르
AU2005272043A1 (en) Pyrazole amide derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
EP2007734A1 (en) Enzyme inhibitors
AU684537B2 (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
US5389661A (en) Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
NO323117B1 (no) Nye imidazolderivater
IE57446B1 (en) Substituted indoles
CA2236303A1 (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5077299A (en) Imidazole substituted compounds which have useful pharmaceutical utility
MXPA06011243A (en) Therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure