FI92063B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92063B
FI92063B FI870100A FI870100A FI92063B FI 92063 B FI92063 B FI 92063B FI 870100 A FI870100 A FI 870100A FI 870100 A FI870100 A FI 870100A FI 92063 B FI92063 B FI 92063B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benz
amine
imidazol
indole
indol
Prior art date
Application number
FI870100A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92063C (fi
FI870100A0 (fi
FI870100A (fi
Inventor
Andrew Stephen Tomcufcik
Walter Edward Meyer
Peter Sinchun Chan
David Leroy Crandall
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of FI870100A0 publication Critical patent/FI870100A0/fi
Publication of FI870100A publication Critical patent/FI870100A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92063B publication Critical patent/FI92063B/fi
Publication of FI92063C publication Critical patent/FI92063C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

92063
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino ) bents[cd]indolijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeutti-5 sesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents[cd]indoli-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) ?2 11=1-N-Q-Het
10 JL
ΟΘ Ri (i) jossa Rt on yksi tai kaksi radikaalia ryhmästä vety, bromi, 15 kloori, fluori, jodi, alempi alkyyli, fenyyli(alempi alkyyli)., syaani, sulfonamido, N-(alempi alkyyli)sulfonamido tai N,N-di-(alempi alkyyli)sulfonamido, jolloin jäljellä olevissa naftaleenirenkaan asemissa on vety; R2 on vety, alempi alkyyli, fenyyli(alempi alkyyli), (Cw)-alkyylikar-20 bonyyli fenyylikarbonyyli, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä, furyylikarbonyyli, tienyylikarbonyyli, fenyylisulfonyyli tai fenyyliaminokar-. bonyyli; Q on (C,.,2)-alkyleeni, joka voi olla mono- tai di- 25 substituoitu alemmalla alkyylillä, hydroksilla, fenyylillä tai halogeenilla substituoidulla fenyylillä, tai Q on (Ct.
,2)-alkyleeniketju, joka sisältää yhden -CH=CH-sidoksen tai
O
VI
ketjussa voi olla sellainen funktio kuin -O-, -C-NH tai 30 fenyleeni korvaamassa yhtä ryhmistä -CH2-; ja Het on subs-tituoimaton tai alemmalla alkyylillä tai fenyylillä substituoitu lH-imidatsol-l-yyli, lH-imidatsol-4-yyli, 2-, 3-tai 4-pyridyyli, bentsimidatsol-l-yyli, lH-pyratsol-l-yy-li, lH-l,2,3-triatsol-l-yyli, lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 4-35 metyyli-2-tiatsolyyli, 2-furanyyli, 2-tienyyli tai 1-me- 2 92063 tyylipyrrol-2-yyli; jolloin alempi alkyyli tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, alempi alkoksi tarkoittaa alkyylieetteriryhmää, jonka alkyyliosassa on 1 - 8 hiiliatomia, ja halogeeni tarkoittaa bromia, klooria, fluoria 5 tai jodia tai näiden seosta, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut orgaaniset emäkset muodostavat ei-myrkyllisiä happoadditiosuoloja monien farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten ja epä-10 orgaanisten suolan muodostavien reagenssien kanssa. Tällöin happoadditiosuoloja, jotka on valmistettu sekoittamalla tällaista orgaanista vapaata emästä yhden tai useamman ekvivalentin kanssa happoa, sopivasti neutraalia liu-ottimessa, valmistetaan sellaisten happojen kanssa kuin 15 rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sulfamiini-, sitruuna-, maito-, omena-, meripihka-, male-iini-, fumaari-, viini-, etikka-, bentsoe-, glukoni- ja askorbiinihapon ja näiden kaltaisten kanssa. Terapeuttiselta teholtaan keksinnön mukaisesti valmistetut vapaat 20 emäkset ovat ekvivalentteja niiden ei-myrkyllisten happo-additiosuolojen kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että . a) substituoitu bents[cd]indoli-2-tioli, jolla on 25 kaava (1)
N-=j-SH
-di 30 • « * * saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 35 HN-Q-Het (2) 3 92063 ja inerkurioksidin tai merkuriasetaatin kanssa sopivassa liuottimessa palautustislauslämpötiloissa useita tunteja, joissa kaavoissa R,, R2, Q ja Het ovat samat kuin edellä on määritelty, tai 5 b) 2-substituoitu tiobents[cd]indolisuola, jolla on kaava (5), N ....- SR5
10 R1 -F-jH” J HX
(5) jossa Rj on alkyyli tai aryylialkyyli ja X on halogeeni, 15 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava (2) HN-Q-Het 20 (2) etanolissa tai 2-metoksietanolissa kaavan I mukaisen yhdisteen HX-suolojen saamiseksi ja neutraloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen mainitut HX-suolat alkalihydroksideilla 25 kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, joissa kaavoissa Ri/ R2/ Q ja Het ovat samat kuin edellä on määritelty, tai c) substituoitu bents[cd]indoli-2-tioni, jolla on kaava
30 H-N-F= S
35 4 92063 saatetaan reagoimaan substituoidun (lH-imidatsol-l-yyli)-alkaaniamiinin kanssa, jolla on kaava R3 5 a.
NH--Q-N N
R4 I —I r5 ja merkurioksidin ja merkuriasetaatin kanssa liuottimessa, 10 kuten etanolissa, palautustislauslämpötilassa 2-24 tuntia, joissa kaavoissa R, ja Q ovat samat kuin edellä on määritelty, R3 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli ja R„ on vety ja Rj on vety tai alempi alkyyli tai R« ja R5 yhdessä muodostavat ryhmän -CH=CH-CH=CH-, kaavan I mukaisen yhdisteen 15 saamiseksi, jossa Het on substituoimaton tai alemmalla alkyylillä tai fenyylillä substituoitu lH-imidatsol-l-yyli tai bentsimidatsol-l-yyli, ja haluttaessa asyloidaan menetelmällä a, b tai c saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, vas-20 taavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on karbonyyli- tai sulfonyyliryhmän kautta typpiatomiin liittynyt substituentti, ja/tai muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen.
25 Keksinnön mukaisia menetelmävaihtoehtoja ja niissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta voidaan havainnollistaa seuraavien reaktiokaavioiden avulla, joissa R,, R2, R3, Q ja Het ovat samat kuin edellä on esitetty.
• · « 5 92063
Kaavio 1: 5 I2 R _:_+ HN—Q— Het
VV
(1) 10 merkurioksidi tai merkuri- asetaatti v/ N=-j-N—Q- Het 15
Rji—(—-J— I
(I) 20
Edellä olevan reaktiokaavion mukaan substituoitu bents[cd]indoli-2-tioli (1) saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (2) mukaisen amiinin ja merkurioksidin tai merku-riasetaatin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten etano-25 lissa, butanolissa tai 2-metoksietanolissa palautustis-lauslämpötilassa useita tunteja, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä valmistetaan helposti seuraavan reaktion avulla: ·: 30 HN-r=0 -ΛΛ
Rl--J— + P2S5 . . . .-^ (1) U y) pyriduni- kuumennus 35 (4) 6 92063
Kaavan (4) mukaiset yhdisteet ovat hyvin tunnettuja kirjallisuudessa ja niitä valmistetaan siten kuin on esi** tetty seuraavissa julkaisuissa: GB-patentti l 595 050, US-patentti 2 628 964, DE-patentti 3 443 994, Helv. Chim.
5 Acta 34 383 (1951), J. Org. Chem. USSR 7 150 (1971) ja £ 826 (1972) ja muut. Kaavan (4) mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan (1) mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan helposti siten kuin julkaisuissa J. Chem. Soc. i960 1537 ja J. Gen. Chem. USSR 21 1871 (1954) on selostettu.
10 Kaavan (2) mukaiset yhdisteet ovat myös hyvin tun nettuja kirjallisuudessa ja niitä valmistetaan menetelmillä ja menettelytavoilla, joista on esitetty esimerkkejä seuraavissa julkaisuissa: US-patentit 4 551 460 ja 4 568 687, Helv. Chim. Acta 65 1868 (1982), J. Het. Chem. 10 39 15 (1973), Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther. 1985-20 (S) s 403 ja J. Med. Chem. 23. 2280 (1986) ynnä muut.
Kaavio 2 N-=—SH N==--SR5 20 i A A yk
Rl4_X ♦ R*x -►Hl--h W %,lT liuotin SAa (1) <5> 25 * HX + (2) -> (3) · HX -2iC-> {3) liuotin kuumennus 30 Edellä olevan kaavion mukaan liuotetaan kaavan (1) • * mukainen bents[cd]indoli-2-tiolijohdannainen liuottimeen, kuten asetoniin, etanoliin ja niiden kaltaiseen, ja käsitellään hiukan ylimäärin käytetyn määrän kanssa alkyloi-misainetta RjX tai (Rs)2Y (joissa R5 on alkyyli tai aryyli-35 alkyyli; X on halogeeni ja Y on sulfaatti), kuten jodime- • * 7 92063 taania, bromietaania, dimetyylisulfaattia, bentsyylikiori-dia ja niiden kaltaista, jolloin saadaan 2-substituoitu tiobents[cd]indolisuola (kaava 5), kuten on selostettu julkaisussa J. Chem. Soc. 1960 1537. Käsittelemällä viime-5 mainittuja yhdisteitä kaavan (2) mukaisten amiinien kanssa sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, 2-metoksietano-lissa jne, saadaan kaavan I (3) mukaisten yhdisteiden HX-suoloja, joista neutraloimalla alkalihydroksideilla saadaan vapaat emäkset kaava I.
10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ehkäisevät tromboksaanisyntetaasientsyymin vaikutuksen. Siten nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sairauksia, joilla on tunnusomaista tromboksaani A2/pros-tasykliinisuhteen epätasapaino, kuten iskeemista sydän-15 sairautta, lyhytaikaista iskeemista kohtausta, verisuoni-tukosta (tromboosia) ja migreeniä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet tromboksaani/prostasykliini-tasapai-non osan verisuonijärjestelmässä [Cardiovascular Diseases: New Trends in Surgical Aspects, H. Barnett, P. Paoletti, 20 E. Flamm ja Brambilla, toimittajat, Elsevier/North-Hoiland Biomedical Press, s 137-150 (1981)]. Prostasykliini (PGI2) on tehokas verisuonia laajentava aine ja verihiutaleiden aggregoitumista ehkäisevä, kun taas tromboksaani (TXA2) on tehokas verisuonia supistava aine ja verihiutaleiden agg-25 regoitumista aiheuttava. TXA2 syntetisoituu tromboksaani- syntetaasientsyymin vaikutuksesta, jota esiintyy esimerkiksi verihiutaleissa. Jos TXA2:n muodostuminen suurenee suhteessa prostasykliiniin (PGI2), voi esiintyä verihiutaleiden aggregoitumista, tromboosia ja verisuonten kouristi 30 tusta [Lancet (i), 1216 (1977); Lancet, 479 (1977); Science, 1135 (1976); Amer. J. Cardiology, 41 787 (1978)]. TXA2-syntetaasin inhibiittorien on osoitettu omaavan paremman antitromboottisen vaikutuksen, kuin mitä aspiriinilla on [J. elin. Invest., j>5 400 (1980); Br. J. Pharmac., 76.
35 3 (1982)].
8 92063
Prostaglandiinien, mukaanluettuna TXA2 ja PGI2, osaa iskeemlsilla sydänpotilailla on selostettu [Cardiovascular Pharmacology of Prostaglandins, A. G. Herman, P. M. Van-houte, H. Denolin ja A. Goosens, toimittavat, Raven Press, 5 New York, s 361-374 (1982)]. TXA2:n ruiskuttaminen marsujen ja kaniinien sepelvaltimoihin aiheuttaa sydänlihaksen is-kemian ja sydämen sisäkalvon alaisen kuolion [Drugs of the Future, 7, 331 (1982); Proc. Jap. Acad., 53 (B), 38 (1977); Eur. J. Pharmacol., 53. 49 (1978)]. Viimeaikainen 10 tutkimus on osoittanut PGI2:n edulliset vaikutukset ja tromboksaanisyntetaasin selektiivisen inhiboitumisen koirien iskeemisessa sydänlihaksessa [J. Cardiovascular Pharmacology, 1, 129 (1982)]. Tällöin sellaiset yhdisteet, jotka selektiivisesti ehkäisevät tromboksaanisyntetaasin 15 (ja siten TXA2:n) vaikutuksen vaikuttamatta haitallisesti prostasykliiniin (PGI2) , ovat käyttökelpoisia hoidettaessa verisuonisairauksia, kuten iskemiaa ja migreeniä. Lisäksi TXA2:n muodostumisen ehkäisy voi tehokkaasti hoitaa verihiutaleiden aggregoitumista ja estää tromboosin.
20 Urospuolisilta, spontaanisesti hypertensiivisltä
Okamoto-Aoki-rotilta (Taconic Farms, Germantown, NY) , joiden ikä oli 19 ja 24 viikon välillä, otettiin uretaaninu-kutuksen alaisena (1 g/kg i.p.) 9,0 ml valtimoverta yhteiseen päänvaltimoon työnnetyn kanyylin kautta polystyreeni-25 putkessa olevaan 1 ml:n suuruiseen määrään 3,2-%:ista nat-riumsitraattia. Veri laimennettiin 3 ml:11a kylmää suolaliuosta ja sentrifugoitiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia keskipakovoimalla 468 x g. Verihiutalerikas plasma (PRP) erotettiin. Verihiutaleet eristettiin sentrifugoi-30 maila PRP 10 minuutin ajan keskipakovoimalla 1060 x g ja pestiin 4 ml:ssa kylmää hapetettua Krebs'in fosfaattipuskuria, pH 7,4. Jäähdytetyt verihiutaleet, jotka oli saatu talteen sentrifugoimalla keskipakovoimalla 800 x g 10 minuutin ajan, suspendoitiin uudelleen hapetettuun Krebs'in 35 fosfaattipuskuriin ja laimennettiin niin, että suspensio : sisälsi 4,0-6,0 x 104 verihiutäletta/mikrolitra.
9 92063 TX:n muodostumisen ehkäisyä tutkittiin määrittämällä tromboksaani B:n (TXB^ , TXA2:N stabiilin hydrolyysi-tuotteen konsentraatio. Jäissä valmistetut koenäytteet sisälsivät 200 mikrolitraa verihiutalesuspensiota, 50 mik-5 rolitraa suolaliuosta ja 50 mikrolitraa liuotinta (suolaliuosta) tai tutkittavaa lääkettä. Tutkittava lääke (0,003 mol) liuotettiin 5 ml:aan suolaliuosta. Tutkittavan lääkkeen liuoksesta valmistettiin sarjalaimennokset käyttäen 0,9 %:sta suolaliuosta siten, että koekonsentraatiot 10 saatiin välille 1 x 10-4 - 1 x 10'9 moolia.
Koenäytteitä inkuboitiin 10 minuuttia 37 °C:ssa me-tabolisessa ravistuslaitteessa kierrosluvun ollessa noin 60 kierrosta minuutissa. Reaktio lopetettiin upottamalla putket jääkylpyyn ja lisäämällä 50 mikrolitraa 0,5M sit-15 ruunahappoa. Näytteitä sentrifugoitiin 10 minuuttia nopeudella 2000 kierrosta minuutissa 4 °C:ssa ja sakan yläpuoliset nesteet dekantoitiin. Kussakin näytteessä oleva TXB^ pitoisuus määritettiin suoran radioimmunokokeen (RIA) avulla käyttämällä TBX2-spesif istä Rl A-välineistöä, joka oli 20 hankittu toiminimeltä New England Nuclear, Boston, MA, ja ilmoitettiin pikogrammoina (pg) TXB2:ta, joka muodostui minuutissa näytettä kohti ja josta laskettiin TXB2:n muodostumisen prosentuaalinen inhiboituminen.
, Taulukko I esittää tromboksaanisyntetaasientsyymin 25 prosentuaalisen inhiboitumisen kun yhdisteen koekonsent-raatio oli l x 10-4 molaarinen.
• ·
, I I
• l 10 92063
Taulukko 1
Yhdiste Inhibitio (%) N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli]propyyli]bents[ cd ] -indoli-2-amiini, dihydrokloridi 85 5 6-bromi-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 85 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[ cd ] -10 indoli-2-amiini, dihydrokloridi 92 N-[1-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yyli)etyyli]bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 35 15 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 95 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-1-fenyylipropyyli]-bents[ cd] indoli-2-amiini, fumaraatti 100 20 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 100 N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli) pentyyli]bents[cd]-25 indoli-2-amiini, fumaraatti 95 (Z)-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 97 30 N-[3-(2-fenyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, hydrojodidi 100 N-[3-(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, hydrojodidi 82 11 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio f%) N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli)bents[ cd ] -indoli-2-amiini, hydrojodidi 100 5 (Z)-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, hydrojodidi 100 (E)-N-[4-(lH-iraidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]-10 bents[cd]indoli-2-amiini, hydrojodidi 100 N-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 90 15 N-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini 60 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, fumaraatti 100 20 N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)-3-metyylipentyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 100 N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekyyli]bents[cd]-25 indoli-2-amiini, fumaraatti 65 N-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini 71 30 6-bromi-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]- • 4 ‘ " bents[cd]indoli-2-amiini 100 N/N-dimetyyli^-iiS-flH-imidatsol-l-yyli)-butyyli]amino}bents[cd]indoli-6-sulfonamidi 99 » 12 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio (%) N,N-dimetyyli-2-{ [3-(lH-imidatsol-l-yyli) -propyyli]amino}bents[cd]indoli-6-sulfonamidi 100 5 6-bromi-N-(10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini 94 6-bromi-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-10 bents[cd]indoli-2-amiini 98 2-(bents[cd]indol-2-yyliamino)-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]asetamidi 100 15 N-{[4-(1H—imidatsol—1—yylimetyyli)fenyyli]- metyyli)bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 100 6.8- dikloori-N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)- desyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 96 20 6.8- dikloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)- propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 97 6-bromi-N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli]-25 bents[cd]indoli-2-amiini 97 6-kloori-N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)- pentyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 100 30 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli]bents- k i [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 99 6-kloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 100 13 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio (%) N-(3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2,2-difenyyli-propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 75 5 N-{2-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etoksi]- etyyli}bents[cd]indoli-2-amiini-bisfumaraatti 98 N-[8-(lH-imidatsol-l-yyli)oktyyli]bents[cd]-10 indoli-2-amiini, dihydrokloridi 100 N-[4-(lH-imidatsol-yyli)pentyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini, bisfumaraatti 99 15 6,8-dikloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 99 N-[3-(lH-imidatsol-l-yy1i)propyy1i]bents- [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 92 20 N-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)dodekyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini 97 6-bromi-N-[12-(lH-imidatsol-l-yyli)-25 dodekyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 90 N-bents[cd]indoli-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]asetamidi 98,5 30 N-bents[cd]indoli-2-yyli-N-[3-(lH-imidatsol- l-yyli)propyylibentsamidi 94,5 * N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(lH-imidatsol- l-yyli)propyyli]bentseenisulfonamidi 93 « · 14 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio (%) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]propioniamidi 95 5 N-bents[cd]indol-2-yyli-4-kloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bentsamidi 96 N-{2-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents-10 [cd]indoli-6-yyli}-4-metyylibentseeni- sulfonamidi, monoasetaatti 79 N-(3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-hydroksi-propyyli]bents [cd] indoli-2-antiini 88 15 N-bents(cd]indol-2-yyli-N-[4-(1H-imidatsol- 1- yyli) butyyli]-2-metoksibentsamidi 93 N-[2-(3-pyridinyy1i)etyyli]bents[cd]-20 indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 99 N-[2-(2-pyridinyy1ioksi)etyyli]bents(cd]- indoli-2-antiini, fumaraatti 88 25 N-(3-pyridinyylimetyyli)bents[cd]indoli- 2- amiini, fumaraatti 68 N-(2-pyridinyylimetyyli)bents[cd]indoli- 2-amiini, fumaraatti 95 30 N—(4-pyridinyylimetyyli) bents[cd]indoli— 2-amiini, seskvifumaraatti 97 N-[3-(3-pyridinyylioksi)propyy1i]bents[cd]-35 indoli-2-amiini, fumaraatti 94 4 15 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio f%l 6-bromi-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 92 5 N-(3-(3-pyridinyyli)propyy1i]bents[ cd ] -indoli-2-amiini, fumaraatti 97 N-[4-(2-pyridinyy1i)butyyli]bents[ cd ] -10 indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 89 N-[2-(4-pyridinyyli)etyy1i]bents[ cd ] - indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 88 15 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(3-pyridinyyli)- propyyli]asetamidi 95 N-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]bents[cd]indoli- 2-amiini, fumaraatti 94 20 N-[5-(3-pyridinyyli)-3-pentenyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 99 N-metyyli-N-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]bents-25 [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 89 N-[3-(4-pyridinyyli)butyyli]bents[cd]indoli- 2-amiini 95 30 N-[3-(3-pyridinyyli)butyyli]bents[cd]indoli- • 2-amiini 96 r 16 92063
Taulukko I (jatkuu)
Yhdiste Inhibitio (%) N-[2-metyyli-3-(3-pyridinyyli)propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 99 5 6,8-dikloori-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini 93 6-bromi-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents-10 [cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 89 N-[2-(l-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli)etyyli)- bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 90 15 N-[(2-fenyyli-2H-l,2,3-triatsol-2-yyli)- metyyli]bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 73 N-(2-tienyylimetyyli)bents[cd]indoli-2- amiini, fumaraatti 93 20 N-(2-furanyylimetyyli)bents[cd]indoli-2- amiini, fumaraatti 93 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[2-1H-1,2,4-25 triatsol-l-yyli)propyyli]asetamidi 62 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propyyli]bentsamidi 77 30 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents- [cd]indoli-2-amiinin monomeripihkahapposuola 92,8 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indöli- 2-amiinin seskvimeripihkahapposuola 97,9 • · 17 92063
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden on todettu olevan erittäin käyttökelpoisia trombok-saanisyntetaasin ehkäisemiseksi nisäkkäissä annettaessa niitä määrät, jotka ovat välillä noin 1,0 mg - noin 20,0 5 mg/kg kehon painoa ja päivää kohti. Suositeltu annostus ohje optimituloksia silmälläpitäen olisi noin 1,0 mg noin 10,0 mg/kg kehon painoa ja päivää kohti. Käytetään sellaisia annostusyksiköitä, että kaiken kaikkiaan noin 70 -noin 700 mg aktiivista yhdistettä annetaan 24 tunnin kulo luessa henkilölle, jonka kehon paino on noin 70 kg. Tätä annostusohjetta voidaan sovitella optimaalisen terapeuttisen tuloksen aikaansaamiseksi. Esimerkiksi useita jaettuja annoksia voidaan antaa päivittäin tai annosta voidaan pienentää sopivassa suhteessa sen mukaan kuin terapeuttinen 15 tilanne sitä edellyttää. Keksinnön mukaisesti valmistettu ja yhdisteitä annetaan edullisesti oraalisesti mutta niitä voidaan antaa millä sopivalla tavalla tahansa, kuten laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti.
