NO168035B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive omega-((hetero)alkyl)benz(cd)indol-2-aminer. - Google Patents

Abstract

Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-aminer med formel (I). Disse er anvendelige ved inhibering av tromboksan-syntetase og ved behandling av h<syt blodtrykk hos varmblodige dyr. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved

fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen

hvori R^ er én eller to av brom, klor, fluor, jod eller en substituent valgt fra (alfa, omega-alkylen)amino, lavere alkyl,

fenyl (lavere alkyl), cyano, N-(lavere alkyl)sulfonamido, N,N-

di-(lavere alkyl)sulfonamido, idet de gjenværende posisjoner i naftalenringen er hydrogen;

R2 er hydrogen, C1-C8-alkyl, fenyl (lavere alkyl), Ci-Cg-alkyl-

karbonyl, (lavere alkylsubstituert) fenylkarbonyl, furankarbonyl og tiofenkarbonyl;

Q er C1-C12-alkyl, C1-C12~Tnono~ eller disubstituert alkyl hvor

substituenten er lavere alkyl, fenyl eller hydroksy, eller Q er rester med formlene

(Heterocyklus) er usubstituert eller lavere alkyl eller fenyl-

substituert lH-imidazol-l-yl, lH-imidazol-4-yl, 2-, 3- og 4-

pyridyl, benzimidazol-l-yl, 1H,1,2,4-triazol-l-yl, 2H-1,2,3-

triazol-2-yl, 2-tiazoyl, 2-furanyl, 2-tienyl, 2-pyrazinyl,

2-pyrrol-l-yl, og de farmakologisk akseptable salter derav.

De organiske baser i denne oppfinnelse danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter med en rekke farmakologiske akseptable organiske og uorganiske saltdannende reagenser. Således dannes syreaddisjonssalter som oppstår ved å blande den organiske fri base med én eller flere ekvivalenter av syre, hensiktsmessig i et nøytralt løsningsmiddel, med slike syrer som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, sulfamin-syre, citronsyre, melkesyre, malinsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, eddiksyre, benzosyre, glukonsyre, askorbin-syre og lignende. For hensikten ved denne oppfinnelse er de frie baser ekvivalente med deres ikke-toksiske syreaddisjonssalter.

Substituerte benz[c,d]indol-forbindelser og syntesen derav er beskrevet i Coll. Czech. Chem. Comm., Vol. 50, 1985, side 1888-1898 (M. Protiva et al.), og i US patent nr. 4.261.896 og 4.259.490. Den foreliggende oppfinnelse vedrører syntesen av nye terapeutiske aktive benz[c,d]indol-forbindelser med nye heterocyklus(alkyl)amin-substituenter samt nye substituenter på naftalenringen.

Forbindelsene fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse etter de etterfølgende reaksjonsskjemaer hvor

Rlf R2, R3, Q og (heterocyklus) er som forut beskrevet.

I henhold til det ovennevnte reaksjonsskjerna omsettes en substituert benz[cd]indol-2-tiol (1) med et amin med den generelle struktur (2) og kvikksølvoksyd eller kvikksølvacetat i et passende løsningsmiddel såsom etanol, butanol eller 2-metoksyetanol ved tilbakeløpstemperatur i flere timer, hvilket gir de ønskede produkter.

Forbindelsene med struktur (1) er lett å fremstille ved den følgende reaksjon:

Forbindelser med struktur (4) er velkjente i litteraturen, og fremstilles som vist i britisk patent 1.595.050, US-patent 2.628.964, vesttysk patent DE 3.443.994, Heiv. Chim. Acta 34 , 382 (1951), J. Org. Chem. USSR 7, 150 (1971) og 8, 826 (1972) og andre steder. Omdannelsen av forbindelser med struktur (4) til slike med struktur (1) er lett å utføre som beskrevet i J. Chem. Soc. 1960, 1537 og J. Gen. Chem. USSR 24, 1871 (1954).

Forbindelsene med struktur (2) er også velkjente i litteraturen og fremstilles ved metoder og fremgangsmåter som er beskrevet i US-patenter 4.551.460 og 568.687, Heiv. Chim. Acta 65, 1868 (1982), J. Het. Chem. 10, 39 (1973), Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1985-20 (S) s.403 og J. Med. Chem. 29, 2280

(1986) og andre steder.

Ifølge skjemaet ovenfor oppløses et benz[cd]indol-2-tiolderivat med struktur (1) i et løsningsmiddel såsom aceton, etanol og lignende og behandles med et lite overskudd av et alkyleringsmiddel R5X eller (Rs)y (hvor R5 er alkyl eller arylalkyl; X er halogen; og Y er sulfat), såsom jodmetan, brometan, dimetylsulfat, benzylklorid og lignende, hvilket gir et 2-substituert tiobenz[cd]indol-salt (struktur 5) som omtalt i J. Chem. Soc. 1960, 1537. De sistnevnte forbindelser gir, når de behandles med aminene med struktur (2) i et passende løsningsmiddel såsom etanol, 2-metoksyetanol o.s.v., HX-saltene av forbindelsene med struktur (3) som ved nøytralisering med alkalihydroksyder gir de fri baser (struktur (3)).

Forbindelsene som fremstilles i denne oppfinnelse inhiberer tromboksansyntetase-enzymet. således er disse forbindelser anvendelige ved behandling av sykdommer karakterisert ved en ubalanse av tromboksan A2/prostacyklin såsom ischemisk hjerte-sykdom, forbigående ischemisk angrep, trombose og migrene. Nyere oversiktsartikler har fastslått rollen til tromboksan/prostacyklin-balansen i karsystemet [Cardiovascular Diseases: New Trends in Surgical and Medical Aspects, H. Barnett, P. Paoletti, E. Flamm og G. Brambilla, utg., Elsevier-/North-Holland Biomedical Press, s. 137-150 (1981)]. Prostacyklin (PGI2) er en sterk vasodilator og blodplate-aggregerings-inhibitor, mens tromboksan (TXA2) er en sterk vasokonstriktor og årsak til blodplateaggregering. TXA2 syntetiseres av tromboksansyntetase-enzym som f.eks. befinner seg i blodplater. Når TXA2-produksjon økes i forhold til PGI2, kan blodplateaggregering, trombose og karkramper forekomme [Lancet (i), 1216 (1977); Lancet, 479 (1977); Science, 1135 (1976); Amer. J. Cardiology, 41, 787 (1978)]. TXA2-syntetaseinhibitorer er vist å ha bedre antitrombotisk virkning enn aspirin [J. Clin. Invest., 65, 400 (1980); Br. J. Pharmac., 76, 3 (1982)].

Prostaglandinenes rolle innbefattende TXA2 og PGI2 hos ischemiske hjertepasienter er blitt omtalt [Cardiovascular Pharmacology of the Prostaglandins, A.G. Herman, P.M. Vanhoute,

H. Denolin og A. Goosens, utg. Raven Press, New York, s. 361-374

(1982)]. Injeksjon av TXA2 i koronararterier hos marsvin og kaniner forårsaker myokardial ischemi og subendokardial nekrose

[Drugs of the Future, 7, 331 (1982); Proe. Jap. Acad., 53(B),

38 (1977); Eur. J. Pharmacol., 53, 49 (1978)]. Nyere forskning har vist de fordelaktige virkninger av PGI2 og selektiv inhibering av tromboksansytetase på ischemisk myokardium hos hundedyr

[J. Cardiovascular Pharmacology, 4, 129 (1982)]. Således er forbindelser som selektivt inhiberer tromboksansyntetase (som følge TXA2) uten å uheldig påvirke PGI2 anvendelig ved behandling av vaskulære sykdommer såsom ischemi og migrene. I tillegg kan

inhibering av TXA2-dannelse effektivt behandle blodplateaggregering og forhindre trombose.

Under uretananestesi (1 g/kg i.p.), ble 9,0 ml arterieblod samlet gjennom en kanyle innsatt i halsarterien i 1 ml 3,2% natriumcitrat i et polystyrenrør fra en Okamoto-Aoiki spontant hypertensiv hannrotte (Taconic Farms, Germantown, NY) mellom 19 og 24 uker gammel. Blodet ble fortynnet med 3 ml kaldt saltvann og sentrifugert ved romtemperatur i 15 min. ved 468 x g. Det blodplaterike plasma (PRP) ble separert. Blodplatene ble isolert ved sentrifugering av PRP i 10 min. ved 1060 x g og vasket i 4 ml kald oksygenert Krebs-fosfatbuffer, pH 7,4. De avkjølte blodplater man fikk fra sentrifugering ved 800 x g i 10 min.

ble gjenoppslemmet i oksygenert Krebs-fosfatbuffer og fortynnet så det inneholdt 4,0-6,0 x IO<4> blodplater/pl.

Inhiberingen av TX-dannelse ble studert ved å bestemme konsentrasjonen av tromboksan B2 (TXB2), det stabile hydrolyse-produkt av TXA2. Måleprøver ble fremstilt på is som inneholdt 200 pl blodplatesuspensjon, 50 pl saltvann og 50 pl bærer (saltvann) eller legemiddel under studium. Forsøkslegemidlet (0,003 mol) ble oppløst i 5 ml saltvann. Seriefortynninger av forsøkslegemiddel-løsningen ble foretatt med 0,9% saltvann som ga målekonsentrasjoner på 1 x 10_4 til 1 x 10_g mol.

Måleprøvene ble inkubert i 10 min. ved 37 °C i en metabolisk ryster ved ca. 60 opm. Reaksjonen ble stoppet ved å dyppe rørene i et isbad og tilsette 50 pl 0,5M citronsyre. Prøvene ble sentrifugert i 10 min. ved 2 000 opm ved 4°C, og supernatantene ble hellet av. TXB2-innholdet i hver prøve ble bestemt ved direkte radioaktiv immunologisk måling (RIA) ved bruk av et TBX2- spesifikt RIA-sett kjøpt fra New England Nuclear, Boston, MA, og uttrykt som pg TXB2 dannet minutt-1 t prøve-1f hvorfra prosentdel inhibering av TXB2-dannelse ble beregnet.

Tabell I viser prosentdeler tromboksansyntetase-enzym-inhibering når forbindelsen ble anvendt ved en målekonsentrasjon på 1 x IO-<4> molar.

De nye forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble funnet å være meget anvendelige for inhibering av tromboksan-syntetase hos pattedyr, når de gis i mengder som varierer fra ca. 1,0 mg til ca. 20 mg/kg kroppsvekt pr. dag.

Et foretrukket doseringsområde for optimale resultater vil være fra ca. 1,0 mg til ca. 10,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Slike doseenheter anvendes slik at tilsammen fra ca. 70 til ca. 700 mg aktiv forbindelse for et individ på ca. 70 kg legemsvekt gis i et 24 timers tidsrom. Dette doseområde kan justeres for å gi den optimale terapeutiske reaksjon. For eksempel kan flere oppdelte doser gis daglig, eller dosen kan reduseres avhengig av omstendighetene i den terapeutiske situasjon. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen gis fortrinnsvis oralt, men kan gis på alle vanlige måter såsom ad intravenøs, intramuskulær eller subkutan vei.

Hvpotensiv aktivitet hos spontant hvpertensive rotter

De nye forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er aktive hypotensive midler og ble undersøkt med hensyn til hypotensiv aktivitet ved fremgangsmåten til P.S. Chan og D. Poorvin, Clinical and Experimental Hyper-tension, 1 (6) , 817-830 (1979). 16 uker gamle spontant hypertensive hannrotter av Okamoto-stammen fra Taconic Farms, Germantown, New York, med et gjennomsnittlig midlere arterielt blodtrykk på 160<+>1,5 mm kvikksølv ble brukt i forsøket. 1 til 4 rotter ble brukt pr. forsøksforbindelse. 1 rotte fikk forsøksforbindelsen oppslemmet i 2% for-kokt stivelse ved en konsentrasjon på 50 mg/ml, ved en dose på 100 mg/kg kroppsvekt eller mindre, med 0,9% natriumklorid-innhold i en dose på 25 ml/kg kroppsvekt. En andre identisk dose av forsøksforbindelsen uten natriumkloridinnhold gis 24 timer senere. 28 timer etter begynnelsesdosen ble det midlere arterielle blodtrykk (MABP) målt. Fremgangsmåten ble gjentatt i en andre og tredje rotte om nødvendig.

