SK11922001A3 - Heterocyklické benzénsulfónamidové zlúčeniny ako antagonisty bradykinínu - Google Patents

Heterocyklické benzénsulfónamidové zlúčeniny ako antagonisty bradykinínu Download PDF

Info

Publication number
SK11922001A3
SK11922001A3 SK1192-2001A SK11922001A SK11922001A3 SK 11922001 A3 SK11922001 A3 SK 11922001A3 SK 11922001 A SK11922001 A SK 11922001A SK 11922001 A3 SK11922001 A3 SK 11922001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
compound
group
preparation
yield
Prior art date
Application number
SK1192-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286710B6 (sk
Inventor
Pierre Dodey
Martine Barth
Michel Bondoux
Original Assignee
Fournier Industrie Et Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Industrie Et Sante filed Critical Fournier Industrie Et Sante
Publication of SK11922001A3 publication Critical patent/SK11922001A3/sk
Publication of SK286710B6 publication Critical patent/SK286710B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových benzénsulfónamidových zlúčenín, postupu ich prípravy a terapeutického použitia. Tieto nové zlúčeniny prejavujú antagonistický účinok voči bradykinínu a z tohto dôvodu sú vhodné ako terapeuticky účinné látky, najmä na liečenie bolestí a zápalov, a najmä sú vhodné na liečenie astmy, cerebrálneho traumatického šoku a alergickej rinitídy.
Doterajší stav techniky
Z doterajšieho stavu techniky je známe, že jednou z možností liečenia určitých patologických stavov bolesti a/alebo stavov zápalového charakteru (ako je napríklad astma, rinitída, septický šok, dentálna bolesť, atď.) je inhibícia účinku určitých hormónov, ako je napríklad bradykinín alebo kalidín. V skutočnosti sú tieto peptidové hormóny zapojené do veľkého počtu fyziologických procesov, pričom niektoré z nich sú úzko spojené s týmito patologickými stavmi.
Napriek tomu, že až dosiaľ nie je k dispozícií žiadny komerčne dostupný produkt, ktorý by mal tento spôsob účinkovania, bolo mnoho výskumov a štúdií venované snahám o porozumenie spôsobu fungovania kinínov a najmä bradykinínu a jeho homológov a cieľom vyvinúť zlúčeniny schopné fungovať ako antagonisty bradykinínových receptorov. Z mnohých publikácií, ktoré sa venujú tejto problematike, je možné zmieniť sa opublikácii Pharmacological Review Vol. 44, No. 1, str. 1-80 (1992) a Biopolymers (Peptide Science) Vol. 37, str. 143-155(1995).
Bradykinín je peptidový hormón vytvorený deviatimi aminokyselinami (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) a kalidín je peptidový hormón (LysArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), ktorý obsahuje prídavnú aminokyselinu (Lys) vo vzťahu k bradykinínu. Z doterajšieho stavu techniky je rovnako známe,
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ♦ · · · · · ··· · · · ····· ··· že predchádzajúce štúdie umožnili získať peptidy, ktoré vzájomne pôsobia na bradykinínové receptory, pričom niektoré z nich, ako je napríklad bradycor (CP.0127 od firmy Cortech), icatibant (HOE 140 od firmy Hoechst) [„bradycor“ a „icatibant“ sú medzinárodné nechránené označenia (INN)J alebo alternatívne NPC 17761 (od firmy Scios-Nova), vykazujú inhibičný účinok na viazanie bradykinínu na svoj B2 receptor. Niektoré z posledných publikácií podľa doterajšieho stavu techniky uvádzajú iné peptidy schopné účinkovať ako antagonisty bradykinínu prostredníctvom jeho B2 receptoru, medzi ktorým možno menovať napríklad medzinárodné publikované patentové prihlášky WOA-97/09347, WO-A-97/09346 a patenty Spojených štátov amerických č. US-A5610140, US-A-5620958, US-A-5610142 a US-A-5597803. Okrem toho boli navrhnuté ako antagonisty fungujúce proti naviazaniu bradykinínu na jeho B2 receptor nepeptidové zlúčeniny, najmä je možné v tomto smere uviesť nasledujúce publikácie: EP-A-0596406, EP-A-0622361, US-A-5578601, US-A5510380, FR-A-2735128, JP-A-09/04662, FR-A-2737892, WO-A-97/11069, WO-A-97/41104, WO-A-96/13485 a FR-A-2765222. Okrem toho je známe, že určité zlúčeniny, ktorých štruktúra je viac alebo menej podobná štruktúram zlúčenín podľa predmetného vynálezu, boli už opísané, najmä v DE-A-3617183 a EP-A-0261539, ako látky s prípadnými antitrombotickými vlastnosťami.
V danej oblasti techniky je teda možné konštatovať, že tu existuje potreba zmierniť alebo potlačiť stavy bolesti a zápalové stavy u cicavcov, najmä u ľudí.
Na uspokojenie tejto požiadavky boli nájdené nové technické riešenia, ktoré sú účinné pri liečení bolesti, nehľadiac na pôvod tejto bolesti, najmä pokiaľ sa týka liečenia bolesti spojenej so zápalovým alebo traumatickým javom.
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · · · · · «·· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Podstata vynálezu
Podľa predmetného vynálezu sa navrhuje nové technické riešenie, podľa ktorého sa používa, na úrovni bradykinínového B2 receptoru, konkurenčná väzba medzi (i) bradykinínom a odvodenými alebo analogickými hormónmi, a (ii) antagonistickou látkou, pričom sa používajú zlúčeniny benzénsulfónamidového typu, ktoré sú štruktúrne odlišné od vyššie uvedených známych produktov a sú schopné obmedzovať alebo v podstate inhibovať naviazanie bradykinínu a analogických hormónov na uvedený bradykinínový B2 receptor.
Podľa tohto technického riešenia sa nové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu viažu konkurenčne na bradykinínový B2 receptor, takže nenastávajú účinky bradykinínu na tento receptor (tieto nové zlúčeniny sa preto označujú ako látky pôsobiace ako antagonisty). Výsledkom je to, že nastáva stav analogický tomu, pri ktorom nie je prítomný bradykinín, to znamená pokles bolesti, zápalových reakcií a iných nepriaznivých účinkov spôsobovaných týmito receptormi aktivovanými bradykinínom.
Vzhľadom na toto nové technické riešenie sú prvým aspektom predmetného vynálezu zlúčeniny odvodené od benzénsulfónamidu, pričom tieto zlúčeniny predstavujú nové priemyselné produkty. Podľa druhého aspektu sa predmetný vynález týka postupu prípravy týchto uvedených zlúčenín a podľa tretieho aspektu sa vynález týka použitia týchto zlúčenín, najmä terapeutického použitia, ako účinných látok prípravkov alebo medicínskych prostriedkov.
Podľa tohto nového technického riešenia sa podľa predmetného vynálezu navrhujú nové benzénsulfónamidové zlúčeniny, ktoré predstavujú nové technické produkty, pričom tieto zlúčeniny sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej (i) zlúčeniny všeobecného vzorca I:
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
v ktorom:
Het1 predstavuje päťčlenný heterocyklus obsahujúci dusík, najmä imidazol, pyrazol alebo triazol,
Het2 znamená štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus obsahujúci dusík, ktorého štruktúra je nasledujúca;
v ktorých:
Rí predstavuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenoxyskupinu, fenylmetoxyskupinu, skupinu
-CH2OH, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu (v ktorej každá
31772/T D
·· ·· • · ·· ··
• · • · • · • · • · • ·
• ·· • · • · • ·
• • · • · · ··· · • ·
• • · • · • • ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
cykloalkylová časť obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka a alkoxy-časť obsahuje 1 až atómy uhlíka), skupinu -NH-CO-CH3, -CO-NH2 alebo -CO-NH-CH3,
R2 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH2OH, -CH2-O-CH3, -CONR3R4, skupiny alebo
R3 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CH2-NR5R6, skupiny
r~\
-ích^-c^-n zo alebo
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, pyridinylovú skupinu, pyridinylmetylovú skupinu, pyridinyletylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4(aminoiminometyl)benzoylovú skupinu, skupinu -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCH2-O-(CH2)m-CH2OH, -CO-(CH2)m-COOH alebo skupinu
31772/T D
·· ·· • · ·· ’·· ·
• · • · • · • · • · ··
• • · • · • · • · ·
• • · • · · ··· • · · ·
• • · • · • • · ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo R5 a Rs spoločne predstavujú s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené päťčlenný až šesťčlenný N-heterocyklus, n je 1, 2, 3 alebo 4, m je 1, 2 alebo 3, a (ii) adičné soli týchto zlúčenín.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí postup prípravy uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I a ich adičných solí.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie antagonistov bradykinínových B2 receptorov, vybraných zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu a ich netoxické adičné soli, na prípravu liečiv uvažovaných na terapeutické použitie ako v prípade ľudí tak zvierat proti patologickým stavom, na ktorých sa podieľa bradykinín a jeho homológy, najmä proti bolesti, a najmä na liečenie alebo prevenciu patologických stavov spojených so zápalovými alebo bolestivými stavmi a proti intenzívnemu traumatickému šoku, najmä cerebrálnemu traumatickému šoku.
V prípade zlúčenín podľa predmetného vynálezu, ktoré majú vyššie uvedený všeobecný vzorec I, sa alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka myslí metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo 1metyletylová skupina.
31772/T D ·· ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· • · • · ·· • · ·♦ • ·· ··· • ·· ·· ·· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ·····
Alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka sa vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu myslí metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, 1-metyletoxyskupina a 1,1-dimetyletoxyskupina. Cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 8 atómov uhlíka sa myslí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, a (cykloalkyl)alkylovými skupinami sa myslí najmä cyklopropylmetylová skupina, cyklopropyletylová skupina, cyklohexylmetylová skupina a cyklohexyletylová skupina.
V prípade, že skupina ako je napríklad R5 obsahuje heterocyklus, napríklad pyridín, a poloha substitúcie nie je špecifikovaná, je potrebné zdôrazniť, že väzba na heterocyklus môže obsahovať akúkoľvek skupinu schopnú substitúcie.
Päťčlennou alebo šesťčlennou NR5Rb heterocyklickou skupinou sa myslí pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina alebo morfolínová skupina, a najmä sa touto skupinou myslí 1-pyrolidinylová skupina,
1-piperidinylová skupina, 1-piperazinylová skupina alebo 1-morfolinylová skupina.
Heterocyklus Het1, ktorý má päť členov, obsahuje jeden alebo viac heteroatómov. Vo výhodnom uskutočnení obsahuje 1 až 4 atómy dusíka. Ako je znázornené vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci I, Het1 je napojený na svoj dusíkový člen alebo na jeden zo svojich dusíkových členov na polohe 4 chinolínovej časti.
Heterocyklus Het2 je napojený so svojim dusíkovým členom na atóm síry skupiny SO2, čím sa získa sulfónamidová funkčná skupina.
V prípade, že na heterocykle Het2 substituent R2 neznamená atóm vodíka, potom uhlíkový atóm na tomto kruhu, ktorý má napojený substituent R2, môže mať S alebo R konfiguráciu V tomto prípade môžu byť zlúčeniny podľa predmetného vynálezu neurčenej konfigurácie (to znamená zmes R a
31772/T D ·· ·· ·· ·· • · · · · to · · • ·· · · · · • · · · · · ··· · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
S izomérov) alebo vo výhodnom uskutočnení môže ísť o jeden z R alebo S izomérov alebo výhodne je týmto izomérom S izomér. Rovnakým spôsobom v prípade, že substituent Ri nie je atóm vodíka, potom dôjde k vytvoreniu asymetrického centra a táto zlúčenina sa môže nachádzať v nedefinovanej konfigurácii alebo môže byť konfigurácia definovaná ako R alebo S konfigurácia, pričom je výhodná „trans“ konfigurácia vzhľadom na R2 skupinu.
„Adičnými soľami“ sa myslia adičné soli s kyselinami, ktoré sa získajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I vo svojej forme „ne-soli“ s anorganickou alebo organickou kyselinou. Medzi výhodné anorganické kyseliny, ktoré sú vhodné na získanie soli s bázickou zlúčeninou všeobecného vzorca I, patrí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová. Medzi organické soli, ktoré sú výhodné na vytvorenie soli s bázickou zlúčeninou všeobecného vzorca I, patria kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna a kyselina trifluóroctová.
Zo zlúčenín podľa predmetného vynálezu všeobecného vzorca I sú výhodné také zlúčeniny, v ktorých heterocyklus Het1 znamená 1-(1H)imidazolylovú skupinu. Podobne sú výhodné zlúčeniny, v ktorých heterocyklus Het2 obsahuje 2(S)-pyrolidínkarboxamidovú skupinu, skupinu
CC---NR3R^ alebo
a ešte výhodnejšie zlúčeniny, v ktorých:
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ···· ··· ···· ·· · • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
R3 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, a
R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -(CH2)n-CH2-NRsR6, pyridínmetylovú skupinu alebo skupinu
a
R5 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -(CH2)m-CH2OH, (2-pyridínyl)metylovú skupinu alebo 4-(aminoiminometyl)benzoylovú skupinu,
R6 predstavuje metylovú skupinu alebo tvorí s Rs a dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklus.
Termínom „teplotou okolia“ sa myslí teplota v rozmedzí od 15 do 25 °C a termínom „teplota blízka teplote okolia“ sa myslí teplota od približne 0 do približne 40 °C.
Všeobecná metóda prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu, ktorá je výhodná, zahrňuje:
* podľa prvého variantu (A) nasledujúce stupne:
(1) reakciu 8-hydroxychinolínového derivátu všeobecného vzorca II:
(II'
317727Γ D ·· v ktorom:
Het1 znamená päťčlenný heterocyklus obsahujúci dusík, ktorý obsahuje celkovo 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka, a
M znamená alkalický kov, najmä sodík alebo draslík, so zlúčeninou všeobecného vzorca III:
v ktorom:
X znamená atóm halogénu, vo výhodnom uskutočnení atóm brómu, a
R, znamená atóm vodíka alebo skupinu OH, alkoxyskupinu alebo fenoxyskupinu, v bezvodom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 do 50 ’C počas 0,5 až 10 hodín, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV:
COOCHj
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··· v ktorom
Het1 a Rí majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie.
(2) hydrolýzu esterovej funkčnej skupiny takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IV podľa stupňa (1), najmä reakciu s vodným roztokom hydroxidu sodného, v miešateľnom rozpúšťadle, ako je napríklad dioxán, pri teplote v rozmedzí od 20 do 60 ’C a počas 1 až 5 hodín, za účelom získania po okyslení zlúčeninu všeobecného vzorca V:
COCH v ktorom:
Het1 a Ri majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, (3) reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca V s amínom všeobecného vzorca VI:
NHR3R4 (VI) v ktorom:
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-C00Rn, -(CH2)n-CH2-NRsR6, skupiny
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ···
•t · · · · ··· · · · · ····· ···· ···· · ·· ·· ·· ···
R5 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -(CH2)m-CH2OH, -(CH^-COORu, -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH alebo chrániacu skupinu aminoskupiny, ako je napríklad 1,1-dimetyletoxykarbonylová skupina (BOC) (R5 a R6 nie sú súčasne chrániacimi skupinami aminoskupiny),
R6 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo chrániacu skupinu aminoskupiny, napríklad typu BOC skupiny,
R11 predstavuje chrániacu skupinu acidickej funkčnej skupiny, ktorá sa ľahko hydrolyzuje, ako je napríklad t-butylová skupina (alebo 1,1-dimetyletylová skupina), n je 1, 2, 3 alebo 4, m je 1, 2 alebo 3, vo vhodnom rozpúšťadle, najmä v dichlórmetáne, v prítomnosti aktivátorov, ako je najmä 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT) a hydrochlorid 1-[3(dimetylaminopropyl)-3-etyl]karbodiimidu (EDCI), pri teplote blízkej teplote okolia (0 až 40 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote 10 až 35 ’C) počas 2 hodín až 50 hodín, za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca VII:
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· v ktorom:
Het1, Rt, R3a R4 majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie, a (4) v prípade potreby reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca VII za účelom odstránenia chrániacej skupiny aminoskupiny alebo acidickej skupiny takým spôsobom, aby sa nahradili tieto skupiny atómom vodíka, napríklad reakciou uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca VII s kyselinou trifluóroctovou za účelom odstránenia chrániacej skupiny aminoskupiny typu BOC alebo za účelom odstránenia chrániacej skupiny acidickej skupiny typu t-butylovej skupiny, takým spôsobom aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca I:
v ktorom:
Het1, Ri, R2 a R4 majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, s výnimkou chrániacich skupín nahradených atómami vodíka, a potom
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · ··· · · · · ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· e· ·· ·· (5) v prípade potreby reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou za účelom získania zodpovedajúcej adičnej soli s kyselinou, * podľa druhého variantu (B) nasledujúce stupne:
(1) reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I vstupní (4) variantu (A), pozri vyššie:
(I) v ktorom:
Het1 znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-pyrazolylovú skupinu alebo 1(1,2,4-triazolyl)ovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
R4 znamená skupinu, ktorá obsahuje primárnu alebo sekundárnu amínovú funkčnú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu -(CH2)nCH2-NHR6 a skupinu
31772/T D
·· ·· ·· ·· ·· ·
• · • • • · • · • ··
• ·· • · • · • • •
• • • • · · ··· • · • •
• • • • · • • • •
···· ·· ·· ·· ·· ···
kde
R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a n znamená 1, 2, 3 alebo 4, s halogénovanou zlúčeninou všeobecného vzorca:
Y-(CH2)rn-CH2OR13l Y-(CH2)m-COORn alebo
Y-(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OR13, v ktorých:
Y znamená atóm halogénu, výhodne Br alebo I, m je 1, 2 alebo 3,
Rn znamená chrániacu skupinu acidickej skupiny, ako je napríklad tbutylová skupina, a
R13 znamená chrániace skupiny alkoholovej funkčnej skupiny, najmä acetylovú skupinu, v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid alebo acetonitril, v prítomnosti činidla alkalického charakteru, ako je napríklad uhličitan draselný, pri teplote blízkej teplote okolia a počas 5 až 20 hodín, za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca VII:
R,
31772/T D • · ·· v ktorom:
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
R4 znamená skupinu -(CH2)n-CH2-NR5R6 alebo skupinu
v ktorej R5 znamená skupinu -(CH2)m-CH2OR13, -(CH2)m-COORn alebo -(CH2)m-CH2-O-(CH2)n,-CH2OR13l
Het1, Rs, Rh a R13 majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, (2) uskutočnenie reakcie, pri ktorej sa odstráni chrániaca skupina všetkých alkoholových a kyselinových skupín za účelom nahradenia skupín R13 a Rn atómom vodíka, pričom sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, (3) v prípade potreby reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I s anorganickou alebo organickou kyselinou za účelom získania zodpovedajúcej soli, * podľa tretieho variantu (C) nasledujúce stupne:
(1) reakciu chloridu kyseliny všeobecného vzorca VIII:
(VIII)
31772/T D
• · • · • · ·· ·· ·
• · • • ·· • • • • • • · • · • · • · • ·
• • • « • • ··· · • ·
• ··· · • • · • • · ·· • • · • · ·· ···
v ktorom
X znamená atóm halogénu, vo výhodnom uskutočnení atóm brómu, s heterocyklickým derivátom zodpovedajúcim všeobecnému vzorcu:
v ktorých:
R, znamená atóm vodíka, skupinu OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylmetoxyskupinu, skupinu CH2OH, cykloalkyloxyskupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkylalkoxyskupinu, v ktorej cykloalkylová časť obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka a alkoxy časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -CH2OH, -CH2OCH3, -CONH(CH2)nCH2NR5R12, -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)„COORn alebo skupinu
n je 1, 2, 3 alebo 4,
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R11 predstavuje chrániacu skupinu acidickej skupiny, a
R12 znamená chrániacu skupinu amínovej skupiny,
31772/T D
• · • · ·· ·· ·· ·
• · • • • • • · • · ··
• • · • • • · • · •
• • • • · • ··· • · · •
• • • • · • • · •
···· ·· ·· ·· ·· ···
v rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad uhličitan draselný alebo trietylamín, pri teplote blízkej teplote okolia, počas 10 až 30 hodín, za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca IX:
(IX) v ktorom:
Het2 znamená skupinu
a X, Ri, R2, R11, R12 a n majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, (2) reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IX s 8hydroxychinolínovým derivátom všeobecného vzorca II:
(II)
31772/T D • · ·· ·· ···· · · · ·· • ·· · · · ·· • · · 4 · · ··· · · ·· ····· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· v ktorom:
Het1 znamená päťčlenný heterocyklus obsahujúci dusík, ktorý obsahuje 1,2,3 alebo 4 atómy dusíka, a
M znamená alkalický kov, najmä sodík alebo draslík, za podmienok analogických podmienkam použitým vstupní (1) predchádzajúceho variantu (A), za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca X:
v ktorom:
Het1 a Het2 majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie, (3) v prípade potreby uskutočnenie reakcie, pri ktorej sa odstránia chrániace skupiny, napríklad účinkom kyseliny trifluóroctovej, za účelom nahradenia všetkých Rn alebo Ri2 chrániacich skupín acidických alebo amínových funkčných skupín atómom vodíka, pričom účelom je získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I:
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · · ·· • · · ···· ·· · • · · · · · ··· · · · · ····· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
v ktorom:
Het1 má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, a
Het2 znamená skupinu
Rí
R, má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie,
R2 znamená skupinu -CH2OH, -CH2OCH3, -CONH(CH2)nCHnNHR5,
-CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)nCOOH alebo skupinu
-CO-NH-CH
n je 1, 2, 3 alebo 4, a
Rs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a (4) v prípade potreby reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou za účelom získania zodpovedajúcej soli.
31772/T D
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • • • · • • •
• ·· • • • · l ·
• • • • · • ··· • · •
• • • • · • • ·
··· · ·· ·· ·· ·· •
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude ďalej za účelom lepšieho pochopenia ilustrovaný pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia, pričom tieto príklady sa týkajú (i) príkladov na postup prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu a (ii) príkladov, v ktorých sú uvedené výsledky farmakologických testov uskutočňovaných so zlúčeninami podľa predmetného vynálezu. Tieto príklady samozrejme nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu, ale sú iba ilustratívne.
V prípade zlúčenín, ktoré majú asymetrický uhlíkový atóm vo svojej štruktúre, neprítomnosť akejkoľvek indikácie alebo uvedenia (R,S) znamená, že sú tieto zlúčeniny považované za racemické zlúčeniny, pričom v prípade zlúčenín, ktoré sú chirálne je táto skutočnosť naznačená bezprostredne po indexácii substituentu nesúceho asymetrický uhlíkový atóm, v tomto prípade (R) a (S) označenie je použité, pričom sú aplikované Cahn, Ingold a Prelogove pravidlá. Použitá nomenklatúra zodpovedá odporúčanej nomenklatúre v Chemical Abstracts, takže určité deriváty L-prolínu sa môžu stať po reakcii kyselinovej funkčnej skupiny s amínom derivátmi 2(S)-pyrolidínkarboxamidu.
Príprava I
Metylester 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolínu
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 0,7 g (3,11 x 10'3 mol)
8-hydroxy-4-[1H-imidazol-1-yl]-2-metylchinolínu, ktorý bol pripravený v 20 ml dimetylformamidu (DMF), následne bolo pridané 0,11 g (3,42 x 10‘3 mol) 75 % hydridu sodného v oleji. Po 10 minútach za miešania a pri teplote okolia bolo pridané 1,47 g (3,42 x 10‘3 mol) metylesteru N-[3-(brómmetyl)-2,4dichlórfenylsulfonylJ-L-prolínu. Po 15 hodinách miešania pri teplote okolia bola takto získaná reakčná zmes hydrolyzovaná na ľadovej vode a potom bola extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou, usušená síranom horečnatým a potom skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný
31772/T D • · · • ··
• · • · ···· ·· ·· zvyšok bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes toluénu a propanolu (v objemovom pomere 95/5). Týmto spôsobom bolo získané 1,07 g očakávaného produktu vo forme béžovej pevnej látky.
Výťažok: 68 %.
Teplota tavenia = 100 °C [a]27 D= -14,4° (c = 0,33; CH3OH)
Príprava II
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolín
Podľa tohto postupu bolo použité 1,6 ml (1,6 x 10’3 mol) normálneho roztoku hydroxidu sodného vo vode, ktorý bol pridaný do roztoku obsahujúceho 0,44 g (0,763 x 10'3 mol) zlúčeniny získanej postupom podľa Prípravy I v 30 ml dioxánu. Táto reakčná zmes bola zahrievaná za súčasného mierneho zahrievania pri teplote varu pód spätným chladičom počas 8 hodín, pričom použité rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok bol vložený do vody a tento roztok bol potom opatrne okysličený na hodnotu pH
4,5 pomocou roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Požadovaná kyselina sa vyzrážala. Získaná zrazenina bola prefiltrovaná, premytá vodou na filtri a sušená pri teplote 40 °C za zníženého tlaku. Podľa tohto postupu bolo pripravené 0,36 g požadovaného produktu vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 89 %.
Teplota tavenia = 172 °C.
31772/T D • · ·· ··
Príklad 1
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 0,35 g (0,633 x 10'3 mol) kyseliny získanej postupom podľa Prípravy II v 25 ml dichlórmetánu, následne bolo pridané 0,13 g (0,686 x 10‘3 mol) hydrochloridu 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI), 0,1 g (0,686 x 10‘3 mol) 1hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAT), 0,138 g (1,37 x 10’3 mol) trietylamínu a potom 0,05 g (0,748 x 10’3 mol) hydrochloridu metylamínu. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia počas 20 hodín. Potom bola hydrolyzovaná v chladnej vode a extrahovaná dichlórmetánom. Získaná organická fáza bola potom usušená pomocou síranu horečnatého a potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu a metanolu (v objemovom pomere 98/2). Podľa tohto postupu bolo získané 0,29 g požadovaného produktu vo forme pevnej surovej látky.
Výťažok: 81 %.
Teplota tavenia = 90 °C [a]27 D= -28° (c = 0,46; CH3OH)
Príklad 2
Vínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]sulfonyl]-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 0,28 g (0,487 x 10’3 mol) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 1 v 3 ml metanolu, pričom potom bolo pridané 0,073 g (0,487 x 10'3 L-vínnej kyseliny. Táto reakčná zmes bola potom udržovaná za miešania pri teplote miestnosti počas 10 minút a
31772/T D
• · • e • · ·· • ·
• · • • • • • · • · • ·
• ·· • • • · • •
• • • • · • ··· • · •
• • • • • • • •
···· ·· ·· ·· • · • · ·
potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol znova rozpustený v 10 ml destilovanej vody a takto získaný roztok bol potom lyofilizovaný. Týmto spôsobom bolo pripravené 0,34 g požadovanej soli vo forme jemnej, svetlobielej pevnej látky.
Výťažok: 96 %.
Teplota tavenia = 119 °C [α]27ο = -19β (c = 0,45; CH3OH).
Príprava III
Trifluóracetát N-(3-aminopropyi)-4-kyanobenzamidu
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 51 g (0,168 mol) 1,1dimetyletylesteru kyseliny [3-[(4-kyanobenzoyl)amino]propyl]karbámovej v 300 ml dichlórmetánu, potom bolo pridané 25 ml trifluóroctovej kyseliny pri teplote 0 °C a za miešania. Takto získaná reakčná zmes bola potom uvedená späť na teplotu okolia a pri tejto teplote bola udržovaná počas 4 hodín za miešania. Takto získaná zmes bola potom skoncentrovaná za zníženého tlaku a zvyšok bol potom umiestnený do etyléteru. Požadovaný produkt vykryštalizoval. Tento produkt bol prefiltrovaný, premytý malým podielom etyléteru na filtri a usušený za zníženého tlaku. Týmto postupom bolo pripravené 52 g požadovaného produktu vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 97 %.
Teplota tavenia = 160 °C.
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· · ···· «··· · · ·· ··· ···· ·· · • · · · · · »·· · · · · -- ········· 25 ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava IV
N-[3-[(4-kyanobenzoyl)amino]propyl]-1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tejto Prípravy bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup v príklade 1, pričom ako východisková látka boli použité zlúčeniny pripravené postupmi podľa Prípravy II a III, pričom požadovaný produkt bol získaný vo forme béžovej pevnej látky.
Výťažok: 81 %.
Teplota tavenia = 118 °C [a]27 D = -33,2° (c = 0,32; CH3OH).
Príprava V
N-[3-[[4-[amino(hydroxyimino)metyl]benzoyl]amino]propyl]-1-[[2,4-dichlór-3-[[[4(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 0,058 g (0,843 x 10'3 mol) hydrochloridu hydroxylamínu v 2 ml DMSO, následne bolo pridané 0,170 g (1,69 x 10'3 mol) trietylamínu a potom 0,36 g (0,48 x 10’3 mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa Prípravy IV. Táto reakčná zmes bola potom udržovaná za miešania pri teplote okolia počas 1 hodiny, následne bolo pridané znovu rovnaké množstvo hydrochloridu hydroxylamínu a trietylamínu. Po 15 hodinách za miešania tejto reakčnej zmesi pri teplote okolia bola získaná reakčná zmes naliata do vody. Týmto spôsobom vznikla zrazenina, ktorá bola oddelená filtráciou a potom premytá vodou a sušená za zníženého tlaku pri teplote 30 °C. Týmto spôsobom bolo pripravené 0,37 g požadovaného produktu vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 98 %.
Teplota tavenia = 160 °C [a]27 D = -22,5° (c = 0,35; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· • · ···
Príprava VI
N-[3-[[4-[[(acetyloxy)imino]aminometyl]benzoyl]amino]propyl]-1-[[2,4-dichlór-3[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto postupu bola použitá suspenzia obsahujúca 0,32 g (0,41 x 10'3 mol) zlúčeniny získanej postupom podľa Prípravy V v 10 ml dichlórmetánu, následne bolo pridané 0,134 g (1,23 x 10’3 mol) anhydridu kyseliny octovej. Táto reakčná zmes bola premiešavaná počas 3 hodín pri teplote okolia, následne bolo znovu pridané 0,134 g anhydridu kyseliny octovej a táto reakčná zmes bola premiešavaná počas 15 hodín. Získaná reakčná zmes bola potom hydrolyzovaná a extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola premytá vodou a potom sušená síranom horečnatým a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Týmto spôsobom bolo pripravené 0,32 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 95 %.
Teplota tavenia = 96 °C.
[a]27 D = -20,3° (c = 0,32; CH3OH).
Príklad 3
N-[3-[[4-(aminoiminometyl)benzoyl]amino]propyl]-1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1Himidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 0,31 g (0,377 x 10‘3 mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa Prípravy VI v 20 ml metanolu, načo bolo pridané 0,12 g Lindlarovho katalyzátora (s prídavkom 5 % paládia). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pod atmosférou vodíka za atmosférického tlaku a teploty okolia počas 6 hodín. Použitý katalyzátor bol potom odstránený odfiltrovaním a získaný filtrát bol skoncentrovaný za
31772/T D zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok bol potom premiestnený do vody a tento roztok bol zalkalizovaný na mierne alkalickú hodnotu pH pomocou 1N roztoku hydroxidu sodného. Týmto spôsobom vznikla biela zrazenina, ktorá bola odfiltrovaná, premytá vodou a potom usušená za zníženého tlaku. Prečistenie tohto produktu bolo uskutočnené chromatografickou metódou na silikagéli očkovaný NH2 (Lichroprep” NH2), pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98/2. Týmto spôsobom bolo pripravené 0,19 g požadovaného produktu vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 66 %.
Teplota tavenia = 148 °C.
[a]27 D = -28,3® (c = 0,36; CH3OH).
Príklad 4
Bis metánsulfonát N-[3-[[4-(aminoiminometyl)benzoyl]amino]propyl]-1-[[2,4dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 0,17 g (0,22 x 10’3 mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 3 v 4 ml metanolu, následne bolo pridané 0,0428 g (0,44 x 10’3 mol) metánsulfónovej kyseliny. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia a potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol znova rozpustený v destilovanej vode, pričom takto získaný roztok bol prefiltrovaný a potom lyofilizovaný. Podľa tohto postupu bolo pripravené 0,16 g požadovaného produktu vo forme bielej vločkovitej pevnej látky.
Výťažok: 75 %.
Teplota tavenia = 176 “C.
[α]2βο = -28,3° (c = 0,32; CH3OH).
31772/T D ·· ··
·· • · · · • ·· • ·· • ··
4444··
Príprava VII
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínmetanol
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 1 g (2,95 x 10‘3 mol)
3-brómmetyl-2,4-dichlórbenzénsulfonylchloridu v 10 ml acetonitrilu, následne boli pridané 4 ml vody. Potom bolo pridané 292 μΙ (2,95 x 10'3 mol) L-(+)prolinolu a roztok obsahujúci 886 mg uhličitanu draselného v 4 ml vody. Po 20 hodinách za miešania pri teplote okolia bola takto získaná reakčná zmes naliata do vody a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola potom premytá vodou, usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Týmto spôsobom bolo pripravené 1,2 g surového produktu, ktorý bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 80/20. Týmto spôsobom bolo pripravené 0,92 g požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 77 %.
[a]26o = -16,5° (c = 0,5; CH3OH).
Príklad 5
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínmetanol
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východiskové látky boli použité 8hydroxy-4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metylchinolínu a zlúčeniny pripravené postupom podľa Prípravy VII, pričom požadovaný produkt bol získaný vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 35 %.
Teplota tavenia = 76 eC.
^0 = -14,9-(0 = 0,8: CH3OH).
31772/T D ·· ····
Príklad 6
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxyjmetyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínmetanolu.
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 4, pričom ako východiskové látky boli použité zlúčeniny pripravené postupom podľa príkladu 5 a jedného molárneho ekvivalentu metánsulfónovej kyseliny. Požadovaný produkt bol získaný vo forme svetložltých kryštálikov.
Výťažok: 90 %.
Teplota tavenia = 134 °C.
[a]26 D = +3,1° (c = 0,84; CH3OH).
Príklad 7
-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]feny I]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínmetanol
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 5, pričom ako východiskové látky boli použité 8hydroxy-2-metyl-4-(1 H-pyrazol-1-yl)chinolínu, pričom požadovaný produkt bol získaný vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 77 %.
Teplota tavenia = 65 °C.
[a]26D =-14,9° (c = 0,7; CH3OH).
31772/T D ··
Príklad 8
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-8-chinoliny l]oxyjmetyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínmetanolu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 7 a požadovaná soľ bola získaná vo forme žltých kryštálikov.
Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 120 °C.
[a]26 D = +1,2° (c = 0,75; CH3OH).
Príprava VIII
1,1-dimetyletylester kyseliny 4-[[[[1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1-piperidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východiskové látky boli použité N[(fenylmetoxy)karbonylj-L-prolínu a 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 4(aminometyl)-l-piperidínkarboxylovej, a požadovaný produkt bol získaný vo forme krémovitej bielej pevnej látky.
Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 50 °C.
[a]26 D =-3Γ (c = 0,80; CH3OH).
31772/T D ·· ··
Príprava IX
1,1-dimetyletylester (acetát) kyseliny 4-[[[(2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1 -piperidínkarboxylovej
Podľa tohto uskutočnenia bol použitý roztok obsahujúci 100,9 g (0,23 mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa Prípravy VIII v kyseline octovej. Pod atmosférou dusíka bolo pridané 96,4 ml (1,02 mol) cyklohexadiénu a potom 2 g 10 % paládia na uhlíku. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu počas 5 hodín. Po ochladení na teplotu v rozmedzí od 10 do 15 °C bola takto získaná reakčná zmes prefiltrovaná a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu a etanolu (v objemovom pomere 9/4). Podľa tohto postupu bolo pripravených 60 g požadovaného produktu a tento produkt bol vo forme oranžového oleja.
Výťažok: 72 % (vyjadrené ako soľ s kyselinou octovou) [a]22 D = -36,8° (c = 0,63; CH3OH).
Príprava X
1,1-dimetyletylester kyseliny 4-[[[[1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1-piperidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bol použitý 3(brómmetyl)-2,4-dichlórbenzénsulfonylchlorid a zlúčeniny získané postupom podľa Prípravy IX, pričom týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 97 %.
Teplota tavenia = 80 °C.
[oc]22d = -31° (c = 0,92; CH3OH).
31772/T D ·· ··
Príprava XI
1,1 -dimetyletylester kyseliny 4-[[[[ 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yI)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1 -piperidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočnený analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východiskové látky boli použité zlúčeniny získané postupom podľa Prípravy X a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme krémovitej pevnej látky.
Výťažok: 44 %.
Teplota tavenia = 100 °C.
[cc]27d = -28,8° (c = 0,36; CH3OH).
Príklad 9
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinylmetyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 6 g (7,92 x 10‘3 mol) zlúčeniny získanej postupom podľa Prípravy XI v 100 ml dichlórmetánu, pričom potom bolo pridané 0,856 g (7,92 x 10'3 mol) anizolu. Takto získaná zmes bola ochladená na teplotu 0 °C a potom bolo pridané 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Takto získaný roztok bol potom premiešavaný počas 15 hodín pri teplote okolia a potom bol skoncentrovaný za zníženého tlaku. Vzniknutý zvyšok bol potom premiestnený do vody a takto pripravený roztok bol zalkalizovaný na alkalickú hodnotu pH pomocou roztoku normálneho hydroxidu sodného. Táto reakčná zmes bola potom extrahovaná etylacetátom, následne bola organická fáza usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná. Surový produkt bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95/5/0,02. Týmto spôsobom bolo pripravené 4,4 g požadovaného produktu a
31772/T D ·· ·· ·· ··· tento produkt bol vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 84 %.
Teplota tavenia = 150 °C.
[a]22o = - 47° (c = 0,35; CH3OH).
Príklad 10
Divínan 1 -[[2,4-dich lór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinylmetyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená podľa príkladu 9 a ďalej boli použité 2 mol kyseliny vínnej na mol uvedenej zlúčeniny. Požadovaný produkt bol získaný vo forme bielej vločkovitej pevnej látky.
Výťažok: 81 %.
Teplota tavenia = 145 °C.
[a]27 D =-23,7° (c = 0,31; CH3OH).
Príprava Xli
2-(2-jódetoxy)etylester kyseliny octovej
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 2,4 g (14 x 10’3 mol)
2-(2-chlóretoxy)etylacetátu v 60 ml acetónu, pričom potom bolo pridané 22 g (0,144 mol) jodidu sodného. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín, následne bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol premiestnený do vody a etylacetátu. Organická fáza bola usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Podľa tohto postupu bolo pripravené
2,81 g požadovaného produktu, ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia vo
31772/T D
·· • · • · ·· ··
• · • • • · • · • · •
• • · • · • · • ·
• • • • t · ··· · • ·
• • • • · • • ·
···· ·· ·· ·· ·· •
forme oranžového oleja.
Výťažok: 78 %.
nD = 1,468.
