CZ20011900A3

CZ20011900A3 - Látka, způsob léčby a farmaceutický přípravek tuto látku obsahující a jeho pouľití k inhibici farnesyl protein transferázy

Info

Publication number: CZ20011900A3
Application number: CZ20011900A
Authority: CZ
Inventors: Timothy Guzi; Dinanath F. Rane; Alan K. Mallams; Alan B. Cooper; Ronald J. Doll; Viyyoor M. Girijavallabhan; Arthur G. Taveras; Corey Strickland; Joseph M. Kelly; Jianping Chao
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2002-02-13
Also published as: CN1285588C; KR20010081115A; EP1140904B1; ATE293622T1; AR021716A1; NO20012960L; CO5160344A1; CA2354774A1; EP1140904A1; NO20012960D0; PL348294A1; DE69924876D1; CA2354774C; HUP0203054A3; HK1036279A1; CN1352642A; SK7582001A3; PE20001516A1; ES2237963T3; ZA200104236B

Description

LÁTKA, ZPŮSOB LÉČBY A FARMACEUTICKÝ PŘÍPRAVEK TUTO LÁTKU OBSAHUJÍCÍ A JEHO POUŽITÍ K INHIBICI FARNESYL PROTEIN TRANSFERÁZY

OBLAST TECHNIKY

WO 95/10 516, publikovaný 20. dubna 1995, WO 96/31 478, publikovaný 10. října 1996 a nevyřešená žádost s pořadovým číslem 09/094 687 zařazená 15. června 1998, odhalují tricyklické sloučeniny pro inhibici famesyl protein transferázy.

S ohledem na současný zájem o inhibitory famesyl protein transferázy by sloučeniny inhibující farnesyl protein transferázy byly vítaným příspěvkem k dosavadnímu stavu techniky. Takový příspěvek představuje tento vynález.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Tento vynález poskytuje sloučeniny užitečné při inhibici famesyl protein transferázy (FPT).

Sloučeniny tohoto vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem:

Sloučenina podle obecného vzorce 1.0

(1.0) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde: jedno z a, b, c a d reprezentuje N nebo N⁺O’, a zbývající a, b, c a d skupiny reprezentují CR¹ nebo CR²; nebo každé a, b, c a d jsou nezávisle na sobě vybrány z CR nebo CR ;

každé R¹ nebo každé R² je nezávisle na sobě vybráno z H, halogenu, CF3, OR¹⁰ (např. OCH3), COR¹⁰, SR¹⁰ (např. SCH3 a SCH2C6H5), S(O)tRⁿ (kde t je 0, 1 nebo 2, např. SOCH3 a SO2CH₃), N(R¹⁰)2, NO2, OC(O)R¹⁰, CO2R¹⁰, OCO2R^h, CN, NR¹⁰COOR, SRⁿC(O)ORⁿ (např. SCH2CO₂CH3), SR^hN(R⁷⁵)2 (za předpokladu, že R¹¹ v SRⁿN(R⁷⁵)2 není CH₂), kde každý R⁷⁵ je nezávisle na sobě vybrán zH nebo C(O)ORⁿ (např. S(CH2)2NHC(O)O-t-butyl a S(CH2)2NH2, benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. alkylem substituovaný tetrazol-5-ylthio jako je l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž uvedená alkylová nebo alkenylová skupina je vhodně substituována halogenem, OR¹⁰nebo CO2R¹⁰;

R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a nezávisle na sobě reprezentují H, jakýkoliv ze substituentů R1 a R2, nebo R3 a R4 společně reprezentují saturovaný nebo nesaturovaný C5-C7 fúzovaný kruh k benzenovému jádru (Ring III);

R5, R6 a R7 nezávisle na sobě reprezentují H, CF3, COR¹⁰, alkyl nebo aryl, přičemž uvedený alkyl nebo aryl je vhodně substituován OR¹⁰, SR¹⁰, S(O)tRⁿ, N(R¹⁰)2, NO₂, COR¹⁰, OCOR¹⁰, OCO2R^H, CO2R¹⁰, OPO3R¹⁰, nebo je R5 kombinován s R6, aby reprezentoval =0 nebo =S; za předpokladu že pro skupiny OR¹⁰, SR¹⁰ a N(R¹⁰)₂ není H;

R¹⁰ reprezentuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);

R¹¹ reprezentuje alkyl nebo aryl;

X reprezentuje N, CH nebo C, a pokud X je C, je přítomna vhodná vazba (reprezentovaná tečkovanou linkou) k uhlíkovému atomu 11, a je-li X reprezentováno CH, pak vhodná vazba (reprezentovaná tečkovanou linkou) k uhlíkovému atomu 11 chybí;

Tečkovaná linka mezi uhlíkovým atomem 5 a 6 reprezentuje vhodnou vazbu, jako v tom případě, kdy je přítomna dvojná vazba, A a B nezávisle na sobě reprezentují R¹⁰, halogen, OR¹¹, OCO2R¹¹ nebo OC(O)R¹⁰, a pokud není přítomna dvojná vazba mezi uhlíkovým atomem 5 a 6, A a B nezávisle na sobě reprezentují H2, (OR^H)2, H nebo halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl)₂, H a OC(O)R¹⁰, H a OR¹⁰, =0, aryl a H, =NOR¹⁰ nebo O-(CH₂)_P-O, kde p je 2, 3 nebo 4;

R⁸ reprezentuje heterocyklický kruh vybraný z:

/~\

--N \(CR^l3R¹⁴)_n—R¹²(2.0)

(3.0) (CR¹³R¹⁴)—R¹²

O )=< (5.0)

N 3 \---(CR¹³R¹⁴)ň“R¹² s

--— (CR¹³R¹⁴)í—R¹² ^(4.0)

(CR¹³R¹⁴}_n—R¹²(7.0)

přičemž uvedené heterocyklické kruhy (2.0 až 7.0 a 2.1 až 7.1) jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými z:

·· ······ '······ ··· ·· ·· ···

a) alkyl (např. methyl, ethyl, isopropyl a podobně),

b) substituovaný alkyl, kde jsou uvedené substituenty vybrány z: halogen, aryl, OR¹⁵ nebo N(R¹⁵)₂, heteroaryl, hererocykloalkyl, cykloalkyl, kde každá skupina R¹⁵ je stejná nebo rozdílná, za předpokladu, že uvedený vhodný substituent není vázán na uhlíkový atom, který přiléhá k atomu kyslíku nebo dusíku, a kde R¹⁵ je vybrán z: H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;

c) hydroxyl, s tou výjimkou, že atomy uhlíku přiléhající k atomům dusíku, síry nebo kyslíku v kruhu nejsou substituovány hydroxylem;

d) alkyloxy nebo

e) arylalkyloxy;

(tzn. každý substituovatelný atom vodíku na každém substituovatelném atomu uhlíku v uvedených heterocyklických jádrech je vhodně nahrazen substituenty vybranými z a) až e), jak je definováno výše;

Y reprezentuje CH₂, NR¹⁶, O, S, SO nebo SO₂, kde R¹⁶ je vybrán z: H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, acyl, aroyl, karbamoyl, karboxamido, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, sulfonamido, alkylsulfonamido, arylsulfonamido a arylalkylsulfonamido;

n je 0 až 6 (výhodněji 1 až 3);

Q reprezentuje O nebo N, za předpokladu, že Q nepřiléhá k heteroatomu v heterocyklických jádrech 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1 a 7.1;

R¹² je vybrán z:

(např. R¹² je 9.0);

kde R¹⁷ je vybrán z: 1) H, 2) alkyl, 3) aryl, 4) arylalkyl, 5) substituovaný arylalkyl, kde substituenty jsou vybrány z halogenu (např. F a Cl) nebo CN, 6) -C(aryl)3 (např. -Cffenylty, tzn. trityl, 7) cykloalkyl, 8) substituovaný alkyl (jak je definováno výše v b)) nebo 9) cykloalkylalkyl; R^12A je vybrán z kruhů 8.0, 8.1 nebo 9.1, definovaných výše;

• · · • ·· ...··· · ·· ······ ··· ···· ··· 99 ·· ·**

Uvedený imidazolylový kruh 8.0 a 8.1 je vhodně substituován jedním nebo dvěma substituenty, uvedený imidazolylový kruh 9.0 je vhodně substituován 1 až 3 substituenty, a uvedený pyridylový kruh je vhodně substituován 1 až 4 substituenty, kde uvedené vhodné substituenty pro kruhy 8.0, 8.1, 9.0 a 9.1 jsou vázány na atomy uhlíku uvedených kruhů a jsou nezávisle na sobě vybrány z: NHC(O)R¹⁵, C(R¹⁸)2OR¹⁹, OR¹⁵, SR¹⁵, F, Cl, Br, alkyl (např. methyl, jako je 4-methyl v 9.0), substituovaný alkyl (jak je definováno v b)), aryl, arylalkyl, cykloalkyl nebo N(R¹⁵)2; R¹⁵ podle výše uvedené definice; každý R¹⁸ je nezávisle na sobě vybrán z H nebo alkylu (výhodně CH3), výhodně H; R¹⁹ je vybrán z H nebo C(O)NHR²⁰, a R²⁰ je dle níže uvedené definice;

R¹³ a R14 jsou pro každé n vybrány nezávisle na sobě z: H, F, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo CON(R¹⁵)2 (kde R¹⁵ je jak bylo definováno výše), OR¹⁵ nebo N(R¹⁵)2 za předokladu, že OR¹⁵ a N(R¹⁵)₂ skupiny nejsou navázány na atom uhlíku, který přiléhá k atomu dusíku, a za předpokladu, že může být pouze jedna OH skupina na každém uhlíku; a substituovatelné skupiny R¹³ a R¹⁴ jsou vhodně substituovány jedním nebo více (např. 1 až 3) substituenty vybranými z: F, alkyl (např. methyl, ethyl, isopropyl a podobně), cykloalkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl (tzn. skupiny R¹³ a/nebo R¹⁴ mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 výše popsanými substituenty, s výjimkou, kdy R¹³a/nebo R¹⁴ je H); nebo

R¹³ a R¹⁴ pro každé n, spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří C3 až Ce cykloalkylový kruh;

(12.0) _t (13.0)

R⁹je vybrán z:

/SO_{2 P}2O^{Z R} (16.0). t

R²⁰ je vybrán z: H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl, za předpokladu, že R²⁰ není H, pokud R⁹ je skupina 12.0 nebo 16.0;

Pokud je R²⁰ jiné než H, pak je uvedená skupina vhodně substituována jedním nebo více (např. 1 až 3) substituenty vybranými z: halogen, alkyl, aryl, OC(O)R¹⁵ (např. OC(O)CH3), OR¹⁵ nebo N(R¹⁵)₂, kde každá skupina R¹⁵ je stejná nebo rozdílná, a kde R¹⁵ je jk definováno výše, za předpokladu, že uvedený vhodný substituent není navázán na atom uhlíku, který přiléhá k atomu kyslíku nebo dusíku;

R²¹ je vybrán z: H, alkyl, aryl, aiylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl;

Pokud je R jiný než H, pak uvedená skupina R je vhodně substituována jedním nebo více (např. 1 až 3) substituenty vybranými z: alkyl, aryl,, kde každá skupina R¹⁵ je stejná nebo rozdílná, a kde R¹⁵je jak je definováno výše; a

R²² je vybrán z: cykloalkyl (např. cyklopropylmethyl, tzn.

Heterocykloalkyl, aryl (např. fenyl), substituovaný aryl (např. halogen jako substituent, jako je F nebo Cl), alkyl (např. t-butyl), nebo substituovaný alkyl nebo substituovaný cykloalkyl (substituenty zahrnují OH, CO₂H a C(O)NH₂).

Tak v jednom provedení tohoto vynálezu R⁹ je 12.0. V jiném provedení R⁹ je 13.0. V dalším provedení R⁹ je 14.0. V jiném provedení R⁹ je 15.0. V jiném provedení R⁹ je 16.0.

Sloučeniny tohoto vynálezu: 1) silně inhibuj í famesyl protein transferázu, ale ne geranylgeranyl protein transferázu I, in vitro; II) blokují fenotypovou změnu indukovanou formou transformovaného Ras, který je akceptorem famesylu, ale ne formou Ras vytvořeného tak, aby zněj byl geranylgeranyl akceptor; III) blokují intracelulámí zpracování Ras, který je akceptorem farnesylu, ale ne Ras vytvořeného jako akceptor geranylgeranylu; a IV) blokují abnormální buněčný růst v kultuře indukované transformací Ras.

Sloučeniny tohoto vynálezu inhibuj í famesyl protein transferázu a famesylaci onkogenního proteinu Ras. Tento vynález tak poskytuje způsob inhibice famesyl protein transferázy (např. ras famesyl protein transferázy) u savců, především u lidí, podáním účinného nožství výše popsané tricyklických sloučenin. Podání sloučenin tohoto vynálezu pacientům, aby se inhibovala famesyl protein transferáza, je užitečné při léčbě níže popsaných nádorů.

Tento vynález poskytuje způsoby pro inhibici nebo léčbu abnormálního buněčného růstu, včetně transformovaných buněk, podáním účinného množství sloučeniny tohoto vynálezu. Abnormální růst buněk se týká buněčného růstu nezávislého na normálních regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). To zahrnuje abnormální růst: 1) nádorových buněk (nádorů) exprimujících aktivovaný onkogen Ras; 2) nádorových buněk, u kterých je Ras protein aktivován jako následek onkogenní mutace v jiném genu; a 3) benigních a maligních buněk při jiných proliferativních onemocnění, u kterých dochází k aberantní aktivaci Ras.

Tento vynález také poskytuje způsob pro inhibici nebo léčbu nádorového růstu podáním účinného množství tricyklických sloučenin zde popsaných savcům (např. lidem), kteří tuto léčbu potřebují. Konkrétně, tento vynález poskytuje způsob pro inhibici nebo léčbu růstu nádorů exprimujících aktivovaný onkogen Ras podáním účinného množství výše uvedených sloučenin. Příklady nádorů, které mohou být inhibovány nebo léčeny, zahrnují - ale nejsou omezeny jen na ně - plicní nádory (např. plicní adenokarcinom), nádory pankreatu (např. pankreatický karcinom jako je například exokrinní pankreatický karcinom), nádory tlustého střeva (např. kolorektální karcinom jako je například adenokarcinom tlustého střeva nebo adenom tlustého střeva), myeloidní leukémie (například akutní myeloidní leukémie (AML)), thyroidní folikulámí nádor, myelodisplazický syndrom (MDS), karcinom močového měchýře, epidermální karcinom, melanom, nádory mléčné žlázy a nádory prostaty.

Má se za to, že tento vynález také poskytuje způsob pro inhibici nebo léčbu proliferativních chorob, jak benigních, tak maligních, kde jsou proteiny Ras aberantně aktivovány jako následek onkogenní mutace v jiných genech - tzn. samotný gen Ras není aktivován mutací na onkogenní formu - přičemž uvedená inhibice nebo léčba je uskutečněna podáním účinného množství zde popsaných tricyklických sloučenin savci (např. člověku), který takovou léčbu potřebuje. Například benigní proliferativní choroba neurofibromatóza nebo nádory, u nichž je Ras aktivován z důvodu mutace nebo nadměrné exprese tyrozinkinázových onkogenů (např. neu, src, abl, lek a fyn), mohou být inhibovány nebo léčeny zde popisovanými tricyklickými sloučeninami.

Tricyklické sloučeniny užitečné ve způsobech tohoto vynálezu inhibují nebo léčí abnormální buněčný růst. Bez toho, že bychom si přáli být omezeni teorií, má se za to, že tyto sloučeniny mohou fungovat přes inhibici funkce G-proteinu, jako je ras p21, blokádou isoprenylace Gproteinu, což z nich vytváří užitečné látky při léčbě proliferativních chorob jako jsou nádorový růst a rakovina. Bez toho, že bychom si přáli být omezeni teorií, má se za to, že tyto sloučeniny inhibují ras famesyl protein transferázu a vykazují tak antiproliferativní aktivitu vůči ras transformovaným buňkám.

PODSTATA VYNÁLEZU

Jak se zde užívá, následující termíny jsou užívány, jak je definováno, pokud není uvedeno jinak: MH+ - reprezentuje molekulární ion plus vodík molekuly v hmotnostní spektru;

BOC - reprezentuje terc-butyloxykarbonyl;

BOC-ON-reprezentuje nitril l-(terc-butoxykarbonyl)-2-terc-butyl-3-methyl-4-imidazolinu;

• ··· •· · · ···· • · · ♦· · « · · ·· · •·· · · ·♦···

CBZ - reprezentuje -C(O)OCH2C6H₅ (tzn. benzyloxykarbonyl);

CBZ-OSUC - reprezentuje benzyloxykarbonyl-O-sukcinimid;

CH2CI2 - reprezentuje dichlormetan;

CIMS - reprezentuje chemické ionizační hmotnostní spektrum;

DEAD - reprezentuje diethylazodikarboxylát;

DEC - reprezentuje EDC, což reprezentuje hydrochlorid l-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylkarbodiimid;

DMF - reprezentuje N,N-dimethylformamid;

Et - reprezentuje ethyl;

EtOAc - reprezentuje ethylacetát;

EtOH - reprezentuje ethanol;

HOBT - reprezentuje hydrát 1-hydroxybenzotriazolu;

IPA - reprezentuje isopropanol; iPrOH - reprezentuje isopropanol;

LAH - reprezentuje lithný hydrid hlinitý;

LDA - reprezentuje diisopropylamid lithný;

MCPBA - reprezentuje meta-chlorperbenzoovou kyselinu;

Me - reprezentuj e methyl;

MeOH - reprezentuje methanol;

MS - reprezentuje hmotnostní spektroskopii;

NMM - reprezentuje N-methylmorpholin;

Ph - reprezentuje fenyl;

Pr - reprezentuje propyl;

TBDMS - reprezentuje terc-butyldimethylsilyl;

TEA - reprezentuje triethylamin;

TFA - reprezentuje trifluoroctovou kyselinu;

THF - reprezentuje tetrahydrofuran;

Tr - reprezentuje trityl;

Alkyl - reprezentuje přímé nebo větvené uhlíkaté řetězce a obsahuje od jednoho do dvaceti atomů uhlíku, výhodně jeden až šest atomů uhlíku, přičemž uvedený cykloalkylový kruh je vhodně substituován jedním nebo více (např. 1, 2 nebo 3) alkylovými skupinami (např. methyl nebo ethyl) a pokud se vyskytuje víc než jena alkylová skupina, každá alkylová skupina může být stejná nebo rozdílná;

• · ······ ··· ···♦ ··· ·♦ ·· ···

Acyl - reprezentuje G-C(O)- skupinu, kde G reprezentuje alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -O-alkyl, -O-aryl, nebo NR²⁵R²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu a arylu;

Arylalkyl - reprezentuje alkylovou skupinu, jak je definováno výše, substituovanou arylovou skupinou, jak je definováno níže, tak, že vazba z druhého substituentu vede k alkylové skupině; Aryl (včetně části arylu v rámci arylalkylu) - reprezentuje karbocyklickou skupinu obsahující od 6 do 15 atomů uhlíku a mající alespoň jedno aromatické jádro (např. aryl je fenylové jádro), se všemi dostupnými substituovatelnými uhlíkovými atomy karbocyklické skupiny určenými jako možná místa připojení, přičemž karbocyklická skupina je vhodně substituována (např. 1 až 3) jedním nebo více halogeny, příp. alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, CF₃, -C(O)N(R¹⁸)2, SO2R¹⁸, SO2N(R )2, amino, alkylamino, dialkylamino, COOR nebo NO2, kde R reprezentuje alkyl nebo aryl;

Aroyl - reprezentuje -C(O)aryl, kde aryl je, jak je definováno výše (např. -C(O)fenyl);

Cykloalkyl - reprezentuje saturované karbocyklické kruhy od 1 do 20 uhlíkových atomů, výhodně 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž uvedený cykloalkylový kruh je vhodně substituován jedním nebo více (např. 1, 2 nebo 3) alkylovými skupinami (např. methyl nebo ethyl) a vyskytuje-li se více než jedna alkylová skupina, každá alkylová skupina může být stejná nebo rozdílná;

Cykloalkylalkyl - reprezentuje cykloalkylovou kupinu, jak je definováno výše, substituovanou alkylovou skupinou, jak byla definována výše, tak, že vazba z druhého substituentu vede k alkylové struktuře;

Halogen - reprezentuje fluor, chlor, brom a jod;

Heteroaralkyl - reprezentuje alkylovou skupinu, jak je definována výše, substituovanou heteroarylovou skupinou, jak je definována níže, tak, že vazba z druhého substituentu vede k alkylové struktuře;

Heteroaryl - reprezentuje cyklické skupiny, vhodně substituované R³ a R⁴, mající alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S nebo N, přičemž uvedený heteroatom přerušuje karbocyklickou kruhovou strukturu a má dostatečný počet delokalizovaných pi elektronů, aby poskytl aromatický charakter, s aromatickými heterocyklickými skupinami, které výhodně obsahují od 2 do 14 atomů uhlíku, např. 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 2- 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 3-, 5- nebo 6-(1,2,4-triazinyl], 3- nebo 5-[l ,2,4-thiadizolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7- indolyl, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, triazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl ·· • · · • · · • · · · • · · • · ·· • · • ··«· nebo pyridyl N-oxid (vhodně substituovaný R³ nebo R⁴), kde pyridyl N-oxid může být reprezentován jako:

;a a heterocykloalkyl - reprezentuje saturovaný, větvený nebo nevětvený karbocyklický kruh obsahující od 3 do 15 atomů uhlíku, výhodně od 4 do 6 uhlíkových atomů, jejichž karbocyklický kruh je přerušen 1 až 3 heteroskupinami vybraným z -0-, -S- nebo -NR²⁴, kde R²⁴ reprezentuje alkyl, aryl, -C(O)N(R¹⁸)2, kde R¹⁸ je jak je definováno výše (např. C(0)NH2) nebo acyl-(vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují 2- nebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- nebo 3-tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, 2-, 3- nebo 4-piperidinyl, 2- nebo 3-pyrolidinyl, 2- nebo 3-piperazinyl, 2nebo 4-dioxanyl, morpholinyl atp.).

Pozice v tricyklickém kruhovém systému jsou:

Sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 zahrnují 2R a 2S isomery ukázané níže (2R je výhodnější):

(l.OA) (l.OB)

Příklady vhodných substituentů pro R¹² nebo R^12A strukturu zahrnují -CH3, -CH2OH,

CH₂OC(O)O-cyklohexyl, -CH₂OC(O)O-cyklopentyl, ethyl, isopropyl, NH₂ a -NHC(O)CF₃. Příklady R¹⁷ zahrnují: -C(O)NH-cyklohexyl, -C(fenyl)₃, H, methyl nebo ethyl.

Příklady R²⁰ zahrnují t-butyl, i-propyl, neopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl,

Příklady R²⁰ pro skupiny 12.0 zahrnují: t-butyl, ethyl, benzyl, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, n-butyl, n-hexyl, n-oktyl, p-chlorfenyl, cyklohexyl, cyklopentyl, neopentyl, cyklopropylmethyl nebo

Příklady R²⁰ a R²¹ pro 13.0 zahrnují: cyklohexyl, t-butyl, H, -CH(CH₃)₂, ethyl, -(CH₂)₂CH₃, fenyl, benzyl, -(CH₂)₂fenyl a-CH₃.

Příklady R²⁰ pro 14.0 zahrnují 4-pyridylNO, -OCH₃, -CH(CH₃)₂, t-butyl, H, propyl, cyklohexyl a

N-CONH

Příklady R²² pro 15.0 zahrnují: t-butyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, fenyl, substituovaný fenyl (např. halogen jako je F nebo Cl),

Příklady R²⁰ pro 16.0 zahrnují: methyl, fenyl, isopropyl, cyklohexylmethyl.

Příklady R¹³ a R¹⁴ zahrnují: H, F, fenyl, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₃CH₃, benzyl, ethyl, p-chlorfenyl a -OH (za předpokladu, že může být pouze jedna -OH na každém uhlíku).

Cyklopropyl je příklad R¹³ a R¹⁴ skupin, které jsou brány dohromady s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, čímž dávají vznik cykloalkylovému kruhu.

R¹, R², R³ a R⁴ jsou výhodně vybrány z H, a halogenu a ještě výhodněji vybrány z H, Br, F a Cl. Reprezentativní sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 zahrnují trihalo, dihalo a monohalo substituované sloučeniny, jako je například: 1) 3,8,10-trihalo; 2) 3,7,8-trihalo;, 3) 3,8-dihalo; 4) 8-halo; 5) 10-halo; a 6) 3-halo (tzn. Bez substituentu na kruhu III) substituované sloučeniny; kde je každý halogen vybrán nezávisle. Výhodné sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 zahrnují: 1)

3-Br-8-Cl-10-Br-substituované sloučeniny; 2) 3-Br-7-Br-8-Cl-substituované sloučeniny; 3) 3-Br-8-Cl-substituované sloučeniny; 4) 3-Cl-8-Cl-substituované sloučeniny; 5) 3-F-8-C1-substituované sloučeniny; 6) 8-Cl-substituované sloučeniny; 7) 10-Cl-substituované sloučeniny; 8) 3-Cl-substituované sloučeniny; 9) 3-Br-substituované sloučeniny; a 10) 3-F-substituované sloučeniny.

Substituent je výhodně N nebo N⁺O., N je výhodnější.

A a B jsou výhodně H₂, tzn. Vhodná vazba chybí a můstek C5-C6 je nesíbstituovaný.

R⁵, R⁶ a R⁷ jsou výhodně H.

X je výhodně N nebo CH (tzn. Vhodná vazba chybí) a výhodněji X je N.

Pokud je jeden nebo více uhlíkových atomů imidazolového kruhu 8.0 nebo 9.0 substituováno, substituenty jsou obecně vybrány z: nebo -N(R¹⁵)2, -NHC(O)R¹⁵, -C(R¹⁸)2OR¹⁹ nebo alkyl, například: -CH₃, -CH₂OH, -CH₂OC(O)O-cyklohexyl, -CH₂OC(O)O-cyklopentyl, ethyl, isopropyl, NH₂, nebo -NHC(O)CF₃.

r» ·· » φ Φ Φ * « ΦΦΦ

W · · · Φ ♦ • · « * » · 9

Φ · · · Φ Φ

Φ·Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ

R¹⁷ je výhodně Η nebo alkyl,, nejvýhodněji H, methyl nebo ethyl, výhodněji methyl.

R²⁰ v substituentu 12.0 je výhodně vybrán z: alkyl nebo cykloalkyi, nejvýhodněji t-butyl, isopropyl, neopentyl, cyklohexyl nebo cyklopropylmethyl.

R²⁰ v substituentu 13.0 je výhodně vybrán z: alkyl nebo cykloalkyi, nejvýhodněji t-butyl, isopropyl, nebo cyklohexyl. R je výhodně vybrán z: H nebo alkyl; nejvýhodněji H, methyl nebo isopropyl; a ještě výhodněji H.

R²⁰ v substituentu 14.0 je výhodně vybrán z: cykloalkyi nebo alkyl.

R²² v substituentu 15.0 je výhodně vybrán z: fenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, t-butyl, cyklopropylmethyl,

nebo a nejvýhodněji z: t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

R²⁰ v substituentu 16.0 je výhodně vybrán z: alkyl nebo cykloalkyi, nej výhodněji methyl, isopropyl nebo cyklohexylmethyl, ještě výhodněji methyl nebo isopropyl; a ještě výhodněji methyl.

R¹³ a R¹⁴ jsou výhodně vybrány z: H, F, Cl až C4 alkyl (např. methyl nebo isopropyl), -CON(R¹⁵)2 (např. -CONH2), -OR¹⁵ (např. OH), aryl (např. fenyl) nebo arylalkyl (např. benzyl); nebo pokud R¹³ a R¹⁴ brané dohromady vytvářejí cykloalkylový kruh, pak uvedený kruh je výhodně cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Nejvýhodněji R¹³ a R¹⁴ je H.

Pro sloučeniny tohoto vynálezu je n výhodně 1 až 3, nejvýhodněji 1 až 2.

Pro sloučeniny, kde R8 je kruh 2.0 nebo 7.0, substituent -(CR¹³R¹⁴)nR¹² je v pozici 2- nebo 3-, nejvýhodněji v pozici 3-. Ještě výhodněji, substituent -(CR¹³R¹⁴)nR¹² je v pozici 2-, pokud n je 2, a v pozici 3-, pokud n je 1.

Sloučeniny podle obecného vzorce 1.0, kde X je N nebo CH, zahrnují, s odkazem na vazbu Cil, R- a S-isomery:

Sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují C-l 1 R- a S-isomery mající 2S stereochemii

Sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují

Sloučeniny podle vynálezu také zahrnují sloučeniny odpovídající 19.0 až 42.0 DD, s výjimkou, že kruh I je fenyl namísto pyridilu.

Sloučeniny podle vynálezu také zahrnují sloučeniny odpovídající 19.0 až 42.0 DD, s výjimkou, že kruh I je fenyl namísto pyridilu, a sloučeniny mají 2S stereochemii.

• ·· ·· · • «· · · · ♦· · • ······ • ·· · · · ** • · · · ·· « ··· ·· ·· ·· ·

Sloučeniny podle vynálezu také zahrnují sloučeniny odpovídající 19.0 až 42.0 DD, s výjimkou, že sloučeniny mají 2S stereochemii.

Sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 zahrnují sloučniny podle obecného vzorce 1.0(C)

kde R1 je H nebo halogen (výhodně Br, Cl nebo F), a R2 je H nebo halogen (výhodně Cl), a R9 je jak je definováno pro obecný vzorec 1.0. Výhodně R1 je halogen (nejvýhodněji Br, Cl nebo F), a R2 je H nebo halogen (výhodně Cl). Ti, kteří jsou obeznámeni se stavem techniky, si jsou vědomi toho, že sloučeniny podle obecného vzorce 1.0(C) zahrnují sloučeniny podle obecných vzorců 1.0 (D) až 1.0(G):

(42.053

Linie nakreslené do kruhového systému ukazují, že indikovaná vazba může být připojena k jakémukoliv substituovatelnému kruhu uhlíkových atomů jakéhokoliv kruhu, pokud je přítomen více než jeden kruh (například kruh 5.0).

Určité sloučeniny vynlezu mohou existovat v různých isomemích (např. enantiomery, diastereoisomery, atropisomery) formách. Vynález uvažuje všechny takové isomery jak v čisté formě, tak v jejich směsi, včetně racemických směsí. Enolové formy jsou také zahrnuty.

Učité trícyklické sloučeniny budou ve své podstatě kyselé, např. ty sloučeniny, které mají karboxylovou nebo fenolovou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou vytvářet farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí zahrnují sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a stříbrné soli. Uvažovány jsou také soli vytvářené s farmaceuticky přijatelnými aminy jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukaminy a podobně.

Určité bazické trícyklické sloučeniny také vytvářejí farmaceuticky přijatelné soli, např. soli po přidání kyselin. Například atomy pyronitrogenu mohou vytvářet soli se silnou kyselinou, zatímco sloučeniny mající bazické substituenty jako aminoskupiny vytvářejí soli také se slabšími kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou chlorovodíková, sírová, fosforová, octová, citrónová, oxalová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, metansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny dobře známé v oboru. Soli se připracují kontaktem volné bazické formy s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli konvenčním způsobem. Volné bazické formy mohou být regenerovány tak, že se na soli působí vhodnými naředěnými vodnými roztoky bází, jako je vodný NaOH, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Volné bazické formy se liší od svých solných forem v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou kyselé a zásadité soli pro účely vynálezu shodné se svými volnými bazickými formami.

Všechny tyto kyselé a bazické soli jsou určeny pro to, aby z nich byly farmaceuticky přijatelné soli v rámci vynálezu a pro účely vynálezu jsou všechny kyselé a bazické soli považovány za shodné s volnými formami odpovídajících si sloučenin.

Sloučeniny podle obecného vzorce 1.0 existují v nesolvatované i vsolvatované formě, včetně hydratováných forem, např. hemihydrát. Obecně jsou solvatované formy, s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně, shodné s nesolvatovanými formami pro účely vynálezu.

Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny podle postupů popsaných ve WO 95/10 516 publikované 20. dubna 1995, ve WO96/31 478 publikované 10. října 1996, ve WO 97/23 478 publikované 3. června 1997, v U.S. 5 719 148 vydané 17. února 1998 a v kopendující žádosti se sériovým číslem 09/094 687 vyplněné 15. června 1998 (viz také WO98/57 960, publikované 23. prosince 1998); údaje z každého jsou zde vloženy a je na ně odkazováno; a podle postupů popsaných níže.

Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny podle reakčních schémat popsaných níže.

Schéma 1

Syntéza karboxylové kyseliny (Schéma 1) začíná diferenciální protekcí (J. Med. Chem. (1994) 37, 3443-3451) soli kyseliny piperazin dicamphorsulfonové (Helv. Chim. Acta (1960) 117, 888896) jak je ilustrováno na Schématu 2. Reakce distálního aminu s CBZ-Osuc při pH 11 následovaná acylací s (BOC)₂C) dává vznik diferenciálně chráněné kyselině. Hydrogenace na PdC selektivně odstraňuje CBZ skupinu a vzniklá aminokyselina se spojí s požadovaným tricyklickým chloridem. Sloučeniny obsahující různé funkční skupiny mohou být také připraveny různými protekčními postupy ukázanými ve schématu 3, s výjimkou sloučenin, kde R²⁰ je terc-butyl.

Schéma 2

Schéma 3

H N.

BOC i ί^ΖΊ 1.8OC-ON

Υθ** 2.

« O ^r2°^_oA_o o • 2CSA ° °

H i

HCVdíoxan.

..............!>·

Alternativně, amin může být spojen s di-BOC-chráněným meziproduktem kyseliny před inkorporací tricyklu (schéma 4). Tento derivát může být připraven z di-CSA soli (schéma 1) po působení dvou ekvivalentů (BOC)₂O na sůl za bazických podmínek. Spojením požadovaného aminu s tímto meziproduktem za standardních podmínek (DEC, HOBT, NMM) dává vznik amidu, který po TFA-mediovaném odstranění BOC-ochranné skupiny může být selektivně alkylován požadovaným tricyklickým chloridem (TEA, DMF, rt, 48 hodin). V tomto stadiu může být volný amin acylován, alkylován nebo amidován za podmínek, které jsou zřejmé odborníkovi v oboru. Pokud R = Br, chirální HPLC může být využita k rychlému analyzování C

-11 diastereomerů.

Schéma 4

BOC BOC

Ra o

Konečně, anhydridový derivát může být otevřen vhodným aminem (rt, CH2CI2), následuje acylace, alkylace nebo amidace vzniklého volného aminu. Odtud může být využito podobné sekvence jak je ilustrováno na schématu 4 (schématu 5) pro syntézu požadovaných derivátů. Schéma 5

BOC

-CO, amin — (R^e) 2. R⁹X

BOC k

O R·

R⁹ t

H

Syntézy požadovaných aminů jsou obecně popsány v následujících schématech. V každém z nich může odborník v oboru odhadnout oblasti, kde mohou být syntetické všeobecné poznatky aplikovány pro syntézu rozmanitějších sloučenin než těch, které jsou specificky ilustrovány.

φ Φ φφφφφ© φφφ φφφφ φφφ ·· ·♦ ···

Většina 2- nebo 3- substituovaných derivátů piperidinu a pyrolidinu může být připravena podobnými metodami jak je ilustrováno na schématu 6, přičemž se začíná vhodným aminoalkoholem. Podobně mohou být připraveny různé deriváty imidazolu s využitím sodných solí požadovaných imidazolových derivátů. Toto obecné schéma není aplikovatelné tam, kde je to uvedeno, tzn. piperidiny s 2-hydroxymethyl substituentem nemohou být připraveny s použitím N-karbamoyl protektivní skupiny z toho důvodu, že se tvoří nežádoucí oxazolony. V těchto případech musí být NH chráněna jako derivát N-benzylu nebo N-allylu.

Schéma 6

H

CQjEt .D-(-)-tartaric acid

-------------r2. NaOH

O.xXCOaEt

LAH

N ---H

N H

BOC₂O .....-' —>►»

t

LTsCI

--------------------p.

2. Na-imidazol

BOC

HCK ( dioxane

N ^N H • 2HCI

Rozklad ethylnipekotátu D- nebo L-vinnou kyselinou (J. Organ. Chem. (1991) 56, 1166-1170; Gazz. Chim. Ital. (1972) 102, 189-195.) dává vznik požadovanému enantiomeru, který je konvertován na volnou bázi působením NaOH. Redukce kyseliny pomocí LAH následovaná protekcí aminu jako derivátu BOC dává vznik alkoholu. Působením p-toluensulfonylchloridu na alkohol v prostředí pyridinu při 0 °C, následované substitucí sodnou solí požadovaného imidazolového derivátu a odstraněním BOC-protektivní skupiny HCl/dioxanem dává vznik požadovanému aminu jako soli kyseliny chlorovodíkové.

Odpovídající 2- a 3-substituované deriváty piperazinu mohou být obecně zpřístupněny přes anhydrid (schéma 5) jak je ilustrováno na schématu 7. Otevření anhydridového kruhu působením EtOH následované redukcí pomocí NaBH4 dává vznik aminoalkoholu, který může být konvertován na N-substituovaný derivát reduktivní aminací pomocí paraformaldehydu nebo jiného odpovídajícího aldehydu. Konverze na požadovaný imidazolový derivát může být provedena substitucí mesylátu nebo tosylátu omočí sodné soli imidazolu, který po odstranění BOC-protektivní skupiny dává vznik požadovanému aminu.

Schéma 7

NaBH₄/EtOH refiux: 12h

BOC ó

H >_ίζΟΗ

1. (HCHOJx

BOC

Ti(OiPr)₄

2. NaBH₄Me

1, MsCl/NEt3

CH₂ČÍ₂

2. sodium imidazol

3-pyrolidinmethanolové meziprodukty mohou být syntetizovány jak je ilustrováno na schématu 8 (J. Med. Chem. 1990, 71-77). Působením enoátu na amin dává vznik směsi diastereoisomerů, které jsou snadno separovány chromatografií na silikagelu. Redukce amidu pomocí LAH a konverzí imidazolového derivátu může být provedena tak, jak bylo již dříve popsáno. Katalytická hydrogenace dává vznik volnému aminu.

• · ·	9	« 9		• ·	•
M « t	9 9 «	9	9	-4	• ·
• *	9 «	9	•	•	• •
• · · • 9	9 ·	9	4	•	9
999 9999		• 9		• 4	99 9

Schéma 8

(ii) LAH (i) Chromatografňe

-

0) («)

Pd/C

h₂ I PďC

4-členné kruhové analogy mohou být syntetizovány podle schémat 9 a 10. Pokud je imidazol přímo připojen na jádro, postup začíná mesylací alkoholu, následovanou substitucí sodnou solí požadovaného imidazolového derivátu. Odstranění benzhydrylové ochranné skupiny je provedeno katalytickou hydrogenací.

Schéma 9

U 4-členné kruhové sloučeniny s methylenovým spacerem mezi imidazolem a jádrem dává substituce mesylátu pomocí NaCN vznik nitrilu, který je snadno hydrolyzován na kyselinu účinkem NaOH a esterifikován za Fischerových esterifikačních podmínek. Požadovaný amin může být vytvořen přes pomocí dříve diskutovaných transformací.

Schéma 10

(i) MsCl (II) Na-lmidazok (iii) PďC

Morfolinové postranní řetězce jsou připraveny tak, že se začíná s epichlorhydrinem jak je ukázáno na schématu 11 (Heterocycle, 38, 1033, 1994). Otevření kruhu epoxidu účinkem benzylaminu následované alkylací vznikajícího aminoalkoholu dává vznik amidu.

Redukce amidu pomocí BH3 dává vznik morfolinu, do kterého je imidazol zainkorporován dříve diskutovanou metodou. Odstraněním N-benzyl protektivní skupiny vzniká požadovaný amin.

• ··	•	• ·	• ·		9
♦ « f ·	♦ · ·	•	♦	9	9 ·
•	9	• ·		9	9	•
♦	9	• ·	•	9	9	•
999 9999	···	• ·	9 9		9

Následováním výše uvedeného postupu, ale použitím epichlorhydrinu

Cl dává vznik aminu

Schéma 11

PďC

---->

Ha

Sloučeniny se 7-členným kruhem v postraním řetězci mohou být připraveny jak je ukázáno na schématu 12. α-brominace kaprolaktamu následovaná substitucí pomocí NaCN dává vznik nitrilu. Methanolýza a následná redukce pomocí LAH dává vznik aminoalkoholu, který lze snadno konvertovat na požadovanou sloučeninu dříve popsanými metodami.

Schéma 12

1. MsCI

NEtj/CHzCfe

2. sodium imklažol'

4-substituované deriváty piperidin-3-methanolu jsou syntetizovány jak je ukázáno na schématu

13. Protekce karboxylové kyseliny jako oxazolinu také slouží k aktivaci pyridinového kruhu k nukleofílnímu ataku pomocí MeLi. Rearomatizace sírou, hydrolýza oxazolinu a esterifikace dává vznik esteru, který po kvaternizaci a redukci dává vznik enoátu. Přidání konjugátu s Mel dává vznik 4,4-dimethylderivátu. Tento ester lze konvertovat na požadovanou sloučeninu dříve popsanými postupy.

Schéma 13

Reference J. Pharm. Sci. (1992) 81,1015, U.S.Pat. (1949) 2 546 652.

1) M»Li,THF~

2) S, Toluen

Heat

O ♦ ·

Schéma 14

THIOMORFOLINOVÉ DERIVÁTY

1) LDA

S (B0C)2O

I ------>

L1BH4

2) EtOCOCl

EDC, HOBt • ·· · ·· ·Φ φφφ · φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ· φ φφ φ φ φ · φ · φ φ φ .φ φ φ · φφφ ·ΦΦΦ φφφ φφ φφ φ

Schéma 15 mcpba quant.

1) LDA

THF RT 1 hr.

1)Ts-CI/Pyr

2) Na Im

3) HCI/diox.

2) EtOCOCl

23%

Schéma 16

((±) 52.0) ((+) 52.0) ((-) 52.0) ·♦ ♦ • ·

··« · ιτ· ♦ · * · · • · · · · · · ·· ······ ······ 4 · · to · · · · · · ·

Ti, kteří jsou odborníky v oboru, poznají, že ve schématu 16 vlnitá vazba k H (± 52.0), -OCH₃ (54.0a a 54.0b), -CN (55.0a a 55.0b), -COOH (56.0a a 56.0b), -COOH (57.0a, 57.0b, 58.0a a

58.0b) indikují, že pruh může být buď

Sloučenina (±) 52.0 je analyzována po postupech podobných těm, které jsou popsány ve WO97/23 478 (publikováno 3. července 1997).

Reagencie použité vreakčním schématu 3 jsou: Reakční krok a: isatoický anhydrid/methylenchlorid; reakční krok b: nitrit sodný/kyselina chlorovodíková/methanol/chlorid měďný; reakční krok c: i) vodná kyselina chlorovodíková/methanol/rflux ii) hydroxid sodný/kyanid sodný; reakční krok d: koncentrovaná kyselina chlorovodíková/reflux; reakční krok e: di-terc-butyldikarbonát/hydroxid sodný/tetrahydrofuran.

Sloučeniny užitečné v tomto vynálezu jsou doloženy v následujících preparativních příkladech, které by měly konstruovány tak, aby neomezovaly rozsah objevu. Alternativní mechanistické cesty a analogické struktury v rozsahu vynálezu mohou být zřejmé odborníkům v oboru.

PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 1.

• 2CSA

K (R)-(-)-kamphosulfonové kyselině (2,5 kg) v destilované vodě (1250 ml) v 60 °C se přidá roztok draselné soli 2-karboxypiperazinu (565 gm, 3,35 mol). Směs se třepe při 95 °C, dokud se úplně nerozpustí. Roztok se ochladí na laboratorní teplotu a nechá se stát 48 hodin. Výsledný precipitát se filtruje, aby se získala vlhká pevná látka (1444 g). Sušina se pak rozpustí v destilované vodě (1200 ml) a zahřeje se v parní lázni, dokud se sušina nerozpustí. Vzniklý roztok se pomalu ochladí na laboratorní teplotu a nechá se stát 72 hodin. Krystalická sušina se filtruje za vzniku bílé krystalické sušiny (362 g). [oc]d = -14,9 °.

φ • φφφφ

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 2.