Resultatene av dette forsøket på representative forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår nedenunder i tabell II.

Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse ansees også å være kar-beskyttende ved at de er anti-arytmiske midler som vist i det følgende forsøk.

Thevetin ( kardial- glykosid)- indusert arytmi i marsvin

Hann-marsvin som veide 300-500 g hver fra Summit View Farms, Belvidere, N.J., ble bedøvet ved intraperitoneal administrering av uretan ved 1500 mg/kg. Dyrene ble holdt i en ryggleie-stilling. Elektrokardiogramledninger ble festet til de fire lemmer og ledning II av elektrokardiogrammet ble kontrollert.

Nakkeområdet ble blottlagt og den jugulære venen ble satt kanyle i. Forsøksforbindelsene ble oppløst i saltvann og gitt intravenøst i de angitte doser gjennom en kanyle som deretter ble spylt med saltvann. 5 min. etter forsøksforbindelsen var gitt ble thevetin oppløst i saltvann gitt ved infusjon gjennom en kanyle i en dose på 0,1 mg/kg/min i et volum på 0,1 ml. Tiden inntil P-bølgen av elektrokardiogrammet forsvant ble målt.

Basert på data oppnådd fra 126 marsvin behandlet med fysiologisk saltvann, men uten noen forsøksforbindelse, var tiden det tok for thevetininfusjon å forårsake P-bølge-forsvinning på elektrokardiogrammet eller forekomst av uregulære hjerteslag (ektopisk hjerteslag o.s.v.) 22,91 ±0,5 minutter (middel ± stand, avvik).

En forbindelse som beskytter marsvin i 31 minutter før arytmi forekommer, ansees som aktiv.

Propanolol i en intravenøs dose på 2 mg/kg beskyttet marsvinene i 47,0 ± 4,1 min. før arytmi forekom og var aktiv i dette forsøket.

4-[2-(lH-imidazol-l-yl)etoksy]benzosyre, monohydroklorid (Dazoxiben-hydroklorid, Pfizer, Inc.) og 2-metyl-3-[4-(3-pyridinyl-metyl)fenyl]-2-propensyre, natriumsalt (OKY-1581, Ono Pharm.), begge litteraturbeskrevede tromboksansyntetase-inhibitorer i intravenøse doser opp til 20 mg/kg var inaktive (22,2±1,9 og 24,3±2,2 min., resp.).

Resultatene av dette forsøket på typiske forbindelser fremstilt i denne oppfinnelse fremgår av tabell III.

Det er kjent at legmidler som har a-adrenoseptor-bindende aktivitet er i stand til å blokkere a-adrenoseptorene på hjerte-muskelen, og således inngår i forebyggelse av flere skader som har sammenheng med myokardialt infarkt.

In vitro- prøve på a- adrenoseptorbindina i hiertemembran

Myokardialt membranprotein ble isolert fra Sprague-Dawley-rotter ved en velkjent metode. Hver forsøksforbindelse ble så inkubert i en konsentrasjon på 10 pmol i nærvær av en kjent mengde membran (ca. 500 jjg) og en radioaktiv ligande, <3>H-prazocin. Forskyvning av liganden ved forsøksforbindelsen ble deretter beregnet ved å måle mengden radioaktivitet knyttet til membranen ved bruk av en væske-scintillasjonsteller. Spesifikk binding på 65% eller mer av den totale radioaktivitet til membranen i nærvær av forsøksforbindelsen er kriteriet på at en spesiell forbindelse kan kalles "in vitro-aktiv". Resultatene av denne prøven fremgår av den følgende tabell.

In vitro- resultater for a- adrenoseptor- binding i hiertemembran

Blandingene med den ønskede klarhet, stabilitet og tilpasningsevne for parenteral bruk oppnås ved å oppløse fra 0,10 til 10,0 vekt% aktiv forbindelse i en bærer bestående av en flerverdig alifatisk alkohol eller blandinger derav. Spesielt tilfredsstillende er glycerol, propylenglykol og polyetylenglykoler. Polyetylenglykolene består av en blanding av ikke-flyktige, normalt flytende polyetylenglykoler som er løselige både i vann og organiske væsker, og som har en molekylvekt fra ca. 200 til 1500. Selv om mengden av aktiv forbindelse oppløst i ovennevnte bærer kan variere fra 0,10 til 10,0 vekt%, foretrekkes det at mengden av aktiv forbindelse som anvendes,

er fra ca. 3,0 til

ca. 9,0 vekt%. Skjønt forskjellige blandinger av de forannevnte ikke-flyktige polyetylenglykoler kan anvendes, foretrekkes det å bruke en blanding med gjennomsnittlig molekylvekt på fra ca. 200 til ca. 400.

I tillegg til den aktive forbindelse kan de parenterale løsninger også inneholde forskjellige preserveringsmidler som kan brukes for å forhindre bakteriell og soppkontaminasjon. Preser-ver ingsmidlene som kan brukes for disse formål er f.eks. myristyl-gamma-pikoliniumklorid, benzalkoniumklorid, fenetyl-alkohol, p-klorfenyl-glyceroleter, metyl- og propyl-parabens og timerosal. Av praktiske grunner er det også hensiktsmessig å anvende anti-oksydanter. Egnede antioksydanter er f.eks. natriumbisulfitt, natrium-metabisulfitt og natriumformaldehyd-sulfoksylat. Generelt anvendes fra ca. 0,05 til ca. 0,2% konsentrasjoner antioksydant.

For intramuskulær injeksjon er den foretrukne konsentrasjon av aktiv forbindelse 0,25 - 0,50 mg/ml av de ferdige blandinger. De nye forbindelser er lette å tilpasse intravenøs administrasjon ved fortynninger med vann eller fortynningsmidler som anvendes i intravenøs terapi, såsom isotonisk glukose i passende mengder. For intravenøs bruk er begynnelseskonsentrasjoner ned til ca. 0,05 til 0,25 mg/ml aktiv bestanddel tilfredsstillende.

De aktive forbindelser kan gis oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en opptagbar spiselig bærer, eller de kan gis i hårde eller myke gelatinskall-kapsler, eller de kan komprimeres til tabletter, eller de kan inntas direkte med maten. For oral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser inntas med eksipienter og brukes i form av tabletter, dragéer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks og lignende. Slike blandinger og preparater bør inneholde minst 0,1% aktiv forbindelse. Prosentdelen av disse blandinger og preparater kan selvfølgelig varieres og kan gjerne være fra ca. 2 til ca. 60 vekt% av enheten. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutiske anvendelige blandinger er slik at en passende dosering vil oppnås. Tablettene, dragéene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde det følgende: et bindemiddel såsom tragakantgummi, akasie, maisstivelse eller gelatin; eksipienter såsom dikalsium-fosfat; et sprengningsmiddel såsom maisstivelse, potetstivelse, alginsyre og lignende; et smøremiddel såsom magnesiumstearat; og et søtningsmiddel såsom sukrose, laktose eller sakkarin kan være tilsatt, eller et smaksmiddel såsom peppermynte, vinter-grønn-olje eller kirsebærsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av ovennevnte type inneholde en flytende bærer såsom en fettolje. Forskjellige andre materialer kan foreligge som belegg eller på annen måte modifisere doseringsenhetens fysikalske form. For eksempel kan tabletter, piller eller kapsler være belagt med skjellakk, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sukrose som et søtningsmiddel, metyl-og propylparabener som preserveringsmidler, et farvestoff og smak såsom kirsebær- eller appelsinsmak. Selvfølgelig bør alle materialer som brukes ved fremstilling av en doseringsenhetsform være farmasøytisk rene og hovedsakelig ikke-giftige i de anvendte mengder.

De følgende spesifikke eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

N- r 3-( lH- imidazol- 1- vH propvl1-

benz[ cd] indol- 2- amin• dihydroklorid

En blanding av 6,2 g benz[cd]indol-2-tiol og 4,4 g 3-(lH-imidazol-l-yl)propanamin i 250 ml etanol ble rørt og oppvarmet. En 8,0 g porsjon kvikksølvoksyd ble tilsatt, blandingen ble rørt ved tilbakeløp i 20 timer, deretter filtrert, og de uløselige andeler vasket med 100 ml varm etanol. Det kombinerte filtrat og vask ble bragt til tørrhet i vakuum. Restoljen ble oppløst i en blanding av 100 ml vann og 15 ml konsentrert saltsyre, behandlet med aktivt kull og deretter filtrert. Filtratet ble bragt til tørrhet i vakuum. Den gjenværende olje ble blandet med 150 ml etanol og bragt til tørrhet i vakuum. Denne resten ble oppløst i 100 ml kokende etanol, deretter filtrert og filtratet avkjølt til -10"C. Dette filtratet ble deretter gjenoppvarmet til koking, 300 ml aceton ble tilsatt, blandingen ble behandlet med aktivt kull og deretter filtrert. Filtratet ble avkjølt til -10°C, og den resulterende felling samlet, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 60°C, hvilket ga 3,4 g av det ønskede produkt, smp. 262-265°C (spaltn.).

Eksempel 2

6- brom- N- f 3- flH- iroidazol- l- vl) propyl]-benz[ cd] indol- 2- amin. dih<y>droklorid

En blanding av 4,0 g 6-brom-2-benz[cd]indol-2-tiol og 2,0

g 3-(lH-imidazol-l-yl)-propanamin i 125 ml 2-metoksyetanol ble rørt og oppvarmet. En 3,8 g porsjon kvikksølvoksyd ble oppvarmet, og blandingen ble rørt ved tilbakeløp i 7 timer, deretter klaret mens den enda var varm. Filtratet ble avkjølt til -10*C, surgjort med 5 ml saltsyre og deretter bragt til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i 150 ml kokende etanol, filtrert, avkjølt til -10'C, og 150 ml aceton ble tilsatt. Denne blanding fikk stå ved 10°C, så ble fellingen samlet, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 60°C, hvilket ga 1,5 g

av det ønskede produkt, smp. 281-283°C (spaltn.).

Eksempel 3

N- r 3-( lH- imidazol- l- vl^ butvl

benz r cd] indol- 2- amin. dihvdroklorid

En blanding av 2,8 g 3-(lH-imidazol-l-yl)-butanamin, 6,5 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid og 250 ml etanol ble rørt ved tilbakeløp i 16 timer, deretter ble 2 g kaliumkarbonat og 10 ml vann tilsatt, og blandingen ble bragt til tørrhet i vakuum. Resten ble fordelt mellom 250 ml diklormetan og 100 ml vann. Diklormetansjiktet ble skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet bragt til tørrhet i vakuum. Resten ble blandet med 2 00 ml 2-metoksyetanol og 5 ml konsentrert saltsyre og deretter bragt til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i 50 ml etanol, fortynnet med 200 ml aceton, avkjølt til -10°C, fortynnnet med 2 00 ml eter og deretter filtrert. Filtratet ble fortynnet med 400 ml vann og avkjølt til -10°C. Fellingen ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum ved 60°C, hvilket ga 0,8 g av det ønskede produkt, smp. 145-150°C (spaltn.).

Eksempel 4

N- r 1-( 4- klorfenvl)- 2- flH- imidazol- l- vl)-etyl] benz[ cd] indol- 2- amin. fumarat

En blanding av 2 g 1-(4-klorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)etan-amin, 2,95 g 2-(metyltio)-benz[cd]indol-hydrojodid og 200 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 3. Den resulterende base ble oppløst i 50 ml aceton, filtrert og filtratet satt til en løsning av 0,3 g fumarsyre i 50 ml aceton. Blandingen ble avkjølt til -10°C, det faste stoff samlet, vasket med aceton og eter og tørket ved 60°C i vakuum, hvilket ga 0,6 g av det ønskede produkt, smp. 130-135°C (spaltn.).

Eksempel 5

N- r3- r4- metvl- lH- imidazol- l- vl)-propvl1benz f cd] indol- 2- amin. dihydroklorid

En 1,4 g porsjon 3-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)propanamin, 1,9 g benz[cd]indol-2-tiol, 250 ml etanol og 2,5 g kvikksølvoksyd ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 0,3 g av det ønskede produkt, smp. 250-255°C (spaltn.).