Verenpainetta alentava aktiviteetti spontaanisesti 20 hypertensiivisissä rotissa
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat aktiivisia verenpainetta alentavia aineita ja niiden hypotensiivista aktiviteettia tutkittiin P.S. Chan'in ja D. Poorvin'in menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa 25 Clinical and Experimental Hypertension, l (6), 817 - 830 (1979) . Kokeessa käytettiin urospuolisia, 16 viikkoa vanhoja spontaanisesti hypertensiivisiä Okamoto-kantaan kuuluvia rottia, jotka oli hankittu toiminimeltä Taconic Farms, Germantown, New York, ja joiden keskimääräinen val-30 timon verenpaine oli 160 ± 1,5 mm elohopeaa. Koeyhdistettä kohti käytettiin 1-4 rottaa. Rotalle annettiin letkun kautta koeyhdistettä suspendoituna 2-%:iseen edeltäkäsin kiehautettuun tärkkelysliuokseen koeyhdisteen konsentraa-tion ollessa 50 g/ml ja annoksen 100 mg/kg kehon painoa 35 tai vähemmän samalla kun läsnä oli 0,9-%:ista natriumklo- •« 18 92063 ridiliuosta 25 ml/kg kehon painoa. Toinen samanlainen annos koeyhdistettä ilman natriumkloridilisäystä annettiin 24 tuntia myöhemmin. 28 tunnin kuluttua ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen mitattiin keskimääräinen valtimon 5 verenpaine (ΜΆΒΡ). Menetelmä toistettiin tarvittaessa toisessa tai kolmannessa rotassa.
Tämän kokeen tulokset tyypillisillä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä käyvät ilmi seuraavas-sa taulukossa II.
10
Taulukko II
Yhdiste ΜΆΒΡ (keskim.) muussa Hg _(rottien lukumäärä) 15 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]bents[cd]- indoli-2-amiini, dihydrokloridi 87(2) 6-bromi-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 117(2) 20 N-[3-(lH-imidatsol-l-yy1i)butyyli]bents[ cd ] - indoli-2-amiini, dihydrokloridi 104(2) N-[3-(4-metyyli-lH-imidatsol-l-yyIi)propyyli]-25 bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 106(2) N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 113(2) 30 N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli]bents[cd]- t; indoli-2-amiini, fumaraatti 111(2) (Z)-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli-2-butenyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 77(2) * • « 19 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) mmrssa Hg _(rottien lukumäärä) 5 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2,2-difenyyli- propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 127(3) (Z)-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 102(1) 10 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyy1i]bents[cd]- indoli-2-amiini, hydrojodidi 74(2) (Z)-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]-15 bents[cd]indoli-2-amiini, hydrojodidi 106(2) N-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 123(3) 20 N-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini 124(3) N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd] -indoli-2-amiini, fumaraatti 106(2) 25 N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)-3-metyylipentyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 92(2) N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekyyli]bents[cd]-30 indoli-2-amiini, fumaraatti 124(3) «« N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekyyli]bents[cd]- indoli-2-amiini, dihydrokloridi 124(3) ·· 35 N-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli]bents[cd]- indoli-2-amiini 100(2) 20 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste ΜΆΒΡ (keski®.) mmrssa Hg _(rottien lukumäärät 5 N-{2-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etoksi]etyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 108(2) N-[8-(1H-imidatso1-1-yy1i)oktyy1i]bents[ cd ] -indoli-2-amiini, dihydrokloridi 111(2) 10 N-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli]bents[ cd] -indoli-2-amiini, fumaraatti 97(2) 6-bromi-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-15 bents[cd]indoli-2-amiini 120(2) 6-bromi-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini 120(2) 20 N-{[4-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)fenyyli]- metyyli}bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 121(3) 6.8- dikloori-N-[10—(lH-imidatsol-l-yyli)- desyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 121(2) 25 6.8- dikloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 102(2) 6.8- dikloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)- 30 propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 102(2) t ( t < 6.8- dikloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 115(2) 35 6-bromi-N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini 118(3) • 4 21 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste ΜΆΒΡ (keskin».) nun:ssa Hg ____f rottien lukumäärä Ί 5 6,8-dikloori-N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)- pentyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 119(2) N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 97(2) 10 6-kloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 115(2) 6-kloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-15 propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 124(4) N-[12-(lH-imidatsol-l-yyli)dodekyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini 133(2) 20 6-bromi-N-[12-(lH-imidatsol-l-yyli)- dodesyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 128(3) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(1H- imidatsol-l-yyli)butyyli]asetamidi 81(2) 25 * « N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, bisfumaraatti 81(2) N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-N-30 metyylibents[cd]indoli-2-amiini 95(3) ' N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(lH- imidatsol-l-yyli)propyyliJasetamidi 102(2) 35 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H- imidatsol-l-yyli)propyyl]bentsamidi 95(2) t $ 22 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskiin.) mmrssa Hg _(rottien lukumääräΪ 5 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(lH- imidatsol-l-yyli)propyyli]bentseenisulfonamidi 135(1) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H- imidatsol-l-yyli)propyyli]-N'-fenyylikarbamidi 145(2) 10 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]propaaniamidi 83(2) N-bents[cd]indol-2-yyli-4-kloori-N-[4-(1H-15 imidatsol-l-yyli)butyyli]bentsamidi 80(2) N-[7-(lH-imidatsol-l-yyli)heptyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini 127(2) 20 N-{2-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents- [cd]indol-6-yyli)}-4-metyylibentseenisulfo-namidimonoasetaatti 125(2) N-[3-(1H-imidatsol-l-yyli)-2-hydroksipropyyli]-25 bents[cd]indoli-2-amiini, bisfumaraatti 132(2) 6.8- dikloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinihydrokloridi 134(3) 30 6,8-dikloori-N-3-(lH-imidatsol-l-yyli)- •| 2-metyylipropyyli]bents[cd]indoli-2-amiini- seskvifumaraatti 116(2) 6.8- dikloori-N-[7-(ΙΗ-imidatsol-l-yyli)heptyyli]- 35 bents[cd]indoli-2-amiinidihydrokloridi 130(2) •.
23 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) uunissa Hg _f rottien lukumäärä) 5 N-{[2-etyyli-2-(lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]- butyylijbents[cd]indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 112(2) 6-bromi-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyyli- propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 107(2) 10 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]-2-metoksibentsamidi 76 (2) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-15 1-yyli)butyyli]3-trifluorimetyylibentsamidi 77 (2) 6-fluori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)- propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini 94 (2) 20 bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]valeramidi 84(2) N-bents[cd]indol-2-yyli-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]heptaaniamidi 76(2) ’ 25 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]heksaaniamidi 102(2) N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-30 indoli-2-amiini, dimetjodidi 110(2) - · .
« * N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butoksi]bents[cd]- indoli-2-amiini 111(2) 35 N-(bents[cd]indol-2-yyli)-N-[4-(lH-imidatsol- l-yyli)butyyli]bentsamidi 80(2) • 4 24 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste ΜΆΒΡ (keskim.) mm:ssa Hg _(rottien lukumäärä) 5 N-(bents[cd]indol-2-yyli)-N-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)butyyli]-2-furaanikarboksamidi 96(2) N-(bents[cd]indol-2-yyli)-4-fluori-N-[4-(1H-imidatsol-1-yy1i)butyyli]bentsamidi 85(2) 10 N-(bents[cd]indol-2-yyli)-N-[4-(lH-imidatsol- 1- yyli)butyyli]-4-metyylibentsamidi 82 (2) N-(bents[cd]indol-2-yyli)-N-[4-(lH-imidatsol-15 1-yyli)butyyli]-2-tiofeenikarboksiamidi 86(2) N-(bents[cd]indol-2-yyli)-3,4-dikloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bentsamidi 96(2) 20 N-[2-(3-pyridinyyli)etyyli]bents[cd]indoli- 2- amiini, seskvifumaraatti 126(4) N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents[cd]indoli- 2-amiini, seskvifumaraatti 95(2) 25 N-[2-(2-pyridinyylioksi)etyyli]bents[cd]-indoli-2-amiinifumaraatti 140(2) N-(4-pyridinyylimetyyli)bents[cd]indoli-30 2-amiini, seskvifumaraatti 90(2) N-[3-(3-pyridinyylioksi)propyyli]bents[cd]-indoli-2-amiinifumaraatti 116(2) 35 6-bromi-N-{4-[3-(pyridinyyli)butyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 110(2) 25 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) mmtssa Hg _(rottien lukumäärä) 5 N-[3-(2-pyridinyyli)propyyli]bents[cd]- indoli-2-amiinifumaraatti 93(2) N-[4-(2-pyridinyyli)butyyli]bents[ cd ] - indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 106(2) 10 N-[2-(4-pyridinyyli)etyyli]bents[cd]- indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 115(2) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(3-pyridinyyli)-15 propyyli]asetamidi 85(2) N-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]bents[cd]- indoli-2-amiinifumaraatti 137(2) 20 N-[5-(3-pyridinyyli)-4-pentyyli)bents(cd]- indoli-2-amiini, seskvifumaraatti 140(2) N-[3-(3-pyridinyyli)butyyli]bents[ cd] - indoli-2-amiini 110(2) 25 N-[2-metyy1i-3-(3-pyridinyy1i)propyy1i]- bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti 124(1) 6,8-dikloori-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]-30 bents[cd]indoli-2-amiini 102(2) • « • 1 6-bromi-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents-[cd]indoli-2-amiini, dihydrokloridi 99(2) 35 N-{2-[2-pyridinyylimetyyli)tio]etyyli)- bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti 143 (2) ··( 26 92063
Taulukko II (jatkuu)
Yhdiste MABP (keskim.) mm:ssa Hg ______(rottien lukumäärä) 5 N-[bents[cd]indol-2-yyli]-N-[4-(3- pyridyyli)butyyli]-3-trifluorimetyylibentsamidi 115(1) N-[-1-(4-kloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l- yyli)etyyli]bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti 142 (2) 10 N-[3-(lH-pyratsol-l-yyli)propyyli]bents[ cd] -indoli-2-amiinifumaraatti 141(2) N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H-1,2,4-15 triatsol-l-yyli)propyyli]asetamidi 118(2) N-(2-tienyylimetyyli)bents[cd]indoli-2- amiinifumaraatti 141(2) 20 N-(2-furanyylimetyyli)bents[cd]indoli-2- amiinifumaraatti 142(2) N-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini 101(2) 25 • · N-[3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)propyyli]- bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti 122(2) Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä 30 pidetään myös sydäntä suojaavina aineina siinä suhteessa, 1: että ne ovat sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavia ai neita, kuten seuraavassa kokeessa on todettu.
Tevetiinillä (sydämen glykosidi) aiheutettu sykinnän epäsäännöllisyys marsuissa 1 · · 27 92063
Urospuoliset marsut, joista jokainen painoi 300500 g ja jotka oli hankittu toiminimeltä Summit View Farms, Belvidere, N.J., nukutettiin antamalla niille intraperi-toneaalisesti uretaania 1500 mg/kg. Eläimet asetettiin sen 5 jälkeen makaamaan selälleen. Elektrokardiogrammikoneen johdot kiinnitettiin neljään raajaan ja elektrokardiogrammikoneen johtoa II tarkkailtiin.
Niskanseutu paljastettiin ja kaulalaskimoon työnnettiin kanyyli. Koeyhdisteet liuotettiin suolaliuokseen 10 ja annettiin laskimonsisäisesti mainittuina annoksina kanyylin kautta, joka sen jälkeen huuhdeltiin suolaliuoksella. 5 minuuttia koeyhdisteen antamisen jälkeen annettiin tevetiiniä liuotettuna suolaliuokseen ruiskuttamalla kanyylin kautta annoksen ollessa 0,1 mg/kg/minuutti 0,1 ml:n 15 tilavuus. Määritettiin se aika, johon mennessä mikrokar-diogrammin P-aalto hävisi näkyvistä.
Niiden tulosten perusteella, jotka saatiin 126 marsusta, joita oli käsitelty fysiologisella keittosuolaliuoksella, mutta ei koeyhdisteellä, oli se aika, joka kului 20 teVetiinin ruiskuttamisesta siihen asti kun P-aalto hävisi näkyvistä elektrokardiogrammissa eli ilmeni epäsäännöllistä sydämen lyöntiä (sydämen harhasykäys jne), oli 22,91 ± 0,5 minuuttia (keskimääräinen ± S.E.M).
Sellainen yhdiste, joka suojaa marsuja 31 minuuttia 25 ennen kuin sykinnän epäsäännöllisyyttä tapahtuu, katsotaan aktiiviseksi.
Propanololi annettuna laskimonsisäisenä annoksena 2 mg/kg suojasi marsuja 47,0 ± 4,1 minuuttia ennen kuin sykinnän epäsäännöllisyyttä ilmeni ja se oli tehokas tässä ·<. 30 kokeessa.
I · · 4-[2-(lH-imidatsol-l-yyli) etoksi]bentsoehapon, mo-nohydrokloridi (Dazoxiben hydrochloride, Pfizer, Inc.) ja 2-metyyli-3-[4-(3-pyridinyylimetyyli) fenyyli]-2-akryyli-hapon, natriumsuola (OKY-1581, Ono Pharm.), molemmat kir-35 jallisuudessa selostettuja tromboksaanisyntetaasin inhi- • · 28 92063 biittejä, olivat tehottomia niinkin suurina laskimonsisäi-sinä annoksina kuin 20 mg/kg (tulokset vastaavasti 22,2 ± 1,9 sekä 24,3 ± 2,2 minuuttia).
Tämän kokeen tulokset keksinnön mukaisesti valmis-5 tetuilla tyypillisillä yhdisteillä käyvät ilmi taulukosta III. 1 29 92063 c
S
i- 90 .c ro :<0 jj I 1 ^ c m in c\j im ^a-in .*·. ·» #* # n ·» ·» *» CJi § co «d- 4- 4- ^J- Ό- cm co i—
.J >p CO ^ 00 CO CO CO CO CO
£ 00 4J
«= cs (Ο φ 0)
-v cjC
—4 C-H < 0> nj i lO .—.
O CO C -iC
C \ ooooooooo <0 g> 4- CM *- 4— 4- CO CM CM 4— 5»^ :co C 1- <u mo i ••—»»a
3 E I
^>3 CO CO CO CO tn CM I
CO =3 j s: — _________-
I I
I CM I f'M
I CM I tM, •rt I —4 Ό
^ U
O 1^00 »
σ «'«, o T3 I
c ' n c '--a . I rs ιλ
—4 —< C —4 CO I'M. Jj +J
»m, I — -4 t--, -Μ τ' c > >, t-4, C -4 - >1 0) XJ >~> T3 Φ —' >i -O ! O —4 Q. Ό <J JD >>Jj '—, . —i o o , s^m >> e ''-M S- . -M ~ -4 to >> Q. ^—I to 4-4 zj S' ~ +J Q. , — CO +J —4 -O Qc », C Ο Π —< +j C >,4-s^ >, <u *- -p >, c a> >» -4 —« +j -Ω CL -P >> OJ X) +-> —· —I 3
C--. —* CÖ C X3 1-4, 3 ». »> JO
-4 >» 2 1— -4 --4 I I --4 >> -t-» 2 -a — >> —< I I >, >i ai £ I >» >, >,—4 —c >,
CL E O CM >, to >, O O I
o iiTj” 4-» ai I to to ή
S- CM ^ CM >, O 4— +-> +-> l+J
CL I 1^ -—- I CO co ·— I) -—- -H --4 k /—- -—- -4 —' Ό Ο θΤ< CD *4-4 IT4 HH ·«—I *4—4 *44 Ή 4—4 O 444 *4—4 »4-4 4444 (/) ^ +J — -4 c —4 c -4 >, to ECEc-M®
tO >» Γ) >» —4 >» —4 >, >, -f-> -4-4-4 —4 ·— co P
-4-4 >» JJ >> —4 >» £ >» · Ό 1-^1--4-0(¾
O I O ie E ' 4- T3 IEIE-4C
£ 4-lH 4-CO 4-(0 4^ t , 4- (O 4- (O E 5 .4 >- I LJ I I I I I -Η -Η ε —- I —- I -4-4 ‘ 44,5-4(M-4CM-44)04J44 I CM I CM I ^ 0X01 01 o +j to +j I co I m I a: COM CO^ tO-4 ΙΛ - +J 4 I . -4 — 4- % +->!2«0!B4— *-^J 4—4 '--J 4—4 --- 4-4 co >4 co 0 coo ca^o!0·—--4 10 10. c: H O c- ΟΌ TJ Ό OH .«W ICZOZT3 ^ —4 4. -4 Tl —' C —4 C -4 (0 E (0 CO -H 1C 1C I —4 I ε —4 ε *4—4 ε *—4 ε ε *·— c . *1-4 »—· »-4 ·»—4 »-4 ci p Η 5Ό ^(4, «§ ι5·^»εί-ρ^ί-^>,ι« 44 1 · J-04 !Ό Ο^ Ο ΖΙ Ο ο: ·>·3:·σ ^ Τ3 χ'” *- *-< ζι ο ό ο ό ι cm
L/ »- —< 4— U 4—0 4— '-- I CM 4—4 CJ 4—4 (_) -4 I
4/ --4 C --- 4-4, 4-. « I « —4 I i_ —4 'ί I —4 I ^ I ^ 1—4 0—4 ε —4 —4 'μ ---4 ΜΙ Ο —4 χ CO—4 00tOCO«0 43-C4— c 0-4 0LOOCO οο - , ε,-·-». +; ι , „ -4 4_ο ι-p ι +j — ο
3 'mjco ^iC JZO OOC OOC
·* (rt II id) ιφ IE IE 1C -O) -a; 1-4
g( ZCM Ζ-Ω ZX3 Zca ZcO CO —4 COX3 COX3 CO
30 92063 i -g VO CO ^ Ö -H «J rv. co xt co co rv.
^ -P co co co co co ro ro «S -5 § -¾ ^1¾ rtj tn ro m —- O O) C -*i t"— O O O O O LT) o
( CT C\J h- CO h- CM CM CM
> *-» i
MO I
es- <
Φ :iO ··—>:tO 3 E
</13 CM 04 CO CO Lf> CM CM
S- Jk! (O 3 Σ. ~
1 I
^ U
_ »H
σ -σ e
UIU --H
"p -m e
«Λ I C (Λ Z (O
+-> Z <U +J |
C » JO C Z CM
-S =Γ ^ ^ ' J, ^ ^ r h ^ o —h o >, —< C I Ό —1 e >, -M —H X e
Qi E k— -*—« E —H O >) IO —* ’ fv.
+J «a -o s- e r-v, -σ ι ι e r*v —h cl a> 1 —- co -σ • a> E ·-< -*-> «e. o O. ή ro rt 3 «—n ro vi ·— .
-r* e >, x> e ι -σ *vj •Ή >>0>, I >4 O Z — (/) *—' >-><+- C CM Q. <4- I E H-> >» +j -rt Q) — I O —ι '—· rt» e >4 3 3 **--«-> —h 1-3 O 4-> Φ ι .o «/i i +j — *σ ex m e φ X) Φ H ' ' 1 K— ro —rt *—I —v I M—I (/) fs.
I —H VO I to S-, TD —< VO E ro 1 «Λ ·—1 »-h | -—» S- .>, O —ι I ro N w
•-H O >4 —H rt ro I rt) >4 —I -rt * M
^ TD «Λ >4— —<e »-O >4—· —rt ——ι >, 3 -C O »4 3 I S- I O >4 —<>4
rt >- ro —TD >4 4- TD «- TD >4 >, -M
S “O 1C I - O >4 1 C · >4 Φ
•fj -rt >rt -rt H- —· </l -C —* —« CM CX
+J ε o v ic+jo o iv, ίο—·
• (O —H M <rtrt toe ID '-HI.-I
·· .n I +-> -3 O ·— XJ o -H Ό O Q. >, ---- «— X to U </> E -rt e to U TD >, — H- Ό , H-> to E - Ό l C — e +j «— -- .rt 1—| to I — — — *vj — — -H +j M ie E </l TD CM 1C E to rv. >4 TD to H LO —h —- +J ‘3 I I —h -h +J 5«, — to H . t; ' e ε-rtrt-.rt ictdi i-e ^VJ E I 5 '7 rt *— E X Φ Uh- >, ro
rt Ito H— .O 'O ι «O h- .o . I Q.E
H z ι h—» —h x -σ ^ ι -ι vj —ι ι 3 —Η I CM I rt h- C , CM I rt- lf> o CO lxiii -rt ι co >, -— —h *v«r ι co >4 +-> <λ —· — d E*rt 4 p-4 * ---| '-H I >4 ζ=Η-> I > _I O rt- VJ +J CO Z —I *"vl +J Φ to CM ^ rt s- o v_ , φ L td ι o φ xi -σ co 2 XI TD E M U rt Ό '"'Vsj e rtrt -rt «VJ Φ . . P · e ι — ι ,uj e ι — ι e ι r/> ... E-l VO — CM Ό Z P- —CM "3 CM — z l - 31 92063
On tunnettua, että lääkkeet, joilla on alfa-adreno-septorin sitomisaktiviteettia, kykenevät salpaamaan alfa-adrenoseptorit sydänlihaksessa ja siten osallistuvat monien sellaisten vaurioiden ehkäisyyn, jotka liittyvät sydän-5 lihaksen infraktioon.
In vitro suoritettu koe alfa-adrenosptorin sitomisesta sydänlihaksessa
Sydänlihaksen kalvoproteiinia eristettiin Spra-gue-Dawley-rotista tällä alalla tunnetulla menetelmällä.
10 Jokaista koeyhdistettä inkuboitiin sen jälkeen konsentraa- tiossa 10 mikromoolia samalla kun läsnä oli tietty määrä kaivoa (noin 500 mikrogrammaa) ja radioaktiivista ligan-dia, ^-pratsosiinia. Koeyhdisteen aiheuttama ligandin syrjäytys laskettiin sen jälkeen määrittämällä kalvon kanssa 15 assosioitunut radioaktiviteetin määrä käyttämällä neste- tuikelaskuria. 65 %:n tai sitä suuremman kokonaisradioak-tiviteetin spesifinen sitoutuminen kalvoon koeyhdisteen läsnäollessa on kriteeri sen seikan osoittamiseksi, että kyseinen yhdiste on "in vitro aktiivinen". Tämän kokeen 20 tulokset käyvät ilmi seuraavasta taulukosta.
In vitro-kokeen tulokset alfa-adrenoseptorin sitoutumisesta sydänkalvossa
Yhdiste Spesifinen sitoutuminen *: 25 _prosentte ina^ N-[3-(2-metyy]i-lH-imidatsol]-1-yy]i)propyyli]- bents[cd]indoli-2-amiini, monohydrojodidi 66,7 N—[4—(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli)bents[cd] -30 indoli-2-amiini, fumaraatti 78,4 N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)desyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, fumaraatti 64,8 35 N-[10-(lH-imidatsol-l-yyli)desyyli]bents[cd]- indoli-2-amiini, dihydrokloridi 87,1 32 92063 N-[4-(ΙΗ-imidatsol-l-yyli)pentyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, fuinaraatti 65,3 6-kloori-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-5 bents[cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 65,6 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]bents[ cd] -indoli-2-amiini, difumaraatti 71,7 10 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyyli]propyyli- bents[cd]indoli-2-amiini, fuinaraatti 67,0 6-bromi-N-[10-(lH-imidatsol-yyli)desyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini 66,7 15 N-[3-(3-pyridinyylioksi)propyyli]bents[cd]-indoli-2-amiini, fumaraatti 85,1 N-[3-(3-pyridinyy1i)propyy1i]bents[cd]indo1i-20 2-amiini, fumaraatti 76,1 6-bromi-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini, fumaraatti 68,4 25 x) Kolmen erillisen inkuboinnin keksiarvo, kaikissa koeyh- distettä 10 mikromoolia ja 2,5 nM 3H-oratsosiinia.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä saadaan ainekoostumuksia, joilla on toivottu kirkkaus, 30 stabiliteetti ja soveltuvuus parenteraaliseen käyttöön, •» liuottamalla 0,10-10,0 paino-% aktiivista yhdistettä li-uottimeen, jona on moniarvoinen alifaattinen alkoholi tai näiden seokset. Erityisen tyydyttäviä ovat glyseroli, pro-pyleeniglykoli ja polyetyleeniglykolit. Polyetyleeniglyko-35 lit ovat seoksia, jotka korostuvat haihtumattomista, ««· 33 92063 yleensä nestemäisistä polyetyleeniglykoleista, jotka ovat liukoisia sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin ja joiden molekyylipaino on välillä noin 200 - 1500. Vaikkakin edellämainittuun liuottimeen liuotetun aktiivisen yhdis-5 teen määrä voi vaihdella välillä 0,10-10,0 paino-%, on edullista, että käytetty aktiivisen yhdisteen määrä on välillä noin 3,0 - noin 9,0 paino-%. Joskin voidaan käyttää edellämainittujen haihtumattömien polyetyleeniglykoli-en erilaisia seoksia, on edullista käyttää seosta, jonka 10 keskimääräinen molekyylipaino on välillä noin 200 - noin 400.
Aktiivisen yhdisteen lisäksi voivat parenteraaliset liuokset sisältää myös erilaisia säilöntäaineita, joita voidaan käyttää bakteerien ja sienien aiheuttamien turmel-15 tumisten ehkäisemiseksi. Säilöntäaineita, joita voidaan käyttää näihin tarkoituksiin, ovat esimerkiksi myristyyli-gamma-pikoliniumkloridi, bentsalkoniumkloridi, fenetyyli-alkoholi, p-kloorifenyyli-glyserolieetteri, metyyli- ja propyyliparabeenit ja timerosali. Käytännöllisistä syistä 20 on myös sopivaa käyttää hapettumisen estoaineita. Sopivia hapettumisen estoaineita ovat esimerkiksi natriumbisul-fiitti, natriummetabisulfiitti ja natriumformaldehydisul-foksylaatti. Hapettumisen estoaineen konsentraationa käytetään yleensä noin 0,05 - noin 0,2 %.
** 25 Intramuskulaarista ruisketta varten on aktiivisen yhdisteen edullinen konsentraatio 0,25-0,50 mg/ml valmiita ainekoostumuksia. Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet soveltuvat yhtä hyvin annettaviksi laskimon sisäisesti laimennettuna vedellä tai laimennusaineilla, joi-30 ta käytetään laskimonsisäisessä terapiassa, kuten isotoni--- sella glukoosilla sopivissa määrissä. Laskimonsisäistä käyttöä varten jopa niin pienet aktiivisen aineen lähtö-konsentraatiot kuin 0,05-0,25 mg/ml ovat tyydyttäviä.
34 92063
Keksinnön mukaisesti valmistettuja aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti esimerkiksi inertin laimennusaineen tai assimiloituvan syötävän kantaja-aineen kanssa, tai ne voidaan sulkea kova- tai pehmeäkuorisiin 5 gelatiinikapseleihin tai ne voidaan puristaa tableteiksi tai niitä voidaan sisällyttää suoraan ruokavalion ravintoon. Oraalista terapeuttista lääkkeen antamista varten voidaan aktiivisten yhdisteiden kanssa sekoittaa eksi-pienttejä ja niitä voidaan käyttää tablettien, lääkenappi-10 en, kapselien, eliksiirien, sgspensioiden, siirappien, öylättien ja näiden kaltaisten muodossa. Tällaisten koostumusten ja valmisteiden tulee sisältää vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä. Koostumusten ja valmisteiden prosentuaalinen määrä voi luonnollisestikin vaihdella ja olla 15 sopivasti välillä noin 2 - noin 60 paino-% yksiköstä. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa terapeuttisesti käyttökelpoisissa koostumuksissa on sellainen, että saavutetaan sopiva annostus.
Tabletit, lääkenapit, pillerit, kapselit ja näidon 20 kaltaiset voivat sisältää myös seuraavia aineita: sideainetta, kuten traganttikumia, arabikumia, maissitärkkelystä tai gelatiinia; eksipienttejä, kuten dikalsiumfosfaattia; hajoamista edistävää ainetta, kuten maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, algiinihappoa ja näiden kaltaisia; voi-25 teluainetta, kuten magnesiumstearaattia; ja makeutusainet-ta, kuten sakkaroosia, laktoosia tai sakkariinia voidaan lisätä tai maustetta, kuten piparminttua, gaulteriaöljyä tai kirsikkamaustetta. Jos annostusyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden 30 lisäksi nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Erilaisia muita aineita voi olla läsnä päällysteinä tai ne voivat muulla tavalla modifioida annostusyksikön fysikaalista muotoa. Tabletit, pillerit tai kapselit voivat esimerkiksi olla päällystetyt sellakalla, sokerilla tai mo-35 lemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää aktiivista • · 35 92063 yhdistettä, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli ja pro-pyyliparabeenejä säilöntäaineina, väriainetta ja maustetta, kuten kirsikka- tai appelsiinimaustetta. Kunkin annos-tusyksikkömuodon valmistamiseksi käytetyn aineen tulee 5 luonnollisestikin olla farmaseuttisesti puhdasta ja oleellisesti ei-myrkyllistä käytetyissä määrissä.
Seuraavat erityisesimerkit valaisevat esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 10 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]bents[cd]indoli- 2-amiini, dihydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 6,2 g bents[cd]indoli-2-tiolia ja 4,4 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaaniamiinia 250 ml:ssa etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin. 8,0 g merkuriok-15 sidia lisättiin, seosta hämmennettiin ja kuumennettiin palautus jäähdy ttä jää käyttäen 20 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin ja liukenemattomat aineet pestiin 100 ml:11a kuumaa etanoliä. Yhdistetyt suodos ja pesuvesi haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 20 seokseen, jossa oli 100 ml vettä ja 15 ml väkevää kloori-vetyhappoa, käsiteltiin aktiivihiilellä ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy sekoitettiin 150 ml:n kanssa etanolia ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Tämä jäännös liuo-25 tettiin 100 ml:aan kiehuvaa etanolia, sen jälkeen suodatettiin ja suodos jäähdytettiin -10 °C:seen. Tämä suodos kuumennettiin sen jälkeen uudelleen kiehuvaksi, 300 ml * asetonia lisättiin, seosta käsiteltiin aktiivihiilen kanssa ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos jäähdytettiin 30 10 °C:seen ja muodostunut sakka koottiin, pestiin aseto- 36 92063 nilla ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa, jolloin saatiin 3,4 g toivottua tuotetta, sp 262-265°C (hajoaa).
Esimerkki 2 6-bromi-N-/_3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli/bents-5 /cd7indoli-2-amiini, dihydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 4,0 g 6-bromi-2-bents/cd7indo-li-2-tiolia ja 2,0 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaaniamii-nia 125 mlrssa 2-metoksietanolia, hämmennettiin ja kuumen-nettiin. 3,8 g merkurioksidia lisättiin ja seosta hämmen-1Q nettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 7 tuntia, sen jälkeen kirkastettiin sen ollessa vielä kuumana. Suodos jäähdytettiin -10°C:seen, hapotettiin 5 ml:11a väkevää kloorivetyhappoa ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 150 ml:aan kiehuvaa etano-15 lia, suodatettiin, jäähdytettiin -10°C:seen ja joukkoon lisättiin 150 ml asetonia. Seoksen annettiin seistä 10°C: ssa, sen jälkeen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä 6Q°C:ssa, jolloin saatiin 1,5 g toivottua tuotetta, sp 281-283°C (hajoaa).
20 Esimerkki 3 N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyylf7bents/cd/indoli- 2-amiini, dihydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 2,8 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)-butaaniamiinia, 6,5 g 2-(metyylitio)bents/cd/indolihydro-” 25 jodidia ja 250 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia, sen jälkeen lisättiin 2 g kaliumkarbonaattia ja 10 ml vettä ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös jaettiin dikloorimetaa-nin (250 ml) ja veden (1Q0 ml) kesken. Dikloorimetaaniker-3Q ros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin 2QQ ml:n kanssa 2-metoksietanolia ja 5 ml:n kanssa väkevää kloorivetyhappoa, jonka jälkeen suoritettiin kuiviinhaihdutus tyhjössä. Jäännös liuotettiin 50 ml saan 35 kuumaa etanolia, laimennettiin 20Q ml:11a asetonia, jääh- 37 92063 dytettiin -10°C:seen, laimennettiin 200 ml:11a eetteriä ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos laimennettiin 400 ml: 11a eetteriä ja jäähdytettiin -10°C:seen. Sakka koottiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa, jol-5 loin saatiin 0,8 g toivottua tuotetta, sp 145-150°C (hajoaa) .
Esimerkki 4 N-/1-(4-kloorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etyyli7bents/cd/indoli-2-amiini, fumaraatti 10 Seos, joka sisälsi 2 g 1-(4-kloorifenyyli)-2-(1H- imidatsol-l-yyli)etaaniamiinia, 2,95 g 2-(metyylitio)bents-/cd/indolihydrojodidia ja 200 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Muodostunut emäs liuotettiin 50 ml:aan asetonia, suodatettiin ja suodos lisättiin 15 liuokseen, joka sisälsi 0,3 g fumaarihappoa 50 ml:ssa asetonia. Seos jäähdytettiin -10°C:seen, kiinteä aine koottiin, pestiin asetonilla ja eetterillä ja kuivattiin 60°C: ssa tyhjössä, jolloin saatiin 0,6 g toivottua tuotetta, sp 130-135°C (hajoaa).
20 Esimerkki 5 N-/3-(4-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents-/cd7indoli-2-amiini, dihydrokloridi 1,4 g 3-(4-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propaaniamii-.. nia, 1,9 g bents7cd7indoli-2-tiolia, 250 ml etanolia ja * 25 2,5 g merkurioksidia reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 0,3 g toivottua tuotetta, sp 250-255°C (hajoaa).
Esimerkki 6 N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli7bents-3Q /cd7indoli-2-amiini, dihydrokloridi
Seos, jossa oli 7 g 2-metyyli-3-(lH-imidatsol-1-yylijpropaaniamiinia, 9,2 g bents/cd7indoli-2-tiolia, 30Q ml etanolia ja 13 g merkurioksidia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,2 g toi-35 vottua tuotetta, sp 250-255°C (hajoaa).
• · 38 92063
Esimerkki 7 N-/_3- (lH-imidatsol-l-yyli) -l-fenyylipropyyli7-bents/cd7indoli-2-amiini, fumaraatti Seos, jossa oli 4 g fenyyli-3-(lH-imidatsol-1-5 yyli)propaaniamiinia, 3,7 g bents/cd/indoli-2-tiolia, 25Q ml etanolia ja 6 g merkurioksidia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin toivotun tuotteen dihydrokloridisuola, joka sen jälkeen muutettiin fumaraattisuolaksi ja tällöin saatiin 0,7 g toivottua tuo-10 tetta, sp 125-127°C.
Esimerkki 8 N-^3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli7-bents/c47indoli-2-amiini, fumaraatti Osa esimerkissä 6 valmistetusta vastaavasta dihyd-15 rokloridisuolasta reagoitettiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 0,7 g fumaraattisuolaa sp 150-154°C.
Esimerkki 9 N-/5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli7bents7cd7indoli-2Q 2-amiini, fumaraatti
Seos, jossa oli 1,55 g 5-(lH-imidatsol-l-yyli)pen- taaniamiinia, 3,3 g 2-(metyylitio)bents/c47indolihydro-jodidia ja 20Q ml etanolia, reagoitettiin esimerkissä 3 .. kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 4,6 g vastaavaa dihyd- 25 rokloridisuolaa, joka reagoitettiin edelleen esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,6 g toivottua tuotetta, sp 159-161°C (hajoaa).
Esimerkki 1Q
(Z)-N-/4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli7bents-3Q /cd7indoli-2-amiini, dihydrokloridi
Seos, jossa oli 2,5 g (Z)-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-buteeniamiinia, 5,9 g 2-(metyylitio)bents7cd7indolihydro-jodidia ja 500 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin Q,7 g toivottua tuo-35 tetta, sp 215-220°C (hajoaa).
• · 39 92063
Esimerkki 11 N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2,2-difenyyliJpropyyli-bents/cd7indoli-2-ami ini
Seosta, jossa oli 3,3 g 2-(metyylitio)bents/cd/-5 indolihydrojodidia, 1,8 g lH-imidatsoli-l-(2,2-difenyyli)-propaaniamiinia, 200 ml etanolia ja 0,9 g natriumasetaat-tia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia, sen jälkeen laimennettiin 150 ml:11a vettä, joka sisälsi 1 g:n natriumbikarbonaattia. Tämä seos 1Q väkevöitiin samentumiseen asti ja jäähdytettiin -10°C:seen. Seos jaettiin kahteen osaan ja kumpikin uutettiin kahdella 200 ml:n suuruisella erällä dikloorimetaania. Kaikki 4 uutosta yhdistettiin, pestiin 250 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja suodatettiin. Suodos 15 haihdutettiin 4Q°C:ssa. Jäljelle jäänyt öljy uutettiin kahdella 100 ml:n suuruisella erällä kiehuvaa heksaania. Heksaani dekantoitiin, jäljelle jäänyt kiinteä aine pestiin heksaanilla, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin uudelleen 200 mlrsta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 1,3 g 2Q toivottua tuotetta, sp 229-230°C.
Esimerkki 12 (Z)—N—£4—(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli/bents-/cd/indoli-2-amiini ja vastaava fumaraattisuola Seos, jossa oli 3,3 g 2-(metyylitio)bents/cd^indo-25 lihydrojodidia, 2,2 g (Z)-4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butee-niamiinia, 200 ml etanolia ja 0,9 g natriumasetaattia, reagoitettiin esimerkissä 11 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin toivottu emäs, joka sen jälkeen muutettiin vastaavaksi fumaraattisuolaksi esimerkissä 4 kuvatulla taval-3Q la, jolloin saatiin 1,8 g toivottua tuotetta, sp 85-90°C (hajoaa) .
Esimerkki 13 N—/3-(2-fenyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propyyli/-bents/cd7indoli-2-amiini, monohydrojodidi 35 Seos, jossa oli 4,0 g 3-(2-fenyyli-lH-imidatsol-l- • « 40 92063 yyli)propaaniamiinia, 6/5 g 2-(metyylitio) bents^/cd/indoli-hydrojodidia, 1,8 g natriumasetaattia ja 250 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissä 11 kuvatulla tavalla. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen etanolin ja isopropanolin seok-5 sesta, jolloin saatiin 3,8 g toivottua tuotetta, sp 153-155°C.
Esimerkki 14 N-^3-(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents-/cd7indoli-2-amiini, monohydrojodidi 1Q Seos, jossa oli 2,1 g 3-(2-metyyli-lH-imidatsol-l- yyli)propaaniamiinia, 5,0 g 2-(metyylitiojbents/cd/indoli-hydrojodidia, 1,4 g natriumasetaattia ja 250 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissä 13 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,0 g toivottua tuotetta, sp 153-155°C.
155 Esimerkki 15 N-</4- (lH-imidatsol-l-yy li) butyy Ii7bents^cd7 indoli- 2-amiini, monohydrojodidi 2,2 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinidihydro-kloridia ja 2 ml 1QN natriumhydroksidia hämmennettiin 200 2Q ml:ssa etanolia 10 minuuttia ja sen jälkeen käsiteltiin 3,2 g:n kanssa 2-(metyylitio)bents/cd7indolihydrojodidia. Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin -10°C:seen. Seos . kuumennettiin uudelleen kiehuvaksi, kirkastettiin sen vie- 25 lä ollessa kuumana ja suodos jäähdytettiin -10°C:seen.
Kiinteä aine koottiin, pestiin etanolilla, sen jälkeen eetterillä ja kuivattiin 60°C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 2,0 g toivottua tuotetta, sp 144-147°C.
Esimerkki 16 * 30 (E)-N-/4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli/- bents/cd7indoli-2-amiini, monohydrojodidi Seosta, jossa oli 5,0 g (E)-4-(lH-imidatsol-l-yyli)- 2-buteeniamiinia, 11,5 g 2-(metyylitiojbents/cd/indoli-hydrojodidia ja 400 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumen-35 nettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia, jonka jälkeen seos kirkastettiin sen ollessa vielä kuumana. Suo- 41 92063 dos väkevöitiin 250 ml:ksi, jäähdytettiin -10°C:seen ja saatu kiinteä aine koottiin, pestiin etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin 60°C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 9,3 g toivottua tuotetta, sp 152-155°C (hajoaa).
5 Esimerkki 17 (lH-bentsimidatsol-l-yyli) propyyli7bents^cd7-indoli-2-amiini ja fumaraattisuola Seos, jossa oli 2,6 g 3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)-propaaniamiinia, 2,8 g bents^cd/indoli-2-tiolia, 3,8 g 10 merkurioksidia ja 250 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,5 g toivottua emästä, sp 191-193°C, joka emäs muutettiin sen jälkeen fu-maraattisuolaksi esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,3 g toivottua tuotetta fumaraattisuolana, sp 155-15 158°C.
Esimerkki 18 N-/4- (lH-imidatseA-l-yyli) butyyli/bents^cd/indoli- 2-amiini, fumaraatti 2,2 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinidihydro-20 kloridia ja 2 ml 1QN natriumhydroksidia hämmennettiin 200 ml:ssa etanolia 10 minuuttia ja sen jälkeen käsiteltiin 3,2 g:n kanssa 2-(metyylitiojbents/cd/indolihydrojodidia. Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen . 16 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
25 Jäännös jaettiin dikloorimetaanin (250 ml) ja IN natrium-nydroksidin (100 ml) kesken. Dikloorimetaanikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta emäsjohdannaista. Tätä emästä käsiteltiin 1,5 g:n kanssa fumaarihappoa 3q 400 ml:ssa asetonia, jolloin saatiin 2,4 g toivottua tuotetta, sp 153-155°C (hajoaa).
Esimerkki 19 N-^5-(lH-imidatsol-l-yyli)-3-metyylipentyyli7bents-^cd7indoli-2-amiini, dihydrokloridi 35 2,9 g 5-(lH-imidatsol-l-yyli)-3-metyylipentaaniamii- 42 92063 nia käsiteltiin 350 ml:ssa etanolia 5,5 g:n kanssa 2-(metyyli tio)bents/cd/indolihydrojodidia ja hämmennettiin samalla kuumentaen palautusjäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia.
Seos väkevöitiin 175 ml:ksi, jäähdytettiin -10°C:seen ja 5 kirkastettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös jaettiin dikloorimetäänin (250 ml) ja IN natrium-hydroksidin (100 ml) kesken. Dikloorimetaanikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, kirkastettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 400 ml saan aseto-1Q nia, käsiteltiin 10 mlsn kanssa 3,5N kloorivetyhappoa etanolissa, sen jälkeen väkevöitiin 200 mlsksi höyryhau-teella ja laimennettiin eetterillä samentumiseen asti.
Seos jäähdytettiin -10°C:seen ja kiinteä aine koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa, jol-loin saatiin 1,5 g toivottua tuotetta, sp 113-116°C (hajoaa).
Esimerkki 20 N-/1Q-(lH-imidatsol-l-yyli)dekyyli7*>ents/cd7indoli- 2-amiini, fumaraatti ja dihydrokloridi
Seos, jossa oli 6,6 g 10-(lH-imidatsol-l-yyli)de-2q kaaniamiinia, 500 ml etanolia ja 9,8 g 2-(metyylitio)bents-^cd7indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkissä 19 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 9,7 g toivotun yhdisteen emäsmuotoa ruskeana öljynä. Osa tästä emäksestä muutettiin toivotuksi fumaraattisuolaksi esimerkissä 4 kuvatulla me-25 netelmällä, jolloin saatiin 1,1 g tuotetta, sp 135-136°C.
Osa tästä emäsjohdannaisesta muutettiin dihydro-kloridisuolaksi käsittelemällä kloorivetyhapon kanssa etanolissa, jolloin saatiin 3,5 g tuotetta, sp 103-105°C.
Esimerkki 21 3Q N-/2-(lH-imidatsol-l-yyli)etyyli7bents^cd7indoli- • · 2-amiiniemäs ja fumaraattisuola
Seos, jossa oli 1,25 g 2-(lH-imidatsol-l-yyli)etaa-niamiinia, 300 ml etanolia ja 2,5 g 2-(metyylitio)bents-/cd/indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkissä 19 kuva-35 tulla tavalla, jolloin saatiin 1,4 g emäsjohdannaista, sp .· 172-173°C.
43 92063
Osa tästä emäksestä muutettiin sen jälkeen fuma-raattisuolaksi esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,0 g tuotetta, sp 210-212°C.
Esimerkki 22 5 N-^2->/2- (lH-imidatsol-l-yyli) etoksi/etyyli^-bents- /cd7indoli-2-amiini, fumaraatti
Seos, jossa oli 1,7 g 2-/2-(lH-imidatsol-l-yyli)-etoksietaaniamiinia/, 600 ml etanolia ja 3,2 g 2-(metyylitkö) bents/cd/indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkis-10 sä 19 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin emäsjohdannainen, joka muutettiin sen jälkeen fumaraattisuolaksi esimerkin 4 mukaisen menetelmän avulla, jolloin saatiin 2,1 g tuotetta, sp 153-154°C (hajoaa).
Esimerkki 23 15 N-/8-(lH-imidatsol-l-yyli)oktyylI7bents/cd/indoli- 2-amiini, dihydrokloridi
Seos, jossa oli 2,1 g 8-(lH-imidatsol-l-yyli)oktaa-niamiinia, 400 ml etanolia ja 3,2 g 2-(metyylitkö)bents-/cd/indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkissä 19 ku-2Q vatulla tavalla, jolloin saatiin emäsjohdannainen, jota käsiteltiin sen jälkeen kloorivetyhapon kanssa, jolloin saatiin 1,3 g toivottua hydrokloridisuolaa, sp 222-224°C. Esimerkki 24 ; 2-(bents/pd/indol-2-yyliamino)-N-/3-(lH-imidatsol- » 25 l-yylijpropyyli/asetamidi, hydrokloridi
Seos, jossa oli 3,7 g N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)-propyyli/glysiiniamidia, 425 ml etanolia ja 5,0 g 2-(metyylitkö) bents/cd7indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkissä 19 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,2 g toivot-30 tua tuotetta, sp 145-146°C.
Esimerkki 25 N-^Z/4- (lH-imidatsol-l-yylimetyyli) fenyylf/metyyli^-bents/cd/^indoli-2-amiini, fumaraatti Seos, jossa oli 2,8 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)metyy-35 libentsyyliamiinia, 250 ml etanolia ja 4,7 g 2-(metyylitio)- 44 92063 bents/cd/indolihydrojodidia, reagoitettiin esimerkissä 19 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin emäsjohdannainen, joka reagoitettiin sen jälkeen esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 6,6 g furaaraattisuolaa, sp 200-5 205°C.
Esimerkki 26 N-/4-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli7bents/cd7-2-amiini, fumaraatti
Seos, jossa oli 2,8 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)pen-1Q taaniamiinia, 3,3 g bents/cd7indoli-2-tiolia, 7,0 g mer-kuriasetaattia ja 500 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin emäsjohdannainen joka muutettiin fumaraattisuolaksi esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 5,6 g tuoretta, sp 173-15 175°C.
Esimerkki 27 6-bromi-N-^3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli7bents-/cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 5,2 g 6-bromi-bents/cd/rindoli-2-20 tiolia, 2,8 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinia, 6,6 g merkuriasetaattia ja 100 ml kuivaa p-dioksaania, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 3,0 g toivottua tuotetta, sp 240-241°C.
. Esimerkki 28 25 2-^3- (lH-imidatsol-l-yyli)butyyli7amino^-N,N-di- metyylibents/cd7indoli-6-sulfonamidi Seos, jossa oli 7,3 g l,2-dihydro-N,N-dimetyyli- 2-tioksobents/cd7indoli-6-sulfonamidia, 4,2 g 3-(lH-imid-atsol-l-yyli)butaaniamiinia, 150 ml etanolia ja 9,6 g mer-3Q kuriasetaattia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla *' tavalla, jolloin saatiin 5,5 g toivottua tuotetta, sp 221-222PC.
Esimerkki 29 2-^0-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7amino^-N,N-35 dimetyylibents^/cd/indoli-ö-sulfonamidi s
• I
45 92063
Seos, jossa oli 5,0 g l,2-dihydro-N,N-dimetyyli- 2-tioksobents/cd/indoli-6-sulfonamidia, 2,3 g 3-(lH-imid-atsol-l-yyli)propaaniamiinia, 100 ml etanolia ja 5,4 g merkuriasetaattia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla 5 tavalla, jolloin saatiin 2,7 g toivottua tuotetta, sp 199-201°C.
Esimerkki 30 6-bromi-N-/10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekyyli7bents- /cdy'indoli-2-amiini 1q 2,8 g 10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekaaniamiini, di- hydrokloridia käsiteltiin 2 ml:n kanssa 10N natriumhydrok-sidia etanoli/vesi-seoksessa, jolloin saatiin emäsjohdannainen. Tähän emäkseen lisättiin 25 ml etanolia, 2,33 g 6-bromi-bents/cd/indoli-2-tiolia ja 3,0 g merkuriasetaat-15 tia. Sen jälkeen noudatettiin esimerkin 1 menetelmää, jolloin saatiin 2,8 g toivottua tuotetta, sp 115-116°C. Esimerkki 31 6-bromi-N-/4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli7bents-/cd7indoli-2-amiini 20 Seosta, jossa oli 4,2 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)- butaaniamiinidihydrokloridia 75 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 2,2 g:n kanssa kaliumhydroksidia ja seosta hämmen-tettiin 18 tuntia. 5,2 g 6-bromi-bents/cdy'indoli-2-tiolia ja 6,4 g merkuriasetaattia lisättiin ja reaktiota jatket-25 tiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 3,7 g ----- toivottua tuotetta, sp 145-147°C.
Esimerkki 32 6,8-dikloori-N-/l0- (lH-imidatsol-l-yyliJdekyyli-/-bents/cd7indoli-2-amiini 30 2,8 g 10-(lH-imidatsol-l-yyli)dekaaniamiinidihyd- rokloridia käsiteltiin etanoli/vesi-seoksessa 2,0 ml:n kanssa 10N natriumhydroksidia, hämmennettiin ja haihdu^ tettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 35 ml kuivaa di-metyyliformamidia, 3 g merkuriasetaattia ja 2,2 g 6,8-35 dikloori-bents/cd7indoli-2-tiolia. Reaktio suoritettiin - * 46 92063 esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,3 g toivottua tuotetta, sp 129-131°C.
Esimerkki 33 6.8- dikloori-N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli7- 5 bents/cd/indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 7,0 g 6, e-dikloori-bents^d/indo-li-2-tiolia, 100 ml etanolia, 9,5 g merkuriasetaattia, ja 4,2 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butaaniamiinia, rea-goitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saa-10 tiin 1,7 g toivottua tuotetta, sp 244-246°C.
Esimerkki 34 6.8- dikloori-N-^3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli/- bents/cd/indoli-2-amiini
Seos, jossa on 5,0 g 6,8-dikloori-bents/cd/indo-15 li-2-tiolia, 35 ml dimetyyliformamidia, 2,6 g 3-(lH-imid-atsol-yyli)propaaniamiinia ja 6,3 g merkuriasetaattia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,95 g toivottua tuotetta, sp 182-183°C.
Esimerkki 35 20 6,8-dikloori-N-/4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyylij- bents/^cd^indoli-2-amiini 4,2 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinidihydro-kloridia suspendoitiin 75 ml:aan etanolia, suspensiota käsiteltiin 2,24 g:n kanssa kaliumhydroksidia, hämmen-25 nettiin 6 tuntia ja haihdutettiin. 35 ml dimetyyliformamidia, 5,0 g 6,8-dikloori-bents^cd/indoli-2-tiolia ja 6,3 g merkuriasetaattia lisättiin ja reaktio suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,5 g toivottua tuotetta, sp 187-188°C.
30 Esimerkki 36 6-bromi-N-/5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli/bents- /cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 5,3 g 6-bromi-bents^cd7indoli-2-tiolia, 3,1 g 5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentaaniamiinia, 35 100 ml etanolia ja 6,3 g merkuriasetaattia, reagoitettiin 47 92063
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,5 g toivottua tuotetta, sp 138-140°C.
Es imerkki__37 6,8-dikloori-N-/5- (lH-imidatsol-l-yyli) pentyyli^-5 bents/cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 5,0 g 6,8-dikloori-bents,/c4/indo-li-2-tiolia, 3,1 g 5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentaaniamiinia, 100 ml kuivaa dimetyyliformamidia ja 6,3 g merkuriasetaat-tia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jol-10 loin saatiin 1,8 g toivottua tuotetta, sp 191-192,5°C.
Esimerkki 38 N-/12-(lH-imidatsol-l-yyli)dodekyyli^bents^cd7" indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 2,5 g 12-(lH-imidatsol-l-yyli)dode-15 kaaniamiinia, 1,9 g bents^cd/indoli-2-tiolia, 3,4 g mer-kuriasetaattia ja 400 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Raaka tuote puhdistettiin liuottamalla se kloroformiin ja kromatografoimalla se käyttäen piihappogeelipylvästä ja eluoimalla 10 %:sella metanolin 20 kloroformiliuoksella, jolloin saatiin 490 mg toivottua tuotetta, sp 95-97°C.
Esimerkki 39 6-bromi-N-^12-(lH-imidatsol-l-yyli)dodekyyli7-bents/cd/indoli-2-amiini 25 Esimerkin 38 menetelmä toistettiin käyttämällä bents./cdyindoli-2-tiolin (1,9 g) sijasta 2,65 g 6-bromi-bentsi/cd7indoli-2-tiolia, jolloin saatiin 720 mg toivottua tuotetta, sp 111-116°C.
Esimerkki 40 30 6-kloori-N-^5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli7bents- ^cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 4,4 g 6-kloori-bents/cd/indoli-2-tiolia, 2,06 g 5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentaaniamiinia, 6,3 g merkuriasetaattia ja 150 ml etanolia, reagoitettiin 35 esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 5,2 g toivottua tuotetta, sp 132-134°C.
48 92063
Esimerkki 41 6-kloori-N-^- (lH-imidatsol-l-yyli) butyyli”7bents-/cd7indoli-2-amiini, fumaraatti
Seos, jossa oli 4,4 g 6-kloori-bents/cd/indoli-2-5 tiolia, 2,8 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinia, 6,3g merkuriasetaattia ja 150 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin vapaa emäs-muoto. Tämä vapaa emäs muutettiin fumaraattisuolaksi esimerkin 4 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin 4,8 g 10 tuotetta, sp 190-192°C.
Esimerkki 42 6-kloori-N-Z3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents-/cd7indoli-2-amiini
Seos, jossa oli 1,0 g 6-kloori-bents/cd7indoli-2-15 tiolia, 540 mg 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaaniamiinia, 1,26 g merkuriasetaattia ja 100 ml etanolia, reagoitettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,0 g toivottua yhdistettä, sp 177-178°C.
Esimerkki 43 20 N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli/bents/cd7indoli- 2-amiini, difumaraatti
Vapaa emäs, N-^3-(lH-imidatsol-1-yyli)propyyl£7-bents^cd7indoli-2-amiini (valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla) liuotettiin 20 paino-osaan asetonia ja tä-25 mä liuos lisättiin tipoittain voimakkaasti hämmennettyyn, palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennettuun liuokseen, joka sisälsi 2,2 ekvivalenttia fumaarihappoa 150 osassa asetonia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kirkkaankeltainen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kui-*·· 30 vattiin tyhjössä 60°C:ssa, jolloin saatiin toivottu fuma- raattisuola, sp 165-166°C (hajoaa).
Esimerkki 44 (Z)-N-^4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli7bents-^cd/indoli-2-amiini, difumaraatti 35 Esimerkin 10 tuotteen vapaa emäs liuotettiin aseto- • · 49 92063 niin ja liuos lisättiin kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi kaksi ekvivalenttia fumaarihappoa asetonissa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen koottiin toivotun tuotteen kirkkaankeltainen sakka ja kuivattiin. Se tuli välil-5 lä 111-113°C.
Esimerkki 45 N-bentsZcd7indol-2-yyli-N-£4-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyl£7asetamidi 5 g N-^/4-(lH-imidatsol-l-yyli) butyyli/bents^cc^?-10 indoli-2-amiinia (esimerkin 18 yhdisteen vapaata emästä) liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania. 10 ml etikkahappo-anhydridiä lisättiin ja liuosta kuumennettiin sen jälkeen palautusjäähdyttäjää käyttäen (höyryhaude) 2 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin di-15 kloorimetäänin (100 ml) ja kyllästetyn NaHCC^-liuoksen (50 ml) kesken. Dikloorimetaanikerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin tyhjössä. Jäännöksen jauhaminen hienoksi 50 ml:n kanssa asetonia ja suodattaminen antoi toivotun yhdisteen 20 sakan; paino 2,5 g; sp 127-130°C.
Esimerkki 46 N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7-N-(fenyylimetyy- li)bentsZcd7inäoli-2-amiini 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinin ja bentsalde-25 hydin reagoittaminen keskenään etanolissa ja sen jälkeen suoritettu pelkistäminen natriumboorihydridin avulla antoi N-(fenyylimetyyli)-3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaaniamiini värittömänä viskoosisena öljynä, joka kiehui 150°C:ssa (paine 0,1 mm).
*; 30 2,1 g N-(fenyylimetyyli)-3-( 1H-imidatsol-l-yyli)- propaaniamiinia ja 3,3 g 2-metyylitiobents^cd/indolihydro-jodidia lisättiin 100 ml:aan etanolia ja seosta hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 20 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä sen jälkeen kun 35 siihen oli lisätty 2 ml 5N NaOH-liuosta. Jäännös jauhettiin • · 50 92063 hienoksi 25 ml:n kanssa kloroformia ja seos suodatettiin. Kloroformisuodos pantiin piihappogeelipylvääseen, jonka halkaisija oli 3 cm korkeus 35 cm, ja kromatografoitiin käyttäen pylvään kehittämiseen metanoli/kloroformi(l:9)-5 seosta. Toivottua tuotetta sisältävistä fraktioista saatiin viskoosista oranssinkeltaista öljyä, joka kiteytettiin jauhamalla hienoksi kylmän asetonin kanssa. Kiteet koottiin ja kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa; toivotun tuotteen saanto oli 1,2 g, sp 142-143°C.
10 Esimerkki 47 N-^3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7-N-metyyli-bentsJ/cd7indoli-2-guniini 12,3 ml etikkahappoanhydridiä jäähdytettiin 0°C:n alapuolelle ja siihen lisättiin tipoittain 6,1 ml 98 %: 15 sta muurahaishappoa pysyttämällä reaktiolämpötila 0°C:n alapuolella ulkopuolisen jäähdytyksen avulla. Seos lämmitettiin sen jälkeen hitaasti ja pidettiin välillä 50-60°C 2 tuntia. 10 ml tetrahydrofuraania lisättiin ja etikka-hapon ja muurahaishapon seka-anhydridiliuos jäähdytettiin 2o -20°C:seen. Liuos, joka sisälsi 6,2 g 3-(lH-imidatsol-1-yyli)propaaniamiinia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin sen jälkeen tipoittain pysyttämällä samalla lämpötila -lQ°C:n alapuolella. Reaktioseoksen annettiin sen jälkeen lämmetä huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin 10 25 ml vettä ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Viskoosi-sen jäännöksen tislaus välillä 195-200°C antoi 6,2 g N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7formamidia. Tämä pelkistettiin N-metyyli-2-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyliamiiniksi käyttämällä boraanidimetyylisulfidia tetrahydrofuraanissa V 30 ja kuumentaen palautusjäähdyttäjää käyttäen.
1,0 g:n N-metyyli-3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaani-amiinia ja 2,3 g:n 2-metyylitiobents/cd7indolihydrojodidia reagoittaminen keskenään 100 ml:ssa, palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennetussa etanolissa 14 tunnin ajan ja lisää-35 mällä sen jälkeen 1,4 ml 5N NaOH-liuosta ja haihduttamalla 51 92063 kuiviin tyhjössä, tuotti epäpuhtaan tuotteen, joka puhdistettiin esimerkin 46 menetelmän avulla. Toivotun tuotteen saanto oli 0,97 g ja se suli välillä 149-150°C. Esimerkki 48 5 N-bents^cd7indol-2-yyli-N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)- propyyli7asetamidi
Toivottua yhdistettä saatiin esimerkin 45 menetelmällä käyttämällä N-£3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyylipbents-(/cd/indoli-2-amiinia (esimerkin 1 yhdisteen vapaata emäs-10 tä). Yhdiste suli välillä 124,5-128°C.
Esimerkki 49 N-bents^cd_/indol-2-yyli-N-^3- (lH-imidatsol-l-yyli) -propyy1i7bentsamidi 5 g N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents/cd7- 15 indoli-2-amiinia (esimerkin 1 yhdisteen vapaata emästä) ja 100 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniä. Liuosta hämmennettiin samalla kun siihen lisättiin hitaasti 2,8 g bentsoyylikloridia. Eksoterminen reaktio todettiin. Seosta hämmennettiin huoneen lämpöti-20 lassa 4 tuntia ja sen jälkeen se upotettiin 500 ml:aan jäitä. Saostunut kiinteä aine koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Uudelleenkiteytys kloroformi/heksaani-seok-sesta antoi 1,0 g toivottua tuotetta, sp 148-153°C, hajoaa. Esimerkki 50 25 N-bents/cd7indol-2-yyli-N-/3-(lH-imidatsol-2-yyli)- propyyli7bentseenisulfonamidi
Esimerkin 49 menetelmää noudatettiin käyttämällä 3,5 g bentseenisulfonyylikloridia bentsoyylikioridin sijasta. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen dikloorimetaani/-30 heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 3,8 g toivottua tuotetta, sp 143-145°C', hajoaa.
Esimerkki 51 N-bents/c47indol-2-yyli-N-/3-(lH-imidatsol-l-yyli)-propyylj?-N' -f enyylikarbamidi 35 2,7 g N-^3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli7bents/cd7- 52 92063 indoli-2-amiinia (esimerkin 1 yhdisteen vapaata emästä), liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania ja liuosta käsiteltiin sen jälkeen 2,4 g:n kanssa fenyyli-isosyanaattia. Seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja sen 5 jälkeen pestiin 50 ml:11a kyllästettyä NaHCO^-liuosta.
Dikloorimetaanikerros kuivattiin MgSO^:n avulla. Dikloori-metaanin poistaminen tyhjössä jätti jäljelle 3,7 g toivottua tuotetta, joka suli välillä 240-250°C samalla hajoten.
Esimerkki 52 10 N-(2-pyridinyylimetyyli)bents/cd/indoli-2-amiini- fumaraatti
Seosta, joka sisälsi 4,9 g 2-metyylitiobents/cd7-' indolihydrojodidia, 1,7 g 2-pyridinyylimetyyliamiinia ja 100 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautus-15 jäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia. Tyhjössä kuiviin haihdutuksen jälkeen jäännös jaettiin dikloorimetaanin (250 ml) ja IN NaOH-liuoksen (100 ml) kesken. Diklooriraetaani-kerros kuivattiin MgSO^:n avulla ja dikloorimetaani poistettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt keltaisenruskea öljy 20 liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja liuos lisättiin hämmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 3,5 g fumaa-rihappoa 800 ml:ssa asetonia. Sakkaa muodostui välittömästi. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Toivotun tuot-25 teen saanto oli 3,4 g; sp 210-213°C, hajoaa.
Esimerkki 53 N-(4-pyridinyylimetyyli)bents/cd/indoli-2-amiini- seskvifumaraatti
Kohteena olevaa yhdistettä valmistettiin esimerkin 30 52 menetelmällä korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini 4-pyridinyylimetyyliamiinilla. Saanto oli 3,5 g ja yhdiste suli välillä 180-182°C samalla hajoten.
Esimerkki 54 N-(2-furanyylimetyyli)bents/cd/indoli-2-amiinifuma-35 raatti „ · Kohdeyhdistettä valmistettiin esimerkin 52 menetel- \ .
53 92063 mällä korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini 2-furanyyli-metyyliamiinilla. Tuotteen saanto oli 4,4 g ja sp oli 223-225°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 55 5 N-(3-pyridinyylimetyyli)bents/cd7indoli-2-amiini- fumaraatti
Seosta, joka sisälsi 3,7 g bents/cd/indoli-2-tio-lia 2,3 g 3-pyridinyylimetyyliamiinia ja 300 ml etanolia, hämmennettiin samalla kun siihen lisättiin 6,6 g merkuri-20 asetaattia. Seosta hämmennettiin sen jälkeen ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia, jolloin liete muuttui hitaasti kellanruskeanvärisestä syvänmustak-si. Kuuma seos suodatettiin piimään läpi; musta sakka pestiin 100 ml:11a etanolia. Sen jälkeen kun reaktioseokseen 25 oli lisätty 5 ml 1QN NaOH-liuosta, haihdutettiin se kuiviin tyhjössä. Jäännös jaettiin dikloorimetäänin (250 ml) ja veden (100 ml) kesken. Dikloorimetaanikerros kuivattiin MgSO^m avulla ja dikloorimetaani poistettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt oranssinkeltainen öljy liuotettiin 20 100 ml:aan asetonia ja liuos lisättiin hämmennettyyn kie huvaan liuokseen, joka sisälsi 5 g fumaarihappoa 1200 ml: ssa asetonia. Raskasta keltaista sakkaa muodostui heti. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Kohdeyhdisteen saanto 25 oli 5,9 g ja sp oli 192°C-194°C, jolloin aine samalla hajosi .
Esimerkki 56 N-(2-tienyylimetyyli)bents/cd7indoli-2-amiini-fumaraatti . 30 Kyseistä yhdistettä valmistettiin esimerkin 55 me netelmällä korvaamalla 3-pyridinyylimetyyliemiini 2,4 g: 11a 2-tienyylimetyyliamiinia. Saanto oli 2,9 g ja sp oli 208-209°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 57 35 N-^3-(3-pyridinyyli)propyyli7bents/cd7indoli-2- .. amiinifumaraatti 54 92063 3-(3-pyridinyyli)propyyliamiinia valmistettiin menetelmällä, joka on selostettu aikakauslehdessä Helv. Chim. Acta 65 1868-1883 (1982).
Kyseistä yhdistettä valmistettiin 0,05 moolin mit-5 takaavassa esimerkin 55 menetelmällä korvaamalla 3-pyridi-nyylimetyyliamiini ekvivalentilla määrällä 3-(3-pyridinyyli) propyyliamiinia. Saanto oli 16,1 g ja sp oli 192-193°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 58 10 N-/S- (3-pyridinyylioksi) propyyli7hentsi/cd7indoli-2- amiinifumaraatti 3- (3-pyridinyylioksi)propyyliamiinia valmistettiin seuraavalla tavalla: N-(3-bromipropyyli)ftaali-imidin ja 3-pyridinolin natriumsuolan reagoittaminen keskenään kuu- 15 massa dimetyyliformamidiliuoksessa antoi N-^3-(3-pyridi-nyylioksi)propyyli7ftaali-imidin, joka hydratsiinin kanssa kiehuvassa etanolissa suoritetun käsittelyn jälkeen antoi toivotun amiinin.
Seosta, joka sisälsi 2,3 g 3-(3-pyridinyylioksi)-20 propyyliamiinia, 2,8 g bents^cd7indoli-2-tiolia ja 250 ml etanolia, hämmennettiin ja sen jälkeen seokseen lisättiin 5,0 g merkuriasetaattia. Seuraavat reaktion olosuhteet ja jatkokäsittelymenetelmä olivat samat kuin esimerkissä 55.
. Toivotun tuotteen saanto oli 4,6 g ja sp oli 174-175°C, 25 jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 59 N-/5-(2-pyridinyyli)butyyli7bents/cd/indoli-2- amiiniseskvifumaraatti 4- (2-pyridinyyli)butyyliamiinia valmistettiin mene-30 telmällä, joka on selostettu aikakausilehdessä Helv.Chim.
'* Acta .££ 1868-1883 (1982).
Kohteena olevaa yhdistettä valmistettiin 0,02 mo-laarisessa mittakaavassa esimerkin 55 mukaisella menetelmällä korvaamalla 3-pyridinyylimetyyliamiini ekvivalentil-35 la määrällä 4-(2-pyridinyyli)butyyliamiinia. Toivotun yh- ·· 55 92063 disteen saanto on 2,6 g ja sp oli 130-132°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 60 ö-bromi-N-y/l- (3-pyridinyyli) butyyIi7bents^cd7~ 5 indoli-2-amiiniseskvifumaraatti 4-(3-pyridinyyli)butyyliamiinia valmistettiin menetelmällä, joka on selostettu aikakauslehdessä Helv. Chim. Acta j>5 1868-1883 (1982) . 6-bromibentsi/pd/indoli-2-tiolia valmistettiin saattamalla ?2S5 vai^uttamaan 6-bromibents-10 Z.cd/indol-2-oniin palautus jäähdy ttä jää käyttäen kuumennetussa pyridiinissä.
Seosta, joka sisälsi 2,6 g 6-bromibents/cd7indoli- 2-tiolia, 1,5 g 4-(3-pyridinyyli)butyyliamiinia ja 250 ml etanolia, hämmennettiin samalla kun siihen lisättiin 3,5 g 15 merkuriasetaattia. Seosta hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia, jolloin muodostui syvänmusta liete. 25 ml IN NaOH-liuosta lisättiin ja liukenemattomat aineet erotettiin suodattamalla. Suodatus-kakku pestiin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin 20 tyhjössä ja jäännös jaettiin sen jälkeen dikloorimetaanin (250 ml) ja veden (100 ml) kesken. Dikloorimetaani kuivattiin MgSO^in avulla ja dikloorimetaani poistettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt oranssinvärinen öljy liuotettiin 1QQ ml:aan asetonia ja liuos lisättiin hämmennettyyn kie-25 huvaan liuokseen, joka sisälsi 3,0 g fumaarihappoa 800 ml: ssa asetonia. Keltainen sakka muodostui heti. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Toivotun yhdisteen saanto oli 2,6 g, sp 138-140°C, jolloin aine samalla hajosi.
30 Esimerkki 61 N-bents//cd7indol-2-yyli-N-^3- (lH-imidatsol-l-yyli)-butyylObutaaniamidi
Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 45 menetelmällä korvaamalla etikkahappoanhydridi ekvivalentilla 35 määrällä n-voihappoanhydridiä. Saanto oli 4,5 g ja sp oli :. 96-98°C.
56 92063
Esimerkki 62 N-/2-(4-pyridinyyli)etyyli/bents/cd/indoli-2- amiiniseskvi fumaraatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 52 mene-5 telmällä korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini ekvivalentilla määrällä 2-(4-pyridinyyli)etyyliamiinia. Yhdisteen saanto oli 4,2 g ja sp oli 173-175°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 63 10 N-^2-(1-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli)etyyli/bents/cd^- indoli-2-amiinifumaraatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 52 menetelmällä korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini ekvivalentilla määrällä 2-(l-metyyli-lH-pyrrol-2-yyli)etyyliamii-15 nia. Saanto oli 4,6 g ja sp oli 210-212°C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 64 N-^/7- (lH-imidatsol-l-yyli)heptyyli7bents^cd/indoli- 2-amiini 20 Seosta, joka sisälsi 5,0 g 2-metyylitiobents/cd/- indoli-2-amiinihydrojodidia, 2,8 g 7-(lH-imidatsol-1-yyli)heptyyliamiinia ja 75 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia.
Sen jälkeen kun reaktioseokseen oli lisätty 20 ml IN NaOH-25 liuosta, haihdutettiin se kuiviin. Jäännös jaettiin di-kloorimetäänin (150 ml) ja veden (100 ml) kesken. Kiinteätä ainetta ilmestyi rajapinnalle. Se koottiin suodattamalla, lisättiin dikloorimetaanisuodokseen ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäljelle jäänyt oranssinväri-30 nen öljy liuotettiin 100 ml:aan asetonia ja liuos lisät- l tiin hämmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 3,5 g furoaarihappoa 800 ml:ssa asetonia. Muodostunut keltainen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja liuotettiin 200 ml: aan kuumaa vettä. Liuos kirkastettiin käsittelemällä ak-35 tiivihiilen kanssa. Kirkas vesiliuos jäähdytettiin ja teh- • · - 57 92063 tiin emäksiseksi 0,5N NaOH liuoksella. Muodostunut orgaaninen sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa. Otsikkoyhdisteen saanto oli 2,2 g ja sp oli 48-50°C.
5 Esimerkki 65 N-bents/cd/indol-2-yyli-N-^3- (3-pyridinyy lij^-prop-yyliasetamidi
Kyseistä yhdistettä valmistettiin esimerkin 45 menetelmällä käyttämällä esimerkin 57 yhdisteen vapaata emäs-10 tä. Asetonista uudelleenkiteyttämällä suoritetun puhdistamisen jälkeen toivottu yhdiste suli välillä 113-114°C. Esimerkki 66 N-/2-(2-pyridinyyli)etyylx7bents/cd7indoli-2-amiini-fumaraatti 15 Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 52 mene telmällä korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini ekvivalentilla määrällä 2-(2-pyridinyyli)etyyliamiinia. Yhdisteen saanto oli 3,5 g ja sp oli 191-193°C, jolloin aine samalla hajosi.
20 Esimerkki 67 N-^5-(3-pyridinyyli)-3-pentyyli7bents/cd7indoli-2-amiiniseskvifumaraatti Välituotteen, 5-(3-pyridinyyli)-3-penteeniamiinin valmistus suoritettiin seuraavalla tavalla: N-(4-bromibu-25 tyyli)ftaali-imidin ja trifenyylifosfiinin välinen reaktio antoi /4- (N-ftaali-imido)butyyli7trifenyylifosfonium-bromidin, joka yhdiste käsiteltäessä sitä 3-pyridiinikarb-oksialdehydin ja natriumhydridin kanssa dimetyyliformami-diliuoksessa (Wittig'in reaktio) antoi N-/5-(3-pyridinyy-30 li)-3-pentenyylj7ftaali-imidin. Tämä viimemainittu yhdis- te antoi käsiteltäessä sitä hydratsiinin kanssa palautus-tislauksella kuumennetussa etanolissa toivotun 5-(3-pyri-dinyyli)-3-penteeniamiinin.
Seosta, joka sisälsi 5,7 g 5-(3-pyridinyyli)-3-35 penteeniamiinia, 6,8 g 2-metyylitiobents^cd7indolihydro- 58 92063 jodidia ja 150 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 20 tuntia. Raaka vapaa emäs eristettiin esimerkin 52 menetelmällä ja puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografiamenetelmällä. Eris-5 tetyn ja puhdistetun vapaan emäksen muuttaminen fumaraat-tisuolaksi kiehuvassa asetoniliuoksessa antoi 3,4 g toivottua tuotetta, sp 198 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 68 N- [ 3- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propyyli]bents[cd] -10 indoli-2-amiinifumaraatti
Seosta, joka sisälsi 6,3 g 3-(lH,l,2,4-triatsol-l-yyli)amiinia, 9,3 g bents[cd]indoli-2-tiolia ja 13 g mer-kurioksidia sekä 300 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia. Mustaa 15 lietettä syntyi heti. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja 10 ml 10N NaOH lisättiin suodokseen, joka sen jälkeen haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös jaettiin dikloorimetaa-nin (200 ml) ja veden (100 ml) kesken. Dikloorimetaaniker-ros kuivattiin MgS04:n avulla ja dikloorimetaani poistet-20 tiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi 13,2 g vapaata emästä.
4,4 g tuotetta liuotettiin 70 ml:aan asetonia ja lisättiin hämmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 2,0 g fu-maarihappoa 500 ml:ssa asetonia. Otsikkoyhdisteen keltainen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin; 25 saanto 4,7 g; sp 195 - 198 °c, jplloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 69 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H-1,2,4-triatsol-l- yyli) propyyli ] asetamidi 30 3,3 g esimerkin 68 vapaata emästä ja 10 ml etikka- happoanhydridiä lisättiin 5 ml:aan pyridiiniä ja seosta kuumennettiin sen jälkeen palautusjäähdyttäjää käyttäen 15 minuuttia. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin dikloorimetaanin (100 ml) ja kyllästetyn 35 NaHCOj-liuoksen (100 ml) kesken. Dikloorimetaanikerros kui- • * * 59 92063 vattiin MgS04:n avulla. Dikloorimetaaniliuos kuumennettiin kiehuvaksi ja siihen lisättiin heksaania samentumiseen asti (noin 300 ml) . Seos jäähdytettiin sen jälkeen -10° C:seen. Otsikkoyhdistettä oleva sakka koottiin, pestiin 5 heksaanilla ja kuivattiin, saanto 1,9 g, sp 128 129 °C. Esimerkki 70 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propyyli]bentsamidi
Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 69 mene-10 telmällä käyttämällä 2,6 g esimerkin 68 N-[3-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli]bents[cd]indoli-2-amiinia, 1,8 g bentso-yylikloridia ja 5 ml pyridiiniä. Dikloorimetaani/heksaani-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saanto oli 0,6 g, sp 140 - 141 °C.
15 Esimerkki 71 N-[(2-fenyyli—2H-1,2,3-triatsol-2-yyli)metyyli]-bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 52 menetelmällä käyttämällä 1,75 g (2-fenyyli-2H-l,2,3-triatsol-20 2-yyli)metyyliamiinia, 3,3 g 2-metyylitiobents[cd]indoli-hydrojodidia ja 100 ml etanolia. Saanto oli 2,9 g ja yhdiste suli välillä 212 - 215 °C samalla hajoten.
Esimerkki 72 N-metyyli-N- [2 - (2-pyridinyyli) etyyli ] bents [ cd ] in-25 doli-2-amiinifumaraatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 52 menetelmällä korvaamalla 2-pyridinyylimetyyliamiini ekvivalentilla määrällä N-etyyli-[2-(2-pyridinyyli)etyyli]amiinia. Tuotteen saanto oli 3,5 g ja sp oli 144 - 146 eC, jolloin 30 aine samalla hajosi.
Esimerkki 73 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-hydroksipropyyli]-bents [cd] indoli-2-amiini ja sen difumaraattisuola Lähtöaineena käytettyä amiinia, l-amino-3-(lH-35 imidatsol-l-yyli)propaani-2-olia, valmistettiin seuraaval- 60 92063 la tavalla: seosta, joka sisälsi 10,0 g N-(2,3-epoksiprop-yyli)ftaali-imidiä, 3,6 g imidatsolia ja 50 ml asetoni-triiliä, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttä-jää käyttäen 16 tuntia. 100 ml asetonitriiliä lisättiin ja 5 reaktioseos jäähdytettiin sen jälkeen -10° Crseen. 1-(1H-imidatsol-l-yyli)-3-(N-ftaali-imido)propan-2-olia oleva sakka koottiin, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin. Viimemainitun yhdisteen käsittely hydratsiinin kanssa kiehuvassa etanoliliuoksessa antoi sen jälkeen toivotun lähiö töamiinin kirkkaana viskoosisena öljynä, jota käytettiin suoraan seuraavassa synteesissä.
Seosta, joka sisälsi 2,5 g l-amino-3-(lH-imidatsol- l-yyli)propan-2-olia, 5,0 g 2-metyylitiobents[cd]indoli-hydrojodidia ja 300 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumen-15 nettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 16 tuntia. Noudatettiin esimerkin 13 mukaisia reaktio-olosuhteita ja jatkokä- t sittelyä. Osa difumaraattisuolasta pantiin syrjään; se suli välillä 182 - 184 °C samalla hajoten. Loput difumaraattisuolasta liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emäk-20 siseksi 5N NaOH-liuoksella. N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-2— hydroksipropyyli] bents [cd] indoli-2-amiinin keltainen sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä huoneen lämpötilassa. Saanto oli 1,6 g; sp 98 - 100 °C, jolloin aine samalla hajosi.
25 Esimerkki 74 N-{2-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyliamino]bents-[cd] indol-6-yyli}-4-metyylibenseenisulfonamidimo-noasetaatti Lähtöainetta, N-(2-tiobents[cd]indol-6-yyli)-4-me-30 tyylibentseenisulfonamidia valmistettiin seuraavalla ta valla: 6-aminobents[cd]indol-2-onin reagoittaminen p-to-lueenisulfonyylikloridin kanssa pyridiinissä antoi vastaavan bents [cd] indol-2-onin 6-(4-metyylifenyyli)sulfonamido-johdannaisen, joka käsiteltäessä sitä P2S5:n kanssa palau-35 tusjäähdyttäjää käyttäen kuumennetussa pyridiinissä antoi •« 61 92063 toivotun lähtöaineen, sp 256 - 258 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Viimemainitun yhdisteen (3,5 g) reagoittaminen 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyliamiinin (1,4 g) kanssa palau-5 tusjäähdyttäjää käyttäen kuumennetussa etanolissa (150 ml) merkuriasetaatin (3,2 g) läsnäollessa antoi 4 tuntia kestäneen, palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumentamisen jälkeen mustan lietteen, joka kirkastettiin kuumana. 20 ml IN NaOH-liuosta lisättiin sen jälkeen ja liuos haihdutettiin 10 kuiviin tyhjössä. Epäpuhtaan vapaan emäksen puhdistus suoritettiin esimerkin 46 mukaisen kromatografiamenetelmän mukaan. Puhdistettu vapaa emäs liuotettiin 3 ml:aan jää-etikkaa ja ylimääräinen etikkahappo poistettiin tyhjössä. Jäljelle jäävä punertavanoranssinvärinen hartsi jauhettiin 15 hienoksi etyyliasetaatti/etanoli (1:1)-seoksen kanssa, jolloin kiteytyminen alkoi heti. -10 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin, pestiin pienellä määrällä liuo-tinseosta ja kuivattiin tyhjössä. Otsikkoyhdisteen saanto oli 0,45 g; sp 153 - 156 °C, jolloin aine samalla hajosi.
20 Esimerkki 75 N-[3-(4-pyridinyyli)butyyli)bents[cd] indoli-2-amii- ni
Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 55 menetelmällä käyttämällä 3,1 g 3-(4-pyridinyyli)butaaniamii-25 nia, 3,9 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 6,4 g merkuriase-taattia ja 300 ml etanolia. Osittavana liuottimena käytettiin 200 ml kloroformia dikloorimetaanin sijasta. Kun kloroformi alkoi poistua tyhjössä, alkoi otsikkoyhdisteen kiteytyminen äkkiä. Sakka koottiin, pestiin pienellä määräl-' 30 lä kloroformia ja kuivattiin. Saanto oli 3,9 g; sp 220 - v 221 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 76 N- [ 2- (lH-imidatsol-4-yyli) etyyli]bents [cd] indoli-2- amiini 35 Kyseisen yhdisteen valmistus suoritettiin esimerkin 62 92063 52 menetelmällä käyttämällä 2-pyridinyyliamiinin sijasta 1,7 g 2-(lH-imidatsol-4-yyli)etaaniamiinia. Raaka reaktio-tuote puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen 150 ml:sta 33 %:sta etanolia; saanto 1,4 g; sp 255 - 257 °C, hajoaa.