BOC Ο

Uvedená sloučenina z preparativního příkladu 1 (362 gm, 0,608 mol) se rozpustí v destilované vodě (1400 ml) a methanolu (1400 ml). Přidává se 50% NaOH k míchané reakční směsi, dokud pH nedosáhne ~9,5. K tomuto roztoku se po částech přidá di-terc-butyl-dikarbonát (336 gm, 1,54 mol). pH reakční směsi se udržuje na 9,5 50% NaOH (celkem 175 ml) a reakční směs se třepe 2,5 hodiny, aby se získal bílý precipitát. Reakční směs se naředí ledovou vodou (9000 ml) a promyje se Et₂O (2000 ml). Et₂O se odstraní a pH vodné fáze se upraví na pH 3.0 přidáním pevné kyseliny citrónové po částech a extrahuje se CH₂C1₂ (3 x 2000 ml). Organické vrstvy se zkombinují, vysuší přes Na₂SO4, zfiltrují a evaporují za vzniku uvedené sloučeniny jako bílá sklovitá pevná látka (201,6 g). FABMS: MH⁺ = 331.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 3.

N

Do ledově studeného roztoku DMF (49,6 ml) pod dusíkovou atmosférou se přidá po kapkách SOC1₂ (46,7 ml) během 5 minut v 5 1 lahvi s kulatým dnem. Reakční směs se nechá třepat 5 minut, zahřeje se na laboratorní teplotu a třepe se 30 minut. Vzniklý roztok se ochladí na 0 °C a přes kanylu se přidá uvedená sloučenina z preparativního příkladu 2 (201,6 gm, 0,61 mmol) v pyridinu (51,7 ml) a CH3CN (1900 ml). Vzniklý roztok se zahřeje na laboratorní teplotu, aby se získal nažloutlý zakalený roztok a třepe se 18 hodin. Reakční směs se zflitruje a filtrát se nalije do ledové vody (7 1) a pak se extrahuje EtOAc (4 x 2000 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SC>4, filtrují a evaporují do sucha ve vakuu za vzniku titulního produktu jako bílá pevná látka (115,6 g, 73% výtěžek).

• ·· ·· · » • ·	• ·· « • «	·<*	·· ·
• •	• •	• •	··
• ·	• ·		•	•	•
··· ····	·*·	··			*·

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 4.

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1 (17,85 gm, 30 mmol) se rozpustí v destilované vodě (180 ml). Přidá se dioxan (180 ml) a upraví se pH na ~ 11.0 50% NaOH. Reakční směs se ochladí na 0-5 °C v ledové MeOH-lázni a přidá se roztok benzylchlorformátu (4,28 ml, 30 mmol) v dioxanu (80 ml) během 30-45 minut za třepání při 0-5 °C a držení pH na 10.5 až 11.0 50% NaOH. Poté, co je přidávání ukončeno, se roztok třepe další 1 hodinu. Reakční směs se poté koncentruje za redukujícího tlaku. Reziduum se rozpustí v destilované vodě (180 ml), pH se pomalu upraví na 4.0 1N HC1 a extrahuje se EtOAc (3 x 180 ml). Spojené organické látky se vysuší přes MgSO4, zfiltrují se a evaporují, aby se získal vedlejší produkt N,N-di-CBZ-2- karboxy-piperazin. pH vodné vrstvy se upraví na ~ 10,5 50% NaOH a přidá se pevný (Boc)₂O (7,86 gm, 36 mmol) a směs se třepe při udržovánípH na 10.5 50% NaOH. Po 1 hodině se pH stabilizuje. Reakce se kontroluje pomocí tle (30% MeOH/NH₃/CH₂Cl₂) a pokud není kompletní, přidá se více (Boc)₂O při udržování pH na 10.5 50% NaOH. Když se pomocí TLC ukáže, že reakce je kompletní, reakční směs se promyje Et₂O (2 x 180 ml) (zkontrolujte, že produkt není ve vrstvě Et₂O a vyhoďte Et₂O vrstvu). Vodná vrstva se ochladí v ledové lázni a pomocí 1N HC1 se pH upraví na 2.0 (pomalu) (zpočátku dochází k bublání). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (3 x 200 ml) a komínované organické látky se vysuší přes MgSO4, zfiltrují a evaporují ve vakuu, aby se získala bílá pevná látka (9,68 g, 88% výtěžek).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 5.

BOC O

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 4 (9,6 gm, 26,3 mmol) se rozpustí v absolutním EtOH (100 ml) v hydrogenační nádobce. Nádobka se zaplní N₂ a přidá se 10% Pd/C (3,0 g, 50% podle váhy s vodou). Směs se hydrogenuje při 55 psi H₂ po dobu 18 hodin během nichž se vytvoří precipitát. Když je reakce kompletní (TLC, 30% MeOH/NH3/CH₂Cl₂), reakční směs se zfiltruje přes vložku zcelitu a vložka se promyje EtOH následovaným destilovanou vodou.

Filtrát se evaporuje na ~ 1/3 objemu a přidá se destilovaná voda (200 ml). Vzniklý roztok se extrahuje EtOAc (obsahuje čistý N,N-di-Boc-2-karboxy-piperazin, který byl zachován). Vodná vrstva se evaporuje do suchosti s azeotropickým odstraněním reziduální vody pomocí methanolu (2x) za vzniku čistého produktu (3,98 g).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 6.

4-(3-bromo-8-chlor-6,l l-dihydro-5H benzo[5,6]cykloheptal[l,2-b]pyridin-l 1-yl)-1-((1,1-dimethylethoxy)karbonyl] -2(R)-piperazinkarboxylová kyselina

(5,6 gm, 17,33 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (56 ml) a SOCI2 (2,46 ml) se přidá za třepání při suché N2 atmosféře. Po 5 hodinách se pomocí tle zkontroluje (přidáním alikvotní části reakční směsi k 1N NaOH a třepáním s CH2CI2 a kontrolou vrstvy CH2CI2 pomocí tle s využitím 50% EtOAc/hexany jako eluent). Směs se evaporuje a vzniká guma, která se evaporuje ze suchého toluenu dvakrát a jednou z CH2CI2 za vzniku pěnovité pevné látky. Vzniklá chlor-tricyklická sloučenina se rozpustí v suchém DMF (100 ml) a přidá se titulní sloučenina z preparativního příkladu 5 (3,98 gm), poté následuje triethylamin (12,11 ml) a směs se třepe za laboratorní teploty při dusíkové atmosféře. Po 24 hodinách se reakční směs koncentruje a reziduum se rozpustí v EtOAc (200 ml) a promyje se brinem. Vrstva brinu se extrahuje EtOAc (2x) a spojené organické látky se vysuší přes MgSO4, zfiltrují a evaporují za vzniku pěnovité pevné látky. Pevná látka se chromatografícky analyzuje na 1 /2 x 14 koloně ze silikagelu při eluci 2 litry 0,4% 7N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 6 litry 0,5% 7N MeOH/NH₃:CH₂C12, 2 litry 0,65% 7N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 litry 0,8% 7N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 4 litry 1% 7N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 litry 3% 2N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 litry 5% 2N MeOH/NH₃:CH₂C12, 2 litry 10% 2N

MeOH/NH₃:CH₂C12, 2 litry 15% 2N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 4 litry 20% 2N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, aby se získalo 4,63 gm finálního produktu.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 7.

Krok A

Reference: Gazz. Chim. Ital. (1972) 102, 189-195; J. Org. Chem. (1991) 56,1166-1170.

Ethylnipekotát (70,16 g, 0,446 mmol) a kyselina D-vinná (67 g, 1.0 ekv.) se rozpustí v horkém 95% ethanolu (350 ml). Vzniklý roztok se ochladí na laboratorní teplotu a zfiltruje se a krystaly se promyjí ledovým 95% ethanolem. Krystaly se pak rekrystalizují z 95% ethanolu (550 ml) za vzniku vinné soli (38,5 g, 56% výtěžek). Sůl (38,5 g) se rozpustí ve vodě (300 ml) a ochladí se na 0 °C před neutralizací působením 3M NaOH. Roztok se extrahuje CH₂C1₂ x 100 ml) a spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO4 a koncentrují se za redukujícího tlaku za vzniku čistého oleje (19,0 g, 89% výtěžek). CIMS: MH⁺ = 158.

KrokB

LAH (118 ml, 1.0 M v Et2O, 1.0 ekv.) se přidá k roztoku titulní látky z kroku A (18,5 g, 0,125 mmol) vTHF (250 ml) při 0 °C během 20 minut. Vzniklý roztok se zahřeje pomalu na laboratorní teplotu a pak se zahřeje hodiny v refluxu. Reakce se ochladí na laboratorní teplotu a ukončí se pomalým přidáváním saturovaného Na₂SO4. Vzniklá usazenina se usuší přidáním Na₂SO4, zfiltruje se přes Celit a koncentruje se za vzniku bezbarvého oleje (13,7 g, 98% hrubý výtěžek).). CIMS: MH⁺ = 116; [cc]²⁰ _D = -8,4 ⁰ (5,0 mg ve 2 ml MeOh).

Krok C

OH

I BOC

Titulní látka z kroku B (13,6 g, 0,104 mmol) se rozpustí v MeOH (100 ml) a vodě (100 ml) a po částech se přidá di-terc-butyldikarbonát (27,24 g, 1,2 ekv.) a pH se udržuje > 10.5 přidáním 50% NaOH. Reakční směs se za laboratorní teploty třepe další 2,5 hodiny a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se naředí vodou (350 ml) a extrahuje se CH₂C1₂ (3 x 150 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO₄, zfiltrují se a koncentrují za redukujícího tlaku. Hrub produkt se purifíkuje bleskovou chromatografií s využitím 50% EtOAc v roztoku hexanů jako eluentu za vzniku bílé pevné látky (12,13 g, 48% výtěžek). FABMS: MH⁺ = 216; [a]²⁰ _D = +15,2 (5,0 mg v MeOh).

KrokD

OH

BOC

OTs

BOC p-toluensulfonylchlorid (12,75 g, 1,2 ekv.) se po částech přidá k titulní sloučenině z kroku C (12,00 g, 55,74 mmol) v pyridinu (120 ml) při 0 °C. Vzniklý roztok se třepe přes noc. Reakční směs se naředí EtOAc (300 ml) a promyje se studenou 1N HCI (5 x 300 ml), saturovaným NaHCO₃ (2 x 150 ml), vodou (1 x 100 ml), brinem (1 x 100 ml) a vysuší se přes Na₂SO₄ a koncentruje se ve vakuu za vzniku nevýrazné žluté pevné látky (21,0 g, 100% hrubý výtěžek). FABMS: MH⁺ = 370.

KrokE

OTs

T BOC

BOC

Na titulní látku z kroku D (21,0 g, 55,74 mmol) v DMF (300 ml) se působí imidazolem sodným (8,37 g, 1,5 ekv.) a vzniklý roztok za zahřeje na 60 oC na 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na laboratorní teplotu a koncentruje se ve vakuu. Reziduum se naředí vodou (300 ml) a extrahuje se CH₂C1₂ (3 x 150 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO₄, zfiltrují se a koncentrují. Vzniklý produkt se purifíkuje bleskovou chromatografií s použitím 7% MeOH v CH₂C1₂ jako eluentu za vzniku nevýrazné žluté pevné látky (7,25 g, 49% výtěžek). FABMS: MH⁺ = 266; [ot]²⁰D ~ +8,0 (5,0 mg v MeOh).

KrokF

BOC • 2HCI

Titulní látka z kroku E (5,50 g, 20,73 mmol) se třepe za laboratorní teploty v 4M HC1 v dioxanu (50 ml) přes noc. Vzniklý roztok se koncentruje a reziduum se rozetře s Et₂O za vzniku žluté pevné látky (4,90 g, 99% výtěžek). CIMS: MH⁺ = 166

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 8

QAO 2HCI

H

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 7 s výjimkou kyseliny L-vinné namísto kyseliny D-vinné v kroku A se připraví titulní látka.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 9

Krok A

BOC A	BOC A
A 0	H

Směs anhydridu pyperazinu (2,56 g, 10,00 mmol, 1 ekv.) a borohydridu sodného (965 mg, 25,00 mmol, 2,5 ekv.) v absolutním ethanolu (50 ml) se pozvolna refluxuje za dusíkové atmosféry po dobu 48 hodin. Reakční objem se zmenší asi na 10 ml za domovního vakua a naředí se brinem (50 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (8 x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí brinem (50 ml), vysuší se přes Na₂SO4, zfiltrují se a koncentrují za domovního vakua při 30 °C. Reziduum se analyzuje bleskovou chromatografii (CH₂C1₂ : 10% NtfiOH/MeOH = 17:1 obj./obj.) na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny (1,09 g, 50%) jako světle žlutý, viskózní olej. EIMS: m/z 217 ([M+H]⁺, 46%), 161 (B⁺). HR-MS (FAB): vypočteno pro C₁₀H₂₁N₂O₃ ([M+H]'): 217,1552. nalezeno: 217,1549.

• ·· ·· ♦ φ · * · · φ φ φ · · ♦ • · · · φ φ ··· · · ·· ···

KrokB (Bhattacharyya, S. Tetrahedron lett. 1994, 35,2401).

Směs titulní látky z kroku A (1,09 g, 5,04 mmol, 1 ekv.) s paraformaldehydem (300 mg, 10,08 mmol, 2,0 ekv.) a titanium isopropoxidem (1,5 ml, 5,04 mmol, 1,0 ekv.) v absolutním ethanolu (5 ml) se třepe při 70 °C 30 minut a za laboratorní teploty dalších 30 minut. Borohydrid sodný (195 mg, 5,04 mmol, + ekv.) se přidá do bezbarvého roztoku. Roztok se třepe za laboratorní teploty 12 hodin při 60 °C další 3 hodiny. Roztok se ochladí na 0 °C a působí se na něj 2,0 M vodným roztokem amoniaku (25 ml, 50,00 mmol, nadbytek) za vzniku sněhobílé suspenze. Suspenze se filtruje přes Celit® 521 vložku a filtrát se extrahuje s diethyletherem (4 x 25 ml). Etherové extrakty se spojí a promyjí brinem (10 ml), vysuší se přes Na₂SO₄, zfiltrují a koncentrují za domovního vakua při 30 °C. Reziduum se analyzuje bleskovou chromatografií (CH2CI2 : 10% NH₄OH/MeOH = 9:1 obj./obj.) na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny (1,10 g, 95%) jako světle žlutý, viskózní olej. MS (El): m/z 231 ([M+H]⁺, 59%), 175(B⁺)· HR-MS (FAB): vypočteno pro C11H22N2O3 ([M+H]⁺): 231,1709. nalezeno: 231,1716.

KrokC

Metansulfonylchlorid (296 μΐ, 3,80 mmol, 1,25 ekv.) se po kapkách přidá k třepanému roztoku titulní sloučeniny z kroku B (700 mg, 3,04 mmol, 1,0 ekv.) a triethylaminu (640 μΐ, 4,56 mmol, 1,50 ekv.) vbezvodém dichlormetanu (5 ml) za 0 °C při dusíkové atmosféře. Vzniklá žlutá suspenze se třepe při 0 oC po dobu 1 hodiny a za laboratorní teploty další 3 hodiny. Směs se nalije do brinu (25 ml) a extrahuje se dichlormetanem (5x10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší přes Na₂SO₄, zfiltrují a koncentrují za domovního vakua při 25 °C za vzniku kvantitativního výtěžku (940 mg) hrubého mesylátu, který byl přímo použit v další transformaci (vide infra) bez jakéhokoliv pokusu o charakterizaci nebo purifikaci.

Směs hrubého mesylátu (940 mg, 3,05 mmol, 1,0 ekv.) a imidazolu sodného (608 mg, 6,08 mmol, 2,0 ekv.) a bezvodém N,N-dimethylformamidu (10 ml) se třepe při 60 °C po dobu 12 hodin za dusíkové atmosféry. Hnědá směs se ochladí na laboratorní teplotu a naředí se brinem (25 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje dichlormetanem (4 x 25 ml). Spojené organické extrakty se vysuší přes Na₂SO4, zfiltruji a koncentrují za domovního vakua při 50 °C. Reziduum se analyzuje bleskovou chromatografií (CH2CI2 : 10% hflLOH/MeOH = 19:1 obj./obj.) na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny (432 g, 1,54 mmol, 51%) jako hustý zelenavý olej. MS (El): m/z 281 ([M+H]⁺, B⁺), 225 (79), 157 (91). HR-MS (FAB): vypočteno pro C14H25N4O2 ([M+H]⁺)^: 281,1978. nalezeno: 281,1976.

KrokD

BOC J.

H .N.

Μθ

Roztok titulní látky z kroku C (400 mg, 1,43 mmol, 1,0 ekv.) v bezvodé kyselině trifluoroctovédichlormetanu (10 ml, 1:1 obj./obj.) se třepe za laboratorní teploty při dusíkové atmosféře po dobu 12 hodin. Těkavé látky se odstraní za domovního vakua při 40 °C a reziduum se opětovně rozpustí v 2,0 M vodném roztoku NaOH (10 ml). Těkavé látky se opět odstraní za domovního vakua, ale při teplotě lázně 60 °C. Reziduum se analyzuje bleskovou chromatografií (CH2CI2 : 10% NHjOH/MeOH = 6:4 obj./obj.) na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny (136 mg, 0,76 mmol, 53%) jako hustý žlutý olej. MS (El): m/z 181 ([M+H]⁺, B⁺), 161 (76). HR-MS (FAB): vypočteno pro C9H17N4 ([M+H]⁺): 181,1453. nalezeno: 181,1458.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 10

Krok A

N-butoxykarbonyl-thiomorfolin

BOC

Thiomorfolin (6 gm, 58 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (200 ml) za dusíkové atmosféry a reakční směs se ochladí v ledové lázni. Roztok di-terc-butyldikarbonátu (15,3 gm, 70 mmol) v CH2CI2 • · ······ ··♦ ···· ··· ♦· ·· ··· (50 ml) se po kapkách přidá a reakční směs se 4 hodiny třepe. Reakční směs se promyje brinem, následuje saturovaný NaHCO₃, vysuší se přes MgSO₄, filtruje a evaporuje za vzniku 14,37 gm titulního produktu jako krystalická pevná látka. Tt = 72,9 až 78,9 °C.

KrokB

N-butoxykarbonyl-thiomorfolinsulfon

BOC

Titulní látka z kroku A (16 gm, 78,7 mmol) se rozpustí v 50% CH₃OH-H₂O (500 ml) při 0 °C. Řídká kasička Oxone® (72,6 gm, 118,05 mmol) se přidá po částech, zatímco se sleduje pH kolem 10,5 pomocí 25% NaOH. PO 2 hodinách se reakční směs filtruje a CH₃OH se evaporuje za redukujícího tlaku. Reziduum se třikrát extrahuje EtOAc za vzniku 15,5 gm (84%) titulního produktu jako krystalická pevná látka. Tt = 157 až 159,2 °C.

KrokC

N-butoxykarbonyl-2-karboxyethyl-thiomorfolinsulfon

BOC

Titulní látka z kroku B (3,0 gm, 12,7 mmol) se rozpustí v THF (30 ml). Reakční směs se ochladí na -78 °C v lézni se suchým ledovým acetonem za dusíkové atmosféry a po kapkách se přidá 8,5 ml 1,5 molámího roztoku lithium diisopropylamidu v cyklohexanu (LDA) a roztok se třepe po dobu půl hodiny. Přidá se ethylchlorformát (1,83 ml, 19,05 mmol) po kapkách a roztok se protřepává při -78 oC po dobu 1 hodiny. Teplota se nechá vzrůst na teplotu okolní a reakční směs se třepe další 2 hodiny. Reakční směs se přidá k brinu a produkt se extrahuje třikrát EtOAc za vzniku 2,87 gm hrubého produktu, který se použije v dalším kroku bez purifíkace.

·*··· ♦·

KrokD

N-butoxykarbonyl-2-hydroxymethyl-thiomorfolinsulfon

BOC

Hrubá titulní látka z kroku C se rozpustí v 30 ml THF, ochladí se v ledové lázni z třepe se. Po kapkách se přidá 2 M THF roztok borohydridu lithného (9 ml, 18 mmol) a reakční směs se 3 hodiny třepe. Pomalu se přidá 1 N HC1 (~ 10 ml) a směs se 5 minut protřepává. Přidá se 1 N NaOH (~ 20 ml) a hrubý produkt se extrahuje ethylacetátem, vysuší se přes síran hořečnatý, filtruje se a evaporuje za vzniku hrubého oleje. Hrubý olej se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 20% ethylacetát/hexan až 40% ethylacetát/hexan za vzniku 0,88 gm titulního produktu jako pevné látky. Tt = 126,9 až 131,9 °C.

KrokE

N-butoxykarbonyl-2-imidazolylmethyl-thiomorfolinsulfon

BOC

Titulní látka z kroku D (0,56 gm, 2,14 mmol) a diisopropylethylamin (0,372 ml, 2,14 mmol) se rozpustí v 5 ml dichlormetanu. Metansulfonylchlorid (0,198 ml, 2,56 mmol) se přidá a reakční směs se třepe za suché dusíkové atmosféry po dobu 30 minut. Reakční směs se pomalu přidá k rozpuštěnému imidazolu (2,9 gm, 20 ekv.) při 120 oC. Po evaporaci dichlormetanu se reakční směs ochladí na teplotu okolí za vzniku hnědé pevné látky. Pevná látka se rozpustí ve vodě a třikrát se extrahuje ethylacetátem za vzniku 0,449 gm titulního produktu. Tt = 149,7 - 151,3 oC. FABMS (M+l) = 316,2.

KrokF

Příprava 2-imidazolylmethyl-thiomorfolinsulfonu

N

H • 2HCI

Titulní látka z kroku E (0,44 gm, 1,4 mmol) se rozpustí v 5 ml 4N HCl/dioxanu a třepe se po dobu 1 hodiny. Směs se evaporuje za vzniku 0,45 gm titulní látky.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 11

Krok A

N-butoxykarbonyl-thiomorfolinsulfoxid

O

BOC

N-butoxykarbonyl-thiomorfolin z přípravného příkladu 10 krok A (7,07 gm, 58 mmol) se rozpustí ve 200 ml dichlormetanu, po částech se přidá 50 až 60% mCPBA (13,7 gm, 80 mmol) během 15 minut. Po dvou hodinách při laboratorní teplotě se reakční směs promyje saturovaným bisulfítem sodným, pak následuje saturovaný hydrogenuhličitan sodný a vysuší se přes síran hořečnatý, zfiltruje a evaporuje za vzniku 13,08 gm bílé pevné látky. FABMS (M+l) = 220.

KrokB •2HCI

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 10 krok C až F se připraví titulní sloučenina.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 12

BOC

2-methylimidazol (0,27 g, 1,3 ekv.) se přidá k roztoku NaH (0,13 g, 1,3 ekv., 60% v minerálním oleji) v DMF (5 ml) za laboratorní teploty a vzniklý roztok se třepe 20 minut před přidáním titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7 krokD (0,94 g, 2,54 mmol). Reakční směs se zahřeje na 60 oC po dobu 2 hodin, ochladí se na laboratorní teplotu a koncentruje se. Hrubý produkt se naředí vodou (50 ml) a extrahuje se CH2CI2 (3 x 75 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na2SC>4, zfíltrují a koncentrují ve vakuu. Produkt se purifikuje bleskovou chromatografií s použitím 7% MeOH v CH2CI2 roztoku jako eluentu za vzniku bílé pevné látky (0,66 g, 93% výtěžek). CIMS: MH⁺ = 280; [a]²⁰ _D = + 4,9 (6,5 mg ve 2,0 ml MeOH.

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 7 krok E byly syntetizovány následující titulní sloučeniny ve sloupci 4, začínajíc s tosylátem ve sloupci 2, s použitím derivátu imidazolu ve sloupci 3, tabulka 1:

• ·· ♦ φφ ·· φφφφ φφφφ φφφ • φ φ φ φ φ φ

Tabulka 1:

Přípr. příklad	Λ « Λ Kolona 2	Kolona 3	>**-·----— — 4 Kolona 4
13	>>'^xOTs T BOC	CH,	/re BOC
14	<Y^OTs v BOC	CH,	BOC LCMS: MH‘^ 280
15	cr~ v BOC	CH,	/re BOC
16	í^^r^OTs V BOC	hnOⁿ ^CHa	^CH; crc” BOC
16(A)	ΐΎ^-OMs V BOC	hUⁿ	rrr ť CH, BOC
16(B)	VL z^Y^OMs S BOC	CHg	cró v BOC

·· · ·· ·· • · · · · · ··· • · · ♦ 4 ·

Přípr. příklad	Kolona 2	Kolona 3	*>1 Λ Kolona 4
16(0	r^V^OTs v BOC	ch₃	T BOC
16(D)	Q-o_Ts BOC	v CHj	HsC-^f/^-CHs O'¹ BOC
16{E)	Y BOC		N y BOC

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 17

BOC

K titulní sloučenině z přípravného příkladu 13 (1,0 g, 3,58 mmol, 69:31 4-Me:5-Me) vCH₂C1₂(10 ml) při 0 oC se přidá TrCl (0,32 g, 1,05 ekv. Na základě 5-Me). Vzniklý roztok se třepe při 0 °C po dobu 2 hodin a koncentruje se za redukujícího tlaku. Hrubá směs se purifíkuje bleskovou chromatografií s použitím 50% acetonu v EtOAc jako eluentu za vzniku titulní látky jako průhledný olej (0,50 g, 72% výtěžek). CIMS: MH⁺ = 280.

·· ·

• · · · · · ·

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 17 byla připravena titulní sloučenina (0,49 g, 82% výtěžek).

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 17 krok F, s výjimkou použití sloučenin připravených v přípravných příkladech 12, 13, 14, 15, 16 (sloupec 2, tabulka 2), 16A, 16B, 16C, 16D, 17, 18, 71A (krok D), 71A (krok F), 16 E, 72A, 74A, 75A a 76, byly připraveny aminohydrochloridy ve sloupci 3, Tabulka 2:

Tabulka 2:

Přípr. příklad	N-Boc j Amin	Amin
19	O'P BOC	oco N Hgď ^N 2HCI CIMS: MH = 180
20	nrtv* Si BOC	CTQH •2HCI CIMS: MH = 180

Přípr. příklad	N-BocAmin	Amin
21	BOC	•2HCI
22	BOC	γκ,Λ • 2HCI
23	^ch₃cro v BOC	^CH₃cró H • 2HCI
23(A)	BOC	H 2HCI
23(B)	ςτο BOC	PHs H 2HCI
23(C)	ςτά BOC	ζΓύ H 2HCI
23(D)	ΟΎ5 N BOC	σ°η ^H 2HCI

• a*	a *·	• a a
• a · · • ·	• a · a	a « aa
• a • »a ·*»·	a · · • ae aa	• * · aa ·*►·

n___. Prípr. přiklad	N-Boc 1Amin	'Amin
23(E)	qXy BOC	CrňQ ^H 2HCI
23(F)	BOC	000 ^H 2HCI
23(H)	Q^/P CY-Q Γ CHg BOC	^H 2HCI
23(1)	<V° ÍŤÓ BOC	V Γ³ CYÓ ^H 2HCI
23(J)	xC³HgC-^f/^CHa BOC	X HaCT^N^CHa ď J] 2HCI

Φ ΦΦ · ·φ ·* • ΦΦΦ φφφφ φφφ φ φ φ ♦ φ ♦ · • · ····♦· ··· 9999 ·Φ· Φ9 ·· 999

Přípr. příklad	N-Boc_Amin .·	Amin
23(K)	O'' v BOC	CHa UK. o'¹ ^N 2HCI H
23(L)	%^ΟΗ3 BOC	i N ď 2HCI H

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 6 (1,0 g, 1,15 ekv.) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 1 (2,43 g, 3,81 mmol), DEC (0,95 g, 1,3 ekv.), HOBT (2,57 g, 5 ekv.) a NMM (2,51 ml, 6,0 ekv.) v DMF (50 ml). Vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty 24 hodin. Reakční směs se naředí vodou, dokud se přestane vytvářet precipitát a usazenina se zfiltruje. Precipitát se naředí CH2CI2 (200 ml), promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší na Na₂SO4 a koncentruje se. Hrubý produkt se purifikuje bleskovou chromatografií s použitím 5% (10% NH4OH v MeOH) roztoku v CH2CI2 jako eluentu za vzniku nevýrazné žluté pevné látky (1,8 g, 68% výtěžek). LCMS: MH⁺ = 683.

• *·	99 4
* ·	44 4 ·	• ·	4 «
•	• · ·	• ·
• *	4 · «4	4 ·
4		4 4
		44	<4

Téměř stejným postupem popsaným v příkladu 1 pouze zaměněním vhodných aminů lze získat sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R uvedenými ve sloupci 2 tabulky 3.

Tabulka 3

Příkl.	R’=	ΜΡΓΟ	CMPD
2	11-(R,S)		LCMS: MH = 683
3	-ýOxxiQ'¹ CH3. 11- (R.S)	126-131	LCMS: MH’= 697

Příkl.	RX	MP CC)	CMPD
4	CH,. 11-ÍR.S)	128-133	LCMS: MH’= 697
4.1		114-121	LCMS: MH’= 697
4.2	CH₃	131-135	LCMS: MH = 697
5	11-ÍR.S)	123-134	FABMS: MH‘= 698
6			FABMS: MH = 701
7			FABMS: MH*=717
8	,íXO	179-182	FABMS: MH*=733
9	11-ÍR.S)	175-183	FABMS: MH =669

PŘÍKLAD 10 A PŘÍKLAD 11

Titulní sloučenina z příkladu 1 se separuje do jednotlivých (R)- a (S)-isomerů preparativní HPLC s kolonou CHIRALPAK AD s použitím 15% iPrOH vhexanovém roztoku s 0,2% DEA jako eluentu.

PŘÍKLAD 10

ll-(R)-isomer: retenční čas (analytický) = 8,845 minuty; [a]_D = + 14,0 (2,72 mg ve 2,0 ml MeOH); tt = 130 až 134 °C; LCMS: MH⁺ = 683.

PŘÍKLAD 11

ll-(s)-isomer: retenční čas (analytický) = 15,416 minuty; [a]_D = ; tt = 122 až 127 °C; LCMS: MH⁺ = 683.

PŘÍKLAD 12 A PŘÍKLAD 13

Téměř stejným způsobem uvedeným v příkladu 10 a 11 s výjimkou použití titulní sloučeniny z příkladu 2, se připraví titulní sloučenina.

PŘÍKLAD 12

ll-(R)-isomer: retenční čas (analytický-15% iPrOH: 0,2% DEA v hexanech) = 18,84 minuty;

[a]_D =; tt = 135 až 138 °C; MS: MH+ = 683.

PŘÍKLAD 13

ll-(S)-isomer: retenční čas (analytický-15% iPrOH: 0,2% DEA v hexanech) = 23,758 minuty;

[a]_D =; tt = 127 až 130 °C; MS: MH+ = 683.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 24

Titulní sloučenina z příkladu 12 (0,87 g, 1,27 mmol) v CH₂C1₂ (9,0 ml) se třepe s TFA (9,0 ml za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 0 °C a neutralizuje se 50% NaOH, separuje se a vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂ (3 x 200 ml). Spojené organické látky se vysuší Na2SO4, zfiltrují se a koncentrují se ve vakuu (0,56 g, 75% hrubý výtěžek).

PŘÍKLAD 14

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 24 (0,12 g, 0,21 mmol) a TEA (0,15 ml, 5,0 ekv.) se rozpustí v CH2CI2 (5 ml) a přidá se isopropylchlorformát (1,05 ml, 5,0 ekv.). Reakční směs se třepe při laboratorní teplotě přes noc před přidáním vody (15 ml) a extrahuje se CH₂C1₂ (2 x 100 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO₄, zfíltrují se a koncentrují ve vakuu. Hrubý produkt se purifíkuje bleskovou chromatografíí s použitím 2,5% (10% NH4OH vMeOH) roztoku v CH₂C1₂ jako eluentu (0,096 g, 69% výtěžek). FABMS: MH⁺ = 669. Tt = 126 až 128

PŘÍKLAD 15

Téměř stejným postupem uvedeným v příkladu 14 pouze náhradou cyklohexylchlorformátu se připraví titulní sloučenina (0,053 g, 44% výtěžek). FABMS: MH⁺ = 709. Tt = 140 až 144 °C.

PŘÍKLAD 16

H

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 24 (0,13 g, 0,23 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (4 ml) a přidá se t-butylisokyanát (0,13 ml, 5,0 ekv.). Vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty 2 hodiny, zředí se vodou (15 ml) a extrahuje se CH2CI2 (3 x 50 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO4, zfíltrují a koncentrují ve vakuu. Hrubý produkt se purifíkuje bleskovou chromatografíí s použitím 2,5% MeOH VCH2CI2, 5% MeOH VCH2CI2 a konečně 10% (10% NH4OH v MeOH) v CH2CI2 jako eluentu (0,069 g, 44% výtěžek). LCMS: MH⁺ = 682. Tt = 148 až 153 °C.

PŘÍKLAD 17

Téměř stejným postupem uvedeným v příkladu 16 pouze náhradou isopropylisokyanátu se připraví titulní sloučenina (0,09 g, 64% výtěžek). LCMS: MH⁺ = 668. Tt = 132 až 136 °C.

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 24 pouze s použitím titulní sloučeniny z příkladu 10 se připraví titulní sloučenina.

PŘÍKLAD 18

. OyCUO¹

H

Téměř stejným postupem uvedeným v příkladu 16 pouze náhradou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 25 se připraví titulní sloučenina. FABMS: MH⁺ = 682. Tt = 112 až 120 °C.

PŘÍKLAD 19

Téměř stejným postupem uvedeným v příkladu 14 pouze náhradou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 25 se připraví titulní sloučenina. FABMS: MH⁺ = 669. Tt = 123 až 132 °C; [α]²% = + 16,4 ⁰ (4,5 mg ve 2,0 ml MeOH).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 26

2HCI

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 7, krok C až F, pouze se začíná s Lprolinolem, se připraví titulní sloučenina.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 27

• 2HCI

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 24, pouze se začíná s D-prolinolem, se připraví titulní sloučenina.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 28

Anhydrid piperazinu (1,03 g, 1,2 ekv.) se po částech přidá k roztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 27 (0,75 g, 3,35 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) a TEA (2,33 ml, 5,0 ekv.) a vzniklý roztok se třepe 10 minut za laboratorní teploty před přidáním CBZ-Osuc (1,00 g, 1,0 ekv.). Vzniklá směs se třepe za laboratorní teploty přes noc a koncentruje se ve vakuu. Hrubý produkt se purifikuje bleskovou chromatografíí s použitím 5% MeOH v CH₂C1₂ roztoku jako eluentu za vzniku bílé pevné látky (0,94 g, 56% výtěžek). LCMS: MH⁺ = 498. [α]²°ο = + 61,6 ⁰(3,8 mg ve 2,0 ml CHCI3).

PŘÍKLAD 20

Roztok titulní sloučeniny z přípravného příkladu 28 (0,85 g, 1,71 mmol) se třepal za laboratorní teploty v CH₂C1₂ (10 ml) a TFA (3 ml) tři hodiny. Reakční směs se koncentruje za redukujícího tlaku a sloučenina se opětovně rozpustí v CH₂C1₂ (7 ml), působí se na ní chloridem (schéma 7 4) (0,29 g, 1,0 ekv.) a TEA (1,75 ml, 15 ekv.). vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty 96 hodin. Reakční směs se ředí saturovaným NaHCCL (50 ml), vodou (50 ml) a CH₂C1₂ (50 ml) a separuje se. Vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂ (2 x 75 ml) a spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO4, zfiltrují se a koncentrují za redukujícího tlaku. Hrubý produkt se purifikuje bleskovou chromatografíí s použitím 6% (10% NH4OH v MeOH) roztok v CH₂C1₂ jako eluentu za vzniku bílé žlutohnědé pevné látky (0,29 g, 48% výtěžek). Tt = 80 až 84 °C; LCMS: MH⁺ 703.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 29

Titulní sloučenina z příkladu 20 (0,24 g, 0,341 mmol) se třepe za laboratorní teploty v HBr/AcOH (2,0 ml) 2 hodiny. Reakční směs se rozetře s Et2O and veškeré zbývající AcOH se odstraní azeotropně s toluenem za vzniku HBr soli, která se neutralizuje IN NaOH a extrahuje se do CH2CI2 (3 x 50 ml). Spojené organické látky se vysuší vysuší přes Na2SC>4, zfiltruji se a koncentrují ve vakuu za vzniku bílé žlutohnědé pevné látky (0,18 g, 95% výtěžek), která se použije bez další purifikace. LCMS: MH⁺ = 569.

Téměř stejným postupem uvedeným v příkladu 16 pouze s použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 29 se připraví titulní sloučenina (0,029 g, 50% výtěžek). LCMS: MH⁺ = 668. Tt= 137 až 139 °C.

PŘÍKLAD 22

K titulní sloučenině z přípravného příkladu 29 (0,10 g, 0,175 mmol) a TEA (0,037 ml, 1,5 ekv.) v CH2CI2 (5 ml) se přidá MsCl (0,16 μΐ, 1,2 ekv.) a vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty přes noc. Vzniklý roztok se zastaví přidáním saturovaného NaHCO₃ (10 ml), zředí se vodou (25 ml) a extrahuje se CH₂C1₂ (3 x 25 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na2SO₄, zfiltrují a koncentrují ve vakuu. Hrubý produkt se purifikuje bleskovou chromatografíí s použitím 10% (10% NH₄OH v MeOH) roztoku v CH2CI2 jako eluentu za vzniku žlutohmědé pevné látky (0,70 g, 64% výtěžek). LCMS: MH⁺ = 647. Tt = 135 až 141 °C.

PŘÍKLAD 23

Téměř stejným postupem uvedeným v příkladu 22, pouze s náhradou aminového hydrochloridu z přípravného příkladu 26 a zastavením cyklohexylisothiokyanátem na místě CBC-Osuc, se připraví titulní sloučenina. LCMS: MH⁺ = 669. Tt = 187 °C.

• · ·«· ···· rt F 4 4· ·· · · * t · • · · # · • <· · · · · «·· ·· «4» «« ·

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 30

Tricyklický chlorid (5,04 g, 1,1 ekv.) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 5 (4,0 g, 17,3 mmol) a TEA (12,05 ml, 5 ekv.) vDMF (60 ml). Vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty 72 hodin, ve kterých se reakčních směs koncentruje za redukujícího tlaku. Reziduum se zředí 3M NaOH a extrahuje se EtOAc. Vodná vrstva se neutralizuje 50% kyselinou citrónovou a extrahuje se EtOAc. Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO4, zfiltrují a koncentrují ve vakuu. Hrubý produkt se purifikuje bleskovou chromatografií s použitím 12% (10% NH4OH vMeOH) roztoku vCH₂C1₂ jako eluentu za vzniku C-ll (S)-isomeru (2,13 g, 54%) jako první eluovaný isomer a C-l 1 (R)-isomeru (2,4 g, 61%) jako druhý eluovaný isomer.

l-(S)-isomer (první eluovaný isomer): [oc]²°d = - 13,4 ⁰ (3,72 mg ve 2,0 ml MeOH). LCMS: MH⁺ = 458.

• · · · · • · · · · · · ll-(R)-isomer (druhý eluovaný isomer): [a]²⁰ _D = + 84,9 ⁰ (5,18 mg v 5,0 ml MeOH). FABMS: MH⁺ = 458.

PŘÍKLAD 24 AŽ 35 g

Téměř stejným postupem uvedeným v příkladu 1 pouze s použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 30 (jednotlivé C-ll (S)- a (R)- isomery), jak je uvedeno ve sloupci 2 tabulky 4 a s náhradou vhodných aminů, jsou získány titulní sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce s R⁸, jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 4.

Tabulka 4

Příkl.	C-ll isomer	R'=	MP rc)	CMPD
24	S		115- 126	LCMS: MH*= 605

Tříkl.	C-U isomer	R⁸«	MP rej	ČMPD
25	R		124’ 143	LCMS: MH‘= 605
26	S	CH,	120- 132	LCMS: MHY 619
27	R	CHa	1 ΙΟ- Ι 19	LCMS: MHY 619
28	S	Ρ«3 ,\O--z/^N^^N	115- 132	LCMS; MHY 619
29	R	PH3 O	109- 124	LCMS: MH‘= 619
30	S	0)¾	105- 119	LCMS: MHY 619

• · · • · · · • · · ·

Příkí.	C-ll Isomer	Rs	MP ΓΟ	CMPD
31	R	CHs	121- 142	LCMS: MH = 619
32	S	CH,	80-85	LCMS: MH = 619
33	R	PHj	117- 120	LCMS: MJT=619
34	S	^CHg		LCMS: MH=634
35	R	^CH₃		LCMS: MH=634
35(A)	S	AjOvz-M'¹	1 ΙΟ- Ι 12	MS: MH=633

Příkl.	C-ll isomer	R^s=	MP CC)	CMPD
35(B)	R	^-Ο··.χ-νΑ	89-92	MS: MH=633
35{C)	S		104- 106	MS: MH=633
35(D)	R		79-81	MS: MH’=633
35(E)	R	Cř°		FABMS: MH’=670
35(F)	S	Ar	115- 120	LCMS: MH=606
35(G)	S	xCW H	97- 122	LCMS: MH⁺=605

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 31

Krok A

50% NaOH se přidá k roztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 1 (11,47 g, 19,28 mmol) v dioxanu:H₂O (1.1, 64 ml), dokud se neustaví pH ~ 11,5 a ve dvou částech se přidá BOC-ON (5,22 g, 1,1 ekv.). Přidá se 50% NaOH, aby se udrželo pH ~ 11,5. Když se pH stabilizuje, vzniklý se třepe přes noc při laboratorní teplotě. pH se upraví na ~ 9,5 přidáním 1M HC1 a pak se přidá isopropylchlorformát 21,21 ml, 1,0 M v toluenu, 1,1 ekv.). Vzniklý roztok se drží na pH ~ 9,5 a třepe se 3 dny. Reakční směs se koncentruje a extrahuje Et₂O, pH se po každé extrakci opět upraví na ~ 9,5. Když je ve třech po sobě jdoucích extrakcích pH stabilizováno na ~ 9,5, vodná vrstva se okyselí na pH ~ 4,5 pomocí 50% kyseliny citrónové a na pH ~ 3 pomocí 1M HC1 a extrahuje se EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SC>4, zfiltrují a koncentrují za redukujícího tlaku za vzniku bílé pevné látky (5,8 g, 90% výtěžek). FABMS: MH⁺ = 317. Působením TFA na produkt se získá nechráněný amin, který se použije bez další purifikace.

KrokB

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 30, pouze s náhradou sloučeniny z přípravného příkladu 31, krok A, se připraví titulní sloučenina a separuje se na C-l 1 isomery.

l-(S)-isomer (první eluovaný isomer): LCMS: MH+ = 444.

l-(R)-isomer (druhý eluovaný isomer): LCMS: MH+ = 444.

PŘÍKLADY 36 AŽ 411

Téměř stejným postupem uvedeným v Příkladu 1, pouze s náhradou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 31 (jednotlivé C-ll (S)- a (R)-isomery) a náhradou vhodného aminu, se získá sloučenina podle níže uvedeného obecného vzorce s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 5 a separují se na C-l 1 isomery.

O

Tabulka 5

Příkl	C-ll isomcr	r⁸=	MP rej	CMPD
36	S	PHg o H	123- 132	LCMS: MH=605
37	R	QHa	95- 111	LCMS: MH=605
38	S	CHj	92- 101	FABMS: MH*=6O5
39	Ř	.cw CHj	111- 125	FABMS: MH*«605

Příkl.	C-ll isomer	r⁸=	MP ro	CMPD
40	S	ch₃	107- 112	FABMS: MH=605
41	R	CH,	95- 100	FABMS: MH=605
41(A)	S	P<3	117- 120	LCMS: MH=605
41(B)	R	Pl3	101- 120	LCMS: MH⁺«605
41(C)	S	A-O-crOi Isomer 1,2	104- 108	LCMS: MH=604
41(D)	S	ίςΟ-σΟ Isomer 1	98- 100	LCMS: MH*=604

Příkl.	C-ll Isomer	R^e=	MP CC)	CMPD
41(E)	S	AjO-o-O Isomer 2	100- 103	LCMS: MH»604
41 (F)	S	Isomer 1.2	90- 105	LCMS: MH*=618
41(G)	S	Π fY⁰ ³ Isomer 1	90- 105	LCMS: MH=618
41(H)	S	n rr⁰ ³ Isomer 2	95- 105	LCMS: MH*=618
41W	S	AX) Isomer 1,2	95- 104	LCMS: MH=6Q2

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 31, pouze s náhradou cyklohexylchlorformátu za isopropylchlorformát v kroku A, se připraví titulní sloučeniny (C-l 1 (S)- a (R)-isomery) a separují se na jednotlivé diastereoisomery:

l-(S)-isomer (první eluovaný isomer): FABMS: MH⁺ = 484.

l-(R)-isomer (druhý eluovaný isomer): FABMS: MH⁺ = 484.