Eksempel 6

N- r 3-( lH- imidazol- l- yl)- 2- metylpropvl1-benz Tcdlindol- 2- amin. dih<y>droklorid

En blanding av 7 g 2 metyl-3-(lH-imidazol-l-yl)propanamin, 9,3 g benz[cd]indol-2-tiol, 300 ml etanol og 13 g kvikksølvoksyd ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 1,2 g av det ønskede produkt, smp. 250-255',C (spaltn.).

Eksempel 7

N-r 3-f lH- imidazol- l- yl)- 1- fenylpropyl]-benzf edlindol- 2- amin. fumarat

En blanding av 4 g fenyl-3-(lH-imidazol-l-yl)propanamin, 3,7 g benz[cd]indol-2-tiol, 250 ml etanol og 6 g kvikksølvoksyd ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga dihydrokloridsaltet av det ønskede produkt, som deretter ble omdannet til fumaratsaltet og ga 0,7 g av det ønskede produkt, smp. 125-127"C.

Eksempel 8

N-[ 3-( lH- imidazol- l- yl)- 2- metylpropyl]-benzTcdlindol- 2- amin. fumarat

En del av det tilsvarende dihydrokloridsalt fremstilt i eks. 6 ble omsatt som beskrevet i eks. 4 og ga 0,7 g av fumaratsaltet, smp. 150-154°C.

Eksempel 9

N-r 5-f lH- imidazol- 1- vH- pentvl1-

benzrcdlindol- 2- amin. fumarat

En blanding av 1,55 g 5-(lH-imidazol-l-yl)-pentanamin, 3,3 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid og 200 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 3 og ga 4,6 g av det tilsvarende dihydrokloridsalt, som ble videre omsatt som beskrevet i eks. 4 og ga 1,6 g av det ønskede produkt, 159-161'C (spaltn.).

Eksempel 10

( Z)- N- r 4- flH- imidazol- l- vl)- 2- butenvl1-benz red] indol- 2- amin. dihvdroklorid

En blanding av 2,5 g (Z)-(lH-imidazol-l-yl)-2-butenamin, 5,9 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid og 500 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 3 og ga 0,7 g av det ønskede produkt, smp. 215-220°C (spaltn.).

Eksempel 11

N- r3- flH- imidazol- l- vl)- 2. 2-difenvl- propvl] benz[ edlindol- 2- amin

En blanding av 3,3 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid, 1,8 g lH-imidazol-l-(2,2-difenyl)propanamin, 200 ml etanol og

0,9 g natriumacetat ble rørt ved tilbakeløp i 18 timer, deretter fortynnet med 150 ml vann som inneholdt 1 g natrium-bikarbonat. Denne blanding ble konsentrert til den ble uklar og avkjølt til -10°C. Blandingen ble delt i to porsjoner, og hver del ble ekstrahert med to 200 ml porsjoner diklormetan. Alle fire ekstrakter ble slått sammen, vasket med 250 ml vann, og tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet ved 40°C. Den gjenværende olje ble ekstrahert med to 100 ml porsjoner kokende heksan. Heksanet ble hellet av, det gjenværende faste stoff vasket med heksan, lufttørket og

orokrystallisert fra 200 ml etylacetat og ga 1,3 g av det ønskede produkt, smp. 229-230<*>0.

Eksempel 12

( ZWN- f4-( lH- imidazol- l- vl^- 2- butenvllbenzredl-indol- 2- amin og det tilsvarende fumaratsalt

En blanding av 3,3 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid, 2,2 g (Z)-4-(lH-imidazol-l-yl)-2-butenamin, 200 ml etanol og 0,9 g natriumacetat ble omsatt som beskrevet i eks. 11 og ga den ønskede base som deretter ble omdannet i det tilsvarende fumaratsalt som beskrevet i eks. 4, hvilket ga 1,8 g av det ønskede produkt,

smp. 85-90°C (spaltn).

Eksempel 13

N- r 3- f2- fenvl- lH- imidazol- l- vl)-propyl] benz [ edl indol- 2- amin . monohvdro- jodid

En blanding av 4,0 g 3-(2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propanamin, 6,5 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid, 1,8 g natriumacetat og 250 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 11. Råproduktet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og isopropanol og ga 3,8 g av det ønskede produkt, smp. 153-155°C.

Eksempel 14

N- r3- 2- metvl- lH- imidazol- l- vl)-propvllbenz Tcdlindol- 2- amin. monohydroiodid

En blanding av 2,1 g 3-(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)propanamin, 5,0 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid, 1,4 g natriumacetat og 250 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 13 og ga 1,0 g av det ønskede produkt, smp. 153-155"C.

Eksempel 15

N- T 4- flH- imidazol- l- vl)-

butvllbenz fedlindol- 2- amin. monohvdroiodid

En 2,2 g porsjon 4-(lH-imidazol-l-yl)butanamin-dihydroklorid og 2 ml ION natriumhydrosyd i 200 ml etanol ble rørt i 10 min. og deretter behandlet med 3,2 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid. Denne blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer og deretter avkjølt til -10°C. Blandingen ble gjenoppvarmet til kokepunktet, klarfiltrert og filtratet avkjølt til -10°C. Det faste stoff ble samlet, vasket med etanol og deretter med eter og tørket ved 60°C i vakuum, hvilket ga 2,0 g av det ønskede produkt, smp. 144-147°C.

Eksempel 16

( E)- N- r 4-( lH- imidazol- l- vl)- 2-butenyl] benz[ cd] indol- 2- amin. monohydrojodid

En blanding av 5,0 g (E)-4-(lH-imidazol-l-yl)-2-butenamin, 11,5 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid og 400 ml etanol ble rørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer, deretter varm-fiitrert. Filtratet ble konsentrert til 200 ml, avkjølt til - 10°C og det resulterende fast stoff samlet, vasket med etanol, eter og tørket ved 60'C i vakuum, hvilket ga 9,3 g av det ønskede produkt, smp. 152-155°C (spaltn.).

Eksempel 17

N- T3-( lH- benzimidazol- l- vl)-

propyllbenz[ cd] indol- 2- amin og fumaratsalt

En blanding av 2,6 g 3-(lH-benzimidazol-l-yl)propanamin, 2,8 g benz[cd]-indol-2-tiol, 3,8 g kvikksølvoksyd og 250 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 1, og ga 1,5 g av den ønskede base, smp. 191-193°C, som deretter ble overført i fumaratsaltet som beskrevet i eks. 4, hvilket ga 1,3 g av det ønskede produkt som fumaratsalt, smp. 155-158°C.

Eksempel 18

N- r 4- flH- imidazol- l- vl)-

butvllbenz rcdlindol- 2- amin. fumarat

En 2,2 g porsjon 4-(lH-imidazol-l-yl)-butanamin-dihydroklorid og 2 ml ION natriumhydroksyd i 200 ml etanol ble rørt i 10 min. og deretter behandlet med 3,2 g 2-(metyltio)benz[cd]-indol-hydrojodid. Denne blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer og deretter bragt til tørrhet i vakuum. Resten ble fordelt mellom 250 ml diklormetan og 100 ml IN natriumhydroksyd. Diklormetansjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet, hvilket ga det rå basederivat. Denne base ble behandlet med 1,5 g fumarsyre i 400 ml aceton, hvilket ga 2,4 g av det ønskede produkt, smp. 153-155'C (spaltn.).

Eksempel 19

N- r 5-( lH- imidazol- l- yl)- 3- metylpentyl]-benz rcdlindol- 2- amin. dih<y>droklorid

En 2,9 g porsjon 5-(lH-imidazol-l-yl)-3-metylpentanamin i 350 ml etanol ble behandlet med 5,5 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid og rørt ved tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble konsentrert til 175 ml, avkjølt til -ICC og klarfiltrert. Filtratet ble bragt til tørrhet i vakuum, og resten ble fordelt mellom 250 ml diklormetan og 100 ml IN natriumhydroksyd. Diklormetansjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, klarfiltrert og inndampet til tørrhet. Resten ble opløst i 400 ml aceton, behandlet med 10 ml 3,5N saltsyre i etanol, deretter konsentrert til 200 ml på et dampbad og fortynnet til det ble uklart med eter. Blandingen ble avkjølt til -10°C og det faste stoff oppsamlet, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 60<*>C, hvilket ga 1,5 g av det ønskede produkt, smp. 113-116°C (spaltn.).

Eksempel 2 0

N- r 10- flH- imidazol- 1- vl^ decvllbenzrcdl-

indol- 2- amin. fumarat og dihydroklorid

En blanding av 6,6 g 10-(lH-imidazol-l-yl)-dekanamin, 500 ml etanol og 9,8 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid ble omsatt som beskrevet i eks. 19 og ga 9,7 g av baseformen av den ønskede forbindelse som en brun olje. En del av denne base ble omdannet til det ønskede fumaratsalt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eks. 4 og ga 1,1 g, smp. 135-136°C.

En porsjon av basederivatet ble omdannet til hydroklorid-saltet ved behandling med saltsyre i etanol og ga 3,5 g, smp. 103-105'C.

Eksempel 21

N- r 2-( lH- imidazol- l- vlbetvilbenzrcdl-

indol- 2- amin. base og fumaratsalt

En blanding av 1,25 g 2-(lH-imidazol-l-yl)etanamin, 300 ml etanol og 2,5 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid ble omsatt som beskrevet i eks. 19 og ga 1,4 g av basederivatet, smp. 172-173"C.

En del av denne base ble så omdannet i fumaratsaltet som beskrevet i eks. 14 og ga 1,0 g, smp. 210-212"C.

Eksempel 22

N--I 2- r2-( lH- imidazol- l- vl) etoksvletvl I—

benz[ cd] indol- 2- amin. fumarat

En blanding av 1,7 g 2-[2-(lH-imidazol-l-yl)etoksyetanamin], 600 ml etanol og 3,2 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid ble omsatt som beskrevet i eks. 19 og ga basederivatet som deretter ble overført i fumaratsaltet ved fremgangsmåten fra eks. 4 og

ga 2,1 g, smp. 153-154°C (spaltn.).

Eksempel 23

N- r 8- flH- imidazol- l- vDoktvlI-

benz rcdlindol- 2- amin. dih<y>droklorid

En blanding av 2,1 g 8-(lH-imidazol-l-yl)oktanamin, 400 ml etanol og 3,2 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid ble omsatt som beskrevet i eks. 19 og ga basederivatet som så ble behandlet med saltsyre og ga 1,3 g av det ønskede hydrokloridsalt,

smp. 222-224'C.

Eksempel 24

2-( benz red] indol- 2- vlamino)-N- r 3-( lH- imidazol- l- vl) propvl1

En blanding av 3,7 g N-[3-(lN-imidazol-l-yl)propyl]-glycinamid, 425 ml etanol og 5,0 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid ble omsatt som beskrevet i eks. 19 og ga 2,2 g av det ønskede produkt, smp. 145-146°C.

Eksempel 25

N — I 4 - flH - imidazol - l - vlmetvl ) fenyl ]- metyl t - benz [ edl indol - 2 - amin . fumarat

En blanding av 2,8 g 4-(lH-imidazol-l-yl)metylbenzylamin, 250 ml etanol og 4,7 g 2-(metyltio)benz[cd]indol-hydrojodid ble

omsatt som beskrevet i eks. 19 og ga basederivatet, som deretter ble omsatt som beskrevet i eks. 4 og ga 6,6 g av fumaratsaltet,

smp. 200-205'C.

Eksempel 26

N- r 4-( lH- imidazol- l- vDpentvlI-

benz[ cd]- 2- amin. fumarat

En blanding av 2,8 g 4-(lH-imidazol-l-yl)pentanamin, 3,3 g benz[cd]indol-2-tiol, 7,0 g kvikksølvacetat og 500 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga basederivatet som ble omdannet til fumaratsaltet som beskrevet i eks. 4, hvilket ga 5,6 g, smp. 173-175°C.

Eksempel 27

6- brom- N- f 3- flH- imidazol- l- yl)-

buty11benz\ cd] indol- 2- amin

En blanding av 5,2 g 6-brom-benz[cd]indol-2-tiol, 2,8 g 3-(lH-imidazol-l-yl)butanamin, 6,6 g kvikksølvacetat og 100 ml tørr p-dioksan ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 3,0 g av det ønskede produkt, smp. 240-241°C.