5 Esimerkki 77 6,8-dikloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-bents [ cd] indoli-2-amiinid,ihydrokloridi 0,53 g esimerkin 33 tuotetta liuotettiin seokseen, jossa oli 150 ml etanolia ja 1,5 ml 2,3N kloorivedyn eta-10 noliliuosta. Liuos väkevöitiin noin 50 ml:n tilavuuteen ja laimennettiin 100 ml:11a dietyylieetteriä. Otsikkoyhdis-teen sakka koottiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin; saanto 0,49 g; sp 257 - 259 °C, jolloin aine samalla hajosi.
15 Esimerkki 78 N- [ 3- (3-pyridinyyli) butyyli ] bents [cd] indoli-2-amii-ni
Kyseistä yhdistettä valmistettiin esimerkin 55 menetelmällä käyttämällä 2-pyridinyylimetyyliamiinin sijasta 20 2,3 g 3-(3-pyridinyyli) butaaniamiinia. Dikloorimetaanin poistamisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös jauhettiin hienoksi asetonin kanssa, mikä. aikaansai kiteytymisen. Saanto oli 1,9 g; sp 160 - 163 °C, jolloin aine samalla hajosi.
25 Esimerkki 79 2-metyyli-3- (3-pyridinyyli) propyylibents [cd] indoli- 2-amiini seskvifumaraatti
Otsikkoyhdisteen vapaan emäksen muotoa valmistettiin esimerkin 55 menetelmällä käyttämällä 3,1 g 2-metyy-30 li-3-(3-pyridinyyli)propaaniamiinia, 3,9 g bents[cd]indo-” li-2-tiolia, 6,4 g merkuriasetaattia ja 250 ml etanolia.
Puhdistaminen suoritettiin esimerkin 46 mukaisella kroma-tografiamenetelmällä. 5,0 g vapaata emästä liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja liuos lisättiin hämmennettyyn kiehuvaan 35 liuokseen, joka sisälsi 4,2 g fumaarihappoa 840 ml:ssa 63 92063 asetonia. Keltainen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Otsikkoyhdisteen saanto oli 3,8 g; sp 154 -156 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 80 5 N- [ 2-etyyli-2- (lH-imidatsol-l-yyli)metyyli]butyyli- bents[cd]indoli-2-amiiniseskvifumaraatti Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 55 menetelmällä käyttämällä 0,75 g 2-etyyli-2-(lH-imidatsol-1-yyli)-l-yylimetyyli)butaaniamiinia, 0,84 g bents [cd] indo- t 10 li-2-tiolia, 1,43 g merkuriasetaattia ja 100 ml etanolia. Saanto oli 1,70 g ja sp oli 179 - 181 °C, jolloin aine samalla hajosi.
EginerKKi si 6.8- dikloori-N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) -2-metyyli- 15 propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini ja sen seskvifu- maraatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 55 menetelmällä käyttämällä 7,6 g 6,8-diklooribents[cd]indoli-2-tiolia, 4,2 g 3-(lH-imidatsol)-2-metyylipropaaniamiinia, 20 9,5 g merkuriasetaattia ja 300 ml etanolia. Raaka tuote jauhettiin hienoksi asetonin kanssa ja seos jäähdytettiin 5 °C:seen. Vapaan emäksen kiteet koottiin, pestiin dietyy-lieetterillä ja kuivattiin; sp 180 - 181 °C.
Liuos, joka sisälsi 1,5 g edellä mainittua vapaata 25 emästä 100 ml:ssa kuumaa asetonia, lisättiin hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 1,0 g fumaarihappoa 100 ml:ssa kuumaa asetonia. Seskvifumaraattisuolan oranssinväriset kiteet koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin; saanto 2,1 g; sp 131 - 132 eC.
30 Esimerkki 82 6.8- dikloori-N-[7-(lH-imidatsol-l-yyliheptyyli]-bents[cd]indoli-2-amiinidihydrokloridi Otsikkoyhdisteen vapaata emäsmuotoa valmistettiin esimerkin 55 menetelmällä käyttämällä 5,4 g 7-(lH-imidat-35 sol-l-yyli)heptaaniamiinia, 7,6 g 6,8-diklooribents[cd]- 64 92063 indoli-2-tiolia, 9,5 g merkuriasetaattia ja 500 ml etanolia. Liuosta, joka sisälsi 2,5 g vapaata emästä 100 ml:ssa lämmintä etanolia, käsiteltiin 30 ml:n kanssa 2,3N kloori-vedyn etanoliliuosta. Saatu seos haihdutettiin kuiviin 5 tyhjössä ja jäljelle jäänyt siirappi kiehautettiin 400 ml:ssa asetonia. Jäähdyttäminen huoneen lämpötilaan antoi 1,9 g otsikkoyhdistettä, sp 198 - 201 °c.
Esimerkki 83 6,8-dikloori-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents-10 [cd]indoli-2-amiini ja sen fumaraattisuola
Otsikkoyhdisteen vapaan emäksen muotoa valmistettiin esimerkin 55 menetelmällä kkyttämällä 4,5 g 4-(3-py-ridyyli)butaaniamiinia, 7,8 g 6,8-diklooribents[cd]indoli- 2-tiolia, 9,5 g merkuriasetaattia ja 400 ml etanolia. 15 Uudelleenkiteytys etanoli/dietyylieetteri-seoksesta antoi 4,0 g puhdasta vapaata emästä, sp 143,5 - 144,5 °c.
Liuos, joka sisälsi 2,5 g vapaata emästä 100 ml:ssa asetonia, lisättiin hämmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 2,0 g fumaarihappoa 200 ml:ssa asetonia. Fu-20 maraattisuola koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin; saanto 2,5 g, sp 187 - 188 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 84 6-bromi-N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) -2-metyyliprop-25 yyli]-bents[cd]indoli-2-amiinidihydrokloridi
Otsikkoyhdisteen vapaata emäsmuotoa valmistettiin esimerkin 55 menetelmällä käyttämällä 2,8 g 3-(lH-imidat-sol-l-yyli)-2-metyylipropaaniamiinia, 5,3 g 6-bromibents-[cd]indoli-2-tiolia, 6,45 g merkuriasetaattia ja 500 ml 30 etanolia. Raaka vapaa emäs puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografiamenetelmällä, jolloin saatiin 5,5 g tuotetta. Tämä muutettiin dihydrokloridisuolaksi käsittelemällä ylimäärin käytetyn 2,3N kloorivedyn etanoliliuok-sen kanssa, jonka jälkeen suoritettiin saostus asetonilla. 35 Saanto oli 1,2 g ja sp 180 °C, jolloin aine samalla hajo-; si.
65 92063 f
Esimerkki 85 6-bromi-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents[cd]indo- li-2-amiinidihydrokloridi
Otsikkoyhdisteen vapaata emästä valmistettiin esi-5 merkin 55 menetelmällä käyttämällä 3,0 g 4-(3-pyridyyli)-butaaniamiinia, 5,3 g 6-bromibents[cd]indoli-2-tiolia.
6,4 g merkuriasetaattia ja 500 ml etanolia. Raaka vapaa emäs puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografia-menetelmällä. Sen jälkeen se liuotettiin 100 ml:aan kuumaa 10 asetonia ja lisättiin seokseen, joka sisälsi 25 ml 3,4N kloorivedyn etanoliliuosta ja 50 ml etanolia. Liuoksen osittainen haihdutus antoi otsikkoyhdisteen keltaisia kiteitä; saanto 6,5 g; sp 241 - 244 °C.
Esimerkki 86 15 6-fluori-N-[lH-imidatsol-l-yyli)-propyyli]bents- [cd]indoli-2-amiini
Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 55 menetelmällä käyttämällä 1,3 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaa-niamiinia, 2,0 g 6-fluoribents[cd]indoli-2-tiolia, 3,2 g 20 merkuriasetaattia ja 50 ml etanolia. Epäpuhtaan tuotteen puhdistus kiteyttämällä se uudelleen asetonista antoi 0,92 g tuotetta; sp 159 - 160 °C.
Esimerkki 87 N-bents[cd] indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli) - 25 butyyli/pentaaniamidi
Liuosta, joka sisälsi 2,3 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia (esimerkin 18 yhdisteen vapaata emästä) ja 0,3 g 4-dimetyyliaminopyridii-niä 200 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 1,8 g:n 30 kanssa n-valeriaanahappoanhydridiä esimerkin 45 mukaisissa olosuhteissa. Epäpuhtaan tuotteen kiteytys uudelleen ase-toni/heksaani-seoksesta antoi 0,55 g otsikkoyhdistettä; sp 110 - 112 °C.
66 92063
Esimerkki 88 N-{2-[ (2-pyridinyylimetyyli) tio]etyyli)bents [cd] -indoli-2-amiinifumaraatti
Amiinia,2-[(2-pyridinyylimetyyli)tio]etaaniamiinia 5 valmistettiin menetelmällä, joka on selostettu aikakauslehdessä Eur. J. Hed. Chem. Chim. Therap. 1985-20 (5) s 403 - 407.
Kaksi ja puoli grammaa edellämainittua amiinia, 5,0 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia ja 300 ml etano-10 lia sekoitettiin keskenään ja reaktio suoritettiin esimerkin 52 mukaisella menetelmällä. Raaka emäs liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja liuos lisättiin hämmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 4,0 g fumaarihappoa 800 ml:ssa asetonia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 3,8 g; sp 151 - 152 15 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 89 t N-[3-lH-imidatsol-l-yyli)-l-metyylipropyyli]-bents[cd]indoli-2-amiinidifumaraatti Kyseistä yhdistettä valmistettiin esimerkin 52 me-20 netelmällä käyttämällä 4,5 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)-l- metyylipropaaniamiinia, 6,0 g 2-metyylitio[cd]indolihydrojodidia ja 400 ml etanolia. Osa eristetystä vapaasta emäksestä muutettiin difumaraattisuolaksi, joka suli välillä 195 - 197 °c samalla hajoten.
« « 25 Esimerkki 90 N- [ -3- (4—metyyli-2-tiatsolyyli) propyyli] bents [cd] -indoli-2-amiinifumaraatti
Kyseistä yhdistettä valmistettiin esimerkin 55 menetelmällä käyttämällä 1,0 g 3-(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-30 propaaniamiinia, 1,0 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 2,0 g merkuriasetaattia ja 50 ml etanolia. Raaka vapaa emäs puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografiamenetel-mällä ja muutettiin otsikkoyhdisteeksi käsittelemällä fu-maarihapon kanssa kiehuvassa asetonissa. Saanto oli 35 0,95 g; sp 172 - 173 °C, jolloin aine samalla hajosi.
* I ~ 67 92063
Esimerkki 91 N-bents [ cd] indol-2-yyli-N- [4- (lH-imidatsol-l-yyli) -butyyli]heptaaniamidi
Kyseistä yhdistettä valmistettiin esimerkin 45 me-5 netelmällä käyttämällä 4,0 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)bu-tyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia (esimerkin 18 yhdisteen vapaata emästä), 3,7 ml n-enantiinihappoanhydridiä ja 50 ml dikloorimetaania. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen dietyylieetteristä, jolloin saatiin 2,2 g otsikkoyhdistet-10 tä; sp 82 - 84 °C.
Esimerkki 92 N-bents [cd] indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli) -butyyli]heksaaniamidi
Otsikkoyhdistettä valmistettiin esimerkin 45 mene-15 telmällä käyttämällä 3,0 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)bu-tyyli] bents [cd] indoli-2-amiinia, 2,5 ml kapronihappoanhyd-ridiä ja 50 ml dikloorimetaania. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraanista, jolloin saatiin 0,23 g otsikkoyhdistettä, sp 110 - 111 ^C.
20 Esimerkki 93 N-bents[cd]indol-2-yyli-N-[4-(3-pyridinyyli) butyy 1i]-3-tri fluorimetyy1ibentsamidi Liuosta, joka sisälsi 5,0 g N-[4-(3-pyridinyyli)-butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia 50 ml:ssa pyridiiniä, 25 hämmennettiin samalla kun siihen lisättiin hitaasti 2,5 ml 3-trif luor imetyy libentsoyylikloridia. Reaktioseosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja se upotettiin 500 ml:aan jäitä. Sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Uudelleenkiteytys kloroformi/heksaani-seoksesta 30 antoi 3,95 g otsikkotuotetta, sp 122 - 123 °C.
• «
Esimerkki 94 N- [ 4-(3-pyridinyyli) butyyli] bents [cd] indoli-2-amiini, hydrojodidisuola ja seskvifumaraattisuola Seosta, jossa oli 17,0 g 4-(3-pyridinyyli)butaani-35 amiinia, 32,7 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia ja 92063 68 200 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia. Jäähdyttäminen huoneen lämpötilaan antoi hydrojodidisuolan kellertävän sakan, joka koottiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin. Saanto 5 oli 37,9 g ja sp oli 210 - 212 °C.
Osa tästä hydrojodidisuolasta muutettiin vapaaksi emäkseksi ravistelemalla 10N NaOH-liuoksen kanssa ja uuttamalla dikloorimetaanilla. 3,6 g emästä liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja liuos lisättiin hämmennettyyn liuok-10 seen, joka sisälsi 3,5 g fumaarihappoa 800 ml:ssa asetonia. Kuivauksen jälkeen saadun seskvifumaraattisuolan saanto oli 2,7 g, sp 98 - 100 °C.
Esimerkki 95 N-bents [cd] indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-15 butyyli]-2-metoksibentsamidi
Liuosta, joka sisälsi 3,95 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia ja 0,1 g 4-dimetyy-liaminopyridiiniä, käsiteltiin 3,0 g:n kanssa 2-metoksi-bentsoyylikloridia. Seosta hämmennettiin huoneen lämpöti-20 lassa 16 tuntia ja sen jälkeen se upotettiin 500 g taan jäitä. Sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Uudelleenkiteytys dikloorimetaani/heksaani-seoksesta antoi 3,1 g otsikkoyhdistettä, sp 146 - 147 °c.
Esimerkki 96 25 N-bents [ cd ]indol-2-yyli-N-[ 4-(lH-imidatsol-l-yyli)- butyyli]-3-trifluorimetyylibentsamidi Noudattamalla esimerkin 95 menetelmää, mutta korvaamalla 2-metoksibentsdyylikloridi 3,5 g:11a 3-trifluo-rimetyylibentsoyylikloridia saatiin 4,3 g otsikkoyhdistet-30 tä, sp 165 - 167 °C.
Esimerkki 97 N-bents [ cd ] indol-2 -yyli-N- [ 4- (lH-imidatsol-l-yyli) -butyyli]bentsamidi
Noudattamalla esimerkin 95 menetelmää, mutta kor-35 vaarnalla 2-metoksibentsoyylikloridi 2,0 ml:11a bentsoyyli-, kloridia saatiin 0,9 g otsikkoyhdistettä, sp 139 - 140 °c.
69 92063
Esimerkki 98 N-bents[cd] indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli) -butyyli]-2-furaanikarboksiamidi
Noudatettiin esimerkin 95 menetelmää, mutta 2-met-5 oksibentsoyylikloridi korvattiin 1,6 ml:11a 2-furaanikar-bonyylikloridia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 0,5 g ja sp oli 92 - 93 °C,
Esimerkki 99 N-bents[cd] indol-2-yyli-N- [ 4- (lH-imidatsol-l-yy li) -10 butyyli]-4-fluoribentsamidi
Noudatettiin esimerkin 95 menetelmää, mutta 2-me-toksibentsoyylikloridi korvattiin 2,0 ml:11a 4-fluori-bentsoyylikloridia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 1,0 g; sp 109 - 110 °C.
15 Esimerkki 100 N-bents [cd] indol-2-yyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli) -butyyli]-4-metyylibentsamidi
Noudatettiin esimerkin 95 menetelmää, mutta 2-raet-oksibentsoyylikloridi korvattiin 2,2 ml:11a 4-metyyli-20 bentsoyylikloridia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 0,25 g; sp 134 - 135 eC.
BpjffiqrKKJ, IPI
N-bents [cd] indol-2-yyli-N- [4- (lH-imidatsol-l-yyli) -butyyli]-2-tiofeenikarboksiamidi 25 Noudatettiin esimerkin 95 menetelmää, mutta kor vattiin 2-metoksibentsoyylikloridi 1,7 ml:11a 2-tiofeeni-karbonyylikloridia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 1,0 g; sp 76 - 80 eC.
Esimerkki 1Q2 3 0 N-bents [ cd ] indol-2 -yyli-3,4-dikloori-N- [ 4- (lH-imid- atsol-l-yyli)butyyliJbentsamidi
Noudatettiin esimerkin 95 menetelmää, mutta korvattiin 2-metoksibentsoyylikloridi 2,2 g:11a 3,4-dikloori-bentsoyylikloridia. Otsikkoyhdisteen saanto oli 2,1 g; sp 35 138 - 141 eC.
70 92063
Esimerkki 103 N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) propyy li-N- (n-oktyy li) -bents[cd]indoli-2-amiinidifumaraatti Tarvittavaa lähtöamiinia valmistettiin seuraavalla 5 tavalla: n-kapryylihapon ja 1,1'-karbonyylidi(1-imidätsolin) reagoittaminen tetrahydrofuraaniliuoksessa (3-(1H-imidatsol-l-yyli)propaaniamiinin kanssa antoi N-3-(lH-imi-datsolyyli)propyyli-n-oktaaniamidin, josta pelkistämällä BH3:n kanssa tetrahydrofuraaniliuoksessa saatiin N-[3-(lH-10 imidatsol-l-yyli)propyyli-N-(n-oktyyli) amiini.
Seosta, jossa oli 3,2 g edellä mainittua amiinia, 2,5 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 4,15 g merkuriasetaattia ja 300 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautus jäähdyttäjää käyttäen 52 tuntia. Raaka vapaa emäs eris-15 tettiin esimerkin 16 menetelmällä ja puhdistettiin esimer kin 46 mukaisella kromatografiamenetelmällä. Puhdistetun emäksen saanto oli 3,2 g. Se liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja lisättiin hämmennettyyn, palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennettuun liuokseen, joka sisälsi 2,0 g fumaari-20 happoa 200 ml:ssa asetonia. Asetoni poistettiin sen jälkeen tyhjössä ja jäljelle jäänyt siirappi kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 4,15 g otsikkoyhdis-tettä, sp 149 - 151 *C.
Esimerkki 104 25 N- [ 4- (lH-imidatsol-l-yyli) butoksi] bents [cd] indoli2- amiini Lähtöamiinia valmistettiin seuraavalla tavalla: N-hydroksiftaali-imidin jä 1,4-dibromibutaanin reagoittaminen dimetyyliformamidiliuoksessa trietyyliamiinin läsnä- • 30 ollessa antoi N-(4-bromibutoksi)ftaali-imidiä, josta rea- •« ·· goittamalla imidatsolin natriumsuolan kanssa dimetyylifor mamidiliuoksessa saatiin N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butoksi] ftaali-imidiä. Viimemainitun yhdisteen käsittely hyd-ratsiinin kanssa etanoliliuoksessa antoi sen jälkeen toi-35 votun amiinin, 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butoksiamiinin.
71 92063
Seosta, joka sisälsi 1,6 g viimemainittua amiinia, 1,9 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 3,3 g roerkuriasetaattia ja 150 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäjää käyttäen esimerkin 55 mukaisissa olosuhteis-5 sa. Raaka tuote puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kro-roatografiamenetelmällä. Saatu oranssinvärinen siirappi kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,15 g otsikkoyhdisteen oranssinvärisiä kiteitä, sp 126 -128 eC.
10 Esimerkki 105 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propoksi]bents[cd]indoli- 2-amiini Lähtöamiinia, 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propoksiamii-nia valmistettiin esimerkissä 103 esitetyllä menetelmällä 15 korvaamalla 1,4-dibromibutaani 1,3-dibromipropaanilla.
Seosta, joka sisälsi 2,33 g 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propoksiamiinia, 2,84 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 4,9 g merkuriasetaattia ja 150 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen esimerkin 55 20 mukaisissa olosuhteissa. Raaka tuote puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografiamenetelmällä. Saatu oranssinvärinen siirappi kiteytettiin uudelleen etyyliasetaat-ti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 2,3 g otsikkoyhdis-tettä; sp 102 - 104 °C.
25 Esimerkki 106 N- [ 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli2-amiinidimetyylijodidi
Liuosta, joka sisälsi 5,2 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia (esimerkin 18 yh-30 disteen vapaata emästä) 200 ml:ssa asetonia, käsiteltiin 3,0 ml:n kanssa metyylijodidia ja seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Oranssinväristä sakkaa muodostui hitaasti. 3 päivän kuluttua sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Otsikkoyhdisteen saanto oli 4,0 g; sp 35 225 - 230 °C, jolloin aine samalla hajosi.