PŘÍKLADY 42 AŽ 47CC

Téměř stejným postupem uvedeným v příkladu 1, pouze s náhradou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 32 (jednotlivé C-l 1 (S)- a (R)-isomery) a náhradou vhodného aminu, se získá sloučenina podle níže uvedeného obecného vzorce s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 6.

Tabulka 6:

* « · · ·

nv Příkl.	C-U isomer	R*=	MP TC)	CMPD
42	S	PHa	99- 113	FABMS: MH*=645
43	R	.γθ-,χΝ^>·^Ν	108- 118	FABMS: MH«645
44	S	χ-'Ο-,/Ο⁴ CH,	112- 135	FABMS: MH*=645
45	R		108- 123	FABMS: MH*=645
46	S	CHa	91- 94	FABMS: MH*=645
47	R	CH,	100- 106	FABMS: MH=645

9 9 9 · · » ······ · · · ·· · · ·

PříkT.	Č-ll isomer	R⁸=	MP rc)	CMPD
47 (A)	S	PHs	122- 127	FABMS: MH‘=645
47(B)	R		133- 139	FABMS: MH⁺=645
47(K)	R		74- 76	MS: MH’=659
47(D)	S		66- 68	MS: MH‘=659
47(E)	R		85- 89	MS: MH*=659
47(F)	S		48- 52	MS: MH*=659

• · · *···«· • ♦ · ♦ · « · ··♦···» ··· «· ·»

Příkl.	C-U Isomer	R’=	MP PC)	CMPD
47(G)	S		98- 130	LCMS: MH*~659
47(H)	S		106- 125	LCMS: MH=659
47(1)	S	H	113- 115	LCMS: MH‘=631
47(J)	S	,CUJ H	106- 132	LCMS: MH=631
47(K}	S	AA CKj	101- 123	LCMS: MH⁺«645
47(U	S	M °		FABMS: MH*=696

Příkl.	C-U isomer	R^s=	MP ro	CMPD
47(M)	R	Λ U HaC		FABMS: MH=696
47(N)	S	r/o Λ ΑΝ HjC		FABMS: MH=696
47(0)	R	íf⁰ A /-N HgC		FABMS: MH=696
47(P)	S	CHj		FABMS: MH‘~674
47(Q)	R	CHs		FABMS: MH‘=674

Přík”	C-ll isomer		MP ΓΟ	CMPD
47(R)	S	CH3		FABMS: MH*674
47(S)	S	-xQ HaC		FABMS: MH^646
470)	S	H3C		FABMS: MH=646
47(U)	S	Isomer 1	117- 120	FABMS: MH=644
47(V)	S	,ÍXO Isomer 2	105- 108	FABMS: MH=644

« ♦ · · · φ · • ·Φ ···· ··· ·· 9· ·

Příkl.	C-11 lsomer	R’=	MP CC)	CMPD
47 (W)	S	Ο (lsomer 1,2)	94- 113	LCMS: MH*=658
47(Χ)	S	lsomer 1	94- 113	FABMS: MH‘=658
47(Υ)	S	lsomer 2	100- 118	LCMS: MH=658
47(Ζ)	S	CHg lsomer 1,2	100- 108	LCMS: MH^658
47(ΑΑ)	S	CH3 lsomer 1	100- 115	LCMS: MH‘=658
47(ΒΒ)	S	CHa lsomer 2	108- 120	LCMS: MH‘=658

’ Příkl.	C-11 isomer	R“=	MP TC)	CMPD
47(CC)	S	/XX Isomer 1,2	108- 113	FABMS: MH*=659

• · ·♦· 9999

9 9 9

9 9*

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 33

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 24, pouze s použitím titulní sloučeniny z příkladu 26 se připraví titulní sloučenina.

Téměř stejným postupem uvedeným v přípravném příkladu 33, pouze s náhradou sloučeniny z příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 7, se připraví titulní sloučeniny podle níže uvedeného obecného vzorce s R jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 7:

Tabulka 7:

Přípr. příklad	Příklad	C-ll Isomer	--
34	27	R	CH3
35	28	S	O
36	29	R	PH} η (Λ
36(A)	30	S	yOkxiQ CHa MP=99-112°C LCMS: MH =618
36(B)	31	R	CHg MP=I10-123*C LCMS: MH =618
36(C)	32	S	P«3 MP=96-106*C LCMS: MH=618

• ·

Přípr. příklad	Příklad ’	C-ll Isomer	R*=
36(D)	33	R
			MP=150-152’C LCMS: MH*=618

PŘÍKLAD 48

Η

Téměř stejným postupem uvedeným v Příkladu 16, pouze s náhradou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 33 se připraví titulní sloučenina. FABMS: MH⁺ - 618; tt = 111 až 140 °C.

Téměř stejným postupem uvedeným v Příkladu 48, pouze s náhradou titulní sloučeniny z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 8 se získá titulní sloučenina podle níže o uvedeného obecného vzorce s R jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 8.

Tabulka 8:

' Příkl........	Prípř. příkl.	C-ll isomer	R’=	MPfC)	CMPD
49	34	R	CH,	102-125	FABMS: MH = 618
50	35	S		123-135	FABMS: MH = 618
51	36	R	9Π3 ./0-ν/^Νύ^Ν	112-130	FABMS: MH*= 618
51A	36A	S	ch₃	99-112	LCMS: MH = 618
51B	36B	R	CHa	110-123	LCMS: MH = 618
51C	36C	S	PHs	96-106	LCMS: MH = 618

• . · * ♦ · · · · ··· ···· ·«· ·· ···

—~—Ί Příkl.	Přípr. · příkl.	C-ll isomer	R’=	MPfC)	CMPD
51D	36D	R		150-152	LCMS: MH=61 8

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 48 (R) A (S)-[2-(lH-IMIDAZ0L-l-YL)METHYL]M0RF0LINY

Krok A (R) A (S)-3-CHLORO-l(BENZYLAMINO)-2-PROPANOLY (T. Moři a spol. Heterocycles 38, 5, 1033, 1994)

	------►
O
		(R) H
	- /^s=\
o	Yy-CHaNH,

(S)

Směs (R)-epichlorhydrinu (5 g, 54,03 mmol) a benzylaminu (5,8 g, 54,03 mmol) v cyklohexanu (50 ml) se třepe za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Vzniklé precipitáty se seberou za vzniku titulní sloučeniny (5,4 g, 50,09%): δ_Η (DMSO-d₆) 2,28 (bs, 1H), 2,43 až 2,67 (m, 2H), 3,45 až 3,85 (m, 5H), 5,13 (bs, 1H), 7,05 až 7,48 (m, 5H).

Podobným způsobem se připraví (S) isomer z (S)-epichlorhydrinu se 67% výtěžkem.

KrokB (R) A (S)-2-CHLORMETHYL-4-BENZYL-5-OXOMORFOLINY

Bf-CHjCOBr

Br-CHgCOBr

-—---—►

Ke směsi titulní sloučeniny z kroku A uvedeného výše (5,3 g, 26,57 mmol) sNaOH (10,62 g, 265 mmol), CHCI3 (50 ml) a vody (20 ml), se po kapkách přidá roztok bromacethylbromidu (14,98 g, 74,25 mmol) v CHCI3 (15 ml) během 1 hodiny v 0 °C a pak za laboratorní teploty 16 hodin. Organická vrstva se separuje a následně promyje vodou, IN HC1 a brinem. Rozpouštědlo se evaporuje a zanechá titulní sloučeninu (R)-isomer (5,43 g, 84,4%): FABMS (M+l) = 240; δπ (CDCI3) 3,2 až 3,33 (m, 2H). 3,50 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,20 až 7,33 (m, 5H).

KrokC (R)-2-CHLORMETHYL-4-BENZYL-MORFOLINY

(R)

Roztok titulní sloučeniny z kroku B (5,09 g, 21,23 mmol) v bezvodém THF (55 ml) se přidá k třepanému komplexu BH3-THF (109 ml) během 0,5 hodiny za-15 °C při dusíkové atmosféře.

Směs se třepe za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny, přes noc se zahřeje k refluxu a pak se ochladí na 0 °C. Po přidání koncentrované HC1 (75 ml) k reakční směsi se THF evaporuje ve vakuu. Vzniklý vodný roztok se učiní zásaditější 10% NaOH a extrahuje se CH2CI2. Extrakt se promyje vodou a poté brinem a CH₂C1₂ se evaporuje a získá se hrubý produkt, který se chromatograficky analyzuje na silikagelu s CH₂Cl₂-2% aceton za vzniku titulní sloučeniny (3,2 g, 80%). FABMS (M+l) = 226; δ_Η (CDC1₃) 2,1 (dd, 1H). 2,3 (dd, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,5 až 3,6 (s, 2H), 3,62 až 3,98 (m, 31H), 7,2 až 7,4 (m, 5H).

KrokD (R)-4-BEZN YL-2-( 1H-IMID AZOL- YL)METH YL-MORFOLIN Y

Roztok titulní sloučeniny z kroku C (3,1 g, 13,77 mmol) v DMF (15 ml) se přidá k třepanému roztoku NaH (1,29 g, 53,75 mmol) a imidazolu (3,67 g, 53,97 mmol) v DMF (50 ml) za dusíkové atmosféry. Směs se třepe při 60 °C po dobu 16 hodin. DMF se evaporuje ve vakuu. Vzniklý hrubý produkt se extrahuje CH₂C1₂ a extrakt se následně promyje vodou a brinem, a CH₂C1₂ se evaporuje za vzniku hrubého produktu, který je chromatograficky analyzován na silikagelu s CH₂Cl₂-5% (10% NH4OH vmethanolu) za vzniku titulní sloučeniny (1,65 g, 45%). FABMS (M+l) = 258 (MH+); δ_Η (CDC1₃) 1,8 (m, 1H). 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,4 až 3,8 (m, 7H), 6,9 (S, 1H), 7,02 (S, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (S, 1H).

KrokE (S)-4-BEZNYL-2-( 1 H-IMIDAZOL-YL)METHYL-5-OXOMORFOLINY

H

Cl'

(S)

w et	•	• V		**
• ·	·· ·	•	•	•	• ·
• ·	• ·	•	•	c
• ♦	• ·	•	•	•
·· <*·!		··		··	• *

Roztok titulní sloučeniny z kroku B (2,73 g, 11,37 mmol) v DMF (15 ml) se přidá k třepanému roztoku NaH (1,55 g, 22,79 mmol) a imidazolu (0,55 g, 22,75 mmol) v DMF (25 ml) za dusíkové atmosféry. Směs se třepe při 60 °C po dobu 16 hodin. DMF se evaporuje ve vakuu. Vzniklý hrubý produkt se extrahuje CH2CI2 a extrakt se následně promyje vodou a brinem, a CH₂C1₂ se evaporuje za vzniku hrubého produktu, který je chromatograficky analyzován na silikagelu s CH2C12-5% (10% NH4OH v methanolu) za vzniku titulní sloučeniny (0,761 g, 24,7%). FABMS (M+l) = 272 (MH+); δ_Η (CDC1₃) 3,12 (m, 2H), 3,98 až 4,71 (m, 7H), 6,98 (S, 1H), 7,1 (S, 1H), 7,2 až 7,4 (m, 5H), 7,98 (S, 1H).

KrokF (S)-4-BEZNYL-2-(lH-IMIDAZOL-YL)METHYL-MORFOLINY

IN LAH v éteru (5,5 ml) se po kapkách během 0,5 hodiny přidá k třepanému roztoku titulní sloučeniny (0,75 g, 2,75 mmol) z krok E vbezvodém THF (25 ml) a vzniklá směs projde refluxem po dobu 4 hodin. Reakční směs se pomalu rozloží ledovou vodou a extrahuje se CH2CI2. Extrakt se následně promyje vodou a brinem a vysuší se (MgSCL), zfiltruje a evaporuje do sucha za vzniku titulní sloučeniny (0,53 g, 75%). FABMS (M+l) = 258; óh (CDCI3) 1,8 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,4 až 3,8 (m, 7H), 6,9 (S, 1H), 7,02 (S, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (S, 1H).

• ··	•	··		·*
• » ·	·· ·		•	' ·	•	• ·
• ·	• ·		•	•	•
• ·	• *		•	•	•
·· «···	···	··		··		t ·

KrokG (R)- A (S)42-(1H-IMIDAZOL-YL)METHYL|MORFOLINY

Roztok titulní sloučeniny z kroku D (1,6 g) a Pd(OH)₂ na uhlíku (0,32 g) vEtOH (20 ml) se třepe při 50 psi za vodíkové atmosféry po dobu 24 hodin. Katalyzátor se zfíltruje za vzniku titulní sloučeniny (1,03 g, 99,9%). FABMS (M+l) = 168; δ_Η (CDC1₃) 2,4 až 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,5 až 3,9 (m, 5H), 6,9 (S, 1H), 7,02 (S, 1H), 7,45 (S, 1H).

Podobným způsobem se připraví (S) isomer z (0,5 g) a Pd(OH)2 na uhlíku (0,2 g) s 99% výtěžkem. FABMS (M+l) = 168; δ_Η (CDC1₃) 2,4 až 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,5 až 3,9 (m, 5H), 6,9 (S, 1H), 7,02 (S, 1H), 7,45 (S, 1H).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 49 [4-( 1H-IMID AZOL-1 - YL)METHYL]PIPERIDIN

Krok A lN-terc-BUTOXYKARBONYL-4-HYDROXYMETHYL-PIPERIDIN

89’ * '·

Κ roztoku 4-hydroxymethylpiperidinu (5 g, 43,41 mmol) a triethylaminu (8,78 g, 86,82 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) se přidá di-terc-butyldikarbonát (18,95 g, 86,82 mmol) a třepe se po dobu 16 hodin při laboratorní teplotě. Roztok se naředí CH₂C1₂ a promyje se vodou, vysuší (MgSO₄), zfiltruje a evaporuje za vzniku titulní sloučeniny (9,04 g, 99%). FABMS (M+l) = 216.

KrokB lN-terc-BUTOXYKARBONYL-4-METANSULFONYLOXYMETHYL-PIPERIDIN

Titulní sloučenina z kroku A výše (8,8 g, 40,87 mmol) a triethylamin (8,55 ml, 61,31 mmol) se rozpustí v CH₂C1₂ (100 ml) a směs se třepe za dusíkové atmosféry při 0 °C. Metansulfonylchlorid (3,8 ml, 49,05 mmol) se přidá a roztok se třepe za laboratorní teploty 2 hodiny. Roztok se naředí CH₂C1₂ a promyje saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vysuší (MgSOJ, zfiltruje a evaporuje za vzniku titulní sloučeniny (12,8 g). FABMS (M+l) = 294,3.

KrokC

N-terc-BUTOXYKARBONYL-4-( 1H-IMIDAZOL-1 - YL)METHYL-PIPERIDIN

AX —- ΗΞΧ

Roztok titulní sloučeniny z kroku B (1,0 g, 3,408 mmol) v DMF (15 ml) se přidá k třepanému roztoku NaH (0,27 g, 6,817 mmol) a imidazolu (0,464 g, 6,817 mmol) v DMF (15 ml) za dusíkové atmosféry. Směs se třepe při 60 °C po dobu 16 hodin. DMF se evaporuje ve vakuu. Vzniklý hrubý produkt se extrahuje CH₂C1₂ a extrakt se následně promyje vodou a brinem, CH₂CI₂ se evaporuje za vzniku titulního rezidua, které se chromatografícky analyzuje na • ·

silikagelu s použitím 3% (10% konc. NH4OH v methanoluj-CItyCh jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,823 g). FABMS (M+l) = 266,2; δ_Η (CDC1₃) 0,8 až 1,0 (m, 2H), 1,2 (s, 9H),.

1.2 až 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,4 (dt, 2H), 3,6 (d, 2H), 4,8 (d, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (s, 1H),

7.2 (s, 1H).

KrokD

4-(l H-IMIDAZOL-1 -YL)METHYL-PIPERIDIN

Titulní sloučenina (0,187 g, 0,705 mmol) z kroku C se třepe v4N HC1 vdioxanu (20 ml) po dobu 2 hodin a pak se evaporuje do suchosti za vzniku titulní sloučeniny, která se použila k připojení trícyklické kyseliny.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 50

3(R) A 3(S)-(1H-IMIDAZOL-1-YL)METHYL]-PYROLIDINY

(S)

Krok A lN-terc-BUTOXYKARBONYL-3(R)

-PYROLIDINY

A 3(S)-(1H-IMIDAZOL-1-YL)METHYLJ-

3(R)-(3-metansulfonyloxymethyl)pyrolidin (J. Med. Chem. 1990, 33, 77-77) (0,993 g, 3,56 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (25 ml) a přidá se imidazol sodný (0,6 g, 10 mmol). Směs se zahřeje na 60 °C po dobu 2 hodin a pak se evaporuje do suchosti. Produkt se extrahuje CH2CI2 a promyje se brinem. CH2CI2 extrakt se evaporuje do suchosti za vzniku titulní sloučeniny (1,1409 g, 100%). ESMS: FABMS (M+l) = 252; δ_Η (CDC1₃) 1,45 (s, 9H), 1,5 až 1,7 (m, 1H), 1,9 až 2,1 (m, 1H), 2,5 až 2,7 (m, 1H), 3,0 až 3,2 (m, 1H), 3,3 až 3,6 (m, 2H), 3,9 (dd, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).

Podobným způsobem se připraví (S) isomer z 3(S)-(3-metansulfonyloxymethyl)pyrolidinu (0,993 g, 3,56 mmol) za vzniku titulní sloučeniny (1,1409 g, 100%).

KrokB

3(R) A 3(S)-(1H-IMIDAZOL-1-YL)METHYL]-PYROLIDINY

Titulní sloučenina (0,48 g, 1,91 mmol) z kroku A se třepe v 4N HC1 v dioxanu (10 ml) po dobu 2 hodin a pak se evaporuje za vzniku titulní sloučeniny, která se použije k připojení tricyklické kyseliny.

Podobným způsobem se připraví (S)-isomer.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 51

3(S)-( 1H-4 (5)METHYLIMIDAZOL-1 - YL)METHYL]-PYROLIDIN

Krok A lN-terc-BUTOXYKARBONYL-3(S)-(lH-4 (5)METHYLIMIDAZ0L-l-YL)METHYL)-PYROLIDINY

3(S)-(3-metansulfonyloxymethyl)pyrolidin (1,05 g, 3,77 mmol) se rozpustí vbezvodém DMF (25 ml) a přidá se 4-methylimidazol sodný (0,74 g, 10 mmol). Směs se zahřeje na 60 °C po dobu 2 hodin a pak se evaporuje do suchosti. Produkt se extrahuje CH2CI2 a promyje se brinem. CH₂C1₂ extrakt se evaporuje do suchosti za vzniku titulní sloučeniny (0,92 g, 100%). FABMS (M+l) = 266.

KrokB

3(S)-(lH-4 (5)METHYLIMIDAZOL-1-YL)METHYL)-PYROLIDIN

Titulní sloučenina (0,31 g, 1,17 mmol) z kroku A se třepe v 4N HCI v dioxanu (10 ml) po dobu 2 hodin a pak se evaporuje za vzniku titulní sloučeniny, která se použije k připojení tricyklické kyseliny.

• ·· · ·

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 52

-(1H-IMIDAZOL-1 - YL)METHYL)-P YROLIDIN

Krok A

1N-DIFENYLMETHYL-AZETIDIN-4-METHYLKARBOXYLÁT

Kyselina lN-difenylmethyl-azetidin-3-karboxylová (J. Chem. Res. 1996, 430) (5,38 g, 20,16 mmol) se refluxuje s koncentrovanou H2SO4 (2 ml) a MgSCL (5 g) v bezvodém methanolu (25 ml) 16 hodin. Evaporuje se do suchosti a reziduum se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje 10% hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Ethylacetát se evaporuje za vzniku rezidua, které se chromatografícky analyzuje na silikagelu s použitím hexan-10% ethylacetát jako eluent za vzniku titulní sloučeniny (2,2 g, 40,64%). FABMS (M+l) = 282; δ_Η (CDC1₃) 3,2 až 3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 7,2 až 7,4 (m, 10H).

KrokB

1N-DIFENYLMETHYL-3-HYDROXYMETHYLAZETIDIN

N-

Ph

COzGHa

IN LAH v éteru (20 ml) se přidá po kapkách k třepanému roztoku titulní sloučeniny (2 g, 7,11 mmol) z kroku A v bezvodém éteru (25 ml) během periody 0,5 hodiny a vzniklá směs se

99 9 9 reíluxuje 4 hodiny. Reakční směs se pomalu rozloží ledově studenou vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a brinem a vysuší (MgSCU)., zfiltruje a evaporuje do suchosti za vzniku titulní sloučeniny (1,72 g, 98%). FABMS (M+l) = 254.

KrokC

1N-DIFENYLMETHYL-3-METANSULFONYLOXYMETHYL-AZETIDIN

Ph

CHjOH

Titulní sloučenina z kroku B výše (1,7 g, 6,72 mmol) a triethylamin (1,1 g, 10,87 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (20 ml) a směs se třepe za dusíkové atmosféry při 0 °C. Přidá se metansulfonylchlorid (1,1 g, 9,6 mmol) a roztok se třepe za laboratorní teploty 2 hodiny. Roztok se naředí CH₂C1₂ a promyje se saturovaným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vysuší (MgSOA zfiltruje a evaporuje do suchosti za vzniku titulní sloučeniny (2,32 g, 99%). FABMS (M+l) = 332.

KrokD lN-DIFENYLMETHYL-3-(lH-IMIDAZOL-YL)METHYL-AZETIDIN

Ph ch₂oms

Roztok titulní sloučeniny z kroku C (2,3 g, 6,95 mmol) v DMF (15 ml) se přidá k třepanému roztoku NaH (0,25 g, 10,42 mmol) a imidazolu (0,71 g, 10,44 mmol) v DMF (10 ml) za dusíkové atmosféry. Směs se třepe při 60 °C 16 hodin. DMF se evaporuje ve vakuu. Vzniklý hrubý produkt se extrahuje CH2CI2 a extrakt se postupně promyje vodou, brinem a CH2CI2 se evaporuje za vzniku titulní sloučeniny (2,1 g, 100%). FABMS (M+l) = 304.

96*

KrokE

3-( 1H-IMIDAZOL-YL)METHYL-PYROLIDIN

Směs titulní sloučeniny (1,7 g) z kroku D a Pd(OH)₂ na uhlíku (0,2 g) v ethanolu (20 ml) se třepe při 50 psi za vodíkové atmosféry 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje za vzniku titulní sloučeniny (0,508 g, 66,8%). m/z = 137 (MH⁺).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 53

4-( 1H-IMID AZOL-1 - YL)-PIPERIDIN

Krok A lN-terc-BUTOXYKARBONYL-4-HYDROXY-PIPERIDIN

K roztoku 4-hydroxypiperidinu (2 g, 19,78 mmol) a triethylaminu (4,16 ml, 29,67 mmol) v CH2CI2 (20 ml) se přidá di-terc-butyldikarbonát (5,18 g, 23,72 mmol) a třepe se za laboratorní teploty 16 hodin. Roztok se naředí CH2CI2 a promyje vodou, vysuší (MgSCU), zfiltruje a evaporuje za vzniku titulní sloučeniny (3,95 g, 99%). FABMS (M+l) = 202.

’ • ··

KrokB lN-terc-BUTOXYKARBONYL-4-METANSULFONYLOXY-PIPERIDIN

·>

Boc*”

Titulní sloučenina z kroku A výše (3,5 g, 17,39 mmol) a triethylamin (4,85 g, 34,79 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (30 ml) a směs se třepe za dusíkové atmosféry při 0 °C. Přidá se metansulfonylchlorid (1,62 ml, 20,88 mmol) a roztok se třepe za laboratorní teploty 2 hodiny. Roztok se naředí CH2CI2 a promyje se saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vysuší se (MgSO₄), zfíltruje a evaporuje do sucha za vzniku titulní sloučeniny (4,68 g, 96,4%). ESMS: m/z = 280 (MH⁺).

KrokC lN-terc-BUTOXYKARBONYL-4-(lH-IMIDAZOL-l-YL)-PIPERIDIN

Ms

Roztok titulní sloučeniny z kroku B (4,0 g, 14,32 mmol) v DMF (120 ml) se přidá k třepanému roztoku NaH (0,52 g, 21,66 mmol) a imidazolu (1,46 g, 21,47 mmol) v DMF (20 ml) za dusíkové atmosféry. Směs se třepe při 60 °C 16 hodin. DMF se evaporuje ve vakuu. Vzniklý hrubý produkt se extrahuje CH2CI2 a extrakt se následně promyje vodou a brinem, a CH2CI2 se evaporuje za vzniku titulního rezidua, které je chromatografícky analyzováno na silikagelu s použitím 3% (10% konc. NH4OH v methanoluj-CEbCB jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,94 g, 26%). FABMS (M+l) = 252; δ_Η (CDC1₃) 1,4 (s, 9H), 1,6 až 1,8 (m, 2H), 2,0 (dd, 2H), 2,8 (dt, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).

• ····

KrokD

4-( 1H-IMID AZOL-1 - YL)-PIPERIDIN

Titulní sloučenina (0,21 g, 0,836 mmol) z kroku C se třepe ve 4N HC1 v dioxanu (5 ml) 2 hodiny a pak se evaporuje do suchosti za vzniku titulní sloučeniny, která se použije k připojení s tricyklickou kyselinou.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 54

3-(R) A (S)-(1H-IMIDAZOL-1-YL)-PYROLIDINY

(R) (S)

• · ······ ··· ···♦ 999 99 99 999

Krok A lN-BEZNYL-3-(R) A (S)-(METANSULFONYLOXY)-PYROLIDINY

lN-benzyl-3(R)-hydroxy-pyrolidiny (5 g, 28,21 mmol) a triethylamine (7,86 g, 56,35 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (50 ml) a směs se třepe za dusíkové atmosféry při 0 °C. Přidá se metansulfonylchlorid (2,62 ml, 33,87 mmol) a roztok se třepe za laboratorní teploty 2 hodiny. Roztok se naředí CH2CI2 a promyje se saturovaným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vysuší (MgSO4), zfiltruje a evaporuje do suchosti za vzniku titulní sloučeniny (7,2 g, 96,4%). FABMS (M+l) = 256; δ_Η (CDC1₃) 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7 až 2,85 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 5,16 (m, 1H), 7,3 (s, 5H).

Podobným způsobem se připraví (S(-isomer z lN-benzyl-3(S)-hydroxy-pyrolidinu (5 g, 28,21 mmol) za vzniku titulní sloučeniny (7,15 g, 98%).

ιοαί ·

KrokB

1N-BENzYL-3-(S) A (R)-(1H-IMIDAZOL-1-YL)-PYROLIDINY

Roztok titulní sloučeniny z kroku A (2,0 g, 7,84 mmol) se přidá k třepanému roztoku imidazolu (1,1 g, 16,17 mmol) v DMF (25 ml) za dusíkové atmosféry). Směs se třepe při 60 °C 16 hodin.. DMF se evaporuje ve vakuu. Vzniklý hrubý produkt se extrahuje CH2CI2 a extrakt se postupně promyje vodou, brinem a CH₂C1₂ se evaporuje za vzniku titulního rezidua, které je chromatograficky analyzováno na silikagelu s použitím 3% (10% koně. NH₄OH vmethanolu)CH₂C12jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,95 g, 50,56%). FABMS (M+l) = 228. Podobným způsobem se připraví další isomery.

KrokC

3-(R) A (S)-(1H-IMIDAZOL-1-YL)-PYROLIDINY

• ·· · ·« ·· ···· ···♦ *·· • · · · · 9 ·

101

Směs titulní sloučeniny (0,95 g) z kroku B a 10% Pd na uhlíku (0,5 g) v EtOH (20 ml) se třepe při 50 psi za vodíkové atmosféry 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje za vzniku titulní sloučeniny (0,522 g, 99,9%), která se použije k připojení s tricyklickou kyselinou..

Podobným způsobem se připraví (R)-isomer z (1,0 g) a 10% Pd na uhlíku (0,6 g) s 99% výtěžkem.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 55 (-)2-METHYL-3-(lH-IMIDAZOL-4-YL)-PYROLIDIN

Π tato sloučenina se připravila podle postupu v J. Med. Chem. 1995,1593-1599.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 56

-(1H-IMIDAZOL-1 -YL)-AZETIDIN

Krok A lN-DIFENYLMETHYL-( 1H-IMIDAZOL-1 -YL)-AZETIDIN

102' lN-difenylmethyl-3-metansulfonyloxy-azetidin (J. Chem. Res. 1996, 430) (10,0 g, 29,26 mmol) se přidá k třepanému roztoku imidazolu (5,96 g, 87,78 mmol) v DMF (100 ml) za dusíkové atmosféry. Směs se třepe při 60 °C 16 hodin. DMF se evaporuje ve vakuu. Vzniklý hrubý produkt se extrahuje CH2CI2 a extrakt se následně promyje vodou a brinem, a CH2CI2 se evaporuje za vzniku titulního rezidua, které je chromatograficky analyzováno na silikagelu s použitím 4% (10% konc. NH4OH v methanoluj-CH^Ch jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (2,87 g, 33,9%). FABMS (M+l) = 290; δ_Η (CDC1₃) 3,3 (dd, 2H), 3,65 (dt, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,1 až 7,5 (m, 12H), 7,8 (s, 1H).

KrokB

3-( 1H-IMIDAZOL-1 - YL)-AZETIDIN

·►

Směs titulní sloučeniny (2,8 g) z kroku A a 10% Pd na uhlíku (1,1 g) v MeOH (25 ml) se třepe při 50 psi za vodíkové atmosféry 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje za vzniku titulní sloučeniny (1,05 g, 99,9%), kteiý se použije k připojení s tricyklickou kyselinou.

PŘÍKLAD 54

Kyselina 4-(3-bromo-8-chloro-6,l l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-l l-yl)-l-[(l,l-dimethyloxy)karbonyl]-2(R)-piperazinkarboxylová (2 g, 2,8 mmol) se přidá kroztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 50 (1,1 g, 4,7 mmol), DEC (1,8 g, 9,4 mmol), HOBT (1,28 g, 9,48 mmol) a NMM (2,6 ml, 23,7 mmol) v DMF (100 ml). Vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty 24 hodin. Reakční směs se naředí H₂O, dokud se nezastaví precipitace a usazenina se zfiltruje. Precipitát se naředí CH2CI2, promyje se brinem, vysuší na Na₂SO4 a koncentruje se. Hrubý produkt se purifikuje bleskovou chromatografii s použitím 5% (10%

103'

NH₄OH vmethanolu) roztok v CH₂Cl₂jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (1,48 g, 55% výtěžek). FABMS (M+l) = 669.

PŘÍKLAD 55 A 56

Titulní sloučenina z příkladu 1 se separuje na individuální 11-(R)- a 1 l-(S)-isomery preparativní HPLC s kolonou CHIRALPAK AD s použitím 15% iPrOH v roztoku hexanu s 0,2% DEA jako eluentu.

Příklad 55

Br

Isomer A: retenční čas (analytický) = 8,885 minuty; [<x]d ⁼ - 13,1 (3,06 mg ve 2 ml MeOH);

FABMS (M+l) = 669.

Příklad 56

Isomer B: retenční čas (analytický) = 8,885 minuty; [a]o = + 12,1 (2,32 mg ve 2 ml MeOH); FABMS (M+l) = 669.

PŘÍKLAD 57 AŽ 69

Téměř stejným postupem popsaným v příkladu 1 pouze náhradou vhodných aminů lze získat sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže, kde R⁸ je definován podle níže uvedené tabulky.

«4 ·· • ·«44

4 44 • · ·· • ·· ·44

Tabulka 9

Příkl.	r·	CMPD
57	11-1R.S)	FABMS (M+l)~ 669

io^:

• Φ φ φ« φ* φφ «φφφ · · φ φφ φφφ φφφ • ΦΦ φφφφ φφφ φφ ·· ···

Pfíkl.	R’	CMPD
58	ll-(RS)	FABMS (M+lh 655
59	r 11-(R,S)	FABMS (M+l)= 655
60	&ΎΧ ch₃ 11-(R.S)	FABMS (M+l)= 669
61	11-(R,S)	FABMS (M+l)= 641
62	U-ÍR.S)	FABMS (M+l)= 683
63	XV> 11-(R,S)	FABMS (M+l)= 685

106 ·: · :

Příkl.	R	CMPD
64	νΟο,ζΟ· 11-(KS)	FABMS (M+l)= 685
65	A 1 11-(KS)	FABMS (M+l)= 669
66	11-S	FABMS (M+l)= 669
67	11-R	FABMS (M+l)= 669
68	HaC 11- (KS)	FABMS (M+l)= 683
69	rco s/—¹ ^S 11-(KS)	FABMS (M+l)= 655

107

PŘÍKLAD 70

Krok A

Titulní sloučenina z příkladu 54 (0,1 g, 0,15 mmol) se třepe za laboratorní teploty v CH2CI2 (20 ml) a TFA (1 ml) 2 hodiny. Reakční směs se evaporuje do suchosti za vzniku titulní sloučeniny, která se použije jako taková v kroku B uvedeném níže.

KrokB

Titulní sloučenina z kroku A (0,186 g, 0,182 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (20 ml) a triethylaminu (0,063 g, 0,621 mmol) a přidá se t-butylisokyanát (0,0185 g, 0,187 mmol). Vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty 2 hodiny, naředí se vodou a extrahuje se CH2CI2. CH2CI2 extrakt se vysuší (MgSCú) a zfíltruje se a zkoncentruje v CH2CI2 jako eluent za vzniku titulní sloučeniny (0,084 g). FABMS (M+l) = 668.

PŘÍKLADY 71-73

Téměř stejným způsobem uvedeným v příkladu 1 pouze s náhradou různých izokyanátů se získají sloučeniny podle obecného vzorce ukázaného níže, kde R9 je jak je definováno v Tabulce 10 níže.

108

Tabulka 10

R*	CMPD
I Příkl. 71 H 11- (KS)	FABMS (M+l)= 668
Příkl. . 72 ^H 11-CR.S)	FABMS (M+l)» 696
Ml Příkl. ₇₃ XH3 11-(R,S)	FABMS (M+l)= 710

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 57

2(R/S)-[2-(lH-IMIDAZOL-l-YL)ETHYL]PIPERIDIN

109 *

« · •9 •· •♦ • · ·

Krok A lN-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-(HYDROXYETHYL)-PIPERIDIN

2(R/S)-(2-hydroxyethyl)piperidin (5 g, 38,7 mmol) a hydroxid sodný (1,55 g, 67,4 mmol) se rozpustí vTHF-voda (1.1) (100 ml) a přidá se di-terc-butyldikarbonát (9,29 g, 42,6 mmol) a směs se třepe při 25 °C 120 hodin. Na roztok se působí pryskyřicí BioRad 50W-X4 (RSO₃H) (42 ml) a zfiltruje se. Pryskyřice se promyje vodou a THF a spojené filtráty se evaporují do suchosti. Chromatografie na silikagelu s použitím 1% (10% konc. NH₄OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu dává titulní sloučeninu (8,87 g, 95%): CIMS: m/z 230,2 (MH⁺); 5h (CDC1₃) 1,47 ppm (9H, s, CH₃); 6_c (CDC1₃) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 19,2; 25,6; 29,6; 32,3; -39,6; -58,3; CH: -45,9; C: 80,1' karbonyl není viditelný.

KrokB lN-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-(2-METANSULFONYLOXYETHYL)PIPERIDIN

se se se

Titulní sloučenina z kroku A výše (2 g, 8,72 mmol) a triethylamin (7,29 ml, 52,4 mmol) rozpustí v dichlormetanu (50 ml) a směs se třepe v prostředí s argonem při 0 °C. Přidá metansulfonylchlorid (2,03 ml, 26,2 mmol) a roztok se třepe při 25 °C 2 hodiny. Roztok naředí dichlormetanem a promyje se saturovaným vodným bikarbonátem sodným, vodou a vysuší se MgSO₄), zfiltruje a evaporuje do sucha. Produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 2% (10% konc. NH₄OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (1,25 g, 61%): ESMS: m/z 308,1 (MH⁺); 8_C (CDCfi) CH₃: 28,5; 28,5; 28,5; 37,4/39,3; CH₂: 19,1; 23,8/25,5; 28,9/29,6; 33,1; 45,2; CH: 54,2; C: 79,8; -155,2.

110

KrokC lN-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[2-(lH-IMIDAZOL-l-YL)ETHYL]PIPERIDIN

Titulní sloučenina z kroku B výše (2,68 g, 8,72 mmol) (hrubý produkt, před chromatografií) se rozpustí vbezvodém DMF (30 ml) a přidá se imidazol sodný (1,18 g, 13,1 mmol). Směs se zahřeje na 70 °C 2 hodiny a pak se evaporuje do sucha. Produkt se přímo analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 1% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (1,69 g, 69%): ESMS: m/z 280,1 (MH⁺); δ_Η (CDC1₃) 1,48 ppm (9H, s, CH₃); 8_C (CDCI3) CH₃: 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 19,1; 25,5; 28,9; 31,8; -39,1; 44,3; CH: 48,1; 118,9; 129,5; 137,1; C: 80,1; karbonyl není viditelný.

KrokD

2(R/S)-[2-(lH-IMIDAZOL-l-YL)ETHYL]PIPERIDIN

Titulní sloučenina z kroku C výše (1,6 g, 5,73 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se 10% koncentrovaná H2SO4 v dioxanu (obj./obj.) (40 ml) a roztok se třepe při 25 °C 2 hodiny. Na směs se působí pryskyřicí BioRad AG-1X8 (OH'), dokud se nestane zásaditou. Pryskyřice se odfiltruje a promyje methanolem. Spojené extrakty se evaporují do sucha a produkt se přímo analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 5% (10% konc. NH4OH vmethanolu)dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (1,02 g, 99%); CIMS: m/z 180,35 (MH⁺); δ_Η (CDClj) 6,94 (1H, s, Im-H₅); 7,18 (1H, s, Im-H₄) a 7,50 ppm (1H, s, Im-H₂); δ₀(CDC1₃) CH₂: 24,6; 26,8; 33,2; 38,6; 43,8; 47,0; CH: 53,9; 118,9; 129,5; 118,8.

• · · · • · · · · • · · ·

111

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 58

2(R/S)-[3-(l H-4-METHYLIMIDAZ0L-1 -YL)PROPYL]PIPERIDIN

Krok A

2(R/S)-(3-HYDROXYPROPYL)PIPERIDIN

H

2-(3-hydroxypropyl)pyperidin (5 g, 36,4 mmol) se rozpustí v 1N HCI (36,4 ml, 36,4 mmol) a vodě (63,6 ml) a přidá se monohydrát oxidu platiničitého (IV) (1 g, 4,08 mmol) za argonové atmosféry. Směs se hydrogenuje při 55 psi v „Parr bomb“ při 25 °C 96 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes Cellite® a promyje se vodou. Na spojené filtráty se působí pryskyřicí BioRad AG1X8 (OH'), dokud se nestane zásaditou. Pryskyřice se odfiltruje a promyje methanolem. Spojené extrakty se evaporují do sucha a produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 10% zvyšující se na 20% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (5,22 g, 100%); CIMS: m/z 144,40 (MH⁺); fi_c (d6-DMSO) CH2: 24,0; 25,3; 28,8; 31,5; 32,8; 45,9; 60,8; CH: 56,1.

KrokB lN-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-(3-HYDROXYPROPYL)PIPERIDIN

112

Titulní sloučenina z kroku A výše (3 g, 20,9 mmol) se nechá reagovat s di-tercbutyldikarbonátem (5,03 g, 23 mmol) a hydroxidem sodným (0,8378 g, 20,9 mmol) přesně tak, jak je popsáno v přípravném příkladu 57, krok A výše, ale reakce se nechá probíhat 166 hodin. Produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 3% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (4,04 g, 79%): ESMS: m/z

244,0 (MH⁺); Ó_h (CDCI3) 1,45 ppm (9H, s, CH₃); ó_c (CDCI3) CH₃: 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 19,0;

25,6; 26,2; 29,2; -38,8; 62,8; CH: -50,0; C: 79,3; — 155,2.

KrokC lN-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[(3-(4-TOLUENSULFONYLOXY)PROPYL]

PIPERIDIN

Boc

Titulní sloučenina z kroku B výše (2 g, 8,22 mmol) se rozpustí v bezvodém pyridinu (10 ml) a roztok se ochladí při třepání na 0 °C. 4-toluensulfonylchlorid (1,88 g, 9,86 mmol) se přidá a směs se třepe při 0 °C 2 hodiny. Směs se evaporuje do suchosti a reziduum se smíchá s dichlormetanem a promyje se saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, vysuší se (MgSOJ, zfiltruje se a evaporuje do sucha. Produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 0,25% methanolu v dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (2,53 g, 77%): ESMS: m/z 398,1 (MH⁺). ó_h (CDCI3) 1,41 (9H, s, CH₃); 2,45 (3H, s, Ar-CH₃);

4,06 (2H, m, CH₂O);, 7,36 (2H, d, Ar-H₃ a Ar-H₅) a 7,79 ppm (2H, m, Ar-H₂ a Ar-H₆). Ó_c (CDC1₃) CH₃: 19,1; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 21,7; 22,8; 25,7; 25,8; 28,8; 38,7; 70,6; CH: -49,6;

127,9; 129,9; 129,9; C: 71,1; 133,2; 144,6; 155,1.

113

KrokD lN-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[(3-(lH-4/5-METHYLIMIDAZOL-l-YL)PROPYL] PIPERIDIN

4-methylimidazol (0,5453 g, 6,64 mmol) se rozpustí vbezvodém DMF (15 ml) a přidá se 95% hydrid sodný (0,1678 g, 6,64 mmol). Směs se třepe při 25 °C 0,5 hodiny za argonové atmosféry. Přidá se titulní sloučenina z přípravného příkladu 58, krok C (2,4 g, 6,04 mmol) v bezvodém DMF (10 ml) a směs se třepe při 25 °C 1 hodinu. S produktem se zpracovává jak bylo popsáno v přípravném příkladu 2, krok A a analyzuje se chromatograficky na silikagelu s použitím 3% methanolu v dichlormetanu jako eluentu za vzniku směsi titulních sloučenin (1,459 g, 79%) (4-Me:5-Me: 63:37): CIMS; m/z 308,25 (MH⁺). 4-Me: ó_h (CDC1₃) 1,43 (9H, s, CH₃); 2,18 (3H, s, Im-4-Me); 3,87 (2H, m, CH₂-Im); 6,58 (1H, s, Im-H₅) a 7,33 ppm (1H, s, Im-H₂). Ó_c (CDCI3) CH₃: 13,8; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 19,0; 25,6; 26,4; 27,7; 28,7; 38,9; 46,5; CH: -49,4; 115,2; 136,2; C: 79,4; 138,7; 155,1 a 5-Me: δ₍₁ (CDCI3) 1,43 (9H, s, CH₃); 2,16 (3H, s, Im-5-Me); 3,87 (2H, m, CH₂-Im); 6,74 (1H, s, Im-H₄) a 7,37 ppm (1H, s, Im-H₂). 5_C (CDCI3) CH₃: 9,3; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 19,0; 25,6; 26,5; 27,3; 28,7; 39,0; 44,4; CH: -49,4; 126,9; 136,8; C: 79,4; -138,7; 155,1.

KrokE lN-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[(3-(lH-4-METHYLIMIDAZOL-l-YL)PROPYL] PIPERIDIN

a

114

Směs sloučenin z kroku D výše (1,054 g) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (10 ml) při 0 °C za argonové atmosféry. Přidá se tritylchlorid (0,3891 g, 1,1 ekv. per ekv. 5-methylisomeru) a směs se třepe při 0 °C 2 hodiny. Reakční směs se přímo vloží do kolony se silikagelem a kolona se eluuje 50% ethylacetátem v acetonu za vzniku čistého 4-methylisomeru (0,7242 g, 69%) 4-Me:

CIMS; m/z 308,30 (MH⁺); ó_h (CDC1₃) 1,43 (9H, s, CH₃); 2,18 (3H, s, Im-4-Me); 3,84 (2H, m, CH₂-Im); 6,58 (1H, s, Im-H₅) a 7,30 ppm (1H, s, Im-H₂). ó_c (CDC1₃) CH₃: 13,8; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 19,0; 25,5; 26,4; 27,7; 28,7; 38,8; 46,5; CH: -49,4; 115,2; 136,2; C: 79,3; 138,4; 155,1

Krok F

2(R/S)-[(3-(1H-4-METHYLIMIDAZOL-1 -YL)PROPYL] PIPERIDIN

U titulní sloučeniny z kroku E výše (0,4456 g, 1,5 mmol) se odstranilo chránění jak je popsáno v přípravném příkladu 57, krok D a produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 20% (10% NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,2627 g, 87%): CIMS; m/z 208,25 (MH⁺); ó_h (CDC1₃) 2,14 (3H, s, Im-4-Me); 3,79 (2H, m, CH₂-Im); 6,52 (1H, s, Im-H₅) a 7,24 ppm (1H, s, Im-H₂). ó_c (CDCI3) CH₃: 13,7; CH₂:

115

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 59

Krok A

4(R/S)-(3-HYDROXYPROPYL)PIPERIDIN

4-(3-hydroxypropyl)pyridin (5 g, 36,4 mmol) se rozpustí v 1N HC1 (36,4 ml, 36,4 mmol) a přidá se voda (63,6 ml) a monohydrát oxidu platiničitého (IV) (1 g, 4,08 mmol) za argonové atmosféry). Směs se hydrogenuje při 55 psi v„Parr bomb“ při 25 °C po dobu 66 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes Cellite® a promyje se vodou. Na spojené filtráty se působí pryskyřicí BioRad AG-1X8 (OH‘), dokud se nestanou zásaditými. Pryskyřice se odfiltruje a promyje vodou. Spojené filtráty se evaporují do sucha a produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 7% (10% koně. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (4,91 g, 94%): CIMS: m/z 144,40 (MH⁺); 5_C (dó-DMSO) CH2: 29,4; 31,6; 31,6; 32,8; 45,1; 45,1; 60,8; CH: 34,8.

KrokB

N-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-(3-HYDROXYPROPYL)PIPERIDIN

H

»H

116 • · · ♦· ·· ♦ * ♦ ♦ · · · ♦ · · · • ····*· • ······ ♦ ··· ··♦ <· ·· ···

Titulní sloučenina z kroku A výše (3 g, 20,9 mmol) se nechá reagovat s di-tercbutyldikarbonátem (5,03 g, 23 mmol) a hydroxidem sodným (0,8378 g, 20,9 mmol) přesně tak, jak je popsáno v přípravném příkladu 57, krok A výše, ale reakce se nechá probíhat 166 hodin. Produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 3% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (3,33 g, 65%): ESMS: m/z 244,2 (MH⁺); b_h (CDC1₃) 1,47 ppm (9H, s, CH₃); ó_c (CDC1₃) CH₃: 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 29,9; 29,9; 32,2; 32,6; 44,1; 44,1; CH: 35,9; C: 79,3; -154,8.

KrokC lN-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-[(3-(4-TOLUENSULFONYLOXY)PROPYL] PIPERIDIN

Titulní sloučenina z kroku B výše (2 g, 8,22 mmol) se rozpustí v bezvodém pyridinu (10 ml) a roztok se ochladí při třepání na 0 °C. 4-toluensulfonylchlorid (1,88 g, 9,86 mmol) se přidá a směs se třepe při 0 °C 2 hodiny. Směs se evaporuje do suchosti a reziduum se smíchá s dichlormetanem a promyje se saturovaným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, vysuší se (MgSCU), zfíltruje se a evaporuje do sucha. Produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 0,5% methanolu v dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (2,86 g, 88%): ESMS: m/z 398,1 (MH⁺).

óh (CDC1₃) 1,44 (9H, s, CH₃); 2,46 (3H, s, Ar-CH₃); 4,01 (2H, m, CH₂O);, 7,35 (2H, d, Ar-H₃a Ar-H₅) a 7,79 ppm (2H, m, Ar-H₂ a Ar-H₆). ó_c (CDC1₃) CH₃: 21,7; 28,6; 28,6; 28,6; CH₂: 26,1; 32,0; 32,0; 32,1; 43,9; 43,9; 70,7; CH: 35,5; 127,9; 127,9; 129,9; 129,9; C: 79,3; 133,1; 144,8; 154,9.

117

KrokD lN-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-[(3-(lH-4/5-METHYLIMIDAZOL-l-YL)PROPYL] PIPERIDIN

4-methylimidazol (0,5453 g, 6,64 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (15 ml) a přidá se 95% hydrid sodný (0,1678 g, 6,64 mmol). Směs se třepe při 25 °C 0,5 hodiny za argonové atmosféry. Přidá se titulní sloučenina z přípravného příkladu 59, krok C (2,4 g, 6,04 mmol) v bezvodém DMF (10 ml) a směs se třepe při 25 °C 1 hodinu. S produktem se zpracovává jak bylo popsáno v přípravném příkladu 2, krok A a analyzuje se chromatograficky na silikagelu s použitím 3% methanolu v dichlormetanu jako eluentu za vzniku směsi titulních sloučenin (1,584 g, 85%) (4-Me:5-Me: 58:42): CIMS; m/z 308,25 (MH⁺). 4-Me: ó_h (CDC1₃) 1,44 (9H, s, CH₃); 2,21 (3H, s, Im-4-Me); 3,82 (2H, m, CH₂-Im); 6,59 (1H, s, Im-H₅) a 7,33 ppm (1H, s, Im-H₂). 8_C (CDC1₃) CH₃: 13,8; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 28,3; 32,1; 33,4; 33,4; 44,0; 47,1; 47,1; CH: 35,8; 115,2; 136,2; C: 79,3; 138,5; 154,9 a 5-Me: 6_h (CDC1₃) 1,44 (9H, s, CH₃); 2,19 (3H, s, Im-5-Me); 3,82

154,9.

118 ·· ····»· ··· ··«· ··· ·· ·· ···

KrokE lN-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-[(3-(l H-4-METHYLIMIDAZOL-1 -YL)PROPYL]

PIPERIDIN

Boc

Směs sloučenin z kroku D výše (1,51 g) se rozpustí vbezvodém CH2CI2 (10 ml) při 0 °C za argonové atmosféry. Přidá se tritylchlorid (1,15 g, 2 ekv. per ekv. 5-methylisomeru) a směs se třepe při 0 °C 2 hodiny. Reakční směs se přímo vloží do kolony se silikagelem a kolona se eluuje 50% ethylacetátem v acetonu za vzniku čistého 4-methylisomeru (0,635 g, 65%) 4-Me: CIMS; m/z 308,30 (MH⁺); δ_Η (CDC1₃) 1,44 (9H, s, CH₃); 2,22 (3H, s, Im-4-Me); 3,83 (2H, m, CH₂-Im); 6,60 (1H, s, Im-Hs) a 7,33 ppm (1H, s, Im-H₂); ó_c (CDC1₃) CH₃: 13,8; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 28,2; 32,0; 33,4; 33,4; 43,9; 47,1; 47,1; CH: 35,7; 115,2; 136,2; C: 79,3; 138,5; 154,8.

KrokF

2(R/S)-[(3-( 1H-4-METHYLIMIDAZOL-1 -YL)PROPYL] PIPERIDIN

119 • · »····♦ ·«· *··· 999 99 99 999

U titulní sloučeniny se odstranilo chránění jak je popsáno v přípravném příkladu 57, krok D, takže po chromatografické analýze na silikagelu s použitím 20% (10% NH₄OH vmethanolu)dichlormetanu jako eluentu vzniká titulní sloučeniny (0,3581 g, 89%): CIMS; m/z 208,25 (MH⁺); 8_h (CDCI3) 2,12 (3H, s, Im-4-Me); 3,74 (2H, m, CH₂-Im); 6,51 (1H, s, Im-H_s) a 7,25 ppm (1H, s, Im-H₂). 8_C (CDCI3) CH₃: 13,6; CH₂: 28,1; 33,3; 33,3; 33,9; 46,5; 46,5; 47,1; CH: 35,8; 115,1; 136,0; C: 138,2.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 60

3(R/S)-[(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)METHYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

Krok A

3(R/S)-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

H

3-hydroxymethylchinolin (0,45 g, 2,83 mmol) (připravený jak je popsáno v: B.R. Brown, D.L1. Hammick a B.H. Thewlis, J. Chem. Soc., 1951, 1145-1149) se rozpustí vmethanolu (100 ml) a umístí se v „Parr bomb“. Přidá se monohydrát oxidu platiničitého (IV) (0,225 g, 0,918 mmol) a směs se hydrogenuje za 50 psi při 25 °C 6 hodin. Katalyzátor se odstraní dekantací a promyje se methanolem. Methanol se evaporuje do sucha a produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 3% methanolu v dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,3843 g, 83%): CIMS: m/z 164,35 (MH⁺). 6_h (CDC1₃) 6,50 (1H, d, Ar-H₈); 6,64 (1H, t, Ar-H₆), 6,98 (1H, d, Ar-H_s) a 6,99 ppm (1H, m, Ar-H₇). ó_c (CDCI3) CH₂: 29,5; 44,0; 65,2; CH: 34,9; 114,2; 117,4; 126,9; 129,8; C: 120,2; 144,5.

120

KrokB lN-terc-BUTOXYKARBONYL-3(R/S)-(HYDROXYMETHYL)-l,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN •H

Boc

Titulní sloučenina z kroku A výše (2,578 g, 15,79 mmol) se rozpustí v THF (51,5 ml) a přidá se hydroxid sodný (0,634 g, 15,79 mmol) ve vodě (51,5 ml). Přidá se di-terc-butyldikarbonát (6,888 g, 31,58 mmol) a směs se třepe při 25 °C 187 hodin. Přidá se další di-terc-butyldikarbonát (0,6888 g, 3,16 mmol) a reakce se nechá pokračovat celkově 301 hodin. Produkt se zpracuje a purifikuje jak popsáno v přípravném příkladu 1, Krok A za vzniku titulní sloučeniny (3,794 g,

91%): FABMS; m/z 264,1 (MH⁺); ó_h (CDC1₃) 1,50 (9H, s, CH₃); 7,03 (1H, m, Ar-H); 7,19 až

7,10 (2H, m, Ar-H); a 7,58 ppm (1H, d, Ar-H). 6_C (CDC1₃) CH₃: 28,3; 28,3; 28,3; CH₂: 29,5; 45,1; 63,6; CH; 36,1; 124,0; 124,6; 125,6; 129,2; C: 81,5; 128,2; -138,8; -154,7.

KrokC lN-terc-BUTOXYKARBONYL-3(R/S)-[(4-TOSYLOXY)METHYL]-l,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

f Boc

Titulní racemická sloučenina z kroku B výše (0,322 g, 1,22 mmol) se rozpustí v bezvodém pyridinu (2 ml) a roztok se ochladí na 0 °C. Přidá se 4-toluensulfonylchlorid (0,28 g, 1,464 mmol) a reakce se protřepává při 0 °C 5 hodin. Pak se směs zahřeje na 40 oC po dobu 13 hodin a zpracuje se jak popsáno v přípravném příkladu 2, krok C za vzniku titulní sloučeniny (0,481 g), která se použije přímo v kroku E níže.

121

Podobně se působí na individuální čisté enantiomery z kroku C výše za vzniku 3(R) a 3(S) enantiomerů titulní sloučeniny.

KrokD lN-terc-BUTOXYKARBONYL-3(R/S)-[(lH-IMIDAZOL-l-YL)METHYL]-l,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

Boc

Titulní racemický product z kroku C výše se rozpustí v bezvodém DMF (5 ml) a přidá se imidazole sodný (0,1652 g, 1,83 mmol). Směs se zahřeje na 65 °C za argonové atmosféry po dobu 4 hodin. Roztok se evaporuje do sucha a residuum se dá do dichlormetanu, promyje se vodou, vysuší (MgSO4), zfíltruje a evapruje do sucha. Analyzuje se chromatograficky na silikagelu s použitím 2,5% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu za vzniku titulní sloučeniny (0,3284 g, 86%): ESMS; m/z 314,1 (MH⁺); 6_h (CDC1₃) 1,51 (9H, s, CH₃); 6,97 (1H, s, Im-H₅); 7,01 (1H, t, Ar-H₆); 7,06 (1H, t, Ar-H₇), 7,12 (1H, s, Im-H₄), 7,17 (1H, t, Ar-H_s), 7,51 (1H, s, Im-H₂), a 7,68 ppm (1H, d, Ar-H_g); Ó_c (CDC1₃) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 31,0; 46,7; 49,5; CH: 35,9; 119,1; 123,8/123,9; 126,4; 126,9; 129,0; 129,8; 137,5; C: 81,5; 137,5; 138,2;

153,7.

Podobně se působí na individuální čisté enantiomery z kroku D výše za vzniku 3(R) a 3(S) enantiomerů titulní sloučeniny.

KrokE

3(R/S)-[(1H-IMIDAZOL-1-YL)METHYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

Boc

122 • ·· · ·· ·· · • · φ ♦ Φ Φ · φ φ r · · • · φ · · · φ » ♦ * ♦ »·»♦·♦ Φ « · φφφ···

ΦΦΦ ··♦· ·♦· ΦΦ Φφ ·ΦΦ

Titulní racemická sloučenina z kroku E výše (0,3208 g, 1,024 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (5,42 mmol) a přidá se 10% konc. H₂SO₄/dioxan (obj./obj.) (13,95 ml) a směs se třepe při 25 °C po dobu 1 hodiny. Produkt se zpracuje jak posáno v přípravném příkladu 1, krok D výše. Analyzuje se chromatograficky na silikagelu s použitím 2,5% (10% konc. NH₄OH v methanolu)-dichlormetanu za vzniku titulní sloučeniny (0,19 g, 90%): CIMS; m/z 214,2 (MH⁺); ó_h (CDCh) 3,97 (2H, m, Im-CH₂); 6,51 (1H, d, Ar-H₈); 6,65 (1H, t, Ar-H₆); 6,95 (1H, s, Im-H₅), 6,96 (1H, t, Ar-H₇), 7,01 (1H, t, Ar-H₅), 7,09 (1H, s, Im-H₄), a 7,50 ppm (1H, s, Im-H₂); Ó_c (CDCI3) CH₂: 30,2; 43,5; 49,0; CH: 33,7; 114,2; 117,7; 119,3; 127,3; 129,5; 130,0; 137,7; C: 118,4; 143,9.

Krok F

3(R)-[(1 H-IMIDAZOL-1 - YL)METHYLJ-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN A 3(S)-[( 1 H-IMIDAZOL-1 -YL)METHYLJ-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN A

Titulní racemická sloučenina z kroku E výše (0,6545 g) se separuje preparativní HPLC na koloně Chiralpak® AD (50x5 cm) s použitím eluentu hexan-iso-propanol-diethylamin:80:20:0,2 za vzniku méně polárního (-)-enantiomeru (0,3244 g): CIMS; m/z 214,15 (MH⁺); 5h (CDCI3) 3,97 (2H, m, Im-CH2); 6,52 (1H, d, Ar-H8); 6,68 (1H, t, Ar-H6); 6,96 (1H, s, Im-Hs), 6,96 (1H, t, ArH7), 7,02 (1H, t, Ar-H5), 7,10 (1H, s, Im-H4), a 7,49 ppm (1H, s, Im-H2); 6C (CDCI3) CH2: 30,2; 43,5; 49,0; CH: 33,7; 114,2; 117,7; 119,3; 127,3; 129,6; 130,0; 137,7; C: 118,5; 143,9; [aD]^20oC- 57,3 ⁰ (c = 10,43 mg/2 ml, methanol) a více polárního (+)-enantiomeru (0,3286 g): CIMS; m/z 214,15 (MH⁺); óh (CDC1₃) 3,97 (2H, m, Im-CH₂); 6,52 (1H, d, Ar-H₈); 6,67 (1H, t, Ar-H₆); 6,96 (1H, s, Im-Hj), 6,96 (1H, t, Ar-H₇), 7,01 (1H, t, Ar-H₅), 7,11 (1H, s, Im-H₄), a 7,50 ppm (1H, s, Im-H₂); δα (CDC1₃) CH₂: 30,2; 43,5; 49,0; CH: 33,7; 114,2; 117,7; 119,3; 127,3; 129,6; 130,1; 137,7; C: 118,5; 143,9; [ao]^{20 00} + 56,8 ⁰ (c = 10,70 mg/2 ml, methanol), odpovídající titulní sloučenině.

123

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 61

3-[(lH-4-METHYLIMIDAZOL-l-YL)METHYL]-l,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

Krok A lN-terc-BUTOXYKARBONYL-3-[(l H-4-METHYLIMIDAZ0L-1 -YL)METHYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

4-methylimidazol (0,9504 g, 11,6 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (52 ml) a přidá se 95% hydrid sodný (0,2924 g, 11,6 mmol) po částech k třepanému roztoku při 25 °C za argonové atmosféry. Směs se třepe 1 hodinu. Přidá se titulní racemická sloučenina z přípravného příkladu 60, krok C (4,394 g, 10,5 mmol) v bezvodém DMF (25 ml) a směs se třepe při 25 °C 1 hodinu a pak při 55 až 60 °C 7 hodin. Směs se evaporuje do sucha a reziduum se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 0,5% - 2% - 4% - 6% - 10% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku racemické titulní sloučeniny (1,93 g, 56%) (4-Me:5-Me: 1,46:1,0): CIMS; m/z 328,25 (MH⁺). 4-Me: 6_h (CDCI3) 1,51 (9H, s, CH₃); 2,20/2,24 (3H, s, 5-Me/4-Me); 3,81/3,88 (2H, m, 5-Me-Im-CH₂/4-Me-Im-CH₂); 6,65/6,83 (1H, s, 4-Me-Im-H₅/5-Me-Im-H₄), 6,99 až 7,07 (2H, m, Ar-H₇ a Ar-Hg), 7,17/7,20 (1H, d, Ar-H₆), 7,36/7,43 (1H, s, 4-Me-Im-H₂/5-Me-Im-H₂) a 7,67/7,71 ppm (1H, d, Ar-H₉). ó_c (CDCI3) CH₃:

124

35,3; 123,9; 126,4; 126,9; 129,1; 137,3; C: 81,5; 127,3; 138,9; 153,7;

KrokB

3-[(1H-4-METHYLIMIDAZ0L-1 - YL)METHYLJ-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

Z titulní sloučeniny z kroku A výše se odstraní chránění přesně jak popsáno v přípravné příkladu 57, krok D výše a analyzuje se chromatograficky na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 62

6-[(lH-IMIDAZOL-l-YL)METHYL]-l,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

Způsob 1

Krok A

6-(METANSULF0NYL0XYMETHYL)CHIN0LIN

6-hydroxymethylchinolin (0,4325 g, 2,72 mmol) (připravený metodou podle: C.E. Kaslow a W.R. Clark, J. Org. Chem., 1953, 18, 55-58) a triethyamin (1,5147 ml, 10,87 mmol) se rozpustí v bezvodém dichlormetanu (16 ml) a směs se ochladí na 0 °C. Přidá se metansulfonylchlorid

125 • · · (0,421 ml, 5,43 mmol) a směs se třepe za argonové atmosféry při 0 °C 1 hodinu. Přidá se další triethylamin (0,758 ml, 5,435 mmol) a metansulfonylchlorid (0,211 ml, 2,72 mmol) a reakce se nechá probíhat další 1 hodinu při 0 °C. Směs se evaporuje do sucha za vzniku titulní sloučeniny, která se bez další purifíkace použije v následujícím kroku.

KrokB

6-[( 1H-IMIDAZOL-1 - YL)METHYL]CHINOLIN

Titulní sloučenina z kroku A výše se ropzustí v bezvodém DMF (10 ml) a přidá se imidazole sodný (0,367 g, 4,08 mmol). Směs se zahřeje na 70 °C za argonové atmosféry 2 hodiny a evaporuje se do sucha. Produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny (0,1559 g, 27%): FABMS; m/z 210,0 (MH⁺); b_h (CDC1₃) 5,34 (1H, s, CH₂); 6,97 (1H, s, Im-H₅); 7,15 (1H, s, Im-H₄); 7,44 (1H, dd, Ar-H₃), 7,52 (2H, m, Ar-H₅ a Ar-H₇), 7,64 (1H, s, Im-H₂), 8,12 (2H, d, Ar-H₄ a Ar-H₈), a 8,95 ppm (1H, d, Ar-H₂); b_c (CDC1₃) CH₂: 50,6; CH: 119,4; 121,8; 125,9; 128,4; 130,1; 130,5; 136,0; 137,6; 151,0; C: 128,2; 134,6; 147,9.

KrokC

6-[( 1 H-IMIDAZOL-1 - YL)METHYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

Titulní sloučenina z kroku B výše (0,045 g, 0,215 mmol) a methanol (11 ml) se umístí do “Parr bomb” a přidá se monohydrát oxidu platiničitého (IV) (0,05 g, 0,204 mmol). Směs se hydrogenuje za 50 psi při 25 °C 2 hodiny. Katalyzátor se odstraní dekantací a promyje se methanolem. Methanol se evaporuje se do sucha a produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 3% (10% konc. NH₄OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,0325 g, 71%): CIMS; m/z 214,15 (MH⁺); b_h (CDC1₃) 1,92 (2H, t, 3CH₂); 2,61 (2H, m, 4-CH₂); 3,30 (2H, m, 2-CH₂); 4,93 (2H, s, CH₂), 6,42 (1H, d, Ar-H₈), 6,77 (1H, s, Ar-H₅), 6,79 (1H, d, Ar-H₇), 6,90 (1H, bs, Im-H₅), 7,07 (1H, bs, Im-H₄) a 7,52 ppm (1H,

126 bs, Im-H₂); b_c (CDC1₃) CH₂: 21,9; 27,0; 41,9; 50,8;CH: 114,2; 119,2(b); 126,4; 128,7; 129,1;

137,2 (b); C: 121,6; 123,8; 144,8.

Způsob 2

Krok A

6-HYDROXYMETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

6-hydroxymethylchinolin (1 g, 6,28 mmol) (připravený metodou podle: C.E. Kaslow a W.R. Clark, J. Org. Chem., 1953, 18, 55-58) a methanol (200 ml) se umístí do “Parr bomb” a přidá se monohydrát oxidu platiničitého (IV) (0,5 g, 2,04 mmol). Směs se hydrogenuje za 50 psi při 25 °C 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se methanolem. Spojené filtráty se evaporují do sucha a produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 1,5% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,7044 g, 68%): CIMS; m/z 164,35 (MH⁺); ó_h (CDCI3) 1,93 (2H, m, 3-CH₂); 2,76 (2H, t, 4-CH₂); 3,30 (2H, m, 2CH₂); 4,50 (2H, s, CH₂OH), 6,45 (1H, d, Ar-Hg), 6,96 ppm (2H, m, Ar-H₅ a Ar-H₇); ó_c (CDC1₃) CH₂: 22,1; 27,0; 42,0; 65,6; CH: 114,2; 126,4; 129,2; C: 121,5; 129,4; 144,5.

KrokB lN-terc-BUTOXYKARBONYL-6-HYDROXYMETHYL-l,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

Titulní sloučenina z kroku A výše (0,684 g, 4,19 mmol) se ropzustí v THF (25 ml) a přidá se hydroxid sodný (0,21 g, 5,25 mmol) ve vodě (10 ml). Přidá se di-terc-butyldikarbonát (1,26 g, 5,76 mmol) a směs se třepe při 25 °C 92 hodiny. Přidá se další di-terc-butyldikarbonát (0,628 g, 2,88 mmol) a reakce se nechá probíhat celkem po dobu 116 hodin. Reakce se zpracuje jak

127

·· ·« « • · ♦ ··« ♦ ♦ · ·· • » · · ·· ··<··· • ♦·· ·· ··· popsáno přípravném příkladu 1, krok A výše a product se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 0,5% (10% konc. NH₄0H v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,7978 g, 72%): ESMS; m/z 264,1 (MH⁺); óh (CDCI3) 1,52 (9H, s, CH₃); 1,91 (2H, m, 3-CH₂); 2,76 (2H, t, 4-CH₂); 3,70 (2H, m, 2-CH₂), 4,60 (2H, s, CH₂OH), 7,09 (1H, s, Ar-H₅), 7,12 (1H, d, Ar-H₇), a 7,64 ppm (1H, d, Ar-Hg); ó_c (CDCI3) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 23,5; 27,6; 44,7; 65,1; CH: 124,3; 124,7; 127,4; C: 80,9; 130,1; 135,6;~138.4-154.2.

KrokC lN-terc-BUTOXYKARBONYL-6-(4-TOSYLOXYMETHYL)-l,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

Titulní sloučenina z kroku B výše se nechá reagovat s 4-toluensulfonylchloridem a pyridinem za zcela stejných podmínek jak je popsáno v přípravném příkladu 58, krok C a analyzuje se chromatograficky na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny.

KrokD lN-terc-BUTOXYKARBONYL-6-[(lH-IMIDAZOL-l-YL)METHYL])-l,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

Titulní sloučenina z kroku C výše se nechá reagovat s imidazolem sodným v bezvodém DMF za zcela stejných podmínek popsaných v přípravném příkladu 62, způsob 1, krok B a analyzuje se chromatograficky na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny.

128

Alternativně:

Titulní sloučenina ze způsobu 2, Krok B výše (0,5166 g, 1,96 mmol) se rozpustí v bezvodém THF (5,5 ml) a přidá se N,N'-karbonyldiimidazol (0,668 g, 4,12 mmol) a směs se zahřeje za refluxu na 75 °C 4,5 hodiny. Roztok se evaporuje do sucha a analyzuje se chromatograficky na sílikagelu s použitím 2% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,0612 g, 10%): CIMS; m/z 314,25 (MH⁺); (CDCI3) 1,51 (9H, s, CH₃); 1,92 (2H, m, 3-CH₂); 2,72 (2H, d, 4-CH₂); 3,69 (2H, d, 2-CH₂), 5,04 (2H, s, CH₂-Im), 6,85 (1H, s, Im-Hs), 6,91 (1H, s, Ar-H₆), 6,97 (1H, d, Ar-H₅), 7,08 (1H, s, Im-H₄), 7,59 (1H, s, Im-H₂) a 7,67 ppm (1H, d, Ar-H₆); 8_C (CDC1₃) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 23,4; 27,6; 44,8; 50,5; CH: 119,4; 124,5; 125,0; 127,6; 129,4; 137,3; C: 81,1; 130,5; 130,5; 138,7; 153,9.

Krok E

6- [( 1H-IMIDAZOL-1 - YL)METHYL])-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

U titulní sloučeniny z kroku D výše se odstraní chránění zcela stejně jak je posáno v přípravném příkladu 57, krok D a analyzuje se chromatograficky na sílikagelu za vzniku titulní sloučeniny.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 63

4(R/S)-[(lH-4/5-METHYLIMIDAZOL-l-YL)METHYL])-l,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLIN

tH

129

• ··	• ··		··
• · ·		♦	•	•	• ·
• ·	• ·	•	•	•
• ·	• ·	•	•	•
• · ····					4*

Způsob 1

Krok A

4-HYDR0XYMETHYLIS0CHIN0LIN

4-isochinolinkarboxaldehyd (6,15 g, 39,13 mmol) (připravený metodou podle: J.B. Wommack, T.G. Barbee, Jr., D.J. Thoennes, M.A. McDonald a D.E. Person, J. Heterocyclic Chem., 1969, 6, 243-245) se rozpustí v bezvodém dichlormetanu (369 ml) a roztok se ochladí na 0 °C. Přidá se boran-dimethylsulfoxid komplex (1 M vTHF) (5,23 ml, 5,09 mmol) (jak je popsáno v: E. Mincione, J. Org. Chem., 1978, 43, 1829-1830) a směs se třepe při 0 °C 1,5 hodiny. Přidá se další boran-dimethylsulfoxid komplex (1 M vTHF) (10,455 ml, 1,35 mmol) a reakce se třepe další 2 hodiny při 0 °C. Přidá se methanol (93,3 ml) a roztok se evaporuje do sucha a analyzuje se chromatograficky na silikagelu s použitím 2-3% (10% konc. NH4OH vmethanolu)dichlormetanu jako eluentu za vzniku nezreagovaného 4-isochinolinkarboxaldehydu (—23%), 4(l,2-dihydroisochinolin)karboxaldehydu (identického stím, který je popsán v přípravném příkladu 63, způsob 3, krok A (-27%) a titulní sloučeniny (1,94 g, 31%).

Alternativně lze titulní sloučeninu připravit katalytickou hydrogenací 4isochinolinkarboxaldehydu s použitím 10% Pd-Al₂O₃ jako katalyzátoru (jak je popsáno v: J. Vassant, G. Smets, J.P. Declercq, G. Germain a M. Van Meerssche, J. Org. Chem., 1980, 45, 1557-1565).

KrokB

4-[(4-TOLUENSULFONYLOXY)METHYL]ISOCHINOLIN

130

• 44	• ··	•a a
a · a	·· ·	•	•	•	44
• ·	• a	•	a	a
• · 4	a a	a a	a	•
4 4	a a	a	a	a
• 4 4444	aae	44	40		44

K třepanému roztoku titulní sloučeniny z kroku A výše (1,94 g, 12,2 mmol) v bezvodém pyridinu (14 ml) při 0 °C se přidá 4-tooluensulfonylchloride (2,784 g, 14,6 mmol) a směs se třepe při 0 °C 2,5 hodiny. Roztok se evaporuje do sucha a ne produkt se působí azeotropně toluenem a pak se odebere do dichlormetanu a promyje saturovaným bikarbonátem sodným, zfíltruje se a evaporuje za vzniku titulní sloučeniny, která se použije bez purifíkace v dalším kroku.

KrokC

4-[(lH-4/5-METHYLIMIDAZOL-l-YL)METHYL]ISOCHINOLIN

4- methylimidazol (1,099 g, 13,38 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (33,5 ml) a přidá se 95% hydrid sodný (0,338 g, 13,42 mmol) po částech k třepanému roztoku při 25 °C. Titulní sloučenina z kroku B výše se rozpustí v bezvodém DMF (14 ml) a přidá se po kapkách k třepanému roztoku při 25 °C během 20 minut. Směs se třepe při 25 °C 17 hodin a evaporuje se do sucha. Reziduum se přidá k dichlormetanu a promyje se vodou, vysuší (MgSCU), zfíltruje a evaporuje do sucha. Produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 2,5% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku směsi titulních sloučenin (0,5085 g, 19%) (4-Me:5-Me: 1,2:1): δ_Η (CDC1₃) 2,18/2,22 (3H, s, 4-Me/5-Me); 5,46 (2H, s, CH₂-Im); 6,63/6,89 (1H, s, 4-Me: Im-H₅/5-Me:Im-H4), 7,43/7,55 (1H, s, 5-Me: Im-H₂/4-Me: ImH₂), 7,63-7,86 (3H, dat, Ar-H₆,₇,₈)> 8,02/8,38 (1H, s, 5-Me: Ar-H₃/4-Me: Ar-H₃), 8,05 (0,5H, d,

5- Me: Ar-H₃) a 9,26/9,28 ppm (1H, s, 5-Me: Ar-Hi/4-Me: Ar-Hi). 6_C (CDC1₃) 4-Me: CH₃: 13,6; CH₂: 46,5; CH: 115,7; 121,8; 127,8; 128,7; 131,6; 136,3; 143,3; 154,1; C: 124,7; 128,5; 133,8; 138,7; a 5-Me: CH₃: 9,5; CH₂: 44,4; CH: 121,6; 127,4; 127,8; 128,7; 131,5; 137,2; 142,0; 153,7; C: 81,5; 124,8; 128,2; 133,4; 138,7.

KrokD

4-[(lH-4-METHYLIMIDAZOL-l -YL)METHYL]ISOCHINOLIN A

4-[(lH-5-METHYLIMIDAZOL-1 -YL)METHYL]ISOCHINOLIN

Titulní směs regio-isomerů z kroku C výše (0,45 g) se analyzuje chirální HPLC na HPLC koloně Chiralpak® s použitím hexan:iso-propanol:diethylamin : 85:15:09,2 za vzniku prvního 4-methylisomeru (0,0406 g) FABMS: m/z 224,0 (MH⁺). óh (CDC13) 2,18 (3H, s, 4-CH3); 5,46 (2H, s, CHz-Im); 6,62 (1H, s, Im-H5), 7,54 (1H, s, Im-H2), 7,67 (1H, t, Ar-H8), 7,76 (1H, t, ArH7), 7,84 (1H, d, Ar-H6), 8,04 (1H, d, Ar-H9), 8,39 (1H, s, Ar-H3) a 9,27 ppm (1H, s, Ar-H0; óc (CDC13) CH3: 13,6; CH2: 46,5; CH: 115,7; 121,8; 127,8; 128,7; 131,6; 136,3; 143,3; 154,1; C: 124,7; 128,7; 133,8; 138,8; a pak 5-methylisomer (0,0361 g): FABMS: m/z 224,1 (MH⁺). Óh (CDC1₃) 2,20 (3H, s, 5-CH₃); 5,45 (2H, s, CH₂-Im); 6,86 (1H, s, Im-H₄), 7,41 (1H, s, Im-H₂), 7,68 (1H, t, Ar-Hg), 7,98 (1H, t, Ar-H₇), 7,84 (1H, d, Ar-H₆), 8,02 (1H, s, Ar-H₃), 8,05 (1H, d, Ar-H₉) a 9,22 ppm (1H, s, Ar-Hj); 8_C (CDC1₃) CH₃: 9,4; CH₂: 44,3; CH: 121,5; 126,9; 127,9; 128,8; 131,7; 137,0; 141,7; 153,6; C: 124,9; 128,2; 133,4; 138,7 a překrývající frakce (0,28 g). KrokE

4-[(l H-4/5-METHYLIMIDAZOL-1 -YL)METHYLJ-1,2,3,4-TETRAHYDROISOCHINOLIN

13?

Titulní sloučenina z kroku C výše (0,346 g, 1,55 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (80 ml) a přidá se monohydrát oxidu platiničitého (IV) (0,11 g). Směs se hydrogenuje při 25 oC za 50 psi v “Parr bomb” po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a promyje methanolem a methanolové filtráty se evaporují do sucha. Reziduum se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 3% (10% konc. NH₄OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku 4-methyl sloučeniny (0,0299 g, 9%): ESMS: m/z 228,0; ó_h (CDC1₃) 2,24 (3H, s, Im-4CH₃); 2,81 (1H, bs, NH), 2,93 (2H, m, 3-CH₂); 3,03 (1H, m, 4-CH), 4,04 (2H, s, 1-CH₂), 4,08; 4,27 (2H, dd, CH₂-Im), 6,68 (1H, Im-H₂), 7,01 až 7,09 (2H, m, Ar-H) a 7,36 ppm (1H, s, Im-H₅), ó_c(CDCl₃) CH₃: 13,8; CH₂: 45,0; 48,4; 51,1; CH: 39,6; 115,6; 126,5; 126,8; 126,9; 129,1; 136,9; 134,5; 135,7; 138,6; a titulní 5-methyl sloučenina (0,0641 g, 18%): CH₃: 9,3; CH₂: 44,9; 48,8; 50,5; CH: 39,4; 126,5; 126,9; 126,9; 129,0; 136,7; C: 127,0; 134,4; 135,7; 138,5.

Způsob 2

Krok A

4-HYDROXYMETHYLISOCHINOLIN

4-isochinolinkarboxaldehyd (1 mmol) (připravený metodou podle: J.B. Wommack, T.G. Barbee, Jr., D.J. Thoennes, M.A. McDonald a D.E. Person, J. Heterocyclic Chem., 1969, 6, 243-245) se rozpustí v bezvodém THF (50 ml) a působí se na něj boran-methylsulfidem (0,3 mmol) (jak je popsáno v: E. Mincione, J. Org. Chem., 1978, 43, 1829-1830) při 0 °C 0,5 až 1 hodinu a zpracovává se obvyklým způsobem za vzniku titulní sloučeniny (1,94 g, 31%).

Alternativně lze titulní sloučeninu připravit katalytickou hydrogenací 4isochinolinkarboxaldehydu s použitím 10% Pd-Al₂O₃ jako katalyzátoru (jak je popsáno v: J.

133

Vassant, G. Smets, J.P. Declercq, G. Germain a M. Van Meerssche, J. Org. Chem., 1980, 45, 1557-1565).

KrokB

4-[(4-TOLUENSULFONYLOXY)METHYL]ISOCHINOLIN

titulní sloučenina z kroku A výše se rozpustí vbezvodém pyridinu a ochladí se na 0 °C za třepání. Přidá se 4-toluensulfonylchlorid a reakce se provede jak je popsáno v přípravném příkladu 60, krok D za vzniku titulní sloučeniny, kterou lze použít bez další purifíkace.

KrokC

4-HYDROXYMETHYL-1,2-DIHYDROISOCHINOLIN

Titulní sloučenina z kroku A výše se selektivně redukuje čerstvě připraveným borohydridem zinečnatým (jak je popsáno v: D.C. Sakař, A.R. Das a B.C. Ránu, J. Org. Chem., 1990, 55, 57995801) za vzniku titulního allyl-alkoholu.

KrokD

N-terc-BUTOXYKARBONYL-4-H YDROXYMETHYL-1,2-DIHYDROISOCHINOLIN

Titulní sloučenina z kroku B výše se nechá reagovat s borohydridem zinečnatým jak je popsáno v kroku C výše za vzniku titulní sloučeniny.

134*

Titulní sloučenina z kroku C výše se nechá reagovat s di-terc-butyldikarbonátem a hydroxidem sodným jak je popsáno v přípravném příkladu 57, krok A výše za vzniku titulní sloučeniny.

KrokE

4(R/S)-[ 1H-4/5-METHYLIMIDAZOL-1 - YL)METHYLJ-1,2-DIHYDROISOCHINOLIN

Titulní sloučenina z kroku C výše se nechá reagovat sN,N'-karbonyldiimidazol s použitím postupu popsaného v přípravné příkladu 22, část dvě krok D, za vzniku titulní sloučeniny. KrokF

4(R/S)-[ 1H-4/5-METHYLIMIDAZOL-1 - YL)METHYLJ-1,2,3,4-TETRAHYDROISOCHINOLIN

Titulní sloučenina z kroku E výše se redukuje oxidem platiničitým (IV) jak je popsáno ve způsobu 1, krok D výše za vzniku titulní sloučeniny.

135

KrokG

4-[4-(TOLUENSULFONYLOXY)METHYL]-1,2,DIHYDROISOCHINOLIN

Titulní sloučenina z kroku D výše se nechá reagovat s 4-toluensulfonylchloridem v pyridinu jak je popsáno v přípravném příkladu 4, krok D výše za vzniku titulní sloučeniny.

KrokH

2N-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-[l H-4/5-METHYLIMIDAZOL-1 - YLjMETHYLJ-1,2-DIHYDROISOCHINOLIN

Titulní sloučeniny z kroku G výše se nechají reagovat s 4-methylimidazolem sodným jak je popsáno ve způsobu 1, krok C výše za vzniku titulní sloučeniny.

Regio-isomer se separuje chirální HPLC na koloně Chiralpak® nebo působením trtylchloridu jak je popsáno výše.

Krokl

2N-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-[ 1H-4/5-METHYLIMIDAZOL-1 - YL)METHYLJ-1,2,3,4-TETRAH YDROISOCHINOLIN

136 ···· • · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· ···«

Titulní sloučeniny z kroku H výše se redukuje oxidem platiničitým (IV) jak je popsáno ve způsobu 1, krok D výše za vzniku titulní sloučeniny.

Krok J

4(R/S)-[ 1H-4/5-METHYLIMIDAZOL-1 - YL)METHYLJ-1,2,3,4-TETRAHYDROISOCHINOLIN

Z titulní sloučeniny z kroku H výše se odstraní chránění jak je popsáno v přípravném příkladu 57, krok D výše za vzniku titulní sloučeniny.

PŘÍKLAD 74

1,1 -DIMETHYLETHYL-4-(3-BROM-8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTAf 1,2-b] PYRIDIN-11 - YL)-2(R)-[[2-[2-( 1H-IMIDAZOL-1 - YL)ETH YLJ-1 -PIPERIDINYLJKARBON YL] -1 -PIPERAZINKARBOX YLÁT

Způsob 1

l,l-dimethylethyl-4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5H-benzo[5.6]cyklohepta[l ,2-b]pyridin-l 1-yl)-2(R)-karboxy-l-piperazinkarboxylát (0,250 g, 0,466 mmol) (připravený jak je popsáno v přípravném příkladu 6), 2-(2-( lH-imidazol-l-yl)ethyl]piperidine (0,1085 g, 0,6054 mmol)

137 (připravený jak je popsáno v přípravném příladu 1), hydrochlorid l-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylkarbodiimid (0,116 g, 0,6054 mmol), 1-hydrobenzotriazol (0,0818 g, 0,6054 mmol) a 4methylmorfolin (0,0665 ml, 0,6054 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (10 ml) a směs se třepe za argonové atmosféry při 25 °C 18 hodin. Roztok se evaporuje do sucha a reziduum se promyje vodou, vysuší (MgSO₄), zfiltruje se a evaporuje do sucha. Reziduum se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 1% (10% konc. NH₄OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,0617 g, 19%): ESMS: m/z 697,2; óh (CDC1₃) 6,97 (1H, široké s, Im-H₅); 7,04 (1H, široké s, Im-H₄); 7,09 až 7,20 (široké m, Ar-H), 7,56 (2H, široké s, Ar-H a Im-H₂) a 8,38 ppm (1H, široké s, Ar-H₂), 5_C (CDC1₃) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂:

Způsob 2

Krok A

4-(3-BROM-8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[ 1,2-b]P YRIDIN-11 - YL)-2(R)-[[2-[2-( 1H-IMID AZOL-1 - YL)ETH YLJ-1 -PIPERIDINYLJKARBON YL] 1 -PIPERAZIN

Br·

3-brom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin (připravený jak je popsáno v přípravném příkladu 40 (US 5 719 148)) se nechá reagovat z titulní sloučeninou z přípravného příkladu 1, krok B, a triethylaminem ve směsi bezvodého THF a dichlormetanu ve 25 °C za vzniku titulní sloučeniny.

KrokB

1,1-DIMETHYLETHYL 4-(3-BROM-8-CHLOR-6,l 1-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6] CYKLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-l 1 -YL)-2(R)-[[2-[2-(lH-IMIDAZOL-l -YL)ETHYL]-1 -PIPERIDINYLJKARBONYL] 1 -PIPERAZINKARBOXYLÁT

138*

Titulní sloučeina z příkladu 74, krok A se nechá reagovat s di-terc-karbonátem a hydroxidem sodným v THF:voda (1:1) při 25 °C jak je popsáno v přípravném příkladu 57, krok A, a product se analyzuje chromatograficky na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny.

PŘÍKLADY 75 AŽ 86

	fX TV'
J /
ψγΟΗ	C\^r·
Re 0	Re 0
11(R). 2(R)	11(R). 2(R)
oDy	ζΟζ

Re 0	Re 0
11(S).2(R)	2(R)
	. Η.ΧΛ, . Ολ

S použitím stejného postupu popsaného v příkladu 74 výše, nechají se 11(R),2(R) a 11(S),2(S) kyseliny z přípravného příkladu 30 reagovat s produktem z přípravného příkladu 58, krok E za vzniku cílených příkladů 75 až 80; nebo s produktem z přípravného příkladu 59, krok E za vzniku cílových příkladů 81 až 86, respektive (Tabulka 11).

• ·*

• 4 ··· 4444

	·-»	44
• 4 *	•	4		4	4
• ·	4	4		•
• ·	4	• ·		•
• ·	•	4		4
444	>4		44		•

Tabulka 11

Příkl.	Produkt
R*	R*
75	h₃c^,>o'^X55o 11(R).2(R)	t 2(R/S)

• ·· ΐ4ο·: · 9 · ·	♦ ·· 9 •	Μ ·· » 9 ♦ t • · · · • 4 · 9 ·	« • 4 • 4
• · ·*· ····	9 Ι«·	• · « · Μ ··	* 4··

p7íki.	Produkt
R^e	R*
76	11(S),2(R)	• 2(R/S)
77	11(R),2(R)	1 2(R/S)
78	gh₃ , HacAoAo 11(S).2(R)	«•A·. 2(R/S)
79	O-A 11(R),2(R)	<AAA. » 2(R/S)
80	0>Λ> 11(S).2(R)	CX-uX·^ » 4 2(R/S)
81	H/rxr^o 11(R),2(R)	0 4(R/S)

141

Příkl.	1 Produkt j
R^e	R^e
82	h^H^A, 11(S),2(R)	Q ~r 4(R/S)
83	11(R).2(R)	^_znO~^CH’ r 4ÍR/S)
84	H,cXX 11(S),2(R)	ó 4(R/S)
85	11(R),2(R)	ó 4(R/S)
86	ΟύΛ 11(S).2(R)	Q 4(R/S)

142 * • · ·· ··

PŘÍKLADY 87 AŽ 100

Reakcí anhydridu z přípravného příkladu 3 jak je ukázáno na schématu výše s produktem z přípravného příkladu 60, krok E nebo F, přičemž se získá meziprodukt příkladů 87 až 98; nebo s produktem z přípravného příkladu 61, krok B, přičemž se získá meziprodukt příkladů 99 až 102; nebo s produktem z přípravného příkladu 62, krok C, přičemž se získá meziprodukt příkladů 103 až 106; nebo s meziproduktem z přípravného příkladu 63, krok D způsobu 1, nebo kroků F nebo J způsobu 2, přičemž se získá meziprodukt příkladů 107 až 110. Reakcí meziproduktů tak získaných s 8,ll-dichlor-6,ll-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin (připravený jak je posáno v US 5 807 853, 15. září, 1998) se získají, po reaki buď s di-tercbutyldikarbonátem a hydroxidem sodným, nebo s iso-propylchlorformátem a triethylaminem, nebo s cyklohexylchlorformátem a triethylaminem jak je zde popsáno, titulní sloučeniny příkladů 87 až 110 (Tabulka 12).

143 ♦ ·· · ·· ·· • · * · · · · · · 4 « • · ♦ · · · ·

TABULKA 12

~'Přikl.	Produkt
R’	R*
87	A 11(R),2(R)	CQTO « 31R/S)
88	11(S),2(R)	αγο t 3(R/S)
89	Cla 11(R),2(R)	αγο • 3(R/S)
90	Cla 11(S),2(R)	αγο- 1 3(R/S)
91	οςτο 11(R)»2(R)	αγο 4* 3(R)
92	A 11(S),2(R)	αγο 4* 3(R)
93	C\A ll(Rh2(R)	„A 3(R)
94	Oa 11(S),2(R)	A 3(R)

144

Tríkl.	Produkt
R”	R*
95	«/x 11(R),2(R)	cpx· » 3(S)
96	CQTCr 11(S).2(R)	a?~o a 3(S)
97	CCTO 11(R),2(R)	CpO Λ*Λ> a 3(S)
98	CúA 11(S).2(R)	O?'O a 3(8)
99	11(R),2(R)	Cpe CH3 3(R/S)
100	11(S).2(R)	cpe CHj 3(R/S)
101	Cúx 11(R),2(R)	cpe CHj 3(R/S)
102	O-A 11(S),2(R)	cpe CH3 3(R/S)

145 • · · · φ

Příkl.	Produkt
R*	R*
103	9*3 A. HgťrNxSj 11(R),2(R)	OXQ a
104	Λ 11{S),2(R)	crOQ »
105	Oa 11(R),2(R)	OXQ 4
106	0>A 11(S),2(R)	<roQ
107	11(R),2(R)	θά. 4(R/S)
108	pHs ’ HaC^^T^O 11(S).2(R)	Γ^-CHa αχ 4(R/S)
109	Οά 11(R).2(R)	ch. 4{R/S)

Příkl.	Produkt
R^e	R^e
110	CúA, 11(S),2(R)	αχ 4(R/S)

146 • · · · · · • ·· · · · · ···

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 64

Krok A

Roztok 52.i (J. Med. Chern. 4890-4902 (1988)) (205 g) v konc. HC1 (1 1) a vodě (100 ml) se refluxuje 18 hodin, pak se nalije na led (3 kg). Vodný 50% NaOH se přidá až se dosáhne pH 12, následuje extrakce EtOAc (3x4 1), extract se promyje brinem, vysuší a evaporuje a získá se 52.ii (166 g).

KrokB

M roztok DIBAL v toluene (908 ml) se přidá po kapkách během 2 hodin k roztoku 52.H (166 g) v toluene (4 1) při laboratorní teplotě, následuje třepání po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na 0 až 5 °C a třepe se 1 hodinu a extrahuje se 1 N HC1 (2 1). Účinkem 50% NaOH se sníží pH vodného extraktu na 10 a extrahuje se EtOAc (3x2 1). Extráty se evaporují a analyzují se chromatograficky na silikagelu (1 kg). Elucí 10% MeOH/CH₂Cl₂ se získá titulní sloučenina (±) 52.0 (104 g): HRMS (FAB) vypočteno pro Ci₉H₂iN₂ ⁷⁹BrCl 393,0556, nalezeno 393,0554. KrokC

Racemát (±) 52.0 (96 g) se analyzuje HPLC na koloně CHIRALPAK AD 8x30 cm při 25 °C s UV detektorem nastaveným na 290 nm. Elucí 0,05% diethylaminem-methanolem se získá: Peak (-) 52.0 (40 g): [α]π>²⁰ -28,4 ⁰ (c 0,3; MeOH); další elucí stejným rozpouštědlem se získá: Peak (+) 52.0 (42 g): [a]_D ²⁰ +27,5 ⁰ (c 0,3; MeOH);

147 v

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 65

Krok A

Roztok (+)-52.0 (2,3 g) v dimethylformamidu (30 ml) se nechá reagovat sisatoickým anhydridem (1,25 g) v přítomnosti DMAP (0,1 g) při laboratorní teplotě 3 hodiny a pak se evaporuje za redukujícího tlaku a reziduální dimethylformamid se azeotropuje toluenem. Reziduum se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a roztok se extrahuje 10% karbonátem sodným (3 x 100 ml). Organická vrstva se filtruje skrz silikagel (100 ml), následuje eluce ethylacetátem. Filtrát se evaporuje za redukujícího tlaku za vzniku titulní sloučeniny 53.0 jako amorfní pevná látka (3,68 g). MS(FAB): m/z 510 (MH)⁺.

KrokB

Roztok 53.0 (3,1 g) a nitrit sodný (0,8 g) v methanolu (500 ml) se třepe za laboratorní teploty při dusíkové atmosféře s chloridem měďnatým (0,15 g), přičemž se po kapkách podává 10 minut roztok 4 M kyseliny chlorovodíkové/dioxanu (3,9 ml). Reakční směs se třepe 24 hodin, následuje přidání karbonátu na pH 8, koncentruje se za redukujícího tlaku, naředí se vodou (200 ml) a extrahuje se dichlormetanem (4 x 100 ml). Spojený extrakt se evaporuje za redukujícího tlaku a hrubý produkt reakce se analyzuje bleskovou chromatografií na silikagelu (400 ml). Elucí 25% ethylacetátem-hexanem se po evaporaci získá titulní sloučenina 54.0a a 54.0b jako šedobílá

148 ’ ·* · ·· ·· · • · · ♦ * · · · · • · ······ · • · ······ ··· ···· ··· ·» ·· ♦·· amorfní pevná látka (2,97 g). ’H NMR (CdCl₃, 300 MHz) d 3,30 (s, 3H); MS (FAB) m/e 525 (MH)⁺.

Roztok 54.0a a 54.0b (17 g) vmethanolu (150 ml) a 2N kyselina chlorovodíková (170 ml) a konc. HC1 (60 ml) se zahřeje za refluxu po dobu 17 hodin, následuje evaporace za redukujícího tlaku. Vzniklá amorfní pevná látka se rozpustí v methanolu (160 ml) a za třepání se přidá kyanid sodný (15 g), dokud je reakce zásaditá (pH 8). Reakce se třepe 2 hodiny, naředí se dichlormetanem (300 ml) a zfiltruje se. Filtrát se evaporuje a reziduum se rozpustí v konc. HC1 (150 ml) a směs se zahřeje v olejové lázni (120 °C) 4 hodiny a pak se evaporuje za redukujícího tlaku. Reziduum se rozpustí v THF (100 ml) a přidá se 10% NaOH (30 ml) na pH>8 v THF (50 ml) za intenzivního třepání 24 hodin. Roztok se koncentruje na malý objem, třepe se v hexanu (2 x 120 ml) a následuje ledová voda, poté se vodná vrstva acidifíkuje kyselinou citrónovou a extrahuje se EtOAc. Hrubý produkt získaný evaporací extraktu se purifikuje bleskovou chromatografií za vzniku směsi 57.0a a 57.0b jako lehce nahnědlá pevná látka, která se objeví jako jediná tle skvrna (16 g). *H NMR (CdCl₃, 300 MHz) d 1,40 (s, 9H); MS (FAB) m/z 535 (MH)⁺.

Jediná tle skvrna je směsí čtyř isomerů.

Použitím výše zmiňovaného postupu (kroky A až E), s výjimkou použití sloučeniny (-)-52.0 (17 g), je získána směs 58.0a a 58.0b jako světlá pevná látka, která se objevuje jako jediná tle skvrna (17 g). MS(ES) m/z 535 (MH⁺).

149

9 9999··

999 9999 99> ·· ·· ·♦·

PŘÍKLAD 118

Imidazol (reagencie 2) (220 mg, 0,92 mmol) se přidá k roztoku Boc-kyseliny (reagencie 1) (0,45 g, 0,842 mmol), EDCI (200 mg, 1,043 mmol), HOBT (130 mg, 0,962 mmol), a N-methylmorfolinu (0,2 ml, 1,81 mmol) v DMF (bezvodý, 3 ml) za laboratorní teploty (20 °C). vzniklý roztok se třepe přes noc při 20 °C. Roztok se evaporuje a přidá se voda (70 ml) a EtOAc (120 ml). Organická vrstva se separuje a promyje 10% Na2CO3 roztokem (50 ml), pak se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a solvent se evaporuje a získá se olej, který se chromatograficky analyzuje na silikagelu s použitím 5% MeOHiMeCL a získá se produkt jako bílá pevná látka (425 mg, 74%). Směs 4 isomerů A, B, C, D.

Hmotnostní spektrometrie (ES,MH,682) vysokorozlišující hmotnostní spektrometrie odhadla (MH) 684,2139 (Br = 81). Pozorováno 684,2120.

PŘÍKLAD 119

Krok A

Roztok tricyklických isomerů (A, B, C, D) z příkladu 118 (150 mg, 0,205 mmol) ve 4N HC1dioxanu (3 ml) se třepe při 20 °C 3 hodiny. Rozpouštědlo se evaporuje, přidá se voda (25 ml) a 10% NaOH (4 ml), pak se extrahuje MeCL (2 x 100 ml). Organická vrstva se separuje, vysuší přes MgSOzi, a rozpouštědlo se evaporuje a získá se pevná látka, která se purifikuje chromatografii na silikagelu s 3% MeOH/MeCh obsahujícím 2% NH4OH, přičemž se získá

150 produkt jako bílá pevná látka (70 mg, 54% výtěžek). Směs 2 isomerů (C, D). (PRODUKT 1) Hmotnostní spektrometrie ES (MH) 582.

Další elucí se získá bílá pevná látka (25 mg, 20% výtěžek). Směs 2 izmerů (A, B). (PRODUKT 2 (Hmotnostní spektrometrie ES (MH) 582.

KrokB

Roztok Boc dikarbonátu (100 mg, 0,45 mmol) v THF (2 ml) se přidá k roztoku tricyklické (170 mg, 0,29 mmol)-(isomerů (C, D)), produkt 1, krok A vTHF:H2O (obj./obj. 1:1) (10 ml) a 10% NaOH (2 ml) při 20 °C. Pak se třepe při této teplotě 60 minut. Přidá se voda (5 ml) a MeCL (10 ml). Organická vrstva se separuje, vysuší přes MgSO4, a rozpouštědlo se evaporuje a získá se olejnatá látka, která se analyzuje chromatograficky na silikagelu, eluuje se 3% obj./obj. MeOH/MeCh a získá se produkt jako bílá pevná látka (170 mg) jako směs 2 isomerů. Isomery C, D. Hmotnostní spektrometrie (ES,MH) 682.

Použitím stejného postupu uvedeného výše, nahrazením produktu 2 z kroku A (isomery A/B) za produkt 1, se získá titulní produkt 2 jako směs 2 isomerů (A/B). Hmotnostní spektrometrie (ES,MH) 682.

PŘÍKLAD 120

Sloučeniny s (R) stereochemií na Cil se získají použitím postupů z příkladů 118 a 119, ale nahrazením reagencie 1, příklad 18 odpovídajícím (R) tricyklickým isomerem.

151 • 9 9 ·

Φ · · Φ φ φ · φ •·· ···· ΦΦΦ φφ 9* ΦΦ·

PŘÍKLADY 121 AŽ 126

Nahrazením reagencie 2, příklad 118, korespondujícím analogem 2-methylimidazolu se získají následující struktury

kde R⁹ je definován podle Tabulky 14 níže.

Tabulka 14

‘ ' Příkl. .......	R’	Isomer	C-ll Isomer
121	CH₃ . H₃C,J 1 H_SC <7^0 MS ES (MH)=696	A,B.C,D	S

Φ ♦ · · φφ φ · · φ• * · · · · ·

152 • Φ ······ φφφ φφφφ φφφ ·· ·· φφφ

Příkl.	---------Ř⁵---------	Isomer	C-11 Isomer
122	ch₃ , ^Η3<ΧΙ 1 h₃c MS ES (MH)=696	A.B.C.D	R
123	CH, , H₃ ^cxl 1 H₃C MS ES (MH)=696	C.D	S
124	CH, . H₃C^T ³ 1 h₃c MS ES (MH)=696	Α,Β	S
125	CH₃ . nX h₃c °^ ο MS ES (MH)=696	C,D	R
126	^H3^C-4 1 H₃C 0*^0 MS ES (MH)®696	Α,Β

Použitím postupů z příkladů 118 a 119 jsou získány isomery identifikované v tabulce 15 níže.

153 • · · ««· · · * • · · « «· ♦ « · · · · * · ··«»«· • ·· «·*·«· « • · «····« ··· ···· ··· ·· ·· ···

Tabulka 15

Příkl.	C-ll Isomer	Isomer	Pozorované hmotnostní spektrum (odhad)
127	R	A,B,C,D	684.2123 (684.2139)
128	R	A.B	684.2163 (684.2139)
129	R	C.D	684.2163 (684.2139)
130	S	A.B.C.D	684.2149 684.2139
131	s	A.B,	684.2139 (684.2139)

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 66

Krok A

Roztok kyseliny 6-methylnikotinové (9,97 g, 72,7 mmol), vody (100 ml) a hydroxidu amonného se hydrogenuje (40 psi) v „Parrově nízkotlakém hydrogenačním aparátu“ s 5% katalyzátorem Rh-Al₂O3 (3,22 g) po dobu 72 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (10,58 g, 100%, MH⁺ = 144).

KrokB

Směs titulní sloučeniny z kroku A (10,40,72,72 mmol), ethylalkohol (190 procentní, 50 ml) a HC1 (4 ml) se třepe při refluxu 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na laboratorní teplotu a nalije

154 se do vody. Do směsi se přidá 10% vodný NaOH a pH se upraví na 10, extrahuje se vodné vrstvy EtOAc a vysuší se organická fáze na bezvodém Na₂SO₄ a po filtraci a koncentraci ve vakuu vzniká titulní sloučenina (1,85 g, 15%, MH⁺ = 172).

KrokC

Postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok B, ale použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 66, krok B namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7, krok A, se izoluje produkt jako směs diastereomerů a použije se přímo v kroku D (MH⁺ = 130).

KrokD

BOC

Postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok C, ale použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 66, krok C namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7, krok B, se izoluje produkt jako směs diastereomerů (1,7 g, 70%, MH⁺ = 230).

KrokE

Postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok D, ale použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 66, krok D namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7, krok C, se izoluje produkt jako směs diastereomerů a použije se přímo v kroku F (MH⁺ = 384).

KrokF

155

Postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok E, ale použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 66, krok E namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7, krok D, se izoluje produkt jako 5:1 směs diastereomerů (328 mg, 16%, MH⁺ = 280).

KrokG rro i xTFA H

Postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok F, ale použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 66, krok F namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7, krok E, se získá aminohydrochlorid (290 mg, 100%): MH⁺ = 180.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 67

Krok A

Pokud se postup popsaný v přípravném příkladu 66, krok A až E provádí s tou výjimkou, že se použije kyselina 5-hydroxynikotinová namísto kyseliny 6-methylnikotinové v kroku A, získá se alkohol.

KrokB

Pokud se na produkt z kroku A působí PPC podle standardního postupu popsaného v literatuře, získá se keton.

156

KrokC

Pokud se postupy popsané v přípravném příkladu 7, kroky E až F provádí s tou výjimkou, že se použije sloučenina z přípravného příkladu 67, krok B namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7, krok D, v kroku E, vzniká naminohydrochlorid.

I

H 2HC1

KrokD

Pokud se na produkt z přípravného příkladu 67, krok C působí nadbytkem NaBFLi podle standardních postupů popsaných v literatuře, pak se získá alkohol.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 68

Krok A

BOC

Postupem popsaným v přípravném příkladu 7, krok C stou výjimkou, že se použije titulní sloučenina z přípravného příkladu 7 krok A namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7, krok B, získá se ester (62 g, 96%): MH⁺ - 258.

157

KrokB

Na produkt z přípravného příkladu 68, krok A se působí LDA v bezvodém THF a vzniklý anion se alkyluje methyliodidem za vzniku titulního produktu (3,53 g, 82%): MH⁺ = 272.

KrokC

Me

I TFA

Na titulní sloučeninu z přípravného příkladu 68, krok B se působí TFA v CH2CI2 za vzniku aminu jako je TFA sůl (1,63 g, 84%): MH⁺ = 172.

KrokD

BOC ___a. jc~ 1.

Postupem popsaným v přípravném příkladu 7, kroky B až E, s tou výjimkou, že se použije titulní sloučenina z přípravného příkladu 68, krok C namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7, krok A, v kroku B, získá se imidazolový produkt (0,445 g, 100%): MH⁺ = 280.

KrokE

158

Postupem popsaným v přípravném příkladu 68, krok C, s tou výjimkou použití titulní sloučeniny z přípravného příkladu 68, krok D se získá amin jako TFA sůl. Sníží se p směsi IN NaOH a extrahuje se CH2CI2 za vzniku produktu (14,6 g, 96%): MH⁺ = 194.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 69

Postupem popsaným v přípravném příkladu 68, kroky A až D, s tou výjimkou, že se použije benzylbromid v přípravném příkladu 68, krok B, namísto methyljodidu, získá se aminohydrochlorid.

Pokud se aplikují postupy popsané pro přípravu sloučenin v tabulce 4 s použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 66, krok G, 11(S) nebo 11 (R) isomery karboxylové kyseliny z přípravného příkladu 30, DEC, HOBt a NMM, získají se titulní produkty.

159

Pokud se aplikují postupy popsané pro přípravu sloučenin v tabulce 4 s použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 67, krok D, 11(S) nebo 11 (R) isomery karboxylové kyseliny z přípravného příkladu 30, DEC, HOBt a NMM, získají se titulní produkty.

Pokud se aplikují postupy popsané pro přípravu sloučenin v tabulce 4 s použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 68, krok D, 11 (S) nebo 11 (R) isomeiy karboxylové kyseliny z přípravného příkladu 30, DEC, HOBt a NMM, získají se titulní produkty.

160

Pokud se aplikují postupy popsané pro přípravu sloučenin v tabulce 4 s použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 69, 11(S) nebo 11(R) isomery karboxylové kyseliny z přípravného příkladu 30, DEC, HOBt a NMM, získají se titulní produkty.

Pokud se aplikují postupy popsané pro přípravu sloučenin v tabulce 4 s použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 70, krok B, 11 (S) nebo 11 (R) isomery karboxylové kyseliny z přípravného příkladu 30, DEC, HOBt a NMM, získají se titulní produkty.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 71 2(R)-[2-[2-(lH-IMIDAZOL-l-YL)ETHYL]-l-PIPERIDINYL]KARBONYL]PIPERAZIN

161

Krok A

BIS-( 1,1 -DIMETHYLETHYL) 2(R)-[2-[2-(l H-IMIDAZOL-1 - YL)ETHYLJ-1 -PIPERIDINYL]

KARBONYL]-! ,4-PIPERAZINDIKARBOXYLÁT ^oc

Boc O

l,4-Di-N-terc-butoxykarbonylpiperazin-2(R)-karboxylát (připravený jak je popsáno v přípravném příkladu 2) (0,6946 g, 2,1 mmol), 2(R/S)-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]piperidine (0,49 g, 2,73 mmol) (připravený jak je popsáno v přípravném příkladu 57, krok D) (INO972), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,524 g, 2,73 mmol), 1hydroxybenzotriazol (0,3693 g, 2,73 mmol) a 4-methylmorfolin (0,2765 g, 0,3005 ml, 2,73 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (3 ml) a směs se třepe za argonové atmosféry při 25 °C 122 hodin. Směs se evaporuje do sucha a analyzuje se chromatografícky na silikagelu s použitím 23% (10% konc. Hydroxid amonný v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,3127 g, 30%): CIMS: m/z 492,4 (MH⁺); ó_h (CDC1₃) 1,47 (18H, s, CH₃); 7,01 (1H, s, Im-Hs); 7,05 (1H, s, Im-H₄) a 7,63 ppm (1H, s, Im-H₂); 6_C (CDC1₃) CH₃: 28,2; 28,2; 28,2; 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 19,1; 25,9; 26,2; 31,9; 40,8/41,3; 41,7; 43,0; 44,0; CH: 46,0; -52.1; 128.4; 137.2; C: -80.4; 80.6; -154.3; -154.3 a-169.8.

KrokB

2(R)-[[2-[2-1 H-IMIDAZOL-1 - YL)ETHYLJ-1 -PIPERIDINYLJKARBONYLJPIPERAZIN

U titulní sloučeniny z kroku A výše se odstraní chránění jak je popsáno v přípravném příkladu

57, krok D, a analyzuje se chromatografícky na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny.

162

··	•		··
• ·	·· ·	*	• ·	··
•	• ·	•	•	•
• ·	• ·	•	• ·	•
9	• ·	•	• ·
	···	··	4«

PŘÍKLAD 138

1,1-DIMETHYLETHYL 4-(3-BROM-8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[ 1,2-B]P YRIDIN-11 (S)-YL)-2(R)-[[2-[2-(l H-IMIDAZOL-1 - YL)ETHYLJ-1 PIPERIDINYLJKARBONYLJ-1 -PIPERAZINKARBOXYLÁT

1,1 -dimethylethyl 4-(3-brom-8-chIor-6,11 -dihydro-5h-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin- (S)-yl)-2(R)-[[2-[2-( 1 H-imidazol-1 -yl)ethyl]-1 -piperidinyljkarbonyl]-1 -piperazinkarboxylát sodný (připravený jak je popsáno v přípravném příkladu 6 (sodná sůl)) (0,1 g, 0,179 mmol), 2[2-(l H-imidazol-l-yl)ethyl]piperidine (připravený jak je popsáno v přípravném příkladu 57, krok D) (0,0417 g, 0,233 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,0314 g, 0,233 mmol) a 4-methylmorfolin (0,0512 ml, 0,466 mmol) se rozpustí vbezvodém DMF (4 ml) a směs se třepe za argonové atmosféry při 25 °C 42 hodin. Roztok se evaporuje do sucha a reziduum se odebere do dichlormetanu a promyje se 1 N NaOH, vysuší se (MgSO4), zfíltruje a evaporuje do sucha. Reziduum se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 2,5%-4,5%-7,5% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,0172 g, 14%): HRFABMS: m/z 697,2285 (MH+) (vypočt. m/z 697,2269); 6_h (CDCI3) 1,38/1,41 (9H, s,CH₃); 4,31 (1H, s, Hh); 4,68 (1H, bs, H₂) 7,03-7,20 (5H, bm, Ar-H a Im-H₄ a Im-H₅), 7,57 (1H, s, ImH₂), 7,83/8,19 (s, Ar-H) a 8,38 ppm (1H, s, Ar-H₂); 5_C (CDCI3) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 19,1; 24,8/24,9,28,3; 30,3; 30,5; 31,4; 40,3; 42,9/43,2; 44,1/44,6; 45,6; 50,2/50,5; CH: 44,1/44,6; 52,4; 78,4; 119,2; 126,2; 127,9; 130,8/130,9; 132,6; 136,7; 141,6; 146,9/147,2; C: 80,4; 119,8/120,2; 134,4; 135,9; 137,0; 141,5; 155,0; 156,7/157,1; 170,3/170,9.

163* • ·· ······ · ·· ······ ··· ···· ··· ·· ·· ···

PŘÍKLAD 139

1,1-DIMETHYLETHYL 4-(8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2-B]PYRIDIN-11 (S)-YL)-2(R)-[[2-[2-(l H-IMIDAZOL-1 -YL)ETHYL]-1 PIPERIDINYLjKARBONYL]-1 -PIPERAZINKARBOXYLÁT

1,1 -dimethylethyl 4-(8-chlor-6,11 -dihydro-5h-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 (S)-yl)-2(R)-[[2-[2-( 1 H-imidazol-1 -yl)ethyl]-1 -piperidinyljkarbonyl]-1 -piperazinkarboxylát sodný (připravený jak je popsáno v přípravném příkladu 6 (sodná sůl)) (0,5239 g, 1,09 mmol), 2-[2(1 H-imidazol-l-yl)ethyl]piperidine (připravený jak je popsáno v přípravném příkladu 57, krok D) (0,2544 g, 1,42 mmol), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,272 g, 1,42 mmol) a 4-methylmorfolin (0,156 ml, 0,466 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (23,5 ml) a směs se třepe za argonové atmosféry při 25 °C 286 hodin. Roztok se evaporuje do sucha a reziduum se odebere do dichlormetanu a promyje se 1 N NaOH, vysuší se (MgSO₄), zfiltruje a evaporuje do sucha. Reziduum se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 2,5% (10% konc. NH₄OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,2298 g, 32%): HRFABMS: m/z 619,3169 (MH+) (Vypočt. m/z 691,3163).

PŘÍKLAD 140

4-(8-CHLOR-6,ll-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[l,2-B]PYRIDIN-l l(S)-YL)2(R)-[ [2-[2-( 1H-IMIDAZOL-1 - YL)ETHYL]-1 -PIPERIDINYLJKARBONYL]-1 -PIPERAZINKARBOXYLÁT

Titulní sloučenina z příkladu 2 (0,225 g, 0,363 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml). Přidá se 10% (obj./obj.) roztok koncentrované H2SO4 v dioxanu (obj./obj.) (4,92 ml) a směs se třepe při 25 °C 30 hodin. Směs se naředí v methanolu (300 ml) a pak se na ni působí pryskyřirí BioRad AG1-X8 (OH'), dokud není zásaditá. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se methanolem. Spojené fílráty se evaporují do sucha a reziduum se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 4% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,1692 g, 90%): HRFABMS: m/z 519,2655 (MH+) (vypočt. m/z 519,2639); ó_h (CDCI3) 4,43 (8H, s, Ar-H a Im-H); ó_c (CDC1₃) CH₂: 19,0/19,1; 25,0/25,7/26,1; 28,3/29,0; 30,7/30,8; 30,9/31,0; 31,5/31,9; 40,0/40,7; 43,5; 44,1/44,2/44,4; 49,3; 51,5/52,3; CH: 45,7/46,1; 54,4/55,8; 79,5/79,7; 118,3/118,9; 123,1; 126,1/126,2; 129,1/129,5/129,7; 130,4/130,5; 132,7/132,8; 137,0/137,5; 138,9; 146,3; C: 134,0; 134,9; 135,5; 141,3; 157,1 a 169,8/170,5.

165

PŘÍKLAD 141

CYKLOHEXYL 4-(8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[ 1,2-B]PYRIDIN-11 (S)- YL)-2(R)-[[2-[2(R/S)-( 1H-IMIDAZOL-1 -YL)ETHYL]-1 -PIPERIDINYL]

KARBONYL]-1 -PIPERAZINKARBOXYLÁT

Titulní sloučenina z příkladu 3 (0,165 g, 0,318 mmol) a triethylamin (0,1329 ml, 0,954 mmol) se rozpustí vbezvodém dichlormetanu (5 ml). Přidá se cyklohexylchlorformát (0,0517 g, 0,318 mmol) rozpuštěný v bezvodém dichlormetanu (3,18 ml) a směs se třepe při 25 °C 18 hodin. Přidá se další cyklohexylchlorformát (0,0129 g, 0,0795 mmol) a ve třepání se pokračuje celkově po dobu 43 hodin. Přidá se 10 ml methanolu a směs se evaporuje do sucha. Reziduum se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 2% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,153 g, 75%): HRFABMS: m/z 645,3323 (MH⁺) (vypočt. MH⁺ pro C36H46N6O3CI: m/z 645,3320).

PŘÍKLAD 142

CYKLOHEXYL 4-(8-CHLOR-6, 11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2b]P YRIDIN-11 (S)-YL)-2(R)-[[2-[2(S)-(l H-IMIDAZOL-1 YL)ETHYL-1 PIPERIDINYL]KARBONYL]-1-PIPERAZINKARBOXYLÁT

Isomer 1

166 ’ • · · · · · ··· ·· · · ··· (-)-C YKLOHEXYL 4-(8CHLORO-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLO-HEPTA[ 1,2b]PYRIDIN-11 (S)-YL)-2(R)-[[2-[2(R)-( 1H-IMIDAZOL-1-YL)ETHYL-1 PIPERIDINYLJKARBONYL]-1 -PIPERAZINKARBOXYLÁT

Isomer 2

Diastereoisomerní směs sloučenin z Příkladu 4 (0,154 g) se separuje s použitím chirální HPLC na analytické koloně Chiralpak AD s použitím směsi hexan:izo-propanol:diethylamin v poměru 85:15:0,2 jako eluentu za vzniku nejprve isomeru 1 (0,0376 g): HRFABMS: m/z 645,3305 (MH+) (vypočteno MH+ pro C₃6H₄₆N₆O₃Cl:m/z 645,3320);δ_Η (CDC13) 4,30 (1H, s, Hn), 6,69; 7,00;7,08;7,l 1; 7,16; 7,18; 7,42; 7,70; 8,32;ppm (9H, s a m, Ar-H a Im-H); ó_c(CDC1₃) CH2: 18,9; 23,6; 24,8/25,1; 25,5; 28,0/28,2; 30,7/30,8; 30,9; 31,4; 31,8; 42,7; 43,9/44,2; 50,9;

52,7; CH:49,9/50,5; 52,3; 73,6; 79,3/79,9; 119,1/119,3,; 123,3; 126,0; 128,7; 132,8; 137,1; 139,0/139,3; 146,3/146,9; C: 134,0; 135,1; 136,4; 141,8/142,0; 156,1; 157,0 a 170,1; [a]^20oC _DO°(c=6,89 mg/2 ml, MeOH) a potom isomer 2 (0,0867 g): HRFABMS:m/z 645,3305 (MH+) (vypočteno MH+ pro C₃₆H₄₆N₆O₃C1: m/z 645,3320);δ_Η (CDC1₃) 4,34 (1H, s, Hll), 6,93; 6,99; 7,06; 7,12; 7,17; 7,21; 7,43; 7,70 a 8,33ppm (9H, s a m, Ar-H a Im-H); 8_c(CDCl₃) CH2: 19,1;

CH:45,9; 52,3; 73,7; 79,2/79,4; 119,4; 123,4; 126,0; 128,1; 130,7; 132,7; 137,1; 139,4; 146,3/146,9; C: 134,1; 135,1; 136,6; 142,0; 156,1; 157,0 a 170,2; [a]²⁰°^c _D-44,l^o (c=10,05 mg/2 ml, MeOH). Překrývající se frakce tvořená směsí isomeru la isomeru 2 byla také získána (0,0196 g).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 72

2(R/S)-[2-(l H-4-METHYLIMIDAZOL-1 -YL)ETHYL]PIPERIDIN

167

Krok A lN-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[2-(lH-4/5-METHYLIMIDAZOL-lYL)ETHYL] PIPERIDIN

Boc

4-Methylimidazol (6,46 g, 78,64 mM)se rozpustí vbezvodém DMF (300 ml) a po částech se přidá 95% hydrid sodný (1,987 g, 86,5 mM) během 0,25h k třepanému roztoku za argonové atmosféry při 25 °C. Směs se třepe po dobu 1,5 h. Roztok 1-terc-butoxykarbonyl2(R/S)-(2-metansulfonyloxyethyl)piperidinu (21,97 g, 71,49 mM)(připrapravený jak je popsáno v Přípravném Příkladu 57, Krok B) v bezvodém DMF (70 ml) se přidá a směs se zahřeje za refluxu při 65 °C po dobu 2,25 h. Směs se evaporuje do sucha a reziduum se odebere do dichlormetanu a promyje se vodou, vysuší se (MgSCU), zfiltruje se, evaporuje do sucha. Produkt se chromatograficky analyzuje na silikagelu s použitím 1% (10% koncentrovaný NH4OH v methanolu)-dichlormetanu za vzniku směsi titulních sloučenin (12,06 g, 58%) (4-Me::63,37): CIMS:m/z 294,25 (MH+); 4-Me:ó(CDCl₃) 1,43 (9H, s,CH₃), 2,20 (3H, s, Im-4-CH₃), 6,63 (1H, s, Im-H₃) a 7,35ppm (1H, s, Im-H₂); 6_c(CDCl₃)CH₃: 13,6; 28,4; 28,4; CH₂: 19,0; 25,4; 28,7; 31,6; 38,8; 44,1;CH: 48,0; 115,2; 136,1; C: 79,7; 138,3; 155,0 a 5-Me: δ_Η (CDC1₃) 1,43; (9H, s,

CH₃), 2,19 (3H, s, Im-5-Me), 6,75 (1H, s, Im-H₄) a 7,41ppm (1H, s, Im-H₂); 6_c(CDCl₃) CH₃: 9,2;

28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 19,0; 25,4; 28,7; 31,4; 38,8; 42,0; CH: 48,0; 126,9; 136,5; C: 79,7; 138,3;

155,0.

KrokB lN-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[2-(lH-4-METHYLIMIDAZOL—YL)ETHYL] PIPERIDIN

168 •·· «· ·· ···

Směs sloučenin z Kroku A a výše (1,77 g) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (18,6 ml) při 0 °C za argonové atmosféry. Přidá se tritylchlorid (1,2445 g, 2 ekvivalenty na ekvivalent 5-methyl isomeru) a směs se třepe při 0 °C 2 h. Reakční směs se dá přímo na kolonu se silikagelem a kolona se eluuje 50% ethylacetátem v acetonu za vzniku čistého 4-methyl isomeru (0,6267 g, 56%): 4-Me: δ_Η (CDC1₃) 1,44 (9H, s, CH₃), 2,20 (3H, s, Im-4-CH₃), 6,64 (1H, s, Im-4-H₅) a 7,36ppm (1H, s, Im-H₂); 6_c(CDC1₃) CH₃: 13,7; 28,5; 28,5; 28,5; CH2: 19,1; 25,5; 28,9; 31,7; 39,0; 44,2; CH: 48,1; 115,1; 136,2; C: 79,8; 138,4; 155,1.

Krok C 2(RS)-[2-(lH-4-METHYLIMIDAZOL-l-YL)ETHYL]PIPERIDIN

U čistého 4-methyl isomeru (0,7518 g, 2.,56 mM) se odstraní chránění jak je popsáno v Přípravném Příkladu 57, Krok D, za vzniku titulní sloučeniny po purifíkaci (0,4366 g, 88%):FABMS: m/zl94,2 (MH+); δ_Η (CDC1₃) 1,76 (2H, m, CH₂), 2,19 (3H, s, Im-4-CH₃), 3,94 (2H, m, CH₂-Im), 6,60 (1H, s, Im-H₅) a 7,33ppm (1H, s, Im-H₂); 6_c(CDC1₃) CH₃: 13,7; CH2: 24,5; 26,6; 32,9; 38,4; 43,6; 46,8; CH: 53,9; 115,2; 136,2; C: 138,4.

PŘÍKLAD 143

CYKLOHEXYL 4-(8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZ[5,6]CYKLOHEPTA[ 1,2bJPYRIDIN-11 (S)-YL)-2(R )-[[2-[2(R/S)-(4-METHYL-l H-IMIDAZOL-1 - YL)ETHYL-1 PIPERIDINYLJKARBONYLJ-1 -PIPERAZINKARBOXYLÁT

169

9» · · · · · 9 • 9 · 9 · · · · · · · · • · 9····· · 9 9 9 9 9 9 9 9

9999··

999 9999 999 99 99 999

Cyklohexyl 4-(8-chlor-6,l l-dihydro-5H-benz[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-l l(S)-yl)2(R )-karboxy-l-piperazinkarboxylát (0,275 g, 0,568 mM) (připraven jak je popsáno v Přípravném Příkladu 32), 2-(2(R/S)-(4-methyl-lH-imidazol-l-yl)ethylpiperidin (0,1428 g, 0,7386 mM) (připraven jak je popsáno v Přípravném Příkladu 2, Krok C), l-(3dimethylaminopropyl)-3-rtylkarbodiimid hydrochlorid (0,1416 g, 0,7386 mM), 1hydroxybenzotriazol (0,0998 g, 0,7386 mM) a 4-methylmorfolin (0,0812 ml, 0,7386 mM) se rozpustí vbezvodém DMF (12,2 ml) a směs se třepe při 25 °C po dobu 212h za argonové atmosféry. Roztok se evaporuje do sucha a odebere se do dichlormetanu a promyje se 1N NaOH. Vodná vrstva se 3x extrahuje dichlormetanem (200 ml) a spojené organické vrstvy se vysuší (MgSO4), zfiltrují a evaporují. Produkt se analyzuje chromatograficky na silikagelu s použitím 2% (10% koncentrovaný NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,149 g, 40%): FABMS: m/z 659,62 (MH+).

PŘÍKLAD 144 (-)-CYKLOHEXYL 4-(8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2-bJPYRIDIN-11 (S)- YL)-(R)-[[2-[2(S)-(4-METHYL- 1H-IMIDAZOL-1 - YL)ETHYL-1 -PIPERIDINYLJKARBONYL]-1 -PIPERAZINKARBOXYLÁT

Isomer 1 a

170 (-)-CYKLOHEXYL 4-(8-CHLOR-6,ll-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[l,2-b]PYRIDIN-l 1(S)-YL)-2(R )-[[2-[2(R )-(4-METHYL-lH-IMIDAZOL-l-YL)ETHYL-lPIPERIDINYLJKARBONYL]-1 -PIPERAZINKARBOXYLÁT

Isomer 2

Diastereoisomemí směs sloučenin z příkladu 6 (0,145 g) se separuje s použitím chirální HPLC na analytické koloně Chiralpak AD s použitím směsi hexan:izopropanol:diethylamin v poměru 70:30:0,2 jako eluentu za vzniku nejprve isomeru 1 (0,0475 g): FABMS: m/z 659,4 (MH+): δ_Η (CDC1₃) 1,66(2H, m, CH₂), 2,23 (3H, s, Im-4-CH₃), 3,71 (2H, m, CH₂, Im), 4,32 (1H, s, Hn), 6,58; 6,72; 6,75; 7,10; 7,14; 7,20; 7,41; 7,60 a 8,34ppm (9H, s a m, Ar-H a Im-H); 6_c(CDC1₃) CH₃: 13,4/13,7; CH2: 18,9; 23,5; 23,5; 24,2/25,1; 25,5; 28,1; 30,7; 30,8; 31,4; 31,8; 31,8; 36,7; 42,4/42,6; 43,8/44,1; 50,5/50,8; 52,8; CH: 49,8; 52,3; 73,6; 79,3/80,0; 115,5/115,8; 123,3; 126,0; 130,6/130,8; 132,8; 136,0; 139,2/139,3; 146,3; C: 134,0; 135,0/135,1; 136,2/136,5; 137,8; 141,8/142,0; 156,1; 157,0; 170,1; (α)²⁰°% -4,3° (c=8,07 mg/2 ml,MeOH), a pak isomer 2 (0,852 g): HRFABMS: m/z 659,3492 (MH+) (vypočteno MH+ pro C37H48N6O3C1: m/z 659,3476); δΗ (CDC13) 1,64 (2H, m, CH2), 2,22 (3H, s, Im-4-CH3), 3,72 (2H, m, CH2-Im), 4,35 (1H, s, Hn), 6,61; 6,67; 7,12; 7,17; 7,22; 7,43; 7,57 a 8,35ppm (9H, s a m, Ar-H a Im-H); δε (CDC13) CH3: 13,3/13,5; CH2: 19,1; 23,5; 24,7; 25,5; 28,7/28,9; 30,6; 30,8; 31,5; 31,7; 31,7; 40,3; 42,1/42,8; 44,1/44,2; 50,5/50,7; 52,6/52,7; CH: 46,0/46,2; 52,5; 73,7; 79,3/79,4; 115,6/115,8; 123,4; 126,0; 130,7; 132,7; 136,0/136,2; 139,4; 146,3; C: 134,1; 135,1; 136,2/136,6; 137,2; 142,0; 156,1; 157,1; 170,3; [a]²⁰ °^CD M4,7o (c=9,0 mg/2 ml, MeOH).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 73

2(R/S)-[3-(lH-IMIDAZOL-l-YL)PROPYL]PIPERIDIN

Krok A lN-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[3-( 1 H-IMIDAZOL-I-YL)PROPYL]PIPERIDIN

171 • · · · · · ··· ·· ·· ···

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 58, krok C, (1,29 g, 4,3 mM) se rozpustí v bezvodém DMF (15 ml). Přidá se imidazol sodný (0,3215 g, 4,7 mM) a směs se třepe při 25 °C za argonové atmosféry 3 h. Roztok se evaporuje do sucha a reziduum se chromatograficky analyzuje na silikagelu s použitím 2% (10% koncentrovaný NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,6813 g, 72%): CIMS: m/z 294,25 (MH+); 6h (CDCh) 1,43 (9H, s, CH₃), 3,97 (2H, m, CH2-Im), 6,90 (1H, s, Im-H₅), 7,04 (1H, s, Im-H₄) a 7,45ppm (1H, s, Im-H₂); ó_c(CDCl₃) CH₂: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 18,9; 25,4; 26,3; 27,7; 28,6; 38,8; 46,5; CH:-49,0; 118,6; 129,4; 137,1; C: 79,3; 155,0.

KrokB

2(R/S)-[3-(lH-IMIDAZOL-I-YL)PROPYL]PIPERIDIN

U titulní sloučeniny z Kroku A výše (0,6075 g, 2,1 mM) se odstraní chránění jak je popsáno v Přípravném Příkladu 57, Krok D, a analyzuje se chromatograficky na silikagelu s použitím 10% (10% koncentrovaný NH4OH vmethanolu)- dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,3805 g, 95%): CIMS: m/z 194,20 (MH+); δπ (CDC1₃) 3,89 (2H, m, CH2-Im), 6,84 (1H, s, Im-H₅), 6,99 (1H, s, Im-H₄) a 7,41ppm (1H, s, Im-H₂); 6_c(CDC1₃) CH₂: 24,9; 26,7; 27,2; 33,1; 34,4; 47,2; 47,2; CH: 56,4; 118,8; 129,6; 137,1.

PŘÍKLAD 145

1,1 -DIMETHYLETHYL 4-(3-BROM-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[l,2-b]PYRIDIN-ll-YL)-2(R)-[[2-[3-(lH-IMIDAZOL-l-YL)PROPYL]-l-PIPERIDINYL]KARBONYL]-1-PIPERAZINKARBOXYLÁT

172

Isomery 1,2, 3 a 4.

1,1 -dimethylethyl 4-(3-brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2b]pyridin-ll-yl)-2(R )-karboxy-l-piperazinkarboxylát (0,7225 g, 1,3 mM) (připravený jak je popsáno v Přípravném Příkladu 6), titulní sloučenina z Příparvného Příkladu 8, Krok B (0,3382 g, 1,7 mM), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,3354 g, 1,7 mM), 1hydroxybenzotriazol (0,2364 g, 1,7 mM) a 4-methylmorfolin (0,192 ml, 1,7 mM) se rozpustí v bezvodém DMF (3 ml) a směs se třepe za argonové atmosféry při 25 °C 319 h. Roztok se evaporuje do sucha a reziduum se odebere do dichlormetanu a promyje se saturovaným vodným bikarbonátem sodným vodou, vysuší se (MgSO₄) zfiltruje a evaporuje do sucha. Reziduum se chromatografícky analyzuje na silikagelu s použitím 3% (10% koncentrovaný NH₄OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku částečné purifikovaných titulních sloučenin. Vhodné frakce se opětovně analyzují s použitím 1,5% (10% koncentrovaný NH₄OH-methanolu)dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny jako směsi 4 diastereoisomerů (0,3718 g, 39%); FABMS: m/z 711,4 (MH+); δ_Η (CDC1₃) 1,39 (9H, s, CH₃), 6,91; 7,08; 7,13; 7,17; 7,56; 7,67 (Ar-H), 6,97 (1H, s, Im-H₅), 7,04 (1H, s, Im-H₄), 7,58 (1H, s, Im-H₂) a 8,38ppm ( 1H, m, Ar-H₂); 6_c(CDCl₃) CH₃: 28,3/28,4; 28,3/28,4;28,3/28,4; CH₂: 18,9; 24,9/25,0/25,5; 26,8; 30,2; 30,5; 36,2; 40,1; 42,7/43,0; 46,5/46,7; 50,1/50,3/50,7; 52,7/52,9; CH: 46,9; 51,6/52,0; 78,5; 119,0; 126,2/126,3; 128,6; 130,8/130,; 132,6; 137,0; 141,5; 146,9/147,2; C: 80,2;-120,1; 134,3; 134,9; 137,6; 140,8;-155,1/156,1;-156,8;-170,3.

Část diastereoisomemí směsi (0,28 g) se analyzuje chirální HPLC na koloně Chiralpak AD s použitím směsi hexan:izopropanol:diethylamin v poměru 85:15:0,2 jako eluentu za vzniku pouze částečné separace. Isomer 1 (0,0604 g) se získá čistý, zatímco isomery 3 a 4 (0,0376 g) se získají v 97% čisté směsi. Zbývající překrývající frakce nemohou být separovány.

173 ·· • φ • φ · · φ

Φ · φ · Φ Φ φ · · « Φ

Φ φ · φ · Φ

Φ Φ ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ

Isomer 1: HRFABMS: m/z 711,2429(ΜΗ⁺) (vypočteno ΜΗ⁺ pro CssřLtsNňChBrCl: m/z 711,2425); δΗ (CDC13) 1,41 (9H, s, CH3), 4,29 (1H,, Hn), 6,92; 7,14; 7,18; 7,20 (Ar-H), 6,98 (1H, s, Im-H5) 7,08 (1H, s, Im-H4), 7,58 (1H, s, Im-H2), 7,63 (1H, s, Ar-FL,) a 8,38ppm (1H, s, Ar-H2); 6c(CDC13) CH3: 28,3; 28,3; 28,3; CH2: 18,9; 24,7; 25,4; 26,7; 28,8; 30,3; 30,5; 40,2; 43,1; 46,6; 50,6/50,7; 52,6; CH:46,9/47,1; 52,1; 78,5/78,6; 119,1; 126,2; 128,3; 130,9; 132,6; 136,9; 141,5; 146,9/147,2; C: 79,7/80,2; 120,2; 133,6; 134,2; 136,9; 136,9; 155,1; 156,7; 170,2; [a]²⁰°^cD -22,2° (c=6,74 mg/2 ml, MeOH).

Isomery 3 a 4:FABMS: m/z 711,3 (MH⁺); δ_Η (CDC1₃) 1,39; 1,42 (9H, s, CH₃), 4,27; 4,29 (1H, s, Hn), 6,85; 6,91; 7,05; 7,12-7,18; 7,43 (Ar-H), 6,98 (1H, s, Im-H₅); 7,08 (1H, s, Im-H₄); 7,56 (1H, s, Im-H₂); 7,60; 7,71 (1H, s, Ar-H₄) a 8,38ppm (1H, s, Ar-H₂); 6_c(CDCl₃) CH₃: 28,3/28,4; 28,3/28,4; 28,3/28,4; CH₂: 18,8; 25,2; 25,3; 26,8; 28,6; 30,2; 30,4/30,5; 36,4; 42,8; 46,6; 50,5; 52,7/53,3; CH: 46,9/47,2; 51,6/52,2; 78,5/78,6; 119,2; 126,2; 128,6; 130,7/130,8; 132,6; 137,0; 141,5; 146,9; C: 80,1; 80,1; 120,0; 134,4; 134,8; 137,5/137,6; 141,0; 156,1; 156,6; 156,6; 170,0/170,2; 170,0/170,2.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 74

4-[3-( 1H-IMIDAZOL-1 - YL)PROPYL]PIPERIDIN

Krok A lN-terc-BUTOXYKARBONYL-4-[3-( 1 H-IMIDAZOL-1 -YL)PROPYL]PIPERIDIN

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 59, Krok C (1,39 g, 3,5 mM) se rozpustí v bezvodém DMF (10 ml) a přidá se imidazol sodný (0,3464 g, 3,85 mM) a směs se třepe při 25 °C 3h za argonové atmosféry. Roztok se evaporuje do sucha a reziduum se analyzuje • ·· · ·♦ ·« •· · · ··· · * · · • · · · · · ·

174 · ······ ·«····· ··· · · · · ··· chromatograficky na silikagelu s použitím 2% (10% koncentrovaný NH4OH vmethanolu)dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,7637 g, 74%): FABMS: m/z 294,20 (MH⁺); δ_Η (CDCL3) 1,39 (9H, s, CH3), 3,88 (2H, m, CH2-Im), 6,85 (1H, s, Im-H5), 7,00 (1H, s, Im-H4) a 7,40ppm (1H, s, Im=H2); 5_C (CDCL₃) CH₃: 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 28,3; 32,0; 33,3;

33,3; 44,0; 44,0; 47,2; 118,7; 129,5; 137,1; CH: 35,7; C: 79,3; 154,8.

KrokB

4-(3-( 1H-IMIDAZOL-1-YL)PROPYL)PIPERIDIN

U titulní sloučeniny z přípravného příkladu 4, Krok A výše se odstraní chránění jak je popsáno v Přípravném Příkladu 57, Krok D, za vzniku po chromatografii na silikageli s použitím 20% 10% koncentrovaný NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu, titulní sloučeniny (0,4346 g, 95%): CIMS: m/y 194,20 (MH⁺); δ_Η (CDCL₃) 3,89 (2H, m, CH₂-Im); 6,88 (1H, s, ImH₅), 7,02 (1H, s, Im-H₄) a 7,42ppm (1H, s, Im-H₂); ó_c (CDC1₃) CH₂: 28,3; 33,5; 33,5; 33,5; 34,1; 46,7; 46,7; 47,4; CH: 36,0; 18,8; 129,6; 137,2.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 75

2(R)-[[4-[3-( 1H-IMIDAZOL-1 - YL)PROP YL]-1 -PIPERIDINAL]KARBONYL]PIPERAZIN

Krok A

1,4-BIS-1,1 -DIMETHYLETHYL 2(R)-[[4-[3-( 1 h-IMIDAZOL-1 - YL)PROPYL]-1 -PIPERIDI-

NYL]KARBONYL]PIPERAZIN-1,4-BIS-KARBOXYLÁT

175

Boc

l,4-Di-N-terc-butoxykarbonylpiperazin-2-(R )-karboxylát (0,521 g, 1,6 mM) (připravený jak je popsáno v Přípravném Příkladu 2), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,393 g, 2,1 mM), 1-hydroxybenzotriazol (0,277 g, 2,1 mM) a 4-methylmorfolin (0,225 ml, 2,1 mM) se rozpustí v bezvodém DMF (3 ml) a směs se třepe za argonové atmosféry při 25 °C 150 h. Roztok se evaporuje do sucha a reziduum se odebere do dichlormetanu a promyje se saturovaným vodným bikarbonátem sodným vodou, vysuší se (MgSO4) a zfiltruje a evaporuje do sucha. Reziduum se analyzuje chromatografícky na silikagelu s použitím 3% (10% koncentrovanýNFfOH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,693 g, 87%); CIMS: m/z 506,35 (MH+); δΗ (CDC1₃) 1,42 (18H, s, CH₃), 3,91 (2H, m, CH₂. Im), 6,88 (1H, s, Im-H₅), 7,03 (1H, s, Im-H₄) a 7,43ppm (1H, s, Im-H₂); 6c (CDC1₃) CH₃: 28,4;

CH: 35,8; 52,9; 118,7; 129,6; 137,1; C: 80,1; 80,4; 168,1; 168,1; 168,1.

KrokB

2(R )-[[4-[3-( 1H-IMIDAZOL-1 -YL)PROPYL]-1 -PIPEERIDINYL]KARBONYL]PIPERAZIN

Boc O

Titulní sloučeniny z přípravného příkladu 5, Krok A výše (0,644 g, 1,26 mM) se odstraní chránění jak je popsáno v Přípravném Příkladu, Krok D, a produkt se analyzuje chromatografícky na silikagelu s použitím 10% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (0,3076 g, 80%): CIMS: m/z 306,30 (MH⁺); δπ

(CDC1₃) 3,87 (2Η, m, CH₂-Im), 6,82 (1H, s, Im, H₅), 6,99 (1H, s, Im-H₄) a 7,38ppm (1H, s, ImH₂); 6_c (CDC1₃) CH₂: 28,1; 31,7; 32,6/2,9; 33,0/33,1; 42,0/42,2; 45,2/45,5; 46,9/47,0; 46,9; CH:

35,7/35,8; 55,6; 118,7; 129,4; 137,0; C: 169,7.

\Ί6

PŘÍKLAD 146

4-(3-BROM-8-CHLOR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]-CYKLOHEPTA[l,2-b]PYRIDIN1 l-YL)-2(R)-[[4-[3-(lH-IMIDAZOL-lYL)PROPYL]-l-PIPERIDINYL] KARBONYLJPIPERAZINKARBOXYLÁT

177

3-Brom-8,ll-dichlor-6,ll-dihydro[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin (0,2043 g, 0,596 mM) (připraveno jak je popsáno v Přípravném příkladu 40(U.S. 5 719 148), titulní sloučenina z přípravného příkladu 5, Krok B (0,2729 g, 0,894 mM) a triethylamin (0,249 ml, 1,79 mM) se rozpustí v bezvodém THF (8 ml) a bezvodém dichlormetanu (20 ml) a směs se třepe při 25 °C 72h za argonové atmosféry. Roztok se evaporuje do sucha a chromatograficky analyzuje na silikagelu s použitím 3% a pak 5% a 10% (10% konc. NH4OH v methanolu)-dichlormetanu jako eluentu za vzniku prvního dimeru (Sch 377314) (0,0681 g, 12%): SIMS: m/z 916,2 (MH⁺); δπ (CDC1₃) 3,99 (4H, m, CH₂-Im), 6,95; 7,08; 7,10; 7,12; 7,26; 7,54; 7,69; 8,28; 8,31 a 8,34ppm (13H, sa m, Ar-H a Im-H); 6c (CDC1₃) CH₂: 28,3/28,5; 30,3/30,4; 30,5; 31,3/31,5; 33,1; 41,0/41,1; 41,0/41,1; 45,0; 47,5; 51,2/51,3/52,0; 53,9/54,1/54,2; CH: 35,7; 78,8/79,0; 119,7/119,9; 125,9/126,0/126,2; 128,6/128,7; 130,7; 133,8/134,1; 136,9/137,6; 141,5;

146,7/146,9; C: 119,0; 130,0; 132,5/133,2; 134,6; 141,1/141,3; 156,2; 156,8; 170,0 a pak monomer (Sch 377318) (0,2291 g, 63%): CIMS: m/z 611,20 (MH⁺); δ_Η (CDC1₃) 3,93 (2H, m, CH₂-Im); 6,90; 6,92; 7,07; 7,12; 7,14; 7,47; 7,49; 7,57; 7,59; 8,33; 8,38ppm (8H, s a m, Ar-H a Im-H); 8c (CDC1₃) CH₂: 28,3; 30,6; 30,6; 31,6/31,7/31,9; 33,1/33,3; 33,1/33,3; 41,6/42,2; 44,4/44,9; 44,4/44,9; 45,3/45,7; 47,2; 52,2/52,7; 55,0; CH: 35,6; 55,4; 78,8; 118,8; 126,2/126,3; 129,6; 130,3/130,6; 133,0/133,2; 137,1; 141,3; 146,9/147,1; C: 120,1; 134,1; 135,0; 137,2; 141,1; 154,4/155,9; 169,0/170,0.

178

PŘÍKLAD 147

1,1-DIMETHYLETHYL 4-(3-BROM-8-CHLOR-6,l 1-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[ 1,2-b]PYRIDIN-11 - YL)-2(R)-[[4-[3-( 1H-IMID AZOL-1 -YL)PROPYL]-1 -PIPERIDINYLJKARBONYLJPIPERAZINKARBOXYLÁT

Titulní sloučenina z Příkladu 9 (0,1767 g, 0,29 mM) se nechá reagovat sdi-tercbutyldikarbonátem (00694 g, 0,319 mM) a hydroxidem sodným (0,0116 g0,29 mM) ve směsi THF-voda (1:1) (5 ml) a purifikuje se jak je popsáno v Přípravném Příkladu 57, za vzniku titulní sloučeniny (0,1294 g, 63%): FABMS: m/z711,l (MH⁺); δ_Η (CDC1₃) 1,38/1,40 (9H, s, CH₃); 3,98 (2H, m, CH₂-Im); 6,93; 7,03; 7,09; 7,18; 7,54; 7,58; 7,63; 8,32 a 8,38ppm (8H, s a m, Ar-H a Im-H); δ< (CDC1₃) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH2: 28,3; 30,2; 30,7; 31,3/31,8; 33,2; 33,2;

42,2/42,6; 44,4/45,4; 44,6;

168,8.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 71A

Krok A

K titulní sloučenině z přípravného příkladu 8, Krok B (1,63 g, 7,57 mM) v DMSO (5,0 ml) se přidá iPr₂Net (6,59 ml, 5,0ekv.) následuje pyro SO₃ (7,23 g, 3,0ekv.) v DMSO (10 ml).

179 *00 00 ·· · · ·4 0 • 00 «· 00 ···

Vzniklý roztok se třepe lh, naředí se EtOAc a promyje se v IN HC1, H2O a saturovaným NaHC03. Organické složky se vysuší na Na2SO4, zfíltrují se a koncentrují se za redukujícího tlaku. Reziduum se použije bez purifikace (1,26 g, 76% výtěžek): LCMS: MH⁺=214.

KrokB r BOC

NaHMDS (14,7 ml, 1M v THF, 1,5 ekv.) se přidá k roztoku CH₃OCH2P⁺Ph₃Cl (5,06 g, l,5ekv.) v THF (25 ml) při 0 °C. Vzniklý roztok se třepe 15 minut před přidáním přes kanulu do roztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 71 A, Krok A (2,1 g, 9,80 mM) v THF ((25 ml) při -78 °C. Reakční směs se třepe lh při -78 °C, zahřeje se na 0 °C a třepe se 1 h. Vzniklý roztok se naředí Et2O, promyje se vodou a vysuší přes Na2SO4. Organické složky se vysuší přes Na2SO4, zfíltrují se a koncentrují se. Hrubý produkt se purifikuje bleskovou chromatografií s použitím roztoku hexanu EtOAc v poměru 65:35 jako eluentu (1,51 g, 64% výtěžek).

KrokC

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 71 A, Krok B (0,70g, 2,90 mM) se třepe ve 40% HC1 (6,6 ml) za laboratorní teploty přes noc kdy se přidá další 40% HC1 (3,0 ml) a reakční směs se třepe další 4 h. Vzniklý roztok se neutralizuje Na2CO3 (aq.) a extrahuje se Et20. Spojené organické složky se vysuší přes Na2SO4, zfíltrují se a koncentrují ve vakuu. Reziduum se purifikuje bleskovou chromatografií s použitím roztoku hexanu: EtOAc v poměru 65:35 jako eluentu (0,30g, 46% výtěžek + SM): MH⁺= 228.

KrokD

BOC

H

BOC

180

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 71 A, Krok C (0,90g, 0,1 ekv.) se třepe s TosMIC (0,77 g, 3,88 mM) a NaCN (0,0194 g, 0,lekv.) v EtOH (7,0 ml) po dobu 30 minut Reakční směs se pak převede do zalepené trubičky, naředí se 7M NH3 vMeOH (13,0 ml) a zahřeje se na 90 °C po dobu 22 h. Vzniklý roztok se ochladí, koncentruje se za redukujícího tlaku, naředí se 1N NaOH a extrahuje se CH2CI2. Spojené organické složky se vysuší přes Na₂SO4, zfíltrují se a koncentrují. Hrubý produkt se purifikuje bleskovou chromatografíí spoužitím 5% (10% NH4OH vMeOH) roztoku CH2CI2 jako eluentu (0,53 g, 51% výtěžek): LCMS: MH⁺=266.

Na titulní sloučeninu z přípravného příkladu 71 A, Krok D (0,34 g, 1,28 mM) v CH2C12 se působí TrCl (0,38 g, l,05ekv.) a TEA (0,27 ml, l,5ekv.). Vzniklý roztok se třepe 2h za laboratorní teploty, naředí se saturovaným NaHCCL a extrahuje se CH2CI2. Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO4, zfíltrují se a koncentrují ve vakuu. Hrubý produkt se purifikuje bleskovou chromatografíí s použitím 3% (10% NH4OH v MeOH) roztoku v CH2CI2 jako eluentu (0,43 g, 66%): LCMS: MH⁺=508.

KrokF

Na titulní sloučeninu z přípravného příkladu 71 A, Krok E (0,43 g, 0,846 mM) v Et₂O se působí Mel (0,79 ml, 15ekv.) a třepe se přes noc a filtruje. Vzniklá pevná látka se filtruje Et₂O, naředí se v MeOH a zahřeje se k refluxu přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a purifikuje se bleskovou chromatografíí s použitím 5% (10% NH4OH v MeOH) roztoku v CH2CI2 jako eluentu (0,14 g, 79% výtěžek): LCMS: MH⁺=280.

181

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 72A

BOC

Téměř shodnou procedurou popsanou v Přípravném Příkladu 71A se připraví titulní sloučenina.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 73A

Krok A

Roztok ε-caprolactamu (6,86 g, 60 mM, l,0ekv.) v bezvodém THF (50 ml) se přidá po kapkách během 50 minut ke třepané suspenzi hydridu sodného (1,59 g, 1,05 ekv.) v bezvodém THF (20 ml) při 0 °C za dusíkové atmosféry. Sněhobílá směs se třepe za laboratorní teploty 2h, kdy se po kapkách přidá benzylbromid (7,65 ml, 1,05 ekv.) v bezvodém THF (20 ml) během období 30 minut. Směs se třepe při laboratorní teplotě 2h a zfíltruje se přes CELIT 521, aby se odstranil bromid sodný. Těkavé látky se evaporují za domácího vakua při 30 °C za vzniku titulní sloučeniny jako tmavě žlutého oleje, který se použije bez další purifikace (10,60 g, 87% výtěžek). FABMS: MH⁺=204.

KrokB

O

182 ·· ····· ··· ···· ··· ·· ·♦ ··♦

2,45M roztok n-butyllitia v hexanu (18,1 ml, 44,3 mM, 1,44 ekv.) se po kapkách přidá během 30 minut k třepanému roztoku diizopropylaminu (5,2 ml, 36,9 mM, 1,2 ekv.) v bezvodém THF (100 ml) při 0 °C za dusíkaté atmosféry. Žlutý roztok se třepe při 0 °C dalších 30 minut a pak se ochladí na -78 °C. Roztok titulní sloučeniny z přípravného příkladu 73A, Krok A (6,25 g, l,0ekv.) v bezvodém THF (50 ml) se následně po kapkách přidá během 25 minut a roztok se třepe při -75 °C další 3 h. Po kapkách se přidá benzylchlormethyleter (7,0 ml, 1,3 ekv.) během 10 minut. Špinavě hnědý roztok se pomalu (3h) zahřeje na laboratorní teplotu a třepe se dalších 12 h. Těkavé látky se odstraní za domácího vakua při 30 °C. Zbytkový sytě žlutý olej se rozdělí mezi destilovanou vodu (100 ml) a diethyleter (100). Vrstvy se separují a vodná fáze se extrahuje diethyleterem (5x50 ml). Organická vrstva z dřívějška a eterické extrakty se spojí a promyjí brinem (50 ml), vysuší přes Na₂SO₄, zfiltruji a zkoncentrují za domácího vakua při 30 °C. Olejovité reziduum se analyzuje na bleskové chromatografií (hexan:acetonu= 8.2 obj./obj.) na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny jako citrónově zelený olej (6,77 g, 68% výtěžek). [M+H]: 324; HRMS (FAB+): Vypočteno pr o C₂]H₂6NO₂([M+HJ): 324,1961; pozorováno: 324,1964.

1M roztok hydridu litnohlinitého v diethyleteru (23 ml, 1,1 ekv.) se po kapkách přidá během 25 minut k třepanému roztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 73A, Krok B (6,77 g, 20,9 mM) v bezvodém THF (100 ml) při -20 °C za dusíkové atmosféry. Žlutý roztok se pomalu (3h) zahřeje na laboratorní teplotu a třepe se dalších 12 h. Roztok se ochladí na 0 °C a opatrně se na něj působí saturovaným vodným roztokem Na₂SO₄ (10 ml) za vzniku sněhobílé směsi. Směs se zfiltruje a precipitát se řádně promyje diethyleterem (3x50 ml) a absolutním alkoholem (3x50 ml). Filtrát se koncentruje za domácího vakua při 30 °C. Opětovně se rozpustí v acetonu (100 ml) a vysuší se přes Na₂SO₄, zfiltruje a opět koncentruje za domácího vakua při 30 °C. Olejovité reziduum se analyzuje bleskovou chromatogr fií (hexamaceton = 9:1 obj./obj.) na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny jako citrónově zelený olej (5,08 g, 78% výtěžek):

183 ·· [M+H]⁺:310; HRMS (FAB+): Vypočteno pro C₂iH₂₈NO ([M+H]⁺): 310,2173; pozorováno: 310,2171.

KrokD

Směs titulní sloučeniny z přípravného příkladu 73A, Krok C (5,08 g, 16,4 mM) 20 hmotn. % Pd(OH)₂ („Pearlmans catalyst,“ 2,54 g, 50 hmotn. % reagens), a absolutní alkohol (100 ml) se hydrogenují za 4,5 tlakové atmosféry a laboratorní teploty po dobu 8 h. Směs se zfiltruje přes CELIT 521 a filtrát se koncentruje za domácího vakuu při 30 °C. Reziduální olej se analyzuje bleskovou chromatografíí (CH₂C1₂:1O% NFUOH-MeOlHFV: 1 obj./obj.) na silikagelu za vzniku titulní sloučeniny jako žlutý olej (2,86 g, 79% výtěžek): [M+H]⁺: 220; HRMS (FAB+): Vypočteno pro Ci4H₂₂NO ([M+H]⁺): 220,1698; pozorováno: 220,1701.

KrokE

OH

Kovový draslík (2,60G, 5,0 ekv.) se přidá po částech k třepanému roztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 73A, Krok D (2,86 g, 13,0 mM) a t-butanolu (1,5 ml, 1,2 ekv.) ve směsi kapalného amoniaku (125 ml) a bezvodého THF (125 ml) při -60 °C za dusíkové atmosféry. Tmavě modrá směs se pomalu (12h) zahřeje na laboratorní teplotu a prchavé látky se

184 • · · ······ · • · ······ ·«· ···· ··· <*· ·♦ ··· odstraní za domácího vakua při 30 °C. Reziduum se odebere do destilované vody (50 ml) a extrahuje se diethyleterem (5 x 50 ml). Éterické extrakty se vyhodí a vodná vrstva se koncentruje za domácího vakua při 50 °C za vzniku titulní sloučeniny (l,70g, 100% hrubý výtěžek): [M+H]⁺: 130; HRMS (FAB+): přepočteno pro C₇Hi₆NO ([M+H]⁺): 130,1232; Pozorováno: 130,1231.

A téměř stejným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 7, Krok C až Krok F, pouze náhradou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 73A, Krok F, se připraví titulní sloučenina.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 74A

Krok A

BOC

Di-izopropyl azodikarboxylat (0,54 ml, 1,5 ekv.) se přidá k N-tbutoxykarbonylpiperidinu-3-ol (0,37,1,83 mM), 3-hydroxypiridinu (0,26 g, l,5ekv.), aPPh3 (0,72 g, l,5ekv.) v THF (5,0 ml). Vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty přes noc, koncentruje se ve vakuu a purifikuje se bleskovou chromatografií s použitím 30% hexanu v EtOAc roztoku jako eluentu (0,14 g, 27% výtěžek): LCMS: MH⁺=279.

KrokB

Téměř stejným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 8 se připraví titulní sloučenina.

185 • · · ···♦·« · ·· ····♦· ·«· ···· ··· ·· ·♦ ···

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 74B A 74C

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 74A se separuje na individuální C-3 isomery preparativní HPLC s použitím kolony CHIRALPAK AD a s použitím 20% iPrOH hexanu s 0,2%

DEA jako eluentu.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 74A

První eluující isomer: LCMS: MH⁺=279.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 74B

BOC

Druhý eluující isomer: LCMS: MH⁺=279.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 74C

Téměř shodnou procedurou popsanou v Přípravném Příkladu 8 pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 74A se připraví titulní sloučenina.

Téměř shodnou procedurou popsanou v Přípravném Příkladu 74A se připravily titulní sloučeniny Sloupce 4, Tabulky 16 s použitím 3-hydroxypyridinového derivátu ve Sloupci 2, Tabulky 16.

TABULKA 16

186

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 77

Krok A

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 73A, Krok A se připraví titulní sloučenina: LCMS: MH⁺=190.

KrokB

187

K roztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 77, Krok A (3,68 g, 2,4ekv.) v THF (50 ml) se přidá LiHMDS (19,4 ml, 2,4ekv., 1M roztok v THF) při -78 °C. Vzniklý roztok se třepe při -78 °C po dobu 2,5h před přidáním hydrobromidu 3-bromomethylpyridinu (1,39 g, 8,09 mM). Reakční směs se pomalu zahřeje na laboratorní teplotu a třepe se přes noc. Roztok se naředí saturovaným NH₄C1 (20 ml), extrahuje se CH2CL2 (3 x 75 ml) a vysuší se přes Na₂SO₄, zfiltruje se a zkoncentruje se za vzniku žlutého oleje (0,63 g, 28% výtěžek): LCMS: MH⁺=281.

KrokC

K roztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 77, Krok B ( 0,65 g, 2,31 mM) v THF (3,0 ml) se přidá LAH (2,54 ml, 1M v Et2O) a vzniklý roztok se třepe v laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs se zastaví přidáním saturovaného Na2SO4, zfiltruje se přes Celit a pak se koncentruje za redukujícího tlaku. Produkt se purifikuje bleskovou chromatografií s použitím 20% hexanu v EtOAc roztoku jako eluentu za vzniku žlutého oleje (0,42 g, 68% výtěžek): LCMS: MH⁺-267.

KrokD

HCI

188

Λ Λ 9 · · ^V «·« ···· ♦·· ·· ** ···

Na titulní sloučeninu z přípravného příkladu 77, Krok C (0,40g, 1,50 mM) v dichloretanu (3 ml) se působí 1-chloroethylchloroformatem (0,37 ml, 2,3 ekv.). Vzniklý roztok se třepe 3h, koncentruje se za redukujícího tlaku, naředí se MeOH a zahřeje se k refluxu po dobu 3 h. Reakční směs se ochladí,koncentruje se za redukujícího tlaku a purifikuje se bleskovou chromatografíí s použitím 10% (10%NH₄OH v MeOH) v ΟΗ₂Ο1₂ roztoku jako eluentu (0,20g, 63% výtěžek): LCMS: MH⁺=177.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 78

Krok A

K roztoku (S)-l-benzyl-2-pyrolidinmethanolu (15,5 g, 81,03 mM) a TEA (16,38 g, 161,93 mM) v CH₂C1₂ (200 ml). Se přidá MsCl (11,13 g, 97,16 mM) při 10 °C a třepe se za laboratorní teploty přes noc. Promyje se H₂O a evaporuje se do sucha za vzniku mesylátu (15,6 g), který se bez další purifikace smíchá s NaCN (5,64 g, 115 mM) a zahřeje se na 80 °C v DMF (100 ml) přes noc. Reakční směs se evaporuje do sucha a extrahuje se EtOAc, promyje se v H₂O a vysuší (MgSO₄). Rozpouštědlo se evaporuje za vzniku (S)-l-benzyl-2-kyanomethyl-pyrolidinu (11,5 g): (MS, MH⁺=201).

KrokB

189

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 78, Krok B (13 g, 55,76 mM) se zahřeje k refluxu v koncentrované HC1 (100 ml) přes noc a evaporuje se do sucha. Semisolidní reziduum se třepe MeOH (100 ml), MgSO4 (5 g) a koncentrované H2SO4 (2 ml) při 80 °C přes noc. Reakční směs se evaporuje do sucha za vzniku (S)-l-benzyl-methyl-2-pyrolidinacetátu (11,5 g): MS, MH⁺=234.

KrokC

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 78, Krok B (13 g, 55,76 mM) se rozpustí v THF (100 ml) a ochladí se na 10 °C (ledová lázeň). 1M LAH v éteru (111,52 ml, 111,46 mM) se pomalu přidá a vzniklá směs se zahřeje k refluxu po dobu 2 h. Reakční směs se ochladí na laboratorní teplotu a rozloží se přidáním ledu. Reziduum se extrahuje a promyje se brinem a H2O. Organické látky se vysuší a evaporují na reziduum, které se analyzuje bleskovou chromatografíí na koloně se silikagelem v CH2CI2 / 5% CH3OH za vzniku (S)-benzylhydroxyethyl-pyrolidinu (7,8 g): MS, MH⁺=206.

KrokD

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 7á, Krok C (7,7 g) se rozpustí v EtOH (80 ml) a hydrogenuje se přes Pd(OH)₂ (2,5 g) za laboratorní teploty při 50 psi přes noc. Katalyzátor se filtruje a rozpouštědlo se odstraní za vzniku (S)-2-hydroxyethyl-pyrolidinu (4,4 g): MS, MH⁺=llž.

KrokE

190

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 78, Krok D (2,4 g,20,85 mM) se rozpustí v CH₂CO₂ (250 ml) a ochladí se na 10 °C. Přidá se TsCl (11,92 g, 62,52 mM) pak následuje TEA (10,54 g, 104,2 mM) a třepe se za laboratorní teploty přes noc. Reakční směs se naředí CH₂C1₂ a promyje se brinem a H2O. Organické látky se vysuší, rozpouštědlo se evaporuje za vzniku (S)tosyl-2-O-tosylethyl-pyrolidinu (3,96 g): MS, MH⁺=332.

KrokF

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 78, Krok E (3,96 g, 9,2 mM) se rozpustí v DMF (15 ml) a ochladí se na 10 °C. Pomalu se přidá NaH (0,74 g, 60%, 18,43 mM) a třepe se za laboratorní teploty dokud se nezíská čirý roztok. Pak se přidá 4-Methyl-imidazol (1,51 g, 18,43 mM) a zahřeje se na 80 °C přes noc. Vzniklý roztok se evaporuje do sucha a reziduum se extrahuje CH2CI2 a promyje se brinem a H2O. Spojené organické látky se vysuší a rozpouštědlo se evaporuje za vzniku hrubého produktu, který se analyzuje bleskovou chromatografíí na koloně se silikagelem v CH2Cl/5% (CH3OH-10%NH4OH) za vzniku směsi (S)-tosyl-2-(4methyl-lH-imidazol)-ethyl-l-pyrolidinu (2,98 g, MS, MH⁺=334) a (S)-tosyl-2-(5-methyl-lHimidazol)-ethyl-l-pyrolidinu (2,98 g): MS, MH⁺=334.

KrokG

Titulní sloučenina z 78, Krok F (2,9 g) a tritylchlorid( 1,5 g) se třepou v CH2CI2 (35 ml) při 10 °C přes noc. Reakční směs se analyzuje bleskovou chromatografíí na koloně se silikagelem v acetonu/ethylacetátu (1:1) za vzniku (S)-tosyl-2-(4-methyl-lH-imidazol)-ethyl-lpyrolidinu (0,827 g): (MS, MH⁺=334).

191

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 78, Krok G (0,82 g) se rozpustí v suchém THF (2 ml) a vodném amoniaku (150 ml). Přidají se kousky sodíku, dokud zůstává modrá barva, a vzniklý roztok se třepe ‘/₂ h. Po kapkách se přidá EtOH dokud nezmizí modrá barva. Vzniklý roztok se evaporuje do sucha za vzniku lepivé bílé pevné látky, která se analyzuje bleskovou chromatografií na koloně se silikagelem v CH₂C12/20% (CH₃OH-10% NH₄OH) za vzniku titulní sloučeniny (S)-2-(4-methyl-lH-imidazol)-ethyl-l-pyrolidinu (0,375 g): MS, MH⁺=180.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 79

Téměř stejným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 78, se z (R)-l-benzyl-2pyrolidinmethanolu připraví (R) -2-(4-methyl-lH-imidazol)-ethyl-l-pyrolidin.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 80

Krok A

Me

Na titulní sloučeninu z přípravného příkladu 68, Krok C se působí D-(-)-tartarovou kyselinou a rekrystalizuje se z acetonu-vody, aby se získala pyperidinová sůl obohacená o 3

192 (S)isomer, který se neutralizuje hydroxidem, aby se získala titulní sloučenina (11,1 g, 18%): MH⁺=172.

KrokB

Podle postupů popsaných v Přípravném příkladu 7, Krok B-E, s výjimkou použití titulní sloučeniny z přípravného příkladu 80, Krok A namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7, Krok A v Kroku B, a použitím 4-methylimidazolu a NaH namísto imidazolu sodného v Kroku E, se získá regioisomerický imidazolový produkt (1,1 g, 84%): MH⁺=294.

KrokC

BOC

Následováním postupu popsaného v Přípravném Příkladu 17, s výjimkou použití sloučeniny z přípravného příkladu 80, Krok B namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 13, se získá 4-methylimidazolový produkt (0,501 g, 68%): MH⁺=294.

KrokD

193

Η 2 TFA

Následováním postupu popsaného v Přípravném Příkladu 68, Krok C, s výjimkou použití sloučeniny z přípravného příkladu 80, Krok C se získá amin jako jeho TFA sůl (0,72 g, 100%): MH⁺=194.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 81

H 2 TFA

Následováním téměř stejného postupu popsaného v Přípravném Příkladu 80, Krok A-D, s výjimkou použití L-(+)-tartarové kyseliny namísto D-(-)-tartarové kyseliny v Kroku A se získá amin obohacený o 3-(R) isomer jako jeho TFA sůl (0,157 g, 100%): MH⁺=194.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 82

Následováním téměř stejného postupu popsaného v Přípravném Příkladu 80, Krok A s výjimkou použití benzylpyridinu připraveného podle popisu v J. Med. Chem. 41,2439 (1998)

194

namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 68, Krok C, se získá amin obohacený o 3-(S) enantiomer (6,81 g, 25%): MH⁺=248.

KrokB

Následováním postupu popsaného v Přípravném Příkladu 80, Krok B-D, s výjimkou použití sloučeniny z přípravného příkladu 82, Krok A namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 82, Krok A v Kroku B, se získá 4-metyimidazolový produkt jako jeho TFA sůl, který se neutralizuje NaOH (aq.) za vzniku aminového produktu (0,163 g, 86%): ΜΗ⁺=270.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 83

Krok A

Na epoxid (J. Med. Chem. 30(1), 1987, pps. 222-225) se působí 4-methylimidazolem a NAH v bezvodém DMF, aby se získala vzniklá směs regioisomemích imidazolových produktů (7,77 g, 100%); MH⁺=302.

KrokB

Na produkt z přípravného příkladu 83, Krok A se působí H2, Pd(OH)2/C a EtOH v Parrově hydrogenátoru, aby se získal amin jako směs imidazolových regioisomerů, které se použijí přímo v Kroku C.

Krok C

BOC BOC

Následováním postupu popsaného v Přípravném Příkladu 7, Krok C s výjimkou použití titulní sloučeniny z přípravného příkladu 83, Krok B namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 7, Krok B se získají BOC deriváty regioisomemích methylimidazolových produktů (5,4 g, 87%): MH⁺=296.

KrokD

BOC

Následováním postupu popsaného v Přípravném Příkladu 17, s výjimkou použití titulní sloučeniny z přípravného příkladu 83, Krok C namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 13, se získá 4-methylimidazolový produkt jako enantiomemí směs (1,03 g, 43%); MH⁺=296.

196

9	• 99	99 *
4 4	♦ 9 9	4	4
9 9·	9 9 9 ·	9	•
• 9	9 · ·	4	9
9 9- 9···	999 ♦·	9 9

KrokE

^H 2 TFA

Následováním postupu popsaného v Přípravném Příkladu 68, Krok C s výjimkou použití titulní sloučeniny z přípravného příkladu 83, Krok D se získá amin jako jeho TFA sůl (6,3 g, 100%): MH⁺=197.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 84

Krok A

N-butoxykarbonyl-[(l triazolyl-imidazol-5-yl)hydroxymethyl]-4-thiomorfolinyl]karbonyl]-lpiperazinkarboxylat s,s dioxid

BOC

N-butoxykarbonyl-thiomorfolin (3,19 g, 13,5 mM) se rozpustí v 70 ml THF a ochladí se na -78 °C za dusíkové atmosféry. 1,2 ekvivalentu LDA se přidá k reakční směsi a třepe se 20 minut. l-N-trityl-imidazol-4-karboxaldehyd (4,62 g, 13,6 mM) se rozpustí v 70 ml THF a přidá se k reakční směsi. Po 4 hodinách se reakční směs nalije na saturovaný roztok NH4CI a 3x se extrahuje EtOAc. Extrakty se spojí, vysuší přes MgSO4 a rozpouštědlo se evaporuje za redukujícího tlaku. Hrubá směs se analyzuje chromatograficky na koloně se silikagelem s použitím 1% MeOH/CH₂C12 za vzniku 3,21 g titulního produktu.

197

KrokB

N-butoxykarbonyl-[( 1 triazolyl-imidazol-5-yl)methylen]-4-thiomorfolinyl]karbonyl]-1 piperazinkarboxylat s,s-dioxid

N-butoxykarbonyl-[(ltriazolyl-imidazol-5-yl)hydroxymethyl]-4thiomorfolinyl]karbonyl]-l -piperazinkarboxylat s,s-dioxid (2,4 g) se rozpustí vCřtyCU (48 ml). Přidá se TEA (1,32 ml) a MsCl (0,4 ml) reakční směs se třepe za atmosféry suchého dusíku.Po 24h se reakční směs přidá k brinu a produkt se extrahuje CH2CI2, aby se získalo 1,56 g titulního produktu.

KrokC

N-butoxykarbonyl-[(lH-imidazol-5-yl)methyl]-4-thiomorfolinyl]karbonyl]-lpiperazinkarboxylát s,s-dioxid

N-butoxykarbonyl-[(l triazollyl-imidazol-5-yl)methylen]-4-thiomorfolinyl]karbonyl]lpiperazinkarboxylát s,s-dioxid (0,68 g) se rozpustí v EtOH. Přidá se 10% Pd/C (0,1 g) a směs se hydrogenuje za balónových H2 podmínek po dobu 24 h. Katalyzátor se zfíltruje a filtrát se evaporuje za vzniku 0,3 g směsi, na kterou se pak působí IN HCl/Et2O, aby se získala HC1 sůl.

·· ·

198

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 85

Krok A

4-hydroxymethyl-5-methylimidazol hydrochlorid (4 g, 30 mM) se rozpustí v DMF. Přidá se TBDMSC1 (6,1 g, 45 mM) a imidazol (5,1 g, 75 mM) reakční směs se třepe za okolní teploty po dobu 24 h. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se EtOřL za vzniku 7 g titulního produktu.

4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-5-methyl-imidazol (9 g, 40 mM) se rozpustí ve 100 ml CH2CI2. Přidá se TEA (6 ml) a TrCl (11 g, 40 mM), reakční směs se třepe 6 hodin. Reakční směs se přidá k brinu, extrahuje se EtOAc a purifikuje se na koloně se silikagelem za vzniku 7,97 g titulního produktu jako bílá pevná látka.

KrokC

1. TBAF

------►-

2. Dess-Mariin

l-trityl-4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-5-methyl-imidazol (7,92 g, 17 mM) se rozpustí v suchém THF a přidá se 17 ml 1M TBAF v THF. Reakční směs se třepe za laboratorní teploty 3 hodiny. Přidá se 100 ml H2O a precipitát se zfiltruje a vysuší za vakua za vzniku 5,33 g titulního produktu.

199

KrokD

N-butoxykarbonyl-[(lH-4-methyl-imidazol-5-yl)methylen]-4-thiomorfolinyl]karbonylJ1-piperazinkarboxylát s,s-dioxid

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 84, Krok 1 až Krok C, se připraví titulní produkt.

Téměř shodným postupem popsaným vNjoroge a spol. (J. Med. Chem. (1997), 40, 4290) pro přípravu 3-aminoloratadinu pouze záměnou 3-H ketonu (J. Het. Chem.. (1971) 8, 73) za loratadin, se připraví titulní sloučenina.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 86

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 85A (l,0g, 3,87 mM) se po částech přidá ktbutylnitritu (0,69 g, l,5ekv.) a CuCl₂ (0,62 g, l,2ekv.) v CH3CN 20 ml) při 0 °C. Vzniklý roztok se pomalu zahřeje na laboratorní teplotu a třepe se 72 hodin. Reakční směs se ukončí IN HC1 (10

200 ml), neutralizuje se 15% NH4OH a extrahuje se EtOAc (3x50 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO4, zfiltrují se a koncentrují za redukujícího tlaku. Nový produkt se purifíkuje bleskovou chromatografií s použitím 50:50 EtOAc:hexanu směsi jako eluentu za vzniku světle žluté pevné látky (0,72 g, 67% výtěžek). FABMS: MH⁺=278.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 87

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 85A (0,72 g, 2,59 mM) se rozpustí v THF (10 ml) a působí se na ní NaBH4 (0,13 g, l,3ekv.). Vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty 1 hodinu. Reakční směs se ukončí přidáním 1N NaOH a vzniklý roztok se extrahuje EtOAc (3x50 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO4, zfiltrují se a koncentrují za redukujícího tlaku za vzniku tmavé pevné látky, která se použije bez další purifikace (0,71 g, 97% hrubý výtěžek). Hrubý produkt se rozpustí v toluenu (15 ml), ochladí se na 0 °C a působí se na něj

SOC1₂ (0,32 ml, 1,75 ekv.). Vzniklý roztok se třepe při 0 °C 1 hodinu a další 2 hodiny za laboratorní teploty. Reakční směs se naředí CH₂C1₂ (30 ml) a promyje se 1N NaOH (20 ml) a organická vrstva se vysuší přes Na₂SO4, zfiltruje se, koncentruje se a použije se bez další purifikace (0,76 g, 100% hrubý výtěžek).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 88

O

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 85A (1,62 g, 6,26 mM) se po částech přidá kNO⁺BF4' (0,81 g, 1,1 ekv.) v toluenu 10 ml při 0 °C. Vzniklá usazenina se třepe při 0 °C 2,5h před tím než se zahřeje na laboratorní teplotu. Reakční směs, se zahřeje k refluxu po dobu 2h, ochladí se, neutralizuje se 1N NaOH a extrahuje se EtOAc (3x50 ml). Spojené organické látky se promyjí 1N HCI (2x25 ml), saturovaným NaHCO3 (1x25 ml) a vodou (1x15 ml), vysuší se přes Na₂SO4, zfiltruj a koncentrují za redukujícího tlaku. Hrubý produkt se purifíkuje bleskovou chromatografií s použitím směsi 70:30 hexan:EtOAc jako eluentu za vzniku žluté pevné látky (0,68 g, 42% výtěžek). LCMS: MH⁺=262.

201

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 89

Téměř stejným způsobem popsaném v Přípravném Příkladu 87 se připraví titulní sloučenina a použije se bez další purifikace (0,66 g, 100% hrubý výtěžek).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 90

O ⁺NH4HCO2' (2,44 g, lOekv.) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z přípravného příkladu 73A (2,00g, 7,74 mM) a 5% Pd (0,50g) v EtOH (100 ml) a vzniklý roztok se zahřeje k refluxu 2 h. reakční směs ochladí, zfiltruje se přes Celíte a koncentruje se za redukujícího tlaku. Reziduum se naředí H₂O (100 ml) a extrahuje se CH₂C1₂ (3x75 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SO₄, zfiltruji se a koncentrují ve vakuu za vzniku žluté pevné látky (1,22 g, 70% výtěžek), který se použije bez další purifikace: FABMS: MH⁺=225.

Téměř stejným způsobem popsaném v Přípravném Příkladu 86 se připraví titulní sloučenina (0,81 g, 61% výtěžek):FABMS: MH⁺=244.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 92

a

202

Téměř shodným způsobem popsaném v Přípravném Příkladu 87 se připraví titulní sloučenina a použije se bez další purifikace.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 92A

Téměř shodným způsobem popsaným v Přípravném Příkladu 86, pouze záměnou CuBr2 za CuCl₂ se připraví titulní sloučenina (1,33 g, 60% výtěžek): FABMS: MH⁺=244.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 93

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 87 se připraví titulní sloučenina a použije se bez další purifikace.

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 88, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 90, se připraví titulní sloučenina. FABMS: MH⁺=228.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 95

a

203

M« 99· <· 9 · · ··· • 99 ··· • 999··* • 9 9 9 99 _M« »9 ····♦

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 87 se připraví titulní sloučenina.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 96

Roztok 3-peroxybenzoové kyseliny (25 g, 2,5ekv.) bezvodém dichlormetanu (250 ml) se po kapkách přidá během lh k třepanému roztoku 8-chlor-4-aza-10,11 -dihydro-5Hdibenzo(a,d)cyklohepten-5-on (lOg, 41,04 mM) v bezvodém CH2CI2 (100 ml) při 0 °C za dusíkové atmosféry. Roztok se pomalu (3h) zahřeje na laboratorní teplotu a třepe se dalších 12 h. Roztok se extrahuje 1M 1M NaOH (5x100 ml), promyje se brinem (2x100 ml), vysuší se přes Na₂ SO4, zfiltruje se a koncentruje za domácího vakua při 30 °C za vzniku kanárkově žluté pevné látky, která se použije bez další purifikace (lOg, 94% výtěžek): (M+H)⁺:260; HRMS (FAB+): Vypočteno pro C14H11CINO2 ((M+H)⁺): 260,0475. Pozorováno: 260,0478.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 97

Téměř stejným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 87 se připraví titulní sloučenina (9,55 g, 99% výtěžek).

Titulní sloučenina se připraví podle metod popsaných v US Patentu č. 3,419,565.

204

• ·· • · ·	• ·· ·	·· •	·· • ·	• ·
• ·	• ·	•	• ♦
• · ·	• ·	•	• ·	•
• ·	• ·	•	•	•
·· ·*··	···	··	··

Téměř stejným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 87 se připraví titulní sloučenina (2,4 g, 87% výtěžek).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 100

Mel (1,75 ml, 3,0 ekv.) přidaný k roztoku Cs₂DCO₃ (9,12 g, 3,0 ekv.) a titulní sloučenině z přípravného příkladu 4 (3,40g, 9,33 mM) v DMF (10 ml). Vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty 4 h. Reakční směs se koncentruje za redukujícího tlaku, naředí se H₂O (50 ml) a extrahuje se CH₂C1₂ (3x50 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na₂SC>4, zfiltrují se a koncentrují ve vakuu. Hrubý produkt se purifíkuje s použitím směsi 50:50 EtOAcrhexanu jako eluentu (1,4 g, 40% výtěžek). FABMS: MH⁺=379.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 101

H

BOC O

Roztok titulní sloučeniny z přípravného příkladu 100 (l,40g, 3,70 mM) a 5% Pd/C (0,50g) v MeOH (20 ml) a IN HC1 (5 ml) se třepe za 1 atm při H₂ přes noc. Reakční směs se zfiltruje přes Celíte a koncentruje se ve vakuu za vzniku bílé pevné látky (1,02 g, 98% výtěžek), který se použije bez další purifikace. FABMS: MH⁺=245.

205 • · · ····

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 102

f '3 Λ^Λο^ο

Roztok titulní sloučeniny Z přípravného příkladu 101 (1,01 g, 3,78 mM) a TEA (2,63 ml, 5ekv.) v DMF (10 ml) se třepe za laboratorní teploty 30 minut před přidáním titulní sloučeniny z přípravného příkladu 87 (1,68 g, l,5ekv.). Vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty přes noc a koncentruje se za redukujícího tlaku. Reziduum se naředí NaHCCh (25 ml) a extrahuje se CH2CI2 (3x50 ml). Spojené organické látky se vysuší přes Na2SC>4, zfíltrují se a koncentrují se a hrubý produkt se purifíkuje bleskovou chromatografíí s použitím 3% EtOAc v CH2CI2 roztoku jako eluentu za vzniku šedobílé pevné látky (1,1 g, 39% výtěžek): LCMS: MH⁺=506.

Individuální C-ll (R)-isomery se separují preparativní HPLC s použitím kolony CHIRALPAK AD a s použitím 15% iPrOH v hexanu s 0,2% roztokem DEA jako eluentu.

ll-(R)-isomer (první eluující isomer): FABMS: MH⁺=506; [α]ο=+70° (5,0 mg ve 2,0 ml MeOH).

ll-(S)-isomer (druhý eluující isomer): FABMS: MH⁺=506; [α]ο~ °(28 mg ve 2,0 ml MeOH).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 103

Cl

206 •·· ···· ··· · · · · · · ·

Roztok titulní sloučeniny (C-l l-(R)-isomer) z přípravného příkladu 102 (0,465 g, 0,918 mM) a IN NaOH (2,76 ml, 3,0ekv.) v MeOH (15 ml) se zahřeje k refluxu 2 h. Reakční směs se ochladí, koncentruje, naředí EtOAc (25 ml) a promyje se brinem (10 ml). Organické látky se vysuší přes Na₂SO4, zfíltrují se a koncentrují za redukujícího tlaku za vzniku bílé pevné látky (0,45 g, 96% výtěžek): FABMS: MH⁺=492;[a]_D=+57,4°(5,0 mg ve 2,0 ml MeOH).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 104

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 103 se připraví titulní sloučenina (C-l l(S)-isomer) (0,45 g, 96% výtěžek): FABMS: MH⁺=492; [α]ο=+13,7°(5,0 mg ve 2,0 ml MeOH).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 105

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 102 se připraví titulní sloučenina (C-l 1 (R)- a (S)-isomery), pouze C-ll (R)- a (S)-isomery se separují bleskovou chromatografií s použitím 3% EtOAc v CH₂C1₂ roztoku jako eluentu.

·· ·· • ♦ · · • · · ·

207 · ··· · · ·· ·o·

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 106

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 103 se připraví titulní sloučeniny (individuální C-l 1 (R)- a (S)-isomery).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 107

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 102, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 89 se připraví titulní sloučeniny (C-l 1 (R)- a (S)-isomery) (0,71 g, 57% výtěžek): FABMS: MH⁺-490.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 108

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 103, pouze s použitím titulní sloučeniny (C-l 1 (R)- a (S)-isomery) z přípravného příkladu 107 se připraví titulní

208 ’ • · ♦ ······ · ·· ······ ··· ···· ··· ·· ·· ·«· sloučenina. Individuální C-l 1 (R)- a (S)-isomery se separují bleskovou chromatografíí s použitím 12% (10% NH4OH v MeOH) roztoku v CH2CI2 jako eluentu:

C-l 1 (S)-isomer (první eluující isomer): FABMS: MH⁺=476.

C-l 1 (R)-isomer (druhý eluující isomer): FABMS: MH⁺=476.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 109

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 103, pouze záměnou 3-C1, 8-H titulní sloučeniny z přípravného příkladu 92 za 3-Cl, 8-C1 titulní sloučeninu z přípravného příkladu 101, se připraví titulní sloučenina (individuální C-l 1 (R)- a C-l 1 (S)-isomery). LCMS: MH⁺=479.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 110

Téměř stejným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 103 se připraví titulní sloučenina (individuální C-l 1 (R)- a (S)-isomery). LCMS: MH⁺=458.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 111

Téměř stejným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 102 pouze záměnou 3-Br, 8H titulní sloučeniny z přípravného příkladu 93 za 3-C1, 8-C1 titulní sloučeniny z přípravného příkladu 101 se připraví titulní sloučenina (individuální C-l 1 (R)- a C-l 1 (S)-isomery).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 112

Téměř stejným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 103 se připraví titulní sloučenina (individuální C-l 1 (R)- a C-l 1 (S)-isomery).

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 102, pouze záměnou 3-F, 8H titulní sloučeniny z přípravného příkladu 95 za 3-Cl, 8-C1 titulní sloučeniny z přípravného příkladu 101, se připraví titulní sloučenina (individuální C-l 1 (R)- a C-l 1 (S)-isomery).

210

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 103 se připraví titulní sloučenina (individuální C-l 1 (R)- a C-l 1 (S)-isomery).

PŘÍKLADY 138A až 168

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 1, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 106 (individuální (R)- a (S)-isomery) a záměnou vhodných aminů se získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ uvedeným ve sloupci 3 Tabulky 17.

211

TABULKA 17

Přikl.	C-ll isomer	R“=	MPCC)	CMPD
138A	S		131- 135	FABMS: MH*=697
139A	R	CH₃	120- 126	FABMS: MH=697
140A	S	o A	114- 121	FABMS: MH‘=697
14 ΙΑ	R	PH³	122- 126	FABMS: MH =697
142A	R		125- 127	MS: MH = 712
143A	S		109- 112	MS: MH‘= 712

212 <>

Příkl.	C-ll isomer	R*=	mp rej	CMPD
144A	R		68-71	MS: MH = 712
145A	S		97-1.00	MS: MH = 712
146A	S	Λ rf=° HaC		FABMS: MH*-749
147A	R	~í> r^?=⁰^Ms, h₃c		FABMS: MH*=749

213 ♦ 9

Pfíkl.	C-ll isomer		MPfC)	CMPD
148	S	$ H3C		FABMS: MH=749
149	R	$ HaC		FABMS: MH=749
150	R	A?=o H3C		FABMS: MH*=749
151	S			FABMS: MlT=749

214

Příkl.	C-ll isomer	R^e=	MPfC)	CMPD
152	S	\^NA		FABMS: ΜΙΓ=749
153	S	A \'N^A		FABMS: MH=749
154	S	Γ>° -\ⁿA		FABMS: MH%=749
155	S	1 ř=o ť/^NHhl·^		FABMS: MH=735
156	S	\O\° (Isomer 1)

215

Příkl.	C-ll isomer	R⁸=	MPfC)	CMPD
157	S	(Isomer 2)
158	R	CHa		FABMS: MH*-727
159	S	χθ·.λ^ CHa		FABMS: MH*=727
160	R.S	XuA“ CH3		FABMS: MHA 729
161	1	/S /°^H CH,		FABMS: MH=729
162	2	p=N _OH CHg		FABMS: MH*=729

«Μ · 4· ·· ♦ < 4 · ·· ♦ 4 · · ·

216 ··· ···· ··» 4· ·· ···

•Příkl.	C-ll Isomer	R*=	MP CC)	CMPD
163	S	/^N-> y^NHaC		FABMS: MHY699
164	S	X, VxN H3C		FABMS: MH=699
165	S	CH> ó^N		FABMS: MHY685
166	R	PH, yxN^/“'		FABMS: MHY685
167	S	ó λ		FABMS: MHY685

· 44 ··

4 ·4 4 4 4 · · • 4 4 4 4 ·

217 *

4 4 4 4 4

Přílet	C-ll isomer	R’=	MP CC)	CMPD
168	R			FABMS: MFT-685

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 24, pouze s použitím titulní sloučeniny z přípravného příkladu 73A, se připraví titulní sloučenina: FABMS: MH⁺=599.

Téměř shodným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 115, pouze záměnou titulních sloučenin z příkladu uvedeného ve sloupci 2, se získají titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 18.

218 • · 9 9 9 · · Φ

999 9999 999 99 99 999

TABULKA 18

Přípr. přiklad	Příkl.	C-11 isomer	R’=
116	139A	R	CH,
117	140A	S	CHa
118	141A	R	JíCXx-nX'¹

PŘÍKLADY 169 až 182

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 19, se získají (kde jsou poskytnuta data) nebo mohou být získány (kde data poskytnuta nejsou) s použitím vhodného elektrofilu, sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 19.

219

TABULKA 19

Příkl.	! Přípr. příkl.	C-ll isomer	r⁹=	MP CC)	CMPD
169	116	R	caA	123- 127	LCMS:MH = 683
170	115	S	V%»· i ó^cr^·	117- 123	FABMS: MH⁺-683
171	116	R	eX)	78-83	LCMS: MřF=723
172	115	S	eX)	129- 135	FABMS: MH=723
173	116	R	1 o^Ao'^<	129- 132	LCMS: MH=711
174	115	S	1 cAcr^<	121- 125	LCMS: MH*=711
175	116	R	1	108- 113	LCMS: MH‘=694
176	115	S		101- 111	LCMS: MH*=694
177	116	R	X-k H	148- 151	LCMS: MH⁺=696

220 *; ·**:

• 9

999 999 9

Příkl. Pří př>	T~ pr. kl.	C-ll isomer	R*=	MP PC)	CMPD
178	115	S	H	149- 154	FABMS: MH*=696
179	116	R	1 AAZw	129- 133	LCMS: MH=681
180	115	S	< «AAJV cA]<	119- 123	FABMS: MH*=681
181	116	R	O H
182	115	S	’ O H

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 20, se získají (kde jsou poskytnuta data) nebo mohou být získány (kde data poskytnuta nejsou) s použitím vhodného elektrofilu, sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 20.

221

TABULKA 20

Příkl.	Přípr. příkl.	C-ll isomer	R’=	MP rc)	CMPD
183	118	R		115- 118	FABMS: MH^683
184	117	S	\| ίΛΛ	109- 130	LCMS: MH^<=683
185	118	R	<ŽoO	82- 85	FABMS: MH=723
186	117	S		101- 116	LCMS: MH‘=723
187	118	R	t v<W>.	122- 126	LCMS: MH=711
188	117	S	1 cAcAj^	128- 131	FABMS: MH’=711
189	118	R	•	111- 116	LCMS: MH*=695

222

Příkl. Přípr. příkl.	C-ll isomer	R^a=	MP CC)	CMPD
190	117	S	t	90- 94	LCMS: MH⁺=695
191	118	R	t \| (ΛΑ H	149- 152	FABMS: MH‘=696
192	117	S	AL H	110- 135	LCMS: MH’~696
193	118	R	I <Aj<	129- 133	LCMS: MH=681
194	117	S	1 <A]<	132- 143	LCMS: MH=681
195	118	R	• o '^ΑΛΛ* 1 i H
196	117	S	íX H

223

Na roztok titulní sloučeniny z přípravného příkladu 115 (0,10g, 0,17 mM) v CH2CI2 (5,0 ml) se působí p-fluorfenyloctovou kyselinou (0,034 g, 1,3 ekv.), NMM (0,11 ml, 6,0 ekv.), HOBt (0,029 g, 1,3 ekv.) a DEC (0,042 g, 1,3 ekv.) a vzniklý roztok se třepe za laboratorní teploty přes noc. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a hrubý produkt purifikovaný bleskovou chromatografíí s použitím 5% (10% NH4OH v MeOH) roztoku v CH2CI2 jako eluentu (0,066 g, 53% výtěžek): tt=l 05 až 110 °C; LCMS: MH⁺=733.

PŘÍKLADY 198 až 200

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 197, pouze s použitím titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 21, se získají titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸jak je uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 21.

O «4 · ·4 ·· · · « · · ♦ ··· • · · ♦ · · «

224 • · ······ ··· ···· ··· Φ· ·· ···

TABULKA 21

Příkl. Přípr. příkl.	C-ll isomer	R%	MP rej	CMPD
198	116	R	PH,	134- 136	LCMS: MH*=733
199	117	S	PHa	88-92	LCMS: MH=733
200	118	R		129- 131	LCMS: MH*=733

PŘÍKLADY 201 až 204

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 197, pouze záměnou cyklopropylmethyloctové kyseliny namísto p-fluorfenyloctové kyseliny, a s použitím titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 2, se získá (Příklady 201 a 203) nebo mohou být získány (Příklady 202 a 204) titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 22.

225

TABULKA 22

Příkl.	i Připr. příkl.	C-Il isomer	R^s=	MP CC)	CMPD
201	115	S	pn.	135- 137	LCMS: MH=679
202	27	R	CH,
203	28	S		135- 139	LCMS: MH=679
204	29	R

PŘÍPRAVNÉ PŘÍKLADY 119 až 134

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 115, pouze záměnou titulních sloučenin příkladu uvedeného v odstavci 2 Tabulky 23, se získají titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸jak je uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 23.

226

9 ··	9	99		99
• · ·	·· «		9	9	9	9 9
• ·	9 9		9	•	9
• 9	9 9		•	9 9
·· ····	999	99		99	99

TABULKA 23

Přípr. příklad 119	Příklad 145A	C-ll isomer	8*=
S
120	144A	R
121	143A	S
122	142A	R
123	150	R	íf=O H3C
124	149	S	r/o H3C

• ·

227

Přípr. příklad	Příklad	- ------ C-ll isomer	R’=
125	146A	S	$ HaC
126	156	S	(Isomer 1)
127	157	S	rA ýU (Isomer 2)
128	159	S	ch.
129	163	S	JÓ ^z\ l < M HaC

• · · · · * · · ··· · · · · · · · · • · · · · · · • · · ······ • · · · · · ·

228

Přípr. příklad	\| Příklad	C-ll isomer	R®=
130	164	S	p.
131	165	S	o y
132	166	R	CH, ά
133	167	S	ó
134	168	R	CÍL ά

PŘÍKLADY 205 až 214

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 24, se získají titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸jak je uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 24.

• ·

229 • · ·· ·

TABULKA 24

Příkl.	Přípr. příkl.	C-ll isomer	R*=	MP CC)	CMPD
205	122	R		68- 70	MS: MH=736
206	121	S
207	120	R		80- 83	MS: MH*=736
208	119	S		99- 101	MS: MH*~736

• ·

230

Příkl.	i------------------------------------- Přípr. příkl.	c-ii isomer	R^s=	MP CC)	CMPD
209	123	R	S> Λ U HsC		FABMS: MH*=775
210	124	S	ífo Λ u H3C		FABMS: MH=775
211	126	s	HaC		FABMS: MH=775
212	126	s	^c£° HaC-γ^Ν (Isomer 1)		FABMS: MH*s=775

231

Příkl.	Přípr. příkl.	C-ll isomer	R^e=	MP rej	CMPD
213	127	S	(Isomer 2)		FABMS: MH*=775
214	128	S	CH3		FABMS: MH*=753

PŘÍKLAD 215

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 129, a s použitím vhodného elektrofilu, se získá sloučenina podle obecného vzorce

C-ll (S)-isomer. FABMS: MH⁺-725.

PŘÍKLAD 216

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 130, a s použitím vhodného elektrofilu, se získá sloučenina podle obecného vzorce

232

C-ll (S)-isomer. FABMS: MH⁺=725.

PŘÍKLADY 217 až 221

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 25, a s použitím vhodného elektrofilu, se získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 25.

Příkl.	Přípr. příkl.	C-ll ísomer	R’=	MP rc)	CMPD
217	131	S	xo		FABMS: MHN711
218	132	R	xo		FABMS: MH=711

·· · 9· 99

9 9 9 9 · 9

9 9 9 ·· • · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 9 999 99 99

233

Příkl.	Přípr. příkl.	C-ll isomer	^R=	MP CC)	CMPD
219	131	S	í 1 i cAcr''·		FABMS: MH‘=671
220	131	S	I ww o^Ao-^K I		FABMS: MH=699
221	131	S	H		FABMS: MH=684

PŘÍKLADY 222 až 226

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 26, a s použitím vhodného elektrofilu, se získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4

Tabulky 26.

234

TABULKA 26

] Příkl.	Přípr. příkl.	C-ll isomer		MP rej	CMPD
222	133	S			FABMS; MH=711
223	134	R	' o ywv 1 1 cAcA-J		FABMS: MH-711
224	133	S	1		FABMS: MH*=671
225	133	S	1		FABMS: MFT=699
226	133	S	H		FABMS: MH*=684

PŘÍKLADY 227 až 230

Téměř shodným postupem uvedeným v Příkladu 1, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 87 a přípravného příkladu 101, a záměnou vhodného aminu, se získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ uvedeným ve sloupci 3 Tabulky 27.

235

TABULKA 27

Jpříkl.	C-ll isomer	R’=	MPfC)	CMPD
227	S		100-116	LCMS: MH=653
228	R		115-128	LCMS: MH⁺=653
229	S		102-113	LCMS: ΜΙΓ-653
230	R		121-127	LCMS: MH=653

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 135

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 24, pouze s použitím titulní sloučeniny z Příkladu 227 uvedeného, se připraví titulní sloučenina: LCMS: MH⁺=553.

Téměř shodným postupem, pouze záměnou titulních sloučenin z příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 28, se získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R jak je uvedeno ve sloupci 3 Tabulky 28.

236 • ···· ·· • ·

TABULKA 28

jPřípr. příklad 136	Příklad	C-l 1 isomer	R*=
228	R		•O
137	229	S		d“·
138	230	R		ď

PŘÍKLADY 231 až 242

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 29, se získají (kde jsou poskytnuta data) nebo mohou být získány (kde data poskytnuta nejsou) s použitím vhodného elektrofilu, sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 29.

237 . ♦ .·· »·

........ · • · · · · · ·

... .·«· »·· ·· ··

TABULKA 29

Přikl.	Přípr. f příkl. !	C-ll isomer	R’=	MP TC)	CMPD
231	136	R	1 oA/K	106- 115	LCMS: MHY639
232	135	S		92- 101	LCMS: MHY639
233	136	R	1 cAď-Y	107- 117	LCMS: MHY667
234	135	S	1 cAcTtyC 1	106- 117	LCMS: MHY667
235	136	R	tAtCtyy
236	135	S	1

238

JPříkl.	Přípr. příkl.	C-ll ísomer		\| MP rci	CMPD
237	136	R	α+Λ H
238	135	S	H	107- 113	LCMS: MH=652
239	136	R	A	107- 114	LCMS: MH=637
240	135	S	t	100- 112	LCMS: MH*=637
241	136	R	. o (AA H
242	135	S	• O I I H

PŘÍKLADY 243 až 254

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 30, se získají (kde jsou poskytnuta data) nebo mohou být získány (kde data poskytnuta nejsou) s použitím vhodného elektrofilu, sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jakje uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 30.

239

TABULKA 30

Příkl.	Přípr. příkl.	C-ll isomer	R^B=	MP rej	CMPD
243	138	R	\| cA₀A	103- 114	LCMS: MH=639
244	137	S	1	96- 106	LCMS: MH*=639
245	138	R	1 <Acrj<	104- 108-	LCMS: MH=667
246	137	S	I	100- 107	LCMS: MH=667
247	138	R	<A<U>y
248	137	S	1 (Ασ-^y

240 • *

Příkl	Připr. · příkl.	C-ll isomer	R^e=	MP CC)	CMPD
249	138	R	H
250	137	S	AA H
251	138	R		104- 119	LCMS: MH=637
252	137	S	1	100- 106	LCMS: MH’-637
253	138	R	XO H
254	137	S	n H

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 139

Téměř stejným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 32, pouze záměnou 3-CI 8-0 tricyklického chloridu připraveného v Přípravném Příkladu 87 za 3-H, 8-0 tricyklického chloridu v Kroku B, se připraví titulní sloučenina. FABMS: MH⁺=518.

241

PŘÍPRAVNÉ PŘÍKLADY 140 a 141

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 1, pouze záměnou vhodného aminu, se

Q získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R jak je uvedeno ve sloupci 3

TABULKA 31

Přípr. příklad	C-ll isomer	R*=	MPCC)	CMPD
140	R.S			FABMS: MH%=679
141	R.S	^h o		LCMS: MH = 679

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 1, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 139 a aminu z přípravného příkladu 74B, se připraví titulní sloučenina. tt=105 až 113 °C; LCMS: MH⁺=678.

PŘÍKLADY 255 až 258

Titulní sloučeniny z Přípravných příkladů 140 a 141 se separují na individuální C-l 1 (S)a (R)-diastereomery preparativní HPLC s kolonou CHIRALPAK AD s použitím 20% iPrOH v hexanovém roztoku s 0,2% DEA jako eluentu za vzniku sloučenin podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jakje uvedeno ve sloupci 3 Tabulky 32.

	<9 «· · ·	··	a 9 · ·	9 ··
242	♦ · £ · ♦	• •	« · * · • 4 · · ·	• •
	• · ··· w··	• ·»·	• · · · • e ··

TABULKA 32

Příkl.	C-ll isomer	R%	MP CC)	CMPD
255	S		116- 126	FABMS: MH⁺=679 {a}_D=+21.1 3,62 mg ve 2.0mLMeOH)
256	R		122- 128	FABMS: MHM579 [a)_o=-20.7 5,0 mg vé*2,0 mL MeOH)
257	S	PH³	115- 128	LCMS: MH’_ 679 [a]_o=+20.1 5,0 mg ve 2,0 mL MeOH)
258	R		115- 128	LCMS: MH=679 {aJ_D= -13.3 (5,0 mg ve 2,0 i mLMeOH)

243 • ·

PŘÍKLADY 259 až 262

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 1, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 89 a přípravného příkladu 101 a záměnou vhodného aminu, se získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ uvedeným ve sloupci 3 Tabulky 33.

• · ··· ····

TABULKA 33

Příkl.	C-U isomer	R⁸=	MPCC)	CMPD
259	S	/Xď	126-135	LCMS: MHW637
260	R		110-116	FABMS: MH=637
261	S	O O	115-118	LCMS; MH=637
262	R		122-126	FABMS: MřT=637

244·:

sloučeniny z Příkladu 259 se připraví titulní sloučenina.

Téměř shodným postupem, pouze záměnou titulních sloučenin z příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 3 4,mohou být připraveny titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 3 Tabulky 34.

TABULKA 34

JPřípr. příklad	Γ Příklad .............. .2. -	C-ll isomer	R =
143	260	R	Pis
144	261	S	O

Přípr. příklad	— Příklad	C-ll isomer	R”=
145	262	R	PHa

245 ·

PŘÍKLADY 263 až 274

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 35, se získají (kde jsou poskytnuta data) nebo mohou být získány (kde data poskytnuta nejsou) s použitím vhodného elektrofilu, sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹jakje uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 35.

TABULKA 35

Příkl.	' Přípr. příkl.	C-ll isomer	R’=	MP rej	CMPD
263	143	R	!$%< \| cAA	92-95	LCMS: MH=623
264	142	S	oAA	103- 106	LCMS: MH⁺=623
265	143	R	1	74-81	LCMS: MH*=651

246 *

Příici.	Přípr. · pfíkl.	C-ll isomer	R =	MP CC)	CMPD
266	142	S	1	90-95	LCMS: MH⁺=651
267	143	R		100- 104	LCMS: MHA635
268	142	S	I	83-87	LCMS: MHA635
269	143	R	H	·*·
270	142	S	H	*··*	—•to'
271	143	R	1 .AW cAjC	105- 107	LCMS: MHA621
272	142	S	1	75-77	LCMS: MH*=621
273	143	R	Λ-0 H
274	142	S	• 1 i H

PŘÍKLADY 275 až 286

Téměř shodným postupem popsaným v Příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 Tabulky 36, mohou být získány s použitím vhodného elektrofílu, sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 Tabulky 36.

247

TABULKA 36

Příkl.	\| Pfípr. 1 příkl.	C-ll isomer	r⁹=
275	145	R	i t
276	144	S	i i 1
277	145	R	I cAo-^k
278	144	S
279	145	R	1 wS*A-
280	144	S	( Ο^Ο'^ψ
281	145	R	AA H
282	144	S	AA H

248

Příkl.	1’ Přípr. 1 příkl. í	c-11 isomer	R’=
283	145	R	1 (Αγ;
284	144	S	1
285	145	R	H
286	144	R	í^l H

PŘÍPRAVNÉ PŘÍKLADY 146 až 147

Téměř stejným postupem popsaným v Přípravném Příkladu 36, pouze záměnou 3-F, 8-C1 tricyklického chloridu připraveného v Přípravném Příkladu 89 za 3-H, 8-C1 tricyklického chloridu v Kroku B, se připraví titulní sloučeniny (C-ll(S)- a (R)-isomery) a separují se na individuální diastereomery bleskovou chromatografií s použitím 12% (10% NH4OH v MeOH) roztoku v CH2CI2.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 146

I l-(S)-isomer (první eluující isomer): FABMS: MH⁺=502; [a] d⁼+7,7°(5,0 mg ve 2,0 ml MeOH).

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 147

II -(R)-isomer (druhý eluující isomer): FABMS: MH⁺=502; [a] d=+74,6°(5,0 mg ve 2,0 ml MeOH).

PŘÍKLADY 287 AŽ 290

Téměř stejným postupem popsaným v Příkladu 1, titulní sloučeniny z přípravného příkladu 132 (individuální (S)- a (R)-isomeiy) a záměnou vhodného aminu, se získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 37.

Tabulka 37

JPříkl.	C-ll isomer	R^a=	MP CC)	CMPD
287	S		116- 123	FABMS: MH*=663 «=-34.4 5,0 mg ve 2,0 mLMeOH)
288	R		128- 134	FABMS: MH⁺=663 «=+38.6 5,0 mg ve 2,0 mbMeOH)

Příkl.	C-ll isomer	R =	MP rc)	CMPD
289	S	£Hs	120- 126	FABMS: MH=663 «=-29.4 5,0 mg ve 2,0 mLMeOH)
290	R	o X	121- 125	FABMS: MH=663 «=+34.2 5,0 mg ve 2,0 mLMeOH)

250 :

·♦· «···

PŘÍKLADY 291 AŽ 294

Téměř stejným postupem popsaným v Příkladu 1, titulní sloučeniny z přípravného příkladu 110 a záměnou vhodného aminu, se připraví sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 38.

Tabulka 38

Příkl.	1 C-ll isomer	R*=	MP (°C)	CMPD
291	S		99-107	LCMS: MH=619
292	R	PH	95-105	LCMS: MH=619
293	S	PH	110-123	LCMS: MH=619
294	R	PH	102-118	LCMS: MH=619
294 A	S	ýCXrO	93-107	LCMS: MH*=618
294 B	R		102-113	LCMS: MH=618

251 .:

φ φ φφφ φφ· φ

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 148 AŽ 151

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 107, pouze záměnou titulních sloučenin z příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 39, se připraví titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 39.

Tabulka 39

Přípr. příklad	Příkl.	C-ll isomer	R^e=	CMPD
148	291	S		LCMS: MH~519
149	292	R		LCMS: MH*=519
150	293	S	/Ο'./Χ	LCMS: MH^f=519
151	294	R		LCMS: MPF-519

PŘÍKLADY 295 AŽ 306

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu, uvedených ve sloupci 2 tabulky 40, se s použitím vhodného elektrofilu získají (kde jsou data k dispozici) nebo mohou získat (kde data k dispozici nejsou) titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 40.

»9

252 *:

Tabulka 40

JPříkl.	— Přípr. příkl.	C-ll isomer	R’=	MP (°C)	CMPĎ
295	149	R	I	....
296	148	S	(AcA	—	—
297	149	R	1 w>VW cAc<v	94-119	LCMS: MH*=633
298	148	S	1	110- 125	LCMS: MH*=633
299	149	R	1	95-104	LCMS: MH*s=617
300	148	S	1 (Ao-^y	95-101	LCMS: MH=617

253 ’

9

Příkl.	Přípr. příkl.	C-11 isomer	r⁹=	MP rc)	CMPD
301	149	R	AA H	107- 119	LCMS: MH*»6.18
302	148	S	— K AA H	110- 121	LCMS: MH=618
303	149	R	t •AV»	96-119	LCMS: MřT-603
304	148	S	(
305	149	R	Á-0 H
306	148	S	Λ-0 H

PŘÍKLADY 307 AŽ 318

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu, uvedených ve sloupci 2 tabulky 41, se s použitím vhodného elektrofilu mohou získat titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 41.

254·* ♦ ·

Tabulka 41

Příkl.	\ Přípr. i příkl. X^A.·	C-ll isomer	R⁹=
307	151	R	I
308	150	S	I
309	151	R	1 <Ao^<
310	150	S	1
311	151	R	1 •wv
312	150	S	t
313	151	R	ΛΑ H
314	150	S	H
315	151	R	1

255 .

· 99·· • to to»**·♦ to > ♦ to ·*

9 9 9 9 9 99

9 9 9 99

999 9999 999 9999

Příkl.	Přípr. příkl. J—1—	C-ll isomer	R®=
316	150	S	t A<
317	151	R	• o -z/wv 1 I . H
318	150	S	< O Η

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 152

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 36, pouze záměnou 3-C1, 8-H tricyklického chloridu připraveného v přípravném příkladu 92 za 3-H, 8-C1 tricyklického chloridu v kroku B, se připraví titulní sloučeniny (C-l 1(S) a (R)-isomery). FABMS: MH⁺ = 484.

PŘÍPRAVNÉ PŘÍKLADY 153 A 154

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 1, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 152 a záměnou vhodného aminu, se získají titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jakje uvedeno ve sloupci 3 tabulky 42.

·« 9 ·♦ ·♦

9* 9 · · * · · ♦ • · ♦ · « · t · ♦·····

256 .

Tabulka 42

Přípr. příklad	C-U isomer	R’=	CMPD
153	R.S		FABMS: MH⁺=645
154	RS	f^³	FABMS: MH =645

PŘÍKLADY 319 AŽ 322

Titulní sloučeniny z přípravných příkladů 153 a 154 se separují na individuální C-l 1 (S) a (R)diastereomery preparativní HPLC na koloně CHIRALPAK AD s použitím 25% iPrOH v roztoku hexanu s 0,2% DEA jako eluentu za vzniku sloučenin podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 43.

O

257

Tabulka 43

Příkl.	C-ll isomer	R*=	MP rc)	CMPD
319	S		114- 118	FABMS: MH=645
320	R		115- 120	FABMS: MH=645
321	S	CHa	112- 121	FABMS: MřF-645
322	R		117- 125	FABMS: MH⁺=645

PŘÍKLADY 323 AŽ 326

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 1, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 112 a záměnou vhodného aminu, lze získat sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 44.

258

Tabulka 44

Příkl.	C-ll isomer	R’=	MP (°C)	CMPD
323	S		109-124	LCMS: MH=663
324	R		102-119	LCMS: MH=663
325	S	Pis
326	R	PH3

PŘÍPRAVNÉ PŘÍKLADY 155 AŽ 158

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 115, pouze záměnou titulních sloučenin z příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 45, lze připravit titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 45.

259

Tabulka 45

• ·< • ♦ · • ·	• • ♦ · • ·	·· • •	• •	·· ·» •	to ·
• ·	• ·	•	•	•
·· ····	···	to·		• ·	• ·

Přípr. příklad	1 Příklad	C-ll isomer	R =
155	323	S
156	324	R
157	325	S	O ΗΓ
158	326	R

PŘÍKLADY 327 AŽ 338

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 46, se s použitím vhodného elektrofílu získají (kde jsou data k dispozici) nebo se mohou získat (kde data k dispozici nejsou), sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 46.

260

Tabulka 46

Příkl.	Přípr. příkl.	C-ll isomer	R^B-	ΜΡ TC)	CMPD
327	156	R	X. \|	—	—
328	155	S	«ΑΑΛ, 1	—
329	156	R	1 ww	112- 118	LCMS: ΜΗΥ677
330	155	S	1	98- 122	LCMS: MHY677
331	156	R	i	93- 103	LCMS: MHY 661
332	155	S	1 vWw ο^ο<Αζ7	89- 108	LCMS: MHY661
333	156	R	ΛΑ Η	84- 108	LCMS: MHY662
334	155	S	ΛΑ Η	91- 118	LCMS: MH*=662
335	156	R	1	103- 113	LCMS: MHY647

/A7.	Ρτφ.	C-ll isomer	R®=	MP CC)	CMPD
336	155	S	k /γ	115- 124	LCMS: MH*=647
337	156	R	αχ/ H
338	155	S	• O AA H

PŘÍKLADY 339 AŽ 350

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 47, lze připravit sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jakje uvedeno ve sloupci 4 tabulky 47.

Tabulka 47

Příkl.	Přípr. příkl.	C-ll isomer	R’=
339	158	R	A. 1 cXcr'''

262 .í .

• ·

Příkl.	Přípr. j příkl. ·	C-U isomer	r⁹=
340	157	S	•2- í <aA
341	158	R
342	157	S	1 «AAA<*
343	158	R	t cAo-V
344	157	S	I cAcTtyy
345	158	R	ΛΛ H
346	157	S	ΛΑ H
347	158	R
348	157	S	1 WVw·»
349	158	R	H
350	157	S	H

263

ΦΦ

• · φ4 * ΦΦΦΦ

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 159

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 36, pouze záměnou 3-Br, 8-H tricyklického chloridu připraveného v přípravném příkladu 93 za 3-H, 8-C1 tricyklického chloridu v kroku B, se připraví titulní sloučeniny (C-l 1 (S)- a (R)-isomery). FABMS: MH⁺ = 528.

PŘÍPRAVNÉ PŘÍKLADY 160 A 161

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 126, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 144 a záměnou vhodného aminu, se získají titulní sloučeniny podle n obecného vzorce uvedeného níže s R jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 48.

Br

N

264

• ·· ·· · ·	•	9· •	9	9 99
·· ·	9
• ·	• ·	9	•	9	9
• · ·	• 9	9	r ·	9	9
• ·	• 9	9	•	9	9
··· ····	999 99				99 9

Tabulka 48

Přípr. přiklad	C-ll isomer	R=	CMPD
160	R.S	PHa	FABMS: MH*=689
161	R,S	PHs	FABMS: MH=689

PŘÍKLADY 351 AŽ 354

Titulní sloučeniny z přípravných příkladů 160 a 161 se separují na individuální C-ll (S) a (R)diastereomery preparativní HPLC na koloně CHIRALPAK AD s použitím 25% iPrOH v roztoku hexanu s 0,2% DEA jako eluentu za vzniku sloučenin podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jakje uvedeno ve sloupci 3 tabulky 49.

Tabulka 49

Příkl.	C-ll isomer	R⁸-	MP (°C)	CMPD
351	S		120- 124	FABMS: MW=689

265

Příkl.	C-ll isomer	R^e-	MP (°C)	CMPD
352	R		122- 125	FABMS: MH=689
353	S	A;	121- 127	FABMS: MH=689
354	R	PHa	124- 128	FABMS: MH‘=689

PŘÍKLADY 355 AŽ 358

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 1, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 114 a záměnou vhodného aminu, lze získat sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 50.

Tabulka 50

Příkl.	C-ll isomer	R’=
355	S
356	R	CH,
357	S	r^³
358	R

PŘÍPRAVNÉ PŘÍKLADY 162 AŽ 165

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 115, pouze záměnou titulních sloučenin z příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 51, lze připravit sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 51.

267

Tabulka 51

Přípr. přiklad	\| Příklad	C-ll isomer	R’=
162	355	S
163	356	R	CH,
164	357	S	PH³
165	358	R	PH,

PŘÍKLADY 359 AŽ 370

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 52, se s použitím vhodného elektrofilu získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 52.

• ·

268

Tabulka 52

Příkl.	Přípr. příkl.	C-11 isomer	R^e-
359	163	R
360	162	S	<AcA
361	163	R	A/V
362	162	S	1 Ασ-'γζ
363	163	R	c
364	162	S	1 «/>AřV
365	163	R	ΛΑ Η
366	162	S	ΛΑ Η
367	163	R	•ΑΑΛ* Αγ
368	162	S	i Αγ
369	163	R	λ«ό Η

269

Příkl.	[ Přípr. příkl.	C-U isomer	R”=
370	162	S	r λό H

PŘÍKLADY 371 AŽ 382

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 53, se s použitím vhodného elektrofilu získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 53.

Tabulka 53

Ipříkl.	Přípr. příkl.	C-U isomer	R^e=
371	165	R
372	164	S	X. I (AcA

• ·

Příkl.	Přípr. příkl.	C-ll isomer	R⁹-
373	165	R	(AďV
374	164	S	<a<w Α-χ
375	165	R	°^Χ°Ά
376	164	S	1
377	165	R	ΛΑ Η
378	164	S	ΛΑ Η
379	165	R	ι -Λ\Α
380	164	S	«ΑΛΑ*
381	165	R	• ο 1 1 Η
382	164	S	• Ο ^,ΛΑΖν ι 1 AtA^ Η

271 • · · ♦ · · · · ··· ···· ··· ·· ·♦ ···

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 166

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 1, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 32 krok A a titulního aminu z přípravného příkladu 21 se připraví titulní sloučeniny. FABMS: MH⁺ = 518.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 166A

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 1, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 32 krok A a titulního aminu z přípravného příkladu 20, se připraví titulní sloučenina.

PŘÍPRAVNÉ PŘÍKLADY 167 A 168

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 32, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 166 a 166A a 3-F, 8-H tricyklického chloridu z přípravného příkladu 95, se připraví (přípravný příklad 167) nebo se může připravit (přípravný příklad 168) o

sloučenina podle obecného vzorce uvedeného níže s R jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 54.

272

Tabulka 54

1 Přípr. 1 příklad	C-ll isomer	R’=	CMPD
167	RS		FABMS: MH=629
168	R.S	Ph

PŘÍKLADY 383 AŽ 386

Titulní sloučeniny z přípravných příkladů 167 a 168 se separují (přípravný příklad 167) nebo mohou separovat (přípravný příklad 168) na individuální C-ll (S) a (R)-diastereomery preparativní HPLC na koloně CHIRALPAK AD s použitím 25% iPrOH v roztoku hexanu s 0,2% DEA jako eluentu za vzniku sloučenin podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 55.

273

Tabulka 55

-Příkl.	C-ll isomer	R^e=	ΜΡ ΓΟ	CMPD
383	S		,Μ⁴	121-126	FABMS: ΜΗ*=629
384	R		μ .Q⁴	104-111	FABMS: ΜΗ*=629
385	S	a;0··^	PHg	'
386	R		ph Ó⁴

274

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 168A

Příprava tricyklické N-oxid struktury

SOCfe/ toluen

-

6a (11-S Isomer)

6b (11-R isomer) l->2 Roztok 3-peroxybenzoové kyseliny (25 g, 102,59 mmol, 2,5 ekv.) vbezvodém dichlormetanu (250 ml) se po kapkách během jedné hodiny přidá k třepanému roztoku 8-chlor

275

4aza-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-on 1 (10 g, 41,04 mmol, 1,0 ekv.) v bezvodém dichlormetanu (100 ml) při 0 °C za dusíkové atmosféry. Roztok se pomalu (3 hodiny) zahřívá na laboratorní teplotu a třepe se dalších 12 hodin. Roztok se extrahuje 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného (5 x 100 ml), promyje se brinem (2 x 100 ml), vysuší přes Na₂SO4, zfíltruje se a koncentruje za domácího vakua při 30 °C za vzniku 2 jako kanárkově žlutá pevná látka. Titulní sloučenina 2 se použije přímo bez dalšího pokusu o purifíkaci.

Výtěžek: 10 g - 38,51 mmol = 94 %.

[M + H]⁺: 260.

HRMS (FAB+): Vypočteno pro Ci₄HiiC1NO₂ [M + H]⁺: 260,0475.

Pozorováno: 260,0478.

2->3 Borohydrid sodný (2,21 g, 57,76 mmol, 1,5 ekv.) se po částech přidá během 15 minut k roztoku 2 (10 g, 38,51 mmol, 1,0 ekv.) v bezvodém methanolu (500 ml) při 0 °C za dusíkové atmosféry. Vzniklá suspenze se třepe při 0 °C jednu hodinu za laboratorní teploty další hodinu. Prchavé látky se odstraní za domácího vakua při 30 °C a reziduum se odebere do 1 M vodného roztoku NaOH (250 ml). Vodný roztok se extrahuje dichlormetanem (5 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí brinem (100 ml), vysuší se přes Na₂SO₄, zfiltrují a koncentrují za domácího vakua při 30 °C za vzniku 3 jako citrónově žlutá látka. Sloučenina 3 se použije přímo bez dalších pokusů o purifíkaci.

Výtěžek: 9 g = 34,39 mmol = 89 %.

[M + H]⁺: 262.

HRMS (FAB+): Vypočteno pro C₁₄Hi₃C1NO₂ [M + H]⁺: 262,0635.

Pozorováno: 262,0636.

3->4 Thionyl chlorid (5 ml, 68,78 mmol, 2,0 ekv.) se po kapkách přidá během 10 minut k třepané suspenzi 3 (9 g, 34,39 mmol, 1,0 ekv.) a bezvodému toluenu (150 ml) při 0 °C za dusíkové atmosféry. Krémově zbarvená suspenze se pomalu (3 hodiny) zahřeje na laboratorní teplotu a třepe se dalších 12 hodin. Prchavé látky se odstraní za domácího vakua při 30 °C. Reziduum se odebere do dichlormetanu a promyje se ledově studeným vodným roztokem NaHCCh (5 x 100 ml), dokud je promývací vodný filtrát středně zásaditý při pH 9. Organická vrstva se promyje brinem (100 ml), vysuší se přes Na₂SO₄, zfiltrují a koncentrují za domácího vakua při 30 °C za vzniku 4 jako krémově zbarvená pevná látka v podstatě s kvantitativním výtěžkem. Z důvodu vysoké reaktivity se látka 4 použije přímo bez dalších pokusů o purifíkaci nebo charakterizaci (jinou než *H NMR)..

276

Výtěžek: 9,55 g - 34,09 mmol = 99 %.

4->6 Triethylamin (18 ml, 126,65 mmol, 5,0 ekv.) se po kapkách během 10 minut přidá k třepanému roztoku 5 (dříve popsán ve stavu techniky; 9,38 ml, 25,33 mmol, 1,0 ekv.) v bezvodém dichlormetanu (50 ml) při laboratorní teplotě za dusíkové atmosféry. Roztok se třepe při laboratorní teplotě 30 minut a ochladí se na 0 °C. Roztok 4 (8,52 g, 30,39 mmol, 1,2 ekv.) v bezvodém dichlormetanu (50 ml) se přidá po kapkách během 25 minut. Směs se pomalu (3 hodiny) zahřeje na laboratorní teplotu a třepe se dalších 12 hodin. Prchavé látky se odstraní za domácího vakua při 30 °C. Reziduum se odebere do 50% m/v vodného roztoku kyseliny citrónové (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (5 x 100 ml). Organické extrakty se spojí a vysuší přes Na₂SO₄, zfíltrují a koncentrují za domácího vakua při 30 °C. Reziduální krémově zbavená pevná látka se analyzuje bleskovou chromatografíí (CH₂Cl₂:MeOH = 19:1 obj./obj.) za vzniku diastereometricky čistých isomerů 6a a 6b na C-l 1 tricyklu.

Pro 6a: výtěžek: 5,75 g = 11,50 mmol = 45 %.

Šedobílá pěna: T.t.: 78-83 °C.

[M + H]⁺: 500.

HRMS (FAB+): vypočteno pro C₂₆H₃|C1N₃O5 ([M + H]⁺): 500,1953.

Pozorováno: 500,1952.

Pro 6b: výtěžek: 3,00 g = 6,00 mmol = 24 %.

Šedobílá pevná látka: T.t.: 94-99 °C.

[M + H]⁺: 500.

HRMS (FAB+): vypočteno pro C₂₆H₃,C1N₃O₅ ([M + H]⁺): 500,1953.

Pozorováno: 500,1952.

PŘÍKLAD 387

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 47A, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 168A, se připraví titulní sloučenina: t.t. - 85-90 °C; [M + H]⁺:

661.

277

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 42 (viz tabulka 6), pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 168A, se připraví titulní sloučenina. T.t. - 108-113 °C; [M + H]⁺: 661.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 169

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 1, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 2 a záměnou vhodného aminu, se připraví titulní sloučenina.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 170

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 147 se připraví titulní sloučenina.

«Ο * ♦· *· ·« · · «9« · · * • · · · · · · • ·· ·♦···· * · · · · · · ··· ···· ··· *· ··

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 171

278

•xHCI

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 8 se připraví titulní sloučenina a použije se bez další purifíkace.

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 172

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 6, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 171 a přípravného příkladu 99, se získá titulní sloučenina: FABMS: MH⁺= 519.

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 56, se s použitím vhodné acylační látky • 9

279 • « · «· · ·· získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 56.

Tabulka 56

Příkl.	[ Přípr. i příkl.	C-1I isomer	R’=	CMPD
389	173	R	• O av, 1 1 cAnAz³H	FABMS: MH*-644
390	173	S	Λ-0 H	FABMS: MHM544
391	173	A		FABMS: MH*=645
230 f	173	B		FABMS: MH=645
393	173	R		FABMS: MH*=619

Příkl.	Přípr. příkl. a»z/k.·	C-ll isomer		CMPD
394	173	S		FABMS: MH=619

280

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 6, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 172 a přípravného příkladu 99, se získá titulní sloučenina: FABMS: MH⁺ = 519.

PŘÍKLADY 395 AŽ 397

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 14, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu uvedeného ve sloupci 2 tabulky 57, se s použitím vhodné acylační látky získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 57.

281

··		·«	• w ·
	• »	•	• · é
• · ·	• ·	• ·	• «· ·
• · ···	• ♦ »4 ·	•	• · ·

Tabulka 57

Příkl.	! Pfípr : příkl.	C-ll isomer	R=	CMPD
395	174	R.S		FABMS: MHA619
396	174	A		FABMS: MHA619
397	174	B		FABMS: MHA619

Titulní sloučenina z příkladu 165 (0,076 g) se balónově hydrogenuje přes 10% Pd/C (0,025 g) v EtOH (15 ml) přes noc za laboratorní teploty. Katalyzátor a rozpouštědlo se odstraní za vzniku titulní sloučeniny: MS MH⁺ = 606.

PŘÍKLADY 399 AŽ 402

Téměř shodnými postupy popsanými v přípravném příkladu 24 a příkladu 14, pouze záměnou sloučeniny z příkladu 398, se získají titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 58.

282

Tabulka 58

Příkl	C-ll isomer		CMPD
399	S	Λ/Ο	FABMS: MH*=632
400	S	1	FABMS: MPT=592
401	S	1 cAos<	FABMS: MH*=620
402	S	H	FABMS: MH=605

PŘÍKLADY 403 AŽ 406

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 399 se získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 4 tabulky 59.

283

Tabulka 59

PMkl.	C-ll isomer	R*=	CMPD
403	S	xo	FABMS: MH=632
404	S	1 1 1 0^0^	FABMS: MH*=592
405	S	1	FABMS: ΜΙΓ=620
406	S	Xk H	FABMS: MH=605

PŘÍKLADY 407 AŽ 408

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 1, pouze záměnou vhodného aminu, se získají sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁸ jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 60.

284

Tabulka 60

Příkl.	C-1I isomer	R‘-	CMPD
407	1	CH,	FABMS: MH*«699
408	2		FABMS: MH=699

PŘÍKLADY 409 A 410

Titulní sloučenina z příkladu 47(CC) se separuje na individuální diastereoisomery pomoct kolony CHIRALPAK AD s použitím 15% iPtOH v hexanu s 0,2% DEA jako eluentu za vzniku titulních sloučenin podle obecného vzorce uvedeného níže sR« jak je definován ve sloupci 3 tabulky 60A,

285

Tabulka 60 A

•Příkl.	C-ll isomer		CMPD
409	S	Isomer 1	FABMS: MH=659
410	S	Aď Isomer 2	FABMS: MH=659

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 175

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 115, pouze záměnou titulní sloučeniny z příkladu 32, se připraví titulní sloučenina.

• ·· · ·· ♦· f ♦ » « · · · · * ··

286

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 14, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 175 a neopentyl chlorformátu, se připraví titulní sloučenina: t.t. = 103-115 °C; LCMS: MH⁺ = 633.

PŘÍKLADY 412 A 413

Titulní sloučeniny podle obecného vzorce uvedeného níže s R⁹ jak je uvedeno ve sloupci 3 tabulky 61 se připraví téměř shodným postupem popsaným v příkladu 1, pouze záměnou sloučeniny z přípravného příkladu 175 a vhodné karboxylové kyseliny.

Tabulka 61

Ipříkl.	C-ll isomer	R*=	ΜΡΓΟ	CMPD
412	S	II I ·***>	175 (dec.)	FABMS: MHM554
413	' S '		150- 152	FABMS: MH=687

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 175A

''COgH

CBz

287

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 31, krok A, pouze záměnou CBzNOS za isopropyl chlorformát, se připraví titulní sloučenina.

PŘÍPRAVNÉ PŘÍKLADY 175B A 175C

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 31, pouze záměnou titulní sloučeniny z přípravného příkladu 175A, se připraví titulní sloučeniny (individuální C-ll (S)- a (R)-isomery.

Příklad 175B: C-l 1 (S)-isomer, výtěžek - 13 %, MH⁺ - 492.

Příklad 175C: C-ll (R)-isomer, výtěžek = 13 %, MH⁺ = 492.

PŘÍPRAVNÉ PŘÍKLADY 175D A 175E

Téměř shodným postupem popsaným v přípravném příkladu 31, krok B, pouze záměnou titulních sloučenin z přípravného příkladu 97 a přípravného příkladu 175A, se připraví titulní sloučeniny (individuální C-l 1 (S)- a (R)-isomery.

Příklad 175D: C-l 1 (S)-isomer, výtěžek = 12 %, MH⁺ = 508.

Příklad 175E: C-l 1 (R)-isomer, výtěžek = 15 %, MH⁺ - 508.

288

Titulní sloučenina se připraví téměř shodným postupem popsaným v příkladu 387, pouze záměnou dibenzosuberyl chloridu za tricyklický chlorid: t.t. = 98-112 °C; FABMS: MH⁺ = 610.

PŘÍKLADY 415 AŽ 425

Následováním téměř shodného postupu popsaného v příkladu 1, pouze záměnou karboxylové kyseliny (11 -(S) nebo 11 -(R) isomer) z přípravného příkladu uvedeného v tabulce 62 a vhodně substituovaným piperidinem (amin), se připraví čisté isomemí produkty a separují se preparativní HPLC (AD kolona) s použitím IPA-hexanu.

289

Tabulka 62

¹------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Příkl.	Přípravný příklad 1. Amin 2. Kyselina	Produkt
415	1.68 KrokE 2. 32 U(S) isomer	\| Výtěžek (%): gg 2. MH*r 645 3. Tt (°C): 116.2
416	1. 80 ,Krok D
	2.32 11(S) isomer	Ó Ck qaa 1 Výtěžek (%): :50.8 2. MHX659 3. _Tt (°C): 112.5-116-3
417	1. 81 2. 32 11(S) isomer	_χ Výtěžek (%): ₅₁₄ 2. MH’: 659 3. Tt «0:85.1-115

♦ ·

290

]Příkl.	] Přípravný příklad ’ l. Amin 2. Kyselina Λ	»>_. .. -* β Produkt
418	1. 82
	KrokB
	2. 32 11(S)	S/vV φ o	F
	isomer	CkX°
		1 Výtěžek (%): · 63 2. MH: 735 3-Tt (°C): 135.9
419	1. 83	Isomer A
	KrokE
	2.32 11(S) isomer		N
		1. Výtěžek (%): 35,7 2. MH⁺: 661 3. Tt i (°O: 117,6-124,8
		Isomer B
		cCry
		hl q£\|(%.
		.Výtěžek (%): _{3g 7} 2. MH*: 661 3. Tt pc): 95.7-107,2

291

Příkl.	] Přípravný příklad 1. Amin ₍2. Kyselina	Produkt
420	1. 83 Krok E 2. 168A U(S) isomer	IsomerA AÝY O^cAo ⁰ O-Me 1. Výtěžek (%): : 36 2. MH': 677 ³·^Tt (°C): 172_ř4 Isomer B CVJ 1. Výtěžek (%): ββ 2. MH*: 677 Í3. Tt °C): 152.9

292 • * · *

Příkl.	Přípravný příklad 1. Amin 2. Kyselina	Produkt
421	1. 83 Krok E 2. 168A 11CR) isomer	Isomer A 1· Výtěžek (%): 50 2. MH : 677 3- Tt («ο): 152,6 Isomer B CXcAo ° O'-“’ j .Výtěžek (%): 50 2. MřT: 677 ;₃.Tt :°C): 145,4

293

Příkl.	Přípravný příklad 1. Amin 2. Kyselina	Trodukt
422	1.83 KrokE	Isomer A
	2. 175B
	1KS}
	isomer	⁰ Sty*
		j Výtěžek (%): 7 2. MHY 669 3. Tt (°C)i 142,2-150,9
		Isomer B
		rCrv

		V li OH r\ ρρΑο⁰ S>~Me
		j 'Výtěžek (%): g2_?7 2. MHY 669 3. Tt (°C): 133,2-148.1

294

Příkl.	Připr. příklad	C-ll isomer	r⁹=
373	165	R	í
374	164	S	(Ao-v
375	165	R	1 ^0<k(/xV
376	164	S	1 wWw
377	165	R	AA H
378	164	S	AA H
379	165	R	1 Wv
380	164	S	t
381	165	R	1 t H
382	164	S	a»o H

295

* toto	to	*♦	»«·	»
to· « *	• to	• ·	• ·	• to
t to				to
• ·	to	to ·	• ♦	•
«♦· tototo*	to»»	toto	··	• toto

Příkl.	] Přípravný příklad ] 1. Amin 2. Kyselina 4.	Produkt i
424	1.66 KrokG		Crv
			*·
	2. 32 11(S) Isomer	a	Y'Y^NJ <Ao°	/==\
		1 Výtěžek (%): · 2. MH*: 645	54.5
		3. Tt CO: 127,3

] Příkl.	Přípravný příklad 1. Amin 2. Kyselina	Produkt
425	1.83 KrokE	Isomer A
	2. 175D 1KS)	Ύ i
	isomer	⁰ Sž“⁶
		1, Výtěžek (%): 35 2. MH⁺: 685
	3. Tt > (°C): 140-142
		Isomer B
		qC-Ca
			A
		1. 'Výtěžek (%): jg 2. MH*: 685 3. Tt (°C): 133-135

PŘÍRAVNÉ PŘÍKLADY 176 AŽ 179

Třepáním benzyloxykarbonyl (CBZ) sloučenin uvedených ve sloupci 2 tabulky 63 a paladia na uhlíkovém katalyzátoru v EtOH za 1 atmosféry vodíku se získají aminové produkty.

Tabulka 63

Přípr. příklad	CBZ Látka z příkladu č.	Produkt
176	422 Isomer A
		» ty- 1. Výtěžek (%): 95 2. MET: 535 Isomer A
177	422 Isomer B	h R ⁰¹⁴ / Λ ^H 0 1, 'Výtěžek (%): g2 2. MH⁺: 535 Isomer B

PŘÍKLADY 426 AŽ 434

Me

Téměř shodným postupem popsaným v příkladu 14, pouze záměnou piperazinaminu (isomer A nebo B) uvedeného ve sloupci 2 tabulky 64 za titulní sloučeninu z přípravného příkladu 24, přičemž se jako elektrofil použije izokyanát za vzniku produktů močoviny, nebo se jako elektrofíl použije karboxylová kyselina, HOBt, DEC a DMF za vzniku amidových produktů uvedených v tabulce 64.

Tabulka 64

Příkl.	Přípr. příklad č. aminového elektrofilu	Produkt
426	1.	176	oCry⁰¹
	2.	—N=O=O	Ó Π-
			γτΜ; %Α>° A	ΧΧ-Me
			1. Výtěžek (%): [θθ 2. ΜΗ*: 634 3. Tt (°C): 240,2-253.7
			Isomer A
427	1. 177
	2. —N-O=Ó	“ 6 xv	-\
			YťA A⁰ A	^Ηζλ-
			1. Výtěžek (%): χθθ 2. ΜΗ*: 634 v rt (°C): 148.7-164,2	Isomer B

Příkl.	Přípr. příklad č. aminového elektrofilu	Produkt
428	1. 176 2. ^-N=C=O	^H'tA_o ⁰ 0^ X j Výtěžek (%): 2. MH⁺: 620 3-Tt (”0:165.5-178,2 Isomer A
429	1. 176 2. íx^C02b	03Cr^a ΟγΟ. A^_o° OH 1. Výtěžek (%): ; 21,4 2. MH*: 619 3_Tt (°O: 148,.7-168_ř 3 Isomer A

λ 4Φ ·· * Φ ® · ·

JVFP 9 9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • · · ······ Φ Φ .· Φ Φ Φ Φ

Příkl.	Přípr. příklad č. aminového elektrofilu	Produkt
430	1.177 2. hz^C02H	° SXMe OH 1. NvtWek ř%v 10 2. MH*: 619 3Tt (°C): 169,2-190.9 Isomer B
431	1. 176 2. xXOaH	CCCr^ VvQín >Ao ⁰ OH 1 Výtěžek (%): 29 2. ΜΗ*: 621 3. Tt (°C): 146.5-153,6 Isomer A

* ··

Příkl.	Přípr. příklad č. aminového elektrofilu	·»--- * Produkt
432	1. 177 2. \,CO₂H /OH	>A 0 ζΧ-Μβ OH 1. Výtěžek (%): 31 2. MH’: 621 ^3Tt (°C): 138,3-161,3 Isomer B
433	1. 176 2. (.CO2H ý OH	ÓyOry. < OH j Výtěžek (%): . θθ 2. MH’: 649 3Tt [°C); 123,4-133,9 Isomer A

303

,'Příkl.	1 Přípr. ] příklad č. aminového ⁷ elektrofilu 1	Produkt
434	1. 177 2. \zCOaH /OH	Á/Aa ( OH Výtěžek (%): 1. , . <50 2. MH*: 649 :^{3 Tt} (°C): 119,3-135.7 Isomer B
435	1. 178 2. —\|—Ν=Ο=Ο	0vO^^a Aí “O-»
		1· Výtěžek (%): 63 2. MH': 634 ’·^Tt . (°C); 159,2 Isomer A

• Φ * ·« φ φ · φ φ φφ φ φ φ · φφ

304?

φ φφ φφφφφφ φ φφ φφφφφφ • Φ φφφφ φφφ φφ ·· »··

436	1. 179 2. —N=C=O	1 Π OH ΓΛ
		1. Výtěžek (%): : 69 2. ΜΗ’: 634 .,3.Tt o_C). ₁₇₅ Isomer Β
437	1. 178	ζΑο^^α
	2.
	^N=C=O	ΟγΟκ [Η ΟΗ ^Αο⁰ 1. -, Výtěžek (%); 77 2. ΜΗ’: 620 ³·^Tt . (°C): 167.2 Isomer A

PŘÍKLADY 438 AŽ 457

Pokud se následuje postup popsaný pro příklad 426 s použitím piperazinaminů (isomer A nebo B) uvedených ve sloupci 2 tabulky 65 a jako elektrofil se použije buď izokyanát nebo

30f* «**; · • ♦ * • · ·*····· · karboxylová kyselina, HOBt, DEC a DMF, pak by se získaly produkty močoviny nebo amidu, respektive, uvedené v tabulce 65.

Tabulka 65

[Příkl.	Přípr. příklad č. aminového elektrofilu	Produkt \|
438	1. 179
	2.
	^-N=C=O	sA>° “ζΑ, Isomer B
439	1. 177
	2.
	/>—N=C=O	ΟγΟχ r 0 OH /Λ Η. Αν ο Α Α-Μθ Ν Ο Α Isomer Β

30ά: .

• ♦ • · · · · · ·

Příkl.	Přípr. příklad δ. aminového elektrofilu	Produkt
440	1. 178
	2.
	n/Y ^OH	OH Isomer A
441	1. 179
	2.
	^OH	z\A° 0^ OH Isomer B
442	1. 178	/ύΤΥυ⁰¹
	2.
	\zCO2H /OH	qxk p r oH/n >iA) 0 sAfe OH Isomer A

307.

Příkl.	Přípr. příldad č. aminového elektrofilu	Produkt
443	1. 179 2. XyCOaH /OH	OAa Γ li OH >jA₀ O OH Isomer B
444	1. 178 2. (zCOžH ZOH	(Oy ΟγΟη-Ν-, ° Sm “θ < OH Isomer A
445	1. 179 2. CcOjH A>h	^>Αθ⁰ Sí Me Ζ'θΗ Isomer B

• · • · • · ·

9· ·· ·

Příkl.	Přípr. příklad č. aminového elektrofilu	Produkt
446	1. 178	fCrv
	2.
	OH
		Isomer A
447	1. 179	ťXZrv⁴³
	2.
	CXyxCOjH OH	O_yCk HOs^Xq⁰
		u Isomer B

30£ • ·

Příkl.	1 Přípr. _t příklad č. aminového * elektrofilu	Produkt
448	1. 176 2. OH	ΟγΟ-χ^ ^o° °^ΗζΧ^ Isomer A
449	1. 177 2. Ok^COsH OH	Isomer B
450	1. 176 2.	^ř OH Isomer A

310

Příkl.	Přípr. příklad č. aminového elektrofilu	Produkt
451	1. 177	ΛιΓ/Υ⁰¹
	2.
		i OyCA -^Y^o⁰ CX“⁹ OH Isomer B
	OH
452	1. 178
	2.
		Ο,χχ
	OH	X O-». OH Isomer A
453	1. 179
	2.
	xÁ^COaH	⁰ O“⁸ OH Isomer B
	OH

311.

Příkl.	1 Přípr. příklad ₍ č. aminového . elektrofílu 1	Produkt
454	1. 176 2.	OAK Αγ\>° OH Isomer A
455	1. 177 2. OH	AjA₀ 0 °Π ČA-Μθ OH Isomer B
456	1. 178 2. ^>k^CO2H OH	0γΟ-\„ • “Ο-» OH Isomer A

312

Příkl.	Přípr. příklad č. aminového elektrofilu	Produkt
457	1. 179
	2.
	Χγ-COsH OH	O_yCa A OH
1	1 Isomer B

PŘÍKLADY 458 AŽ 463

Použitím podobného postupu popsaného pro příklad 14, pouze s použitím piperazinaminů z přípravného příkladu 175 namísto titulní sloučeniny z přípravného příkladu 24, a jako elektrofil se použije buď chlorformát, získají se karbamát nebo anhydrid, nebo použije.li se jako elektrofil karboxylová kyselina, HOBt, DEC a DMF, získají se amidové produkty uvedené v tabulce 66.

313·· ·

Tabulka 66

Příkl.	Elektrofil	Produkt	1. Výtěžek \| 2. MH* 3. Tt (^eC)
458	ix“²	ζΟχ ^N £ Me ZíyX_o° OH	1.54,1 2.603 3.145,2 f
459		0ζ&· ~γΑ>° OH	1.67,8 2.605 3.86,7 ♦
462	0	0'r-O . όγΟ-γ-γ Vv 0	1.100 2.647 3. 86,2

314.:

• «to

Příkl.	Elektrofil >	^Produkt ¹	--- Výtěžek %) 2. ΜΗ* V Tt ¹ (°Q.........
463	A	ri rX r=A	1.100 2.661 3.65.1
463A	Q Y^a0	ς'Χ ''nVOv'“^* <ΑΑ>°	1.85 2. 647 3. 52,1

PŘÍPRAVNÝ PŘÍKLAD 180

„váním téměř shodného postupu použitého v příkladu 466 krok A.simkou pocítí tetrahydro-4H-pyran-4-olu, se připraví titulní sloučenina (3,1 g, 78 /.,

o

O

315 •· · ·· ·· ♦ • · ·· · · · · ·· * ······ • · ♦ ····· · • · · · · · · ··· ···· ··· ·· ·· ···

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 462 (0,205 g), 0,5 M amoniak v dioxanu (2 ml), DEC (0,175 g), HOBt (0,123 g) a bezvodý DMF (5 ml) se třepou při laboratorní teplotě přes noc. Purifikací pomocí preparativní deskové chromatografie (silika, 5% MeOH-CítyCh, NH₄OH saturovaný) se získá titulní sloučenina (0,136 g, 66%, MH⁺ = 646).

Titulní sloučenina z přípravného příkladu 463 (0,228 g), 0,5 M amoniak v dioxanu (2 ml), DEC (0,175 g), HOBt (0,123 g) a bezvodý DMF (5 ml) se třepou při laboratorní teplotě přes noc. Purifikací pomocí preparativní deskové chromatografie (silika, 5% MeOH-CltyCh, NH4OH saturovaný) se získá titulní sloučenina (0,139 g, 61%, MH⁺ = 660).

cis cis

316.

Na komerčně dostupný cis-acetoxycyklohexanol (0,25

g) se působí fosgenem (2 ml).

Koncentrace ve vakuu poskytne chlorformát (0,307 g, 88%).

KrokB

Kombinací chlorformátu (0,052 g) z kroku A s piperazinaminem (0,103 g) z přípravného příkladu 175 a následováním podobného postupu popsaného v příkladu 14, se získá titulní sloučenina (0,07 g, 50%, MH⁺ = 703).

Působením uhličitanu draselného (0,2 g) v MeOH (2 ml) ne produkt příkladu 466 (0,06 g) se získá titulní sloučenina (0,056 g, 100%, MH⁺ = 661).

PŘÍKLAD 468

Krok A m

trans

Na komerčně dostupný cis-acetoxycyklohexanol (0,05 g) se působí fosgenem (0,5 ml).

Koncentrace ve vakuu poskytne chlorformát (0,062 g, 89%).

KrokB

Kombinací chlorformátu (0,062 g) z kroku A s piperazinaminem (0,103 g) z přípravného příkladu 175 a následováním podobného postupu popsaného v příkladu 14, se získá titulní sloučenina (0,058 g, 42%, MH⁺ = 703).

318* • « • ··«*

V·· · • · · »· • · *9 (19 99

99 999

PŘÍKLAD 469

Působením uhličitanu draselného (0,2 g) v MeOH (2 ml) ne produkt příkladu 466 (0,05 g) se získá titulní sloučenina (0,047 g, 100%, MH⁺ = 661).

PŘÍKLAD 470

Pokud se na komerčně dostupný cyklohexanol působí fosgenem, získá se chlorformát.

Pokud se zkombinuje chlorformát z kroku A s piperazinaminem uvedeným výše podle postupu popsaného v příkladu 461, pak se získá ketal.

KrokC

Pokud se na produkt kroku B působí vodnou kyselinou, získá se keton.

320

KrokD

Pokud se na produkt z kroku C působí MeMgBr nebo MeLi, pak se získá titulní sloučenina.

Pokud se na komerčně dostupný keton působí methylmagnesiumbromidem, pak se získá požadovaný alkohol.

KrokB

Pokud se na produkt kroku A působí octovým anhydridem, pak se získá požadovaný acetát.

KrokC

Pokud se na produkt kroku B působí kyselinou mravenčí, pak se získá požadovaný keton.

321

Testy

FPTIC50 (inhibice famesyl protein transferázy, enzymatický test in vitro) se určila následováním testovacích postupů popsaných ve WO 95/10,516, publikováno 20. dubna, 1995. GGPT IC50 (inhibice geranylgeranyl protein transferázy, enzymatický test in vitro), Cell Mat Test, COS Cell IC50 (test na základě buněk) a protinádorová aktivita (in vivo protinádorové studie) lze určit testovacími postupy popsanými ve WO 95/10,516. Odkrytí WO 95/10,516 je zde vloženo jakožto reference.

Další testy mohou být provedeny tím, že se postupuje v podstatě podobnými postupy, jaké jsou popsány výše, ale se záměnou alternativních indikačních nádorových buněčných linií namísto T24-BAG buněk.

Testy mohou být provedeny buď s použitím lidské linie z nádoru tlustého střeva DLD-l-BAG, která exprimuje aktivovaný gen K-ras nebo lidské linie z nádoru tlustého střeva SW620-BAG, která exprimuje aktivovaný gen K-ras. Ale také s použitím jiných typů nádorových linií, které jsou známy odborníkům v oboru, lze testovat aktivitu sloučenin tohoto vynálezu.

„Soft agar“ test:

Na ukotvení nezávislý růst je charakteristika nádorových buněčných linií. Lidské nádorové linie mohou být suspendovány v růstovém médiu obsahujícím 0,3% agarózu a uvedenou koncentraci inhibitoru farnesyl transferázy. Roztok může být překryt jako horní vrstva na růstové médium ztužené 0,6% agarózou, které obsahuje stejnou koncentraci inhibitoru famesyl transferázy. Jakmile horní vrstav ztuhne, lze destičky inkubovat 10 až 16 dní při 37 °C za 5% CO₂, aby se kolonie rozrostly. Po inkubaci se kolonie označí roztokem MTT (3-[4,5-dimethyl-thiazol-2-ylJ-2,5-difenyltetrazolium bromid, Thyazolylová modř) (1 mg/ml v PBS). Kolonie se spočítají a určí se FPT IC50.

Sloučeniny tohoto vynálezu mají FPT IC50 v rozmezí <0,04 nM do 20 nM, “Soft agar” IC50 v rozmezí < 0,5 nM až > 500 nM.

Sloučeniny podle příkladů 1 až 4, 4.1, 4.2, 5, 7, 8, 10 až 19, 24 až 51, a 74, 138, 142, 144, 145 měly FPT IC50 v rozmezí < 0,04 nM až 2,7 nM. rozmezí < 0,5 nM až > 500 nM. Sloučeniny podle příkladů 1 až 4,4.1,4.2, 5, 7,10 až 19, 24 až 51, a 74,138, 142,144, 145 měly „Soft agar“ IC50 v rozmezí < 0,5 nM až 30 nM.

Sloučeniny podle příkladů 35(A), 35(C), 35(D), 35(E), 35(F), 41(A), 41(B), 41(C), 47(A), 47(B), 47(D), 47(G), 47(H), 47(1), 47(K), 47(L), 47(M), 47(N), 47(0), 47(P), 47(R), 47(S), 47(T), 47(U), 47(CC), 51(A) až 51(D), 138(A) až 147(A), 148 až 158, 160, 161, 163, 169 až 180, 183 až 188, 191, 192, 197, 201, 207 až 216, 227 až 234, 238 až 240, 245, 255 až 262, 287 až 294, 297 až 303, 316 až 324, 351 až 354, 383, 384, 387, 388, 391, 392, 394 až 397, 407, 408, 409,

322 « · · · ♦ · ·· · •♦ · ♦ · · · · · ·♦· • · ······ • · · ······ · • · ······ ··· ···· ··· ·· ·· ···

410, 411, 412, 414, 415 až 417, 419, 422 a 424 měly FPTIC50 v rozmezí < 0,04 nM až 2,7 nM, a „Soft agar“ IC₅₀ v rozmezí < 0,05 nM až 30 nM.

Pro přípravu farmaceutických směsí ze sloučenin popsaných v tomto vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelnými nosiči jak pevné látky, tak kapaliny. Formy přípravků zpěvných látek zahrnují prášky, tablety, disperzní granule, kapsle, oplatky a čípky. Prášky a tablety mohou být tvořeny od 5 do 95 % aktivní látkou. Vhodné pevné nosiče jsou známé v oboru, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr nebo laktóza. Tablety, prášky, oplatky a kapsle se mohou použít jako pevné dávkovači formy vhodné pro orální podání. Příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a metod výroby pro různé směsi lze najít v A. Gennaro (ed.), Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze zmínit vodu nebo roztoky vody-propylenglykolu po parenterální injekce nebo přidání sladidel a kalidel pro orální roztoky, suspenze a emulze. Kapalné formy přípravků mohou zahrnovat také roztoky pro intranasální podání.

Aerosolové přípravky vhodné pro inhalaci mohou zahrnovat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je inertní stlačený plyn, např. dusík.

Zahrnuty jsou také formy přípravku zpěvných látek, které jsou určeny v krátké době před použitím k přeměně na kapalné formy přípravku pro orální nebo parenterální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.

Sloučeniny vynálezu mohou být dopraveny také transdermálně. Transdermální směsi mohou mít formu krémů, pleťových vod, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být umístěny do transdermálních náplastí typu matric nebo rezervoárů jako jsou konvenční typy pro tento účel, které jsou známy v oboru.

Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkovači formě. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotlivých dávek s vhodnou velikostí, které obsahují odpovídající množství aktivní látky, např. účinné množství pro požadovaný účel.

Množství aktivní látky v jednotlivé dávce přípravku se může pohybovat od 0,01 mg do 1000 mg, výhodně od 0,01 mg do 750 mg, výhodněji od 0,01 mg do 500 mg a nejvýhodněji od 0,01 mg do 250 mg, podle konkrétní aplikace.

Aktuální použitá dávka se může lišit v závislosti na požadavcích pacienta a na závažnosti stavu, který se má léčit. Určení správného dávkovacího režimu pro konkrétní situaci je v rámci

323 odbornosti v dané oblasti. Pro pohodlí může být celková denní dávka rozdělena a podávána po částech během dne tak, jak se požaduje.

Množství a frekvence podávání sloučenin vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí bude regulováno podle posouzení ošetřujícího lékaře, který zvažuje faktory jako je věk, stav a velikost pacienta, stejně tak jako závažnost symptomů, které jsou léčeny. Typický doporučený denní dávkovači režim pro orální podání se pohybuje od 0,04 mg/den až k 4000 mg/den, ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách.

Zatímco předkládaný vynález byl popsán ve spojitosti se specifickým provedením zmíněným výše, běžným odborníkům v oblasti techniky budou zřejmé jejich mnohé alternativy, modifikace a variace. Všechny tyto alternativy, modifikace a variace jsou určeny k tomu, že spadají do podstaty a sféry tohoto vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

7>/

1. Látka podle obecného vzorce 1.0 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde jedno z a, b, c a d reprezentuje N nebo N 0' a zbývající a, b, c a d skupiny reprezentuje CR nebo CR ; nebo každé a, b, c a d jsou nezávisle na sobě vybrány z CR nebo CR ;

každé R¹ a každé R² jsou nezávisle na sobě vybrány z H, halogenu, CF3, OR¹⁰, COR¹⁰, SR¹⁰, S(O)tR^H (kde t je 0, 1 nebo 2), N(R¹⁰)2, NO2, OC(O)R¹⁰, CO2R¹⁰, OCO2R^H, CN, NR¹⁰COORⁿ, SR¹¹C(O)OR¹¹, SR^hN(R⁷⁵)2, za předpokladu, že R¹¹ v SR^HN(R⁷⁵)2 není CH2), kde každé R⁷⁵ je nezávisle na sobě vybráno zH nebo C(O)ORⁿ, benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituovaného tetrazol-5-ylthio, alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž uvedená alkylová nebo alkenylová skupina je vhodně substituována halogenem, OR¹⁰ nebo CO2R¹⁰;

R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě reprezentují H, jakýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu dohromady reprezentují saturovaný nebo nesaturovaný fúzovaný C5-C7 kruh benzenového jádra (kruh III);

R⁵, R⁶ a R⁷ nezávisle na sobě reprezentují H, halogenu, CF3, COR¹⁰, alkyl nebo aryl vhodně substituovaný OR¹⁰, SR¹⁰, S(O)tR^u, NR¹⁰COOR^H, N(R¹⁰)2, NO2, COR¹⁰, OCOR¹⁰, OCO2Rⁿ, CO2R¹⁰, OPO3R¹⁰, nebo R⁵ je kombinováno sR⁶, aby reprezentovaly =0 nebo =S; za předpokladu, že pro skupiny OR¹⁰, SR¹⁰ a N(R¹⁰)₂ R¹⁰ není H;

R¹⁰ reprezentuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl;

R¹¹ reprezentuje alkyl nebo aryl;

X reprezentuje N, C nebo C, a pokud X je C, vhodná vazba (reprezentovaná tečkovanou čarou) k uhlíkovému atomu 11 je přítomna, a pokud X je CH, vhodná vazba (reprezentovaná tečkovanou čarou) k uhlíkovému atomu 11 chybí;

325 tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 reprezentuje vhodnou vazbu tak, že je-li přítomna dvojná vazba, A a B nezávisle na sobě reprezentují R¹⁰, halogen, OR¹¹, OCO2R^unebo OC(O)R¹⁰, a pokud dvojná vazba není přítomna mezi uhlíkovými atomy 5 a 6, A a B nezávisle na sobě reprezentují H2, (OR^H)2, H a halogen, dihalogen, alkyl a H, (alkyl)2, H a OC(O)R¹⁰, H a OR¹⁰, =0, aryl a H, -NOR¹⁰ nebo O(CH2)_PO, kde p je 2, 3 nebo 4;

R⁸ reprezentuje heterocyklický kruh vybraný z

N _zY \(CR¹³R¹⁴)„--R¹² (2.0) ⁿ

--^í^j (CR¹³R^,4J—r¹² (3.0) *

(CR¹³R“J — R12 ^t4.0) /=/ (5.0) \--A(CR13r«⁴)—R12 (6.0) (CR¹³R“)_n—R12 (CrISrUj r12 (7.0)

12A

12A (4.1) přičemž uvedené heterocyklické kruhy (2.0 až 7.0 a 2.1 až 7.11) jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z

a) alkyl,

b) substituovaný alkyl, kde jsou uvedené substituenty vybrány z halogen, aryl, OR¹⁵ nebo N(R¹⁵)₂, heteroaryl, heterocykloalkyl, cykloalkyl, kde každá R¹⁵ skupina je stejná nebo

326 • · · 9 · • · • · · • · ······· · rozdílná, za předpokladu, že uvedený vhodný substituent není vázán na uhlíkový atom, který přiléhá k atomu kyslíku nebo dusíku, a kde R¹⁵ je vybrán z H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;

c) hydroxyl, s výhradou, že uhlíkové atomy přiléhající v kruhu k atomům dusíku, síry nebo kyslíku nejsou substituovány hydroxylem;

d) alkyloxynebo

e) arylalkyloxy;

Y reprezentuje CH2, NR¹⁶, O, S, SO, nebo SO2, kde R¹⁶ je vybrán z H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, acyl, aroyl, karbamoyl, karboxamido, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, sulfonamido, alkylsulfonamido, arylsulfonamido, arylalkylsulfonamido;

nje 0 až 6;

Q reprezentuje O nebo N, za předpokladu, že Q nepřiléhá k heteroatomu v heterocykloalkylovém kruhu u 2.1, 3.1,4.1, 5.1, 6.1 a 7.1;

R je vybrán z /^N (9.0) nebo kde R¹⁷ je vybrán z 1) H, 2) alkyl, 3) aryl, 4) arylalkyl, 5) substituovaný arylalkyl, kde jsou substituenty vybrány z halogenu nebo CN, 6) C(aryl)3, 7) cykloalkyl, 8) substituovaný alkyl (jak je definováno výše v b)), nebo 9) cykloalkylalkyl;

R^12A je vybrán z kruhů 8.0 nebo 9.1, definovaných výše;

uvedený imidazolylový kruh 8.0 je vhodně substituován jedním nebo dvěma substituenty, uvedený imidazolový kruh 9.0 je vhodně substituován 1 až 3 substituenty, a uvedený pyridylový kruh 9.1 je vhodně substituován 1 až 4 substituenty, kde uvedené vhodné substituenty pro 8.0, 9.0 a 9.1 jsou navázány na uhlíkové atomy řečených kruhů a jsou nezávisle na sobě vybrány zNHC(O)R¹⁵, C(R^I8)2OR¹⁹, OR¹⁵, SR¹⁵, F, Cl, Br, alkyl, substituovaný alkyl (jak je definováno v b)), aryl, arylalkyl, cykloalkyl nebo N(R¹⁵)2;

R¹⁵ je definován výše, každý R¹⁸ je nezávisle na sobě vybrán z H nebo alkyl; R¹⁹ je vybrán z H nebo C(O)NHR²⁰ a R²⁰ je jak je definováno níže;

R¹³ a R¹⁴ jsou pro každé n nezávisle na sobě vybrány H, F, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo NOC(R¹⁵)2 (kde R¹⁵ je jak je definováno výše), OR¹⁵ nebo N(R^I5)2 za předpokladu, že OR¹⁵ a N(R^I5)2 skupiny nejsou navázány na uhlíkový

327 atom, který přiléhá k atomu dusíku, a za předpokladu, že na každém uhlíku může být jen jedna OH skupina; a substituovatelné skupiny R¹³ a R¹⁴ jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z F, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl; nebo

R¹³ a R¹⁴ pro každé n, spolu s uhlíkovým atomem, na který jsou vázány, tvoří C₃ až Cé cykloalkylový kruh;

R⁹ je vybrán z

R je vybrán z H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl za předpokladu, že R²⁰ není H, pokud R⁹ je skupina 12.0 nebo 16.0;

když R²⁰ je jiný než H, pak uvedená skupina R²⁰ je vhodně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylu, arylu, OC(O)R^1S, OR¹⁵ nebo N(R¹⁵)₂, kde každá skupina R¹⁵ je stejná nebo se liší, a kde R¹⁵ je jak je definováno výše za předpokladu, že uvedený vhodný substituent není vázán na uhlíkový atom, který přiléhá k atomu kyslíku nebo dusíku;

R je vybrán z H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl nebo heterocykloalkylalkyl;

když je R²¹ jiný než H, pak uvedená skupina R²¹ je vhodně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z alkyl, aryl,, kde každá skupina R¹⁵ je stejná nebo se liší, a kde R¹⁵ je jak je definováno výše; a

R je vybrán z cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl, substituovaný alkyl nebo substituovaný cykloalkyl.
2. Látka podle nároku 1 se strukturou

328 nebo
3. Látka podle nároku 1, kde R¹ až R^{3 4} je nezávisle na sobě vybráno z H, Br, F nebo Cl; R^{5 6} až R⁷je H; a je N a zbývající b, c a d substituenty jsou uhlík, nebo a, b, c a d jsou uhlíky; A a B jsou H₂; anje 1 až 3.
4. Látka podle nároku 1, kde R⁶ je kruh 2.0 a-(CR¹³R¹⁴)n-R¹² substituent je ve pozici 2 nebo 3.
5. Látka podle nároku 1, kde R^{8 9} je kruh 2.0 a -(CR¹³R¹⁴)n-R¹² substituent je ve pozici 2 nebo 3, a Yje CH₂.
6. Látka podle nároku 1, kde R¹³ a R¹⁴ jsou H.
7. Látka podle nároku 1, kde Y je vybráno z S, SO a SO₂.
8. Látka podle nároku 1, kde Y je O.
9. Látka podle nároku 1, kde Y je NR¹⁶.

329
10. Látka podle nároku 1, kde R⁹je vybráno z 12.0,13.0 nebo 15.0.
11. Látka podle nároku 1, kde R¹ až R⁴ jsou nezávisle na sobě vybrány z H, Br, F nebo Cl; R⁵ až R⁷jeH, ajeNa zbývající b, c a d substituenty jsou uhlík, nebo a, b, c a d jsou uhlíky; A a B jsou H2; a n je 1 až 3; R⁸ je kruh 2.0 a -(CR¹³R¹⁴)n-R¹² substituent je ve pozici 2 nebo 3, a Y je CH2.
12. Látka podle nároku 11 se strukturou
13. Látka podle nároku 12, kde R¹³ a R¹⁴ jsou H.
14. Látka podle nároku 13, kde R¹²je 9.0.
15. Látka podle nároku 12, kde R⁹je vybrán z 12.0,13.0 nebo 15.0.
16. Látka podle nároku 12, kde R je vybrán zt-butyl, i-propyl, neopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl,
17. Látka podle nároku 13, kde R⁹je vybrán z 12.0 nebo 13.0, a kde R²¹ pro 13.0 je H.
18. Látka podle nároku 1 vybraná ze sloučenin příkladů 1 až 4,4.1,4.2,10 až 19,24 až 51, 74,

138,142,144, 145, 35(A), 35(C), 35(D), 35(E), 35(F), 41(A), 41(B), 41(C), 47(A), 47(B), 47(D),

47(G), 47(H), 47(1), 47(K), 47(L), 47(M), 47(N), 47(0), 47(P), 47(R), 47(S), 47(T), 47(U),

330

47(CC), 51 (A) až 51(D), 138 A až 147 A, 148 až 158,160,161,163,169 až 180,183 až 188,

191, 192,197,201,207 až 216, 227 až 234,238 až 240,245,255 až 262, 287 až 294,297 až

303, 316 až 324, 351 až 354, 383, 384, 387, 388, 391, 392,394 až 397,407,408,409,410, 411,

412, 414,415 až 417, 419, 422, 424, 463A nebo 466 až 469.
19. Látka podle nároku 1 vybraná ze sloučenin příkladů 35(C), 41 (A), 47(S), 47(T), 140A, 144 isomer 1, 144 isomer2, 163, 164, 183, 185,215,238,258, 259, 287, 291,292, 298,300,320, 351,353,411 až416.
20. Látka podle nároku 1 vybraná ze sloučenin příkladů 47(A) a 140A.
21. Způsob léčby nádorových buněk, vyznačující se tím, že se podá účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že léčené nádorové buňky jsou nádorové buňky slinivky, plicní nádorové buňky, nádorové buňky myeloidní leukémie, folikulámí nádorové buňky štítné žlázy, myelodisplazické nádorové buňky, nádorové buňky epidermálního karcinomu, nádorové buňky karcinomu močového měchýře, nádorové buňky tlustého střeva, melanomu, nádorové buňky prsu a prostatické nádorové buňky.
23. Způsob léčby nádorových buněk, vyznačující se tím, že protein RAS je aktivován jako následek onkogenní mutace v genech jiných než je gen Ras, a sestávající se z podání účinného množství látky podle nároku 1.
24. Způsob inhibice famesyl protein transferázy, vyznačující se tím, že se podá účinné množství látky podle nároku 1.
25. Farmaceutický přípravek pro inhibici famesyl protein transferázy, vyznačující se tím, že se podá účinné množství látky podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
26. Použití látky podle jakéhokoliv z nároků 1 až 20 k výrobě medikamentu pro léčbu nádorových buněk slinivky, plicních nádorových buněk, nádorových buněk myeloidní leukémie, folikulámích nádorových buněk štítné žlázy, myelodisplazických nádorových buněk, nádorových buněk epidermálního karcinomu, nádorových buněk karcinomu močového měchýře,

331 • · ······ ··· ···· ··« *« ·· 999 nádorových buněk tlustého střeva, melanomu, nádorových buněk prsu a prostatických nádorových buněk.
27. Použití látky podle jakéhokoliv z nároků 1 až 20 k výrobě medikamentu pro inhibici famesyl protein transferázy.
28. Použití látky podle jakéhokoliv z nároků 1 až 20 k léčbě nádorových buněk slinivky, plicních nádorových buněk, nádorových buněk myeloidní leukémie, folikulámích nádorových buněk štítné žlázy, myelodisplazických nádorových buněk, nádorových buněk epidermálního karcinomu, nádorových buněk karcinomu močového měchýře, nádorových buněk tlustého střeva, melanomu, nádorových buněk prsu a prostatických nádorových buněk.