CZ303169B6 - Heterocyklické benzensulfonamidové slouceniny jako antagonisty bradykininu - Google Patents

Heterocyklické benzensulfonamidové slouceniny jako antagonisty bradykininu Download PDF

Info

Publication number
CZ303169B6
CZ303169B6 CZ20013067A CZ20013067A CZ303169B6 CZ 303169 B6 CZ303169 B6 CZ 303169B6 CZ 20013067 A CZ20013067 A CZ 20013067A CZ 20013067 A CZ20013067 A CZ 20013067A CZ 303169 B6 CZ303169 B6 CZ 303169B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
compound
preparation
yield
give
Prior art date
Application number
CZ20013067A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013067A3 (cs
Inventor
Dodey@Pierre
Barth@Martine
Bondoux@Michel
Original Assignee
Fournier Industrie Et Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Industrie Et Sante filed Critical Fournier Industrie Et Sante
Publication of CZ20013067A3 publication Critical patent/CZ20013067A3/cs
Publication of CZ303169B6 publication Critical patent/CZ303169B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Rešení zahrnuje slouceniny obecného vzorce I, ve kterém Het1 znamená imidazol, pyrazol nebo triazol, Het2 je dusíkový heterocyklus se 4, 5 nebo 6 cleny, vybraný z heterocyklu II, ve kterých R.sub.1.n. a R.sub.2.n. mají specifický význam, a adicní soli techto sloucenin. Rešení se rovnež týká postupu prípravy sloucenin a jejich použití v terapii, zejména pro lécení patologických stavu, ve kterých je zapojen bradykinin.

Description

Heterocyklické benzensulfonamidové sloučeniny jako antagonisty bradykininu
Oblast techniky
Vynález se týká nových benzensulfonamidových sloučenin, postupu jejich přípravy a terapeutického použití. Tyto nové sloučeniny projevují antagonistický účinek vůči bradykininu a z tohoto důvodu jsou vhodné jako terapeuticky účinné látky, zejména pro léčení bolestí a zánětů, a zejména jsou vhodné pro léčení astmatu, cerebrálního traumatického Šoku a alergické rinitidy.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známo, že jednou z možností léčení určitých patologických stavů bolesti a/nebo stavů zánětového charakteru (jako je například astma, rinitida, septický šok, dentální bolest, atd.) jc inhibování účinku určitých hormonů, jako je například bradykinin nebo kallidin. Ve skutečnosti jsou tyto peptidové hormony zapojeny do velkého počtu fyziologických procesů, přičemž některé z nich jsou úzce spjaty s těmito patologickými stavy.
Přesto, že až dosud není k dispozici žádný komerčně dostupný produkt, který by měl tento způsob účinkování, bylo mnoho výzkumů a studií věnováno snahám o porozumění způsobu fungování kininů a zejména bradykininu a jeho homologů a cílem vyvinout sloučeniny schopné fungovat jako antagonisty bradykininových receptorů. Z mnoha publikací, které se věnují této problematice, je možno zmínit publikaci Pharmacological Reviews Vol. 44, No. 1, str. 1-80 (1992) a Biopolymers (Peptide Science) Vol. 37, str. 143-155 (1995).
Bradykinin je peptidový hormon vytvořený devíti aminokyselinami (Arg-Pro-Pro-Gly-PheSer-Pro-Phe-Arg) a kallidin je peptidový hormon (Lys-Arg-Pro- Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-PheArg), který obsahuje přídavnou aminokyselinu (Lys) ve vztahu k bradykininu. Z dosavadního stavu techniky je rovněž známo, že předchozí studie umožnily získat peptidy, které vzájemně působí na bradykininové receptory, přičemž některé z nich, jako je například bradycor (CP.0127 od firmy Cortech), icatibant (HOE 140 od firmy Hoechst) [„bradycor“ a „icatibant“ jsou mezinárodní nechráněná označení (1NN)] nebo alternativně NPC 17761 (od firmy Scios-Nova), vykazují inhibiční účinek na vázání bradykininu na svůj B2 receptor. Některé z posledních publikací podle dosavadního stavu techniky uvádí jiné peptidy schopné účinkovat jako antagonisty bradykininu prostřednictvím jeho B2 receptoru, mezi nimiž je možno jmenovat například mezinárodní publikované patentové přihlášky WO-A-97/09347, WO-A-97/09346, a patenty Spojených států amerických č. US-A-5610140, US-A-5620958, US-A-5610142 a US-A5597803. Kromě toho byly navrženy jako antagonisty fungující proti navázání bradykininu na jeho B2 receptor ne-peptidové sloučeniny, zejména je možno v tomto směr uvést následující publikace: EP-A-0596406, EP-A-0622361, US A -5578601, US-A-5510380, FR-A-2735128, JP-A-09/04662, FR-A-2737892, WO-A-97/11069, WO-A-97/41104, WO-A-96/13485 a FR-A-2765222. Kromě toho je známo, že určité sloučeniny, jejichž struktura je více nebo méně podobná strukturám sloučenin podle předmětného vynálezu, byly již popsány, zejména v DE-A3617183 a EP-A-0261539, jako látky s případnými antitrombotickými vlastnostmi.
V dané oblasti techniky je tedy možno konstatovat, že zde existuje potřeba zmírnit nebo potlačit stavy bolesti a zánětové stavy u savců, zejména u lidí.
K uspokojení tohoto požadavku byla nalezena nová technická řešení, kterájsou účinná při lečem bolesti, nehledě na původ této bolesti, zejména pokud se týče léčení bolesti spojené se zánětovým nebo traumatickým jevem.
- 1 CZ 303169 B6
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu se navrhuje nové technické řešení, podle kterého se používá, na úrovni brady kin i nového B2 receptoru, konkurenční vazba mezi (i) brady kin inem a odvozenými nebo analogickými hormony, a (ii) antagonistickou látkou, přičemž se používají sloučeniny benzensulfonamidového typu, které jsou strukturně odlišné od výše uvedených známých produktů a jsou schopné omezovat nebo v podstatě inhibovat navázání bradykininu a analogických hormonů na uvedený bradykininový B2 receptor.
Podle tohoto technického řešení se nové sloučeniny podle předmětného vynálezu vážou konkurenčně na bradykininový B2 receptor, takže nenastávají účinky bradykininu na tento receptor (tyto nové sloučeniny se proto označují jako látky působící jako antagonisty). Výsledkem je to, že nastává stav analogický tomu, při kterém není přítomen bradykinin, to znamená pokles bolesti, zánětových reakcí a jiných nepříznivých účinků způsobovaných těmito receptory aktivovanými bradykininem.
Vzhledem k tomuto novému technickému řešení jsou prvním aspektem předmětného vynálezu sloučeniny odvozené od benzensulfonamidu, přičemž tyto sloučeniny představují nové průmyslové produkty. Podle druhého aspektu se předmětný vynález týká postupu přípravy těchto uvede20 ných sloučenin a podle třetího aspektu se vynález týká použití těchto sloučenin, zejména terapeutického použití, jako účinných látek přípravků nebo medicínských prostředků.
Podle tohoto nového technického řešení se podle předmětného vynálezu navrhují nové benzensulfonamidové sloučeniny, které představují nové technické produkty, přičemž tyto sloučeniny jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) sloučeniny obecného vzorce I:
ve kterém:
Hetl představuje pětičlenný heterocyklus obsahující dusík, zejména imidazol, pyrazol nebo tr iazol,
Het2 znamená čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující dusík, jehož 35 struktura je následující:
.
ve kterých:
R( představuje atom vodíku nebo hydroxy lovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, skupinu -CH2OH, cykloalkyloxyskupínu, cykloalkylalkoxyskupinu (ve které každá cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkoxy-část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -NH-CO-CHi, -CO-NH? nebo -CO-NH-CHi, io R2 představuje atom vodíku nebo skupinu -CH2OH, -CH2-O—CHg, -CONR3R4, skupiny
Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalky lovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části 3 až 8 atomů a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenyl15 methylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu (CH2)„-CH2OH, -<CH2)n—COOH, -(CH2)n-CH2-NR5R6, skupiny
- CH
-(CH.) -C5L.-N
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, pyridylethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4—(aminoiminomethyl)benzoylovou skupinu, skupinu -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOH, -<CH2)mCH2-O4CH2)m-CH2OH, -CO-(CH2)m^COOH, nebo skupinu
Ró znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo Rg a Rb společně představují s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, pětičlenný až Šestičlenný N-heterocyklus, n je 1,2, 3 nebo 4, m je 1,2 nebo 3, a
-3CZ 303169 B6 (ii) adiční solí těchto sloučenin.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy uvedených sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití antagonistu bradykininových B2 receptorů, vybraných ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu a jejich nc-toxické adiční soli, pro přípravu léčiv uvažovaných pro terapeutické použití jak v případě lidí, tak zvířat proti patologickým stavům, na nichž se podílí bradykinín a jeho homo logy, zejména proti bolesti, a zejména pro léčeni nebo prevenci patologických stavů spojených se zánětovými nebo bolestivými stavy a proti intenzivnímu traumatickému šoku, zejména cerebrální mu traumatickému šoku.
V případě sloučenin podle předmětného vynálezu, které mají výše uvedený obecný vzorec I, se alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku míní methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo I-methylethylová skupina.
Alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se ve výhodném provedení podle vynálezu míní methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, l-methylethoxyskupina a 1,1dimethylethoxyskupina. Cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku se míní cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, a (cykloalkyl)alkylovými skupinami se míní zejména cyklopropy Imethy lová skupina, cyklopropy 1ethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina a cyklohexylethylová skupina.
V případě, že skupina, jako je například R5, obsahuje heterocyklus, například pyridin, a poloha substituce není specifikována, je třeba zdůraznit, že vazba na heterocyklus může obsahovat jakoukoliv skupinu schopnou substituce.
Pětic lennou nebo šestičlennou NR5R6 heterocyklickou skupinou se míní pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina nebo morfolinová skupina, a zejména se touto skupinou míní I-pyrrolidinylová skupina, l-piperidinylová skupina, l-piperazinylová skupina nebo l-morťolinylová skupina.
Heterocyklus Hetl, který má pět členů, obsahuje jeden nebo více heteroatomů. Ve výhodném provedení obsahuje 1 až 4 atomy dusíku. Jak je znázorněno na výše uvedeném obecném vzorci I, Hetl je napojen na svůj dusíkový člen nebo najeden ze svých dusíkových členů na poloze 4 chinolinové části.
Heterocyklus Het2 je napojen na svým dusíkovým členem na atom síry skupiny SO2, čímž se získá sulfonamidová funkční skupina.
V případě, že na heterocyklu Het2 substituent R2 neznamená atom vodíku, potom uhlíkový atom na tomto kruhu, který má napojený substituent R2, může mít 5 nebo R konfiguraci. V tomto případě mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu neurčené konfigurace (to znamená směs R a S izomerů), nebo ve výhodném provedení se může jednat o jeden z R nebo 5 izomerů, nebo výhodně je tímto izomerem S izomer. Stejným způsobem v případě, že substituent Ri není atom vodíku, potom dojde k vytvoření asymetrického centra a tato sloučenina se může nacházet v nedefinované konfiguraci, nebo může být konfigurace definována jako R nebo S konfigurace, přičemž je výhodná „trans“ konfigurace vzhledem k R? skupině.
„Adičními solemi' se míní adiční soli s kyselinami, které se získají reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve své formě „ne-soli“ s anorganickou nebo organickou kyselinou. Mezi výhodné anorganické kyseliny, které jsou vhodné k získání soli s bazickou sloučeninou obecného vzorce 1, patří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová.
-4CZ 303169 B6
Mezi organické soli, které jsou výhodné k vytvoření soli s bazickou sloučeninou obecného vzorce I, patří kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina Šťavelová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová.
Ze sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce 1 jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých heterocyklus Hetl znamená l—(l//)imidazolylovou skupinu. Podobně jsou výhodné sloučeniny, ve kterých heterocyklus Het2 obsahuje 2(.V)-pyrrolidinkarboxamÍdovou skupinu, skupinu
aještč výhodněji sloučeniny, ve kterých:
R, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH^-CHi-NRsRů, pyridinmethylovou skupinu nebo skupinu /Λ —CH —. N—R i f 3 a R5 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CFhjm-CFbOH, (2-pyridyl)methylovou skupinu nebo 4~(aminoiminomethyl)benzoylovou skupinu,
Rft představuje methylovou skupinu nebo tvoří sR5 a dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklus.
Termínem „teplotou okolí“ se míní teplota v rozmezí od 15 do 25 °C a termínem „teplota blízká 25 teplotě okolí“ se míní teplota od přibližně 0 do přibližně 40 °C.
Obecná metoda přípravy sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, která je výhodná, zahrnuje:
* podle první varianty (A) následující stupně:
(1) reakci 8-hydroxychinolinového derivátu obecného vzorce II:
ve kterém:
Hetl znamená pětičlenný heterocyklus obsahující dusík, který obsahuje celkově l, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, a
-5C7. 303169 B6
M znamená alkalický kov, zejména sodík nebo draslík, se sloučeninou obecného vzorce III:
ve kterém:
X znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu, a
Rt znamená atom vodíku nebo skupinu OH, alkoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, v bczvodém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, při teplotě pohybující se η v rozmezí od 0 do 50 °C po dobu 0,5 až 10 hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV:
ve kterém:
Hetl a R| mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, (2) hydrolýzou esterové funkční skupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce IV podle stupně (1), zejména reakci svodným roztokem hydroxidu sodného, v mísitelném rozpouštědle, jako je například dioxan, při teplotě v rozmezí od 20 do 60 °C a po dobu 1 až 5 hodin, za účelem o získání po okyselení sloučeniny obecného vzorce V:
-6CZ 303169 B6
N
COOH vc kterém:
Hetl a Ri mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (3) reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce V s aminem obecného vzorce VI:
HNR3R4 (VI), ve kterém:
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu 4CH2)tl-CH2OH, -(Chhjn-COORn, 4CH2)n-CH2-NR5Rc, skupiny
R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu (CH2)nl-CH2OH, -(CH2)mCOOR,i, -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH nebo chránící skupinu aminoskupiny, jako je například 1,1-dimethylethoxykarbonylová skupina (BOC) (R5 a R6 nejsou současně chránícími skupinami aminoskupiny),
R6 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, například typu BOC skupiny,
Ri i představuje chránící skupinu acidové funkční skupiny, která se snadno hydrolyzuje, jako je například /-butylová skupina (neboli 1,1-dimethylethylová skupina), n je 1, 2, 3 nebo 4, m je I, 2 nebo 3, ve vhodném rozpouštědle, zejména v dichlormethanu, v přítomnosti aktivátorů, jako je zejména l-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT) a hydrochlorid l-[3-(dimethylaminopropyl)-3-ethyl]karbodiimidu (EDCI), při teplotě blízké teplotě okolí (0 až 40 °C, ve výhodném provedení při teplotě 10 až 35 °C) po dobu 2 hodin až 50 hodin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce VII:
-7CZ 303169 B6
ve kterém:
I letí, R], Ri a R4 mají stejný význam, jako je uvedeno shora, a s
(4) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce VII za účelem odstranění chránící skupiny aminoskupiny nebo acidické skupiny takovým způsobem, aby se nahradily tyto skupiny atomem vodíku, například reakci uvedené sloučeniny obecného vzorce VII s kyselinou trifluoroctovou za účelem odstranění chránící skupiny aminoskupiny typu BOC nebo za účelem io odstranění chránící skupiny acidické skupiny typu /-butylově skupiny, takovým způsobem aby se získal sloučenina obecného vzorce 1:
ve kterém:
Hetl, R], Ri a R4 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s výjimkou chránících skupin nahrazeným atomy vodíku, a potom (5) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou za účelem získání odpovídající adiční soli s kyselinou,
-8CZ 303169 B6 * podle druhé varianty (B) následující stupně:
(I) reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce 1 ve stupni (4) varianty (A), viz výše:
vc kterém:
Hctl znamená 1-imidazolylovou skupinu, l-pyrazoly lovou skupinu nebo 1 -(1,2,4-triazoly1)io ovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 znamená skupinu, která obsahuje primární nebo sekundární aminovou funkční skupinu 15 vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH^jn-CH^-NHRé a skupinu —— m-h kde Rft znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a n znamená 1,2, 3 nebo 4, s halogenovou sloučeninou obecného vzorce:
Y-ÁCH2)m-CH2OR13, Y-ÍCHj^-COOR,, nebo
YAC^^H^-CHCH^^-CH.ORb, ve kterých:
Y znamená atom halogenu, výhodně Br nebo I, m je 1, 2 nebo 3,
Ri i znamená chránící skupinu acidické skupiny, jako je například /-buty lová skupina, a
Rl3 znamená chránící skupiny alkoholové funkční skupiny, zejména acetylovou skupinu, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo acetonitril, v přítomnosti činidla
-9CZ 303169 B6 alkalického charakteru, jako je například uhličitan draselný, při teplotě blízké teplotě okolí a po dobu 5 až 20 hodin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce VII:
ve kterém:
R< znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, Κι znamená skupinu TCIhL-CH^-NRsRó nebo skupinu
CH.
H-Rs io ve které Rs znamená skupinu -(CTRL-d-hORn, -(CH2)m-COORn, nebo -(CH2)m-CH2-O(cn2),„-ch2or)3,
I letí. Rf„ R|i a R,; mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, (2) provedení reakce, pří které se odstraní chránící skupina všech alkoholových a kyselinových skupin za účelem nahrazení skupin Rn a RH atomem vodíku, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, (3) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce 1 s anorganickou nebo 2o organickou kyselinou za účelem získání odpovídající solí, * podle třetí varianty (C) následující stupně:
(1) reakci chloridu kyseliny obecného vzorce VIII:
(Vili) ve kterém:
X znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu,
- 10CZ 303169 B6 s heterocy klickým derivátem odpovídající obecnému vzorci:
ve kterých:
R| znamená atom vodíku, skupinu OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, skupinu CHtOH, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkoxyskupinu, ve které cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkoxy část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, iu R? znamená atom vodíku nebo skupinu -CH2OH, -CH2OCH2, -CONH(CH2)nCH2NR<iRi2, -CONH(CH2)tlCH2OH, -€ONH(CH2)[1COOR,i nebo skupinu
-CQ-NH-CH“( N-R., n jc I, 2, 3 nebo 4,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
Ru představuje chránící skupinu acidické skupiny, a
Ri2 znamená chránící skupinu aminové skupiny, v rozpouštědle, jako je například acetonitril, 20 v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný nebo triethylamin, při teplotě blízké teplotě okolí, po dobu 10 až 30 hodin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce IX:
ve kterém:
Het2 znamená skupinu
-tí
CH.OH nebo m
a X, R], R2, Rn, Rn a n mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, (2) reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce IX s 8-hydroxychinolinovým derivátem 30 obecného vzorce II:
- 11 CZ 303169 B6
ve kterém:
Hetl znamená petíelenný heterocyklus obsahující dusík, který obsahuje I, 2, 3 nebo 4 atomy 5 dusíku, a
M znamená alkalický kov, zejména sodík nebo draslík, za podmínek analogických podmínkám použitým ve stupni (1) předchozí varianty (A), za účelem získání sloučeniny obecného vzorce X:
io ve kterém:
Hetl a Het2 mají stejný význam, jako je uvedeno shora, (3) v případě potřeby provedení reakce, při které se odstraní chránící skupiny, například 15 účinkem kyseliny trifluoroctové, za účelem nahrazení všech Rn nebo Rl2 chránících skupin acidíckých nebo aminových funkčních skupin atomem vodíku, přičemž účelem je získání sloučeniny obecného vzorce I;
- 12CZ 303169 Bó ve kterém:
Hetl má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a
Het2 znamená skupinu
P..
Ri má stejný význam, jako bylo uvedeno shora,
R? znamená skupinu CITOH, -CH2OCH3, -€ONH(CH2)nCH2NHR5, -CONH(CH3),,CH2OH, -CONH(C!l2)i»COOH nebo skupinu
M-H n je I. 2, 3 nebo 4, a
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a (4) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou za účelem získání odpovídající soli.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším za účelem lepšího pochopení ilustrován pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž tyto příklady se týkají (i) příkladů na postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu a (ii) příkladů, ve kterých jsou uvedeny výsledky farmako logických testů provedených se sloučeninami podle předmětného vynálezu. Tyto příklady samozřejmě nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, nýbrž jsou pouze ilustrativní.
V případě sloučenin, které mají asymetrický uhlíkový atom ve své struktuře, nepřítomnost jakékoliv indikace nebo uvedení (R,S) znamená, že jsou tyto sloučeniny považovány za racemické sloučeniny, přičemž v případě sloučenin, které jsou chirální, je tato skutečnost naznačena bezprostředně po indexaci substituentu nesoucího asymetrický uhlíkový atom, v tomto případě (R) a (5) označení je použito, přičemž jsou aplikována Cahn, Ingold a Prelogova pravidla. Použitá nomenklatura odpovídá doporučené nomenklatuře v Chemical Abstracts, takže určité doporučené nomenklatuře v Chemical Abstracts, takže určité deriváty L-prolinu se mohou stát po reakci kyselinové funkční skupiny s aminem deriváty 2(5)-pyrrolidinkarboxamidu.
Příprava I
Methylester 1 -[[2,4-dichlor-3[[[4-(l //-imidazol- 1-y l)-2-methyl-8-chinolyl]oxy] methy 1Jfenyl]sulfonyl]-L-prolinu
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 0,7 gramu (3,11 x IO'3 molu) 8-hydroxy-4— [l//-imidazol-l-yl]-2-methylchinolinu, který byl připraven ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF), načež bylo přidáno 0,11 gramu (3,42 x 10“3 mol) 75% hydridu sodného v oleji. Po minutách za míchání a při teplotě okolí bylo přidáno 1,47 gramu (3,42 x 10“ molu)
- 13CZ 303169 Β6 methylesteru Λ/-| 3-( brommethyl )-2,4-dichlorfenylsul tony Ij-L-prolinu. Po 15 hodinách míchání při teplotě okolí byla takto získaná reakční směs hydro lyžována na ledově vodě a potom byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a potom zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatograťickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a propanolu (v objemovém poměru 95/5). Tímto způsobem bylo získáno 1,07 gramu očekávaného produktu ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 68%.
Teplota tavení = 100 °C |«Γη - -14.4° (c 0,33; CHAOH)
Příprava II t —['[2,4—dichlor—3—[[[4—(I //-imidazol- l-yl)-2-methyl-8-ehinolyl]oxyJmethyl]fenylJsulťonylJL-prolin
Podle tohoto postupu bylo použito 1,6 mililitru (1,6 x 10 3 molu) normálního roztoku hydroxidu sodného ve vodě, který byl přidán do roztoku obsahujícího 0,44 gramu (0,763 x 10 3 mol) sloučeniny získané postupem podle Přípravy I ve 30 mililitrech dioxanu. Tato reakční směs byla zahřívána za současného mírného zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl vložen do vody a tento roztok byl potom opatrně okyselen na hodnotu pH 4,5 za pomoci roztoku kyseliny chlorovodíkové. Požadovaná kyselina se vy srážel a. Získaná sraženina byla zfiltrována, promyta vodou na filtru a sušena při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Podle tohoto postupu bylo připraveno 0,36 gramu požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 89 %.
Teplota tavení = 172 °C.
Příklad I l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-ehinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]Y-methyl-2{5Vpyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 0,35 gramu (0,633 x IO-3 mol) kyseliny získané postupem podle Přípravy II ve 25 mililitrech dichlormethanu, načež bylo přidáno 0,13 gramu (0,686 x 10 ’’ molu) hydrochloridu i-(3^dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI), 0,1 gramu (0,686 x 10 3 mol) l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAT), 0,138 gramu (1,37 x 10~3 mol) triethylaminu a potom 0,05 gramu (0,748 x 103 mol) hydrochloridu methylaminu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Potom byla hydrolyzována v chladné vodě a extrahována dichlormethanem. Získaná organická fáze byla potom usušena za pomoct síranu hořečnatého a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 98/2). Podle tohoto postupu bylo získáno 0,29 gramu požadovaného produktu ve formě pevné surové látky.
Výtěžek: 81 %
Teplota tavení - 90 °C
- 14CZ 303169 Β6
Ια Γυ - -28° (c = 0,46; CH3OH)
Příklad 2
Vínan l-[[2.4-dichlor-3-[[[4-(l //-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]suIfonyl]-/V-methyl-2-(»S3-pyrrolÍdinkarboxamidu
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 0,28 gramu (0,487 x I03 mol) sloučeniny získané postupem podle příkladu I ve 3 mililitrech methanolu, přičemž potom bylo přidáno 0,073 gramu (0,487 x 10 3 L-vinné kyseliny. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl opětně rozpuštěn v 10 mililitrech destilované vody a takto získaný roztok byl potom lyofilizován. Tímto způsobem bylo připraveno 0,34 gramu požadované soli ve formě jemné, světle bílé pevné látky.
Výtěžek: 96 %.
Teplota tavení = 119 °C [a]27,, = -19° (c - 0,45; CH3OH).
Příprava lil
Trifluoracetát jV-(3-aminopropy 1)—4-kyanobenzamidu
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 51 gramů (0,168 mol) 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [3™[(4-kyanobenzoyl)amino]propyl]karbamové ve 300 mililitrech dichlormethanu, načež bylo přidáno 25 mililitrů trifluoroctové kyseliny při teplotě 0 °C a za míchání. Takto získaná reakční směs byla potom uvedena zpět na teplotu okolí a při této teplotě byla udržována po dobu 4 hodin za míchání. Takto získaná směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl potom umístěn do ethyletheru. Požadovaný produkt vy krystaloval. Tento produkt byl zfiltrován, promyt malým podílem ethyletheru na filtru a usušen za sníženého tlaku. Tímto postupem bylo připraveno 52 gramů požadovaného produktu ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 97 %.
Teplota tavení = 160 °C.
Příprava IV /V-[3-[(4-kyanobenzoyl)amino]propyl]-)-[[2,4--dichlor-3-[[[4-( l//-imidazol-l--yl)-2-methyl8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle této Přípravy byl prováděn analogickým způsobem jako postup v příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučenin připravených postupy podle Přípravy II a III, přičemž požadovaný produkt byl získán ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 81 %.
Teplota tavení = 118 °C
- 15CZ 303169 B6 [aJ27í, - -33,2° (c - 0,32; Cl KOI I).
Příprava V
V-[3-[ [4-[am i no(hydroxyim i no)methy I Jbenzoyl (amino Ipropy IJ-l-J [2,4—dichlor-3-([[4-(1Himidazo I-l-y 1)-2--methy l-8-ch i noly I ]oxy| metliv l| fenyl Jsulfony I J—2(A’>—pyrrol idinkarboxam id
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 0,058 gramu (0,843 x 10 3 mol) hydrochloridu hydroxylaminu v 2 mililitrech DMSO, načež bylo přidáno 0,170 gramu (1,69 x 10 3 mol) triethylaminu a potom 0,36 gramu (0,48 x 10 3 mol) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy IV. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, načež bylo přidáno znovu stejné množství hydrochloridu hydroxylaminu a triethylaminu. Po 15 hodinách za míchání této reakční směsi pri teplotě okolí byla získaná reakční směs nalita do vody. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla oddělena filtrací a potom promyta vodou a sušena za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Tímto způsobem bylo připraveno 0,37 gramu požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 98 %.
Teplota tavení = 160 °C |aj'7D = -22,5° (c ~ 0,35; CH3OH),
Příprava VI jV-[3-[[4-[[(acetyloxy)imino]aminomethyl]benzoyl]amino]propyl]-l-[[2,4-dichlor-3-[[[4(I //-imidazol-!-yl)-2-methyl-8-ch ino lyl]oxy ] methy 1] feny l]su IfonylJ^CST-py rrolid i n karboxamid
Podle tohoto postupu byla použita suspenze obsahující 0,32 gramu (0,41 x 10“3 mol) sloučeniny získané postupem podle Přípravy V v 10 mililitrech dichlormethanu, načež bylo přidáno 0,134 gramu (1,23 x 10 3 mol) anhydridu kyseliny octové. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě okolí, načež bylo znovu přidáno 0,134 gramu anhydridu kyseliny octové a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 hodin. Získaná reakční směs byla potom hydrolyzována a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta vodou a potom sušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo připraveno 0,32 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 95 %.
Teplota tavení = 96 °C [a]27D = -20,3° (c = 0,32; CH3OH).
- 16Příklad 3
Λ'-[3-[ [4-(aminoiminomethy!)benzoyl]amino]propyl]-l-[[2,4—dichlor-3-[[[4—(!//-imidazol-1yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pynOlidÍnkarboxamid
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 0,31 gramu (0,377 x 10-3 mol) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy VI ve 20 mililitrech methanolu, načež bylo přidáno 0,12 gramu
Líndlarova katalyzátoru (s přídavkem 50 palladia). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána pod atmosférou vodíku za atmosferického tlaku a teploty okolí po dobu 6 hodin. Použitý katalyzátor byl potom odstraněn odfiltrováním a získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom přemístěn do vody a tento roztok byl zalkalizován na mírně alkalickou hodnotu pH za pomoci IN roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsobem vznikla bílá sraženina, která byla odfiltrována, promyta vodou a potom usušena za sníženého tlaku. Přečištění tohoto produktu bylo provedeno chromatografie kou metodou na silikagelu naroubovaném NH2 (Lichroprep* NH2), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98/2. Tímto způsobem bylo připraveno 0,19 gramu požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 66 %.
Teplota tavení - 148 °C [ct]27o = -28,3° (c = 0,36; CH3OH).
Příklad 4
Bis methansulfonát /V-[3-[[4-<aminoiminomethyl)benzoyl]amino]propyl]-l-[[2,4-dichlor-3[[[4-( l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl}--2(S,)-pyrrolidÍnkarboxamidu
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 0,17 gramu (0,22 x i0’?' mol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3 ve 4 mililitrech methanolu, načež bylo přidáno 0,0428 gramu (0,44 x 10“1 mol) methan sulfonové kyseliny. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl opětně rozpuštěn v destilované vodě, přičemž takto získaný roztok byl zfiltrován a potom lyofil izován. Podle tohoto postupu bylo připraveno 0,16 gramu požadovaného produktu ve formě bílé vločkovité pevné látky.
Výtěžek: 75 %.
Teplota tavení = 176 °C.
[afA = -28,3° (c = 0,32; CHjOH).
Příprava VII l-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-2()S)-pyrrolidinmethanol
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 1 gram (2,95 x 10“1 mol) 3-brommethyl-2,4dichlorbenzensulfonylchloridu v 10 mililitrech acetonitrilu, načež byly přidány 4 mililitry vody. Potom bylo přidáno 292 μΐ (2,95 x 10-3 mol) L~(+)-prolinoIu a roztok obsahující 886 miligramů uhličitanu draselného ve 4 mililitrech vody. Po 20 hodinách za míchání pri teplotě okolí byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla potom promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo připraveno 1,2 gramu surového produktu, který byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 80/20. Tímto způsobem bylo připraveno 0,92 gramu požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 77 %.
- 17CZ. 303169 B6
La]2ftD 16,5'’ (c - 0,5; CH3OII).
Příklad 5 —| {2,4--dichlor 3-11 }4-{ l//—iinidazol—1 —yl)—2—methy 1—8—chinolyI |oxy JmethvI ]fenyl |sulfony]]— 2(iSy-pyrrolidinmethanol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito X-hydroxy—4-(l/Y-Ímidazol-l-yl)-2-methylchÍnolinu a sloučeniny připravené postupem podle Přípravy VII, přičemž požadovaný produkt byl získán ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 35 %.
Teplota tavení = 76 °C.
[<xJ26D - -14,9° (c - 0,8; CH3OH).
Příklad 6
Methansulfonát l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l //-imidazol~l~yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(tV)-pyrrolidÍnmethanolu.
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5 a jednoho molámího ekvivalentu methansulfonové kyseliny. Požadovaný produkt byl získán ve formě světle žlutých krystalků.
Výtěžek: 90 %.
Teplota tavení = 134 °C.
[aj2% = +3,1 ° (c - 0,84; CH3OH).
Příklad 7 l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-pyrazol-l-yl)-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)pyrrolidinmethanol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 5, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-2-methyl—4-{l//-pyrazol-l-yl)chinolinu, přičemž požadovaný produkt byl získán ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 77 %.
Teplota tavení = 65 °C.
[α]2ΰη = -14,9° (c = 0,7; CH3OH).
- 18CZ 303169 B6
Příklad 8
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[L2methyM( I //-pyrazol-l-ylb-H-chinolyljoxyJmethyl]1 'enyl] su Ifonyl l-2(ó}-pyrrolidinmethanolu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 7 a požadovaná sůl byla získána ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek: 99 %.
Teplota tavení = 120 °C.
[a]26,) = H .2° (c = 0,75; CH,OH).
Příprava Vlil
1,1-dimethy lethyl ester kyseliny 4-[[[[l-[(íenylmethoxy)karbonyiJ-2(1ST)-pyrrolidinyllkarbonyl]am inolmethy lj-1 -pí perid i n karboxy lově
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito JV-[(fenylmethoxy)karbonyl]-L-prolinu a 1,1-dimethy lethyle steru kyseliny 4-(aminomethyl)-l-piperidinkarboxylové, a požadovaný produkt byl získán ve formě krémoví tě bílé pevné látky.
Výtěžek: 99 %.
Teplota tavení = 50 °C.
[a]2ĎD --31° (c = 0,80; CH3OH).
Příprava IX
l.l-dimethylethylester (acetát) kyseliny 4-[[[(2(S)~pyrrolidiny1]karbonyl]amino]methyl]-lp i perid i n karboxylové
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 100,9 gramu (0,23 mol) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy VIII v kyselině octové. Pod atmosférou dusíku bylo přidáno 96,4 mililitru (1,02 mol) cyklohexadienu a potom 2 gramy 10% palladia na uhlíku. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu v rozmezí od 10 do 15 °C byla takto získaná reakční směs zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a ethanolu (v objemovém poměru 9/4). Podle tohoto postupu bylo připraveno 60 gramů požadovaného produktu a tento produkt byl ve formě oranžového oleje.
Výtěžek: 72 % (vyjádřeno jako sůl s kyselinou octovou) [a]22D = -36,8° (c = 0,63; CH3OH).
- 19CZ 303169 B6
Příprava X
1,1- dimethy lethy lester kyseliny 4-[ [ [ [ ![|3(br(^iimethyl)2,4-diehloríenyl]sulídr)yl]-2(X)pyrrolidinyljkarbonyl lamino Imethy I j-l-piperidinkarboxy lové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3-(brommethyl)-2,4~dichlorbenzensulfonylchloridu a sloučeniny získané postupem podle Přípravy IX, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 97 %.
Teplota tavení = 80 °C.
|a|22D--31° (c = 0,92; ClhOH).
Příprava XI
1,1-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[14[2,4-dichlor-3-[[[441//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8ehinolyljoxy jmethy I] fenyljsulfonyl |—2(Λ>)—pyrrolidiny l ] karbonyl ]aminolmethyl]-l-piperidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy X, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě krémovité pevné látky.
Výtěžek: 44 %.
Teplota tavení = 100 °C.
|aJ27D = -28,8° (c - 0,36; CH3OH).
Příklad 9
-[[2,4-dichlor-3-[[[4417/-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]suIfonyl]/V-(4“P i pe ri d i ny 1 m ethy I )-2(S)-py rro I i d i π karboxam íd
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího 6 gramů (7,92 x I0 3 mol) sloučeniny získané postupem podle Přípravy XI ve 100 mililitrech dichlormethanu, přičemž potom bylo přidáno 0,856 gramu (7,92 x I0“3 mol) anisolu. Takto získaná směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a potom bylo přidáno 5 mililitrů kyseliny trifluoroctové. Takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu 15 hodin při teplotě okolí a potom byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl potom přemístěn do vody a takto připravený roztok byl zalkalizován na alkalickou hodnotu pH pomocí roztoku normálního hydroxidu sodného. Tato reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, načež byla organická fáze usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována. Surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95/5/0,02. Tímto způsobem bylo připraveno 4,4 gramu požadovaného produktu a tento produkt byl ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 84 %.
-20CZ 303169 B6
Teplota tavení = 150 °C.
[a]D = -47° (c = 0,35; CTT,OH).
Příklad 10
Divínan 1 — | [2.4 —dichlor—3-( |[4—( l//-imidazol-I-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfony l]-/V-(4-piperidiny Imethy l)-2(5)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené podle příkladu 9 a dále bylo použito 2 mol kyseliny vinné na mol uvedené sloučeniny. Požadovaný produkt byl získán ve formě bílé vločkovité pevné látky.
Výtěžek: 81 %.
Teplota tavení = 145 °C.
[ď|27D = -23,7° (c = 0,31; CH-,ΟΗ).
Příprava XII
2-(2-jodethoxy)ethylester kyseliny octové
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2,4 gramu (14 x 10 3 mol) 2-(2-chlorethoxy)ethylacetátu v 60 mililitrech acetonu, přičemž potom bylo přidáno 22 gramů (0,144 mol) jodidu sodného. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přemístěn do vody a ethylacetátu. Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Podle tohoto postupu bylo připraveno 2,81 gramu požadovaného produktu, který byl použit bez dalšího čištění ve formě oranžového oleje.
Výtěžek: 78 %.
„d- 1,468.
Příprava XIII l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l/f-Ímidazol-l~yl)-2-methyl-8~chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]jV-[[l-[2-[2-(acetoxy)ethoxy]ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolÍdinkarboxamid
Podle tohoto postupu byla použita reakční směs obsahující 0,3 gramu (0,456 x 10“3mol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 9 v 10 mililitrech acetonitrilu a 4 mililitrech dimethylformamidu. Potom bylo ktéto reakční směsi přidáno 95 miligramů (0,68 x 10 3 mol) uhličitanu draselného a potom 130 miligramů (0,5 x !0 3 mol) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XII, přičemž tyto látky byly rozpuštěny ve 2 mililitrech acetonitrilu. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání při teplotě okolí po dobu 15 hodin a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom přemístěn do dichlormethanu a takto získaná organická fáze byla promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn chromatografie kou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (v objemovém
-21 CZ 303169 Bó poměru 9/1/0,02). Tímto způsobem bylo připraveno 0,18 gramu požadovaného produktu ve formě přírodně zbarvené pevné látky.
Výtěžek: 50 %.
Teplota tavení ~ 90 °C lapn ”35,8° (c = 0,31; ClhOH).
Příklad 11 l ([2,4 dichlor—3—[[[4 ( 1// imidazol—1-yl}—2—methyl—8—chinolyl]oxy]methyl[fenyl]sulfonyl| /V-([I-[2-(2-hydroxyethoxy)cthyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(tV>-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 0,17 gramu (0,216 x 10 3 mol) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XIII v 7 mililitrech methanolu, načež byl přidán 1 gram pryskyřice Amberliť’ IRA 400 (v OH formě). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a potom byla zfiltrována tak, aby byla oddělena pryskyřice. Po zkoncentrování a oddělení filtrátu za sníženého tlaku bylo získáno 0,14 gramu požadovaného produktu ve formě bílé práškovité pevné látky.
Výtěžek: 88 %.
Teplota tavení - 96 °C l<x]25,> - -38,5° (c = 0,32; CífOH).
Příklad 12
Vínan l [[2,4-dichlor-3-[[[4-(l// -imidazol-I-yT)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sullbnyl |-/V-[[l-[2(2-hydroxyethoxy)ethyl]—4—piperidinyl]methyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 11, a tímto způsobem byla připravena požadovaná sůl ve formě vločkovité bílé pevné látky.
Výtěžek: 99 %.
Teplota tavení = 135 °C.
[a]25D = -38° (c = 0,43; CH-,ΟΗ).
Příprava XIV
1,1-dimethylethylester jV-[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinoIyl3oxy ] methy l]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinyl] karbony l]gly činu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu l, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy ÍI a 1,1-dimethylethylglycinát, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
-22CZ 303169 B6
Výtěžek: 93 %.
Teplota tavení = I 10 °C.
[a]22D = -49° (c = 0,3; CtfOH).
Příklad 13 i o
Trifluoracetát Λ-[[ l [[2.4-diehlor-3-[[[4 -( l/7-imidazol-l-yl)-2 methyl-8-ehinolyl]oxyjmethyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinyl]karbonyl]glycinu
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 0,27 gramu (0,4 x 10~3mol) sloučeniny získané postupem podle Přípravy XIV v 5 mililitrech dichlormethanolu a 43 miligramů (0,4 x 10 1 mol) anisolu, přičemž potom bylo přidáno při teplotě 0 °C 1,5 mililitru kyseliny triťluoroetové. Tento roztok byl potom promícháván při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Takto připravená reakční směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku a získaný zbytek byl triturován ethy(etherem. Použité rozpouštědlo bylo odstra20 něno s rozpustnými produkty a zbytek byl opětně rozpuštěn v destilované vodě. Takto získaný roztok byl zílltrován a lyofi lizován. Tímto způsobem bylo připraveno 0,285 gramu požadovaného produktu ve formě žlutavé jemné pevné látky.
Výtěžek: 86 %.
Teplota tavení -7 132 °C.
[a]22D = 9C (c = 0,64; CH3OH).
Příklad 14 l-[f2,4-dichlor-3[[[4-(l//-imidazol-l -yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]yV-[2-(dimethylamino)ethyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy II a N,Ndimethylethylendiaminu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě béžového prášku.
Teplota tavení = 88 °C.
[<x]J’D = -44° (c = 0,37; CH,OH)
Příklad 15
Vínan l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-( 1 H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-/V—[2-(dtmethylamino)ethyl]—2(Ó)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 14, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě šedavé bílé vločkovité pevné látky.
Výtěžek: 93 %.
-23CZ 303169 B6
Teplota tavení = 132 MC.
|<x|2‘’i, = -41° (c = 0,58; CH3OH).
i i
Příklad 16 i l-[[ 2,4-dichlor-3-[[[4-( 1 //-imidazol- l-yl)-2-methy Ι-8-chÍnolylJoxy jmethy l]těnyl]sulfonyl]/V-[3-(dimethylamino)propyl]-2(,V)-pyrroTidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy II a N,Ndimethyl-1,3-propandiaminu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 40 %
Teplota tavení - 80 °C.
M'’d 47° (c - 0,33; CH,OH).
Příklad 17
Ví nan l-[[2,4-diehlor-3[[[4-(\H--imidazol- l-yl)-2-mcthyl-8-chÍnolyl]oxy]methyl]fcnyl]sulfonyl]-A-[3-(dimethylamino)propyl]-2(Ó)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 16, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 87 %.
Teplota tavení =131 °C.
[α]24υ = -43° (c = 0,42; CH3OH).
Příklad 18
I—[[2,4—dichlor—3- [[[4-< I //-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyI]fenyl]sulfonyl]/V-[4-(d imethy lam i no)butyl]~2(5)-pyrrolidin karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy II a /V.jV-dimethyl-l,4-butandiaminu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 51 %
Teplota tavení = 75 °C.
[a]D = -49° (c = 0,31; CH3OH).
-24CZ 303169 B6
Příklad 19
Vínan I-[[2,4-dichlor 3 -[[[4 {1 //-imidazol-1 -yl)-2-methyl-8-chinoIyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonylJ-/V-[4-(dimetbylamino)butylJ-2(iS')-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 18, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě šedavě bílé vločkovité pevné látky. Výtěžek: 90 %.
Teplota tavení - 125 °C.
= -33° (o = 0,35: CH,OH).
Příklad 20 —([2,4—dichlor—3—[[[4—(1 //-imidazol- l-yl)-2-methy 1-8-chi nolyljoxy] methy l]fenyl]sulfonyl]V-[(l-methy l-4-piperidinyl)methyl]-2(Óf)~pyrrolÍdinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 0.6 gramu (0,677 x 10 3 mol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 9 ve 20 mililitrech dichlormethanu a potom bylo přidáno 0,15 gramu (1,49 x IO”3 mol) triethylaminu, načež bylo potom přidáno 0,08 gramu paraformaldehydu a 0,37 gramu (27,1 x 10”3mol) chloridu zinku. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání po dobu 1 hodiny, načež bylo přidáno 0,1 gramu (2,64 x I0-3 mol) tetrahydridoboritanu sodného a 2 mililitry methanolu. Míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu dalších 15 hodin a takto získaná směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom přemístěn do vody a takto získaná vodná fáze byla zalkalizována na alkalickou hodnotu pH za pomoci amoniakálního roztoku, přičemž potom byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena a potom zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom přečištěn chromatografie kou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (v objemovém poměru 95/5/0,2). Tímto způsobem bylo získáno 0,25 gramu požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 55 %.
Teplota tavení = 86 °C [a]27D = -36° (c = 0,33; CH,OH).
Příklad 21
V ínan 1—[[2,4—dichlor—3—[[[4—(1/ř—imidazol—1—yl)—2—methyl—8—chinoly l]oxy]methyl] feny l]sulfonyl ]-/V-[( 1-methyl—4—pi peří diny l)methyl ]-2(5)-py rro lidi nkarboxam idu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 20, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 97 %.
-25CZ 303169 B6
Teplota tavení = 135 °C.
ItxJ27,, - -34,3° (e - 0,58; Cl TOU).
Příprava XV
1-((2,4-dichlor-3-|||4-{ 17/imidazol-l-y l)2-methyl-8-chinolyl]oxy (methyl |ťenyl]sulfonyl]/V-[[ 1(3-(acetoxy )propyl]-4-piperidinyl |methyl]-2(X)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 9 a 3-jodpropylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt. Výtěžek: 96 %
Teplota tavení - 96 °C.
[a]27,, = -32,2° (c = 0.30; CH,OH).
Příklad 22 l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imÍdazol-í-yl)-2-rnethyl-8--chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]/V-[[ l~(3-hydroxypropyl)-4-piperidinyl3methyl]-2GS)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 0,13 gramu (0,167 x 10 7 mol) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XV v 5 mililitrech methanolu. Potom byl přidán 1 mililitr vody a 50 miligramů (0,385 x 10 2 mol) uhličitanu draselného. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 hodin při teplotě okolí a potom byla zkonccntrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom přemístěn znovu do dichlormethanu a organická fáze byla promyta vodou a potom byla usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn chromatograťickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 98/2). Podle tohoto příkladu bylo získáno 0,09 gramu požadovaného produktu ve formě bílé jemné pevné látky. Výtěžek: 74 %.
Teplota tavení - 90 C.
[a]27D = -35,5° (c = 0,35; CH3OH).
Příklad 23
Vínan I-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(]//-imidazol-l-yl}-2-methyl-8-chÍnolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-/V-[[143-hydroxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(5)-pynOlidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 22, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený produkt ve formě bílého pevného prášku.
Výtěžek: 95 %.
Teplota tavení = 145 °C.
-26CZ 303169 136 [α|\ - -10,4° (c - 0,32; CI13OH).
Příprava XVI
1,1-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-iniidazol-l-yl)-2-methyl-8ehinolyl |oxv |methyl]fěnyl]sLilfonyl]-2(.Sr)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methy!]-l-piperidinoctové.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 0,45 gramu (0,684 x 10 3 mol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 9 ve 4 mililitrech dimethylformamidu a 30 mililitrů acetonitrilu. Potom bylo přidáno 0,11 gramu (0,752 x 10'3 mol) uhličitanu draselného a potom 0,133 gramu (0,684 x 10“3 mol) /-butylbromacetátu. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání při teplotě okolí po dobu 15 hodin a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom znovu přemístěn do vody a vzniklá sraženina byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a potom usušena a zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 98/2). Tímto způsobem bylo připraveno 0,31 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 60 %.
Teplota tavení = 100 °C.
[a]23D = -40° (c - 0,30; CH3OH).
Příklad 24
Bis trifluoracetát kyseliny 4—|[[[l-[[2,4—dichlor—3—[[[4—(l//—imidazol—l—yl)^2iuethy1—8chinolyl]oxyjmethyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-l-pipendinoctové.
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 90 %
Teplota tavení = 149 °C.
[a]2,„ = -41 ° (c = 0,40; CH,OH).
Příprava XVII
Methylester l-[[2,4-dichIor-3-[[[2-methy 1-4-(l//-pyrazol-1-yl}-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-4-{l//-pyrazoI-l-yl)-2-methylchinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
-27CZ 303169 B6
Výtěžek: 96 %
Teplota tavení 90 °C.
|a|25D =-19° (c 0,50; CHCL)·
Příprava XVIII l| f 2,4tltch lor3 [ 112inethy 1-4-( I //-pyrazollvl) 8-chinolyl|oxy [methyl ] fenyl Isulfony 1]L-prolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodně bílého prášku.
Výtěžek: 91 %
Teplota tavení -- 148 °C.
[a]27,, - +1° (c - 0,40; DMSO),
Příprava XIX
1,1 -dimethylethylester kyseliny 4-[L[|J [[2,4-dichlor-3-[[[2 methyl-4-(l/-/ pyrazoI-l-yl)-8chinolyl]oxy]methyllfenyl]sulfonyl]-2(Á)-pyrr0lÍdinyl]karbonyl]amino]methyl]-l-piperÍdinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XVIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XVII a /-buty lesteru 4-(am i nomethyl)-! -piperid i nkarboxy lové kyseliny, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 52 %.
Teplota tavení = 109 °C.
[aj25,, - 45° (c = 0,44; CHCI,).
Příklad 25
Bis trifluoracetát l-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(17T-pyrazol-l-yl)-8-chinoIyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-jV-(4-piperidinylmethyl)-2(5)-pyrroIidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XIX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 89 %
Teplota tavení = 125 °C.
-28CZ 303169 B6 [af’D - -27° (e 0,30; CH3OH)
Příprava XX
1,l -dimethylethylester kyseliny 4-[[[[ l-([2,4-dichlor-3-[[[2-methyl^t-(IH-\,2,4-triazol-1yl)-8-ehinolyl|oxyJinethyl]íenyl [sulfony IJ-2(1S>pyrrolidinyl]karbony!]aniino]methylJ-l-piperidinkarboxylové
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobemjako postup podle Přípravy XI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy Xa8hydroxy-2-methyl-4—(1//-1,2,4-triazol-l-yl)chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové zbarveného prášku.
Výtěžek: 94 %
Teplota tavení - 94 °C.
[a]24,, = -44° (c = 0,57; CHCI,)
Příklad 26
Bis tri fl uoracetát l-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl—4-( 1//-1,2,4-tríazol-l-yl)-8_chÍnolyl]oxy]methyljfenyl]sulfonyll-;V-(4-piperidÍnylmethyl)-2(lSr)“pyrro]idinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 25, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé krémoví té pevné látky.
Výtěžek: 89 %
Teplota tavení - 130 °C.
[oi]'8d = -28° (c = 0,63; CH,OH).
Příprava XXI l-[[2,4-Hdichlor-3~[[[2-methyl-4-(l//~pyrazol-l-yl)-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]V-[[l-[3-{acetoxy)propyl]^4—piperidinyl] methy l]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XV, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 25 a 3-j od propy lacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 64 %
Teplota tavení = 89 °C.
[<x]2,d = -41 ° (c = 0,60; CHCI,).
-29CZ 303169 B6
Příklad 27
I—[ 12,4—dichlor—3-| [ 12—methyl—4—(l//—pyrazol—l—yl)—8—chinolyljoxyjmethyl]fenyl]sulfonyl]— /V-| 11{3- hydroxypropyl)—í-p i per id i nyl| methy l|-2(Ar)-pyrro lid in karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 22, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého jemného prášku.
io
Výtěžek: 95 %
Teplota tavení = 112 °C.
[ct|24D - 42° (c - 0,38; CHCh).
Příklad 28
Vínan 1-[[ 2,4-d Ích lor-3-[[[2-methy 1-4-( I //-pyrazol-l-yl)-8-chino lyl]oxy] methy IJfenylj5ullónyl|--.V [[ l-(3-hydroxypropyl)'4-piperidiny]]methylJ-2(Á')-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 27, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení = 136 °C.
[<x]D = -39° (c = 0,50; CH3OH).
Příprava XXII l-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl—4-(1//-1,2,4-triazol-l~y l)-8-ch i nolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-/V~[[l-[3-(acetoxy)propyl]-4~piperidinyl]methyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamÍd
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 40 XV, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 26 a
3-jodpropylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě krémově bílé pevné látky.
Výtěžek: 47 %
Teplota tavení - 120 °C.
[a]2óD = ~61°(c-0,4; CHCh).
Příklad 29
-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methy 1-4-( 1 H—\ ,2,4-tríazol-l -yl)-8—ch moly l]oxy]methyl]feny lisu lfonyl]-jV-[[l -(3-hydroxy propy l)—4—piperidi nyl] methy l]-2(5)-pyrrolid i n karboxamid
-30CZ 303169 H6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 22, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě krémově bílého prášku.
Výtěžek: 83 %
Teplota tavení - 136 °C.
[<xl”D = -48° (c - 0,55; C1IC13).
Příklad 30
Vínan 1 -((2,4-d ích lor—3| [[2-methy l^-( 1 H-\ ,2,4-triazol-l-yl)-8-chÍnolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-/V-[[l-(3-hydroxypropyl)-4-pÍperidinyl]methyl]-26S>-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 29, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 123 °C.
[cc]2’d - -43° (c - 0,48; CH,OH).
Příprava XXIII l-[[2,4-dichíor-3-[[[4-{l//-ÍmidazoI-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]7V-[[1-[3-(acetoxy)butyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(Sy-pynOlidÍnkarboxaiTiid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XV, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 9 a 4jodbutylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt.
Výtěžek: 63 %
Teplota tavení = 86 °C.
[a]22D = -44° (c = 0,86; CHC13).
Příklad 31
I -[[2,4-d ichlor—3—[[[4—(1 //-imidazol- l-yl)-2-methy l-8-chinolyi]oxy] methyl] feny Ijsulfonyl]/V-[[l-(4-hydroxybutyl)-4-pÍperidinyl]methyl]-2(Ó)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé látky.
Výtěžek: 96 %
Teplota tavení = 112 °C.
-31 CZ 303169 B6 |α|”η = -49°(e 0.78; CHCI,).
Příklad 32
Vínan l-|l2,4-diehlor-3-| [[4-( 11 l-iinidazol l yl>-2 -niethyl--8-chinolyl|oxy|methyl]ťenyI]su Ilony 11- N-11 I -{4-hydroxy butyl)- 4pi per td i nyl] met hyl]-2(S)-py rro lidi nkarboxani idu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 31, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 96 %
Teplota tavení ~ 133 °C.
laJ22D -41° (e - 0,82; CH3OH).
Příprava XXIV
4-[(3-brommethy 1-2,4-dichlorfenyl)su Ifony 1] morfolin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy Vil, přičemž jako výchozí látky bylo použito morfolinu a 3-brommethyl-2,4-dichlorbenzensu Ifony leh lorídu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 85 %
Teplota tavení = 128 °C
Příklad 33
8-[[2,6-dichlor-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]methoxy]-4-(1//-imidazol-l-yl)-2-methylchinolin
Po stup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito produktu získaného postupem podle Přípravy XXIV a 8-hydroxy-4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methylchinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 34 %
Teplota tavení = 148 °C
Příklad 34
Trifluoracetát 8 -[[2,6-dichlor-3-(4-morfolinylsulfony])fenyl]methoxyJ-4-( 1//--imidazot l - ví)2-methylchinolinu
-32CZ 303169 B6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito produktu získaného postupem podle Příkladu 33, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě krčmově zbarveného lehkého prášku.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 93 °C
Příklad 35
8-f [2.6—dichlor-3-(4-morfol iny Isu Ifonyl )feny I] methoxy J-2-methy 1-4-( l//-pyrazo l-l-yl)chinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 33, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-4-(l//-pyrazol-l-yl)-2-inethylehínolÍnu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě Šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 83 %
Teplota tavení = 178 °C
Příklad 36
Trifluoracetát 8-[f2,6-dichlor-3-(4-morfolinyisulfonyl)fenyl]methoxyJ-2-methyl—4-(l//-pyrazol-l-yl)chinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 34, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 35, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 89 %
Teplota tavení - 110 °C
Příprava XXV l-[(3-brommethyl-2,4~dichlorfenyl)sulfonyl]-4~(hydroxymethyl)piperidin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XXIV, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-(hydroxymethyl)piperidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 88 %
Teplota tavení = 121 °C.
-33CZ 303169 Β6
Příklad 37
1- [ 12.4 díchior S 1114 < 1//--imidazol— I —yl>2 methyl-8—chinolyl]oxy |rnethyl]fenyl|sulfonyl]4-piperidinmethanol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 33, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXV, a X liydroxy 4 ( I// imidazol-l yl> 2 methylchinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 40 %
Teplota tavení-= 100 °C.
Příklad 38
Trifluoracetát I-|[2,4—dichlor—3—f[[4—<I // imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]mcthyl]fenyl ] sul fony IJ-4-pÍperidinmethanolu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 34, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 37, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku. Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 109 °C.
Příklad 39
-[ [2,4tl ich lor-3-f [ [2- met hy 1-4-( l//-pyrazof-l-yl)-8-ch i nolyljoxy] methyl] fenyl] sul fony I]4-piperidinmethanol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 37, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXV a 8~hydroxy-2-methyM—(l//-pyrazol-l-yl)chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 74 %
Teplota tavení = 138 °C.
Příklad 40
Trifluoracetát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl~4-(1//-pyrazol-l-yI)-8~chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4—piperidinmethanolu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu
34, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 39 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě krémově bílého prášku.
-34CZ 3(13169 Β6
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 90 °C.
Příprava XXVI
Methylester l-|Í2,4-dichlor-3-[[[4-(l/7-imidazol-l-yl)-2-niethyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fcny I) su Jfony I )-4( /? )-hydroxy-L -prol i n u
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito methy lesteru jV-[( 3-brom methy 1-2,4-dichlorfěny 1)sulfonyl]—4-(/ř>-hydroxy-(L)-prolinu a tímto zpusobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek: 69 %
Teplota tavení = 78 °C.
[alD = +1° (c = 0,66; CH^OH).
Příprava XXVII l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-Ímidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxyjmethyl]fenyl]sulfonyl]4(/?)-hydroxy-L-prolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXVI a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 51 %
Teplota tavení = 140 °C.
[a]27D = +13° (c = 0,38; CH3OH).
Příprava XXVIII
1, l-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[l-[[2,4-dichlor_3-[[[4-(l//~irnidazol-l-yl)-2~rnethyl-8chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]“4(/?)-hydroxy-2(S)-pyrroiidinyl]karbonyl]amino]methyl]1-piperidinkarboxylové
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXVII a z-butylesteru 4-(aminomethyl)piperidinkarboxylové kyseliny a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 65 %
Teplota tavení = 124 °C.
[a]24D = -6° (c = 0,51; CH3OH).
-35CZ 303169 B6
Příklad 41
I—| |2,4-diclilor—3—[(j 4—(1//—imidazol—1—yl)—2—methyl—8—ehinoly) (oxy (methyl (fenyljsulfonyl]— 4(/?)—hydt-oxy—Λ/-(4--piperidin methy l)-2(,V)-pyrro lidi nkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXV1I1 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé žlutavé pevné látky.
Výtěžek: 80 %
Teplota tavení = 140 °C.
|«|2’|, --3° (e = 0,33; CH,OH).
Příklad 42
Divínan l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(I//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxyJmethyl]fenyl]sutTonyll-4(/?)-hydroxy-A/-(4-piperidinmethyl)-2(iS3-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 41 a dvou molárních ekvivalentů kyseliny vinné a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutavě lehké pevné látky.
Výtěžek: 50 %
Teplota tavení - 156 °C.
[a]27D - +30° (c = 0,38; DMSO).
Příklad 43 !-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chmolyljoxy]methyl]fenyl]sulfonyl]A-(2-hydroxyethyl)-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přípravy II a2-aminoethanolu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 93 %
Teplota tavení = 120 °C.
[a]27D = -31 ° (c = 0,37; CH3OH).
-36CZ 303169 »6
Příklad 44
Hemisullát 1 -1|2,4-dichlor-3 -[1 ]4-(1 //-imidazol I -yl)-2-methyI-8-chinolyljoxyjmethyl]lěny l ) sulfonyl |-7V-< 2hyd roxy ethy 1)-2( X)‘pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2. přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 43 a půl molámího ekvivalentu kyseliny sírové a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve lormě bílého prášku.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 140 °C.
[aj27n = -24° (c = 0,35; CH3OH).
Příklad 45
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl];V, /V-d i methy 1-2 (tV)-py rro I id i n karboxam i d
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy II a d i methy lam inu rozpuštěného v ethanolu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 69 %
Teplota tavení = 88 °C.
[a]27D - -8° (c = 0,32; CH3OH).
Příklad 46
V ínan 1 -[[2,4—dichlor—3—[f [4—(1 //-imidazol- l-yl>-2-methy l-8-chinolyl]oxy ] methy Ijfenyl]sulfonyl]-M7V-dÍmethyl-2(15)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Příkladu 45 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého jemného prášku. Výtěžek; 80 %
Teplota tavení ~ 121 °C.
[cx]24D - +34° (c = 0,37; CH3OH).
Příklad 47
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy] methyl] feny ljsulfonyl]7V-[2-(4-m o rfo 1 i ny 1 )et hy l]-2(ó)-py rro 1 i d i nkarboxam i d
-37CZ 303169 B6
Postup podle tohoto příkladu byt prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přípravy 11 a 4-(2-aininoethyl)morfolinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalu.
Výtěžek: 73 %
Teplota tavení = 100 °C.
[tx]24D = -30° (c = 0,62; CH3OH).
Příklad 48
Herní sulfát 1 -1 f 2,4-d ich lor- 3-[[[4-(1 //-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]lenyl Jsulibnyl |-/V-)2-(4-mor}blinyl)ettiyl]-2(A'j-pyrro]idinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 44, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 47 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalů. Výtěžek: 97 %
Teplota tavení - 145 °C.
[a]25D - -46° (c 0,75; CH3OH).
Příklad 49
1—[[2,4—dichlor~3—[[[4—(1//—imidazo 1—1—yl)—2—methyl—8—chi nolyljoxy] methy l]fenyl]su Ifonyl]— /V-|3-(4-inorťolinyl)propyl]-2(5j-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy II a 4-(3aminopropyl)morfolinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 69 %
Teplota tavení = 96 °C.
[a]25D - -32,5° (c = 0,64; CH3OH).
Příklad 50
Hemisulfát l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-iniidazol-t_yl)-2-methyl-8-chinolyi]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-A-[3-(4-morfolinyl)propyl]-2(5)~pyrrolid i nkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu
44, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 49 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 98 %
-38CZ 303169 B6
Teplota tavení = 150 °C.
[a|25,> -46,5° (c - 0,84; CIhOH).
Příprava XXIX l-|(2,4-dichlor-3-[[[2-inethvl-4-{ 1//1,2,4-triazol-lyD-8-€hinolyl]oxy]methyl]Tenyl]sulfony 1 ]—/V—[[ l-L2-[2-(ucetoxy)ethoxy]ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(t9)-pyrrolidinkarbox· amid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 26 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžových krystalů.
Vvtěžek: 60 % ν'
Teplota tavení = 86 °C.
[<x]26D = -37,5° (c - 0,78; CH3OH).
Příklad 51 [[2,4-dichlor-3-[[[2 -methyl—4 (1//-1,2,4-triazol- l yl)-8-chinolyl]oxyJiTiethyl]fěnyl]sLilfonvl]-;V--[[ M^H^-hydroxyethoxyjethylj-T-piperidinyflmethylj^CS^-pyrrolidinkarboxarnid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXIX a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalů. Výtěžek: 89 %
Teplota tavení ~ 82 °C.
[a]27D = -33,2° (c = 0,76; CH3OH).
Příklad 52
Methansulfonát l -[[2,4-dichlor-3-[[[2--methyl^T-(l//1.2.4-triazol-l-yí)-8-chinolyl]oxy]methyl] fenyl] sulfony l]-/V-[[l-[2-{2-hydroxyethoxy)ethyl]^t-piperidinyl] methy 1]-2(S)py rro I id i n karboxam idu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 51 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení ~ 135 °C.
[a]26D = -36° (c = 0,70; CH3OH).
-39CZ 303169 B6
Příprava XXX l J-dimethy Ie thy lesler /V-|| l-||2,4-diehlor-3-|j[4-(l//-imidazol-l“yl)-2“methyl-8-ehinolyl]oxy (methyl |fenyl jsuHbiiyl|-2(A')-pyrrolidiiiyl)karbonyí]-(i-alaiiinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu l, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy II a / blityIesteru β-alaninu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 80 %
Teplota tavení - 68 °C.
|a|”„ = -23° (c - 0,41; CH,OH).
Příklad 53
Trifluoracetát V' [fl j[2.4 -dichlor-3-|f[4 (l//-imidazol-l-yl)-2-methyl·8-chinolyljoxyjmet hyl] fenyl Jsul fony l ]--2(tS)-pyrrolidinyl ]karbonyl]-|3-alaninu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přípravy XXX a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
Výtěžek: 94 %
Teplota tavení = 113 °C.
[α|27υ = -8° (c = 0,44; CH3OH).
Příprava XXXI
M[3(brom methy l)-2,4-dich lorfeny l]sulfonyl]-2(5)-(methoxyniethyl)pyrrolidin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy Vil, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2(5)-(methoxymethyl)pyiTolidinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 78 % [a]36D--5,5° (c = 0,73; CHjOH).
Příklad 54
1—[[2,4—dichlor—3—[[[4-{ 1/7—imidazol—1—yl)—2—methyl—8—chino lyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]—
2(5)-( methoxy methy l)pyrolidin
-40CZ 303169 B6
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8 hydroxy-4- (1/A-i midazol- Iv 1} 2-met hy leh inolinu a sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXXI a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 44 %
Teplota tavení = 66 °C.
[ct]27u - 1,5° (c = 0,80; CH3OH).
Příklad 55
Methansulfonát l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]rnethyl]fenyl Jsulfonyl J-2(tS>-(methoxymethyl)pyrrolidinu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 54 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků. Výtěžek: 99 %
Teplota tavení = 123 °C.
[afV +21° (c 0.85; CHsOH).
Příklad 56 l-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyM-(l //-pyrazol-l-yl)-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]2(Sý( meth oxy methy l)pyrro lid in
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 54, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hy droxy-2-methy 1-4-(1//-pyrazol-l-yl)ch i no linu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků. Výtěžek: 73 %
Teplota tavení - 75 °C.
[a]24D = +1,6° (c = 0,69; CH3OH).
Příklad 57
Methansulfonát I-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(l//-pyrazol-l-yl)-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-(methoxymethyl)pyrrolidinu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu
4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 56 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek: 97 %
-41 CZ 303169 B6
Teplota tavení =110 °C.
|α|26υ - K16°(c -0,80; Cl 1/)11).
Příprava XXXII
Methylester l —|f2,4 dichlor—3—f|[4—(1 //-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]10 fenyl Jsultbny l]-D-prolinu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobemjako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesteru A'-| f3-(bronimethyl)-2,4—dichtorfenyl]sulfonylj-D-prolinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve Γογι 5 mě žlutě pevné látky.
Výtěžek: 97 %
Teplota tavení = 74 °C.
| a |22,> = +|()° (C - 0,60; CH3OH).
Příprava XXXIII
I -f[2,4-dtchlor-3 [[[4-< l//-imidazol-l-yl)-2-inethyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]D-prolin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobemjako postup podle Přípravy u) II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXXII a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek: 73 %
Teplota tavení = 175 °C.
Příklad 58 i-[[2,4-dichlor-3-[[[4-{l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]jV-methy l-2(/?)-py rrol id i nkarboxam id
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobemjako postup podle Příkladu 1, 45 přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXXII1 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 83 %
Teplota tavení = 128 °C.
[ct]25D = +25° (c - 0,30; CH3OH).
-42 CZ 303169 B6
Příklad 59
Vínan 1 -j[2,4 -diehlor-3-[[[4-( 1 //-imidazol-1 -yl)-2-methyl-8-chinolyI loxy] methy l]fenyI]5 sullbnyl ]-/V-methyl-2(/?)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 58 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
io
Výtěžek: 80 %
Teplota tavení = 114 °C.
[a|25o = +25° (c - 0,80; CH3OH).
Příklad 60
1 - [[2,4—dichlor—3—[[[4—< 1 //-imidazol- l-y l)-2-methyl-8-chÍnoly Ijoxyjmethy l]fenyl]sulfony I]V-[3-(dimethylamino)propyl]-yV~methyl-2(£)-pyrrolÍdinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito V,MTV -trimethyI-1,3-propandiaminu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 64 %
Teplota tavení = 80 °C.
[α]25ο = -16° (c = 0,34; CH,OH).