• 72 92063
Esimerkki 107 N- [ 4- (4-pyridinyyli) butyyli] bents [cd] indoli-2-amii- nihydrojodidi
Seosta, joka sisälsi 3,3 g 4-(4-pyridinyyli)butaa-5 niamiinia 6,5 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia ja 200 ml etanolia, [hämmennettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäjää käyttäen]. Huoneen lämpötilaan jäähdyttäminen ei aikaansaanut saostumista, jonka vuoksi liuos väkevöi-tiin 100 ml:n tilavuuden ja jäähdytettiin -10 °C:seen. 10 Muodostunut sakka koottiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin. Otsikkoyhdisteen saanto oli 6,1 g; sp 197 - 199 °C, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 108 N- [ 1- (4-kloorif enyyli) -2- (1H-1,2,4-triatsol-l-15 yyli)etyyli]bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti Lähtöamiinia, 1-(4-kloorifenyyli-2-(1H-1,2,5-tri-atsol-l-yyli)etyyliamiinia valmistettiin aminoimalla pel-kistävästi l-[2-(4-kloorifenyyli)-2-oksoetyyli]-1H-1,2,4-triatsolia NaBHjCN-ammoniumasetaatin kanssa metanoliliuok-20 sessa.
Seosta, joka sisälsi 2,9 g edellä mainittua amiinia, 4,2 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia ja 40 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäjää käyttäen noudattaen esimerkin 55 mukaisia 25 reaktio-olosuhteita. Raaka vapaa emäs liuotettiin 50 ml:aan asetonia ja liuos lisättiin kuumaan liuokseen, joka sisälsi 1,0 g fumaarihappoa 200 ml:ssa asetonia. Jäähdyttäminen antoi otsikkoyhdisteen sakan, joka koottiin ja kuivattiin; saanto 0,7 g; sp 195 - 197 °C, jolloin aine 30 samalla hajosi.
Esimerkki 109 N-[2-(2-pyridinyylioksi) etyyli]bents [cd] indoli-2- amiinifumaraatti
Seosta, joka sisälsi 3,0 g 2-(2-pyridinyylioksi)- 35 etyyliamiinia, 6,5 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodi- 73 92063 dia ja 150 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautus jäähdy ttä jää käyttäen noudattaen esimerkin 16 mukaisia olosuhteita. Raaka vapaa emäs (paino 7,1 g) liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja liuos lisättiin hämmennettyyn 5 kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 5,5 g fumaarihappoa 1200 ml:ssa asetonia. Jäähdyttämisen jälkeen otsikkoyhdisteen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin; saanto 7,6 g; sp 184 - 185 °C, jolloin aine samalla hajosi. Esimerkki 110 10 N- [ 3 - (lH-pyratsol-l-yyli) propyyli ] bents (cd] indoli2- amiinifumaraatti
Seosta, joka sisälsi 2,8 g 3-(lH-pyratsol-l-yyli)-propaaniamiinia, 3,7 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 7,0 g merkuriasetaattia ja 400 ml etanolia, hämmennettiin ja 15 kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen esimerkin 55 mukaisissa olosuhteissa. Eristetty raaka vapaa emäs, joka painoi 4,0 g, liuotettiin 150 ml:aan asetonia ja liuos lisättiin hämmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 3,5 g fumaarihappoa 800 ml:ssa'asetonia. Jäähdyttämisen 20 jälkeen otsikkoyhdisteen sakka koottiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Saanto oli 4,1 g; sp 178 - 180 °c, jolloin aine samalla hajosi.
Esimerkki 111 N-[2-(3-pyridinyyli)etyyli]bents[cd]indoli-2-amii-25 niseskvifumaraatti
Seosta, joka sisälsi 2,6 g 2-(3-pyridyyli)etyyli-amiinia, 6,5 g 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia ja 250 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen esimerkin 52 olosuhteissa. Eristetty 30 raaka tuote, joka painoi 5,6 g, liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja liuos lisättiin hämmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 5,0 g fumaarihappoa 1200 ml:ssa asetonia. Jäähdyttämisen jälkeen koottiin otsikkoyhdisteen sakka, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Saanto oli 6,5 g; 35 sp 170 - 171 °C, jolloin aine samalla hajosi.
« 74 92063 N-[(3-pyridinyyli)metyylioksietyyli]bents[cd]indo- li-2-amiinifumaraatti Lähtöamiinia, (3-pyridinyyli)metyylioksietyyli-5 amiinia valmistettiin seuraavalla menetelmällä: 3-pyridi- nyylimetanolin natriumsuolan reagoittaminen klooriaseto-nitriilin kanssa dimetyyliformamidissa antoi 2-(3-pyridi-nyylioksi)-asetonitriilin, josta pelkistämällä boraanin kanssa tetrahydrofuraaniliuoksessa saatiin toivottu amii-10 ni.
Seosta, joka sisälsi 2,2 g (3-pyridinyyli)metyyli-oksietyyliamiinia, 2,6 g bents[cd]indoli-2-tiolia, 4,6 g merkuriasetaattia ja 100 ml etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen esimerkin 55 15 mukaisissa olosuhteissa ja raaka emäs puhdistettiin esimerkin 46 mukaisella kromatografiamenetelmällä. Puhdistetun emäksen saanto oli 3,0 g. Se liuotettiin 50 ml:aan asetonia ja liuos lisättiin hämmennettyyn kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 2,8 g fumaarihappoa 300 ml:ssa 20 asetonia. Jäähdytys 5 °C:seen antoi otsikkoyhdisteen; saanto 2,75 g; sp 165 - 168 °C.
Esimerkki 113 N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yy li) propyyli ] -6-raetyy lisul-. fonyylibents[cd]indoli-2-amiini 25 Reagoittamalla keskenään ekvimolaariset määrät 6- metyylisulfonyylibents[cd]indoli-2-tiolia, 3-(lH-imidat-sol-l-yyli)propaaniamiinia ja merkuriasetaattia samalla kun läsnä oli riittävästi palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennettua etanolia seoksen hämmentämisen mahdollista-30 miseksi saadaan esimerkin 55 mukaisella menetelmällä ot-• sikkoyhdiste.
fisiroQrKKl 114 5-metoksi-N- [4- (4-pyr idinyyli) butyyli ] -bents [cd]- indoli-2-amiini 35 4-(4-pyridinyyli)butaaniamiinin ja 5-metoksi-2-me- « 75 92063 tyylitiobents[cd]indolihydrojodidin reagoittaminen keskenään palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennetussa etanolissa antaa otsikkoyhdisteen hydrojodidisuolan, josta käsittelemällä alkalihydroksidiliuoksen kanssa saadaan vapaa 5 emäs.
Esimerkki n5 N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] -2 -aminobents-[cd]indoli-6-karbonitriili
Liuosta, joka sisältää 6-bromibents[cd]indol-2(1H)-10 onia palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennetussa pyridii- nissä, käsitellään kahden ekvivalentin kanssa kuprosyani-dia. Yön yli kestäneen kuumentamisen jälkeen reaktioseoö upotetaan jään ja veden seokseen, joka sisältää ylimäärin ammoniumhydroksidia. Raaka 6-karbonitriilijohdannainen 15 kootaan ja puhdistetaan. 2-oksobents[cd]indoli-6-karbonit- riili muutetaan 2-tiobents[cd]indoli-6-karbonitriiliksi käsittelemällä P2S3:n kanssa palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennetussa pyridiinissä. Käsittelemällä viimemainittua yhdistettä metyyli jodidin kanssa asetoni liuoksessa saadaan 20 2-metyylitiobents[cd] indoli-6-karbonitriilihydrojodidi, josta käsittelemällä sitä 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propaani-amiinin kanssa palautus jäähdyttä jää käyttäen kuumennetussa etanolissa ja käsittelemällä sep jälkeen alkalihydroksi-liuoksella saadaan otsikkoyhdiste.
25 Esimerkki 116 N- [ 3 - (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] -2-aminobents-[cd]indoli-6-karbonamidi
Esimerkin 114 yhdiste liuotetaan 20 osaan väkevää rikkihappoa ja liuosta hämmennetään samalla kun siihen 30 lisätään varovaisesti 5 osaa vettä. 6 tunnin kuluttua i * liuos kaadetaan 500 osaan jäävettä. Aikaiihydroksidillä neutralointi tuottaa sen jälkeen otsikkoyhdisteen.
% « t 76 92063
Esimerkki 117 8-metyyli-N-[4-(3-pyridinyyli)butyyli]bents[cd]in-doli-2-amiini
Ekvimolaaristen määrien 8-metyylibents[cd] indoli-2-5 tiolia, 4-(3-pyridinyyli)butaaniamiinia ja merkuriasetaa-ttia reagoittaminen palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennetussa etanolissa esimerkin 55 olosuhteissa antaa otsikkoyhdisteen. Se voidaan muuttaa sen fumaraattisuolaksi käsittelemällä fumaarihapon kanssa kuumassa asetonissa.
10 Esimerkki 118 6-bentsyyli-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini
Wolff-Kishner-Huang Minion'in pelkistysmenetelroää sovelletaan 6-bentsoyyli[cd]indol-2-oniin, jolloin saadaan 15 6-bentsyylibents[cd]indol-2(lH)-oni, joka muutetaan 6-bentsyylibents[cd] indoli-2-tioliksi P2s5:n avulla palautus-jäähdyttäjää käyttäen kuumennetussa pyridiinissä. Jälkimmäisen yhdisteen reagoittaminen 3-(lH-imidatsol-l-yyli)bu-taaniamiinin ja merkuriasetaatin kanssa palautusjäähdyttä-20 jää käyttäen kuumennetussa etanolissa esimerkin 55 mukaisissa olosuhteissa antaa otsikkoyhdisteen.
Esimerkki 119 4-dimetyyliamino-N-[3-(3-pyridinyyli)propyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini 25 Ekvimolaaristen määrien 3-(3-pyridinyyli)propaani- amiinia, 4-diraetyyliaminobents[cd]indoli-2-tiolia ja mer-kuriasetaattia reagoittaminen palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennetussa etanolissa esimerkin 55 olosuhteissa johtaa otsikkoyhdisteen muodostumiseen.
30 Esimerkki 120 6-(N-piperidino)-N-[2-(4-pyridinyyli)etyyli] bents-[cd]indoli-2-amiini
Otsikkoyhdisteen valmistus suoritetaan esimerkin 118 menetelmällä korvaamalla 6-(N-piperidino)bents[cd]-35 indoli-2-tiolilla 4-dimetyyliaminoanalogi.
4 t 77 92063 gsimejrkki_l?l N-(1H-1,2,3-triatsol-l-yyli)pentyylibents[cd]indo- li-2-amiini 1H-1,2,3-triatsolin natriumsuolan ja N-(5-bromipen-5 tyyli)ftaali-imidin reagoittaminen keskenään antaa N-[5-(1H-1,2,3-triatsol-l-yyli)-pentyyli]ftaali-imidin, josta käsittelemällä hydratsiinin kanssa palautusjäähdyttäjää käyttäen kuumennetussa etanolissa saadaan 5-(1H-1,2,3-triatsol-l-yyli) pentaaniamiini.
10 Viimemainitun yhdisteen ja 2-metyylitiobents[cd]- indolihydrojodidin reagoittaminen keskenään palautusjääh-dytääjää käyttäen kuumennetussa etanolissa esimerkin 52 menetelmän mukaisesti ja neutralbinti sen jälkeen alkali-hydroksidiliuoksella antaa kohteena olevan yhdisteen.
15 Esimerkki 122 N- [ 4 - (lH-imidatsol-l-yyli) butyyli ] bents [cd] indoli- 2-amiini, monohydrojodidi 10 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butaaniamiinia liuotettuna 100 ml:aan etanolia lisättiin sekoittaen suspensioon, 20 jossa oli 65 g 2-metyylitiobents[cd] indolihydrojodidia 400 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia ja jäähdytettiin sitten -10 °C:seen. Muodostunut sakka otettiin talteen, pestiin 125 ml:11a kylmää etanolia ja 250 ml:11a asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin 70,9 25 g haluttua tuotetta, sp. 214 - 216 °C.
Esimerkki 123 N- [ 4 - (lH-imidatsol-l-yy li) butyyli ] bents [ cd ] indoli- 2-amiini 41,8 g:n erä N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-. 30 bents[cd]indoli-2-amiinin monohydrojodidia lisättiin se- • -- koittaen seokseen, jossa oli 500 ml dikloorimetaania ja 125 ml l-normaalista natriumhydroksidiliuosta. Tunnin kuluttua kerrokset erotettiin ja dikloorimetaanikerros kuivattiin natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatettiin 35 pois ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin • a 78 92063 saatiin 29 g haluttua yhdistettä vaalean oranssinkeltaisena viskoosina öljynä.
EjBjjnerHKi-124 N-[4-(1H-imidätso1-1-yyli)butyyli]bents[cd]indo1i-5 2-amiini, dihydrokloridi
Liuosta, jonka muodostui 12 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinia 300 ml:ssa dikloo-rimetaania, käsiteltiin 100 ml:11a 2-normaalista vetyklo-ridin etanoliliuosta. Liuos haihdutettiin sitten kuiviin 10 tyhjössä. Liimamainen jäännös liuotettiin 100 ml:aan vettä, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin kirkkaaksi ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöstä käsiteltiin 200 ml:11a etanolia ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Haihdutus etanolista toistettiin kahdesti. Lopulli-15 nen jäännös kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä P2Os:n avulla, jolloin saatiin 18,4 g haluttua tuotetta hygroskooppisena kullanvärisenä vaahtomaisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 125 N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-20 2-amiini, mono- ja seskvimeripihkahapposuolat 5,3 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-indoli-2-amiinia liuotettuna 100 ml:aan asetonia lisättiin sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jonka muodosti 2,1 g (1 mooliekvivalentti) butaanidihappoa (meripihkahappoa) 150 25 ml:ssa asetonia. Muodostui tahmea sakka. Asetoni dekantoi-tiin ja sakka uudelleenkiteytettiin jäähdyttäen 150 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 5,1 g monomeripihkahapposuolaa, sp. 139 - 140 °C.
5,1 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-30 indoli-2-amiinia liuotettuna 100 ml:aan kuumaa etanolia lisättiin sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jonka muodosti 5,1 g (2,5 mooliekvivalenttia) meripihkahappoa 150 ml:ssa etanolia. Muodostunut liuos väkevöitiin 200 ml:ksi ja jäähdytettiin -10 °C:seen. Sakka otettiin talteen ja kui-35 vattiin, jolloin saatiin 3,3 g seskvimeripihkahapposuolaa, . . sp. 124 - 126 eC.
79 92063
Esimerkki 126 N- [ 4- (lH-imidatsol-l-yyli,) butyyli ] bents [ cd] indoli- 2-amiini, bis- ja seskvi-(E)-2-buteenidihapposuolat 6,8 g N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]-5 indoli-2-amiinia liuotettuna 135 ml:aan asetonia lisättiin tipoittain ja samalla sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jonka muodosti 6,0 g (2,2 mooliekvivalenttia) (E)-2-buteeni-dihappoa (fumaarihappoa) 1200 ml:ssa asetonia. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämmössä 15 minuuttia, vaaleankel-10 täinen sakka otettiin talteen, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,8 g bis-(E)-2-buteenidihappo-suolaa, sp 161 - 163 °C.
5,0 g:n erä edellä saatua bis-suolaa uudelleenki-teytettiin 500 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 3,8 g ses-15 kvi(E)-2-buteenidihapposuolaa, sp. 165 - 167 °C (hajoaminen) .
Esimerkki 127 N- [ 4 - (lH-imidatsol-2-yyli) butyyli] bents [cd] indoli- 2-amiini, bis[R-(R*,R*) ]-2,3-dihydroksibutaanidi-20 happosuola 6,7 g [4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli)bents[cd]in-doli-2-amiinia liuotettuna 24 ml:aan etanolia lisättiin sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jonka muodosti 7,0 g (2 mooliekvivalenttia) (R- (R*,R*)]-2,3-dihydroksibutaanidi-25 happoa (L-viinihappoa) 500 ml:ssa etanolia. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämmössä tunnin ajan, keltainen sakka otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,6 g bis[R-(R*,R*)]2,3-dihydroksibutaanidihapposuolaa, sp 75 -80 °C.
30 Esimerkki 128 * ** N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli) butyyli] bents [cd] indoli- 2-amiini, bis-(Z)-2-buteehidihapposuola 6,4 g N-[4- (lH-imidatsol-l-yyli) butyyli] bents [cd] -indoli-2-amiinia liuotettuna 100 ml:aan asetonia lisättiin 35 sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jonka muodosti 6,2 g (2,4 • · 80 92063 mooliekvivalenttia) (Z)-2-buteenidihappoa (maleiinihappoa) 100 ml:ssa asetonia. Punertava öljy erottui. Lisättiin etanolia, kunnes tapahtui liukeneminen, ja sen jälkeen lisättiin dietyylieetteriä, kunnes liuos sameni. Jäähdy-5 tettiin -10 °C:seen, jolloin muodostui tahmea sakka. Emä-liuos selkeytettiin ja jätettiin -10 °C:seen. Astian seinämän hankaaminen sai aikaan keltaisen sakan muodostumisen; tämä otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin hygroskooppinen bis-(Z)-2-buteenidihapposuola, sp. 75 -10 80 ec.
EsimerKKi 12& N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] -2-aminobents- [cd]indoli-6-karbonitriili
Seosta, joka sisälsi 9,9 g 6-bromibents[cd]indol-2-15 onia, 5 g kupari(I) syanidia ja 100 ml kuivaa dimetyyli-formamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Kuuma seos suodatettiin, ja 6-syaanibents-[cd]-indol-2-onin saanto suodoksesta jäähdytyksen jälkeen oli 3,2 g, sp 315 °C (hajoaminen,). Viimeksi mainittua yh-20 distettä käsiteltiin 2,2 grammalla P2S$:a 100 ml:ssa pyri-diiniä, relfuksoitiin 18 tuntia, konsentroitiin kuiviin ja käsiteltiin vedellä, jolloin saatiin 2,8 g raakaa 6-syaa-nibents[cd]indoli-2-tionia. Etikkahaposta uudelleenkitey-tetty erä tätä yhdistettä suli yli 320 °C:ssa. 2,8 g 6-25 syaanibents[cd]indoli-2-tionia, 1,7 g 3-(lH-imidatsoli)-propyyliamiinia, 4,2 g elohopeatII)asetaattia, 100 ml etanolia ja 20 ml dimetyyliformamidia yhdistettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodatinkakku pestiin 25 30 ml:11a kuumaa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen suodos kon-sentroitiin tyhjössä kuiviin. Jäännöstä ravisteltiin 50 ml:n kanssa 5N NaOH:a, ja seosta uutettiin kolme kertaa 100 ml:n erillä kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin Na2S04:lla ja kloroformi poistettiin tyhjössä. 35 Keltainen jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista, joi- • 4 81 92063 loin saatiin 1,9 g N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-2-aminobents[cd]indoli-6-karbonitriiliä, jokasuli 214 - 215 °C:ssa ja analysoitiin 1/4-hydraattina.
Laskettu yhdisteelle C,gHi5N5 1/4 H20: C 70,68; H 5,11; 5 N 22,90
Saatu: C 70,95; H 5,11; N 22,74
V
Esimerkki 130 8 -rae tyy li-N-[4-(3-pyridyyli) butyy 1 i ] bents [ cd ] indo-li-2-amiinihydrojodidi 10 Liuokseen, jonka muodosti 2,6 g 4-(3-pyridyyli)bu- tyyliaraiinia 75 ml:ssa etanolia, lisättiin 5,1 g 8-metyyli 2-metyylitiobents[cd]indolihydrojodidia. Sen jälkeen seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Kuuraa reaktioseos selkeytettiin ja suodos 15 jäähdytettiin -10 °C:seen, jolloin saatiin 4,75 g N-[4-(3-pyr idyyli) butyy li ] bents [ cd ] indoli-2-amiinihydro jodidia, sp 175 - 176 °C (hajoaminen).
Laskettu yhdisteelle HI: C 56,89; H 5,00; N 9,47; I 28,69 20 Saatu: C 56,57; H 4,80; N 9,18; I 28,30 Esimerkki 131 N- [ 3 - (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] -8-metyylibents-[cd]indoli-2-amiinihydrojodidi
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 130 mene-25 telmällä käyttäen ekvivalenttia määrää 3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyliamiinia 4-(3-pyridyyli)butyyliamiinin sijasta. N( 3- (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli] -8-metyylibents- [cd] indoli-2-amiinihydrojodidin saanto oli 5,45 g, sp 263 - 264 eC.
30 Laskettu yhdisteelle C1SH„N4 - HI: C 51,69; H 4,58; N 13,40; I 30,34
Saatu: C 51;52; H 4,48; N 13,15; I 30,20 ·· 1 82 92063
Esimerkki 132 2-(bents[cd] indol-2-yyliamino) -N- (3-pyridinyy-limetyyliasetamidi ja sen seskvi-fumaarihapposuola Liuosta, jossa oli 3,3 g 2-amino-N-(3-pyridinyyli-5 metyyli)asetamidia 100 ml:ssa etanolia, sekoitettiin samalla kun siihen lisättiin 6,0 g 2-metyylitiobents[cd]in-dolihydrojodidia. Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia ja jäähdytettiin -10 °C:een. Muodostunut sakka otettiin talteen ja ravisteltiin yhdessä 2 ml:n kanssa 10 10 N natriumhydroksidiliuosta. Seosta uutettiin kahdella 350 ml:n erällä metyleenikloridia. Metyleenikloridi poistettiin tyhjössä ja jäännös uudelleenkiteytettiin 200 ml:sta asetonia, jolloin saatiin vapaa emäs keltaisena kiinteänä aineena, sp 195 - 200 °c (hajoaminen).