Príprava XIII
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[2-(acetoxy)etoxy]etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto postupu bola použitá reakčná zmes obsahujúca 0,3 g (0,456 x 10’3 mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 9 v 10 ml acetonitrilu a 4 ml dimetylformamidu. Potom bolo k tejto reakčnej zmesi pridané 95 mg (0,68 x 10*3 mol) uhličitanu draselného a potom 130 mg (0,5 x 10'3 mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa Prípravy XII, pričom tieto látky boli rozpustené v 2 ml acetonitrilu. Táto reakčná zmes bola potom udržovaná za miešania pri teplote okolia počas 15 hodín a potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol potom premiestnený do dichlórmetánu a takto získaná organická fáza bola premytá vodou, usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Surový produkt bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (v objemovom pomere 9/1/0,02). Týmto spôsobom bolo pripravené 0,18 g požadovaného produktu vo forme prírodné sfarbenej pevnej látky.
Výťažok: 50 %.
Teplota tavenia = 90 °C.
[a]25 D = 35,8° (c = 0,31; CH3OH).
31772/T D
·· ·· ·· ·· ·· ·
• · • • • • • · • · ··
• ·· • • • · • · •
• • • • · • ··· • · · •
• • • • • • • · •
··· · ·· ·· ·· ·· ··«
Príklad 11
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 0,17 g (0,216 x 10‘3) mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa Prípravy XIII v 7 ml metanolu, následne bol pridaný 1 gram živice AmberlitR IRA 400 (v OH forme). Takto pripravená reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia počas 15 hodín a potom bola prefiltrovaná tak, aby bola oddelená živica. Po skoncentrovaní a oddelení filtrátu za zníženého tlaku bolo získané 0,14 g požadovaného produktu vo forme bielej práškovitej pevnej látky.
Výťažok: 88 %.
Teplota tavenia = 96 °C.
[a]25o = - 35,8° (c = 0,32; CH3OH).
Príklad 12
Vínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 11 a týmto spôsobom bola pripravená požadovaná soľ vo forme vločkovitej bielej pevnej látky.
Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 135 °C.
[a]25 D = -38° (c = 0,43; CH3OH).
31772/T D
·· ·· ·· • B ·· ·
• · • • • • • · • · m
• ·· • • • · • · •
* • • • · • ··· e • · •
• • • • • • • · •
···· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava XIV
1,1 -dimetyletylester N-[[ 1 -[[2,4-d ichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]glycínu
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy II a 1,1-dimetyletylglycinát a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 93 %.
Teplota tavenia = 110 °C.
[a]22 D = -49’ (c = 0,3; CH3OH).
Príklad 13
Trifluóracetát N-[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]glycínu
Podľa tohto príkladu bola použitá zmes obsahujúca 0,27 g (0,4 10'3 mol) zlúčeniny získanej postupom podľa Prípravy XIV v 5 ml dichlórmetánu a 43 mg (0,4 x 10'3 mol) anizolu, pričom potom bolo pridané pri teplote 0 °C 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Tento roztok bol potom premiešavaný pri teplote 0 eC počas 1 hodiny a potom pri teplote okolia počas 24 hodín. Takto pripravená reakčná zmes bola potom skoncentrovaná za zníženého tlaku a získaný zvyšok bol triturovaný etyléterom. Použité rozpúšťadlo bolo odstránené s rozpustnými produktmi a zvyšok bol znova rozpustený v destilovanej vode. Takto získaný roztok bol prefiltrovaný a lyofilizovaný. Týmto spôsobom bolo pripravené 0,285 g požadovaného produktu vo forme žltkastej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 86 %.
Teplota tavenia = 132 °C.
[a]22 D = -9° (c = 0,64; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ·· · · · · · · • · · · · · ··· · · · · · · · · ···
J' ···· ·· ·· ·· ·· *
Príklad 14
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenylJsulfonyl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy II a N,N-dimetyletyténdiamín a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme béžového prášku.
Teplota tavenia = 88 °C.
[a]23 D = -44° (c = 0,37; CH3OH).
Príklad 15
Vínan 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 14 a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme šedobielej vločkovitej pevnej látky. Výťažok: 93 %.
Teplota tavenia = 132 °C.
[a]24 0 = -41° (c = 0,58; CH30H).
Príklad 16
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy II a N,N-dimetyl-1,3-propándiamín a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme šedobielej pevnej látky.
Výťažok: 40 %.
31772/T D
• · · · · · ·· ··
• · · · · · • · · · • ·
• ·· · · • · · ·
• · · · · · ··· · · ·
38 • · · · · ···· ·· ·· • · · ·· ·· ···
Teplota tavenia = 80 °C.
[a]24 D = -47° (c = 0,33; CH3OH).
Príklad 17
Vínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 16 a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 87 %.
Teplota tavenia = 131 °C.
[a]24 D = -43° (c = 0,42; CH3OH).
Príklad 18
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[4-(dimetylamino)butyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy II a N,N-dimetyl-1,4-butándiamín a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 51 %.
Teplota tavenia = 75 °C.
[a]22 D = -49° (c = 0,31; CH3OH).
31772/T D ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ··
• · • · • ·
• • • · • ·
• • • · • ·
• · • ··· • · •
• • • • •
·· ·· • ·
• · ···
Príklad 19
Vínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[4-(dimetylamino)butyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 18 a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme bielej vločkovitej pevnej látky.
Výťažok: 90 %.
Teplota tavenia = 125 °C [oc]24d = -33° (c = 0,35; CH3OH).
Príklad 20
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-mety!-8-chinolinyl]oxy]metyI]fenyl]sulfonyl]-N-[(1-metyl-4-piperidinyl)metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto príkladu bola použitá reakčná zmes obsahujúca 0,6 g (0,677 x 10'3 mol) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 9 v 20 ml dichlórmetánu a potom bolo pridané 0,15 g (1,49 x 10’3 mol) trietylamínu, následne bolo potom pridané 0,08 g paraformaldehydu a 0,37 g (27,1 x 10‘3 mol) chloridu zinku. Táto reakčná zmes bola potom udržovaná za miešania počas 1 hodiny, následne bolo pridané 0,1 g (2,64 x 10’3 mol) bórhydridu sodného a 2 ml metanolu. Miešanie tejto reakčnej zmesi bolo potom uskutočňované počas ďalších 15 hodín a takto získaná zmes bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol potom premiestnený do vody a takto získaná vodná fáza bola zalkalizovaná na alkalickú hodnotu pH pomocou amoniakálneho roztoku, pričom potom bola extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola usušená a potom skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol potom prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (v objemovom pomere 95/5/0,2). Týmto spôsobom bolo získané 0,25 g požadovaného produktu vo forme bieleho prášku.
31772/T D
Výťažok: 55 %.
Teplota tavenia = 86 °C [a]27 D = - 36° (c = 0,33; CH3OH).
Príklad 21
Vínan 1 -[[2,4-dich I ór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(1-metyl-4-piperidinyl)metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(1-metyl-4piperidinyl)metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 20 a týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 97 %.
Teplota tavenia = 135 eC.
[a]27 D = - 34,3° (c = 0,58; CH3OH).
Príprava XV
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -y I )-2-metyl-8-chinoliny IJoxyjmety Ijfenyljsulfonyl]-N-[[1-[3-(acetoxy)propyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XIII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 9 a 3-jódpropylacetát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt.
Výťažok: 96 %.
Teplota tavenia = 96 °C.
[a]27o = - 32,2° (c = 0,30; CH3OH)
31772/T D ··
Príklad 22
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenylJsulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 0,13 g (0,167 x 10’3 mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa Prípravy XV v 5 ml metanolu. Potom bol pridaný 1 ml vody a 50 mg (0,385 x 10'3 mol) uhličitanu draselného. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 15 hodín pri teplote okolia a potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol potom premiestnený znova do dichlórmetánu a organická fáza bola premytá vodou a potom bola usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Surový produkt bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu a metanolu (v objemovom pomere 98/2). Podľa tohto príkladu bolo získané 0,09 g požadovaného produktu vo forme bielej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 74 %.
Teplota tavenia = 90 “C.
[a]27 D = - 35,5° (c = 0,35; CH3OH).
Príklad 23
Vínan 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 22 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bieleho pevného prášku.
31772/T D ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ··
·· ·· ··
• • • · • ·
• • • · • ·
• · • ··· · • ·
• · • • ·
·· ·· ··
·· ···
Výťažok: 95 %.
Teplota tavenia = 145 °C.
[a]26 D = -10,4° (c = 0,32; CH3OH).
Príprava XVI
1,1-dimetyletylester kyseliny 4-[[[[1-[[2:4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1 -piperidínoctovej.
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bola použitá zmes obsahujúca 0,45 g (0,684 x 10’3 mol) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 9 v 4 ml dimetylformamidu a 30 ml acetonitriiu. Potom bolo pridané 0,11 g (0,752 x 10'3 mol) uhličitanu draselného a potom 0,133 g (0,684 x 10'3 mol) t-butylbrómacetátu. Táto reakčná zmes bola potom udržovaná za miešania pri teplote okolia počas 15 hodín a potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol potom znova premiestnený do vody a vzniknutá zrazenina bola extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou a potom usušená a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný surový produkt bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu a metanolu (v objemovom pomere 98/2). Týmto spôsobom bolo pripravené 0,31 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 60 %.
Teplota tavenia = 100 °C.
[a]23 D = _40° (c = 0,30; CH30H).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · ··· ···· ·· •e · · · · ··· · · ·
-o ········
4o ···· ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 24
Bis trifluóracetát kyseliny 4-[[[[l -[[2.4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-
8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1piperidínoctovej.
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 13. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XVI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 90 %
Teplota tavenia = 149°C.
[a]21 D = -41°(c = 0,40; CH3OH).
Príprava XVII
Metylester 1 -[[2.4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-( 1 H-pyrazol-1 -yl)-8chinolinyl]oxy]metyl]-fenyl]sulfonyl]-L-prolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bol použitý 8-hydroxy-4-(1Hpyrazol-1-yl)-2-metylchinolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 96 %
Teplota tavenia = 90 °C.
[a]25D = -19° (c = 0,50; CHCI3).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · · · · ·· ··· ···· ·· · • · · · · · ··· · · · e ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava XVIII
-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-( 1 H-pyrazol-1 -yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XVII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodné bieleho prášku.
Výťažok: 91 %
Teplota tavenia = 148 °C.
[oc]27 d = +1° (c = 0,40; DMSO).
Príprava XIX
1,1 -dimetyletylester kyseliny 4-[[[[ 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-( 1 H-pyrazol-1 yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-
-piperidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XVIII. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XVII a t-butylester kyseliny 4(aminometyl)-l-piperidínkarboxylovej a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 52 %
Teplota tavenia = 109 °C.
[a]25 D = -45° (c = 0,44; CHCI3).
31772/T D ·· ··
Príklad 25
Bis trifluóracetát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-8chinolinyl]oxy]-metyl]fenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinylmetyl)-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 13, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XIX a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 89 %.
Teplota tavenia = 125 °C.
[a]26 D = - 27° (c = 0,30; CH30H).
Príprava XX
1,1-dimetyletylester kyseliny 4-[[[[2.4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-
-piperidínkarboxylovej
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XI, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy X a 8-hydroxy-2-metyl-4(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)chinolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovo sfarbeného prášku.
Výťažok: 94 %.
Teplota tavenia = 94 °C.
[a]24 D = -44° (c = 0,57; CHCI3).
31772/T D ·· ··
Príklad 26
Bis trifluóracetát 1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinylmetyl)-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 25. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XX a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej krémovitej pevnej látky.
Výťažok: 89 %
Teplota tavenia = 130 °C.
[a]18 D = -28° (c = 0,63; CH3OH).
Príprava XXI
-[[2,4-d ich lór-3-[[[2-mety l-4-( 1 H-pyrazol-1 -y I )-8-chi no I iny Ijoxyjmety IJfeny IJsulfonyl]-N-[[1-[3-(acetoxy)propyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XV, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 25 a 3-jódpropylacetát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 64 %.
Teplota tavenia = 89 °C.
[a]24 D = _ 41° (c = 0,60; CHCI3)
31772/T D ·· ··
Príklad 27
-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 22, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bieleho jemného prášku.
Výťažok: 95 %
Teplota tavenia = 112 °C.
[a]24 D = -42° (c = 0,38; CHCI3).
Príklad 28
Vínan 1 -[[2,4-di chl ór-3-[[[2-mety I-4-( 1 H-pyrazol-1 -y I )-8-chi nol iny l]oxy]mety I]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 27 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 136 °C.
[a]22D = -39° (c = 0,50; CH3OH).
31772/T D
e· ·· ·· ·· ··
• · • • • e • · • e ··
• ·· • • • · • •
• • • 4 · • 44· 4 4 •
• • • • • • • •
···· ·· ·· ·· ·· 444
Príprava XXII
-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2.4-triazol-1 -yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[3-(acetoxy)propyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XV, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 26 a 3-jódpropylacetát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme krémovej bielej pevnej látky.
Výťažok: 47 %.
Teplota tavenia = 120 ’C.
[α]2% = - 610 (c = 0,4; CHCI3).
Príklad 29 l-tP^-dichlór-S-HP-metyM-ÍIH-l^^-triazol-l-yO-e-chinolinylloxyJmetylJfenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 22, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme krémovo bieleho prášku.
Výťažok: 83 %.
Teplota tavenia = 136 ’C.
[α]22 0 = -48° (c = 0,55; CHCI3).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ·· ··· ······ · · ····· ···· «··· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 30
Vínan 1 -[[2,4-d ich I ór-3-[[[2-mety I -4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -y I )-8-chi nol iny l]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[-(3-hydroxypropyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 29 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 123 °C.
[a]23 D = _43° (C = 0,48; CH3OH).
Príprava XXIII
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[4-(acetoxy)butyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XV, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 9 a 4-jódbutylacetát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt.
Výťažok: 63 %
Teplota tavenia = 86 °C.
[a]22 D = - 44° (c = 0,86; CHCI3).
31772/T D • · ·· • · · · · • ·· · • ·· · · • ·· · ···· ·· ·· ·· ·· • · · ·· • · · ·· • ··· · ·· • · ·· • ·· ··
Príklad 31
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-hydroxybutyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 11, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 96 %
Teplota tavenia = 112 °C.
[a]22 D = _49° (c = 0,78; CHCI3).
Príklad 32
Vínan 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-hydroxybutyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 31 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 96 %
Teplota tavenia = 133 °C.
[a]22 D = - 41° (c = 0,82; CH3OH).
31772/T D
• · • · ·· ·· • ·· • · · ·· • • • ·
• •
•
é • • • ··· • · •
• • • • • · • •
o··· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava XXIV
4-[(3-brómmetyl-2,4-dichlórfenyl)sulfonyl]morfolín
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bol použitý morfolín a 3-brómmetyl-2,4-dichlórbenzénsulfonylchlorid a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 85 %
Teplota tavenia = 128 °C.
Príklad 33
8-[[2,6-dichlór-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]metoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2metylchinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bol použitý produkt získaný postupom podľa Prípravy XXIV a 8-hydroxy-4-(1H-imidazol-1-yl)-2metylchinolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovo pevnej látky.
Výťažok: 34 %
Teplota tavenia = 148 °C
Príklad 34
Trifluóracetát 8-[[2,6-dichlór-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]metoxy]-4-(1Himidazol-1-yl)-2-metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý produkt získaný postupom podľa Príkladu 33 a týmto spôsobom bol pripravený
31772/T D ·· ·· ·· vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme krémovo sfarbeného ľahkého prášku.
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 93 °C
Príklad 35
8-[[2,6-dichlór-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]metoxy]-2-metyl-4-(1H-pyrazol-1yl)chinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 33, pričom ako východisková látka bol použitý 8hydroxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)-2-metylchinolin a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme šedobielej pevnej látky.
Výťažok: 83 %
Teplota tavenia = 178 °C
Príklad 36
Trifluóracetát 8-[[2,6-dichlór-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]metoxy]-2-metyl-4(1H-pyrazol-1-yl)chinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 34, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 35 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 89 %
Teplota tavenia = 110 °C.
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ·· • · · · ·· • · · ··· · ·· • · · ·· ·· ·· ··
Príprava XXV
1-[(3-brómmetyl-2,4-dichlórfenyl)sulfonyl]-4-(hydroxymetyl)piperidín
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XXIV, pričom ako východisková látka bol použitý 4-(hydroxymetyl)piperidín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 88 %
Teplota tavenia = 121 °C.
Príklad 37
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -y I )-2-mety l-8-chinol iny l]oxy]mety l]feny I]sulfonyl]-4-piperidínmetanol
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 33, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXV a 8-hydroxy-4-(1 H-imidazol-1 yl)-2-metylchinolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 40 %
Teplota tavenia = 100 °C.
Príklad 38
Trifluóracetát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4-piperidínmetanolu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 34, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 37 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
31772/T D
·· ·· ·« ·· • ·
• · • • • • • · • · ·
• ·· • · • · • ·
• • • • · • ··· • · ·
• • • • • • • ·
···· ·· ·· ·· ·· ·
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 109 ’C.
Príklad 39
1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4-piperidínmetanol
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 37, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXV a 8-hydroxy-2-metyl-4-(1Hpyrazol-1-yl)-chinolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky.
Výťažok: 74 %
Teplota tavenia = 138 ’C.
Príklad 40
Trifluóracetát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4-piperidínmetanolu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 34, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 39 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme krémovo bieleho prášku.
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 90 ’C.
31772/T D ·· ·· · · ·· ·· ···· · · · e · · · ··· ···· ·· • · · · * · ··· · · · ····· ··« ···· ·· ·· ·· ·· ·
Príprava XXVI
Metylester 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4-(R)-hydroxy-L-prolínu
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bol použitý metylester N-[(3-brómmetyl-2,4-dichlórfenyl)sulfonyl]-4-(R)-hydroxy(L)prolínu a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 69 %
Teplota tavenia = 78 °C.
[cc]22d = +1° (c = 0,66; CH3OH).
Príprava XXVII
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4-(R)-hydroxy-L-prolín
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXVI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 51 %
Teplota tavenia = 140 °C.
[a]27o = +13° (c = 0,38; CH3OH).
31772/T D
·· ·· ·· ·· ·· ·
• · • • • · • · • • ··
• ·· • · • · • •
• • • • · · ··· · • •
• • • • · • • •
···· ·· ·· ·· ·· ···
Príprava XXVIII
1,1-dimetyletylester kyseliny 4-[[[[1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1-piperidínkarboxylovej
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXVII a t-butylester kyseliny 4-(aminometyl)piperidínkarboxylovej a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 65 %
Teplota tavenia = 124 °C.
[a]24 D = -6° (c = 0,51; CH3OH)
Príklad 41
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyljsulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-(4-piperidínmetyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 9, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXVIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltkavej pevnej látky.
Výťažok: 80 %
Teplota tavenia = 140 °C.
[a]27 D = - 3° (c = 0,33; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· • ·· ···· · · ·· ··· ······ ·
Príklad 42
Divínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-(4-piperidínmetyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 41 a 2 molárne ekvivalenty kyseliny vínnej a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltkavej pevnej látky.
Výťažok: 50 %.
Teplota tavenia = 156 eC.
[a]27 D = + 30° (c = 0,38; DMSO).
Príklad 43
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-(2-hydroxyetyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá kyselina získaná postupom podľa Prípravy II a 2-aminoetanol a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 93 %
Teplota tavenia = 120 °C.
[<x]27d = - 31° (c = 0,37; CH3OH).
31772/T D • · ·
Príklad 44
Hemisulfát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxyjmetyl]fenyl]sulfonyl]-N-(2-hydroxyetyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 43 a 0,5 molárneho ekvivalentu kyseliny sírovej a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 140 °C.
[a]27D = -24° (c = 0,35; CH3OH).
Príklad 45
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N,N-dimetyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá kyselina získaná postupom podľa Prípravy II a dimetylamín rozpustený v etanole a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
Výťažok; 69 %.
Teplota tavenia = 88 °C.
[a]27 = - 8° (c = 0,32; CH3OH).
31772/T D • · · ·· ·· • · · • ·· • · • · · ···· ··
Príklad 46
Vínan 1 -[[2,4-d ich I ór-3-[[ [4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N,N-dimetyl-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá kyselina získaná postupom podľa Príkladu 45 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltého jemného prášku.
Výťažok: 80 %
Teplota tavenia = 121 °C.
[oc]24d = + 34° (c = 0,37; CH3OH).
Príklad 47
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(4-morfolinyl)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá kyselina získaná postupom podľa Prípravy II a 4-(2-aminoetyl)morfolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálov.
Výťažok: 73 %
Teplota tavenia = 100 °C [a]24 D = - 30° (c = 0,62; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · é ·
Príklad 48
Hemisulfát 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(4-morfolinyl)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 44, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 47 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálov. Výťažok: 97 %
Teplota tavenia = 145 °C.
[a]25 D = -46° (c = 0,75; CH3OH).
Príklad 49
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy II a 4-(3-aminopropyl)morfolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálov.
Výťažok: 69 %
Teplota tavenia = 96 °C.
[<x]25 d = - 32,5° (c = 0,64; CH3OH).
31772/T D ·· • · ··
Príklad 50
Hemisulfát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 44, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 49 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálov.
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 150 °C.
[a]25 D = _ 46,5° (c = 0,84; CH3OH).
Príprava XXIX
-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -y I )-8-chinolinyl]oxy]metyl]feny I]sulfonyl]-N-[[1-[2-[2-(acetoxy)etoxy]etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrol id ínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XIII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 26 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžových kryštálov.
Výťažok: 60 %
Teplota tavenia = 86 °C.
[<x]26 d = - 37,5° (c = 0,78; CH3OH).
Príklad 51
-[[2,4-d ich lór-3-[[[2-m ety l-4-( 1 H-1,2,4-tri azo I -1 -y I )-8-chi nol iny l]oxy]mety I]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
31772/T D ·· ·· ···· • · · · ·· • · · · ·e • · · ··· · ·· • · · ·· ·· ····
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 11, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXIX a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálov. Výťažok: 89 %
Teplota tavenia = 82 °C.
[a]27 D = - 33,2° (c = 0,76; CH3OH).
Príklad 52
Metánsulfonát 1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 4, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 51 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltých kryštálov.
Výťažok: 99 %
Teplota tavenia = 135 °C.
[a]26D = -36e (c = 0,70; CH3OH).
Príprava XXX
1,1-dimetyletylester N-[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]-p-alanínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá kyselina získaná postupom podľa Prípravy II a t-butylester β-alanínu a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 80 %
31772/T D
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • • · • •
• ·· • · • · • •
• • • • * • ··· • · •
• • • • • • • ·
···· ·· ·· ·· ··
Teplota tavenia = 68 °C.
[oc]27d = -23° (c = 0,41; CH3OH).
Príklad 53
Trifluóracetát N-[[1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]-p-alanínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 13, pričom ako východisková látka bola použitá kyselina získaná postupom podľa Prípravy XXX a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 94 %
Teplota tavenia = 113 °C.
[cx]27d = - 8° (c = 0,44; CH3OH).
Príprava XXXI
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-2(S)-(metoxymetyl)pyrolidín
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bol použitý 2(S)-(metoxymetyl)pyrolidín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 78 % [a]26 D = - 5,5° (c = 0,73; CH3OH).
31772/T D ·· ··
Príklad 54
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl)oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-(metoxymetyl)pyrolidín
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka boli použité 8-hydroxy-4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metylchinolínu a zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXXI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálov.
Výťažok: 44 %.
Teplota tavenia = 66 °C.
[a]27 D = -31,5° (c = 0,80; CH3OH).
Príklad 55
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -y I )-2-mety l-8-chinoliny I)oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-(metoxymetyl)pyrolidínu
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 4, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 54 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltých kryštálikov.
Výťažok: 99 %
Teplota tavenia = 123 °C.
[a]26 D = + 21° (c = 0,85; CH3OH).
31772/T D
Príklad 56
1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl)oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-(metoxymetyl)pyrolidín
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 54, pričom ako východisková látka bol použitý 8-hydroxy-2-metyl-4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-chinolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálov. Výťažok: 73 %.
Teplota tavenia = 75 eC.
[a]24 D = + 1,6° (c = 0,69; CH3OH).
Príklad 57
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-pyrazol-1 -yl)-8-chinolinyl)oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-(metoxymetyl)pyrolidínu
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 4, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 56 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltých kryštálikov.
Výťažok: 97 %
Teplota tavenia = 110 °C.
[a]2e D = + 36° (c = 0,80; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ····
Príprava XXXII
Metylester 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-D-prolínu
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bol použitý metylester N-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-D-prolínu a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 97 %
Teplota tavenia = 74 °C.
[a]22 D = + 10° (c = 0,60; CH3OH).
Príprava XXXIII
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-D-prolín
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXXII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 73 %
Teplota tavenia = 175 °C.
31772/T D ····
Príklad 58
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-2(R)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy XXXIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 83 %
Teplota tavenia = 128 “C.
[a]25 0 = + 25* (c = 0,30; CH3OH).
Príklad 59
Vínan 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyljfenyl]sulfonyl]-N-metyl-2(R)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 58 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 80 %
Teplota tavenia = 114 °C.
[a]25D = + 25° (c = 0,80; CH3OH).
31772ΓΓ D ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ·· • ·· · • ·· •· •· ·· ··· ·· ·· •· •· • ·· •· ··
Príklad 60
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1. pričom ako východisková látka bol použitý N,N,N'-trimetyl-1,3-propándiamín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 64 %
Teplota tavenia = 80 °C.
[a]25D = -16q (c = 0,34; CH3OH).
Príklad 61
Hemisulfát 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 48, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 60 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 133 ®C.
[a]25 D = - 34° (c = 0,40; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· .·· . ,. · ···· ·· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · 69 *··
Príklad 62
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -y I )-2-metyl-8-chinol inyl]oxy]mety Ijfenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(acetoxy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XV. pričom ako východisková látka bol použitý 2brómetylacetát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky.
Výťažok: 38 %
Teplota tavenia = 93 °C.
[a]22 D = -48° (c = 0,50; CHCh)
Príklad 63
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-hydroxyetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 11, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 62 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 88 %
Teplota tavenia = 104 °C.
[a]18o = - 53° (c = 0,75; CHCI3).
31772/T D
Príklad 64
Hemisulfát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-hydroxyetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 48, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 63 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 98 %.
Teplota tavenia = 160 °C.
[a]22o = -48° (c = 0,54; CH3OH).
Príklad 64 A
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-hydroxyetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 4, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 63 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodnej svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 127 °C.
[a]29D = -46e (c = 0,82; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ····
Príprava XXXIV
1,1-dimetyletylester kyseliny 4-[[[[1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol1-yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1 -piperidínoctovej
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XVI, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 26 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky.
Výťažok: 58 %
Teplota tavenia = 50 “C.
[a]25 0 = . 40° (c = 0,50; CHCI3)
Príprava 65
Bis-trifluóracetát kyseliny 4-[[[[1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]1-piperidínoctovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 24. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XXXIV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 96 %
Teplota tavenia = 142 °C.
[a]19o = - 37° (c = 0,80; CH3OH).
31772/T D • · · · ·
·· · • · · · ·· ·· • · • · • ·· • ·· ··· · ·· • ·· ···· ·· ·· ··
Príklad 66
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy II a amoniak, ktorý bol privádzaný v plynnej forme do reakčnej zmesi a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky.
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 110 °C.
[ot]27 D = - 22,9° (c = 0,31;CH3OH)
Príklad 67
Vínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 66 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky. Výťažok: 97 %
Teplota tavenia = 124 °C.
[af7 D = -12,6° (c = 0,41; CH3OH)
31772/T D ·· ·· ·· ··
Príklad 68
N-cyklopropyl-1 -[[2,4-dichl ór-3-[ [ [4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý cyklopropylamín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 87 %
Teplota tavenia = 108 °C.
[a]24 D = -19,2° (c = 0,32; CH3OH)
Príklad 69
Hydrochlorid N-cyklopropyl-1 -[[2.4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podlá Príkladu 68 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodného žltého prášku.
Výťažok: 100 %
Teplota tavenia = 160 °C.
[a]24 D = -10,9° (c = 0,36; CH3OH).
31772/T D
·· ·· ·· ·· ·· •
• · • · · · • · • · ··
• ·· · · • · • · •
• • · · · · ··· · • · •
74 • ···· • · · · ·· ·· • ·· • · ·· • ···
Príklad 70
N-(cyklopropylmetyl)-1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý (aminometyl)cyklopropán a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 100 °C.
[a]24 D = - 22,4° (c = 0,42; CH3OH).
Príklad 71
Hydrochlorid N-(cyklopropylmetyl)-1 -[[2.4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 69. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 70 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltého prášku. Výťažok: 99 %
Teplota tavenia = 155 °C.
[a]24 D = -5,9° (c = 0,33; CH3OH).
Príklad 72
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl )-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1. pričom ako východisková látka bol použitý Ν,Ν,Ν'-trimetyletyléndiamin a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 33 %
31772/T D • · · · ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • ·· ···· ·· • · · · · «····· ·
7ς ········ ···· ·· ·· ·· ··
Teplota tavenia = 98 °C.
[<x]24d = - 20,2° (c = 0,36; CH3OH)
Príklad 73
Vínan 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 72 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej vločkovitej pevnej látky.
Výťažok: 93 %
Teplota tavenia = 125 °C.
[α]24ο = -30° (c = 0,43; CH3OH).
Príklad 74
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -y I )-2-mety l-8-chinol iny Ijoxyjmety Ijfenyl]sulfonyl]-N-[2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 1-(2aminoetyl)pyrolidín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 62 %
Teplota tavenia = 105 °C.
[a]24o = - 50° (c = 0,35; CH3OH).
31772/T D • · ·
Príklad 75
Vínan 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(1-pyrolidinyl)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 74 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 97 %
Teplota tavenia = 129 °C.
[a]24 D = - 30° (c = 0,45; CH3OH)
Príklad 76
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrolidinyl)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 1-(3aminopropyl)pyrolidín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 51 %
Teplota tavenia = 120 °C.
[a]24o = - 51° (c = 0,35; CH3OH)
Príklad 77
Vínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrolidinyl)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · e · · · · · · ···
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 76 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 95 %
Teplota tavenia = 128 °C.
[al24 D = - 32° (c = 0,35; CH3OH)
Príklad 78
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]sulfonyl]N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-2(S)-pyrolidinkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 1-(2aminoetyl)piperidín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 63 %
Teplota tavenia = 108 °C.
[a]22D = - 35,1° (c = 0,37; CH3OH)
Príklad 79
Vínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(1-piperidinyl)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 78 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • ·· · · · · · φ • · · · · ··· ···· ·· ·· ·· Μ
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 125 ’C.
[a]2°D = - 43,7’ (c = 0,42; CH3OH)
Príklad 80
N-cyklopentyl-1 -[[2,4-di ch I ór-3-[ [[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1. pričom ako východisková látka bol použitý cyklopentylamín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 86 %
Teplota tavenia = 75 ’C.
[a]25 D = -17,5’ (c = 1,05; CH3OH)
Príklad 81
Metánsulfonát N-cyklopentyl-1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]pyrolidinkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 80 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme šedobielej pevnej látky.
Výťažok: 91 %
Teplota tavenia = 134 ’C.
[a]25 D = + 3,8’ (c = 0,83; DMSO)
31772/T D ·· ·· ·· ·· • · · · ···· • ·· · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· •· •· •· •· ··
Príprava XXXV
Metylester 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolínu
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I pričom ako východisková látka bol použitý 8-hydroxy-2-metyl-4-(1H-1.2.4-triazol-1-yl)-chinolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 130 °C.
[a]22 D = -35° (c = 0,68; CHCI3).
Príprava XXVI
1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1H-1,2.4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolín
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XXXV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltého prášku.
Výťažok: 75 %
Teplota tavenia = 146 °C.
[a]2V-5° (c = 0,65; CH3OH).
31772/T D
Príklad 82
-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1.2,4-triazol-1 -yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimetylamino)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XXXVI a N,Ndimetyletyléndiamín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 60 %
Teplota tavenia = 106 °C.
[a]25o = - 35,2° (c = 0,45; CH3OH)
Príklad 83
Vínan 1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(l H-1,2.4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimetyiamino)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto priklacu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 82 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požaojvaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 97 %
Teplota tavenia = 128 °C.
[a]25 D = -38,1°(c= 1; CH3OH).
31772/T D ·· ·· • · ··
Príklad 84
1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1H-1,2:4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-2(S)-pyrolidinkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 82, pričom ako východisková látka bol použitý N,Ndimetyl-1,3-propyléndiamín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 74 %
Teplota tavenia = 105 °C.
[oc]25d = - 51° (c = 0,75; CHCI3).
Príklad 85
Vínan 1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1 2.4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2. pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 84 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov. Výťažok: 99 %
Teplota tavenia = 124 °C.
[a]25o = - 42,4° (c = 1; CH3OH).
Príklad 86
1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2 4-triazol-1 -yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrolidinyl)-propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 82, pričom ako východisková látka bol použitý 1-(3aminopropyl)pyrolidín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 65 %
31772/T D ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· • · •· •· •· •· ··
Teplota tavenia = 86 °C.
[a]25 D = - 37,8° (c = 0,67; CH3OH).
Príklad 87
Metánsulfonát 1 -[[2,4-d ichlór-3-[[[2-mety l-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl )-8-chinoliny ljoxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrolidinyl)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 86 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 99 %
Teplota tavenia = 110 °C.
[a]25 D = - 54,6° (c = 0,63; CH3OH).
Príklad 88
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridyl)-metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 2(aminometyl)pyridín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 72 %
Teplota tavenia = 102 °C.
[a]25 D = - 37,5° (c = 0,61; CH3OH).
31772/T D ·· • · ··
Príklad 89
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridinyl)metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 88 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme šedobielych vločiek. Výťažok: 95 %
Teplota tavenia = 130 °C.
[a]25 D = - 32,6° (c = 0,54; CH3OH).
Príklad 90
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(3-pyridinyl)metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 3(aminometyl)pyridín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 84 %
Teplota tavenia = 104 °C.
[a]25 D = . 41,9° (c = 0,59; CH3OH).
Príklad 91
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(3-pyridinyl)metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 90 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov. Výťažok: 99 %
31772/T D ·· ·· ·· ·· a> · ···· · · · · ···· ··· ···· ··· • · · · · · ··· · * * · • · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ((t
Teplota tavenia = 126 °C.
[a]25 D = - 35,5° (c = 0,56; CH3OH).
Príklad 92
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(4-pyridinyl)metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 4(aminometyl)pyridín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 90 %
Teplota tavenia = 114 °C.
[a]2S D = - 50,3° (c = 0,51; CH3OH).
Príklad 93
Vínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(4-pyridinyl)metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 92 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 98 %
Teplota tavenia = 128 °C.
[a]25 D = - 34,5° (c = 0,49; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· ··· · · · · ·· • · · · « · ··· · · · ©E ····· ··· ······ ···· ···
Príklad 94
8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1 -yl )-2-metylchinol í n
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 1-(4pyridinyl)piperazín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 45 %
Teplota tavenia = 136 °C.
[a]2S D = - 32,3° (c = 0,46; CH30H).
Príklad 95
Vínan 8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-1 pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 94 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 89%
Teplota tavenia = 146 °C.
[a]25 D = - 23,2° (c = 0,52; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· • ·· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 96
8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metylchinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 1-(2pyridinyl)piperazín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 34 %
Teplota tavenia = 108 ’C.
[a]25 D = - 27,6° (c = 0,4; CH3OH).
Príklad 97
Metánsulfonát 8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyI)-1 -piperazinyl]karbonyl]-1 pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 96 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 99%
Teplota tavenia = 138 ’C.
[oc]25d = -17,3’ (c = 0,37; CH3OH).
Príprava XXXVII
1,1 -dimetyletylester kyseliny [2-[[[ 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl(metyl)amino]etyl](metyl)karbámovej
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý t-butylester kyseliny [2-(metylamino)etyl](metyl)karbámovej a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
31772/T D
Výťažok: 93 %.
Teplota tavenia = 75 °C.
[a]25 D = - 21,4° (c = 0,67; CH30H).
Príklad 98
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[2-(metylamino)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 9, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XXXVII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltých kryštálikov. Výťažok: 97 %
Teplota tavenia = 116 °C.
[a]25o = - 22,6° (c = 0,6; CH30H).
Príprava XXXVIII
1,1 -dimetyletylester kyseliny [3-[[[1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -y l)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl](metyl)amino]propyl](metyl)karbámovej
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý t-butylester kyseliny [3-(metylamino)propyl](metyl)karbámovej a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltých kryštálikov.
Výťažok: 86 %
Teplota tavenia = 70 °C.
[a]25 D = -16,4° (c = 0,6; CH3OH).
31772/T D • · ··
Príklad 99
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[3-(metylamino)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 9, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XXXVIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltých kryštálikov.
Výťažok: 99%
Teplota tavenia = 125 °C.
[a]25o = - 34,5° (c = 0,54; CH3OH).
Príprava XXXIX
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[2-[[3-(acetoxy)propyl](metyl)amino]etyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XIII, pričom ako východisková látka bol použitý 3-jódpropylacetát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 44 %
Teplota tavenia = 75 °C.
[a]25o = -16,1° (c = 0,6; CH3OH).
Príprava XL
-[[2,4-d ichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[2-[[4-(acetoxy)butyl](metyl)amino]etyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XXXIX, pričom ako východisková látka bol použitý 4-brómbutylacetát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
31772/T D • · · ····
Výťažok: 55 %
Teplota tavenia = 76 °C.
[a]25 D = -14,2° (c = 0,53; CH3OH).
Príprava XLI
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[3-[[3-(acetoxy)propyl](metyl)amino]propyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XXXIX, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 99 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžových kryštálikov.
Výťažok: 73 %
Teplota tavenia = 90° C.
[a]25 0 = - 28,3° (c = 0,68; CH3OH).
Príprava XLII
-[[2,4-dich lór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[3-[[4-(acetoxy)butyl](metyl)amino]propyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XL, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 99 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltých kryštálikov. Výťažok: 69 %
Teplota tavenia = 88 °C.
[a]25 D = - 29,1° (c = 0,7; CH3OH).
31772/T D • ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · ··· · · · · ·· •e · · · · ··· · · · • · · · · · ·
Príklad 100
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-y l)-2-mety l-8-chinoliny l]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[2-[[3-(hydroxy)propyl](metyl)amino]etyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 11, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XXXIX a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 92 %
Teplota tavenia = 98 °C.
[a]25o = -15,9° (c = 0,6; CH3OH).
Príklad 101
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[2-[[3-(hydroxy)propyl](metyl)amino]etyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 4, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 100 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych vločiek. Výťažok: 99%.
Teplota tavenia = 118 °C.
[cc]25 d = - 37,1° (c = 0,6; CH3OH).
Príklad 102
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[2-[[4-(hydroxy)butyl](metyl)amino]etyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ········ ···· ·· ·· ·· ·· · ako postup podľa Príkladu 11, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XL a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 74 %.
Teplota tavenia = 84 °C.
[a]25o = - 18,1° (c = 0,62; CH3OH).
Príklad 103
Metánsulfonát 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[2-[[4-(hydroxy)butyl](metyl)amino]etyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 102 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych vločiek.
Výťažok: 99%
Teplota tavenia = 120 °C.
[oc]25d = - 43,2° (c = 0,65; CH3OH).
Príklad 104
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[3-[[3-(hydroxy)propyl](metyl)amino]propyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 11, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XLII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
31772/T D ·· ·· ···· · · · · · · ·· ··· ···· · · · • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Výťažok: 84 %
Teplota tavenia = 92 °C.
[a]25 0 = - 18,1° (c = 0,56; CH30H).
Príklad 105
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[2( L)-[[4-(2-pyridiny I )-1 -piperazinyl]karbonyl]-1 pyrolidinyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[3-[[3-(hydroxy)propyl](metyl)amino]propyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 104 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych vločiek.
Výťažok: 99%
Teplota tavenia = 116 °C.
[a]25 D = - 49,1° (c = 0,69; CH3OH).
Príklad 106
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[3-[[4-(hydroxy)butyl](metyl)amino]propyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 11, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XLII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
31772/T D ·· • · · · · • ·· · • ·· · · • ·· · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· • · · ·· • · · ·· • ··· · ·· • · ·· • ·· ··
Výťažok: 82 %.
Teplota tavenia = 82 °C.
[a]25o = - 22,1° (c = 0,62; CH30H).
Príklad 107
Metánsulfonát 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-N-[3-[[4-(hydroxy)butyl](metyl)amino]propyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 106 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych vločiek. Výťažok: 98 %.
Teplota tavenia = 100 “C.
[a]25 D = - 49,5° (c = 0,58; CH3OH).
Príklad 108
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XIII, pričom ako východisková látka bol použitý hydrochlorid 2-(chlórmetyl)pyridín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 31 %.
Teplota tavenia = 100 °C.
[a]25 D = - 43,2° (c = 0,4; CH3OH).
31772/T D
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • · • · • · ·♦
• ·· • · • · • ♦
• • • * · · ··· · • ·
• • • • · • • ·
·· · ·· ·· • · ·· ···
Príklad 109
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxyjmetyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 108 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 90 %
Teplota tavenia = 130 ’C.
[a]25D = -44,8Q (c = 0,3; CH3OH).
Príklad 110
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-pyridinylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XIII, pričom ako východisková látka bol použitý hydrochlorid 3-(chlórmetyl)pyridín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 80 %
Teplota tavenia = 107 ’C.
[a]25 D = - 30,7’ (c = 0,35; CH3OH).
31772/T D
·· •· •· •· •· ·· ··
Príklad 111
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxyjmetyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-pyridinylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 110 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych vločiek.
Výťažok: 99 %
Teplota tavenia = 141 °C.
[a]25 D = . 44,4°(c = 0,36; CH3OH).
Príklad 112
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-pyridinylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XIII, pričom ako východisková látka bol použitý hydrochlorid 4-(chlórmetyl)pyridín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 83 %.
Teplota tavenia = 113 °C.
[a]25o = - 27,7° (c = 0,39; CH3OH).
Príklad 113
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-pyridinylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]2(S)pyrolidínkarboxamidu
31772/T D
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 112 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 92 %
Teplota tavenia = 96 °C.
[a]25o = - 39,8° (c = 0,34; CH3OH).
Príprava XĽIII
1,1-dimetyletylester kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1 -piperidínpropánovej
Podľa tohto uskutočnenia bola použitá suspenzia obsahujúca 0,7 g (1,06 x 10‘3 mol) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 9 v 20 ml tetrahydrofuránu. Potom bolo pridané 0,66 g (5,1 x 10‘3 mol) t-butylakrylátu pri teplote 50 °C a táto reakčná zmes bola potom udržovaná pri teplote 50 °C za miešania počas 100 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo odohnané za zníženého tlaku a zvyšok bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (v objemovom pomere 97/3/0,1). Týmto spôsobom bolo pripravené 0,5 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 61 %.
Teplota tavenia = 92 eC.
[a]23 D = - 41° (c = 0,31; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· · · ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ··
Príklad 114
Kyselina 4-[[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1piperidínpropánová
Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 0,48 g (0,6 x 10‘3 mol) zlúčeniny získanej postupom podľa Prípravy XLIII v 30 ml dichlórmetánu a potom bolo pri teplote 0 °C pridané 66 mg (0,61 x 10'3 mol) anizolu a potom 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Táto reakčná zmes bola potom udržovaná za miešania pri teplote okolia počas 20 hodín a potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok bol triturovaný v 10 ml dietyléteru a takto získaný pevný produkt bol oddelený odfiltrovaním a potom bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 80/20/2). Týmto spôsobom bolo získané 0,2 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 45 %.
Teplota tavenia = 140 °C. [oc]22 d = - 52’ (c = 0,35; CH3OH).
Príklad 115
Vínan kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1piperidínpropánovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 114 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 86 %.
Teplota tavenia = 138 °C.
[a]23 D = - 32 · (c = 0,39; CH3OH).
31772/T D • · · · • · · · ···· ·· ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ··
Príprava XLIV
Metylester kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1pi perí d ín bután ovej
Postup podľa tohto uskutočnenia bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XIII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 9 a 4-brómbutanoát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme surovo bielej pevnej látky.
Výťažok: 58 %.
Teplota tavenia = 98 °C.
[a]22 D = - 40° (c = 0,43; CH3OH).
Príklad 116
Kyselina 4-[[[[ 1 -[[2,4-d ichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -y l)-2-mety l-8-chinol inyljoxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1-piperidínbutánová
Podľa tohto príkladu bol použitý roztok obsahujúci 0,49 g (0,65 x 10’3 mol) esteru získaného postupom podľa Prípravy XLIV v 10 ml dioxánu, následne bolo pridané 1,3 ml roztoku 1 N hydroxidu sodného. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným hladičom počas 10 hodín a potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok bol potom premiestnený znovu do vody a okyslený na pH 4,5 pomocou zriedeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Voda bola odstránená lyofilizáciou a takto získaný pevný podiel bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli naočkovanom RP18, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes acetonitrilu a vody (v objemovom pomere 2/1). Týmto zhora uvedeným postupom bolo získané 0,24 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 50 %.
Teplota tavenia = 178 °C.
[a]20 D = -16° (c = 0,5; CH3OH).
31772/T D
• · ·· ·· • · • ·
• · • • • • · · • · ·
•
• • • • · • ··· · • ·
• • • • • · • ·
···· ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 117
Vínan kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-1piperidinbutánovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 116 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme surovej bielej pevnej látky.
Výťažok: 158 %.
Teplota tavenia = 158 °C.
[<x]24 D = - 7° (c = 0,34; CH3OH).
Príprava XLV
1,1 -dimetyletylester kyseliny 4-[[[[1 -[[2,4-dich lór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -y I )-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-p-oxo-1-piperidínpropánovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 9 a mono-T-butylmalonát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 59 %.
Teplota tavenia = 101 °C.
[a]29 D = -34° (c = 0,33; CH3OH).
31772/T D
100 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· ··· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ··
Príklad 118
Trifluóracetát kyseliny 4-[[[[1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-p-oxo1-piperidínpropánovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 114, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XLV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 87 %.
Teplota tavenia = 130 °C.
[a]22 0 = - 22° (c = 0,56; CH3OH).
Príklad 119
Kyselina 4-[[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-x-oxo-1piperidínbutánová
Pri uskutočňovaní postupu podľa tohto príkladu bola použitá suspenzia obsahujúca 0,5 g (0,76 x 10'3 mol) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 9 v 15 ml acetónu, následne bolo pridané 76 mg (0,76 x 10'3 mol anhydridu kyseliny jantárovej. Takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 8 hodín a použité rozpúšťadlo bolo eliminované za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok bol potom prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (v objemovom pomere 90/10/1). Týmto zhora uvedeným postupom bol pripravený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 45 %
Teplota tavenia = 125 °C.
31772/T D ·· ··
101 [α]22 0 = -33° (c = 0,38; CH3OH).
Príklad 120
Vínan kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-T-oxo1 -piperidínbutánovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 119 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 75 %.
Teplota tavenia = 130 °C.
[a]19 D = -22° (c = 0,50; CH3OH).
Príprava XLVI
1,1-dimetyletylester kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-ô-oxo-1-piperidínpentánovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 9 a mono-t-butylglutarát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 44 %
Teplota tavenia = 112 °C.
[a]22 D = - 41° (c = 0,30; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ······· ··· · · · ·· · • · · · · · ··· · ·
102 ·..· ..· ·..·.
Príklad 121
Trifluóracetát kyseliny 4-[[[[1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]metyl]-ô-oxo1 -piperidínpentánovej.
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 13, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XLVI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 77 %
Teplota tavenia = 131 °C.
[a]23 D = -15° (c = 0,37; CH3OH).
Príprava XLVII
1,1-dimetyletylester N-[2-[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl](metyl)amino]etyl]N-metylglycínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XVI, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 98 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 67 %.
Teplota tavenia = 71 °C.
[a]25 D = - 20° (c = 0,37; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· · η · · · ····«··· • ·· · · · · · ·· • · · · · · ··· · · ··
103 ·..· ..· ·..·.:.
Príklad 122
Trifluóracetát N-[2-[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl](metyl)amino]etyl]N-metylglycínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 13, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XLVII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 84 %
Teplota tavenia = 120 °C.
[oc]22 0 = - 29” (c = 0,49; CH3OH).
Príprava XLVIII
1,1-dimetyletylester kyseliny [3-[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]propyl](metyl)karbámovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý t-butyl(3-aminopropyl)(metyl)karbamát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 69 %.
Teplota tavenia = 75 °C.
[a]25 D = - 26,5° (c = 0,35; CH3OH).
31772/T D
104 ·· ·· ·· ·· ·· · • ·· · · ·· · · ··· ··· ···· · · · • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ο··· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 123
Trifluóracetát 1 -[[2,4-d ichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(metylamino)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 13, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XLVIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 120 °C.
[a]24 D = -49° (c = 0,48; CH3OH).
Príprava IL
1,1-dimetyletylester N-[3-[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl](metyl)amino]propyl]-N-metylglycínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XVI, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 99 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 73 %.
Teplota tavenia = 72 °C.
[a]25 D = -12° (c = 0,45; CH3OH).
Príklad 124
Bis-trifluóracetát N-[3-[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl](metyl)aminoJpropyl]-N-metylglycínu
31772/T D
105 ··
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 13, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy IL a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 92 %.
Teplota tavenia = 110 eC.
[a]22 D = - 34° (c = 0,34; CH3OH).
Príklad 125
1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto príkladu bola použitá zmes obsahujúca 0,5 g (0,563 x 10'3 mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 26 v 10 ml acetonitrilu. Potom bolo pridané 0,39 g (2,81 x 10’3 mol) 2-pikolylchloridu (v hydrochloridovej forme). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 80 °C počas 45 minút a potom bola táto reakčná zmes ochladená a prefiltrovaná. Anorganické soli boli opláchnuté dichlórmetánom, ktorý bol spojený sfiltrátom. Tento roztok bol potom skoncentrovaný za zníženého tlaku a takto získaný zvyšok bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činilo bola použitá zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 9/1. Týmto spôsobom bol získaný požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 71 %.
Teplota tavenia =118 °C.
[a]28 D = -46° (c = 0,36; CHCI3).
31772/T D
106 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 126
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-mety l-4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -y I )-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 125 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky. Výťažok: 91 %.
Teplota tavenia = 139 ’C.
[α]28ο = -76° (c = 0,59; CH3OH).
Príklad 127
-[[2,4-dichlór-3-[[4-( 1 H-imidazol-1 -y I )-2-mety l-8-chinol iny IJoxyjmety IJfeny I]sulfonyl]-N-[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto príkladu bola použitá zmes obsahujúca 1 g (1,12 x 10’3 mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa Príkladu 9 v 4 ml dimetylformamidu a 100 ml dichlórmetánu. Potom bolo pridané 0,787 ml (5,64 x 103 mol) trietylamínu a potom po ochladení tejto zmesi na 0 ’C 0,148 ml (1,24 x 10'3 mol) benzylbromidu. Táto reakčná zmes bola udržovaná pri teplote okolia počas 24 hodín za miešania a potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok bol potom znova rozpustený v etylacetáte v prítomnosti vody, následne bola táto zmes potom zalkalizovaná na pH 9 a 10 prídavkom roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza bola potom extrahovaná etylacetátom a získané organické fázy boli potom spojené a tento spojený podiel bol potom premytý vodou, usušený síranom horečnatým a potom skoncentrovaný za zníženého tlaku. Prečistením takto získaného surového produktu chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola
31772/T D
107 ·· ·· ·· · · ·· · ···· ···· ···· ··· ···· ·· · • · · · · · e·· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··· použitá zmes dichlórmetánu a metanolu (v objemovom pomere 95/5), bol získaný požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 59 %.
Teplota tavenia = 123 °C.
[a]28 D = - 43° (c = 0,73; CH3OH).
Príklad 128
Metánsulfonát 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 127 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme pevnej látky.
Výťažok: 95 %.
Teplota tavenia = 161 °C.
[a]26 D = . 44° (c = 0,63; CH3OH).
Príklad 129
N-[(1-benzoyl-4-piperídinyl)metyl]-1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 127, pričom ako východisková látka bol použitý benzoylchlorid a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
31772/T D
108 ··· ···· ·· • · e · · e ··· · · e ····· ··· ··· ·· ·· ·· ··
Výťažok: 67 %.
Teplota tavenia = 102 °C.
[a]28D = -48° (c = 0,66; CHCI3).
Príklad 130
Metánsulfonát N-[( 1 -benzoyl-4-piperidinyl)metyl]-1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1Himidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 129 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 95 %.
Teplota tavenia = 153 °C.
[a]26D = -24° (c = 0,55; CH3OH).
Príklad 131
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 127, pričom ako východisková látka bol použitý hydrochlorid nikotinoylchlorid a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetlobielej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 34 %.
Teplota tavenia = 134 °C.
[a]28 D = - 56° (c = 0,64; CHCI3).
31772/T D ·· • ·
109
Príklad 132
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 131 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 90 %.
Teplota tavenia = 165 °C.
[a]26 D = -29° (c = 0,48; CH3OH).
Príklad 133
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyljsulfonyl]-N-[[1-(3-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 127, pričom ako východisková látka bol použitý nikotinoylchlorid a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 79 %.
Teplota tavenia = 109 °C.
[a]24 D = -45° (c = 0,88; CHCI3).
Príklad 134
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
31772/T D
110
·· ·· ·· ·· • · ·
• · • • • • · · • • ··
•
• • • • a • ·«· • · •
• ···· • • ·· • • · ·· ·· • • ·· • · ·
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 133 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 82%
Teplota tavenia = 150 °C.
[oc]24d = - 38° (c = 0,59; CH3OH).
Príklad 135
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá kyselina pikolínová a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 52 %.
Teplota tavenia = 103 °C.
[a]24 D = - 58° (c = 0,90; CHCI3).
Príklad 136
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinoliny IJoxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 135 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 89 %.
31772/T D
111
·· ·· ·· ·· ·· •
• · • • • • • · • · ··
• ·· • • • · • • •
• • • • · • ··· · • • •
• • • • · • • · •
···· ·· ·· ·· ·· ···
Teplota tavenia = 152 °C.
[a]24 D = - 25° (c = 0,76; CH30H).
Príprava L
Metylester 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bol použitý 8hydroxy-2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)chinolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej látky. Výťažok: 98 %.
Teplota tavenia = 130 °C.
[a]22 D = - 35° (c = 0,68; CHCI3).
Príprava Ll
-[[2,4-dichlór-3-[[[2-mety l-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -y I )-2-mety l-8-chinol iny Ijoxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy L a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej látky. Výťažok: 72 %.
Teplota tavenia = 146 eC.
[a]24o = - 5°(c = 0,68; CH3OH).
31772/T D
112
Príklad 137
-[[2,4-d ichlór-3-[[[2-metyl-4-( 1H-1,2,4-triazol-l -y I )-1 -metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy Ll a N,N-dimetylpropándiamín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej amorfnej pevnej látky.
Výťažok: 74 %.
Teplota tavenia = 105 °C.
[a]24 D = - 51° (c = 0,75; CHCI3).
Príklad 138
Hemisulfát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-( 1 H-1,2,4-triazol-l -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimetylamino)propyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 44, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 137 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 98 %.
Teplota tavenia = 154 °C.
[a]23o = - 26° (c = 0,77; CH3OH).
31772/T D
Príklad 139
-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 137, pričom ako východisková látka bol použitý hydrochlorid metylamínu a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 60 %.
Teplota tavenia = 131 °C.
[a]28 D = - 37° (c = 0,94; CHCI3).
Príklad 140
-[[2,4-dichlór-3-[[[2-mety l-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridinyl)metyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 137, pričom ako východisková látka bol použitý 2(aminometyl)pyridín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 85 %.
Teplota tavenia = 95 °C.
[a]28 D = - 31° (c = 0,53; CHCI3).
Príklad 141
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridinyl)metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamidu
31772/T D
114
• · ·· • · ·· ·· ·
• · • · • · • · · · v
• • e • · • · · ·
• • · · · · ··· · · ·
• ··· · • · • · • · ·· • · · ·· ·· ···
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 4, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 140 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 85 %.
Teplota tavenia =108 °C.
[α]2% = - 33° (c = 0,52; CH3OH).
Príklad 142
8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)chinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 137, pričom ako východisková látka bol použitý 1-(2pyridyl)piperazín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 75 %.
Teplota tavenia = 108 °C.
[a]26 D = +9’ (c = 0,47; CHCI3).
Príklad 143
Metánsulfonát 8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-1 pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)chinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 142 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 88 %.
31772/T D ·· • ·
115 ·· •· •· • ·· •· ··
Teplota tavenia = 160 eC.
[a]26 D = -12° (c = 0,65; CH3OH).
Príklad 144
8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-(4-morfolinylkarbonyl)-1-pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metylchinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý morfolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 76 %.
Teplota tavenia = 50 eC.
[a]27 D = + 15° (c = 0,54; CHCI3).
Príklad 145
Vínan 8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-(4-morfolinylkarbonyl)-1 -pyrolidinyljsulfonyljfenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 144 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 95 %.
Teplota tavenia = 138 °C.
[a]27 D = -10° (c = 0,72; CH3OH).
31772/T D
116
·· ·· ·· ·· ··
• · • · • · • · • · • ·
• ·· • · • · • ·
• • · • · · ··· · • ·
• • · • · • • ·
···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 146
8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl]-1-pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metylchinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 1metylpiperazín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 34 %.
[a]27 D = + 11 ° (c = 0,62; CHCI3) 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6)
8,13 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,6-
7,50 (m, 3H), 7,35-7,20 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,0-4,95 (m, 1H), 3,6-3,3 (m, 6H),
2,67 (s, 3H), 2,3-2,1 (m, 5H), 2,16 (s, 3H), 2,0-1,80 (m, 3H).
Príklad 147
Vínan 8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[(4-mety 1-1 -piperazinyl)karbonyl]-1 -pyrolidinyIJsulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 146 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 34 %.
Teplota tavenia = 138 °C.
[oc]27 D = -13° (c = 0,60; CH3OH).
31772/T D • · ·
117
Príklad 148
8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[(4-fenyl-1 -piperazinyl)karbonyl]-1 -pyrolidinyljsulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metylchinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 1fenylpiperazín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 77 %.
Teplota tavenia = 88 °C.
[a]28 D = + 15° (c = 0,58; CHCI3).
Príklad 149
Metánsulfonát 8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S )-[(4-fenyl-1 -piperazinyl)karbonyl]-1 pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa príkladu 148 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 77 %.
Teplota tavenia = 147 °C.
[a]2B D = -3° (c = 0,50; CH3OH).
31772/T D • · ·
118
Príklad 150
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 2-(2pyridyl)etylamín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 87 %.
Teplota tavenia = 82 °C.
[a]28 D = -29° (c = 1,13; CHCI3).
Príklad 151
Metánsulfonát 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxyjmetyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 150 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 85 %.
Teplota tavenia = 110 °C.
[a]26 D = - 31° (c = 0,61; CH3OH).
Príklad 152
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyljsulfonyl]-N-[2-(3-pyridinyl)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom
31772/T D
119 *.· ·· ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 2-(3pyridyl)etylamín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 87 %.
Téplota tavenia = 117 °C.
[oc]29d = - 410 (c = 0,59; CHCI3).
Príklad 153
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(3-pyridinyl)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 152 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 92 %.
Teplota tavenia = 128 °C.
[a]29 D = - 23’ (c = 0,74; CH3OH).
Príklad 154
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -y I )-2-metyl-8-chinol iny Ijoxyjmety Ijfeny I]sulfonyl]-N-[2-(4-pyridinyl)-etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 2-(4pyridyl)etylamín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky.
31772/T D • · ·
120 ···
Výťažok: 94 %.
Teplota tavenia = 120 eC.
[a]27 D = _45° (c = 0,56; CHCI3).
Príklad 155
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(4-pyridinyl)etyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 154 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 93 %.
Teplota tavenia = 136 °C.
[a]27 D = -18° (c = 0,76; CH3OH).
Príklad 156
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-(fenylmetyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý benzylamin a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 97 %.
Teplota tavenia = 116 °C.
[ot]27 D = - 31° (c = 0,77; CHCI3).
31772/T D
Príklad 157
Metánsufonát 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-(fenylmetyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 156 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 91 %.
Teplota tavenia = 135 °C.
[a]27o = - 103 0 (c = 0,83; CH3OH).
Príprava Lll
1,1-dimetyletylester kyseliny 4-[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]-1piperazínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý tbutylester kyseliny (N-boc-piperazín)-l-piperazínkarboxylovej a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 33 %.
Teplota tavenia = 98 °C.
[a]20D = + 4° (c = 0,79; CHCI3).
31772/T D ·· ··
122 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· •· •· • ·· •· ·· • t· ·· ·· • · · • · • · ·· ·
Príklad 158
Bis trifluóracetát 8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-(1-piperazinylkarbonyl]-1-pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 13, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy Lll a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 143 °C.
[a]19 D = + 22° (c = 0,47; CH3OH).
Príklad 159
8-[[2l6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinylmetyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metylchinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 127, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 158 a 2-pikolylchlorid a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 54 %.
[oc]2°d = + 11’ (c = 0,54; CHCI3).
1H NMR (250 MHz; DMS0-d6): 8,5 - 8,45 (m, 1H), 8,2 - 8,05 (m, 2H), 7,85 7,70 (m, 2H), 7,68 7,64 (m, 1 H), 7,6 - 7,5 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,20 (m, 3H), 5,56 (s, 2H), 5 - 4,95 (m, 1 H), 3,60 (s, 2H), 3,55 - 3,30 (m, 6H),
2,66 (s, 3H), 2,45 -2,15 (m, 5H), 2-1,8 (m, 3H).
31772/T D
123 ·· ·· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ·· ·· ·· ·· •· •· • ·· •· ·· ···
Príklad 160
Metánsulfonát 8-[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinylmetyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-1 -pyrol idiny IJsulfony l]fenyl]metoxy]-4-( 1 H-imidazol-1 -y I )-2metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 159 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 91 %.
Teplota tavenia = 143 °C.
[a]26 D = -12° (c = 0,56; CH3OH).
Príklad 161
8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(3-pyridinylmetyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metylchinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 159, pričom ako východisková látka bol použitý 3pikolylchlorid a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 26 %.
Teplota tavenia = 102 °C.
[a]22o = + 12° (c = 0,40; CHCI3).
31772/T D ·· ···· · · · ···· ··· ······ • · ··· · ····· · ········ 124 ...... ·· ·· ···
Príklad 162
Metánsulfonát 8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(3-pyridinylmetyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-1 -pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 161 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 95 %.
Teplota tavenia = 154 °C.
[a]26 D = - 8° (c = 0,72; CH3OH).
Príklad 163
8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinylmetyl)-1-piperazinyl]karbonyl]1pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metylchinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 159, pričom ako východisková látka bol použitý 4pikolylchlorid a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 52 %.
Teplota tavenia = 108 °C.
[a]22 D = + 12° (c = 0,40; CHCIs).
31772/T D
125 ··
Príklad 164
Metánsulfonát 8-[[2,6-dichlór-3-[[2(S)>[[4-(4-pyridinylmetyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-1-pyrolidinyl]sulfonyl]fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1-yl)-2metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 163 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 97 %.
Teplota tavenia = 156 °C.
[a]23 D = -14° (c = 0,77; CH3OH).
Príprava Llll
-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-l -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-acetoxy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XIII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 26 a 2-brómetylacetát a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 31 %.
[a]29 D = _ 47’ (c = 0,55; CHCI3).
1H NMR (250 MHz; DMSO-d6): 9,18 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,93 (t, J = 5,4 Hz, NH), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,6 - 7,5 (m,
3H), 5,58 (s, 2H), 4,4- 4,3 (m, 1 H), 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,6 - 3,5 (m, 1 H), 3,45
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · ·
126 • · · · · · ··· · · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
- 3,30 (m, 1 H), 2,95 - 2,75 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,50 - 2,45 (m, 2H), 2,25 -1,75 (6H), 1,99 (s, 3H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,35-1,20 (m, 1H), 1,15-0,95 (m, 2H).
Príklad 165
1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[(2-hydroxyetyl)4-piperidinyl]metyl]-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 11, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy Llll a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 90 %.
Teplota tavenia = 115 °C.
[a]29 D = -43° (c = 0,58; CHCI3).
Príklad 166
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-hydroxyetyl)-4-piperidinyl]metyl]2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 165 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 82 %.
Teplota tavenia = 137 °C.
[a]26 D = - 60“ (c = 0,14; CH3OH).
31772/T D ·· ·«
127
Príklad 167
-[[2,4-d ich lór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[5-(dimetylamino)pentyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý N,Ndimetyl-1,5-pentándiamín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 53 %.
Teplota tavenia - 85 °C.
[α]28ο = - 31° (c = 0,37; CH3OH).
Príklad 168
Vínan 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-[5-(dimetylamino)pentyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 167 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 97 %.
Teplota tavenia = 126 °C.
[a]28 D = - 31,6° (c = 0,38; CH3OH).
Príprava LIV
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrolidinol
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bol použitý 3(R)31772/T D
128 ·· • · ·· · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ··
• · • • • ·
• · • •
··· · • •
• • •
·· ·· ···
pyrolidinol a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 63 %.
Teplota tavenia = 121 °C.
[a]25 D = + 7.9° (c = 0,51; CH3OH).
Príklad 169
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrolidinol
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LIV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 28 %.
Teplota tavenia = 166 °C.
[a]25 0 = - 2,1° (c = 0,66; CH3OH).
Príklad 170
Vínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrolidinolu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 169 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 97 %.
31772/T D • · ·
129
Teplota tavenia = 162 °C.
[a]25 D = + 1,65’ (c = 0,59; CH3OH).
Príprava LV
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrolidinol
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bol použitý 3(S)pyrolidinol a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 49 %.
Teplota tavenia = 120 °C.
[a]25 D = -6° (c = 0,61; CH3OH).
Príklad 171
-[[2,4-dichl ór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrolidinol
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 31 %.
Teplota tavenia = 166 °C.
[a]25 0 = + 2,3° (c = 0,54; CH3OH).
31772/T D ·· ··
130
Príklad 172
Vínan 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrolidinolu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 171 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 163 °C.
[a]25 D = + 3,45° (c = 0,67; CH3OH).
Príprava LVI
N-[1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrolidinyl]acetamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bol použitý N[3(R)-pyrolidinyl]acetamid a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 81 %.
Teplota tavenia = 222 °C.
[<x]250 = -1.3 (c = 1,12; CHCI,).
31772/T D ·· ·· ·· · • · · · · ·· • · · · · · • ··· · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ··· • · ·
131
Príklad 173
N-[1 -[[2,4-d ichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrolidinyl]acetamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LVI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 69 %.
Teplota tavenia = 246 °C.
[a]25 D = + 26,2° (c = 0,80; CH3OH).
Príprava LVII
N-[1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrolidinyl]acetamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VIII, pričom ako východisková látka bol použitý N[3(S)-pyrolidinyl]acetamid a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 86 %.
Teplota tavenia = 221 °C.
[a]25D = + 1,7° (c = 0,98; CHCI3).
Príklad 174
N-[1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrolidinyl]acetamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LVII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 86 %.
Teplota tavenia = 246 °C.
31772/T D
132 [α]25 0 = - 26,6° (c =1,2; CH3OH).
Príprava LVIII
1,1-dimetyletylester N-[3-[[[1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]propyl]-Nmetylglycerínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XVI, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 123 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 67 %.
Teplota tavenia = 74 °C.
[a]24D = -33° (c = 0,36; CH3OH).
Príklad 175
Bis trifluóracetát N-[3-[[[1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrolidinyl]karbonyl]amino]propyl]-Nmetylglycínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 13, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LVIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltého prášku. Výťažok: 78 %.
Teplota tavenia = 115 °C.
[a]25o = - 31° (c = 0,40; CH3OH).
31772/T D
133
Príprava LIX
Metylester kyseliny 1 -[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-2(S)piperidínkarboxylovej
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 0,68 g (3,78 x 10‘3 mol) hydrochloridu metylesteru kyseliny 2(S)-piperidínkarboxylovej v 30 ml acetonitrilu, pričom bolo pridané 1,14 g (11,4 x 10‘3 mol) hydrogenuhličitanu draselného rozpusteného v 10 ml vody a potom 1,28 g (3,78 x 10‘3 mol) 3(brómmetyl)-2,4-dichlórbenzénsulfonylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom udržovaná počas 20 hodín pri teplote okolia za miešania a potom bola skoncentrovaná za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok bol potom premiestnený do dichlórmetánu a táto organická fáza bola premytá vodou, usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Surový produkt bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes toluénu a etylacetátu (v objemovom pomere 95/5). Týmto spôsobom bolo získané 1,02 g požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 61 %.
Teplota tavenia = 91 °C.
[a]25o = + 4° (c = 0,56; CH3OH).
Poznámka: Požadovaný produkt obsahoval podiel analogickej zlúčeniny, chlórmetylovanej v polohe 3, ktorá reaguje podobne ako tento požadovaný produkt v nasledujúcom stupni, takže táto analogická zlúčenina nebola oddelená.
31772/T D
134
Príprava LX
Metylester kyseliny 1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-piperidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy Ll, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 72 %.
Teplota tavenia = 81 °C.
[a]25 D = +13° (c = 0,380; CH3OH).
Príprava LXI
Kyselina 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-piperidínkarboxylová
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LX a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 73 %.
Teplota tavenia = 208 °C.
[a]26o = - 5° (c = 0,30; DMSO).
Príklad 176
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-2(S)-piperidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy 1, pričom ako východisková látka bola použitá
31772/T D ·· ··
135 zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 49 %.
Teplota tavenia = 74 ’C.
[a]24 D = + 3’ (c = 0,30; CH3OH).
Príklad 177
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-2(S)-piperidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 176 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 77 %.
Teplota tavenia = 153 ’C.
[oc]24 d = + 5,2’ (c = 0,32; CH3OH).
Príprava LXII
Metylester kyseliny 3-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-4(R)tiazolidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LIX, pričom ako východisková látka bol použitý metylester kyseliny 4(R)-tiazolidínkarboxylovej a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky. Výťažok: 15 %.
Teplota tavenia = 48-50 ’C.
[a]24 D = - 40,2’ (c = 1,48; CH3OH).
31772/T D
136
Príprava ĽXIII
Metylester kyseliny 3-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-tiazolidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme šedobielej pevnej látky.
Výťažok: 50 %.
Teplota tavenia = 60 °C.
[a]27 D = - 31,4° (c = 0,28; CH3OH).
Príprava LXIV
Kyselina 3-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-tiazolidínkarboxylová
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy ĽXIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky. Výťažok: 60 %.
Teplota tavenia = 130 °C.
[cc]27d = - 31,8° (c = 0,33; DMSO).
31772/T D • · ·
137
Príklad 178
3-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-4(R)-tiazolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXIV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 80 %.
Teplota tavenia = 120 °C.
[a]27 D = - 65,5° (c = 0,36; CH3OH).
Príklad 179
Metánsulfonát 3-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-4(R)-tiazolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 178 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 143 °C.
[a]27 D = -56° (c = 0,33; CH3OH).
Príprava LXV
Metylester kyseliny 1 -[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]-3-pyrolidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LIX, pričom ako východisková látka bol použitý metylester kyseliny 3-pyrolidínkarboxylovej a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžového prášku.
31772/T D • · ·
138 ·· ·· • · · ·· • · · ·· • ··· · ·· • · · · · ·· ·· ··
Výťažok: 76 %.
Teplota tavenia = 94 ’C.
Príprava LXVI
Metylester kyseliny 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-3-pyrolidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LX, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy LXV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 84 %.
Teplota tavenia = 180 ’C.
Príprava LXVII
Kyseliny 1 -[[2,4-dich lór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-3-pyrolidínkarboxylová
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LXI, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy LXVI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 145 ’C.
Príklad 180
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-3-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom
31772/T D
139 ·· ·· • · · · · • ·· · • ·· · · • ·· · e····· ·· ···· • · · ·· • · · ·· • ··· · ·· • · ·· ···· • · ··· ako postup podľa Prípravy 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy LXVII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 80 %.
Teplota tavenia = 108 °C.
Príklad 181
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-3-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 180 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 92 %.
Teplota tavenia = 137 °C.
Príprava LXVIII
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]pyrolidín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LIX, pričom ako východisková látka bol použitý pyrolidín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 94 %.
Teplota tavenia = 115 °C.
31772/T D
140
·· ·· ··
• • • · • ·
• • • · • •
• • ··· • · •
• • • • •
·· ·· • ·
···
Príklad 182
8-[[2,6-dichlór-3-( 1 -pyrolidinylsulfonyl)fenyl]metoxy]-4-(1 H-imidazol-1 -y I )-2metylchinolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy LXVIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 67 %.
Teplota tavenia = 193 °C.
Príklad 183
Hydrochlorid 8-[[2,6-dichlór-3-(1 -pyrolidinylsulfonyl)fenyl]metoxy]-4-(1 Himidazol-1 -yl)-2-metylchinolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 69, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 182 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltého prášku.
Výťažok: 99 %.
Teplota tavenia = 142 °C.
Príklad 184
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-metyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XXVII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
31772/T D
141 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ·· •· •· •· •· ··
Výťažok: 49 %.
Teplota tavenia = 134 °C.
[a]24D = + 5° (c = 0,32; CH3OH).
Príklad 185
Vínan 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-metyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 2, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 184 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme jemnej pevnej látky. Výťažok: 82 %.
Teplota tavenia = 125 °C.
[a]24D = + 10e (c = 0,40; CH3OH).
Príprava LXIX
Fenylmetylester kyseliny 4(R)-metoxy-2(S)-[(metylamino)karbonyl]-1 pyrolidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 1(fenylmetoxykarbonyl)-4(R)-metoxy-L-prolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 65 %.
Teplota tavenia = 45-47 °C.
31772/T D
142 ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · • ·· · · • · · I · · • · · · · ···· ·· ·· ··
• · • · • ·
• · • · •
··· · • • •
• • • •
·· ·· ···
Príprava LXX
4(R)-metoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Podľa tohto uskutočnenia bol použitý roztok obsahujúci 1,27 g (4,34 x 10'3 mol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa Prípravy LXIX v 100 ml metanolu a ďalej bolo pridané 0,13 g 10 % paládia na uhlíku. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pod atmosférou vodíka počas 2 hodín pri atmosférickom tlaku a potom bola prefiltrovaná za účelom odstránenia katalyzátora. Odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku umožnilo získať 0,64 g požadovaného produktu vo forme oleja, ktorý bol potom použitý v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 93 %.
Príprava LXXI
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-4(R)-metoxy-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VIII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXX a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 80 %.
Teplota tavenia = 75 °C.
[a]27 D = + 16° (c = 0,31; CH3OH).
Príklad 186
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyljsulfonyl]-4(R)-metoxy-N-metyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom
31772/T D
143
........ · • · · · · · ··· · · · • · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ♦· ako postup podľa Prípravy l, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy I a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 40 %.
Teplota tavenia = 93 °C.
[a]27 0 = + 19° (c = 0,45; CH3OH).
Príklad 187
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-metoxy-N-metyl)-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 186 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltkavej pevnej látky.
Výťažok: 86 %.
Teplota tavenia = 143 °C.
[a]27 D = +17° (c = 0,36; CH3OH).
Príprava LXXII
Etylester 4(E)-etoxy-1 -(fenylmetoxykarbonyl)-L-prolínu
Podľa tohto uskutočnenia bol použitý roztok obsahujúci 3 g (11,3 x 10’3 mol) 4(E)-hydroxy-1-(fenylmetoxykarbonyl)-L-prolínu v 15 ml dimetylformamidu, pričom potom bolo pridané 1,12 g (28,2 x 10'3 mol) hydridu sodného (60 % v oleji). Po 30 minútach za miešania pri teplote okolia bolo pridané 2,10 ml (26 x 10’3 mol) jódetánu. Táto reakčná zmes bola potom udržovaná pri teplote okolia počas 24 hodín za súčasného premiešavania a potom bola naliata do 250 ml vody a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola potom sušená síranom horečnatým a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Získaný zvyšok bol
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ···
144 prečistený chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes toluénu a etylacetátu (v objemovom pomere 95/5). Týmto spôsobom bol pripravený požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 63 %.
[a]25 D = + 42,1° (c = 0,42; CH3OH).
Príprava LXXIII
4(E)-etoxy-1-(fenylmetoxykarbonyl)-L-prolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 99 %.
[a]25 D = - 41,9° (c = 0,52; CH3OH).
Príprava LXXIII
4(R)-etoxy-1-(fenylmetoxykarbonyl)-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 64 %.
[a]25 D = -31,7° (c = 0,35; CH3OH).
31772/T D
145
·· ·· ·· ·· • ·
• · • • • • • · • • • ·
• ·· • • • · • •
• • • · • • ··· · • •
··· · ·· ·· ·· ·· ··
Príprava LXXIV
4(R)-etoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LXX, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 97 %.
[a]25o = -44,2° (c = 0,29; CH3OH).
Príprava LXXV
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-4(R)-etoxy-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXIV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky. Výťažok: 89 %.
Teplota tavenia = 122 °C.
[a]25o = - 5,1° (c = 0,25; CH3OH).
Príklad 188
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-etoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· · • · · · ···· · ··· • ·· ···· ··· • · · · · e e·· · · ··
146 ·..· ..··..·
Výťažok: 34 %.
Teplota tavenia = 80 °C.
[a]25 D = + 19,2° (c = 0,22; CH3OH).
Príklad 189
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-etoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 188 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 92 %.
Teplota tavenia = 138 ’C.
[oc]25 d = + 21,9’ (c = 0,30; CH3OH).
Príprava LXXVI
Propylester 4(E)-propoxy-1 -(fenylmetoxykarbonyl)-L-prolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LXXII, pričom ako východisková látka bol použitý jódpropán a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 35 %.
[a]25 D = - 52,4’ (c = 0,56; CH3OH).
31772/T D ·· ··
147 ·· ·· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ··
Príprava LXXVII
4( E )-propoxy-1 -(fény Imetoxykarbony I) - L-pro I ín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXVI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 99 %.
[a]25 D = -38,3° (c = 0,29; CH3OH).
Príprava LXXVI11
4(R)-propoxy-1-(fenylmetoxykarbonyl)-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXVII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 75 %.
[qc]25d = -33° (c = 0,28; CH3OH).
Príprava LXXIX
4(R)-propoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LXX, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXVIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 90 %.
[a]25 D = -45,4° (c = 0,37; CH3OH).
31772/T D
148
Príprava LXXX
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-4(R)-propoxy-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXIX a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky. Výťažok: 93 %.
Teplota tavenia = 62 °C.
[a]25D = -6,90 (c = 0,27; CH3OH).
Príklad 190
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyljsulfonyl]-4(R)-propoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXX a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 31 %.
Teplota tavenia = 84 ’C.
[a]25D = +25,3° (c = 0,22; CH3OH).
31772/T D • · ··· ···· ·· · • · · · · · ··· · · · · ·········
149 ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 191
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-propoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 190 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 94 %.
Teplota tavenia = 141 °C.
[oc]25d = +13,7° (c = 0,30; CH3OH).
Príprava LXXXI
Cyklopropylmetylester 4(E)-(cyklopropylmetoxy)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-Lprolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LXXII, pričom ako východisková látka bol použitý brómmetylcyklopropán a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 27 %.
[a]25 D = -28,7° (c = 0,33; CH3OH).
Príprava LXXXII
4(E)-(cyklopropylmetoxy)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-L-prolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXXI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
31772/T D ··
150 ···· ···· ·· • ·· ···· · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·· ···
Výťažok: 98 %.
[<x]2So = - 31,1° (c = 0,25; CH30H).
Príprava LXXXIII
4(R)-(cyklopropylmetoxy)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXXII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 74 %.
[a]25 D = - 28,8° (c = 0,28; CH3OH).
Príprava LXXXIV
4(R)-(cyklopropylmetoxy)-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LXX, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXXIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 82 %.
[a]25 D = - 34,2° (c = 0,24; CH3OH).
31772/T D
151 ·· ·· ·· ·· • ·· · • · · · · • · · · • · · · • · · · • ··· · · ·· · ·· ··
·· ··
Príprava LXXXV
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-4(R)-(cyklopropylmetoxy)-N-metyl2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXXIV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 90 %.
Teplota tavenia = 161 eC.
[a]25 D = - 3,9° (c = 0,27; CH3OH).
Príklad 192
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -y I )-2-mety l-8-chinolyl]oxy]mety IJfeny I]sulfonyl]-4(R)-(cyklopropylmetoxy)-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina získaná postupom podľa Prípravy LXXXV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 59 %.
Teplota tavenia = 98 °C.
[oc]25d = + 21,2° (c = 0,23; CH3OH).
Príklad 193
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(cyklopropylmetoxy)-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá
31772/T D ·· ··
152 ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· zlúčenina získaná postupom podľa Príkladu 192 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 87 %.
Teplota tavenia = 149 °C.
[a]25 D = + 22,9° (c = 0,29; CH3OH).
Príprava LXXXVI
4(R)-(1,1-dimetyletoxy)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 4(E)(1,1-dimetyletoxy)-1-(fenylmetoxykarbonyl)-L-prolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 86 %.
[a]25 D = - 6,2° (c = 0,43; CH3OH).
Príprava LXXXVII
4(R)-(1,1 -dimetyletoxy)-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LXX, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy LXXXVI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 99 %.
[a]25 D = - 34,8° (c = 0,68; CH3OH).
31772/T D
153
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • • • · • ·
• ·· • • • · • •
• • • • · • ··· · • •
• • • • • • • ·
e··· ·· ·· ·· ··
Príprava LXXXVIII
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-4(R)-(1,1-dimetyletoxy)-N-metyl2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy LXXXVII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 91 %.
Teplota tavenia = 73 ’C.
[a]25D = - 6,4° (c = 0,44; CH3OH).
Príklad 194
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(1,1 -dimetyletoxy)-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy LXXXVIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 65 %.
Teplota tavenia = 84 ’C.
[a]25 D = + 19,4° (c = 0,26; CH3OH).
Príklad 195
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(1,1-dimetyletoxy)-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 194 a týmto spôsobom bol
31772/T D ··
154 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ·· • · ·· • · ·· • ·· ··· • ·· ···· ·· · • ··· • ·· • · e· • ·· ····· pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.
Výťažok: 96 %.
Teplota tavenia = 150 °C.
[a]25 D = + 21,6° (c = 0,26; CH3OH).
Príprava LXXXIX
-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-4(R)-(fenylmetoxy)-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 1-((1,1dimetyletoxy)karbonyl]-4(E)-(fenylmetoxy)-L-prolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 82 %.
[a]25 D = -13,4° (c = 0,14; CH3OH).
Príprava XC
Trifluóracetát 4(R)-(fenylmetoxy)-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 9, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy LXXXIX a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 98 %.
Teplota tavenia = 54 °C.
[ot]25 D = - 3,1° (c = 0,37; CH3OH).
31772/T D ·· ··
155 ·· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ·· ·· •· •· •· •· ·· ·· ···
Príprava XCI
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-4(R)-(fenylmetoxy)-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XC a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 73 %.
Teplota tavenia = 62-64 °C.
[α]250 = -14,2ο (c = 0,37; CH3OH).
Príklad 196
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(fenylmetoxy)-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XCI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 29 %.
Teplota tavenia = 100 “C.
[a]25o = + 6,1° (c = 0,29; CH3OH).
Príklad 197
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(fenylmetoxy)-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 196 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme pevnej látky. Výťažok: 96 %.
31772/T D
156
·· • 4 • · • · • ·
• · • • • · • · • • • ·
• ·· • · • · • •
• • • • · · ··· · • •
• • • • · • • •
···· ·· ·· e· ·· ···
Teplota tavenia = 140-142 ’C.
[a]25o = + 20,1’ (c = 0,32; CH3OH).
Príprava XCII
2,5-dihydro-1 -[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-N-metyl-1 H-pyrol-2(S)-karboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá kyselina 2,5-dihydro-1 -[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-1 H-pyrol-2(S)-karboxylová a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 77 %.
Teplota tavenia = 47-48 ’C.
[α]19ο = -166° (c = 0,4; CH3OH).
Príprava XCIII
Trifluóracetát 2,5-dihydro-N-metyl-1 H-pyrol-2(S)-karboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 9, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XCII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme oleja.
Výťažok: 98 %.
[oc]19 d = -67° (c = 0,50; CH3OH).
31772/T D
157
·· ·· ·· 99 99 9
• · • • · · 9 9 9 9 ··
• ·· • · 9 9 9 9 9
• • • · · · 999 9 9 • 9
• • • · · 9 9 • •
···· ·· 99 99 99 ···
Príprava XCIV
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-2,5-dihydro-N-metyl-1H-pyrol-2(S)karboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XCIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 86 %.
Teplota tavenia = 66 °C.
[oc]25d = -111 “ (c = 0,43; CH3OH).
Príklad 198
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2,5-dihydro-N-metyl-1H-pyrol-2(S)-karboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XCIV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme pevnej látky. Výťažok: 54 %.
Teplota tavenia = 132 °C.
[a]25o = - 92° (c = 0,33; CH3OH).
Príklad 199
Metánsulfonát 1 -[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxyjmetyl]fenyl]sulfonyl]-2,5-dihydro-N-metyl-1 H-pyrol-2(S)-karboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 198 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej jemnej pevnej látky.
Výťažok: 99 %.
31772/T D
158
• · • · · • · • • · • ·· • · · • · • • • ·
• • · • · • • ··· · • •
• · • • • · • •
··· · ·· • · • e ·· • · ·
Teplota tavenia = 139 °C.
[a]25 D = -76° (c = 0,44; CH3OH).
Príprava XCV
Metylester kyseliny 1 -[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-2(S)azet i d ín karboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy VII, pričom ako východisková látka bol použitý metylester kyseliny 2(S)-azetidínkarboxylovej a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 33 %.
Teplota tavenia = 150 eC.
[a]28D = + 6e (c = 0,38; CH3OH).
Príprava XCVI
Metylester kyseliny 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-azetidínkarboxylovej
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XCV a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 77 %.
Teplota tavenia = 80 °C.
[a]28 D = + 73° (c = 0,32; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ·· ·· • · · · · ··· ···· ··« • · · · · · ··· · · · · . ····· ····
159 ...............
Príprava XCVII
Kyselina 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-azetidínkarboxylová
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XCVI a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme prírodnej bielej pevnej látky.
Výťažok: 68 %.
Teplota tavenia = 160 °C.
[a]28o = + 11,6° (c = 0,32; CH3OH).
Príklad 200
1-[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-2(S)-azetidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XCVII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky. Výťažok: 98 %.
Teplota tavenia = 118 °C.
[oc]2Bd = - 37,8° (c = 0,33; CH3OH).
31772/T D ·· ·· ···· ···· · ··· · · · · ·· · • · · · · · ··· · · · · ····· ···· 160 ...............
Príklad 201
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-2(S)-azetidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 200 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltkastej pevnej látky.
Výťažok: 81 %.
Teplota tavenia = 135 °C.
[α]2βο = - 21,1° (c = 0,35; CH3OH).
Príprava XCVIII
Metylester 1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-4(E)-fenoxy-Ľ-prolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 127, pričom ako východisková látka bol použitý metylester 4(trans)-fenoxy-L-prolínu a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 75 %.
[α]24ο = -16° (c = 0,55; CHCI3).
Príprava IC
Metylester 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(E)-fenoxy-L-prolínu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy XCVIII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 75 %.
31772/T D
161 ·· ·· • · · • ·· • · • · ···· ·· ·· • · · • · · · · ·· • · · · · · • ··· · · · · • · · · · ·· ·· ·· ···
Teplota tavenia = 88 °C.
[a]23 D = -1,36° (c = 0,5; CHCI3).
Príprava C
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyi]fenyljsulfonyl]-4(E)-fenoxy-L-prolín
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy II, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy IC a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme béžovej pevnej látky.
Výťažok: 77 %.
Teplota tavenia = 150 °C.
[a]27 D = + 20,9° (c = 0,58; DMSO).
Príklad 202
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-4(R)-fenoxy-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príklad 1, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy C a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 37 %.
Teplota tavenia = 97 “C.
[a]27 D = -2,9° (c = 0,55; CH3OH).
31772/T D
162
• e ·· • · • · ··
• · • 4 • • • · • • ··
• ·· • e • · • ·
• • • • · • ··· · • 4
• • • • • • • •
• 44 4 • 4 • · ·· • 4 ···
Príklad 203
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[4-(1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-N-metyl-4(R)-fenoxy-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 202 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 92 %.
Teplota tavenia = 147 °C.
[a]23 D = .4,8° (c = 0,47; CH3OH).
Príprava Cl
4(S)-metoxy-N-metyl-1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 1, pričom ako východisková látka bol použitý 4-(cis)metoxy-1-[(fenylmetoxy)karbonyl]-L-prolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 76 %.
[a]27 D = -38° (c =0,81; CH3OH).
Príprava Cll
4(S)-metoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy LXX, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy Cl a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
31772/T D
163
·· ·· ·· ·· ··
• · • • • · • · • · •
• ·· • · • · • ·
• • • • · · ··· · • ·
• • • • · • • ·
0··· ·· ·· ·· ·· •
Výťažok: 95 %.
Príprava Clll
1-[[3-(brómmetyl)-2,4-dichlórfenyl]sulfonyl]-4(S)-metoxy-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy XCVIII, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy CII a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltkastej pevnej látky. Výťažok: 64 %.
Teplota tavenia = 64 °C.
[a]27 D = -17° (c = 0,69; CHCI3).
Príklad 204
-[[2,4-dichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -y l)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(S)-metoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Prípravy I, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Prípravy Clll a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky. Výťažok: 72 %.
Teplota tavenia = 64 °C.
[a]23 D = - 22,7° (c = 0.51; CHCI3).
31772/T D
164 ·· ·· ·· • · · · · · • ·· · · • · · · ·· • · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · • · · ··· • · ·· · ··· · · ·· • · ·· ·· ·· ···
Príklad 205
Metánsulfonát 1 -[[2,4-d ichlór-3-[[[4-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(S)-metoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamidu
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 204 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 90 %.
Teplota tavenia = 135 °C.
[<x]27d = - 5,3° (c = 0,4; CH3OH).
Príklad 206
1-[[2,4-dichlór-3-[[[2-metyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-metyl-8-chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-metoxy-N-metyl-2(S)-pyrolidínkarboxamid
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 186, pričom ako východisková látka bol použitý 8hydroxy-2-metyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)chinolín a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 62 %.
Teplota tavenia = 73 °C.
[a]27 D = + 17,2° (c = 0,68; CH3OH).
Príklad 207
Metánsulfonát 1 -[[2,4-dichlór-3-[[[2-mety l-4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-metyl-8chinolinyl]oxy]metyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-metoxy-N-metyl-2(S)pyrolidínkarboxamidu
31772/T D • ·
165 ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ···· ·· ·· ·· • · · ·· • · · ·· • ··· · ·· • · ·· • ·· ·· • · ···
Postup podľa tohto príkladu bol uskutočňovaný analogickým spôsobom ako postup podľa Príkladu 6, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina pripravená postupom podľa Príkladu 206 a týmto spôsobom bol pripravený vyššie uvedený požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 87 %.
Teplota tavenia = 134 °C.
[a]23o = + 38° (c = 0,52; CH3OH).
Farmakologické testy
Účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu bola vyhodnotená, podľa prvého aspektu, ako funkcia ich schopnosti viazať sa na bradykinínové receptory B2. Z doterajšieho stavu techniky je známe, že kiníny, z ktorých jedným zo základných reprezentatívnych látok je bradykinín, tvoria skupinu malých peptidov, ktoré prispievajú významne k zápalovej reakcii a z tohto dôvodu sa predpokladá, že sú zapojené do patologických javov zápalových ochorení. Podobne je rovnako známe, že bradykinín predstavuje jedno z najznámejších najúčinnejších algezických činidiel. Spôsob účinkovania kinínov a konkrétnejšie bradykinínu umožňuje naviazanie peptidov na dva typy receptorov označovaných Bí a B2. Receptor B2 patrí do veľkej skupiny receptorov so siedmimi transmembránovými oblasťami naviazanými na Gproteíny, pričom sa predpokladá, že sú podrobnejšie zapojené do patologických procesov uvedených vyššie. To je tiež dôvod, prečo produkty podľa predmetného vynálezu, ktoré majú schopnosť sa viazať na tieto B2 receptory, inhibujú viazanie bradykinínu a tým potlačujú jeho nežiaducu účinnosť. Použitý test za účelom zistenia tejto vlastnosti používa konkurenčný väzbový test na OHO bunkové membrány exprimujúce ľudský B2 receptor s použitím bradykinínu označeného tríciom ([3H]bradykinín) ako ligand.
Získané výsledky sú vyjadrené ako hodnota Kí, vypočítaná podľa odporúčanej metódy ktorej opis a použitie je opísané v publikácii D. Pruneau a
31772/T D ·· ·· ·· ·· ·· e··· ···· ···
166 • · · · · · ··· · · · ····· ··· ····· · · ·· · · kol., Br. J. Pharmacol. 1998, 125, str. 365-372.
Podľa druhého aspektu sledovania účinnosti bolo dôležité overiť, že zlúčeniny podľa predmetného vynálezu skutočne majú bradykinínantagonistický charakter voči B2 receptoru, to znamená, že táto zlúčenina podľa predmetného vynálezu, potom čo sa naviaže na B2 receptor, nespôsobuje symptómy analogické tým, ktoré boli spôsobené naviazaním bradykinínu na tento B2 receptor. Tento antagonistický charakter je vyjadrený ako hodnota pA2, vypočítaná podľa biologického testu použitého za účelom zistenia inhibície kontrakcie izolovanej ľudskej pupočníkovej žily zlúčeninami podľa predmetného vynálezu v prítomnosti bradykinínu. Postup uskutočňovania testu a metóda vyhodnotenia pA2 sú uvedené v článku D. Pruneau a kol., publikovaného v Br. J. Pharmacol. 1998, 125, str. 365-372 aj. L. Paques a kol., Br. J. Pharmacol. 1999, 126 (v tlači).
Hodnoty získané s niektorými zlúčeninami podľa predmetného vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke č. I. Hodnoty nájdené pre K ukazujú hodnoty nižšie ako 1 nM, čo potvrdzuje vynikajúcu afinitu týchto zlúčenín na bradykinínové B2 receptory. Hodnoty zistené v prípade pA2 predstavujú reprezentatívne hodnoty antagonistického charakteru zlúčenín vzhľadom na bradykinínový B2 receptor.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu vzhľadom na ich bradykinínantagonistické vlastnosti vo vzťahu kB2 receptoru, sú vhodné na liečenie bolesti a na liečenie mnohých patologických javov do ktorých je zapojený bradykinín a jeho homológy. Medzi tieto patologické stavy je možné zaradiť septický a hemoragický šok, anafylaktické reakcie, artróza, reumatoidná polyartritída, rinitída, astma, zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu (napríklad kolitída, rektitída, Crohnova choroba), pankreatitída, určité karcinómy, dedičný angioedém, migréna, encefalomyelitída, meningitída, cerebrovaskulárne príhody (najmä také, ktoré sú spôsobené traumatickým cerebrálnym šokom), určité neurologické poruchy, zápalové vaskulárne stavy (napríklad ateroskleróza a artritída nižších členov), bolestivé stavy (napríklad
31772/T D
167 ·· ·· ·· ·· ·· • B · e BBBB B a · o e e e a a o a· • · · · · · ··· a · · a a a a a a a· t·· · · a a· ·· a a e cefalagie, dentálna bolesť, menštruačné bolesti), predčasné kontrakcie maternice, cystitída a popáleniny. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť podobným spôsobom vhodné na zosilňovanie účinku antivírusových činidiel.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré je možné použiť vo forme voľných báz alebo ich netoxických adičných solí, v kombinácii s fyziologicky prijateľným excipientom, je možné všeobecne predpísať pre terapeutické prostriedky určené ľuďom v dávkach približne sa pohybujúcich v rozmedzí od 1 do 1000 mg/deň, vo forme na perorálne podávanie, na intravenóznu, intramuskulárnu alebo subkutánnu aplikáciu, na aplikáciu transdermálnym spôsobom, na podávanie vo forme aerosólov alebo ako čapíkov. Tieto zlúčeniny sú podobným spôsobom aplikovateľné miestne, najmä vo forme gélu alebo masti.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné podobným spôsobom použiť v oblasti kozmetiky na liečenie patologických stavov kože alebo skalpu.
31772/T D
168
·· • · ·· ·· • · ·
• · • • • • • · • • • ·
• • · • • • · • • •
• • • • · • ··· · • • •
• • • • • • • • •
···· ·· ·· ·· ·· ···
Tabuľka 1
Príklady Biologická aktivita
Ki(nM) pA2
4 0,24 10
10 1,0 8,5
12 0,47 8,7
23 0,45 9.1
30 0,73 8,7
32 1,4 9.1
42 77 8,3
48 32 8,5
50 30 8,3
61 21 8,1
64A 0,034 9.3
73 10 8.4
75 2,8 8,3
77 6,1 8,6
83 14 7,9
87 15 8,2
89 55 8,0
101 50 8,4
103 21 7,9
105 7,7 8,3
109 15 8,3
115 35 8,5
123 8,1 8,4
166 5,8 8,2
170 7,8 8,0
174 8,8 8,1
31772/T D

Claims (12)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) reakciu chloridu kyseliny všeobecného vzorca VIII:
    (VIII) v ktorom
    X znamená atóm halogénu, vo výhodnom uskutočnení atóm brómu, s heterocyklickým derivátom zodpovedajúcim všeobecnému vzorcu:
    /—\ h-n p v ktorých:
    R, znamená atóm vodíka, skupinu OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylmetoxyskupinu, skupinu CH2OH, cykloalkyloxyskupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkylalkoxyskupinu, v ktorej cykloalkylová časť obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka a alkoxy časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
    R2 znamená skupinu -CH2OH, -CH2OCH3, -CONH(CH2)nCH2NR5R12, -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)n-COORn alebo skupinu
    31772/T D
    181
    (1) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca I získanej vstupní (4) spôsobu podľa nároku 5:
    (I) v ktorom:
    Het1 znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-pyrazolylovú skupinu alebo 1(1,2,4-triazolyl)ovú skupinu,
    R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
    31772/T D
    178 ·· ··
    R4 znamená skupinu, ktorá obsahuje primárnu alebo sekundárnu aminovú funkčnú skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu -(CH2)n-CH2-NHR6 a skupinu kde R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a n znamená 1, 2, 3 alebo 4, s halogénovanou zlúčeninou všeobecného vzorca:
    Y-(CH2)m-CH2OR13,
    Y-(CH2)m-COORn alebo
    Y-(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OR13 v ktorých:
    Y znamená atóm halogénu, výhodne Br alebo I, m je 1, 2 alebo 3,
    Rn znamená chrániacu skupinu acidickej skupiny, ako je napríklad tbutylová skupina, a
    R13 znamená chrániace skupiny alkoholovej funkčnej skupiny, najmä acetylovú skupinu, v rozpúšťadle v prítomnosti činidla alkalického charakteru pri teplote blízkej teplote okolia a počas 5 až 20 hodín, za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca VII:
    31772/T D
    179 (VII) v ktorom:
    R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
    R4 znamená skupinu -(CH2)n-CH2-NR5R6 alebo skupinu v ktorej R5 znamená skupinu -(CH2)m-CH2ORi31 -(CH2)m-COORn alebo -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2ORi3, a
    Het1, R6, Rh a R13 majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, (2) uskutočnenie reakcie, pri ktorej sa odstráni chrániaca skupina všetkých alkoholových a kyselinových skupín za účelom nahradenia skupín Ri3 a R11 atómom vodíka, pričom sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, (3) v prípade potreby reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I s anorganickou alebo organickou kyselinou za účelom získania zodpovedajúcej soli.
    31772/T D ·· ·· ···· ···· · · · ··· ···· ·· • · · e · · ··· · · · ····· ··· o··· ·· e· ·· ·· ·
    180 ··
    (1) reakciu 8-hydroxychinolínového derivátu všeobecného vzorca ll:
    31772/T D
    173
    ·· ·· ·· ·· · • · · • • · • · • • · • · • · • · · • · • • · · ··· · • · · • · • • · • • · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
    (II) v ktorom:
    Het1 znamená päťčlenný heterocyklus obsahujúci dusík, ktorý obsahuje celkovo 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka, a
    M znamená alkalický kov, najmä sodík alebo draslík, so zlúčeninou všeobecného vzorca III:
    cooch3 v ktorom:
    X znamená atóm halogénu, vo výhodnom uskutočnení atóm brómu, a
    Ri znamená atóm vodíka alebo skupinu OH, alkoxyskupinu alebo fenoxyskupinu, v bezvodom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 do 50 °C počas 0,5 až 10 hodín, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IV:
    31772/T D
    174
    ·· ·· ·· ·· ·· · • · • • • • • · • · ·· • ·· • · • · • · • • • • • · • ··· · • · • • • • • · • • · • ···· ·· ·· ·· ··«
    COOCH3 (IV) v ktorom
    Het1 a Ri majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie.
    1. Heterocyklická benzénsulfónamidová zlúčenina, vybraná zo skupiny zahrňujúcej:
    i) zlúčeniny všeobecného vzorca I:
    (I) v ktorom:
    Het1 predstavuje päťčlenný heterocyklus obsahujúci dusík, najmä imidazol, pyrazol alebo triazol,
    Het2 znamená štvorčlenný, päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus obsahujúci dusík, ktorého štruktúra je nasledujúca:
    31772/T D
    170
    ·· ·· ·· ·· ·· · • · • • • • · · • • • · • • • • • e • ··· · • • • • • • • · • • ···· • · ·· ·· ·· ···
    v ktorých:
    R, predstavuje atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenoxyskupinu, fenylmetoxyskupinu, skupinu -CH2OH, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu (v ktorej každá cykloalkylová časť obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka a alkoxy-časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka), skupinu -NH-CO-CH3, -CO-NH2 alebo -CO-NH-CH3,
    R2 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH2OH, -CH2-O-CH3, -CONR3R4, skupiny alebo
    R3 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu v cykloalkylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu,
    R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CH2-NR5R6, skupiny alebo
    Rs znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, fenylmetylovú skupinu, pyridinylovú skupinu, pyridinylmetylovú skupinu, pyridinyletylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4(aminoiminometyl)benzoylovú skupinu, skupinu -(CH2)m-CH2OH,
    31772/T D
    171
    ·· ·· • · ·· ·· · • • • • • • • · · • • • · • • • • · • ··· · • • • • ··· · • • • · • ·· • · ·· • ·· • • ···
    -(CH2)m-COOH, -(CH2)mCH2-O-(CH2)m-CH2OH, -CO-(CH2)m-COOH alebo skupinu
    R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo Rs a Rs spoločne predstavujú s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené päťčlenný až šesťčlenný N-heterocyklus, n je 1, 2, 3 alebo 4, m je 1, 2 alebo 3, a (ii) adičné soli týchto zlúčenín.
  2. (2) hydrolýzu esterovej funkčnej skupiny takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IV za účelom získania po okyslení zlúčeniny všeobecného vzorca V:
    v ktorom:
    Het1 a Ri majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, (3) reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca V s amínom všeobecného vzorca VI:
    31772/T D
    175 ····
    NHR3R4 (VI) v ktorom:
    R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 nech 3 atómy uhlíka,
    R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COORn, -(CH2)n-CH2-NR5R61 skupiny alebo
    Rs znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -(CH2)m-CH2OH, -(CH^-COORn, -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH alebo chrániacu skupinu aminoskupiny (R5 a R6 nie sú súčasne chrániacimi skupinami aminoskupiny),
    R6 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo chrániacu skupinu aminoskupiny,
    R11 predstavuje chrániacu skupinu acidickej funkčnej skupiny, ktorá sa ľahko hydrolyzuje, n je 1, 2, 3 alebo 4, m je 1, 2 alebo 3, v rozpúšťadle v prítomnosti aktivátorov pri teplote blízkej teplote okolia (0 až 40 ’C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote 10 až 35 ’C) počas 2 hodín až 50 hodín, za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca VII:
    31772/T D
    176 ·· ···· v ktorom:
    Het1, Rb R3 a R4 majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie, a (4) v prípade potreby reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca VII za účelom odstránenia chrániacej skupiny aminoskupiny alebo chrániacej skupiny acidickej skupiny takým spôsobom, a nahradenie atómom vodíka takým spôsobom, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca I:
    v ktorom:
    31772/T D
    177 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · ··· ···· ·· • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
    Het1, Rlt Ra a R< majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, s výnimkou chrániacich skupín nahradených atómami vodíka, a potom (5) v prípade potreby reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou za účelom získania zodpovedajúcej adičnej soli s kyselinou.
    2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej Het1 predstavuje 1-(1H)-imidazolylovú skupinu.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom:
    Het2 znamená 2(S)-pyrolidínkarboxamidovú skupinu:
    R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
    31772/T D
    172 ··
    R4 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -(CH2)n-CH2-NR5R6, pyridinylmetylovú skupinu alebo skupinu
    R5 znamená skupinu (CH2)m-CH2OH, pyridinylmetylovú skupinu alebo 4(aminoiminometyl)benzoylovú skupinu,
    R6 znamená metylovú skupinu alebo tvorí s R5 a dusíkovým atómom, ku ktorému je pripojený, päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklus.
  4. • · ·· • · ·· ·· 4 · • • • · • · • · · • ·· • · • · • · • • • • · · ··· · • · • • • • · • • · ···· ·· ·· • · ·· ·
    n je 1, 2, 3 alebo 4,
    Rs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
    R„ predstavuje chrániacu skupinu acidickej skupiny, a
    R12 znamená chrániacu skupinu amínovej skupiny, v rozpúšťadle v prítomnosti bázickej látky pri teplote blízkej teplote okolia, počas 10 až 30 hodín, za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca IX:
    v ktorom:
    Het2 znamená skupinu «11 a X, Ri, R2, R11, Ri2 a n majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, (2) reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IX s 8hydroxychinolínovým derivátom všeobecného vzorca II:
    o-M.
    31772/T D
    182
    ·· • · ·· • · ·· • • • · • · • · • · • ·· • · • · • · • • · · • · • •e · • · • • · • · • • · ···· ·· ·· ·· ··
    ··· v ktorom:
    Het1 znamená päťčlenný heterocyklus obsahujúci dusík, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 atómy dusíka, a
    M znamená alkalický kov, najmä sodík alebo draslík, v bezvodom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od 0 do 50 °C počas 0,5 až 10 hodín za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca X:
    v ktorom:
    Het1 a Het2 majú rovnaký význam ako je uvedené vyššie, (3) v prípade potreby uskutočnenie reakcie, pri ktorej sa odstránia chrániace skupiny za účelom nahradenia Rn alebo Ri2 atómom vodíka, pričom účelom je získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I:
    31772/T D
    183
    • · ·· ·· ·· ·· · • · • • • • • · • · • · • ·· • • • · • · • • • • • · • ··· e • · • • • • • • • • · • ···· ·· ·· e· • · • · ·
    v ktorom:
    Het1 má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie, a
    Het2 znamená skupinu
    R, má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie,
    R2 znamená skupinu -CH2OH, -CH2OCH31 -CONH(CH2)nCH2NHR5,
    -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)nCOOH alebo skupinu n je 1, 2, 3 alebo 4, a
    R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a (4) v prípade potreby reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou za účelom získania zodpovedajúcej soli.
    4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom:
    Het2 znamená 2(S)-pyrolidínkarboxamidovú skupinu všeobecného vzorca
    CO v ktorom R5 predstavuje pyridinylovú skupinu alebo pyridinylmetylovú skupinu.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce stupne:
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce stupne:
  7. 7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce stupne:
  8. 8. Terapeutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje v kombinácii fyziologicky prijateľný excipient, prinajmenšom jednu zlúčeninu vybranú zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich netoxické adičné soli podľa nároku 1.
    31772/T D • ·
    184 • · · · • · · · · • ·· · • ·· · · • ·· · ···· ·· • ···· • · · ·· • · · ·· • ··· · ·· • · ·· • ···· ······
  9. 9. Použitie látky, ktorá je antagonistom bradykinínového receptora a analogických hormónov, pričom toto použitie je charakterizované tým, že sa použije látka, ktorá je antagonistom bradykinínu receptora B2, a ktorá je vybraná zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich netoxické adičné soli podľa nároku 1, na získanie liečiva na terapeutické použitie proti patologickým stavom, v ktorých je zapojený bradykinín alebo jeho homológy.
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, pri ktorom je uvedené liečivo určené na terapeutické použitie na liečenie bolestivých stavov.
  11. 11. Použitie podľa nároku 9, pri ktorom je uvedené liečivo určené na terapeutické použitie na liečenie zápalových stavov.
  12. 12. Použitie podľa nároku 9, pri ktorom je uvedené liečivo určené na terapeutické použitie proti traumatickým stavom spôsobeným prudkým šokom.
SK1192-2001A 1999-02-26 2000-02-17 Heterocyklické benzénsulfónamidové zlúčeniny spôsob ich prípravy, terapeutický prostriedok a použitie týchto zlúčenín SK286710B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9902412A FR2790260B1 (fr) 1999-02-26 1999-02-26 Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique
PCT/FR2000/000396 WO2000050418A1 (fr) 1999-02-26 2000-02-17 Composes heterocycliques de benzenesulfonamide en tant qu'antagonistes de la bradykinine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11922001A3 true SK11922001A3 (sk) 2001-12-03
SK286710B6 SK286710B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=9542576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1192-2001A SK286710B6 (sk) 1999-02-26 2000-02-17 Heterocyklické benzénsulfónamidové zlúčeniny spôsob ich prípravy, terapeutický prostriedok a použitie týchto zlúčenín

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6479515B1 (sk)
EP (1) EP1155013B1 (sk)
JP (1) JP4564666B2 (sk)
KR (1) KR20010102057A (sk)
CN (1) CN1340050A (sk)
AR (1) AR022754A1 (sk)
AT (1) ATE245640T1 (sk)
AU (1) AU2809600A (sk)
BG (1) BG105840A (sk)
BR (1) BR0008221A (sk)
CA (1) CA2371853C (sk)
CZ (1) CZ303169B6 (sk)
DE (1) DE60004017T2 (sk)
DK (1) DK1155013T3 (sk)
EE (1) EE04839B1 (sk)
ES (1) ES2202059T3 (sk)
FR (1) FR2790260B1 (sk)
HK (1) HK1041267A1 (sk)
HR (1) HRP20010619A2 (sk)
HU (1) HUP0200281A3 (sk)
ID (1) ID29914A (sk)
IL (1) IL144720A0 (sk)
MX (1) MXPA01008672A (sk)
NO (1) NO20014048L (sk)
NZ (1) NZ513732A (sk)
PL (1) PL199209B1 (sk)
PT (1) PT1155013E (sk)
SK (1) SK286710B6 (sk)
TN (1) TNSN00031A1 (sk)
WO (1) WO2000050418A1 (sk)
ZA (1) ZA200106250B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809093B2 (en) 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
TW200303742A (en) * 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2004056319A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Elan Pharmaceuticals Inc. Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists
CA2522084A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Amgen Inc. Cyclic amine derivatives and their use in the treatment of inflammation-related disorders mediated by bradykinin
CA2524274A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-(aminocarbonyl)eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
JP2006526015A (ja) 2003-05-02 2006-11-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物
EP1635821B1 (en) * 2003-05-02 2009-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (phenyl)amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP2066659B1 (de) * 2006-09-29 2013-08-28 Grünenthal GmbH Substituierte sulfonamid-derivate
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
AR073304A1 (es) * 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
AU2013226013B2 (en) * 2012-02-29 2016-08-11 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Formation and Their Method of Use
UY37981A (es) 2017-11-24 2019-06-28 Pharvaris B V Novedosos antagonistas del receptor b2 de bradiquinina
UY38707A (es) * 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38706A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
WO2023180575A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
WO2023180577A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3617183A1 (de) 1985-11-16 1987-05-27 Bayer Ag Substituierte benzylether
US5202336A (en) 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US5610140A (en) 1991-04-01 1997-03-11 Cortech, Inc. Bradykinin receptor antagonists with neurokinin receptor blocking activity
EP0586613A4 (en) 1991-04-01 1994-08-24 Cortech Inc Bradykinin antagonists
TW258739B (sk) 1992-04-04 1995-10-01 Hoechst Ag
US5610142A (en) 1992-10-08 1997-03-11 Scios Inc. Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of substituted 4-keto-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-alkanoic acids
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
US5510380A (en) 1993-02-19 1996-04-23 Sterling Winthrop, Inc. Nonpeptide bradykinin antagonists
AU680870B2 (en) 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
CN1168667A (zh) 1994-10-27 1997-12-24 藤沢药品工业株式会社 用作缓激肽拮抗剂的吡啶并嘧啶酮，喹啉和稠合的n-杂环化合物
JPH0940662A (ja) 1995-05-24 1997-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
FR2735128B1 (fr) 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
FR2737892B1 (fr) 1995-08-17 1997-10-24 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5834431A (en) 1995-09-08 1998-11-10 Cortech, Inc. Des-Arg9 -BK antagonists
US5849863A (en) 1995-09-08 1998-12-15 University Of Colorado Cytolytic bradykinin antagonists
GB9519077D0 (en) 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
FR2743073B1 (fr) * 1995-12-29 1998-02-20 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
AUPN952696A0 (en) * 1996-04-29 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
FR2751650B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2756562B1 (fr) * 1996-12-04 1999-01-08 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2765222B1 (fr) 1997-06-27 1999-12-31 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
PL350234A1 (en) 2002-11-18
JP2002537392A (ja) 2002-11-05
HUP0200281A3 (en) 2003-05-28
NZ513732A (en) 2001-09-28
US6479515B1 (en) 2002-11-12
EE04839B1 (et) 2007-06-15
EE200100444A (et) 2002-12-16
FR2790260A1 (fr) 2000-09-01
BG105840A (en) 2002-04-30
CA2371853A1 (en) 2000-08-31
HK1041267A1 (zh) 2002-07-05
HUP0200281A2 (en) 2002-06-29
JP4564666B2 (ja) 2010-10-20
IL144720A0 (en) 2002-06-30
AU2809600A (en) 2000-09-14
ATE245640T1 (de) 2003-08-15
PL199209B1 (pl) 2008-08-29
NO20014048D0 (no) 2001-08-20
HRP20010619A2 (en) 2002-08-31
KR20010102057A (ko) 2001-11-15
CA2371853C (en) 2009-09-29
SK286710B6 (sk) 2009-03-05
CZ20013067A3 (cs) 2001-11-14
ZA200106250B (en) 2002-07-30
CN1340050A (zh) 2002-03-13
DE60004017D1 (de) 2003-08-28
WO2000050418A1 (fr) 2000-08-31
ID29914A (id) 2001-10-25
DK1155013T3 (da) 2003-11-17
WO2000050418A9 (fr) 2001-02-22
EP1155013B1 (fr) 2003-07-23
TNSN00031A1 (fr) 2005-11-10
PT1155013E (pt) 2003-12-31
AR022754A1 (es) 2002-09-04
MXPA01008672A (es) 2003-06-24
DE60004017T2 (de) 2004-07-01
NO20014048L (no) 2001-08-20
ES2202059T3 (es) 2004-04-01
FR2790260B1 (fr) 2001-05-04
CZ303169B6 (cs) 2012-05-09
BR0008221A (pt) 2001-11-20
EP1155013A1 (fr) 2001-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11922001A3 (sk) Heterocyklické benzénsulfónamidové zlúčeniny ako antagonisty bradykinínu
US6362188B1 (en) Farnesyl protein transferase inhibitors
US6372747B1 (en) Farnesyl protein transferase inhibitors
SK33899A3 (en) Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US6667325B1 (en) Substituted pyrazole compounds
SK286779B6 (sk) N-Heterocyklické deriváty ako inhibítory NOS, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
JP2000515125A (ja) サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
JP2002533335A (ja) ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター
KR0183028B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법
US6800636B2 (en) Farnesyl protein transferase inhibitors
BG64954B1 (bg) Водоразтворими азоли като антифунгали с широк спектър на действие
EP1318996B1 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
DE60027718T2 (de) Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CZ106895A3 (en) Azetidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
EP1318994B1 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
EP1140902A1 (en) Tricyclic farnesyl protein transferase inhibitors
EP1318993B1 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
DE69818051T2 (de) Neue N-(Benzolsulfonyl)-L-prolin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Verwendung
WO2002024658A2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130217