Eksempel 28

2— I f 3- f lH- imidazol- l- vDbutvll-amino I- N . N- dimetylbenz f edl indol- 6- sulf onamid

En blanding av 7,3 g 1,2-dihydro-N,N-dimetyl-2-tioksobenz-[cd]-indol-6-sulfonamid, 4,2 g 3-(lH-imidazol-l-yl)butanamin, 150 ml etanol og 9,6 g kvikksølvacetat ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 5,5 g av det ønskede produkt, smp. 221-222<*>C.

Eksempel 29

2-\ r3-( lH- inudazol- l- vDpropyll-amino . N- dimetylbenz [ cd] indol- 6- sulf onamid

En blanding av 5,0 g 1,2-dihydro-N,N-dimetyl-2-tioksobenz-[cd]-indol-6-sulfonamid, 2,3 g 3-(lH-imidazol-l-yl)propanamin, 100 ml etanol og 5,4 g kvikksølvacetat ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 2,7 g av det ønskede produkt, smp. 199-201°C.

Eksempel 3 0

6- brom- N- r10-( lH- imidazol- l- vH-

decvllbenz rcdlindol- 2- amin

En blanding av 2,8 g 10-(lH-imidazol-l-yl)dekanamin, dihydroklorid ble behandlet med 2 ml ION natriumhydroksyd i en etanol/vann-blanding som ga basederivatet. Denne base ble tilsatt 25 ml etanol, 2,33 g 6-brom-benz[cd]indol-2-tiol og 3,0 g kvikksølvacetat. Fremgangsmåten fra eks. 1 ble deretter fulgt, hvilket ga 2,8 g av det ønskede produkt, smp. 115-116°C.

Eksempel 31

6- brom- N- r4-( lH- imidazol- l- yl^-

butvllbenz[ cd] indol- 2- amin

En blanding av 4,2 g 4-(lH-imidazol-l-yl)butanamin-dihydroklorid i 75 ml etanol ble behandlet med 2,2 g kaliumhydroksyd og rørt i 18 timer. En 5,2 g porsjon 6-brom-benz[cd]indol-2-tiol og 6,4 g kvikksølvacetat ble tilsatt, og reaksjonen forløp som beskrevet i eks. 1 og ga 3,7 g av det ønskede produkt, smp. 14 5-147°C.

Eksempel 32

6. 8- diklor- N- r 10- flH- imidazol- l- vl)-decyllbenz f cd] indol- 2- amin

En 2,8 g porsjon av 10-(lH-imidazol-l-yl)dekanamin-dihydroklorid i en etanol/vann-blanding ble behandlet med 2,0 ml 10N natriumhydroksyd, rørt og inndampet til tørrhet. Resten ble tilsatt 35 ml tørt dimetylformamid, 3 g kvikksølvacetat og 2,2

g 6,8-diklor-benz[cd]indol-2-tiol. Reaksjonen forløp som beskrevet i eks. 1 og ga 2,3 g av det ønskede produkt, smp. 129-131"C.

Eksempel 33

6. 8- diklor- N- r 3- flH- imidazol- l- vl)-butvl 1benz \ cd1indol- 2- amin

En blanding av 7,0 g 6,8-diklor-benz[cd]indol-2-tiol, 100 ml etanol, 9,5 g kvikksølvacetat og 4,2 g 4-(lH-imidazol-l-yl)-2-butanamin ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 1,7 g av det ønskede produkt, smp- 244-246"C.

Eksempel 34

6. 8- diklor- N- r 3- flH- imidazol- l- vl)-propvl] benz rcdlindol- 2- amin

En blanding av 5,0 g 6,8-diklor-benz[cd]indol-2-tiol, 35 ml dimetylformamid, 2,6 g 3-(lH-imidazol-yl)propanamin og 6,3 g kvikksølvacetat ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 2,95 g av det ønskede produkt, smp. 182-183"C.

Eksempel 3 5

6. 8- diklor- N- r 4-( lH- imidazol- l- vl^-butyllbenz red] indol- 2- amin

En 4,2 g porsjon av 4-(lH-imidazol-l-yl)butanamin-dihydroklorid ble oppslemmet i 75 ml etanol, behandlet med 2,24 g kaliumhydroksyd, rørt i 6 timer og inndampet. En 35 ml porsjon dimetylformamid, 5,0 g 6,8-diklor-benz[cd]indol-2-tiol og 6,3 g kvikksølvacetat ble tilsatt og reaksjonen forløp som beskrevet i eks. 1, hvilket ga 2,5 g av det ønskede produkt, smp. 187-188<*>C.

Eksempel 3 6

6- brom- N- r5- flH- imidazol- 1- vH-

pentvllbenz f cd] indol- 2- amin

En blanding av 5,3 g 6-brom-benz[cd]indol-2-tiol, 3,1 g 5-(lH-imidazol-l-yl)pentanamin, 100 ml etanol og 6,3 g kvikksølv-acetat ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 1,5 g av det ønskede produkt, smp. 138-140°C.

Eksempel 37

6. 8- diklor- N- r 5- flH- imidazol- l- vl)-pentyl] benz r edlindol- 2- amin

En blanding av 5,0 g 6,8-diklor-benz[cd]indol-2-tiol, 3,1

g 5-(lH-imidazol-l-yl)pentanamin, 100 ml tørt dimetylformamid og 6,3 g kvikksølvacetat ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 1.8 g av det ønskede produkt, smp. 191-192,5°C.

Eksempel 38

N- r 12-( lH- imidazol- l- vl)-

dodecyl] benz rcdlindol- 2- amin

En blanding av 2,5 g 12-(lH-imidazol-l-yl)-dodekanamin,

1.9 g benz[cd]indol-2-tiol, 3,4 g kvikksølvacetat og 400 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 1. Råproduktet ble renset ved å oppløse det i kloroform og kromatografere det på en kiselgelkolonne, og eluering med 10% metanol i kloroform gir

490 mg av det ønskede produkt, smp. 95-97°C.

Eksempel 39

6- brom- N- r 12- flH- imidazol- l- vl)-dodecyl] benz[ edlindol- 2- amin

Fremgangsmåten fra eks. 38 ble gjentatt ved å bruke 2,65 g 6-brom-benz[cd]indol-2-tiol istedenfor 1,9 g benz[cd]indol-2-tiol, hvilket gir 720 mg av det ønskede produkt, smp. 111-116°C.

Eksempel 4 0

6- klor- N- r5- flH- imidazol- l- vl)-pentyl1benz[ cd] indol- 2- amin

En blanding av 4,4 g 6-klor-benz[cd]indol-2-tiol, 3,06 g 5-(lH-imidazol-l-yl)pentanamin, 6,3 g kvikksølvacetat og 150 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 5,2 g av det ønskede produkt, smp. 132-134°C.

Eksempel 41

6- klor- N- T4- flH- imidazol- l- vlV-butyllbenz[ edlindol- 2- amin. fumarat

En blanding av 4,4 g 6-klor-benz[cd]indol-2-tiol, 2,8 g 4-(lH-imidazol-l-yl)butanamin, 6,3 g kvikksølvacetat og 150 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga den fri baseform. Denne fri base ble omdannet i fumaratsaltet ved fremgangsmåten fra eks. 4, hvilket ga 4,8 g, smp. 190-192°C.

Eksempel 42

6- klor- N- r3- lH- imidazol- l- vl)-propvllbenz[ edlindol- 2- amin

En blanding av 1,0 g 6-klor-benz[cd]indol-2-tiol, 540 mg 3-(lH-imidazol-l-yl)propanamin, 1,16 g kvikksølvacetat og 100 ml etanol ble omsatt som beskrevet i eks. 1 og ga 1,0 g av den ønskede forbindelse, smp. 177-178'C.

Eksempel 4 3

N- r 3- f lH- iroidazol- 1- vH-

propyl1benz[ edlindol- 2- amin. difumarat

Den fri base, N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]benz[cd]indol-2-amin (fremstilt som beskrevet i eks. 1) ble oppløst i 20 vektdeler aceton, og denne løsning ble satt dråpevis til en kraftig rørt, tilbakeløps-kokende løsning av 2,2 ekvivalenter fumarsyre i 150 deler aceton. Etter avkjøling til romtemperatur ble den rent gule felling samlet, vasket med aceton og tørket i vakuum ved 60°C, hvilket ga det ønskede fumaratsalt, smp. 165-166°C (spaltn.).

Eksempel 44

( Z )- N- r 4-( lH- imidazol- l- vl)-2- butenyl1benz[ cd] indol- 2- amin. difumarat

Den fri base av produktet fra eks. 10 ble oppløst i aceton og satt til en kokende løsning av to ekvivalenter fumarsyre. Etter avkjøling til romtemperatur ble den rene gule felling av det ønskede produkt samlet og tørket. Den smeltet ved 111-113°C.

Eksempel 4 5

N- benz rcdlindol- 2- vl- N- r4- f1H-imidazol- l- yl) butvllacetamid

En løsning av 5 g N-[4-(lH-imidazol-l-yl)butyl]benz[cd]-indol-2-amin (fri base av forbindelse fra eks. 18) ble oppløst i 50 ml diklormetan. 10 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt og løsningen ble tilbakeløpskokt (dampbad) i 2 timer. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum, og resten ble fordelt mellom 100 ml diklormetan og 50 ml mettet NaHC03-løsning. Diklormetansjiktet ble skilt fra, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet i vakuum. Gnidning av resten med 50 ml aceton og filtrering ga en felling av den ønskede forbindelse, vekt 2,5 g, smp. 127-130'C.

Eksempel 46

N- T 3-( lH- imidazol- l- vl) propyl-N-( fenylmetyl) benz red] indol- 2- amin

Omsetningen av 4-(lH-imidazol-l-yl)butanamin og benzaldehyd 1 etanol, etterfulgt av reduksjon med natriumborhydrid ga N-(fenylmetyl)-3-(lH-imidazol-l-yl)propanamin som en farveløs viskøs olje som kokte ved 150°C (0,1 mm trykk).

2,1 g av N-(fenylmetyl)-3-(lH-imidazoll-yl)propanamin og 3,3 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid ble satt til 100 ml etanol og blandingen rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Den ble bragt til tørrhet i vakuum etter tilsetning av 2 ml 5N NaOH-løsning. Resten ble gnidd med 25 ml kloroform, og blandingen ble filtrert. Kloroformfiltratet ble plassert på en 3 cm diameter 3 5 cm høy kiselgelkolonne og kromatografert ved bruk av 1:9 metanol:kloroform for å utvikle kolonnen. Fra snittene som inneholdt det ønskede produkt fikk man en viskøs orangegul olje som krystalliserte etter gnidning med kald aceton. Krystallene ble samlet og tørket i vakuum ved romtemperatur; utbyttet av det ønskede produkt var 1,2 g som smeltet ved 142-143<*>C.

Eksempel 47

N- r 3-( lH- imidazol- l- vl^ oropvl1-N- metylbenz rcdlindol- 2- amin

12,3 ml eddiksyreanhydrid ble avkjølt under 0°C og behandlet dråpevis med 6,1 ml 98% maursyre mens reaksjonstemperaturen ble holdt under O^ ved utvendig kjøling. Blandingen ble deretter oppvarmet langsomt og holdt på 50-60<*>0 i 2 timer. 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og løsningen av eddiksyre-maursyre-anhydrid ble avkjølt til -20°C. En løsning av 6,2 g 3-(lH-

imidazol-l-yl)propanamin i 20 ml tetrahydrofuran ble deretter tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under -10°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, 10 ml

vann ble tilsatt, og blandingen ble bragt til tørrhet i vakuum. Destillasjon av den viskøse rest ved 195-200'C ga 6,2 g N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]formamid. Dette ble redusert til N-metyl-3-(lH-imidazol-l-yl)propylamin ved bruk av borandimetyl-sulfid i tilbakeløps-kokende tetrahydrofuran.

Omsetningen av 1,0 g N-metyl-3-(1H-imidazol-l-yl)propanamin og 2,3 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid i 100 ml tilbakeløps-kokende etanol i 14 timer etterfulgt av 1,4 ml 5N NaOH-løsning og konsentrering til tørrhet i vakuum ga et råprodukt som ble renset ved fremgangsmåten fra eks. 46. Utbytte av ønsket produkt var 0,97 g som smeltet ved 149-150<*>0.

Eksempel 48

N- benz rcdlindol- 2- vl- N- f 3-( lH- imidazol- l- yl) propyl1acetamid

Den ønskede forbindelse ble oppnådd ved fremgangsmåten fra eks. 45 ved å anvende N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]benz[cd]-indol-2-amin, (den fri base av forbindelsen fra eks. 1). Forbindelsen smeltet ved 124,5-128<*>0.

Eksempel 49

N- benz rcdlindol- 2- vl- N- r3-( lH- imidazol- l- vl) propyl] benzamid

5 g N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-benz[cd]indol-2-amin (den fri base av forbindelsen i eks. 1) og 100 mg 4-dimetylaminopyridin ble oppløst i 50 ml pyridin. Løsningen ble rørt mens 2,8 g benzoylklorid ble tilsatt langsomt. En eksoterm ble bemerket. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter hellet på 500 ml is. Det faste utfelte stoff ble samlet opp, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra kloroform-heksan ga 1,0 g av den ønskede forbindelse, smp. 148-153'C under spaltning.

Eksempel 50

N- benz [ cd") indol- 2- vl- N- T 3-( lH- imidazol- 2- yl) propyl ] benzensulf onamid

Fremgangsmåten fra eks. 49 ble benyttet, idet 3,5 g benzen-

sulf onylklorid ble brukt istedenfor benzoylklorid. Råproduktet ble omkrystallisert fra diklormetan-heksan og ga 3,8 g av det ønskede produkt, smp. 143-145'C under spaltning.

Eksempel 51

N- benz f edlindol- 2- vl- N- f 3-( 1H- imidazol- l- yl) propyl- N/- fenvlurea

En løsning av 2,7 g N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]benz-[cd]indol-2-amin (fri base av forbindelsen fra eks. 1) ble oppløst i 50 ml diklormetan, og løsningen ble deretter behandlet med 2,4 g fenylisocyanat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og deretter vasket med 50 ml mettet NaHC03-løsning. Diklormetansjiktet ble tørket over MgS04. Fjerning av diklormetanet i vakuum ga tilbake 3,7 g av den ønskede forbindelse som smeltet ved 240-250"C under spaltning.

Eksempel 52

N- f2- pyridinvlmetvl)-

benz rcdlindol- 2- amin- fumarat

En blanding bestående av 4,9 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid, 1,7 g 2-pyridinylmetylamin og 100 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter konsentrering til tørrhet i vakuum ble resten fordelt mellom 250 ml diklormetan og 100 ml IN NaOH-løsning. Diklormetansjiktet ble tørket over MgS04, og diklormetanet fjernet i vakuum. Den gjenværende gul-brune olje ble oppløst i 100 ml aceton og satt til en rørt kokende løsning av 3,5 g fumarsyre i 800 ml aceton. En felling ble dannet øyeblikkelig. Etter avkjøling til romtemperatur ble fellingen samlet, vasket med aceton og tørket. Utbyttet av det ønskede produkt var 3,4 g, smp. 210-213-C under spaltning.

Eksempel 53

N- f 4- pyridinvlmetvl)-

benz f edlindol- 2- amin. seskvi- fumarat

Den foreliggende forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 52, idet 4-pyridinylmetylamin erstattet 2-pyridinylmetylamin. Utbyttet var 3,5 g, og forbindelsen smeltet ved 180-182°C under spaltning.

Eksempel 54

N- f 2- furanylmetyl)-

benz[ edlindol- 2- amin. fumarat

Den foreliggende forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 52, idet 2-furanylmetylamin erstattet 2-pyridinylmetylamin. Utbyttet av produktet var 4,4 g, og smp. var 223-225°C under spaltning.

Eksempel 55

N-( 3- pyridinylmetvl)-

benz[ cd] indol- 2- amin. fumarat

En blanding bestående av 3,7 g benz[cd]indol-2-tiol, 2,3 g 3-pyridinylmetylamin og 300 ml etanol ble rørt mens 6,6 g kvikksølvacetat ble tilsatt. Blandingen ble så rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer, idet slammet langsomt forandret farve fra gulbrunt til dypt svart. Den varme blanding ble lf filtrert gjennom diatoméjord, og den svarte felling ble vasket med 100 ml etanol. Etter tilsetning av 5 ml 10N NaOH-løsning ble reaksjonsblandingen bragt til tørrhet i vakuum. Resten ble fordelt mellom 250 ml diklormetan og 100 ml vann. Diklormetansjiktet ble tørket over MgS04 og diklormetanet ble fjernet i vakuum. Den gjenværende orangegule olje ble oppløst i 100 ml aceton og satt til en omrørt kokende løsning av 5 g fumarsyre i 1200 ml aceton. En sterk gul felling oppsto med engang. Etter avkjøling til romtemperatur ble fellingen samlet, vasket med aceton og tørket. Utbyttet av foreliggende forbindelse var

5,9 g og smeltepunktet var 192-194"C under spaltning.

Eksempel 56

N- f 2- tienylmetyl)-

benzrcdlindol- 2- amin. fumarat

Foreliggende forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 55, idet 2,4 g 2-tienylmetylamin erstattet 3-pyridinylmetylaminet. Utbyttet var 2,9 g og smp. var 208-209<*>C under spaltning.

Eksempel 57

N- f 3-( 3- pyridinvl) propvll-

benz red] indol- 2- amin . fumarat

3-(3-pyridinyl)propylamin ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i Heiv. Chim. Acta 65, 1868-1883 (1982).

Den foreliggende forbindelse ble fremstilt i 0,05 mol skala ved fremgangsmåten fra eks. 55, idet en ekvivalent av 3-(3-pyridinyl)propylamin erstattet 3-pyridinylmetylaminet. Utbyttet var 16,1 g og smp. var 192-193"C under spaltning.

Eksempel 58

N- f 3-( 3- pyridinyloksv) propyl1-

benzrcdlindol- 2- amin. fumarat

3-(3-pyridinyloksy)propylamin ble fremstilt som følger: omsetningen av N-(3-brompropyl)ftalimid og natriumsaltet av 3-

pyridinol i varm dimetylformamidløsning ga N-[3-(3-pyridinyl-oksy)propyl]-ftalimid, som etter behandling med hydrazin i kokende etanol ga det ønskede amin.

En blanding bestående av 2,3 g 3-(3-pyridinyloksy)propyl-amin, 2,8 g benz[cd]indol-2-tiol og 250 ml etanol ble rørt og 5,0 g kvikksølvacetat ble deretter tilsatt. De etterfølgende reaksjonsbetingelser og opparbeidelsesmetode var som i eks. 55. Utbyttet av det ønskede produkt var 4,6 g og smp. var 174-175'C under spaltning.

Eksempel 59

N- r4- f2- pvridinvl) butvl1-

benz Tcdlindol- 2- amin. seskvi- fumarat

4-(2-pyridinyl)butylamin ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i Heiv. Chim. Acta 65, 1868-1883 (1982).

Den foreliggende forbindelse ble fremstilt i en 0,02 molar skala ved fremgangsmåten fra eks. 55, idet en ekvivalent av 4-(2-pyridinyl)butylamin erstattet 3-pyridinylmetylaminet. Utbyttet av den ønskede forbindelse var 2,6 g, og smp. var 130-132°C under spaltning.

Eksempel 60

6- brom- N- f 4-( 3- pyridinvl) butvll-

benzf cd]- 2- amin. seskvi- fumarat

4-(3-pyridinyl)butylamin ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i Heiv. Chim. Acta. 65, 1868-1883 (1982). 6-brombenz[cd]indol-2-tiol ble fremstilt ved innvirkning av P2S5 på 6-brombenz[cd]indol-2-on i tilbakeløpskokende pyridin.

En blanding bestående av 2,6 g 6-brom-benz[cd]indol-2-tiol, 1,5 g 4-(3-pyridinyl)butylamin og 250 ml etanol ble rørt mens

3,5 g kvikksølvacetat ble tilsatt. Blandingen ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer, og et mørkt svart slam "ble dannet. 25 ml IN NaOH-løsning ble tilsatt, og de uløselige deler filtrert fra. Kaken ble vasket med etanol. Filtratet ble bragt

til tørrhet i vakuum, og resten ble så fordelt mellom 200 ml diklormetan og 100 ml vann. Diklormetanet ble tørket over MgS04 og diklormetanet ble tørket i vakuum. Den gjenværende organge olje ble oppløst i 100 ml aceton, og løsningen ble satt til en omrørt kokende løsning av 3,0 g fumarsyre i 800 ml aceton. En gul felling ble dannet øyeblikkelig. Etter avkjøling til romtemperatur ble fellingen oppsamlet, vasket med aceton og tørket. Utbyttet av ønsket forbindelse var 2,6 g, smp. 138-140'C under spaltning.

Eksempel 61

N- benz red] indol- 2- yl-

N- r 4- flH- imidazol- l- vl) butanamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 45, idet en ekvivalent n-smørsyreanhydrid erstattet eddiksyre-anhydridet. Utbyttet var 4,5 g og smp. var 96-98°C.

Eksempel 62

N- r 2-( 4- pyridinyl) etvl1-

benz Tcdlindol- 2- amin. seskvi- fumarat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 52, idet en ekvivalent 2-(4-pyridinyl)etylamin erstattet 2-pyridinylmetylaminet. Utbyttet av forbindelsen var 4,2 g, og smp. var 173-175"C under spaltning.

Eksempel 63

N- r 2-( l- metvl- lH- Pvrrol- 2- vl1-

etvl1benzfcd]- 2- amin. fumarat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 52, idet en ekvivalent 2-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)etylamin erstattet 2-pyridinylmetylaminet. Utbyttet var 4,6 g, og smp. var 210-212'C under spaltning.

Eksempel 64

N- r 7- flH- imidazol- 1- vH-

heptyl] benz fedlindol- 2- amin

En blanding bestående av 5,0 g 2-metyltiobenz[cd]indol-2-amin-hydrojodid, 2,8 g 7-(lH-imidazol-l-yl)heptylamin og 75 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter tilsetning av 20 ml IN NaOH-løsning ble reaksjonsblandingen bragt til tørrhet i vakuum. Resten ble fordelt mellom 150 ml diklormetan og 150 ml vann. Et fast stoff kom til syne på grenseflaten. Det ble samlet ved filtrering, satt til diklor-metanfiltratet, og blandingen ble bragt til tørrhet i vakuum. Den gjenværende orange olje ble oppløst i 100 ml aceton og satt til en omrørt kokende løsning av 3,5 g fumarsyre i 800 ml aceton. Den resulterende gule felling ble samlet opp, vasket med aceton og oppløst i 2 00 ml varmt vann. Løsningen ble klaret ved behandling med aktivt kull. Den klare vandige løsning ble avkjølt og gjort basisk med 0,5N NaOH-løsning. Den resulterende orange felling ble samlet, vasket med vann og tørket i vakuum ved romtemperatur. Utbyttet av tittelforbindelsen var 2,2 g, og smp. var 48-50°C.

Eksempel 65

N- benz[ cd^ indol- 2- yl-

N- r 3-( 3- pyridiny1) propyl] acetamid

Foreliggende forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 45 ved å anvende den fri base av forbindelsen fra eks. 57. Etter rensning og omkrystallisering fra aceton smeltet den ønskede forbindelse ved 113-114°C.

Eksempel 66

N- r2-( 2- pvridinvH etvll-

benzfcdlindol- 2- amin. fumarat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 52, idet en ekvivalent 2-(2-pyridinyl)etylamin erstattet 2-pyridinylmetylaminet. Utbyttet av forbindelsen var 3,5 g, og smp. var 191-193'C under spaltning.

Eksempel 67

N- f 5-( 3- pyridinvl)- 3- pentenvl1-

benz rcdlindol- 2- amin. seskvi- fumarat

Fremstillingen av mellomproduktet 5-(3-pyridinyl)-3-pentenamin ble utført som følger: omsetning av N-(4-brombutyl)-ftalimid og trifenylfosfin, ga [4-(N-ftalimido)butyl]trifenylf-osfoniumbromid, som etter behandling med 3-pyridinkarboksaldehyd og natriumhydrid i dimetylformamidløsning (Wittig-reaksjon) ga N-[5-(3-pyridinyl)-3-pentenyl]ftalimid. Den sistnevnte forbindelse ga etter behandling med hydrazin i tilbakeløps-kokende etanol det ønskede 5-(3-pyridinyl)-3-pentenamin.

En blanding bestående av 5,7 g 5-(3-pyridinyl)-3-pentenamin, 6,8 g 2-metyltio-benz[cd]indol-hydrojodid og 150 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Den rå fri base ble isolert ved fremgangsmåten fra eks. 52 og renset ved den kromatografiske fremgangsmåten fra eks. 46. Omdannelse av den isolerte rensede fri base til fumaratsaltet i kokende aceton-løsning ga 3,4 g av det ønskede produkt, smp. 198°C under spaltning.

Eksempel 68

N-( 2- cvanoetyl)- N-( 2- pvridinylmetyl)-benz rcdlindol- 2- amin. dihvdroklorid

Utgangsaminet ble fremstilt ved tilsetning av 2-pyridyl-metylamin til én ekvivalent akrylnitril.

En blanding bestående av 6,4 g N-(2-cyanoetyl)-2-pyridinylmetylamin, 7,4 g benz[cd]indol-2-tiol og 200 ml etanol ble rørt mens 12,7 g kvikksølvacetat ble tilsatt. Blandingen ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer, idet et mørkt svart slam forelå. De uløselige deler ble skilt fra ved filtrering, og filtratet bragt til tørrhet i vakuum. Det rå fri baseprodukt ble renset ved den kromatografiske fremgangsmåte fra eks. 46. Den rensede fri base ble satt til etanolisk hydrogenklorid og ga

3,9 g av tittelforbindelsen, smp. 224-226'C.

Eksempel 69

N- r 3- f 1H- 1. 2 . 4- triazol- l- vHpropvll-

benz[ cd] indol- 2- amin. fumarat

En blanding bestående av 6,3 g 3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propylamin, 9,3 g benz[cd]indol-2-tiol og 13 g kvikksølvoksyd og 3 00 ml etanol ble rørt og oppvarmet unJer tilbakeløp i 16 timer. Et svart slam utviklet seg raskt. Den varme reaksjons-blanding ble filtrert, og 10 ml 10N NaOH ble satt til filtratet, som ble bragt til tørrhet i vakuum. Resten ble fordelt mellom

200 ml diklormetan og 100 ml vann. Diklormetansjiktet ble tørket over MgS04 og diklormetanet fjernet i vakuum, hvilket ga tilbake 13,2 g av den fri base. 4,4 g ble oppløst i 70 ml aceton og satt til en omrørt kokende løsning av 2,0 g fumarsyre i 500 ml aceton. Den gule felling av tittelforbindelsen ble samlet, vasket med aceton og tørket; utbytte, 4,7 g; smp. 195-198'C under spaltning.

Eksempel 70

N- benz r cd1indol- 2- vl- N- r 3- r1H- 1. 2. 4-triazol- l- yl) propyl] acetamid

3,3 g av den fri base fra eks. 69 og 10 ml eddiksyreanhydrid ble satt til 5 ml pyridin, og blandingen ble så tilbakeløpskokt i 15 minutter. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og

resten fordelt mellom 100 ml diklormetan og 100 ml mettet NaHC03-løsning. Diklormetansjiktet ble tørket over MgS04. Diklormetan-løsningen ble oppvarmet til kokepunktet og heksan tilsatt inntil løsningen ble uklar (ca. 300 ml). Blandingen ble så avkjølt til -10°C. Fellingen av tittelforbindelsen ble samlet, vasket med heksan og tørket; utbytte, 1,9 g; smp. 128-129"C.

Eksempel 71

N- benz rcdlindol- 2- vl- N- r 3-( 1H- 1. 2. 4- triazol- l- vl) propylIbenzamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 70 ved å anvende 2,6 g N-[3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl]benz[cd]indol-2-amin fra eks. 69, 1,8 g benzoylklorid og 5 ml pyridin. Etter omkrystallisering fra dikloriaetan-heksan var utbyttet 0,6 g,

smp. 140-141°C.

Eksempel 72

N- r( 2- fenvl- 2H- l. 2. 3- triazol- 2- vl) -

metyllbenz red] indol- 2- amin. fumarat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 52 ved å anvende 1,75 g (2-fenyl-2H-l,2,3-triazol-2-yl)metylamin, 3,3 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid og 100 ml etanol. Utbyttet var 2,9 g og forbindelsen smeltet ved 212-215'C under spaltning.

Eksempel 73

N- metyl- N-\ 2-( 2- pyridinvl) etvll-

benzFcdlindol- 2- amin. fumarat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 52, idet en ekvivalent N-metyl-[2-(2-pyridinyl)etyl]amin erstattet 2-pyridinylmetylaminet. Utbyttet av produktet var 3,5 g og smp. var 144-146°C under spaltning.

Eksempel 74

N- f 3- f lH- iiiiidazol- l- yl) - 2- hydroksypropyll -

benzfcdlindol- 2- amin og dets fumaratsalt

Utgangsaminet, 1-amino-3-(lH-imidazol-l-yl)propan-2-ol, ble fremstilt som følger: en blanding bestående av 10,0 g N-(2,3-epoksypropyl)ftalimid, 3,6 g imidazol og 50 ml acetonitril ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. 100 ml acetonitril ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til - ICC. Fellingen av l-(lH-imidazol-l-yl)-3-(N-ftalimido)propan-2-ol ble samlet, vasket med acetonitril og tørket. Behandling av den sistnevnte forbindelse med hydrazin i kokende etanolisk løsning ga så det ønskede utgangsamin som en klar viskøs olje, som ble brukt direkte i den følgende syntese.

En blanding bestående av 2,5 g l-amino-3-(lH-imidazol-1-yl)propan-2-ol, 5,0 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid og 300 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsbetingelsene og opparbeidingen fra eks. 13 ble fulgt.

En del av difumaratsaltet ble reservert; det smeltet ved 182-184"C under spaltning. Resten av difumaratsaltet ble oppløst i vann, og løsningen ble gjort basisk med 5N NaOH-løsning. Den gule felling av N-[3-(lH-imidazol-l-yl)-2-hydroksypropyl]benz-[cd]-indol-2-amin ble samlet, vasket med vann og tørket i vakuum ved romtemperatur. Utbyttet var 1,6 g; smp. 98-100°C under spaltning.

Eksempel 75

N-( 2-[ 4-( 1H- imidazol- l- yl) butylamino] benz[ edlindol-6- vl)- 4- metylbenzensulfonamid- monoacetat

Utgangsmaterialet, N-[(2-tiobenz[cd]-indol-6-yl)]-4-metyl-benzensulfonamid ble fremstilt ad følgende vei: 6-aminobenz[cd]-indol-2-on og p-toluensulfonylklorid i pyridin ga det tilsvarende 6-(4-metylfenyl)sulfonamido-derivat av benz[cd]indol-2-on, som etter behandling med P2S5 i tilbakeløps-kokende pyridin ga det ønskede utgangsmateriale, smp. 256-258°C under spaltning.

Omsetningen av sistnevnte forbindelse (3,5 g) med 4-(lH-imidazol-l-yl)butylamin (1,4 g) i tilbakeløps-kokende etanol

(150 ml) i nærvær av kvikksølvacetat (3,2 g) ga etter 4 timer tilbakeløpskoking et svart slam som ble klarfiltrert varmt. 20 ml IN NaOH-løsning ble deretter tilsatt, og løsningen bragt til tørrhet i vakuum. Rensning av den rå fri base ble utført ved den kromatografiske fremgangsmåte fra eks. 46. Den rensede fri base ble oppløst i 3 ml iseddik, og overskuddet av iseddik ble fjernet i vakuum. Den rød-orange gummi som ble igjen ble gnidd med en 1:1 blanding av etylacetat:etanol - krystallisering begynte snart. Etter avkjøling ved -10<*>0 ble blandingen filtrert, vasket med litt av løsningsmiddelblandingen, og tørket i vakuum. Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,45 g;

smp. 153- 156° C under spaltning.

Eksempel 76

N- r3-( 4- pvridinvl) butvl1-

benz[ edlindol- 2- amin

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks.

55 ved å anvende 3,1 g 3-(4-pyridinyl)butanamin, 3,9 g benz[cd]-indol-2-tiol, 6,4 g kvikksølvacetat og 300 ml etanol. Kloroform (200 ml) ble anvendt som fordelingsløsningsmiddel istedenfor diklormetan. Når kloroformen var blitt fjernet i vakuum, kom krystallisering av tittelforbindelsen plutselig. Fellingen ble samlet, vasket med litt kloroform og tørket. Utbyttet var 3,9

g; smp. 220-221<*>0 under spaltning.

Eksempel 77

N- T2-( lH- imidazol- 4- yl) -

etyl] benz red] indol- 2- amin

Fremstillingen av foreliggende forbindelse ble utført ved fremgangsmåten fra eks. 52 ved å anvende 1,7 g 2-(lH-imidazol-4-yl)etanamin istedenfor 2-pyridinylmetylamin. Det rå reaksjons-produkt ble renset ved omkrysta11isering fra 150 ml 33% etanol; utbytte, 1,4 g; smp. 255-257°C (spaltn.).

Eksempel 78

6. 8- diklor- N- r3-( lH- imidazol- l- vH-butyllbenz rcdlindol- 2- amin. dih<y>droklorid

Produktet fra eks. 33 (0,53 g) ble oppløst i 150 ml etanol og 1,5 ml 2,3N etanolisk saltsyre. Løsningen ble konsentrert til ca. 50 ml volum og fortynnet med 100 ml dietyleter. Fellingen av tittelforbindelsen ble samlet, vasket med dietyleter og tørket; utbytte, 0,49 g; smp. 257-259°C under spaltning.

Eksempel 79

N- r 3- ( 3- Pvridinvl) butvn-

benz rcdlindol- 2- amin

Foreliggende forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 55 ved å anvende 2,3 g 3-(3-pyridinyl)butanamin istedenfor 2-pyridinylmetylamin. Resten som var tilbake etter fjerning av diklormetanet ble gnidd med aceton hvilket bevirket krystallisering. Utbyttet var 1,9 g; smp. 160-163"C under spaltning.

Eksempel 80

[ 2- metyl- 3- ( 3- pvridinvl) propyl ] -

benz[ cd] indol- 2- amin. seskvi- fumarat

Tittelforbindelsen som fri base ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 55 ved å anvende 3,1 g 2-metyl-3-(3-pyridinyl)-propanamin, 3,9 g benz[cd]indol-2-tiol, 6,4 g kvikksølvacetat og 2 00 ml etanol. Rensning ble utført ved den kromatografiske fremgangsmåte fra eks. 46. De 5,0 g fri base ble oppløst i 200 ml aceton og satt til en omrørt kokende løsning av 4,2 g fumarsyre i 840 ml aceton. Den gule felling ble samlet, vasket med aceton og tørket. Utbyttet av tittelforbindelsen var 3,8 g; smp. 154-156<*>0 under spaltning.

Eksempel 81

N- r 2- etvl- 2-( lH- imidazol- l- vl) 1- metvl1-butvlbenz fedlindol- 2- amin. seskvi- fumarat

Den foreliggende forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 55 ved å anvende 0,75 g 2-etyl-2-[(lH-imidazol-1-yl)-metyl]butanamin, 0,84 g benz[cd]indol-2-tiol, 1,43 g kvikksølvacetat og 100 ml etanol. Utbyttet var 1,70 g og smp. var 179-181°C under spaltning.

Eksempel 82

6. 8- diklor- N- r3- flH- imidazol- l- vl)-2- metylpropyllbenz f edlindol- 2- amin og

dets seskvi- fumarat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 55 ved å anvende 7,6 g 6,8-diklor-benz[cd]indol-2-tiol, 4,2 g 3-(lH-imidazol)-2-metylpropanamin, 9,5 g kvikksølvacetat og 300 ml etanol. Råproduktet ble gnidd med aceton og blandingen avkjølt ved 5°C. Krystallene av fri base ble samlet, vasket med dietyleter og tørket; smp. 180-181°C.

En løsning av 1,5 g av den ovennevnte fri base i 100 ml varm aceton ble så satt til en omrørt løsning av 1,0 g fumarsyre i 100 ml varm aceton. Orange krystaller av seskvi-fumaratsaltet ble samlet, vasket med aceton og tørket;

utbytte 2,1 g; smp. 131-132°C.

Eksempel 83

6 . 8- diklor- N- r7-( lH- imidazol- l- vlI:? tvil

benz fcdlindol- 2- amin. dihvdroklorid

Den fri base av tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 55 ved å anvende 5,4 g 7-(lH-imidazol-l-yl)heptanamin, 7,6 g 6 ,8-diklorbenz[cd]indol-2-tiol, 9,5 g kvikksølvacetat og 500 ml etanol. En løsning av 2,5 g av den fri base i 100 ml varm etanol ble behandlet med 30 ml 2.3N etanolisk hydrogenklorid. Den resulterende blanding ble bragt til tørrhet i vakuum, og den gjenværende sirup kokt opp i 400 ml aceton. Kjøling ved romtemperatur ga 1,9 g av tittelforbindelsen,

smp. 198-201'C.

Eksempel 84

6. 8- diklor- N- r4-( 3- pvridinvl) butvl1-

benzred] indol- 2- amin og dets fumaratsalt

Foreliggende forbindelse som fri base ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 55 ved å anvende 4,5 g 4-(3-pyridyl)-butanamid, 7,6 g 6,8 diklorbenz[cd]indol-2-tiol, 9,5 g kvikk-sølvacetat og 4 00 ml etanol. Omkrystallisering fra etanol-dietyleter ga 4,0 g av den rene fri base, smp. 143,5-144 ,5"C.

En løsning av 2,5 g av den fri base i 100 ml aceton ble satt til en omrørt kokende løsning av 2,0 g fumarsyre i 200 ml aceton. Fumaratsaltet ble samlet, vasket med aceton og tørket;

utbytte 2,5 g; smp. 187-188°C under spaltning.

Eksempel 85

6- brom- N- f 3-( lH- imidazol- l- yl)- 2- metyl-propyl1benz f cd] indol- 2- amin. dihydroklorid

Den fri base av tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra 55 ved å anvende 2,8 g 3-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropanamin, 5,3 g 6-brombenz[cd]indol-2-tiol, 6,45 g kvikksølvacetat og 500 ml etanol. Den rå fri base ble renset ved den kromatografiske fremgangsmåte fra eks. 46, idet man fikk 5,5 g produkt. Dette ble overført i dihydrokloridsaltet ved behandling med overskudd 2.3N etanolisk saltsyre etterfulgt av felling med aceton. Utbyttet var 1,2 g og smp. var 180<*>C under spaltning.

Eksempel 86

6- brom- N- f 4-( 3- pyridinyl) butyl1-

benzFcd") indol- 2- amin. dihydroklorid

Den fri base av tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 55 ved å anvende 3,0 g 4-(3-pyridyl)-butanamin, 5,3 g 6-brombenz[cd]indol-2-tiol, 6,4 g kvikksølv-acetat og 500 ml etanol. Den rå fri base ble renset ved den kromatografiske fremgangsmåte fra eks. 46. Den ble oppløst i 100 ml varm aceton og satt til en blanding av 25 ml 3,4N etanolisk saltsyre og 50 ml etanol. Delvis fordampning av løsningen ga gule krystaller av tittelforbindelsen; utbytte 6,5 g; smp. 241-244°C.

Eksempel 87

6- fluor- N- rlH- imidazol- l- yl)-

propvltbenz fcdlindol- 2- amin

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 55 ved å anvende 1,3 g 3-(lH-imidazol-l-yl)propanamin, 2-0 g 6-fluorbenz[cd]indol-2-tiol, 3,2 g kvikksølvacetat og 50 ml etanol. Rensning av råproduktet ved omkrystallisering fra aceton ga 0,92 g; smp. 159-160°C.

Eksempel 88

N- benz fcdlindol- 2- yl- N- r4-( lH- imidazol- l- vl) buty11pentanamid

En løsning bestående av 2,3 g N-[4-(lH-imidazol-l-yl)butyl]-benz[cd]indol-2-amin (den fri base av forbindelsen fra eks. 18) og 0,3 g 4-dimetylaminopyridin i 200 ml diklormetan ble behandlet med 1,8 g n-pentansyreanhydrid ved betingelsene fra eks. 45. Omkrystallisering av råproduktet aceton-heksan ga 0,55 g av tittelforbindelsen; smp. 110-112"C.

Eksempel 89

N— I 2- r ( 2- pvridinylmetyl) tio]-

etvl l- benz r edl indol- 2- amin . fumarat

Aminet, 2-[(2-pyridinylmetyl)tio]etanamin, ble fremstilt som beskrevet i Eur. J. Med. Chem - Chim Therap. 1985-20 (5) s. 403-407.

2,5 g av ovennevnte amin, 5,0 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid og 300 ml etanol ble slått sammen og reaksjonen ble utført ved fremgangsmåten fra eks. 52. Den rå base ble oppløst i 200 ml aceton og satt til en omrørt kokende løsning av 4,0 g fumarsyre i 800 ml aceton. Utbyttet av tittelforbindelsen var 3,8 g, smp. 151-152'C under spaltning.

Eksempel 90

N- T3-( lH- imidazol- l- vl)- 1- metvl-propyllbenz f edlindol- 2- amin. difumarat

Foreliggende forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 52 ved å anvende 4,5 g 3-(lH-imidazol-l-yl)-1-metyl-propanamin, 6,0 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid og 400 ml etanol. En del av den isolerte fri base ble overført i difumaratsaltet som smeltet ved 195-197°C under spaltning.

Eksempel 91

N- r3-( 4- metvl- 2- tiazolvl)-

propylbenz fcdlindol- 2- amin. fumarat

Den foreliggende forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 55 ved å anvende 1,0 g 3-(4-metyl-2-tiazolyl-propanamin, 1,0 g benz[cd]indol-2-tiol, 2,0 g kvikksølvacetat og 50 ml etanol. Den rå fri base ble renset ved den kromatografiske fremgangsmåte fra eks. 4 6 og overført i tittelforbindelsen ved behandling med fumarsyre i kokende aceton. Utbyttet var 0,95 g; smp. 172-173"C under spaltning.

Eksempel 92

N- benzrcdlindol- 2- vl- N- r4-( lH- imidazol- l- yl) butyllheptanamid

Den foreliggende forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks. 45 ved å anvende 4,0 g N-[4-(lH-imidazol-1-yl)butyl]benz[cd]indol-2-amin (den fri base av forbindelsen fra eks. 18), 3,7 ml n-heptansyreanhydrid og 50 ml diklormetan. Råproduktet ble omkrystallisert fra dietyleter og ga 2,2 g av tittelforbindelsen; smp. 82-84°C.

Eksempel 93

N- benz rcdlindol- 2- vl- N- T4-( lH- imidazol- l- vl) butylIheksanamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eks.

45 ved å anvende 3,0 g N-[4-(lH-imidazol-l-yl)butyl]benz[cd]-indol-2-amin, 2,5 ml heksansyreanhydrid og 50 ml diklormetan. Råproduktet ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran og ga 0,23

g av tittelf orbindelsen, smp. llO-ll^C.

Eksempel 94

N- benz rcdlindol- 2- vl- N- r 4- f 3-pyridinvl) butvll- 3- trifluormetylbenzamid

En løsning av 5,0 g N-[4-(3-pyridinyl)butyl]benz[cd]indol-2-amin i 50 ml pyridin ble rørt, mens 2,5 ml 3-trifluormetyl-benzoyl-klorid ble tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og hellet på 500 ml is. Fellingen ble samlet opp, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra kloroform-heksan ga 3,95 g av tittelproduktet, smp. 122-123-C.

Eksempel 95

N- r4-( 3- pyridinvl) butyl] benz rcdlindol- 2- amin.

hvdroiodidsalt oa seskvi- fumaratsalt

En blanding av 17,0 g 4-(3-pyridinyl)-butanamin, 32,7 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid og 200 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Avkjøling til romtemperatur ga en gulaktig felling av hydrojodidsaltet som ble samlet, vasket med etanol og tørket. Utbyttet var 37,9 g og smp. var 210-212°C. En del av hydrojodidsaltet ble overført i den fri base ved å ryste det med ION NaOH-løsning og ekstraksjon med diklormetan. 3,6 g av basen ble oppløst i 200 ml aceton og satt til en omrørt løsning av 3,5 g fumarsyre i 800 ml aceton. Utbyttet av seskvi-fumaratsaltet man fikk etter tørking var 2,7 g, smp. 98-100°C.

Eksempel 96

N- benz rcdlindol- 2- vl- N- r4-( 1H-imidazol- l- yl) butyl] 2- metoksybenzamid

En løsning av 3,95 g N-[4-(lH-imidazol-l-yl)butyl]benz[cd]-indol-2-amin og 0,1 g 4-dimetylaminopyridin ble behandlet med

3,0 g 2-metoksybenzoylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og så hellet på 500 g is. Fellingen ble samlet, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra diklormetan-heksan ga 3,1 g av tittelforbindelsen, smp. 146-147°C.

Eksempel 97

N- benz rcdlindol- 2- vl- N- f4- flH- imidazol-1- vl) butyl13- trifluormetylbenzamid

Ved å følge fremgangsmåten fra eks. 96, men erstatte 2-metoksybenzoylklorid med 3,5 g trifluormetylbenzoylklorid fikk man 4,3 g av tittelforbindelsen, smp. 165-167<*>0.

Eksempel 98

N- benz rcdlindol- 2- yl- N-r 4 — flH- imidazol- l- vl) butylIbenzamid

Ved å følge fremgangsmåten fra eks. 96, men erstatte 2-metoksybenzoylklorid med 2,0 g benzoylklorid, fikk man 0,9 g av tittelforbindelsen, smp. 139-140"C.

Eksempel 99

N- benz r cd1indol- 2- vl- N- r 4- f1H-imidazol- l- vl) butyl1- 2- furankarboksamid

Fremgangsmåten fra eks. 96 ble fulgt, idet 1,6 g 2-furan-karbonylklorid erstattet 2-metoksybenzoylklorid. Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,5 g og smp. var 92-93'C.

Eksempel 100

N- benz r edlindol- 2- vl- N- r 4- f1H-imidazol- l- yl) butyl]- 4- fluorbenzamid

Fremgangsmåten fra eks. 96 ble fulgt, men 2,0 ml 4-fluor-benzoylklorid erstattet 2-metoksybenzoylklorid. Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,0 g; smp. 109-110"C.

Eksempel 101

N- benzrcdlindol21yl- N- r4- f1H-imidazol- l- yl) buty114- metyIbenzamid

Fremgangsmåten fra eks. 96 ble fulgt, men 2,2 ml 4-metyl-benzoylklorid erstattet 2-metoksybenzoylklorid. Utbyttet av tittelforbindelsen var 0,25 g; smp. 134-135'C.

Eksempel 102

N- benz fcdlindol- 2- vl- N- T4-( 1H-imidazol- l- yl) butyl1- 2- tiofenkarboksamid

Fremgangsmåten fra eks. 96 ble fulgt, men 1,7 ml 2-tiofen-karbonylklorid erstattet 2-metoksybenzoylklorid. Utbyttet av tittelforbindelsen var 1,0 g; smp. 76-80°C.

Eksempel 103

N- benz f cd] indol- 2- yl- 3, 4- diklor- N-f 4- ( lH- imidazol- l- yl) butyl] benzamid

Fremgangsmåten fra eks. 96 ble fulgt, men 2,2 g 3,4-diklor-benzoylklorid erstattet 2-metoksybenzoylklorid. Utbyttet av tittelforbindelsen var 2,1 g; smp. 138-141'C.

Eksempel 104

N- r 3- flH- iroidazol- l- vl) propyl1- N-( n- oktyl) benzfcdlindol- 2- amin. difumarat

Det nødvendige utgangsamin ble fremstilt som følger: omsetning av n-oktansyre og 1,l'-karbonyldi(l-imidazol) i tetrahydrofuranløsning med (3-(lH-imidazol-l-yl)propanamin ga N-3-(lH-imidazolyl)propyl-n-oktanamid, som etter reduksjon med BH3 i tetrahydrofuranløsning ga N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl-N-(n-oktyl)amin.

En blanding av 3,2 g av det ovennevnte amin, 2,5 g benz[cd]-indol-2-tiol, 4,15 g kvikksølvacetat og 300 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 52 timer. Den rå fri base ble isolert ved fremgangsmåten fra eks. 16, og rensning ved den kromatografiske fremgangsmåte fra eks. 46. Utbyttet av renset base var 3,2 g. Den ble oppløst i 200 ml aceton og satt til en rørt tilbakeløps-kokende løsning av 2,0 g fumarsyre i 200 ml aceton. Acetonet ble deretter fjernet i vakuum og den gjenværende syre omkrystallisert fra etanol og ga 4,15 g av tittelforbindelsen, smp. 149-151°C.

Eksempel 105

N- T4- f lH- imidazol- l- vn-

butoksvlbenz fcdl indol- 2- amin

Utgangsaminet ble fremstilt som følger: omsetning av N-hydroksyftalimid og 1,4-dibrombutan i dimetylformamidløsning i nærvær av trietylamin ga N-(4-brombutoksy)ftalimid, som etter omsetning med natriumsaltet av imidazol i dimetylformamidløsning ga N-[4-(lH-imidazol-l-yl)butoksy]ftalimid. Behandling av sistnevnte forbindelse med hydrazin i etanol-løsning ga så det ønskede amin, 4-(lH-imidazol-l-yl)butoksyamin.

En blanding bestående av 1,6 g av sistnevnte amin, 1,9 g benz[cd]indol-2-tiol, 3,3 g kvikksølvacetat og 150 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp under betingelsene fra eks. 55. Råproduktet ble renset ved den kromatografiske fremgangsmåte fra eks. 46. Den resulterende orange sirup ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 1,15 g orange krystaller av tittelforbindelsen, smp. 126-128°C.

Eksempel 106

N- r 3-( lH- imidazol- l- vH-

propoksy1benz[ cd] indol- 2- amin

Utgangsaminet, 3-(lH-imidazol-l-yl)propoksyamin, ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eks. 104, idet 1,3-dibrompropan erstattet 1,4-dibrombutan.

En blanding bestående av 2,33 g 3-(lH-imidazol-l-yl)pro-poksyamin, 2,84 g benz[cd]indol-2-tiol, 4,9 g kvikksølvacetat og 150 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp ved betingelsene fra eks. 55. Råproduktet ble renset ved den kromatografiske fremgangsmåte fra eks. 46. Den resulterende orange sirup ble omkrystallisert fra etylacetat-heksen og ga 2,3 g av tittelforbindelsen; smp. 102-104°C.

Eksempel 107

N- r4-( lH- imidazol- l- vH-

butvl1benz fedlindol- 2- amin. dimetiodid

En løsning av 5,2 g N-[4-(1H-imidazol-l-yl)butyl]benz[cd] - indol-2-amin (fri base av forbindelsen fra eks. 18) i 200 ml aceton ble behandlet med 3,0 ml metyljodid og fikk stå ved romtemperatur. En orange felling dannet seg langsomt. Etter 3 dager ble fellingen samlet, vasket med aceton og tørket. Utbyttet av tittelforbindelsen var 4,0 g, smp. 225-230°C under spaltning.

Eksempel 108

N-[ 4- f 4- pyridinyl) butyl1-

benz f cd] indol- 2- amin- hvdro' iodid

En blanding bestående av 3,3 g 4-(4-pyridinyl)butanamin,

6,5 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid og 200 ml etanol. Kjøling til romtemperatur ga ingen felling, slik at løsningen ble konsentrert til 100 ml volum og avkjølt ved -10"C. Fellingen som oppsto ble samlet, vasket med etanol og tørket. Utbyttet av tittelforbindelsen var 6,1 g, smp. 197-199"C under spaltning.

Eksempel 109

N- ri-( 4- klorf envl ) - 2-( 1H- 1. 2 . 4-triazol- l- vl) etvl] benz[ cd] indol- 2- amin. fumarat

Utgangsaminet, 1-(4-klorfeny1-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etyl-amin, ble fremstilt ved reduktiv aminering av l-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl)-1H-1,2 ,4-triazol med NaBI^CN - ammoniumacetat i metanol-løsning.

En blanding av 2,9 g av det ovenfor nevnte amin, 4,2 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid og 40 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp ved å anvende reaksjonsbetingelsene fra eks. 55. Den rå fri base ble oppløst i 50 ml aceton og satt til en varm løsning av 1,0 g fumarsyre i 200 ml aceton. Avkjøling ga en felling av tittelforbindelsen som ble samlet og tørket; utbytte 0,7 g; smp. 195-197<*>C under spaltning.

Eksempel 110

N- r 2-( 2- pvridinvloksv) etyl]-

benzfcdlindol- 2- amin. fumarat

En blanding av 3,0 g 2-(2-pyridinyloksy)etylamin, 6,5 g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid og 150 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene fra eks. 16. Den rå fri base (vekt 7,1 g) ble oppløst i 2 00 ml aceton og satt til en omrørt kokende løsning av 5,5 g fumarsyre i 1200 ml aceton. Etter kjøling ble fellingen av tittelforbindelsen samlet, vasket med aceton og tørket; utbytte 7,6 g; smp. 184-185°C under spaltning.

Eksempel 111

N- r 3-( lH- pvrazol- l- y1) propyl1-

benzred] indol- 2- amin. fumarat

En blanding bestående av 2,8 g 3-(lH-pyrazol-l-yl)propan-amin, 3,7 g benz[cd]indol-2-tiol, 7,0 g kvikksølvacetat og 400 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp ved betingelsene fra eks. 55. Den isolerte rå fri base, vekt 4,0 g, ble oppløst i 150 ml aceton og satt til en omrørt kokende løsning av 3,5 g fumarsyre i 800 ml aceton. Etter avkjøling ble fellingen av tittelforbindelsen samlet, vasket med aceton og tørket. Utbyttet var 4,1 g; smp. 178-180°C under spaltning.

Eksempel 112

N- r2- r3- pvridinvl) etvll-

benz r cd 1indol- 2- amin. seskvi- fumarat

En blanding bestående av 2,6 g 2-(3-pyridyl)etylamin, 6,5

g 2-metyltiobenz[cd]indol-hydrojodid og 250 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp ved betingelsene fra eks. 52. Det

isolerte rå utbytte som veide 5,6 g, ble oppløst i 200 ml aceton og satt til en omrørt kokende løsning av 5,0 g fumarsyre i 1200 ml aceton. Etter avkjøling ble fellingen av tittelforbindelsen samlet, vasket med aceton og tørket. Utbyttet var 6,4 g; smp. 170-171'C under spaltning.

Eksempel 113

N- r( 3- pyridinyllmetyloksyetyl]-

benzrcdlindol- 2- amin. fumarat

Utgangsaminet, (3-pyridinyl)metyloksyetylamin, ble fremstilt ved den følgende fremgangsmåte: omsetning av natriumsaltet av 3-pyridinylmetanol og kloracetonitril i dimetylformaldehyd ga 2-(3-pyridinyloksy)acetonitril som etter reduksjon med boran i tetrahydrofuranløsning ga det ønskede amin.

En blanding av 2,2 g (3-pyridinyl)-metyloksyetylamin, 2,6

g benz[cd]indol-2-tiol, 4,6 g kvikksølvacetat og 100 ml etanol ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp ved betingelsene fra eks. 55, og den rå base renset ved den kromatografiske fremgangsmåten fra eks. 46. Utbyttet av renset base var 3,0 g. Det ble oppløst i 50 ml aceton og løsningen satt til en omrørt kokende løsning av 2,8 g fumarsyre i 300 ml aceton. Kjøling ved 5°C ga tittelforbindelsen; utbytte 2,75 g; smp. 165-168'C.

Eksempel 114

N- r 3- f1H- imidazol- l- yl) propyl]-2- aminobenz[ cd] indol- 6- karbonitril

En løsning av 6-brombenz[cd]indol-2-(1H)-on i tilbakeløps-kokende pyridin behandles med to ekvivalenter kobber(II)cyanid. Etter oppvarming natten over helles reaksjonsblandingen i en is/vannblanding inneholdende overskudd ammoniumhydroksyd. Det rå 6-karbonitrilderivat oppsamles og renses. 2-oksobenz[cd]indol-6-karbonitrilet overføres i 2-tiobenz[cd[indol-6-karbonitril ved behandling med P2S5 i tilbakeløps-kokende pyridin. Den sistnevnte forbindelse gir etter behandling med metyljodid i acetonløsning 2-metyltiobenz[cd]indol-6-karbonitril-hydrojodid, som etter behandling med 3-(lH-imidazol-l-yl)propanamin i tilbakeløps-kokende etanol etterfulgt av behandling med alkalihydroksydløsning gir tittelforbindelsen,et gult, fast stoff med smp. 214-215°C.

Eksempel 115

8- metyl- N-[ 4- f 3- pyridinyl)-

butyl] benz[ edlindol- 2- amin

Ekvivalente molare mengder av 8-metylbenz[cd]indol-2-tiol, 4-(3-pyridinyl)butanamin og kvikksølvacetat i tilbakeløps-kokende etanol gir under betingelsene fra eks. 55 tittelforbindelsen. Den kan overføres i sitt fumaratsalt ved behandling med fumarsyre i varm aceton, gulgrønne krystaller med smp. 175-176°C.

Eksempel 116

N — I 3 -[ 2 -( 3 - pYridinvlmetyl )- amino ] propvl l - benz rcdl indol - 2 - amin

Behandling av 3-pyridinylmetylamin med N-karbobenzyl-oksyglycin ved karbonyl(di-l-imidazol)-metoden, etterfulgt av katalytisk hydrogenolyse av karbobenzyloksygruppen fører til dannelsen av N-(3-pyridinylmetyl)glycinamidet. Reduksjon av den sistnevnte forbindelse med boran i tetrahydrofuranløsning gir så N-(3-pyridinylmetyl)etan-1,2-diamin. Denne forbindelse gir etter omsetning med 2-metyltiobenz[CD]indol-hydrojodid i etanol-løsning ved fremgangsmåten fra eks. 52 hydrojodidet av tittelforbindelsen, som kan overføres i den fri base ved behandling med alkalihydroksydløsning, gult, fast stoff med smp. 147-150°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen hvori R^ er én eller to av brom, klor, fluor, jod eller en substituent valgt fra (alfa, omega-alkylen)amino, lavere alkyl, fenyl (lavere alkyl), cyano, N-(lavere alkyl)sulfonamido, N,N-di-(lavere alkyl)sulfonamido, idet de gjenværende posisjoner i naftalenringen er hydrogen; R2 er hydrogen, C^-Cs-alkyl, fenyl (lavere alkyl), Ci-Cg-alkyl-karbonyl, (lavere alkylsubstituert) fenylkarbonyl, furankarbonyl og tiofenkarbonyl; Q er C1-C12~alJcyl» C1-C12~mono eller disubstituert alkyl hvor substituenten er lavere alkyl, fenyl eller hydroksy, eller Q er rester med formlene (Heterocyklus) er usubstituert eller lavere alkyl eller fenyl-substituert 1H-imidazol-l-yl, lH-imidazol-4-yl, 2-, 3- og 4-pyridyl, benzimidazol-l-yl, 1H,1,2,4-triazol-l-yl, 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 2-tiazoyl, 2-furanyl, 2-tienyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrrol-l-yl, og de farmakologisk akteptable salter derav, karakterisert ved at man a) omsetter et substituert benz [cd]indol med formel (I): med et amin med formel (2) og kvikksølvoksyd eller kvikksølvacetat i et egnet løsningsmiddel ved tilbakeløpstemperatur i flere timer, hvori R^, R2, Q og (Heterocyklus) er som definert ovenfor, eller b) at man oppløser et benz[cd]indol-2-tiolderivat med formel i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av aceton, etanol og lignende, behandler en slik løsning med et lite overskudd av et alkyleringsmiddel R5X eller (R5)2Y, hvor R5 er alkyl eller arylalkyl, X er halogen og Y er sulfat og får et 2-substituert tiobenz[cd]indolsalt med formel (5): omsetter det 2-substituerte tiobenz[cd]indolsalt med formel (5) med et amin med formel (2) i etanol eller 2-metoksyetanol og får HX-saltene av forbindelsen med formel (I), og nøytraliserer HX-saltene av forbindelsen med formel (I) med alkalihydroksyder og får forbindelsen med formel (I), hvor , R2 , Q og (heterocyklus) er som definert i formel (I).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av N-[4-(lH-imidazol-l-y1)butyl]benz[cd]-indol-2-amin, 1,5 succinat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.