15 Laskettu yhdisteelle CI9H16N40: C 72,13; H 5,10; N 17,71 Saatu: C 71,74; H 5,14; N 17,79
Edellä kuvatussa menettelyssä saadut emäliuokset käsiteltiin kiehuvalla liuoksella, jossa oli 4,5 g fumaa-rihappoa 1200 ml:ssa asetonia. Yhdistetyt liuokset konsen-20 troitiin 800 ml:ksi ja jäähdytettiin -10 °C:seen. Seskvi-fumaarihapposuola soastui keltaisena jauheena, sp 161 -164 °C (hajoaminen).
Laskettu yhdisteelle Ci9Hl6N40: C 72,13, H 5,10; N 17,71 Saatu: C 71,74; H 5,14; N 17,79 25 2-amino-N-(3-pyridinyylimetyyli)asetamidi, jota käytettiin lähtöaineena, valmistettiin seuraavasti: 3-py-ridinyylimetyyliamiinin ja N-karbobentsyylioksiglysiinin reaktio toteutettiin tavallisella peptidisynteesillä, jolloin saatiin 2-karbobentsyylioksiamino-N-(3-pyridinyylime-30 tyyli)asetamidia, josta suojaryhmienpoiston jälkeen saatiin haluttu välituote.
Esimerkki 133 N-[ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] -N- (3-fenyyli-propyyli)bents[cd]indoli-2-amiinidifumaraatti 35 3-fenyylipropionihappoa ja 3-(lH-imidatsol-l-yyli)- 83 92063 propyyliamiinia kondensoitiin karbonyylidi-imidatsolin läsnä ollessa tetrahydrof uraani liuoksessa, jolloin saatiin N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-3-fenyylipropioniami-dia, jonka pelkistys BH3:lla tetrahydrofuraaniliuoksessa 5 antoi tulokseksi N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-3- fenyylipropyyliamiinin.
Seosta, joka sisälsi 3,8 g N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-3-fenyylipropyyliamiinia, 2,9 g bents[cd]-indoli-2(1H)-tionia, 5,0 g elohopea(II)asetaattia ja 300 10 ml etanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 94 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan CHCl3:a, ja liuosta käsiteltiin 100 ml: 11a 5 N NaOH:a. CHCl3-kerros kuivattiin Na2S04:lla ja 15 vietiin sen jälkeen silikageelikromatografiakolonniin.
Kolonni kehitettiin l:19-suhteisella CH3OH:CHCl3-seoksella, minkä jälkeen eluaatti konsentroitiin kuiviin. Puhdasta vapaata emästä käsiteltiin ylimäärällä fumaarihappoa kuumassa etanolissa ja sitten jäähdytettiin, jolloin saatiin 20 N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)propyyli]-N-(-3-fenyylipropyy- li)bents[cd]indoli-2-amiinidifumaraatti; saanto 3,2 g, sp 157 - 159 eC.
Laskettu yhdisteelle · 2 C4H4O4: C 65,17; H 5,47; N 8,94 25 Saatu: C 65,50; H 5,55; N 8,99
Esimerkki 134 6-bentsyyli-N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-bents[cd]indoli-2-amiini 6-bentsoyylibents[cd]indol-2(1H)-oni valmistettiin 30 Dokunukninin ja Gaevan, Chem. Abst. 53 (1959) 9183e menetelmän mukaisesti. Yhdiste suli 207 - 109 °C:ssa. Sen jälkeen saatiin Wolff-Kishner-pelkistyksellä (käyttäen N2H4:a ja KOH:a dietyleeniglykolissa) 6-bentsyylibents[cd]indol-2(lH)oni. Viimeksi mainittu yhdiste käsiteltiin P2S5:lla 35 refluksoituvassa pyridiinissä, jolloin saatiin 6-bentsyy- • < 84 92063 libents[cd]indoli-2(1H)-tionia, sp 202 - 204 eC. Seosta, joka sisälsi 3,0 g 6-bentsyylibents[cd]indoli-2-tionia, 1,5 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyliamiinia, 3,5 g elohopea (II)asetaattia ja 175 ml etanolia, sekoitettiin ja kuu-5 mennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja sen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin 100 ml:aan NaOH:a, ja sitten seosta uutettiin 100 ml:11a kloroformia. Kuivattu kloroformiuute vietiin silikageelikromatografia-10 kolonniin, ja haluttu fraktio kehitettiin käyttäen 1:9-suhteista CH3OH:CHCl3-seosta. Liuottimet poistettiin tyhjössä, ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyyli-asetaattidietyylieetteristä, jolloin saatiin 2,1 g 6-bentsyyli-N-[4-(imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-15 2-amiinia, sp 104 - 106 °C.
Laskettu yhdisteelle C 78,92; H 6,36; N 14,73
Saatu: C 78,72, H 6,26; N 14,81 Esimerkki 135 6-jodi-N- [ 4 - (3-pyridyyli) butyyli ] bents [ cd] indoli-20 2-amiini
Lietettä, jossa oli 4,5 g 2-metyylitio-6-jodibents-[cd]indolihydrojodidia 100 ml:ssa etanolia, sekoitettiin samalla, kun siihen lisättiin 1,8 g 4-(3-pyridyyli)butyyliamiinia liuotettuna 25 ml:aan etanolia. Muodostunutta 25 seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa yli yön. 6-jo-do-N- [ 4- (3-pyridinyyli) butyyli ] bents [ cd ] indoli-2-amiini- t hydrojodidisakka otettiin talteen, käsiteltiin asetonilla ja kuivattiin, saanto oli 4,0 g, sp 214 -216 °C (hajoami-. 30 nen).
Laskettu yhdisteelle · HI: C 43,26; H 3,45; N 7,57; I 45,72
Saatu: C 43,13; H 3,50; H 7,42; I 45,72 ·· · 85 92063
Esimerkki 136 N-[4-(1H-imidatsol-1-yyli)butyyli]-6-j odibents[cd]-indoli-2-amiini ja sen seskvi-fumaarihapposuola Seosta, joka sisälsi 9,0 g 6-jodibents[cd]indoli-5 2(1H)-tionia, 4,5 g 4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyliamiinia, 10,0 g elohopea(II)-asetaattia ja 600 ml 2-metoksietano-lia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin piimään läpi. Suo-dos haihdutettiinkuiviintyhjössä, ja jäännös jakouutettiin 10 500 ml:11a kloroformia ja 100 ml:11a 1 N NaOH:a. Klorofor- mikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Ku-mimainen jäännös kiehautettiin 250 ml:ssa asetonia, ja emäliuos dekantoitiin, konsentroitiin puoleen sen tilavuudesta ja jäähdytettiin -10 °C:seen. Keltainen sakka otet-15 tiin talteen ja kuivattiin, sen massa oli 1,3 g ja sp 161-162 °C; se oli N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]-6-jodi-bents[cd]indoli-2-amiinia.
Laskettu yhdisteelle C)8H17N4I: C 51,93, H 4,12; N 13,46; I 30,49 20 Saatu: C 51,44; H 4,25; N 13,10; I 29,91
Edellä saatu asetoniin liukenematon jäännös kuumennettiin uudelleen riittävässä määrässä asetonia liuoksen aikaansaamiseksi ja lisättiin sekoittaen kiehuvaan liuokseen, jossa oli 3,0 g fumaarihappoa 200 ml:ssa asetonia.
25 Sakka muodostui välittömästi. Sekoitettiin huoneen lämpö tilassa 15 minuuttia, sen jälkeen sakka otettiin talteen, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,4 g N-[ 4- (lH-imidatsol-l-yyli) butyyli] -6- jodibents [cd] indoli-2-amiinin seskvi-fumaarihapposuolaa, sp 187 - 189 °C (hajoa-30 minen).
*l Laskettu yhdisteelle C|gH17N4I * 1,5 : C 48,82; H 3,93; N 9,49; I 21,50 Saatu: C 48,94; H 4,05; N 9,33; I 20,94.

Claims (23)

86 92063 Patentt ivaat imukset
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 N —--N-Q-Het ||| η-R1 (I) 10 jossa R, on yksi tai kaksi radikaalia ryhmästä vety, bromi, kloori, fluori, jodi, alempi alkyyli, fenyyli(alempi al-kyyli), syaani, sulfonamido, N-(alempi alkyyli)sulfonamido 15 tai N,N-di-(alempi alkyyli)sulfonamido, jolloin jäljellä olevissa naftaleenirenkaan asemissa on vety; R2 on vety, alempi alkyyli, fenyyli(alempi alkyyli), (CM)-alkyylikar-bonyyli, fenyylikarbonyyli, jossa fenyylirengas voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, 20 halogeenilla tai trifluorimetyylillä, furyylikarbonyyli, tienyylikarbonyyli, fenyylisulfonyyli tai fenyyliaminokar-bonyyli; Q on (C,.,2)-alkyleeni, joka voi olla mono- tai di-substituoitu alemmalla alkyylillä, hydroksilla, fenyylillä tai halogeenilla substituoidulla fenyylillä, tai Q on (C,.
25 I2)-alkyleeniketju, joka sisältää yhden -CH-CH-sidoksen tai O 19 ketjussa voi olla sellainen funktio kuin -O-, -C-NH- tai fenyleeni korvaamassa yhtä ryhmistä -CH2-; ja Het on subs-tituoimaton tai alemmalla alkyylillä tai fenyylillä subs-30 tituoitu lH-imidatsol-l-yyli, lH-imidatsol-4-yyli, 2-, 3-“ tai 4-pyridyyli, bentsimidatsol-l-yyli, lH-pyratsol-l-yy- li, 1H-1,2,3-triatsol-l-yyli, lH-l,2,4-triatsol-l-yyli, 4-metyyli-2-tiatsolyyli, 2-furanyyli, 2-tienyyli tai l-me-tyylipyrrol-2-yyli; jolloin alempi alkyyli tarkoittaa ryh-35 mää, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, .alempi alkoksi tarkoittaa 87 92063 alkyylieetteriryhmää, jonka alkyyliosassa on 1 - 8 hiiliatomia, ja halogeeni tarkoittaa bromia, klooria, fluoria tai jodia tai näiden seosta, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että a) substituoitu bents[cd]indoli-2-tioli, jolla on kaava (1) N . "|-SH (1) saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 15 ΐ HN-Q-Het (2) 20 ja merkurioksidin tai merkuriasetaatin kanssa sopivassa liuottimessa palautustislauslämpötiloissa useita tunteja, joissa kaavoissa H,, R2, Q ja Het ovat samat kuin edellä on määritelty, tai b) 2-substituoitu tiobents[cd]indolisuola, jolla on 25 kaava (5), H— -sr5 , /yS ri tr * HX 30 (5) jossa Rs on alkyyli tai aryylialkyyli ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava (2) 35 88 92063 ? HN-Q-Het (2) 1 , 5 etanolissa tai 2-metoksietanolissa kaavan I mukaisen yhdisteen HX-suolojen saamiseksi ja neutraloidaan kaavan I mukaisen yhdisteen mainitut HX-suolat alkalihydroksideilla kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, joissa kaavoissa R,, R2/ Q ja Het ovat samat kuin edellä on määritelty, tai 10 c) substituoitu bents[cd]indoli-2-tioni, jolla on kaava H-N-F= S *‘~UU saatetaan reagoimaan substituoidpn (lH-imidatsol-l-yyli) -20 alkaaniamiinin kanssa, jolla on kaava *3 NH2-Q-Njji
25 R4—L=Lr5 ja merkurioksidin ja merkuriasetaatin kanssa liuottimessa, kuten etanolissa, palautustislauslämpötilassa 2-24 tuntia, joissa kaavoissa Rt ja Q ovat samat kuin edellä on määri- • 30 telty, R3 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli ja R< on vety * ja Rj on vety tai alempi alkyyli tai R* ja Rj yhdessä muodostavat ryhmän -CH-CH-CH-CH-, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Het on substituoimaton tai alemmalla alkyylillä tai fenyylillä substituoitu lH-imidatsol-l-yyli 35 tai bentsimidatsol-l-yyli, 89 92063 ja haluttaessa asyloidaan menetelmällä a, b tai c saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on karbonyyli- tai sulfonyyliryhmän kautta typpiatomiin 5 liittynyt substituentti, ja/tai muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3-(3-pyridi- 10 nyyli)propyyli]bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3-(3-pyridi-nyylioksi)propyyli]bents[cd]indoli-2-amiinifumaraatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 6-bromi-N-[4-(3- pyridinyyli) butyyli] bents [cd] indoli-2-amiiniseskvifuma-raatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-(3-pyridin- 20 yyli)]bents[cd]indoli-2-amiinihydrojodidisuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-(3-pyridi-nyyli) ] bents [cd] indoli-2-amiiniseskvifumaraattisuola.
. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan N-[2-(3-pyridi- nyyli)etyyli]bents[cd]indoli-2-amiiniseskvifumaraatti.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-(lH-imi-datsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indol-2-amiini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, “ tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3-(lH-imi- datsol-l-yyli)propyyli]bents[cd]indoli-2-amiini.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-bromi-N-[3- 35 (lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini. 90 92063
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-bromi-N-[5-(lH-imidatsol-l-yyli)pentyyli]bents[cd]indoli-2-amiini.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 6,8-dikloori-N- [ 5- (lH-imidatsol-l-yyli) pentyyli ] bents [ cd] indoli-2-amiini.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen mentelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori-N-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiini.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3-(lH-imi-datsol-l-yyli) -1-fenyylipropyyli ] bents [ cd] indoli-2-amiini.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3-(lH-imi- 15 datsol-l-yyli)-2-metyylipropyyli] bents [cd] indoli-2-amiini.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-N-[4-(lH-imidatso1-1-yy1i)-2-butenyy1i]bents[cd]indoli-2-amiini.
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{[3-(lH-imi-datsol-l-yyli) butyyli] amino}-N, N-dimetyylibents [cd] indoli-6-sulfonamidi.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{ [3-(lH-imi- 25 datsol-l-yyli)propyyli]amino}-N,Ji-dimetyylibents[cd] indo- li-6-sulfonamidi.
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-bents[cd]in-dol-2-yyliamino) -N- [ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] ase- 30 tamidi.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (Z) -N-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-2-butenyyli]bents[cd]indoli-2-amiini. 92063 91
21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[5-(lH-imi-datsol-l-yyli) -3-metyylipentyyli ] bents [ cd ] indoli-2-amiini.
22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menentelroä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 6,8-dikloori-N-[ 3- (lH-imidatsol-l-yyli) propyyli ] bents [cd] indoli-2-amiini.
23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-(lH-imid-atsol-l-yyli)butyyli]bents[cd]indoli-2-amiinin l,5-sukki- 10 naatti. * 92 92063
FI870100A 1986-01-13 1987-01-12 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi FI92063C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/818,315 US4728663A (en) 1986-01-13 1986-01-13 N-[(1H-imidazol-1-yl)alkyl]benz[cd]-indol-2-amines and use in inhibiting thromboxane synthetase enzyme
US81831586 1986-01-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI870100A0 FI870100A0 (fi) 1987-01-12
FI870100A FI870100A (fi) 1987-07-14
FI92063B true FI92063B (fi) 1994-06-15
FI92063C FI92063C (fi) 1994-09-26

Family

ID=25225236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI870100A FI92063C (fi) 1986-01-13 1987-01-12 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4728663A (fi)
EP (1) EP0230035B1 (fi)
JP (1) JPS62215582A (fi)
KR (1) KR900002756B1 (fi)
AT (1) ATE112771T1 (fi)
AU (1) AU604223B2 (fi)
CA (1) CA1317948C (fi)
DE (1) DE3650096D1 (fi)
DK (1) DK12487A (fi)
FI (1) FI92063C (fi)
HU (1) HU198924B (fi)
NO (1) NO168035C (fi)
NZ (1) NZ218879A (fi)
PH (1) PH23606A (fi)
ZA (1) ZA87185B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5081131A (en) * 1986-01-13 1992-01-14 American Cyanamid Company Omega-((hetero)alkyl)benz(cd)-indol-2-amines
IT1229237B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Prodotti Formenti Sali di (2-(piridil)etil) metilammina
US5079247A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 American Cyanamid Company N1 -substituted benz(cd)indol-2-imine compounds as cardiovascular agents
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE19628893A1 (de) * 1996-07-17 1998-01-22 Basf Ag Verwendung von 1-Amidoalkylimidazolen als Korrosionsinhibitoren in der petrochemischen Industrie und Verfahren zu deren Herstellung
US6077460A (en) * 1996-07-17 2000-06-20 Basf Aktiengesellschaft Corrosion inhibition
BR9907170A (pt) 1998-04-02 2000-12-26 Reynolds Tobacco Co R Composições farmacêuticas e métodos para uso
US20010031771A1 (en) 1999-05-24 2001-10-18 Gary Maurice Dull Pharmaceutical compositions and methods for use
US6403581B1 (en) 2000-01-19 2002-06-11 American Cyanamid Company Method of inhibition of farnesyl-protein transferase using substituted benz (cd) indol-2-imine and-amine derivatives
CN105985282B (zh) * 2015-01-28 2020-12-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚类化合物及其应用
CN114349684B (zh) * 2022-01-19 2023-03-28 西南林业大学 一种苯并[c,d]吲哚亚胺衍生物的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1388599A (fr) * 1963-04-20 1965-02-05 Bayer Ag Colorants nouveaux et procédé pour les fabriquer et les appliquer
DE2608020A1 (de) * 1976-02-27 1977-09-01 Bayer Ag Naphthostyrilfarbstoffe
DE2733440A1 (de) * 1976-08-03 1978-02-09 Sandoz Ag Benz eckige klammer auf cd eckige klammer zu indolyl-derivate, ihre verwendung und herstellung
US4261896A (en) * 1979-11-23 1981-04-14 American Cyanamid Company 1-Substituted-2-(substituted-imino)-1H-1,2-dihydrobenz[cd]indoles
US4259490A (en) * 1980-06-23 1981-03-31 American Cyanamid Company 2-(Substituted amino)benz[cd]indoles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0230035A3 (en) 1990-01-10
FI92063C (fi) 1994-09-26
DE3650096D1 (de) 1994-11-17
CA1317948C (en) 1993-05-18
NO168035B (no) 1991-09-30
DK12487D0 (da) 1987-01-12
ZA87185B (en) 1988-07-27
NO870111D0 (no) 1987-01-12
FI870100A0 (fi) 1987-01-12
KR900002756B1 (ko) 1990-04-28
EP0230035A2 (en) 1987-07-29
NO168035C (no) 1992-01-08
JPS62215582A (ja) 1987-09-22
FI870100A (fi) 1987-07-14
DK12487A (da) 1987-07-14
NZ218879A (en) 1990-12-21
KR870007158A (ko) 1987-08-17
AU6749387A (en) 1987-07-16
NO870111L (no) 1987-07-14
EP0230035B1 (en) 1994-10-12
HUT43059A (en) 1987-09-28
PH23606A (en) 1989-09-11
ATE112771T1 (de) 1994-10-15
US4728663A (en) 1988-03-01
HU198924B (en) 1989-12-28
AU604223B2 (en) 1990-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0966446B1 (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
FI92063B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(substituoitu amino)bents/cd/indolijohdannaisten valmistamiseksi
US20040204417A1 (en) Novel benzothienyl or indole derivatives, preparation and use thereof as inhibitors of prenyl transferase proteins
PL128296B1 (en) Process for preparing novel 3-/1-imidazolylalkyl/-indoles
WO2006062972A2 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of factor viia
CZ283018B6 (cs) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
WO2001068585A1 (fr) Nouveaux composes amides
NZ533397A (en) 5-sulphanyl-4H-1,2,4-triazole derivatives and their use as a medicament
NO841106L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater
FI95369C (fi) Menetelmä viherkaihia estävien 3-aryylikarbonyyli-1-aminoalkyyli-1H-indoliyhdisteiden valmistamiseksi
CZ20011900A3 (cs) Látka, způsob léčby a farmaceutický přípravek tuto látku obsahující a jeho pouľití k inhibici farnesyl protein transferázy
NZ220184A (en) 1-substituted imidazoles as pharmaceuticals
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
NO159930B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.
JPH05503095A (ja) イミダゾール類
US5079247A (en) N1 -substituted benz(cd)indol-2-imine compounds as cardiovascular agents
US4667033A (en) Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinones
US5081131A (en) Omega-((hetero)alkyl)benz(cd)-indol-2-amines
NZ196365A (en) 5-(omega-aminoalkyl(aryl or heteroaryl)alkylamino)-3-substituted-1h-1,2,4-triazoles
WO2020167952A1 (en) Mat2a inhibitors
CA2422729A1 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
HU194225B (en) Process for production of derivetives 11-oxo-11 h-pirido /2,1-b/-quinosoline carbonic acid and medical compounds containing these compounds
US4542145A (en) Substituted N-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkyl]heteroarylcarboxamides
EP0293500A1 (en) 3-heteroalkyl-2,4.quinzaoline-diones
EP0127727A2 (en) Substituted N-(omega-(1H-imidazol-1-yl)alkyl)) amides

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY