ES2202059T3 - Compuestos heterociclicos de bencenosulfonamida como antagonistas de la bradiquina. - Google Patents
Compuestos heterociclicos de bencenosulfonamida como antagonistas de la bradiquina.Info
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Abstract
Compuesto heterocíclico de bencenosulfonamida, caracterizado porque es escogido entre el conjunto constituido por: (i) los compuestos de fórmula I: en la que: Het1 representa un heterociclo nitrogenado de 5 miembros, principalmente el imidazol, el pirazol, o el triazol; Het2 representa un heterociclo nitrogenado de 4, 5 ó 6 miembros de estructura (Ver estructura)
Description
Compuestos heterocíclicos de bencenosulfonamida
como antagonistas de la bradiquina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de bencenosulfonamida, su procedimiento de preparación y
su utilización en terapéutica.
Estos nuevos compuestos presentan una acción
antagonista frente a la bradiquinina y son útiles en terapéutica,
particularmente para el tratamiento del dolor y de la inflamación, y
principalmente en el tratamiento del asma, del shock traumático
cerebral y de las rinitis alérgicas.
Se sabe que una de las posibilidades de
tratamiento de ciertas patologías de carácter doloroso y/o
inflamatorio (tales como el asma, la rinitis, el shock séptico, el
dolor dental, etc.) es inhibir la acción de ciertas hormonas tales
como la bradiquinina o la calidina. En efecto, estas hormonas
peptídicas están implicadas en un gran número de procesos
fisiológicos de los que algunos están ligados estrechamente a estas
patologías.
Aunque actualmente ningún producto que posea este
modo de acción sea todavía comercializado, se ha emprendido
numerosos estudios para comprender el modo de acción de las quininas
y en particular de la bradiquinina y de sus homólogos, para crear
con posterioridad compuestos susceptibles de ser antagonistas de los
receptores de la bradiquinina. Entre las numerosas publicaciones que
relatan estos trabajos, se puede citar Pharmacological Reviews Vol.
44 nº 1, páginas 1-80 (1992) y Biopolymers (Peptide
Science) vol. 37, páginas 143-155 (1995).
La bradiquinina es una hormona peptídica
constituida por 9 aminoácidos
(Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)
y la calidina es una hormona peptídica
(Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)
que comprende un aminoácido suplementario (Lys) con relación a la
bradiquinina. Es sabido que estudios anteriores han permitido
obtener péptidos que interactúan con los receptores de la
bradiquinina: algunos como el Bradycor (CP.0127 de la sociedad
Cortech), el Icatibant (HOE 140 de la sociedad
Hoechst)["Bradycor" e "Icatibant" son denominaciones
comunes internacionales (DCI)] o incluso el NPC 17761 (de la
sociedad Scios-Nova) presentan una acción inhibidora
de la fijación de la bradiquinina sobre su receptor B_{2}.
Publicaciones recientes dan fe de otros péptidos susceptibles de
tener una acción antagonista de la bradiquinina frente a su receptor
B_{2}; entre las mismas se puede citar, por ejemplo,
WO-A-97/09347,
WO-A-97/09346,
US-A-5610140,
US-A-5620958,
US-A-5610142 y
US-A-5597803. Además, se han
propuesto compuestos no peptídicos como antagonistas frente a la
fijación de la bradiquinina sobre su receptor B_{2},
principalmente en EP-A-0596406,
EP-A-0622361,
US-A-5578601,
US-A-5510380,
FR-A-2735128,
JP-A-090/040662,
FR-A-2737892,
WO-A-97/11069,
WO-A-97/41104,
WO-A-96/13485,
FR-A-2743073,
FR-A-2756562 y
FR-A-2765222. Se sabe además que ya
han sido descritos ciertos compuestos de estructura más o menos
emparentada con las de los compuestos contemplados en la presente
solicitud, principalmente en
DE-A-3617183 y
EP-A-0261539, debido a sus
eventuales propiedades antitrombóticas.
Existe una necesidad de atenuar o de suprimir en
los mamíferos, y sobre todo en el hombre, los dolores y las
inflamaciones.
Para satisfacer esta necesidad, se ha buscado una
nueva solución técnica que sea eficaz en el tratamiento de las
algias sea cual fuere su origen, principalmente en el tratamiento de
las algias ligadas a fenómenos inflamatorios o a traumatismos.
Según la invención, nos proponemos facilitar una
nueva solución técnica que pone en práctica, al nivel del receptor
B_{2} de la bradiquinina, una fijación competitiva entre (i) la
braquidinina y las hormonas emparentadas o análogas, y (ii) una
sustancia antagonista, y que recurre a compuestos tipo
bencenosulfonamida, estructuralmente diferentes de los productos
conocidos ya citados, y capaces de limitar o de inhibir
sustancialmente la fijación de la bradiquinina y de las hormonas
análogas sobre dicho receptor B_{2} de la bradiquinina.
Según esta solución técnica, los nuevos
compuestos se fijan de manera competitiva sobre el receptor B_{2}
de la bradiquinina sin provocar los efectos de la bradiquinina sobre
este receptor (estos nuevos compuestos son sustancias llamadas
antagonistas). De ello resulta la aparición de un estado análogo al
observado en ausencia de bradiquinina, a saber, una disminuación del
dolor, de las reacciones inflamatorias y de los otros efectos
nefastos provocados por los receptores activados por la
bradiquinina.
De acuerdo con esta nueva solución técnica nos
proponemos facilitar, según un primer aspecto de la invención,
compuestos derivados de bencenosulfonamida como nuevos productos
industriales; según un segundo aspecto de la invención, un
procedimiento de preparación de estos compuestos; y según un tercer
aspecto de la invención, una utilización de estos compuesto
principalmente en terapéutica con principios activos de
especialidades o composiciones medicamentosas.
Según la nueva solución técnica de la invención,
se preconiza, como nuevo producto industrial, un compuesto de
bencenosulfonamida que se caracteriza porque es escogido entre el
conjunto constituido por:
(i) los compuestos de fórmula I:
en la
que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de 5
miembros, principalmente el imidazol, el pirazol, o el triazol;
Het2 representa un heterociclo nitrogenado de 4,
5 ó 6 miembros de estructura:
en las
que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo hidroxi, alcoxi en C_{1}-C_{4}, fenoxi,
fenilmetoxi -CH_{2}OH, cicloalquiloxi,
cicloalquilalcoxi (donde cada fragmento cicloalquilo está en
C_{3}-C_{8} y el fragmento alcoxi en
C_{1}-C_{4})
-NH-CO-CH_{3},
-CO-NH_{2} o
-CO-NH-CH_{3},
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo -CH_{2}OH,
-CH_{2}-O-CH_{3},
-CONR_{3}R_{4},
R_{3} representa un átomo de hidrógeno un grupo
alquilo en C_{1}-C_{3}, un grupo cicloalquilo
en C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquil en
(C_{3}-C_{8})-alquilo en
(C_{1}-C_{3}), un grupo fenilo o un grupo
fenilmetilo,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alguilo en C_{1}-C_{3},
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{n}-COOH,
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6},
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, fenilo,
fenilmetilo, piridinilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, benzoilo,
4-(aminoiminometil)benzoilo,
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{m}-COOH,
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH,
-CO-(CH_{2})_{m}-COOH, o
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
o, R_{5} y R_{6}, considerados juntos, forman
con el átomo de nitrógeno al que están unidos un
N-heterociclo de 5 a 6 miembros.
n = 1, 2, 3 ó 4,
m= 1, 2 ó 3; y
(ii) sus sales de adición.
Según la invención, se preconiza también un
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) y de
sus sales de adición.
Se preconiza igualmente la utilización de una
sustancia antagonista del receptor B_{2} de la bradiquinina,
escogida entre los compuestos de fórmula I de la presente invención
y sus sales de adición no tóxicas, para la obtención de un
medicamento destinado a una utilización en terapéutica humana o
animal, frente a patologías que implican la bradiquinina o sus
homólogos, en particular frente a las algias, principalmente en el
tratamiento o la prevención de patologías ligadas a estados
inflamatorios o dolorosos, y frente a shocks traumáticos severos, en
particular los shocks traumáticos cerebrales.
En la fórmula general I de los compuestos de la
invención, se entiende por grupo alquilo en
C_{1}-C_{3} un grupo metilo, etilo, propilo o
1-metiletilo.
Por grupo alcoxi en
C_{1}-C_{4}, se entiende preferencialmente aquí
los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,
1-metiletoxi, y
1,1-dimetil-etoxi. Por grupo
cicloalquilo en C_{3}-C_{8}, se comprende los
grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y por
grupos (cicloalquil)alquilo se entiende principalmente los
grupos ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclohexilmetilo y
ciclohexiletilo.
Cuando un grupo tal como R_{5} comprende un
heterociclo, por ejemplo la piridina, y no está precisada la
posición de sustitución, hay que comprender que la unión con el
heterociclo puede hacerse por cualquiera de los miembros
sustituibles.
Por heterociclo NR_{5}R_{6} de 5 a 6
miembros, se entiende un ciclo pirrolidina, piperidina, piperacina o
morfolina, y más particularmente un grupo
1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-piperacinilo o 1-morfolinilo.
El heterociclo Het1 que tiene 5 miembros
comprende uno o varios heteroátomos. De manera ventajosa, comprenden
de 1 a 4 miembros nitrogenados. Como se ha representado por la
fórmula I precedente, Het1 está unido por su miembro nitrogenado o
uno de sus miembros nitrogenados a la posición 4 de la
quinoleina.
El heterociclo Het2 está unido por su miembro
nitrogenado al átomo de azufre del grupo SO_{2} para constituir la
función sulfonamida.
Cuando sobre el heterociclo Het2, el sustituyente
R_{2} no es un átomo de hidrógeno, el carbono del ciclo portador
del sustituyente R_{2} puede presentar una configuración S o R. En
este caso, los compuestos según la invención pueden ser de
configuración indeterminada (es decir, una mezcla de los isómeros R
y S) o, con preferencia, uno de los isómeros R o S, o,
preferencialmente, el isómero S. Igualmente, el sustituyente
R_{1}, cuando no es el hidrógeno, introduce un centro de asimetría
y puede encontrarse en una configuración indeterminada, o
determinada R o S, siendo preferida la configuración "trans"
con relación al grupo R_{2}.
Por "sales de adición", se entiende las
sales de adición de ácido, obtenidas por reacción de un compuesto de
forma I bajo su forma no salificada, con un ácido mineral o un ácido
orgánico. Los ácidos minerales preferidos para salificar un
compuesto básico de fórmula I son los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico y sulfúrico, los ácidos orgánicos preferidos
para salificar un compuesto básico de fórmula I son los ácidos
metanosulfónico, benceno-sulfónico, maleico,
fumárico, oxálico, cítrico, láctico, tartárico y
trifluoroacético.
Entre los compuestos según la presente invención,
se prefiere aquellos en los que el heterociclo Het1 es un grupo
1-(1H)-imidazolilo. Se prefiere igualmente los
compuestos en los que el heterociclo Het2 comprende un grupo
2(S) pirrolidinacarboxamida.
y más particularmente
cuando
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, y
R_{4} representa un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3}, un grupo
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6},
un grupo piridinilmetilo o un grupo
R_{5} representa un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3}, un grupo
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, un
grupo (2-piridinil)metilo o un grupo
4-(aminoiminometil)benzoilo,
R_{6} representa un grupo metilo o forma, con
R_{5} y el nitrógeno al que están unidos, un heterociclo saturado
de 5 ó 6 miembros.
Por "temperatura ambiente" se entiende una
temperatura del orden de 15 a 25ºC y por "temperatura cercana a la
temperatura ambiente", una temperatura de aproximadamente 0 a
40ºC.
Un procedimiento general de preparación de los
compuestos de fórmula I, que se preconiza según la invención,
comprende:
según una primera variante A, las etapas
consistentes en:
(1) hacer reaccionar un derivado de la
8-hidroxiquinoleina de fórmula II:
en la
que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de
cinco miembros que comprende en total 1, 2, 3 ó 4 átomos de
nitrógeno y M representa un metal alcalino, principalmente el sodio
o el potasio,
con un compuesto de fórmula III:
en la
que:
X representa un átomo de halógeno, con
preferencia un átomo de bromo, y
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo OH, un grupo alcoxi o un grupo fenoxi,
en un disolvente anhidro como por ejemplo la
dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC,
durante 0,5 a 10 horas, para obtener un compuesto de fórmula IV:
en la
que:
Het1 y R_{1} conservan la misma significación
que anteriormente;
(2) hidrolizar la función éster del compuesto de
fórmula IV así obtenido según la etapa (1) precedente,
principalmente por reacción con una solución acuosa de hitróxido de
sodio, en un disolvente miscible tal como por ejemplo dioxano, a una
temperatura del orden de 20 a 60ºC y durante 1 a 5 horas, para
obtener después de la acidificación un compuesto de fórmula V:
en la
que:
Het1 y R_{1} conservan la misma significación
que anteriormente;
(3) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V
así obtenido, con una amina de fórmula:
(VI)HNR_{3}R_{4}
en la
que:
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alguilo en C_{1}-C_{3},
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{n}-COOR_{11},
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6},
R_{5} representa un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3},
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{m}-COOR_{11},
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH,
o un grupo aminoprotector tal como por ejemplo un grupo
1,1-dimetiletoxicarbonilo (BOC), (no siendo R_{5}
y R_{6} simultáneamente grupos aminoprotectores),
R_{6} representa un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3}, o un grupo aminoprotector, por
ejemplo del tipo BOC,
R_{11} representa un grupo protector de la
función ácida fácilmente hidrolizable tal como por ejemplo el grupo
t-butilo (o 1,1-dimetiletilo),
n = 1, 2, 3 ó 4,
m = 1, 2 ó 3,
en un disolvente apropiado, principalmente el
diclorometano, en presencia de activadores tales como principalmente
el
1-hidroxi-7-aza-bezotriazol
(HOAT) y el clorhidrato de
1-[3-(dimetilaminopropil)-3-etil]
carbodiimida (EDCI), a una temperatura cercana a la temperatura
ambiente (0-40ºC, con preferencia
10-35ºC), durante 2 a 50 horas, para obtener un
compuesto de fórmula:
en la
que:
Het1, R_{1}, R_{3}, R_{4} conservan la
misma significación que anteriormente; y
(4) si es necesario, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula VII así obtenida para eliminar los grupos
amino- o ácido-protectores con el fin de
reemplazar estos grupos por un átomo de hidrógeno, por ejemplo por
reacción de dicho compuesto VII con el ácido trifluoroacético para
eliminar un grupo amino protector del tipo BOC o para eliminar un
grupo ácidoprotector del tipo t-butilo, con el fin
de obtener el compuesto de fórmula I':
en la
que:
Het1, R_{1}, R_{3} y R_{4} conservan la
misma significación que anteriormente, con excepción de los grupos
protectores reemplazados por átomos de hidrógeno; y luego,
(5) si es necesario, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula I' así obtenido, con un ácido para obtener la
sal de adición de ácido correspondiente;
según una segunda variante B consistente en:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I'
tal como el obtenido en la etapa (4) de la variante A
precedente,
en la
que
Het1 representa un grupo
1-imidazolilo, un grupo 1-pirazolilo
o un grupo 1-(1,2,4-triazolilo),
R_{3} representa H, o un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3},
R_{4} representa un grupo portador de una
función amina primaria o secundaria escogido entre:
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NHR_{6}
o
donde R_{6} representa H o un grupo alquilo y
n representa 1, 2, 3 ó 4, con un compuesto halogenado de fórmula:
Y-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
Y-(CH_{2})_{m}-COOR_{11}, o
Y-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
donde
Y es un halógeno, preferencialmente Br o I,
m representa 1, 2 ó 3,
R_{11} es un grupo ácidoprotector, tal como por
ejemplo t-butilo, y
R_{13} es un grupo protector de la función
alcohol, principalmente el grupo acetilo,
en un disolvente tal como por ejemplo la
dimetilformamida o el acetonitrilo, en presencia de un agente de
carácter alcalino como por ejemplo el carbonato de potasio, a una
temperatura cercana a la temperatura ambiente y durante 5 a 20
horas, para obtener el compuesto de fórmula VII:
en la
que:
R_{3} representa H o un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3},
R_{4} representa un grupo
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6}
o
R_{5} representa un grupo:
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
-(CH_{2})_{m}-COOR_{11}, o
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
conservando Het1, R_{6}, R_{1} y R_{13} la
misma significación que antes;
(2) efectuar una reacción de desprotección de
cada grupo alcohol o ácido con el fin de reemplazar los grupos
R_{13} y R_{11} por un átomo de hidrógeno, y obtener así los
compuestos de fórmula I correspondientes;
(3) si es necesario, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula I así obtenido con un ácido mineral u orgánico
para obtener la sal correspondiente;
según una tercera variante C las etapas
consistentes en:
(1) hacer reaccionar al cloruro de ácido de
fórmula VIII:
en la
que:
X representa un halógeno, preferencialmente el
bromo, con un derivado heterocíclico que responde a la fórmula:
donde:
R_{1} representa H, OH, alcoxi, fenoxi,
fenilmetoxi, CH_{2}OH, cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8} o cicloalquilalcoxi en donde el
fragmento cicloalquilo está en C_{3}-C_{8} y el
fragmento alcoxi, en C_{1}-C_{4},
R_{2} representa H, o un grupo
-CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3},
-CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}NR_{5}R_{12},
-CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}OH,
-CONH(CH_{2})_{n}-COOR_{11}
o
n = 1, 2, 3 ó
4,
R_{5} representa H o un grupo alquilo,
R_{11} representa un grupo ácidoprotector,
y
R_{12} representa un grupo aminoprotector,
en un disolvente como por ejemplo el
acetonitrilo, en presencia de una base como por ejemplo el carbonato
de potasio o la trietilamina, a una temperatura próxima a la
temperatura ambiente, durante 10 a 30 horas, para obtener un
compuesto de fórmula
IX:
en la
que:
Het2 representa un grupo
y X, R_{1}, R_{2}, R_{11}, R_{12} y n
conservan la misma significación que
antes;
(2) hacer reaccionar al compuesto de fórmula IX,
así obtenido, con un derivado de la
8-hidroxiquinoleina de formula II;
en la
que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de
cinco miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y M
representa un metal alcalino, principalmente el sodio o el
potasio,
en condiciones análogas a las puestas en práctica
en la etapa (1) de la variante A precedente, para obtener un
compuesto de fórmula X:
en la
que:
Het1 y Het2 conservan la misma significación que
antes
(3) si es necesario, efectuar una reacción de
desprotección, por ejemplo por acción del ácido trifluoroacético,
para reemplazar cada grupo protector R_{11} o R_{12} de las
funciones ácido o amina por un átomo de hidrógeno, para obtener un
compuesto de fórmula I:
en la
que:
Het1 conserva la misma significación que antes,
y
Het2 representa un grupo
R_{1} tiene la misma significación que
antes,
\newpage
R_{2} representa un grupo
-CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3},
-CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}NHR_{5},
-CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}OH,
-CONH(CH_{2})_{n}
COOH o
COOH o
n = 1, 2, 3 ó 4,
y
R_{5} representa H o un grupo alquilo; y
(4) si es necesario, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula I así obtenido, con un ácido para obtener la
sal correspondiente.
Se comprenderá mejor la invención con la lectura
que va a seguir (i) de ejemplos de preparación y (ii) de resultados
de ensayos farmacológicos realizados con compuestos según la
invención. Evidentemente, el conjunto de estos elementos no es
limitativo sino que es dado a título de ilustración.
En el caso de compuestos que presentan en su
estructura un carbono asimétrico, la ausencia de indicación
particular o la mención (R,S) significa que se trata de compuestos
racémicos; en el caso de compuestos que presentan una quiralidad, la
misma está indicada inmediatamente después de la indexación del
sustituyente portado por dicho carbono asimétrico; se utiliza
entonces los signos (R) o (S), de acuerdo con las reglas de Cahn,
Ingold y Prelog. La nomenclatura utilizada en los ejemplos es la
preconizada por los Chemical Abstract, así ciertos derivados de la
L-prolina pueden convertirse, después de la reacción
de la función ácido con una amina, en derivados de
2(S)-pirrolidinicarboxamida.
Preparación
I
Se prepara una solución de 0,7 g (3,11.10^{-3}
mol) de
8-hidroxi-4-[1H-imidazol-1-il]-2-metilquinoleina
en 20 ml de dimetilformamida (DMF) y se añade 0,11 g (3,42.10^{-3}
mol) de hidruro de sodio al 75% en el aceite. Después de 10 minutos
con agitación a temperatura ambiente, se añade 1,47 g
(3,42.10^{-3} mol) del éster metílico de la
N-[3-(bromometil)-2,4-diclorofenilsulfonil]-L-prolina.
Después de 15 horas con agitación a temperatura ambiente, la mezcla
reaccional es hidrolizada sobre agua helada y extraida por el
acetato de etilo. La fase orgánica es lavada con agua, secada sobre
sulfato de magnesio y luego concentrada a presión reducida. El
residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla tolueno/propanol (95/5; v/v). Se
obtiene así 1,07 g del producto esperado bajo la forma de un sólido
beige. (Rendimiento = 68%).
F = 100ºC
[\alpha]^{27}_{D}= -14,4º
(c=0,33; CH_{3}OH)
Preparación
II
Se añade 1,6 ml (1,6.10^{-3}mol) de una
solución normal de hidróxido de sodio en el agua a una solución de
0,44 g (0,763.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la
preparación I en 30 ml de dioxano. Se calienta la mezcla de reacción
en reflujo suave durante 8 horas y luego se expulsa el disolvente a
presión reducida. Se recupera el residuo en agua y se acidifica la
solución suavemente hasta pH 4,5 con ayuda de una solución de ácido
clorhídrico. Se precipita el ácido esperado. El precipitado se
filtra, se lava con agua sobre el filtro y se seca a 40ºC bajo
presión reducida. Se obtiene así 0,36 g del producto esperado bajo
forma de polvo blanco. (Rendimiento = 89%).
F = 172ºC
Se prepara una solución de 0,35 g
(0,633.10^{-3} mol) de ácido obtenido según la preparación II en
25 ml de diclorometano y se añade 0,13 g (0,686.10^{-3}mol) de
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida
(EDCI),
\hbox{0,1 g}(0,686.10^{-3} mol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), 0,138 g (1,37.10^{-3} mol) de trietilamina, y luego 0,05 g (0,748.10^{-3}mol) de clorhidrato de metilamina. Se agita la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 20 horas. Se hidroliza seguidamente sobre agua fría y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y luego se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol (98/2; v/v). Se obtiene así 0,29 g del producto esperado bajo la forma de un sólido crudo. (Rendimiento = 81%).
F = 90ºC
[\alpha]^{27}_{D}= -28º
(c = 0,46; CH_{3}OH)
Se prepara una solución de 0,28 g
(0,487.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 1 en 3
ml de metanol y se añade 0,073 g (0,487.10^{-3} mol) de ácido
L-tartárico. La mezcla reaccional se mantiene bajo
agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se
concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido en solución
en 10 ml de agua destilada y la solución obtenida es liofilizada. Se
obtiene así 0,34 g de la sal esperada bajo forma de un sólido blanco
fino y ligero. (Rendimiento = 96%).
F = 119ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-19º(c = 0,45; CH_{3}OH)
Preparación
III
Se prepara una solución de 51 g (0,168 mol) de
ácido
[3-[(4-cianobenzoil)amino]propil]carbámico,
1,1-dimetiletiléster en 300 ml de diclorometano y se
añade, a 0ºC, 25 ml de ácido trifluoroacético bajo agitación. Se
restituye el medio reaccional a temperatura ambiente y se mantiene 4
horas bajo agitación. Se concentra la mezcla a presión reducida y se
recoge el residuo en éter etílico. El producto esperado cristaliza.
Se filtra, se lava con un poco de éter etílico sobre el filtro y
se seca a presión reducida. Se obtiene así 52 g del producto en
forma de cristales blancos. (Rendimiento = 97%).
F = 160ºC
Preparación
IV
Operando de manera análoga al ejemplo 1,
partiendo de los compuestos obtenidos según las preparaciones II y
III, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido
beige. (Rendimiento = 81%).
F = 118ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-33,2º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Preparación
V
Se prepara una solución de 0,058 g
(0,843.10^{-3} mol) de clorhidrato de hidroxilamina en 2 ml de
DMSO y se añade 0,170 g (1,69.10^{-3} mol) de trietilamina, y
luego 0,36 g (0,48.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la
preparación IV. La mezcla reaccional se mantiene bajo agitación, a
temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se añade de nuevo una
misma cantidad de clorhidrato de hidroxilamina y de trietilamina.
Después de 15 horas bajo agitación a temperatura ambiente, la mezcla
reaccional se vierte sobre agua. El precipitado formado se separa
por filtración, luego se lava con agua y se seca bajo presión
reducida a 30ºC. Se obtiene así 0,37 g del producto esperado bajo
forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 160ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-22,5º (c = 0,35; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación
VI
Se prepara una suspensión de 0,32 g
(0,41.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación V
en 10 ml de diclorometano y se añade 0,34 g (1,23.10^{-3} mol) de
anhídrido acético. Se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura
ambiente, luego se añade de nuevo 0,34 g de anhídridoacético y se
deja bajo agitación durante 15 horas. El medio reaccional se
hidroliza, y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava
con agua y luego se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a
presión reducida. Se obtiene así 0,32 g del producto esperado bajo
forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 95%).
F = 96ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-20,3º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Se prepara una solución de 0,31 g
(0,377.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación
VI, en 20 ml de metanol y se añade 0,12 g de catalizador de Lindlar
(al 5% de paladio). La mezcla se agita bajo atmósfera de hidrógeno,
a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 6 horas. Se
elimina el catalizador por filtración y luego se concentra bajo
presión reducida. El residuo es recogido en el agua y la solución
obtenida es llevada a pH ligeramente alcalino con ayuda de sosa IN.
El precipitado blanco formado se filtra, se lava con agua, y luego
se seca bajo presión reducida. Se efectúa a continuación una
purificación de este producto por cromatografía sobre gel de sílice
injertado NH_{2} (Lichroprep® NH_{2}) eluyendo con ayuda de una
mezcla diclorometanometanol (98/2; v/v). Se obtiene así 0,19 g del
producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento =
66%).
F = 148ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-28,3º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Se prepara una solución de 0,17 g (0,22.10^{-3}
mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 3, en 4 ml de metanol,
y se añade 0,0429 g (0,44.10^{-3} mol) de ácido metanosulfónico.
Se agita la mezcla reaccional durante 10 m a temperatura ambiente y
luego se concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido en
solución en agua destilada; la solución obtenida es filtrada y
después liofilizada. Se obtiene así 0,16 g del producto esperado
bajo forma de un sólido algodonoso blanco. (Rendimiento = 75%).
F = 176ºC
[\alpha]^{28}_{D} =
-28,3º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Preparación
VII
Se prepara una solución de 1 g (2,95.10^{-3}
mol) de cloruro de
3-bromometil-2,4-diclorobencenosulfonilo
en 10 ml de acetonitrilo y 4 ml de agua. Se añade 292 \mul
(2,95.10^{-3} mol) de L-(+)-prolinol y una
solución de 886 mg de carbonato de potasio en 4 ml de agua. Después
de 20 horas bajo agitación a temperatura ambiente, la mezcla
reaccional se vierte sobre agua y se extrae por el acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio
y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene 1,2 g de producto
bruto que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
por una mezcla tolueno/acetato de etilo (80/20 v/v). Se obtiene así
0,92 g del producto esperado bajo forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento = 77%).
[\alpha]^{26}_{D} =
-16,5º (c = 0,5; CH_{3}OH)
\newpage
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir de
8-hidroxi-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-quinoleina
y del compuesto obtenido según la preparación VII, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
35%).
F = 76ºC
[\alpha]^{26}_{D} =
-14,9º (c = 0,8; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 5 y de un equivalente molar
de ácido metanosulfónico, se obtiene el producto esperado bajo forma
de cristales amarillo pálido (Rendimiento = 90%).
F = 134ºC
[\alpha]^{26}_{D} = +3,1º (c = 0,84;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 5, a partir
de
8-hidroxi-2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)quinoleina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos.
(Rendimiento = 77%).
F = 65ºC
[\alpha]^{26}_{D} =
-14,9º (c = 0,7; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 7, se obtiene la sal
esperada bajo forma de cristales amarillos. (Rendimiento = 99%).
F = 120ºC
[\alpha]^{26}_{D} = +11,2º (c =
0,75; CH_{3}OH)
Preparación
VIII
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de
N-[(fenil-metoxi)carbonil]-L-prolina
y de ácido
4-(aminometil)-1-piperidinacarboxílico,
1,1-dimetiletil éster, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco crema. (Rendimiento =
99%).
F = 50ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -31º
(c = 0,80; CH_{3}OH)
Preparación
IX
Se prepara una solución de 100,9 g (0,23 mol) del
compuesto obtenido según la preparación VIII, en el ácido acético.
Bajo atmósfera de nitrógeno, se añade 96,4 ml (1,02 mol) de
ciclohexadieno, y después 2 g de carbón paladiado al 10%. La mezcla
reaccional se pone en reflujo durante 5 horas. Después del
enfriamiento a 10-15ºC, el medio reaccional se
filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla
diclometano/etanol (6/4; v/v). Se obtiene así 60 g del producto
esperado bajo forma de un aceite naranja. (Rendimiento = 72%,
expresado en sal con el ácido acético).
[\alpha]^{22}_{D} =
-36,8º (c = 0,63; CH_{3}OH)
Preparación
X
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir del cloruro de
3-(bromometil)-2,4-diclorobencenosulfonilo
y del compuesto obtenido según la preparación IX, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento =
97%).
F = 80ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -31º
(c = 0,92; CH_{3}OH)
Preparación
XI
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación X, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco crema. (Rendimiento
= 44%).
F = 100ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-28,8º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Se prepara una solución de 6 g (7,92.10^{-3}
mol) del compuesto obtenido según la preparación XI, en 100 ml de
diclorometano y se añade 0,856 g (7,92.10^{-3} mol) de anisol. Se
enfría la mezcla a 0ºC y se añade 5 ml de ácido trifluoroacético.
Seguidamente se agita la solución durante 15 horas a temperatura
ambiente, y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo es
recogido con agua y la solución obtenida se lleva a pH básico con
una solución de sosa normal. La mezcla se extrae con acetato de
etilo, y luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y
se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla
diclometano/metanol/amoniaco (95/5/0,02; v/v/v). Se obtiene así 4,4
g del producto esperado bajo forma de un sólido amarillo.
(Rendimiento = 84%).
F = 150ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -47º
(c = 0,35; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 9, y utilizando 2 moles de
ácido tartárico por un mol de dicho compuesto, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido algodonoso blanco.
(Rendimiento = 81%).
F = 145ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-23,7º (c = 0,31; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación
XII
Se prepara una solución de 2,4 g (14.10^{-3}
mol) de acetato de 2-(2-cloroetoxi)etilo en
60 ml de acetona y se añade 22 g (0,144 mol) de yoduro de sodio. Se
pone la mezcla reaccional en reflujo durante 6 horas, y luego se
concentra bajo presión reducida. El residuo se recoge por el agua y
el acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio y se concentra a presión reducida. Se obtiene así 2,81 g
del producto esperado, que se utiliza sin otra purificación, bajo
forma de un aceite anaranjado. (Rendimiento = 78%).
n_{D} = 1,468
Preparación
XIII
Se prepara una mezcla de 0,3 g (0,456.10^{-3}
mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9 en 10 ml de
acetonitrilo y 4 ml de dimetilformamida. Se añade 95 mg
(0,68.10^{-3} mol) de carbonato de potasio y después 130 mg
(0,5.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación XII
en solución en 2 ml de acetonitrilo. La mezcla reaccional se
mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 15 horas y
después se concentra a presión reducida. El residuo es recogido por
diclorometano y la fase orgánica así obtenida es lavada con agua,
secada sobre sulfato de magnesio y concentrada a presión reducida.
El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco
(9/1/0,02; v/v/v). Se obtiene así 0,18 g del producto esperado bajo
forma de un sólido crudo. (Rendimiento = 50%).
F = 90ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-35,8º (c = 0,31; CH_{3}OH)
Se prepara una solución de 0,17 g
(0,216.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según la preparación
XIII en 7 ml de metanol y se añade 1 g de resina Amberlite® IRA 400
(bajo forma OH^{-}). La mezcla reaccional se agita a temperatura
ambiente durante 15 horas, y después se filtra con el fin de
eliminar la resina. Después de concentrar el filtrado bajo presión
reducida, se obtiene 0,14 g del producto esperado bajo forma de un
sólido pulverulento blanco. (Rendimiento = 88%).
F = 96ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-38,5º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 11, se obtiene la sal
esperada bajo forma de un producto blanco algodonoso. (Rendimiento =
99%).
F = 135ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -38º
(c = 0,43; CH_{3}OH)
Preparación
XIV
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación II y de glicinato de
1,1-dimetiletilo, se obtiene el producto esperado
bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 93%).
F = 110ºC
[\alpha]^{22} = -49º (c =
0,3; CH_{3}OH)
Se prepara una mezcla de 0,27 g (0,4.10^{-3}
mol) del compuesto obtenido según la preparación XIV en 5 ml de
diclorometano y 43 mg (0,4.10-3 mol) de anisol, y
luego se añade, a 0ºC 1,5 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la
solución a 0ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante
24 horas. A continuación se concentra la mezcla reaccional bajo
presión reducida y el residuo se tritura con éter etílico. Se
elimina el disolvente con los productos solubles y el residuo es
recogido en solución en agua destilada. Se filtra la solución y
después se liofiliza. Se obtiene así 0,285 g del producto esperado
bajo forma de un sólido fino amarillento. (Rendimiento = 86%)
F = 132ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -90º
(c = 0,64; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación II, y de
N,N-dimetiletilenodiamina, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un polvo beige. (Rendimiento = 40%).
F = 88ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -44º
(c = 0,37; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 14, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido algodonoso blanco roto.
(Rendimiento de 93%).
F = 132ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -41º
(c = 0,58; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación II, y de
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 40%).
F = 80ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -47º
(c = 0,33; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 16, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 87%).
F = 131ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -43º
(c = 0,42; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación II, y de
N,N-dimetil-1,4-butanodiamina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 51%).
F = 75ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -49º
(c = 0,31; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 18, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido algodonoso blanco. (Rendimiento =
90%).
F = 125ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -33º
(c = 0,35; CH_{3}OH)
Se prepara una mezcla de 0,6 g (0,677.10^{-3}
mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9 en 20 ml de
diclorometano y se añade 0,15 g (1,49.10^{-3} mol) de trietilamina
y después 0,08 g de paraformaldehido y 0,37 g (27,1.10^{-3} mol)
de cloruro de cinc. La mezcla reaccional se mantiene bajo agitación
durante 1 hora, y luego se añade 0,1 g (2,64.10^{-3} mol) de
borhidruro de sodio y 2 ml de metanol. Se continúa la agitación a
temperatura ambiente durante 15 horas y después se concentra la
mezcla bajo presión reducida. El residuo es recogido con agua y la
fase acuosa así obtenida, llevada a pH alcalino con ayuda de
una solución de amoníaco, es extraída por el acetato de
etilo. La fase orgánica es secada y después concentrada a presión
reducida. El residuo obtenido es purificado por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo por una mezcla
diclorometanol/metanol/amoníaco (95/5/0,2; v/v/v). Se obtiene así
0,25 g del producto esperado bajo forma de un polvo blanco.
(Rendimiento = 55%).
F = 86ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -36º
(c = 0,33; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 20, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 97%).
F = 135ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-34,3º (c = 0,58; CH_{3}OH)
Preparación
XV
Operando de manera análoga a la preparación XIII,
a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 9 y de acetato de
3-yodopropilo, se obtiene el producto esperado.
(Rendimiento = 52%).
F = 96ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-32,2º (c = 0,30; CH_{3}OH)
Se prepara una solución de 0,13 g
(0,167.10^{-3}mol) del compuesto obtenido según la preparación XV
en 5 ml de metanol. Se añade 1 ml de agua y 50 mg (0,385.10^{-3}
mol) de carbonato de potasio. Se agita la mezcla durante 15 horas a
temperatura ambiente y luego se concentra bajo presión reducida. Se
recoge el residuo en diclorometano y la fase orgánica se lava con
agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla
diclorometano/metanol (98/2; v/v). Se obtiene así 0,09 del producto
esperado bajo forma de un fino sólido blanco. (Rendimiento =
74%).
F = 90ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-35,5º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 22, se obtiene el producto
esperado bajo forma de polvo blanco. (Rendimiento = 95%).
F = 145ºC
[\alpha]^{26}_{D} =
-10,4º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Preparación
XVI
Se prepara una mezcla de 0,45 g (0,684.10^{-3}
mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9 en 4 ml de
dimetilsulfonamida y 30 ml de acetonitrilo. Se añade 0,11 g
(0,752.10^{-3} mol) de carbonato de potasio, y después 0,133 g
(0,684. 10^{-3} mol) de bromoacetato de t-butilo.
La mezcla reaccional se mantiene bajo agitación a temperatura
ambiente durante 15 horas, y luego se concentra bajo presión
reducida. Se recoge el residuo en agua y el precipitado formado es
extraído por el acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua
y luego se seca y concentra bajo presión reducida. El producto bruto
se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda
de una mezcla diclorometano/metanol (98/2; v/v). Se obtiene así
0,31 g del producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo.
(Rendimiento = 60%).
F = 100ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -40º
(c = 0,30; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XVI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido ligero amarillo.
(Rendimiento = 90%).
F = 149ºC
[\alpha]^{21}_{D} = -41º
(c = 0,40; CH_{3}OH)
Preparación
XVII
Operando de manera análoga a la preparación
1, a partir de
8-hidroxi-4-(1H-pirazol-1-il)-2-metil-quinoleína,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido
blanco. (Rendimiento = 96%).
F = 90ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -19º
(c = 0,50; CH_{3}OH)
Preparación
XVIII
Operando de manera análoga a la preparación II,
a partir del compuesto obtenido según la preparación XVII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco crudo.
(Rendimiento = 91%).
F = 148ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +1º (c = 0,40;
DMSO)
Preparación
XIX
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XVII y del éster
t-butílico del ácido
4-(aminometil)-1-piperidinacarboxilico,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 52%).
F = 109ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -45º
(c = 0,44; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XIX, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
89%).
F = 125ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -27º
(c = 0,30; CH_{3}OH)
Preparación
XX
Operando de manera análoga a la preparación XI, a
partir del compuesto obtenido según la preparación X y de
8-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinoleína,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo beige.
(Rendimiento = 93%).
F = 94ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -44º
(c = 0,57; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 25, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XX, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco crema. (Rendimiento
= 89%).
F = 130ºC
[\alpha]^{18}_{D} = -28º
(c = 0,63; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación
XXI
Operando de manera análoga a la preparación XV, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 25 y de acetato de
3-yodopropilo, se obtiene el producto esperado bajo
forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 64%).
F = 89ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -41º
(c = 0,60; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 22, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XXI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un polvo fino blanco.
(Rendimiento = 95%).
F = 112ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -42º
(c = 0,50; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo II, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 27, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
99%).
F = 136ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -39º
(c = 0,50; CH_{3}OH)
Preparación
XXII
Operando de manera análoga a la preparación XV, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 26 y de acetato de
3-yodopropilo, se obtiene el producto esperado bajo
forma de un sólido blanco crema. (Rendimiento = 47%).
F = 120ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -61º
(c = 0,4; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 22, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XXII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento =
83%).
F = 135ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -48º
(c = 0,55; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 29, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 123ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -43º
(c = 0,48; CH_{3}OH)
Preparación
XXIII
Operando de manera análoga a la preparación XV, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 9 y de acetato de
4-yodobutilo, se obtiene el producto esperado.
(Rendimiento = 63%).
F = 86ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -44º
(c = 0,86; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XXIII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
96%).
F = 112ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -49º
(c = 0,78; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 31, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 96%).
F = 133ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -41º
(c = 0,82; CH_{3}OH)
Preparación
XXIV
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir de morfolina y de cloruro de
3-bromometil-2,4-diclorobencenosulfonilo,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo.
(Rendimiento = 85%) (el producto contiene en parte el análogo
clorometilado).
F = 128ºC
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del producto obtenido según la preparación XXIV y de
8-hidroxi-4(1H-imidazol-1-il)-2-metilquinoleina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige.
(Rendimiento = 34%).
F = 148ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de ácido trifluoroacético y del compuesto obtenido según el ejemplo
33, se obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo ligero
color crema. (Rendimiento = 98%).
F = 93ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 33, a
partir de
8-hidroxi-4(1H-pirazol-1-il)-2-metilquinoleina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco
roto. (Rendimiento = 83%).
F = 178ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 34, a
partir del ejemplo 35, se obtiene el producto esperado bajo forma de
un sólido blanco. (Rendimiento = 89%).
F = 110ºC
Preparación
XXV
Operando de manera análoga a la preparación XIV,
a partir de 4-(hidroximetil)piperidina, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento =
88%)
F = 121ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 33, a
partir del producto obtenido según la preparación XXV y
8-hidroxi-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilquinoleina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 40%).
F = 100ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 34, a
partir del producto obtenido según el ejemplo 37, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un polvo blanco. (Rendimiento =
98%).
F = 109ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 37, a
partir del producto obtenido según la preparación XXV y
8-hidroxi-2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)quinoleina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige.
(Rendimiento = 74%).
F = 138ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 34, a
partir del producto obtenido según el ejemplo 39, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un polvo blanco crema. (Rendimiento
= 98%).
F = 90ºC
\newpage
Preparación
XXVI
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del éster metílico de la
N-[(3-bromometil-2,4-diclorofenil)sulfonil]-4-R-hidroxi-(L)-prolina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco
crudo. (Rendimiento = 69%).
F = 78ºC
[\alpha]^{22}_{D} = +1º (c = 0,66;
CH_{3}OH)
Preparación
XXVII
Operando de manera análoga a la preparación II, a
partir del producto obtenido según la preparación XXVI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
51%).
F = 140ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +13º (c = 0,38;
CH_{3}OH)
Preparación
XXVIII
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del ácido obtenido según la preparación XXVII y del éster
t-butílico del ácido
4-(aminometil)piperidina carboxílico, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 65%).
F = 124ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -6º
(c = 0,51; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 9, a partir
del compuesto obtenido según la preparación XXVIII, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido amarillento. (Rendimiento
= 80%).
F = 140ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -3º
(c = 0,33; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 41 y de 2 equivalentes
molares de ácido tartárico, se obtiene el producto esperado bajo
forma de un sólido ligero amarillo. (Rendimiento = 50%).
F = 156ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +30º (c = 0,38;
DMSO)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de ácido obtenido según la preparación II y de
2-aminoetanol, se obtiene el producto esperado bajo
forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 93%).
F = 120ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -31º
(c = 0,37; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 43 y de un semiequivalente
molar de ácido sulfúrico, se obtiene el producto esperado bajo forma
de un polvo blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 140ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -24º
(c = 0,35; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del ácido obtenido según la preparación II y de dimetilamina en
solución en el etanol, se obtiene el producto esperado bajo forma de
un sólido blanco. (Rendimiento = 69%).
F = 88ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -8º
(c = 0,32; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 45, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un polvo fino amarillo. (Rendimiento =
80%).
F = 121ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +34º (c = 0,37;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del ácido obtenido según la preparación II y de
4-(2-aminoetil)morfolina, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
73%).
F = 100ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -30º
(c = 0,62; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 44, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 47, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
97%).
F = 145ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -46º
(c = 0,75; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de ácido obtenido según la preparación II y de
4-(3-aminopropil)morfolina, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
69%).
F = 96ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-32,5º (c = 0,64; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 44, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 49, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
98%).
F = 150ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-46,5º (c = 0,84; CH_{3}OH)
Preparación
XXIX
Operando de manera análoga a la preparación XIII,
a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 26, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales beige. (Rendimiento =
60%).
F = 86ºC
[\alpha]^{26}_{D} =
-37,5º (c = 0,78; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XXIX, se obtiene
el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento
= 89%).
F = 82ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-33,2º (c = 0,76; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 51, se obtiene el producto
esperado bajo forma de cristales amarillo pálido. (Rendimiento =
99%).
F = 135ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -36º
(c = 0,70; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación
XXX
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir del ácido obtenido según la preparación II y del
éster t-butílico de la
\beta-alanina, se obtiene el producto esperado
bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento =
80%).
F = 68ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -23º
(c = 0,41; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XXX, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo.
(Rendimiento = 94%).
F = 113ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -8º
(c = 0,44; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir de 2(S)-(metoximetil)pirrolidina, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento
= 78%).
[\alpha]^{26}_{D} = -5,5º
(c = 0,73; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir de
8-hidroxi-4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilquinoleina
y del compuesto obtenido según la preparación XXXI, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
44%).
F = 66ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-31,5º (c = 0,80; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 54, se obtiene el producto
esperado bajo forma de cristales amarillo pálido. (Rendimiento =
99%).
F = 123ºC
[\alpha]^{26}_{D} = +21º (c = 0,85;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 54, a
partir de
8-hidroxi-2-metil-4-(1H-pirazol-1-il)-quinoleina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos.
(Rendimiento = 73%).
F = 75ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +1,6º (c = 0,69;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 56, se obtiene el producto
esperado bajo forma de cristales amarillos. (Rendimiento = 97%).
F = 110ºC
[\alpha]^{26}_{D} = +36º (c = 0,80;
CH_{3}OH)
Preparación
XXXII
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del éster metílico de la
N-[[3-(bromometil)-2,4-dicloro-fenil]sulfonil]-D-prolina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo.
(Rendimiento = 97%).
F = 74ºC
[\alpha]^{22}_{D} = +10º (c = 0,60;
CH_{3}OH)
Preparación
XXXIII
Operando de manera análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XXXII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo.
(Rendimiento = 73%).
F = 175ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación XXXIII, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
83%).
F = 128ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +25º (c = 0,30;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 58, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido fino amarillo. (Rendimiento =
80%).
F = 114ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +25º (c = 0,80;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de
N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 64%).
F = 80ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -16º
(c = 0,34; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 48, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 60, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento
= 98%).
F = 133ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -34º
(c = 0,40; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación XV, a
partir de acetato de 2-bromoetilo, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento =
38%).
F = 93ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -48º
(c = 0,50; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 62, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento
= 88%).
F = 104ºC
[\alpha]^{18}_{D} = -53º
(c = 0,75; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 48, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 63, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
98%).
F = 160ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -48º
(c = 0,54; CH_{3}OH)
Ejemplo 64
bis
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 63, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido.
(Rendimiento = 99%).
F = 127ºC
[\alpha]^{29}_{D} = -46º
(c = 0,82; CH_{3}OH)
Preparación
XXXIV
Operando de manera análoga a la preparación XVI,
a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 26, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento =
58%).
F = 50ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -40º
(c = 0,50; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 24, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XXXIV, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un polvo blanco crudo.
(Rendimiento = 96%).
F = 142ºC
[\alpha]^{19}_{D} = -37º
(c = 0,80; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir del ácido obtenido según la preparación II y de amoníaco
introducido bajo forma gaseosa en el medio reaccional, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento =
98%).
F = 110ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-22,9º (c = 0,31; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 66, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento =
97%).
F = 124ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-12,6º (c = 0,41; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de ciclopropilamina, se obtiene el producto esperado bajo
forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento = 87%).
F = 108ºC
[\alpha]^{24}_{D} =
-19,2º (c = 0,32; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 68 y de una solución
de cloruro de hidrógeno en el metanol, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un polvo amarillo. (Rendimiento = 100%).
F = 160ºC
[\alpha]^{24}_{D} =
-10,9º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de (aminometil)ciclopropano, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 98%).
F = 100ºC
[\alpha]^{24}_{D} =
-22,4º (c = 0,42; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 69, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 70, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un polvo amarillo. (Rendimiento =
99%).
F = 155ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -5,9º
(c = 0,33; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de la N,N,N'-trimetilendiamina, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
33%).
F = 98ºC
[\alpha]^{24}_{D} =
-20,2º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 72, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido algodonoso blanco crudo.
(Rendimiento = 93%).
F = 125ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -30º
(c = 0,43; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de la
1-(2-aminoetil)-pirrolidina, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 62%).
F = 105ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -50º
(c = 0,35; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 74, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo.
(Rendimiento = 97%).
F = 129ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -30º
(c = 0,45; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de la
1-(3-aminopropil)-pirrolidina, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo.
(Rendimiento = 51%).
F = 120ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -51º
(c = 0,35; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 76, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo.
(Rendimiento = 95%).
F = 128ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -32º
(c = 0,35; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de la
1-(2-aminopropil)-piperidina, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 63%)
F = 108º
[\alpha]^{22}_{D} =
-35,1º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 78, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido amarillento. (Rendimiento
= 98%).
F = 125ºC
[\alpha]^{20}_{D} =
-43,7º (c = 0,42; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de ciclopentilamina, se obtiene el producto esperado bajo
forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 86%).
F = 75ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-17,5º (c = 1,05; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 80, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco roto. (Rendimiento
= 91%).
F = 134ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +3,8º (c =
0,83; DMSO)
Preparación
XXXV
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir de
8-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-quinoleina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo
pálido. (Rendimiento = 98%).
F = 130ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -35º
(c = 0,68; CHCl_{3})
Preparación
XXXVI
Operando de manera análoga a la preparación II,
a partir del compuesto obtenido según la preparación XXXV, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo amarillo pálido.
(Rendimiento = 75%).
F = 146ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -5º
(c = 0,65; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir del compuesto obtenido según la preparación 36, y de
N,N-dimetil-etlendiamina, se
obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos.
(Rendimiento = 60%).
F = 106ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-35,2º (c = 0,45; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 82, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
97%).
F = 128ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-38,1º (c = 1; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 82, a
partir de
N,N-dimetil-1,3-propilendiamina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 74%).
F = 105ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -51º
(c = 0,75; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 84, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
99%).
F = 124ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-42,4º (c = 1; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 82, a
partir de
1(3-aminopropil)-pirrolidina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos.
(Rendimiento = 65%).
F = 86ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-37,8º (c = 0,67; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 86, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento
= 99%).
F = 110ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-54,6º (c = 0,63; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de 2-(aminometil)-piridina, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
72%).
F = 102ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-37,5º (c = 0,61; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 88, se obtiene el
producto esperado bajo forma de copos blanco roto. (Rendimiento =
95%).
F = 130ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-32,6º (c = 0,54; CH_{3}OH)
\newpage
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de 3-(aminometil)-piridina, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 84%).
F = 104ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-41,9º (c = 0,59; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 90, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
99%).
F = 126ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-35,5º (c = 0,56; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de 4-(aminometil)-piridina, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
90%).
F = 114ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-50,3º (c = 0,51; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 92, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento =
98%).
F = 128ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-34,5º (c = 0,49; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de 1-(4-piridinil)piperacina, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 45%).
F = 136ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-32,3º (c = 0,46; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 94, se obtiene el
producto esperado bajo forma de copos amarillo pálido. (Rendimiento
= 89%).
F = 146ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-23,2º (c = 0,52; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de 1-(2-piridinil)piperacina, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 34%).
F = 108ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-27,6º (c = 0,4; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 96, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
99%).
F = 138ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-17,3º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Preparación
XXXVII
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir del éster t-butílico del ácido
[2-(metilamino)etil](metil)carbámico, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
93%).
F = 75ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-21,4º (c = 0,67; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 9, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XXXVII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de cristales amarillos.
(Rendimiento = 97%).
F = 116ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-22,6º (c = 0,6; CH_{3}OH)
Preparación
XXXVIII
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir del éster t-butílico del ácido
[3-(metilamino)propil](metil)carbámico, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales amarillo pálido.
(Rendimiento = 86%).
F = 70ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-16,4º (c = 0,6; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 9, a
partir del compuesto obtenido según la preparación 38, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales amarillos. (Rendimiento =
99%).
F = 125ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-34,5º (c = 0,54; CH_{3}OH)
Preparación
XXXIX
Operando de manera análoga a la preparación XIII,
a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 98 y de acetato de
3-yodopropilo, se obtiene el producto esperado bajo
forma de cristales blancos. (Rendimiento = 44%).
F = 75ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-16,1º (c = 0,6; CH_{3}OH)
Preparación
XL
Operando de manera análoga a la preparación
XXXIX, a partir de acetato de 4-bromobutilo, se
obtiene el producto esperado bajo forma de cristales blancos.
(Rendimiento = 55%).
F = 76ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-14,2º (c = 0,53; CH_{3}OH)
Preparación
XLI
Operando de manera análoga a la preparación
XXXIX, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 99, se
obtiene el producto esperado bajo forma de cristales beige.
(Rendimiento = 73%).
F = 90ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-28,3º (c = 0,68; CH_{3}OH)
Preparación
XLII
Operando de manera análoga a la preparación XL,
a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 99, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales amarillo pálido.
(Rendimiento = 69%).
F = 88ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-29,10º (c = 0,7; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XXXIX, se obtiene
el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
92%).
F = 98ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-15,9º (c = 0,6; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 100, se obtiene el producto
esperado bajo forma de copos blancos. (Rendimiento = 99%).
F = 118ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-37,1º (c = 0,6; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XL, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
74%).
F = 84ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-18,1º (c = 0,62; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 102, se obtiene el
producto esperado bajo forma de copos blancos. (Rendimiento =
99%).
F = 120ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-43,2º (c = 0,65; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XLI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
84%).
F = 92ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-18,1º (c = 0,56; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 104, se obtiene el
producto esperado bajo forma de copos blancos. (Rendimiento =
99%).
F = 116ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-49,1º (c = 0,69; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 11, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XLII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
77%).
F = 82ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-22,1º (c = 0,62; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 106, se obtiene el
producto esperado bajo forma de copos blancos. (Rendimiento =
98%).
F = 100ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-49,5º (c = 0,58; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación XIII,
a partir del clorhidrato de 2-(clometil)piridina, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
31%).
F = 100ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-43,2º (c = 0,4; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 108, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
90%).
F = 130ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-44,8º (c = 0,3; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación XIII,
a partir del clorhidrato de 3-(clorometil)piridina, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco.
(Rendimiento = 80%).
F = 107ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-30,7º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 110, se obtiene el producto
esperado bajo forma de copos blancos. (Rendimiento = 99%).
F = 141ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-44,4º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación XIII,
a partir del clorhidrato de 4-(clorometil)piridina, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo.
(Rendimiento = 83%)
F = 113ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-27,7º (c = 0,39; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido en el ejemplo 112, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 92%).
F = 96ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-39,8º (c = 0,34; CH_{3}OH)
Preparación
XLIII
Se prepara una suspensión de 0,7 g
(1,06.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9 en 20
ml de tetrahidrofurano. Se añade a 50ºC, 0,66 g (5,1.10^{-3} mol)
de acrilato de t-butilo y se mantiene en agitación
durante 100 horas a 50ºC. Se expulsa el disolvente bajo presión
reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con ayuda de una mezcla
diclorometano/metanol/amoníaco (97/3/0,1; v/v/v). Se obtiene así 0,5
g del producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento
= 61%).
F = 92ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -41º
(c = 0,31; CH_{3}OH)
Se prepara una solución 0,48 g (0,61.10^{-3}
mol) del compuesto obtenido según la preparación XLIII en 30 ml de
diclorometano y se añade, a 0ºC, 66 mg (0,61.10^{-3} mol) de
anisol y, gota a gota, 10 ml de ácido trifluofoacético. La mezcla
reaccional se mantiene seguidamente bajo agitación a temperatura
ambiente durante 20 horas, y luego se concentra bajo presión
reducida. El residuo se tritura en 10 ml de éter dietílico y el
producto sólido obtenido se separa por filtración y luego se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
ayuda de una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (80/20/2;
v/v/v). Se obtiene así 0,2 g del producto esperado bajo forma
de un sólido blanco. (Rendimiento = 45%).
F = 140ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -52º
(c = 0,35; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido en el ejemplo 114, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 86%).
F = 138ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -32º
(c = 0,39; CH_{3}OH)
Preparación
XLIV
Operando de manera análoga a la preparación XIII,
a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 9, y de
4-bromobutanoato de metilo, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco crudo. (Rendimiento =
58%).
F = 98ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -40º
(c = 0,43; CH_{3}OH)
Se prepara una solución 0,49 g (0,65.10^{-3}
mol) del éster obtenido según la preparación XLIV en 10 ml de
dioxano y se añade 1,3 ml de una solución de sosa N. La mezcla
reaccional se calienta en reflujo durante 10 horas y luego se
concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido en el agua y
acidificado hasta pH 4,5 con ayuda de una solución diluida de ácido
clorhídrico. Se elimina el agua por liofilización y el sólido
obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice injertado
RP18 eluyendo con ayuda de una mezcla acetonitro/agua (2/1; v/v).
Se obtiene así 0,24 g del producto esperado bajo forma de un sólido
blanco. (Rendimiento = 50%).
F = 178ºC
[\alpha]^{20}_{D} = -16º
(c = 0,5; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 116, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 87%).
F = 158ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -7º
(c = 0,34; CH_{3}OH)
Preparación
XLV
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 9 y de malonato de
mono-t-butilo, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
59%).
F = 101ºC
[\alpha]^{29}_{D} = -34º
(c = 0,33; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 114, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XLV, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento
= 87%).
F = 130ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -22º
(c = 0,56; CH_{3}OH)
Se prepara una suspensión de 0,5 g
(0,76.10^{-3} mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 9, en
15 ml de acetona y se añade 76 mg (0,76.10^{-3} mol) de anhídrido
succínico. La mezcla reaccional se calienta en reflujo durante 8
horas y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El residuo
se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda
de una mezcla diclorometano/metanol/amoníaco (90/10/1; v/v/v). Se
obtiene así 0,26 g del producto esperado bajo forma de un sólido
blanco. (Rendimiento = 45%).
F = 125ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -33º
(c = 0,38; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 119, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 75%).
F = 130ºC
[\alpha]^{19}_{D} = -22º
(c = 0,50; CH_{3}OH)
Preparación
XLVI
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 9 y de glutarato de
mono-t-butilo, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
44%).
F = 112ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -41º
(c = 0,30; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XLVI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido fino amarillo.
(Rendimiento = 77%).
F = 131ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -15º
(c = 0,37; CH_{3}OH)
Preparación
XLVII
Operando de manera análoga a la preparación XVI,
a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 98, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
67%).
F = 71ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -20º
(c = 0,37; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XLVII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento
= 84%).
F = 120ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -29º
(c = 0,49; CH_{3}OH)
Preparación
XLVIII
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de (3-aminopropil)(metil)carbamato de
t-butilo, se obtiene el producto esperado bajo forma
de un sólido blanco. (Rendimiento = 69%).
F = 75ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-26,5º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XLVIII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo.
(Rendimiento = 99%).
F = 120ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -49º
(c = 0,48; CH_{3}OH)
Preparación
IL
Operando de manera análoga a la preparación XVI,
a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 99, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
73%).
F = 72ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -12º
(c = 0,45; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a
partir del compuesto obtenido según la preparación IL, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento =
92%).
F = 110ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -34º
(c = 0,34; CH_{3}OH)
Se prepara una mezcla de 0,5 g (0,563.10^{-3}
mol) del compuesto obtenido según el ejemplo 26, en 10 ml de
acetonitrilo. Se añade 0,39 g (2,81.10^{-3} mol) de carbonato de
potasio y luego 0,111 g (0,676.10^{-3} mol) de cloruro de
2-picolilo (bajo forma de clorhidrato). La mezcla
reaccional se agita a 80ºC durante 45 minutos y después se enfría y
se filtra. Las sales minerales son enjuagadas con diclorometano que
se une al filtrado. Esta solución se concentra bajo presión
reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con ayuda de una mezcla diclorometano/metanol (9/1;
v/v). Se obtiene así el producto esperado bajo forma de un polvo
blanco. (Rendimiento = 71%).
F = 118ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -46º
(c = 0,36; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 125, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento = 91%).
F = 139ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -76º
(c = 0,59; CH_{3}OH)
Se prepara una mezcla de 1 g (1,12.10^{-3} mol)
del compuesto obtenido según el ejemplo 9, en 4 ml de
dimetilformamida y 100 ml de diclorometano. Se añade 0,787 ml
(5,64.10^{-3} mol) de trietilamina y luego, después de haber
enfriado el medio a 0ºC, 0,148 ml (1,24.10^{-3} mol) de bromuro
de bencilo. La mezcla reaccional se mantiene en agitación a
temperatura ambiente durante 24 horas y luego se concentra bajo
presión reducida. El residuo es recogido en solución en el acetato
de etilo en presencia de agua; la mezcla es llevada a pH alcalino
(pH 9-10) con ayuda de una solución de sosa. La fase
acuosa se extrae con el acetato de etilo y las fases orgánicas
reunidas son lavadas con agua, secadas sobre sulfato de magnesio y
luego concentradas a presión reducida. La purificación del producto
bruto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de
una mezcla dicloro-metano/metanol (95/5; v/v)
permite obtener el producto esperado bajo forma de un sólido fino
blanco. (Rendimiento = 56%).
F = 123ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -43º
(c = 0,73; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 127, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 95%).
F = 161ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -44º
(c = 0,63; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 127, a
partir de cloruro de benzoilo, se obtiene el producto esperado bajo
forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 67%).
F = 102ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -48º
(c = 0,66; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
de compuesto obtenido según el ejemplo 129, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
95%).
F = 153ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -24º
(c = 0,55; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 127, a
partir de clorhidrato del cloruro de isonicotinoilo, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento
= 34%).
F = 134ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -56º
(c = 0,64; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 131, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 90%).
F = 165ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -29º
(c = 0,48; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 127, a
partir de cloruro de nicotinoilo, se obtiene el producto esperado
bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento = 79%).
F = 109ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -45º
(c = 0,88; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 133, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 82%).
F = 150ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -38º
(c = 0,59; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de ácido picolínico, se obtiene el producto esperado bajo forma de
un sólido blanco. (Rendimiento = 52%).
F = 103ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -58º
(c = 0,90; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 135, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
89%).
F = 152ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -25º
(c = 0,76; CH_{3}OH)
Preparación
L
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir de
8-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinoleina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo
pálido. (Rendimiento = 98%).
F = 130ºC
[\alpha]^{22}_{D} = -35º
(c = 0,68; CHCl_{3})
Preparación
LI
Operando de manera análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido según la preparación L, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido.
(Rendimiento = 72%).
F = 146ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -5º
(c = 0,68; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del ácido obtenido según la preparación LI y de
N,N-dimetilpropanodiamina, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amorfo beige. (Rendimiento =
74%).
F = 105ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -51º
(c = 0,75; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 44, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 137, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido.
(Rendimiento = 98%).
F = 154ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -26º
(c = 0,77; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 137, a
partir del clorhidrato de metilamina, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 60%).
F = 131ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -37º
(c = 0,94; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 137, a
partir de 2(aminometil)piridina, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido fino blanco. (Rendimiento
= 85%).
F = 95ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -31º
(c = 0,53; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 4, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 140, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
85%).
F = 108ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -33º
(c = 0,52; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 137, a
partir de 1-(-2-piridil)piperacina, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un polvo blanco.
(Rendimiento = 75%).
F = 108ºC
[\alpha]^{26}_{D} = +9º (c = 0,47;
CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 142, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 88%).
F = 160ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -12º
(c = 0,65; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de morfolina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un
sólido blanco. (Rendimiento = 76%).
F = 50ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +15º (c = 0,54;
CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
de compuesto obtenido según el ejemplo 144, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
95%).
F = 138ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -10º
(c = 0,72; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de 1-metilpiperacina, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 34%).
[\alpha]^{27}_{D} = +11º (c = 0,62;
CHCl_{3})
RMN ^{1}H(300MHz; DMSOd6),
8,13(t, J=8,6 Hz, 1H); 8,09(s, 1H); 7,80(d,
J=8,6 Hz, 1H); 7,67(s, 1H);
7,6-7,50(m, 3H);
7,35-7,20(m, 2H); 5,56(s, 2H);
5,0-4,95(m, 1H);
3,6-3,3(m, 6H); 2,67(s, 3H);
2,3-2,1(m, 5H); 2,16(s, 3H);
2,0-1,80(m, 3H).
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 146, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
94%).
F = 138ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -13º
(c = 0,60; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de 1-fenilpiperacina, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 77%).
F = 88ºC
[\alpha]^{28}_{D} = +15º (c = 0,58;
CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 148, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
93%).
F = 147ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -3º
(c = 0,50; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de 2-(2-piridil)etilamina, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
87%).
F = 82ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -29º
(c = 1,13; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 150, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
85%).
F = 110ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -31º
(c = 0,61; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de 2-(3-piridinil)etilamina, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
87%).
F = 117ºC
[\alpha]^{29}_{D} = -41º
(c = 0,59; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 152, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
92%).
F = 128ºC
[\alpha]^{29}_{D} = -23º
(c = 0,74; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de 2-(4-piridinil)etilamina, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento =
94%).
F = 120ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -45º
(c = 0,56; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 154, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 93%).
F = 136ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -18º
(c = 0,76; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de bencilamina, se obtiene el producto esperado bajo forma de un
sólido blanco. (Rendimiento = 97%).
F = 116ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -31º
(c = 0,77; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 156, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
91%).
F = 135ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -103º
(c = 0,83; CH_{3}OH)
Preparación
LII
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del éster t-butílico del ácido
1-piperacina carboxílico
(N-boc-piperacina), se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
33%).
F = 98ºC
[\alpha]^{20}_{D} = +4º (c = 0,79;
CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido.
(Rendimiento = 99%).
F = 143ºC
[\alpha]^{19}_{D} = +22º (c = 0,47;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 127, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 158 y de cloruro de
2-picolilo, se obtiene el producto esperado bajo
forma de un aceite amarillo. (Rendimiento = 54%).
[\alpha]^{20}_{D} = +11º (c = 0,54;
CHCl_{3})
RMN ^{1}H(250 MHz; DMSOd6)
8,5-8,45(m, 1H);
8,2-8,5(m, 2H); 7,85,7,70(m, 2H);
7,68-7,64(m, 1H);
7,6-7,5(m, 3H); 7,42(d, J=7,8 Hz,
1H); 7,35-7,20(m, 3H); 5,56(s, 2H);
5-4,95(m, 1H); 3,60(s, 2H);
3,55-3,30(m, 6H); 2,66(s, 3H);
2,45-2,15(m, 5H);
2-1,8(m, 3H).
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 159, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
91%).
F = 143ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -12º
(c = 0,56; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 159, a
partir de cloruro de 3-picolilo, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
26%).
F = 102ºC
[\alpha]^{22}_{D} = +12º (c = 0,40;
CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 161, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
95%).
F = 154ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -8º
(c = 0,72; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 159, a
partir de cloruro de 4-picolilo, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido fino beige. (Rendimiento =
52%).
F = 108ºC
[\alpha]^{22}_{D} = +12º (c = 0,40;
CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 163, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 97%).
F = 156ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -14º
(c = 0,77; CH_{3}OH)
Preparación
LIII
Operando de manera análoga a la preparación
XIII, a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 26 y de
acetato de 2-bromoetilo, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 31%).
[\alpha]^{29}_{D} = 47º (c = 0,55;
CHCl_{3})
RMN ^{1}H(250 MHz; DMSOd6)
9,18(s, 1H); 8,44(s, 1H);
8,10(d, J=8,6 Hz, 1H); 7,93(t, J=5,4 Hz, NH);
7,81(d, J=8,7 Hz, 1H); 7,73(s, 1H);
7,6-7,5(m, 3H); 5,58(s, 2H);
4,4-4,3(m, 1H); 4,06(t, J=6 Hz, 2H);
3,6-3,30(m, 1H);
3,45-3,30(m, 1H);
2,95-2,75(m, 4H); 2,69(s, 3H);
2,50-2,45(m, 2H);
2,25-1,75(6H), 1,99(s, 3H);
1,55-1,45(m, 2H);
1,35-1,20(m, 1H);
1,15-0,95(m, 2H).
Operando de manera análoga al ejemplo 11, partir
del compuesto obtenido según la preparación LIII, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
90%).
F = 115ºC
[\alpha]^{29}_{D} = -43º
(c = 0,58; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 165, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 82%).
F = 137ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -60º
(c = 0,14; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de
N,N-dimetil-1,5-pentanodiamina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 53%).
F = 35ºC
[\alpha]^{28}_{D} = -31º
(c = 0,37; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 167, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 97%).
F = 126ºC
[\alpha]^{28}_{D} =
-31,6º (c = 0,38; CH_{3}OH)
Preparación
LIV
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir de 3(R)-pirrolidinol, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
63%).
F = 121ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +7,9º (c = 0,51;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LIV, se obtiene
el producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
28%).
F = 166ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -2,1º
(c = 0,66; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 169, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido fino amarillo pálido. (Rendimiento
= 97%).
F = 162ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +1,65º (c =
0,59; CH_{3}OH)
Preparación
LV
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir de 3(S)-pirrolidinol, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
49%).
F = 120ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -6º
(c = 0,61; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LV, se obtiene el
producto esperado bajo forma de cristales blancos. (Rendimiento =
31%).
F = 166ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +2,3º (c = 0,54;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 171, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido fino beige. (Rendimiento =
99%).
F = 163ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +3,45º (c =
0,67; CH_{3}OH)
Preparación
LVI
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir de
N-[3(R)-pirrolidinil]acetamida, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 81%).
F = 222ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -1,3º
(c = 1,12; CHCl_{3})
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LVI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
69%).
F = 246ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +26,2º (c =
0,80; CH_{3}OH)
Preparación
LVII
Operando de manera análoga a la preparación VIII,
a partir de
N-[3(S)-pirrolidinil]acetamida, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 86%).
F = 221ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +1,7º (c = 0,98;
CHCl_{3})
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LVII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
69%).
F = 246ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-26,6º (c = 1,2; CH_{3}OH)
Preparación
LVIII
Operando de manera análoga a la preparación XVI,
a partir del compuesto obtenido según el ejemplo 123, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
67%).
F = 74ºC
[\alpha]^{24}_{D} = -33º
(c = 0,36; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 13, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LVIII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un polvo amarillo. (Rendimiento =
78%).
F = 115ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -31º
(c = 0,40; CH_{3}OH)
Preparación
LIX
Se prepara una solución de 0,68 g (3,78.10^{-3}
mol) del clorhidrato del éster metílico del ácido
2(S)-piperidinacarboxílico en 30 ml de
acetonitrilo y se añade 1,14 g (11,4.10^{-3} mol) de bicarbonato
de potasio en solución en 10 ml de agua, y después 1,28 g
(3,78.10^{-3} mol) de cloruro de
3-(bromometil)-2,4-diclorobenceno
sulfonilo. La mezcla reaccional se mantiene en agitación durante 24
horas a temperatura ambiente y luego se concentra bajo presión
reducida. El residuo es recogido por el diclorometano y esta fase
orgánica es lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio y
concentrada bajo presión reducida. El producto bruto es purificado
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ayuda de una
mezcla tolueno/acetato de etilo (95/5; v/v). Se obtiene así 1,02 g
del producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
61%).
F = 91ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +4º (c = 0,56;
CH_{3}OH)
Nota: el producto esperado contiene una
proporción de análogo clorometilado en posición 3 que puede
reaccionar como el producto esperado en el curso de la etapa
siguiente y no ha sido separado.
Preparación
LX
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LIX, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo.
(Rendimiento = 72%).
F = 81ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +13º (c = 0,380;
CH_{3}OH)
Preparación
LXI
Operando de manera análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LX, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
73%).
F = 208ºC
[\alpha]^{26}_{D} = -5º
(c = 0,30; DMSO)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación LXI, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
49%).
F = 74ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +3º (c = 0,30;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 176, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido fino amarillo. (Rendimiento =
77%).
F = 153ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +5,2º (c = 0,32;
CH_{3}OH)
Preparación
LXII
Operando de manera análoga a la preparación LIX,
a partir del éster metílico del ácido
4(R)-tiazolidinacarboxílico, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento =
15%).
F = 48-50ºC
[\alpha]^{24}_{D} =
-40,2º (c = 1,48; CH_{3}OH)
Preparación
LXIII
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco roto.
(Rendimiento = 50%).
F = 60ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-31,4º (c = 0,28; CH_{3}OH)
Preparación
LXIV
Operando de manera análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXIII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento =
60%).
F = 130ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-31,8º (c = 0,33; DMSO)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación LXIV, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
80%).
F = 120ºC
[\alpha]^{27}_{D} =
-65,5º (c = 0,36; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 178, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 99%).
F = 143ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -56º
(c = 0,33; CH_{3}OH)
Preparación
LXV
Operando de manera análoga a la preparación LIX,
a partir del éster metílico del ácido
3-pirrolidinacarboxílico, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un polvo beige. (Rendimiento = 76%).
F = 94ºC
\newpage
Preparación
LXVI
Operando de manera análoga a la preparación LX, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXV, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo.
(Rendimiento = 84%).
F = 180ºC
Preparación
LXVII
Operando de manera análoga a la preparación LXI,
a partir del compuesto obtenido según la preparación LXVI, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 99%).
F = 145ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación LXVII, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
80%).
F = 108ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 180, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 92%).
F = 137ºC
Preparación
LXVIII
Operando de manera análoga a la preparación LIX,
a partir de pirrolidina, se obtiene el producto esperado bajo forma
de un polvo blanco. (Rendimiento = 94%).
F = 115ºC
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXVIII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 67%).
F = 193ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 69, a
partir del compuesto obtenido según el ejemplo 182, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un polvo amarillo. (Rendimiento =
99%).
F = 142ºC
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación XXVII, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
49%).
F = 134ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +5º (c = 0,32;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 2, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 184, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido fino amarillo pálido. (Rendimiento
= 82%).
F = 125ºC
[\alpha]^{24}_{D} = +10º (c = 0,40;
CH_{3}OH)
Preparación
LXIX
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de la
1-(fenilmetoxicarbonil)-4(E)metoxi-L-prolina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo.
(Rendimiento = 65%).
F = 45-47ºC
Preparación
LXX
Se prepara una solución de 1,27 g (4,34.10^{-3}
mol) del compuesto obtenido según la preparación LXIX en 100 ml de
metanol y se añade 0,13 g de carbón paladiado al 10%. La mezcla
reaccional se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a
presión atmosférica, y después se filtra para eliminar el
catalizador. La eliminación del disolvente bajo presión reducida
permite obtener 0,64 g del producto esperado bajo forma de un aceite
que se utiliza sin purificación complementaria en la etapa
siguiente. (Rendimiento = 93%).
Preparación
LXXI
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir del compuesto obtenido según la preparación LXX, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
80%).
F = 75ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +16º (c = 0,31;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXXI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
40%).
F = 93ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +19º (c = 0,45;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 186, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillento. (Rendimiento =
86%).
F = 143ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +17º (c = 0,36;
CH_{3}OH)
Preparación
LXXII
Se prepara una solución de 3 g (11,3.10^{-3}
mol) de
4(E)-hidroxi-1-(fenilmetoxicarbonil)-L-prolina
en 15 ml de dimetilformamida y se añade 1,12 g (28,2.10^{-3} mol)
de hidruro de sodio (al 60% en el aceite). Después de 30 minutos con
agitación a temperatura ambiente, se añade 2,10 ml (26.10^{-3}
mol) de yodoetano. La mezcla se mantiene en agitación durante 24
horas a temperatura ambiente, después se vierte sobre 250 ml de agua
y se extrae por el acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio y después se concentra a presión reducida. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5; v/v). Se
obtiene así 2,3 g del producto esperado bajo forma de un aceite
amarillo. (Rendimiento = 63%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-42,1º (c = 0,42; CH_{3}OH)
Preparación
LXXIII
Operando de manera análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXXII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento
= 99%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-41,9º (c = 0,52; CH_{3}OH)
Preparación
LXXIII
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación LXXII, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento =
64%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-31,7º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Preparación
LXXIV
Operando de manera análoga a la preparación LXX,
a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXIII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento = 97%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-44,2º (c = 0,29; CH_{3}OH)
Preparación
LXXV
Operando de manera análoga a la preparación XII,
a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXIV, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige.
(Rendimiento = 89%).
F = 122ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -5,1º
(c = 0,25; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXXV, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
34%).
F = 80ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +19,2º (c =
0,22; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 188, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
92%).
F = 138ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +21,9º (c =
0,30; CH_{3}OH)
Preparación
LXXVI
Operando de manera análoga a la preparación
LXXII, a partir de yodopropano, se obtiene el producto esperado bajo
forma de un aceite amarillo. (Rendimiento = 35%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-52,4º (c = 0,56; CH_{3}OH)
Preparación
LXXVII
Operando de manera análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXXVI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un aceite amarillo. (Rendimiento
= 99%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-38,3º (c = 0,29; CH_{3}OH)
Preparación
LXXVIII
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXXVII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite amarillo.
(Rendimiento = 75%).
[\alpha]^{25}_{D} = -33º
(c = 0,28; CH_{3}OH)
Preparación
LXXIX
Operando de manera análoga a la preparación LXX,
a partir del compuesto obtenido según la preparación
LXXVIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 90%).
LXXVIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 90%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-45,4º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Preparación
LXXX
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXIX, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido beige.
(Rendimiento = 93%).
F = 62ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -6,9º
(c = 0,27; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXXX, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
31%).
F = 84ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +25,3º (c =
0,22; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 190, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
94%).
F = 141ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +13,7º (c =
0,30; CH_{3}OH)
Preparación
LXXXI
Operando de manera análoga a la preparación
LXXII, a partir de bromometil-ciclopropano, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite amarillo.
(Rendimiento = 27%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-28,7º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Preparación
LXXXII
Operando de manera análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXI, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento = 98%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-31,1º (c = 0,25; CH_{3}OH)
Preparación
LXXXIII
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación LXXXII, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento =
74%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-28,8º (c = 0,28; CH_{3}OH)
Preparación
LXXXIV
Operando de manera análoga a la preparación LXX,
a partir del compuesto obtenido según la preparación
LXXXIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 82%).
LXXXIII, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 82%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-34,2º (c = 0,24; CH_{3}OH)
Preparación
LXXXV
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXIV, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 90%).
F = 161ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -3,9º
(c = 0,27; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXV, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
59%).
F = 98ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +21,2º (c =
0,23; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 192, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
87%).
F = 149ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +22,9º (c =
0,29; CH_{3}OH)
Preparación
LXXXVI
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de
4(E)-(1,1-dimetiletoxi)-1-(fenilmetoxicarbonil)-L-prolina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento = 86%).
[\alpha]^{25}_{D} = -6,2º
(c = 0,43; CH_{3}OH)
Preparación
LXXXVII
Operando de manera análoga a la preparación LXX,
a partir del compuesto obtenido según la preparación
LXXXVI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 99%).
LXXXVI, se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento = 99%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-34,8º (c = 0,68; CH_{3}OH)
Preparación
LXXXVIII
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir del compuesto obtenido según la preparación LXXVII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 91%).
F = 73ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -6,4º
(c = 0,44; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXVIII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 65%).
F = 84ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +19,4º (c =
0,26; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 194, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo pálido. (Rendimiento =
96%).
F = 150ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +21,6º (c =
0,26; CH_{3}OH)
Preparación
LXXXIX
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de
1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil-4(E)-(fenilmetoxi)-L-prolina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento = 82%).
[\alpha]^{25}_{D} =
-13,4º (c = 0,14; CH_{3}OH)
Preparación
XC
Operando de manera análoga al ejemplo 9, a
partir del compuesto obtenido según la preparación LXXXIX, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo.
(Rendimiento = 98%).
F = 54ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -3,1º
(c = 0,37; CH_{3}OH)
Preparación
XCI
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir del compuesto obtenido según la preparación XC, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
73%).
F = 62-64ºC
[\alpha]^{25}_{D} =
-14,2º (c = 0,37; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XCI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
29%).
F = 100ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +6,1º (c = 0,29;
CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 196, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 96%).
F = 140-142ºC
[\alpha]^{25}_{D} = +20,1º (c =
0,32; CH_{3}OH)
\newpage
Preparación
XCII
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
de ácido
2,5-dihidro-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1H-pirrol-2(S)carboxílico,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 77%).
F = 47-48ºC
[\alpha]^{19}_{D} = -166º
(c = 0,4; CH_{3}OH)
Preparación
XCIII
Operando de manera análoga al ejemplo 9, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XCII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un aceite. (Rendimiento =
98%).
[\alpha]^{19}_{D} = -67º
(c = 0,50; CH_{3}OH)
Preparación
XCIV
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir del compuesto obtenido según la preparación XCIII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 86%).
F = 66ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -111º
(c = 0,43; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XCIV, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
54%).
F = 132ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -92º
(c = 0,33; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 198, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido fino amarillo. (Rendimiento =
99%).
F = 139ºC
[\alpha]^{25}_{D} = -76º
(c = 0,44; CH_{3}OH)
Preparación
XCV
Operando de manera análoga a la preparación VII,
a partir del 2(S)-acetidinacarboxilato de
metilo, se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido
blanco. (Rendimiento = 33%).
F = 150ºC
[\alpha]^{28}_{D} = +6º (c = 0,38;
CH_{3}OH)
\newpage
Preparación
XCVI
Operando de manera análoga la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XCV, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
77%).
F = 80ºC
[\alpha]^{28}_{D} = +73º (c = 0,32;
CH_{3}OH)
Preparación
XCVII
Operando de manera análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XCVI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco crudo.
(Rendimiento = 68%).
F = 160ºC
[\alpha]^{28}_{D} = +11,6º (c =
0,32; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación CXVII, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento =
98%).
F = 118ºC
[\alpha]^{28}_{D} =
-37,8º (c = 0,33; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 200, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillento. (Rendimiento =
81%).
F = 135ºC
[\alpha]^{28}_{D} =
-21,1º (c = 0,35; CH_{3}OH)
Preparación
XCVIII
Operando de manera análoga al ejemplo 127, a
partir del cloruro de
3-(bromometil)-2,4-diclorobencenosulfonilo
y del éster metílico de la
4(trans)-fenoxi-L-prolina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite amarillo.
(Rendimiento = 75%).
[\alpha]^{24}_{D} = -16º
(c = 0,55; CHCl_{3})
Preparación
IC
Operando de manera análoga la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación XCVIII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillo.
(Rendimiento = 75%).
F = 88ºC
[\alpha]^{23}_{D} =
-1,36º (c = 0,5; CHCl_{3})
Preparación
C
Operando de manera análoga a la preparación II, a
partir del compuesto obtenido según la preparación IC, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido beige. (Rendimiento =
77%).
F = 150ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +20,9º (c =
0,58; DMSO)
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a partir
del compuesto obtenido según la preparación C, se obtiene el
producto esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento =
37%).
F = 97ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -2,9º
(c = 0,55; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 202, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido blanco. (Rendimiento = 92%).
F = 147ºC
[\alpha]^{23}_{D} = -4,8º
(c = 0,47; CH_{3}OH)
Preparación
CI
Operando de manera análoga al ejemplo 1, a
partir de
4(cis)-metoxi-1-[(fenilmetoxi)-carbonil]-L-prolina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento = 76%).
[\alpha]^{27}_{D} = -38º
(c = 0,81; CH_{3}OH)
Preparación
CII
Operando de manera análoga a la preparación LXX,
a partir del compuesto obtenido según la preparación CI, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un aceite incoloro. (Rendimiento
= 95%).
Preparación
CIII
Operando de manera análoga a la preparación
XCVIII, a partir del compuesto obtenido según la preparación CII, se
obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido amarillento.
(Rendimiento = 90%).
F = 64ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -17º
(c = 0,69; CHCl_{3})
Operando de manera análoga a la preparación I, a
partir del compuesto obtenido según la preparación CIII, se obtiene
el producto esperado bajo forma de un sólido blanco (Rendimiento =
72%).
F = 64ºC
[\alpha]^{23}_{D} =
-22,7º (c = 0,51; CHCl_{3})
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 204, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 90%).
F = 135ºC
[\alpha]^{27}_{D} = -5,3º
(c = 0,4; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 186, a
partir de
8-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinoleina,
se obtiene el producto esperado bajo forma de un sólido blanco.
(Rendimiento = 62%).
F = 73ºC
[\alpha]^{27}_{D} = +17,2º (c =
0,68; CH_{3}OH)
Operando de manera análoga al ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido según el ejemplo 206, se obtiene el producto
esperado bajo forma de un sólido amarillo. (Rendimiento = 87%).
F = 134ºC
[\alpha]^{23}_{D} = +38º (c = 0,52;
CH_{3}OH)
La actividad de los productos según la invención
ha sido evaluada, según un primer aspecto, en función de su aptitud
para ligarse a los receptores B_{2} de la bradiquinina. Es sabido
que las quininas, uno de cuyos principales representantes es la
bradiquinina, forman un grupo de pequeños péptidos que contribuyen
de manera importante a la respuesta inflamatoria y aparecen por esta
razón implicados en la patología de las enfermedades inflamatorias.
Se sabe igualmente que la bradiquinina es uno de los agentes
algesiantes entre los más potentes conocidos. El modo de la acción
de las quininas y más particularmente de la bradiquinina hace
intervenir un acoplamiento de los péptidos a los dos tipos de los
receptores llamados respectivamente B_{1} y B_{2}. El receptor
B_{2} pertenece a la gran familia de los receptores con siete
dominios transmembranares acoplados a las
G-proteinas y parece más particularmente implicado
en el dominio de las patologías citadas anteriormente. Esta es la
razón por la que los productos de la invención, que tienen la
propiedad de poder fijarse sobre el receptor B_{2}, inhiben la
fijación de la bradiquinina, y, por consiguiente, suprimen su
nefasta actividad. La prueba puesta en práctica para medir esta
propiedad es una prueba de fijación competitiva sobre membranas de
células CHO, que expresan el receptor humano B_{2} utilizando la
bradiquinina marcada con tritio
([^{3}H]-bradiquinina) como ligando.
Los resultados son expresados por el valor del
Ki, tal como se calculan según el método preconizado con la
descripción del ensayo puesto en práctica y descrito según D.Pruneau
y cols. en BR.J, Pharmacol. 1998, 125 p 365-372.
Según un segundo aspecto del control de la
actividad, era importante comprobar que los productos de la
invención poseen efectivamente un carácter antagonista de la
bradiquinina frente al receptor B_{2}, es decir, que el compuesto,
después de fijarse sobre el receptor B_{2}, no provoca los
síntomas análogos a los provocados por la fijación de la
bradiquinina sobre dicho receptor B_{2}. Esta característica
antagonista es expresada por el valor pA_{2} calculado mediante un
ensayo biológico puesto en práctica para medir la inhibición de la
contracción de la vena umbilical humana aislada, por los compuestos
según la invención en presencia de bradiquinina. El procedimiento de
la prueba y el método de cálculo de pA_{2} son descritos en los
artículos de D. Pruneau y cols. publicados en BR.J, Pharmacol. 1998,
125, p 365-372 y JL. Paquet y cols. B.J. Pharmacol.
1999, 126 (en impresión).
Los valores obtenidos por ciertos compuestos de
la invención están reunidos en la tabla 1 que sigue. Los valores
hallados para el Ki muestran valores inferiores a 1 nM,
testimoniando una excelente afinidad de los compuestos para el
receptor B_{2} de la bradiquinina. Los valores hallados para
pA_{2} son representativos del carácter antagonista de los
compuestos frente al receptor B_{2} de la bradiquinina.
Los compuestos de la presente invención, debido a
su propiedad antagonista de la bradiquinina frente a su receptor
B_{2}, son útiles en el tratamiento de las algias, y en el
tratamiento de numerosas patologías que implican la bradiquinina o
sus homólogos. Entre estas patologías, se incluyen los shocks
sépticos y hemorrágicos, las reacciones anafilácticas, la artrosis,
la poliartritis reumatoide, las rinitis, el asma, las enfermedades
inflamatorias del tracto gastrointestinal (por ejemplo, colitis,
rectitis, enfermedad de Crohn), la pancreatitis, ciertos carcinomas,
el angioedema hereditario, la jaqueca, la encefalomielitis, la
meningitis, los accidentes vasculares cerebrales (principalmente los
provocados por un shock traumático cerebral), ciertos desórdenes
neurológicos, los estados inflamatorios vasculares (por ejemplo:
ateroesclerosis y arteritis de los miembros inferiores), los estados
dolorosos (por ejemplo, las cefalalgias, los dolores dentales, los
dolores menstruales), las contracciones uterinas prematuras, la
cistitis, y las quemaduras. Los compuestos según la invención pueden
ser igualmente útiles para la potenciación de agentes
antivirales.
Los compuestos de la presente invención, que
pueden utilizarse en forma de base libre o de sus sales de adición
no tóxicas, en asociación con un excipiente fisiológicamente
aceptable, son en general prescritos en terapéutica humana a dosis
de aproximadamente 1 a 1000 mg/día, bajo una forma administrable por
vía oral, por inyección intravenoso, intramuscular o subcutánea, por
vía transdérmica, por medio de aerosoles o por medio de
supositorios. Estos compuestos son igualmente administrables por vía
tópica, principalmente en forma de gel o de pomada.
Los compuestos de la presente invención
encuentran igualmente su utilidad en el sector de la cosmética para
tratar patologías de la piel o del cuero cabelludo.
Ejemplos | Actividad biológica | |
Ki(nM) | pA_{2} | |
4 | 0,24 | 10 |
10 | 1,0 | 8,5 |
12 | 0,47 | 8,7 |
23 | 0,45 | 9,1 |
30 | 0,73 | 8,7 |
32 | 1,4 | 9,1 |
42 | 77 | 8,3 |
48 | 32 | 8,5 |
50 | 30 | 8,3 |
61 | 21 | 8,1 |
64 | 0,034 | 9,3 |
73 | 10 | 8,4 |
Ejemplos | Actividad biológica | |
Ki(nM) | pA_{2} | |
75 | 2,8 | 8,3 |
77 | 6,1 | 8,6 |
83 | 14 | 7,9 |
87 | 15 | 8,2 |
89 | 55 | 8,0 |
101 | 50 | 8,4 |
103 | 21 | 7,9 |
105 | 7,7 | 8,3 |
109 | 15 | 8,3 |
115 | 32 | 8,5 |
123 | 8,1 | 8,4 |
166 | 5,8 | 8,2 |
170 | 7,8 | 8,0 |
174 | 8,8 | 8,1 |
Claims (12)
1. Compuesto heterocíclico de bencenosulfonamida,
caracterizado porque es escogido entre el conjunto
constituido por:
(i) los compuestos de fórmula I:
en la
que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de 5
miembros, principalmente el imidazol, el pirazol, o el triazol;
Het2 representa un heterociclo nitrogenado de 4,
5 ó 6 miembros de estructura:
en las
que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo hidroxi, alcoxi en C_{1}-C_{4}, fenoxi,
fenilmetoxi -CH_{2}OH, cicloalquiloxi,
cicloalquilalcoxi (donde cada fragmento cicloalquilo está en
C_{3}-C_{8} y el fragmento alcoxi en
C_{1}-C_{4})-NH-CO-CH_{3},
-CO-NH_{2} o
-CO-NH-CH_{3},
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo -CH_{2}OH,
-CH_{2}-O-CH_{3},
-CONR_{3}R_{4},
R_{3} representa un átomo de hidrógeno un grupo
alquilo en C_{1}-C_{3}, un grupo cicloalquilo
en C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquil en
(C_{3}-C_{8})-alquilo en
(C_{1}-C_{3}), un grupo fenilo o un grupo
fenilmetilo,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alguilo en C_{1}-C_{3},
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{n}-COOH,
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6},
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, fenilo,
fenilmetilo, piridinilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, benzoilo,
4-(aminoiminometil)benzoilo,
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{m}-COOH,
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH,
-CO-(CH_{2})_{m}-COOH, o
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
o, R_{5} y R_{6}, considerados juntos, forman
con el átomo de nitrógeno al que están unidos un
N-heterociclo de 5 a 6 miembros.
n = 1, 2, 3 ó 4,
m = 1, 2 ó 3; y
(ii) sus sales de adición.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque Het representa un
grupo 1-(1H)-imidazolilo.
3. Compuesto de fórmula I según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Het2 representa
un grupo 2(S)-pirrolidoinacarboxamida
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo en C_{1}-C_{3}, y
R_{4} representa un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3}, un
grupo-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6},
un grupo piridinilmetilo o un grupo
R_{5} representa un grupo
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH, un grupo
piridinilmetilo o un grupo 4-(aminoiminometil)benzoilo,
R_{6} representa un grupo metilo o forma, con
R_{5} y el nitrógeno al que están unidos, un heterociclo saturado
de 5 ó 6 miembros.
4. Compuesto de fórmula 1 según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Het2 representa
un grupo 2(S)-pirrolidinacarboxamida de
fórmula
en el que R_{5} representa un grupo piridinilo
o un grupo
piridinilmetilo.
\newpage
5. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula I, caracterizado porque comprende las etapas
consistentes en:
(1) hacer reaccionar un derivado de la
8-hidroxiquinoleina de fórmula II:
en la
que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de
cinco miembros que comprende en total 1, 2, 3 ó 4 átomos de
nitrógeno y M representa un metal alcalino, principalmente el sodio
o el potasio,
con un compuesto de fórmula III:
en la
que:
X representa un átomo de halógeno, con
preferencia un átomo de bromo, y
R_{1} representa un átomo de hidrógeno un grupo
OH, un grupo alcoxi o un grupo fenoxi,
en un disolvente anhidro, a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC, durante 0,5 a 10 horas, para obtener un
compuesto de fórmula IV:
en la
que:
Het1 y R_{1} conservan la misma significación
que anteriormente;
(2) hidrolizar la función éster del compuesto de
fórmula IV así obtenido, para obtener un compuesto de fórmula
V:
en la
que:
Het1 y R_{1} conservan la misma significación
que anteriormente;
(3) hacer reaccionar al compuesto de fórmula V
así obtenido, con una amina de fórmula:
(VI)HNR_{3}R_{4}
en la
que:
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1}-C_{3},
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{n}-COOR_{11},
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6},
R_{5} representa un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3},
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{m}-COOR_{11},
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O(CH_{2})_{m}-CH_{2}OH,
o un grupo aminoprotector, (no siendo R_{5} y R_{6}
simultáneamente grupos aminoprotectores),
R_{6} representa un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3}, o un grupo aminoprotector,
R_{11} representa un grupo protector de la
función ácida fácilmente hidrolizable,
n = 1, 2, 3 ó 4,
m = 1, 2 ó 3,
en un disolvente, en presencia de activadores a
una temperatura cercana de la temperatura ambiente
(0-40º, con preferencia 10-35ºC),
durante 2 a 50 horas, para obtener un compuesto de fórmula:
en la
que:
Het1, R_{1}, R_{3}, R_{4} conservan la
misma significación que anteriormente; y
(4) si es necesario, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula VII así obtenido para reemplazar cada grupo
amino por un átomo de hidrógeno, con el fin de obtener el compuesto
de fórmula I':
en la
que:
Het1, R_{1}, R_{3} y R_{4} conservan la
misma significación que anteriormente, con excepción de los grupos
protectores reemplazados por átomos de hidrógeno; y luego,
(5) si es necesario, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula I' así obtenido, con un ácido para obtener la
sal de adición de ácido correspondiente.
6. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizado porque
comprende las etapas consistentes en:
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I'
tal como el obtenido en la etapa (4) del procedimiento según la
reivindicación 5 precedente,
en la
que
Het1 representa un grupo
1-imidazolilo, un grupo 1-pirazolilo
o un grupo 1-(1,2,4-triazolilo),
R_{3} representa H, o un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3},
\newpage
R_{4} representa un grupo portador de una
función amina primaria o secundaria escogido entre:
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NHR_{6}
o
donde R_{6} representa H o un grupo alquilo y n
representa 1, 2, 3 ó 4, con un compuesto halogenado de
fórmula
Y-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
Y-(CH_{2})_{m}-COOR_{11},
o
Y-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
donde
Y es un halógeno, preferencialmente Br o I,
m representa 1, 2 ó 3,
R_{11} es un grupo ácido protector,
principalmente t-butilo, y
R_{13} es un grupo protector de la función
alcohol, principalmente el grupo acetilo,
en un disolvente, en presencia de un agente
alcalino, a temperatura cercana a la temperatura ambiente y durante
5 a 20 horas, para obtener el compuesto de fórmula VII:
en la
que:
R_{3} representa H o un grupo alquilo en
C_{1}-C_{3},
R_{4} representa un grupo
-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-NR_{5}R_{6}
o
R_{5} representa un grupo:
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
-(CH_{2})_{m}-COOR_{11},
o
-(CH_{2})_{m}-CH_{2}-O-(CH_{2})_{m}-CH_{2}OR_{13},
conservando Het, R_{6}, R_{11}, y R_{13} la
misma significación que antes;
(2) efectuar una reacción de desprotección de
cada función alcohol o ácido con el fin de reemplazar R_{13} y
R_{11} por un átomo de hidrógeno, y obtener así los compuestos de
fórmula I correspondientes;
(3) si es necesario, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula I así obtenido con un ácido mineral u orgánico
para obtener la sal correspondiente.
7. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula 1 según la reivindicación 1, caracterizado porque
comprende las etapas consistentes en:
(1) hacer reaccionar al cloruro de ácido de
fórmula VIII:
en la
que:
X representa un halógeno, preferencialmente el
bromo, con un derivado heterocíclico que responde a la fórmula:
donde:
R_{1} representa H, OH, alcoxi, fenoxi,
fenilmetoxi, CH_{2}OH, cicloalquiloxi en
C_{3}-C_{8} o cicloalquilalcoxi en donde el
fragmento cicloalquilo está en C_{3}-C_{8} y el
fragmento alcoxi, en C_{1}-C_{4},
R_{2} representa un
grupo-CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3},
-CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}NR_{5}R_{12},
-CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}OH,
-CONH(CH_{2})_{n}-COOR_{11}
o
n = 1, 2, 3 ó
4,
R_{5} representa H o un grupo alquilo,
R_{11} representa un grupo ácido protector,
y
R_{12} representa un grupo aminoprotector,
en un disolvente, en presencia de una base, a una
temperatura próxima a la temperatura ambiente, durante 10 a 30
horas, para obtener un compuesto de fórmula IX:
\newpage
en la que:
Het2 representa un grupo
y X, R_{1}, R_{2}, R_{11}, R_{12} y n
conservan la misma significación que
antes;
(2) hacer reaccionar al compuesto de fórmula IX,
así obtenido, con un derivado de la
8-hidroxiquinoleina de formula II;
en la
que:
Het1 representa un heterociclo nitrogenado de
cinco miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno y M
representa un metal alcalino,
en un disolvente anhidro, a una temperatura
comprendida entre 0 y 50ºC, durante 0,5 a 10 horas, para obtener un
compuesto de fórmula X:
en la
que:
Het1 y Het2 conservan la misma significación que
antes
(3) si es necesario, efectuar una reacción de
desprotección, para reemplazar R_{11} y R_{12} por un átomo de
hidrógeno, con el fin de obtener un compuesto de fórmula I:
en la
que:
Het1 conserva la misma significación que antes,
y
Het2 representa un grupo
R_{1} tiene la misma significación que
antes,
R_{2} representa un grupo
-CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3},
-CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}NHR_{5},
-CONH(CH_{2})_{n}CH_{2}OH, -CONH
(CH_{2}
\hbox{) _{n} }COOH o
n = 1, 2, 3 ó 4,
y
R_{5} representa H o un grupo alquilo; y
(4) si es necesario, hacer reaccionar al
compuesto de fórmula I así obtenido, con un ácido para obtener la
sal correspondiente.
8. Composición terapéutica caracterizada
porque comprende, en asociación con un excipiente fisiológicamente
aceptable, al menos un compuesto escogido entre el conjunto
constituido por los compuestos de fórmula I y sus sales de adición
no tóxicas según la reivindicación 1.
9. Utilización de una sustancia antagonista de un
receptor de la bradiquinina y hormonas análogas, estando
caracterizada dicha utilización porque se recurre a una
sustancia antagonista del receptor B_{2} de la bradiquinina y
escogida entre el conjunto constituido por los compuestos de fórmula
I y sus sales de adición no tóxicas según la reivindicación 1, para
la obtención de un medicamento destinado a una utilización en
terapéutica frente a estados patológicos que implican la
bradiquinina o sus homólogos.
10. Utilización según la reivindicación 9,
caracterizada porque dicho medicamento está destinado a una
utilización en terapéutica para el tratamiento de estados
dolorosos.
11. Utilización según la reivindicación 9,
caracterizada porque dicho medicamento está destinado a una
utilización en terapéutica para el tratamiento de estados
inflamatorios.
\newpage
12. Utilización según la reivindicación 9,
caracterizada porque dicho medicamento está destinado a una
utilización en terapéutica frente a los traumatismos causados por un
shock severo.
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