Příklad 61
Hemisulfát l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-( 1//-i midazol-l-y l)-2-methyl-8-chinolyl]oxy] methyl]fenyl]suífonyl]-Y-[3-(dÍmethylamino)propyl]-y-methyl-2(5)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 40 48, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 60 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé jemné pevné látky.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 133 °C.
[a]25D = -34° (c = 0,40; CH-,ΟΗ)
Příklad 62
-[[2,4—dichlor—3—[ [ [4—(1 //-imidazol- l-y l)-2--methyl-8-chinol_v l]oxy] methyl] feny l]sulfonyl]3'-[[l[2-(acetoxy)ethyl]-4--piperidinyl]methyl]-2(ÓJ-pyrrolidinkarbo.\amid
-43 CZ 303169 B6
Postup podle tohoto příkladu byt prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XV, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-brotnelhylacetátu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 38 %
Teplota tavení - 93 °C.
L(x|“f> = -48° (e = 0,50; CHCh).
Příklad 63
I | (2,4—dichlorS—| [ [4-3 l //-imidazol - ly l>2-methy I8vh i no lyljoxy] methyl] feny l]sulfonyl]V-| {l-<2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl )methyI]--2(.Sj-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1 I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 62 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek: 88 %
Teplota tavení = 104 °C.
|αΓυ “-53° (c~ 0,75; CHCh)
Příklad 64
Hemisulťát l-[[2,4-dÍchlor-3-[[[4-( l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]’ fenyí]sulfonyl ]-V~[[ l(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl}methyi]-2(.S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 48, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 63 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 160 °C.
[a]“D - -48° (c - 0,54; CH3OH).
Příklad 64 A
Methansulfonát 1 -[[2,4—dichlor—3—[[[4—(1 //-imidazol- l-yl)-2-methy 1-8-chinoly l]oxy]methyl]fenylJsulfonylj-,V-[[]-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyljmethyIJ-2hS}-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 63 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé světle žluté pevné látky.
-44C7. 303169 B6
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení 127 °C.
[aj29o -46° (e - 0,82; CH5OH).
Příprava XXXIV ío IJ-dimethyl ethyl ester kyseliny 4-l[f[l-[[2,4-dichlor-3-í[[2-methyl-4-(l//-l,2,4-triazol-lyl)-8-chinolyl ]oxyJmethyl|íenyl]sulíonyl]-2(.S>-pyrrolidinyl]karbonvllaíTiinojmethyl]~ 1piperidinoetové
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy is XVI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 26 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 58 %
Teplota tavení = 50 °C.
[ct]25,, = -40° (c = 0,50; CHCb).
Příklad 65
Bis-trifluoracetát kyseliny 4-[[[[ l-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl—4—(1 H-\,2,4—triazol—1 —yl>—8— chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(xS)-pyiTolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-l-piperidÍnoctové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 24, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXIV a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek: 96 %
Teplota tavení = 142 °C.
[«]”□ =-37° (c = 0,80; CH,OH).
Příklad 66 l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-{ 1 H-imidazol-l-vl)-2-methyl-8-chinolyljoxy]methyl3ťenyl] sulfonyl]2 (kV)—pyrro I id ί nkarboxam id
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 11 a amoniaku, který byl přiváděn v plynné formě do reakční směsi, a tímto způsobem byl přípraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 110 °C.
-45CZ 303169 Β6 |α|27,> - -22,9°<e - 0,31;ClhOH).
Příklad 67
Vínan l-| [ 2,4-d ich lor-3-[ [ |4-( 1 //- i in idazo llyl>-2ine(hyl-8-chino!ylJoxy) methyl] ťenyl]sulfonyl|-2(tV)-pyrrolidinkarboxamÍdu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 66, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky. Výtěžek: 97 %
Teplota tavení = 124 °C.
[aj27^ - -12,6° (c = 0,41; CI l3OH)
Příklad 68 /V-cyklopropyl-l-[[2,4-dichlor~3-[[[4-(l//-imidazol-I-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(Y>-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny cyklopropy laminu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek: 87 %
Teplota tavení = 108 °C.
[a]24p - -19,2° (c = 0,32; CH3OH)
Příklad 69
Hydrochlorid N-cy klopropyl-1 —[[2,4—dichlor-3-[[f4-( 1 H-\m idazo 1-1 -yl}~2~methyl-8-ch inolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 68, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodního žlutého prášku. Výtěžek: 100 %
Teplota tavení = 160 °C.
[ct]34D = -10,9° (c = 0,36; CH3OH).
-46CZ 303 ϊ 69 B6
Příklad 70 /V(ey klopropy Itneíhy I )1| |2.4tl tchlor—3—1114-( 1 //iin idaz.ol 1 y l)-2—methy l—8—chinoly i]5 oxyjmethyl Jťenyl jsulfonyl )-2CS')-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito (aminomethyl)eyklopropanu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
io
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 100 °C.
[a]24D =-22,4° (c = 0,42; CH3OH)
Příklad 71
Hydrochlorid .V-(cyklopropylmethyl)-l-[[2,4-diehlor -3-[[[4—(l//-imidazol-l-yl)~2-methyl8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 69, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravení postupem podle Příkladu 70, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého prášku. Výtěžek: 99 %
Teplota tavení = 155 °C.
[α]24υ = -5,9° (c = 0,33; CH3OH).
Příklad 72 ,[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//~imidazol~l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]~ V-[2-(di methy lam ino)ethyl]-V-methyl-2(,S7-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, 40 přičemž jako výchozí látky bylo použito Ν,Ν,Ν -trimethylethylendiaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 33 %
Teplota taven í = 98 °C.
[ct]MD = -20.2° (c - 0,36; CH3OH).
Příklad 73
Vínan l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-( 177-imidazol-l-y 1)-2-methyl-8-ehinoÍyl]oxy]methyl}fenyl]sulfonyl]-/V-[2-(dimethylamino)ethyl]-?V-methyl-2(5)-pyrrolidÍnkarboxamidu
-47CZ 303169 Β6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 72, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé vločkovité pevné látky. Výtěžek: 93 %
Teplota tavení = 125 °C.
[aj24,, - 30° (c = 0,43: CH,OH).
Příklad 74 —1'[2,4—dich lor-3[f[4-< 1 H-imidazol-l-y l)-2-methy l-8-ch inoly l]oxy] methyl] fenyl] su Ifony l]W-[2-( I-pyrrolidiny I )ethyl]—2(.S')—pyrrol idinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu I, přičemž jako výchozí látky bylo použito l-(2-aminoethyl)pyrrolidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 62 %
Teplota tavení = 105 °C.
[a]24n = -50° (c = 0,35; CH,OH). i i
i
I
Příklad 75
Vínan 1-[ [2,4-d ichlor-3-[[[4-{l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-ch inoly l]oxy] methyl] fenyl]su[fonyl]-;V-[2—(1-pyrrolidiny l)ethyl]-2(y)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 74, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
Výtěžek: 97 %
Teplota tavení = 129 °C.
[ot]24D = -30° (c = 0,45; CH,OH).
Příklad 76
I —([2,4diehlor—3—[ Γ[4—(1//-imidazol-l-yl)-2--methyl-8~chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]jV-[3-( 1 -pyrrol idiny l)propy l]-2(S)-pyrrol idinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito l-(3-aminopropyl)pyrrolidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek: 51 %
Teplota tavení = 120 °C.
-48CZ 303169 B6 [α|2|„ - -51“ (e = 0,35; CH,OH).
Příklad 77
Vínan I —(12,4—dichk>r 3 [|[4 ( l //-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl j—/V—[3—< 1 -pyrrol idinyl)propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamÍdu io Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 76, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
is Výtěžek: 95%
Teplota tavení = 128 °C.
[<tl2J„ = -32° (c = 0,35; CH,OH).
Příklad 78 l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-Íniidazol-l-yl)-2-methyl-8-ch i noly l]oxy] methy Ijfenyl Jsulfony I]25 ?V-[2-(I-piperidinyl)ethyÍ]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu l, přičemž jako výchozí látky bylo použito l-(2-aminoethyl)piperidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 63 %
Teplota tavení - 108 °C.
[a]22D = -35,lo(c = 0,37;CH3OH).
Příklad 79
4o Vínan l -[[2,4—dichlor—3-[[[4—(1 //-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyI]sulfonyl]-2V-[2-(l-piperidinyl)ethyl]-2(6}-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 78, 45 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 125 °C.
[a]MD = -43,7° (c = 0,42; CH3OH).
-49 CZ 303169 B6
Příklad 80
ΛΖ-cy klopen ty I-1 -| [2,4-d ich lor—3—| [ [4-( I //-imidazol 1 —y I)—2- methy 1-8 ch i no ly I joxyj methy 1]fenyl|sulfonyl|pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito cyklopentylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 86 %
Teplota tavení = 75 °C.
fa)25n = -17,5° (c - 1,05; CH3OH).
Příklad 81
Methansulfonát ΛΖ-cyk lopen ty l-l-[[2,4-d ich lor-3-f[ [4-( IH- imidazol- l-yl)-2-methy 1-8ehinolyljoxyjmethyl |feny l]sulfonyl]pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 80, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě šedavě bílé pevné látky.
Výtěžek: 91 %
Teplota tavení = 134 °C.
[<xj25n - +3,8° (c - 0,83; DMSO).
Příprava XXXV
Methylester l-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyM-( 1 H~\,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolyl]oxy]methyl]ťeny i ] su Ifo ny l]-L-pro linu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-2-methyl-4-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 130 °C.
[α]32ο = -35° (c - 0,68; CHCI3).
Příprava XXXVI
-[[2,4-dichlor—3-[[[2-methyl-4-{l //-1,2,4-triazol-l —y I)—8—chínolyl]oxy]methyl]feny 1]sulfonyl]-L-prolin
-50CZ 303169 Βύ
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žlu5 tého prášku.
Výtěžek: 75 %
Teplota tavení = 146 °C.
o [íx]24i,= -5° (c — 0,65; ČITOU).
Příklad 82 15
I -[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4—(1 //-l,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulťonyl]-/V-r2-(dimethylamino)ethyl]-2(5f)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, 20 přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXVI a /V.jV-dimethylethylendiaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 60 %
Teplota tavení = 106 °C.
[al25n = -35,2° (c = 0,45; CHiOH).
Příklad 83
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methy 1^1-(1//-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolyl]oxy]methy 1]fcnyl]sulfonyl]-;V-[2-(dimethy lam i no)ethyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 82, a tímto způsobem byl přípraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 97 %
Teplota tavení = 128 °C.
[a]25o = -38,1° (c = I; CH,OH).
Příklad 84 l-[[2.4-dichlor-3-[[[2-methy 1-4-(1//-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinoíyl]oxy]methyl]fenyl]50 sulfonyl]-A-[3-(dimethylamino)propyl]-2(5)-pyrTolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu
82, přičemž jako výchozí látky bylo použito jV,2V-dimethyl-l,3-propylendiaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
-51 CZ 303169 B6
Výtěžek: 74 %
Teplota tavení = 105 °C.
I<JtJ25n ~-51 ° (e 0,75; Cl ICI,).
Příklad 85
Vínan 1-| [2,4-dich lor-3-[[[ 2-methy 1^4-( I//-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolyl|oxy]methyl]fcny l| sul fony l ]- N-13-(dimethy lamino)propyl ]-2(X>-pyrrolidinkarboxarnidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 84, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků. Výtěžek: 99 %
Teplota tavení = 124 °C.
lůj25,, = -42,4° (c = I; CH,OH).
Příklad 86
I —[[2,4—dichlor—3—[[[2—methyl—4—(177—1,2,4—triazol—1—yl)—8—chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2V-[3-( 1-pyrrolidinyl)propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 82, přičemž jako výchozí látky bylo použito l-(3-aminopropyl)pyrrolidÍnu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 65 %
Teplota tavení = 86 °C.
[a]25,, = -37,8° (c = 0,67; CH,OH).
Příklad 87
Methansulfonát l-||2,4-dichlor-3-|[[2-methyl^4—02/-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chÍnolyl]oxy]methy Ijfenyl] sul fony l]-A-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-2(5>-pyaolidinkarboxam idu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 86, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé jemné pevné látky.
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení = 110 °C.
[a]:sD = -54,6° (c = 0,63; CH,OH).
-52CZ 303169 B6
Přiklad 88
1-((2,4-dieh1or-3-(| (4-( I//-imidazol-l-yl)-2-iTiethyl-8-chinoly1 (oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]~ /V-((2-pyridyl)inethyl(-2(t5’)-pyrrolÍdin karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-(amínomethyI)pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
io Výtěžek: 72 %
Teplota tavení = 102 °C.
[íx]25,, - -37,5° (c = 0,61: CH3OH).
Příklad 89
Methansulťonát l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-ímidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]20 fenyl (sulťonyl]-/V-[(2-pyridyl)methyl]-2(5)-pyrro!ÍdÍnkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobemjako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 88, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě šedavé bílých vloček.
Výtěžek: 95 %
Teplota tavení = 130 °C.
[<xj25n = -32,6° (c = 0,54: CH-,ΟΗ).
Příklad 90 l—[[2,4—dichlor—3—[[[4—(1 Z/-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl ]sulfony I]A/-[(3-pyridyl)methyl]-2(5)~pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobemjako postup podle Příkladu 1, 40 přičemž jako výchozí látky bylo použito 3-(aminomethyl)pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 84 %
Teplota tavení = 104 °C.
[a]2sD = -41,9° (c = 0,59; CHjOH).
Příklad 91
M ethan sulfonát 1-((2,4-dichlor—3—[[[4~( 1 //_imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-A'-[(3-pyridy1)methyl]~2(5)-pyrrolidinkarboxamidu
-53CZ 303169 B6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 90, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt vc formě bílých krystalků. Výtěžek: 99 %
Teplota tavení = 126°C.
I«]25o - -35,5° (c - 0,56; Cl hOH).
Příklad 92 t -1 [2,4-d ichlor- 3-f [ [4-(I //-i m idazo 1-1 -yl}-2-methy l-8-ch i no lyljoxy] methy 1] fenyl] sulfony 1]/V-j (4-py ridy I )methy 11-2( .S'}-- pyrrol idinkarboxam id
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu I, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-(aminomethyl)pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 90 %
Teplota tavení = 114 °C.
[a]25D = -50,3° (c 0,51; CH3OH).
Příklad 93
Vínan l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-( 1//-imidazol-1-y l)-2-methyl-8-chinolyl]oxy] methyl] fenyl ]sulfony l]-V-[(4-pyridy!)methylj-2(.S’)-pyrrolidtnkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 92, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky. Výtěžek: 98 %
Teplota tavení - 128 °C.
[a]25D = -34,5° (c = 0,49; CH,OH).
Příklad 94
8-[ [2,6-dich lor-3-[ [2(Ó)-[ [4-(4~pyr idy l)-l-piperazinyl]karbony i]-1-pyrrol id iny 1] sulfonyl]feny Ijmethoxy ]—4—(1 //-im idazo 1-1 -ylj-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito l-(4-pyridyl)piperazinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 45 %
Teplota tavení = 136 °C.
-54CZ 303169 B6
Iα|2\> - -32,3° (c ’ 0,46; ClbOH).
Příklad 95
Vínan 8-[ (2,6-<liehlor-3-| [2(.9)-1 [4—(4—pyridy 1)— 1 -piperazinyljkarbonyl]-!-pyrrolidinyl]sulťonyl | fenyl [methoxy )^4—(1 //-imidazol-l-yl)-2--methylchinolinu io Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 94, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 89 %
Teplota tavení = 146 °C.
[a]25D = -23,2° (e - 0,52; CH3OH).
Příklad 96
8“[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-l-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl Jmethoxy )-4--(1 //-imidazol-1 -yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito l-(2-pyridyl)piperazinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 34 %
Teplota tavení = 108 °C.
[a]’5,) - -27,6° (c = 0,4; CH-,ΟΗ).
Příklad 97
Methansulfonát 8-[[2,6-diehlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridy])-l-piperazinyl]karbonyl]- 1-pyrroltdi40 nyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-441#-imidazol-l-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 96, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení = 138 °C.
[a]2SD - -17,3° (c = 0,37; CH3OH).
-55CZ 303169 B6
Příprava XXXVII
1,1-dimethylethylester kyseliny [2-[ [[ I —[[2,4—diehlor—3—[[[4—(1 /Y-imidazol-l-yl)-2-methyl-8ehinolyl|t)xyjmelhyl|fenyl|suironyl)-2(X)-pyrrolidinylJkarbonyl(methyl)aminoJethylJ(iTiethyl)karbaní ové
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito Z-butylesteru kyseliny [2-(methylamino)ethyl(methyl)karbamové, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 93 %
Teplota tavení = 75 °C.
[α]\, = -21,4° (c = 0,67; CH3OH).
Příklad 98 l-fl2,4-dichlor-3-[[[4-( 1//-i midazol-l-yl)-2-methy l-8~ch i no lyl]oxy] methyl] fenyl] sulfony 1]/V-methyl-/V-[2-(methylamino)ethyl]-2(l <?)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek: 97 %
Teplota tavení = 116 °C.
[a]25D = -22,6° (c = 0,6; CH3OH).
Příprava XXXVIII
1,1-dimethylethylester kyseliny [3-[[[l-[[2,4_dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8cliinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5}-pyrrolidinyl]karbonyÍ(methyl)amino]propyl](methyl)karbamové
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu I, přičemž jako výchozí látky bylo použito Z-butylesteru kyseliny [3-(methylamino)propyl(methyl)karbamové, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek: 86 %
Teplota tavení = 70 °C.
[<x]25d = -16.4» (c = 0,6; CH,OH).
-56CZ 3113169 B6
Příklad 99
I -1[2,4 dichlcr-3-[f[4 -( 1//-imidazol l yl)-2-ineth\l 8 chinol>l|oxy|incthyl|fen>IJsulťonyl];V muthyl- V-|3-(tnethylamirio)propy]J-2(.Sr> pyrrolidinkarboxatnid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXV11I, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení - 125 °C.
[a |25d = -34,5° (c = 0,54; CH3OH).
Příprava XXXIX l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(I//-imidazol-l-yl)“2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]yV-methyl-/V-[2-[[3-(acetoxy)propyl](methyl)amino]ethyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamÍd
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3-jodpropylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 44 %
Teplota tavení = 75 °C.
[a]25D = -16.1° (c = 0,6; CH3OH).
Příprava XL
-[ [2,4-dich lor—3-[[[4—(l//-imidazol_l-yl)-2--methyl-8-chinolyl]oxy ] methyl] feny IJsulfonyl]2V-methyl-/V-[2-[[4-(acetoxy)butyl](methy1)arnino]ethyl]-2(S)-pyrrolidÍnkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XXXIX, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-brombutylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 55 %
Teplota tavení - 76 °C.
[a]25D = -14,2° (c - 0,53; CH3OH).
Příprava XLI l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imÍdazol-l-yl>-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]A'm e thyl-iV'[3[[3<acetoxy)propylJ (methy l)am i no] propyl ]-2(y)-pyrrolidinkarboxamid
-57CZ 303169 B6
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XXXIX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 99, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžových krystalků.
Výtěžek: 73 % lep i ota tavení = 90 °C.
|αβ> - -28,3° (c = 0,68; CH3OH).
Příprava XLII —[[2,4—dichlor—3—|[[4—< 1 // imidazol- l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]V-methyl-/V-[3-[[4-(acetoxy)butyll(methyl)aminoJpropyl]-2GS)-pyrrolidÍnkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XL, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 99, a tímto z působem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků. Výtěžek: 69 %
Teplota tavení = 88 °C.
[a]25D - -29,1 ° (c = 0,7; CH3OH).
Příklad 100 —[ [2,4—dichlor—3—[[[4—(1 //-imidazol- l-yl)-2-methy 1-8—chinolyljoxyjmethyljfeny IJsulfonylJyV-methyl-V-[2-[[3-(hydroxy)propyl](methyl)aminoJethyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXIX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 92 %
Teplota tavení = 98 °C.
[a]25D = -15,9° (c = 0,6; CH3OH).
Příklad 101
Methansulfonát 1-[[2,4—d Ích lor-3-[[[4-( 1//—imidazol-l-yl)—2-methy 1-8—chinoly Ijoxyjmethy 1]feny l]sulfonyl]V-methy l-A'-[2-[[3-(hydroxy)propyl](methyl)amino]ethyl]-2(.SJ-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 100, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých vloček.
-58CZ 303169 B6
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení -118 °C.
|aj-s,)-37JC) (c - 0,6; ClljOH).
Příklad 102 ío l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-( l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chÍnolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]A%nethyl/Vj2[ |4(hydroxy)butyl ](methyl)amÍno|ethy!|-2(1S,)-pYrroiidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XL, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve tbrmě bílých kiystalků. Výtěžek: 74 %
Teplota tavení = 84 °C.
[ct]25o - -18,1 ° (c = 0,62; CHSOH)
Příklad 103
Methansulfonát l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]tenyl]sulfonyl ]-V-methyl-~/V-[2-[[4-(hydroxy )butyl l(methyl)ami no]ethyl]-2(5)-py rro lid trika rboxamid u jo Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 102, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých vloček.
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení = 120 °C.
[cc]25d = -43,2° (c - 0,65; CH3OH).
Příklad 104 l[[2,4-<líchlor—3—f[[4—(l//~imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl ] fenyl] sulfonyl ]V-methyl-/V-[3-[[3-(hydroxy)propyl](methyl)amino]propyl]-2(Ó)-pynOlídinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XLII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 84 %
Teplota tavení = 92 °C.
[a]25D—18,1° (c = 0,56; CHjOH).
-59CZ 303169 B6
Příklad 105
Methansulfonát 1 -|[ 2,4-diehlor-3-||2( L)|[4-( 2-pyridyl)- 1-piperaztnyl ] karbony l|-l -pyrrol5 idinylIsultonyl|—jV—methyl—TV—13 | |3(hydroxy)propyl|(inethyl)amino|propyl|-2(>S')-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 104, io a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých vloček.
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení “116 °C.
fot |25n - -49,1 ° (c - 0,69; CH3OH).
Příklad 106
1-| [2,4-dichlor-3-| []4-< 1//-imidazol-1-yl )-2-methyl-8-chino!yl]oxy] methy l]ťenyl] sulfonyl]/V—methy I—/V—(3—[ [4-(hydroxy)butyl j(methyl)amino]propyl ]-2(S)- pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy
XLII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 82 % io Teplota tavení - 82 °C.
[a]25n = -22,1 ° (c = 0,62; CH3OH).
Příklad 107
Methansulfonát l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chin0lyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-/V-methyl-/V-[3-[[4-(hydroxy)butyl](methyl)amino]propyl]-2(S)-pynOlidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 106, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých vloček.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení - 100 °C.
[o]25d = -49,5° (c = 0,58; CH3OH).
Příklad 108
1-[[2,4-dichIor-3-[[[4-( I//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8“chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]55 .V--[[H2-pyridylmethyl>4-piperidinyl]methyl]-2(iS5“pyrrolidinkarboxamid
-60CZ 303169 B6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu 2-(chlormethyl)pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 3 I %
Teplota tavení = IOO°C. io [al25,, - -43,2° (c = 0,4; CH3OH).
Příklad 109
Methansulfonát l-|(2.4-diehlor-3-|[|4-( 1//-imidazol-l-yl>-2 irtethyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl Jsulfonyl ]-/V-[[ l(2pyridylmethyl)-4-piperidinyl (methyl |-2(y)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 108, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 90 %
Teplota tavení = 130 °C.
[α]25υ - -44,8° (c = 0,3; CH3OH).
Příklad 110 l-[[2,4-diehlor-3-[[[4—(1//-imidazol-l-y l)-2-methyl-8-chinoly l]oxyjmethy IJfenyl jsulfony IJjV-[[l-(3-pyridylmethyl)-4—piperidinyl]methyl]-2(S)-pynOlidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 35 XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu 3-(chlormethyl)pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 80 %
Teplota tavení = 107 °C.
[ot]25D = -30,7° (c = 0,35; CH3OH).
Příklad 111
Methansulfonát I-[[2,4-dichlor-3-[[[4—(l//-imidazol-l-yf)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonvl] -;V-[[ l*(3pyridy Imethy I)—4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidÍnkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 110, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých vloček.
Výtěžek: 99 %
-61 CZ. 303169 B6
Teplota tavení ~ 141 °C.
[(χΓη = 44,4° (e - 0,36; Cl I3OI I).
Pří k lad 112 l-| f 2,4~diehlor-3-11 [4-(l//-i midazol-l-yl)-2-methy l-8-ch i noly IJoxy] methyl] fenyl ]su Ifony I]jV—[ l l(4-pyridylmethyl )-4-piperidiuy I jmethy l |-2(Λ4“ρνΓΓθΙ idinkarboxamid io
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu 4-<chlormethyl)pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 83 %
Teplota tavení = 113 °C.
|a]2V-27,70 (c = 0,39; CH3OH).
Příklad 113
Methansulfonát l-([2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazoH-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]nnethyl]25 ťcnyl]sulfonyl]-/V-[[l-(4-pyridylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(1Sr)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 112, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 92 %
Teplota tavení - 96 °C.
[a]25n = -39,8° (c = 0,34; CH3OH).
Příprava XLII1
1,1-d i methy lethy lester kyseliny 4-[[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-<]/7-jmidazol-l-yl)-2-methyl-8chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]--2(.Sj-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-]-piperidinpropanové
Podle tohoto provedení bylo použito suspenze obsahující 0,7 gramu (1,06 x 10' mol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 9 ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu. Potom bylo přidáno 0,66 gramu (5,1 x 10 3 molu) t-butyl akry látu při teplotě 50 °C a tato reakční směs byla potom udržována pri teplotě 50 °C za míchání po dobu 100 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odehnáno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (v objemovém poměru 97/3/0,1). Tímto způsobem bylo připraveno 0,5 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 61 %
Teplota tavení = 92 °C.
-62CZ 303169 B6
Příklad 114
Kyselina 4--|[[[ 1--[[2,4—dichlor—3—[[[4—(I Á/--imida/.ol-l-yl> 2-methyl-8-ehinolyl]oxy]methyl]l'cnyl|sullbnyll-2(.ST)-pyrrolidinyl|karbonyl]arninolmethyl|l-piperidinpropanova io Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 0,48 gramu (0,6 x 10 3 mol) sloučeniny získané postupem podle Přípravy X Ll li ve 30 mililitrech dichlormethanu a potom bylo při teplotě 0 °C přidáno 66 miligramů (0,61 x 10 3 mol) anisolu a potom 10 mililitrů kyseliny trifluoroctové. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání při teplotě okolí po dobu 20 hodin a potom byla /.koncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl triturován v 10 mililitrech diethyl15 etheru a takto získaný pevný produkt byl oddělen odfiltrování a potom byl přečištěn ehromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 80/20/2). Tímto způsobem bylo získáno 0,2 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 45 %
Teplota tavení - 140 °C.
[a]22» - -52° (c = 0,35; CH3OH).
Příklad 115
V ínan kyseliny 4-[ [[[ 1 — [[2,4—dichlor—3—[[[4—(1 //-imidazol- l-yi)-2-methy I—8—chinolyl] oxy ].io methyl]fenyl]su]fonyl]-2(.S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methylJ-l-piperidjnpropanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 114, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 86 %
Teplota tavení = 138 °C.
ji) [af’D = -32’ (c = 0,39; CH,OH).
Příprava XL1V
Methylester kyseliny 4-[[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinyl]karbonyl]aminoJmethyl]-l-pÍpendinbutanové
Podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 9 a 4-brombutanoátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě surově bílé pevné látky.
Výtěžek: 58 %
Teplota tavení = 98 °C.
-63C7. 303169 B6
α)”ι, = -40° (e - 0,43; Cl TOH).
Příklad 116
Kyselina 4 | 111 l-|[2,4dichlor-3||{4(l//-iinidazo!-l-yl)-2-inethyl-8-chinolyl]oxy]methyl]tenyl (sul (ony pyrrol idinyl [karbony l]am i no | methy !|-l-piperid i n butanová
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 0,49 gramu (0,65 x 10 ' mol) esteru získaného postupem podle Přípravy XLIV v 10 mililitrech dioxanu, načež bylo přidáno 1,3 mililitru roztoku jednonormálntho hydroxidu sodného. Pato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom přemístěn znovu do vody a okyselen na pH 4,5 za pomoci zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Voda byla odstraněna lyofi lizací a takto získaný pevný podíl byl přečištěn lyofi lizací a takto získaný pevný podíl byl přečištěn chromatografie kou metodou na silikagelu naroubovanou RP18, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi acetonitrilu a vody (v objemovém poměru 2/1). Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,24 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 50%
Teplota tavení — 178 °C.
[α|2'π = -16ο (c = 0,5; CThOH).
Příklad 117
Vínan kyseliny 4-||[[ l-[[2.4-dichlor-3-[[[4-(1//-4midazol-l-yl)-2-methy 1-8-chinolylloxy]incthy]]fenyl jsulfonyl ]-2(.S)-pyrrol idinyl ]karbony!]amino]methyl]-l-piperidinbutanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 116, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě surově bílé pevné látky.
Výtěžek; 158 %
Teplota tavení = 158 °C.
[a]24D = -7° (c = 0,34; CH3OH).
Příprava XLV
1,1-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[l-[[2,4—dichlor-3-[[[4—(l//-imidazol-]-yl)—2-methyl-8ch inolyl]oxy] methyl] feny l]sul fony IJ-ŽCSj-pyrrolidinylJkarbonyljam i no] methy Ι]-β-οχο-1piperidinpropanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 9 a mono-/-butylmalonátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
-64CZ 303169 B6
Výtěžek: 59 %.
Teplota tavení - 101 °C.
la|2V-34°(c-0,33:ClhOII).
Příklad I 18 io Trifluoracetát kyseliny 4 [[[[l-[[2,4-dichlor-3-||[4—(l//-imidazol-i-yl)-2-methyl-8-ehjnolyl]oxy]methyl| feny 1 jsulíboyl |-2(.Sr)-pyrro!idinyl Jkarbony l]amino]methyl]-P—oxo-1 -piperidinpropanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu
114, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle přípravy
XLV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 87 %
Teplota tavení = 130 °C.
[otJ22D = -22° (c = 0,56; CH3OH).
Příklad 119
Kyselina 4 [[[[l-[[2,4-dichlor-3-[l[4-(l//· imidazol-l-yl)-2-methy] -8-chinolyl|oxy|methylJfenyl]sulfonyl]-2(*S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-r-oxo-]-piperidinbutanová
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita suspenze obsahující 0,5 gramu (0,76 x I0”3 mol) sloučeniny získané postupem podle příkladu 9 v 15 mililitrech acetonu, načež bylo přidáno 76 miligramů (0,76 x 10 3 mol) anhydridu kyseliny jantarové. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a použité rozpouštědlo bylo eliminováno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (v objemovém poměru 90/10/1). Tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky,
Výtěžek: 45 %
Teplota tavení = 125 °C.
[a]22D = -33° (c = 0,38; CH3OH).
Příklad 120 fc
Vínan kyseliny 4-[[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-1-yl)--2-methyl-8-chinolyl]oxy]50 methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-x-oxo-l~-piperidinbutanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 119, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
-65CZ 303169 Β6
Výtěžek: 75 %.
Teplota tavení -= 130 °C.
ΙαΓη--22° (c = 0,50; CH3OH).
Příprava XLVI
1,I -dimethy lethy lesler kyseliny 4-[[[[ 1 —([2,4—dichlor—3—([[4—(17/-imidazol-í-yl)-2-methyl-8chinolyl)oxy ]inethy l]feny I ]sulfonyl]-2(5}~pyrrolidiny l ] karbony I]amino]methylj-Ó-oxo-1piperidinpentanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 9 a mono-/-butylglutarátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 44 %.
Teplota tavení = 112 °C.
[al22D - -4Γ (c - 0,30; CH3OH).
Příklad 121
Trifluoracetát kyseliny 4-[[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4~(l//-imidazol-l-yl)-2-methy l-8-chinoly l]oxyj methy IJfenyl] sul fony l]-2(5)-pyrrot idinyl]karbony l] amino] methy l]-8-oxo-l -piperidinpentanové.
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XLVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
Výtěžek: 77 %
Teplota tavení = 131 °C.
[α]2\> - -15° (c = 0,37; CH3OH).
Příprava XLVII
1,1-dimethylethylester A-[2-{[[] -[[2,4-dichlor-3-[[[4-( 1 //-imidazol- l~yl)~2-methyl-8chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinyl]karbony]](methyl)amino]ethyI]-/Vmethylglycinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy
XVI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu
98, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 67 %
-66CZ 303169 Β6
Teplota tavení -71 °C.
[ct]25D = -20° (c = 0,37; Cl 1,OH).
Příklad 122
Trifluoracetát jV-[2-[[[l-[l2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chÍnolyl]oxy]methvl | fenvl | sul tony l]-2(5Vpyrrolid iny l]karbonyl]( methy l)amino]ethylJ-;V-methylg]yc i nu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XLVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 84 %
Teplota tavení = 120 °C.
[a]22D = -29° (c = 0,49; CH3OH).
Příprava XLVII1
1,1-dimethy Iethy lester kyseliny [3[[[l—[[2,4dichlor—3—[f[4—(l//-imidazol-l—yl)—2—methyl—8— chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]propyl](methyl)karbamové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu I, přičemž jako výchozí látky bylo použito /-butyl—(3-aminopropyl)(methyl)karbamátu., a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 69 %
Teplota tavení = 75 °C.
[α]25υ = -26,5° (c = 0,35; CH-,ΟΗ).
Příklad 123
Trifluoracetát I-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy] methyl]fenyl]sulfonyl]-A-[3-(methylamino)propyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XLVIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení = 120 °C.
[a]24D = -49° (c = 0,48; CH3OH).
-67CZ 303169 B6
Příprava IL
I, l-dimethyl ethyl ester V-[3-| j 11 - [ [2,4-dichlor-3-[[[4-(I //-imidazol- l-yl }-2-methy 1-85 chinolyl joxyjincthyl (fenyl |su!fonyl j-2(.S,)pyrrolidinyl|karbonyl|(methyl)ainino]propyl]-Nmethylglyeinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy
XVI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu io 99, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 73 %
Teplota tavení = 72 °C.
[<x]2,|> = -l2° (c = 0,45; CHjOH).
Příklad 124
Bis-Trifluoracetát /V-[3[[[l-[[2,4—dichlor—3—| [ [4—(IZY—imidaz.ol-1 —y 1)—2—methy I—8—<shinoly IJoxy|methyl|ťenyl]sulfonylJ-2(tST)-pytTolidinylJkarbonyl](methyl)amino]propyl]-/V-methylglycinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy IL, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky. Výtěžek: 92 %
Teplota tavení =110 °C.
[a]22D = -39° (c = 0,34; CH3OH).
Příklad 125
1— [[2,4—dichlor—3—[[[2—methy 1—4—(IH-1,2,4-triazol-l-y l)-8-chinoly Ijoxyjmethy I] fenyljsulfonylJ-yV-[[ ]-(2-pyridylmetbyl)-4-piperidinyl]inethyl]-2(.Sj-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 0,5 gramu (0,563 x I0‘3mol) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 26 v 10 mililitrech acetonitrilu. Potom bylo přidáno 0,39 gramu (2,81 x 10'3mol) uhličitanu draselného a potom 0,111 gramu (0,676 x 103mol)
2- pikolylchloridu (v hydrochloridové formě). Takto získaná reakční směs byla potom promíchá45 vána při teplotě 80 °C po dobu 45 minut a potom byla tato reakční směs ochlazena a zfiltrována.
Anorganické soli byly opláchnuty dichlormethanem, který byl spojen s filtrátem. Tento roztok byl potom zkoncentrován za sníženého tlaku a takto získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9/1. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 71 %
Teplota tavení = 118 °C.
-68CZ 303169 B6 [aJ28D = _46° (e - 0,36; CHCl·,).
Příklad 126
Methansulfonát 1 —112.4—d ichlor—3—11 [2—methy I—1 //-1.2.4-triazol- Iv l>-8—chinoly i]oxy]methyl |feny 11 sul fony IJ—TV—[ [ 1 —<2—pyridy Imethy 1)-^—piperidiny I Jmethy IJ-2(tV)-pynOlidinkarboxamídu io Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 125, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 91 %
Teplota tavení = 139 °C.
= -76° (c = 0,59; CHjOH).
Příklad 127
-[[2,4-dichlor- 3-[[[4-(1 A/-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]N-[ [ 1 -(fenyl methy l)-4piperid i nyl Jmethy l]-2(S)-pyrrolid i n karboxamid
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 1 gram (1,12 x 103 mol) sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 9 ve 4 mililitrech dimethylformamidu a 100 mililitrech dichlormethanu. Potom bylo přidáno 0,787 mililitru (5,64 x IO“3 mol) triethylaminu a potom po ochlazení této směsi na 0 °C 0,148 mililitru (1,24 x 103mol) benzylbromidu. Tato reakční směs byla udržována při okolní teplotě po dob 24 hodin za míchání a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom opětně rozpuštěn v ethylacetátu v přítomnosti vody, načež byla tato směs potom zalkatizována na pH 9 až 10 přídavkem roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze byla potom extrahována ethylacetátem a získané organické fáze byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt vodou, usušen síranem horečnatým a potom zkoncentrována za sníženého tlaku. Přečištěním takto získaného surového produktu chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 95/1), byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
4o Výtěžek: 56 %
Teplota tavení = 123 °C.
[a]aD = -43° (c = 0,73; CHjOH).
Příklad 128
Methansulfonát l-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-( 17/-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chino1yl]50 oxy]methyl]fenyl]suIfonyl]-/V-[[ 1 -(fenyl methy l)-4-piperidiny Ijmethy l]-2(S)-pyrrolÍdinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 127, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
-69CZ 303169 B6
Výtěžek: 95 %
Teplota tavení = 161 °C.
|a|2í,„ - -44° (c = 0,63; CH,OH).
Příklad 129 io
V |( l -benzoyl--4 piperidinyl)methyl|-l f(2,4 dichlor 3 -(((4 ( l//-imidazol l -yl)-2 methyíS-chinolylloxylmethylIlěnylJsulíbnylJ^OSj-pyrrolidinkarboxaniid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 15 127, přičemž jako výchozí látky bylo použito benzylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 67 %
Teplota tavení = 102 °C.
[a|2S|,-48° (c = 0,66; CHCI,).
Přiklad 130
Methansulťonát Λ-(( l-benzoy44-piperidinyl)mcthyl]-l -((2,4—diehlor-3-| ((4-( 1//-imidazol-1yl)-2-methyl-8-ehinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 129, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 95 %
Teplota tavení - 153 °C.
[a]2ř’D - -24° (c = 0,55; CH3OH).
Příklad 131
I -[[2,4—dichlor—3—[[[4—(1 //-imidazol-1 -yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]/V-[[ 1 -(4-pyridyl karbony l)-4-piperid inyl] methyl]- 2(5j-pyrrol idin karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 127, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu nikotinoylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle bílé jemné pevné látky.
Výtěžek: 34 %
Teplota tavení = 134 °C.
[cí]28d - -56° (c = 0,64; CHC13).
-70CZ 303169 Β6
Příklad 132
Methansulfonát 1-|[2,4—dichlor 3 -| l [4—(1 //-imidazol-1-y l)-2-methy l-8-chinolyl]oxy]methyl]5 lcnyl|sullbnv! i (4-pyridylkarbonvl>-4-pipcridiiivl|tíietliyl| 2(1S') pyrrolidinkarboxarnidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 131, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
io
Výtěžek: 90 %
Teplota tavení = 165 °C. is [otj26i> = -29° (c = 0,48; CH3OH).
Příklad 133 zo 1-1 [2,4-clichlor—3f [[4—(I //-imidazol- I-y l}-2-methyl-8-chinolyl]oxy Jmethy I] fenyl jsulfonyl]V-[[l-(3-pyridylkarbonyl)-4-piperidinyl]methyl]- 2(Y)-pyrroltdinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 127, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu nikotinoylchlorídu, a tímto způso25 bem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle bílé jemné pevné látky. Výtěžek: 79 %
Teplota tavení = 109 °C.
[cc]21d = -45° (c = 0,88; CHCI,).
Příklad 134
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l/7-imidazol_l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-JV-[[l-(3-pyridylkarbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(5,)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, io přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 133, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 82 %
Teplota tavení = 150 °C.
[a]24D = -38° (c = 0,59; CH3OH).
Příklad 135
1-[[2,4-d ich lor-3-[[[4~(l//-imidazol-1-y l)-2-methyl-8-ch i no lyl] oxy] methy I] fenyl] sulfony 1]7V-[ [ 1 -(2-py r i dy 1 karbony 1 )-4-p i perid i ny 1 ] methy l]~2 (S)-py rro l id i n karboxam id
-71 CZ 303169 Β6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použilo kyseliny pikolové, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 52 %
Teplota tavení = 103 °C. |a|2,„--58° (c = 0,90: CHCI3).
Příklad 136
Methansulfonát 1 —| (2,4—dich lor—3—[ [[4—(I//-imidazol-I-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]lěnyljsulfonyl |-Λ/-|[ l-(2-pyridylkarbonyl>-4-piperídinyl[methyl]-2(i9)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 135, a tímto způsobem byl přípraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky. Výtěžek: 89 %
Teplota tavení ' 152 °C.
|a |-4,> - -25° (c = 0,76; CH3OH).
Příprava L
Methylester ]-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyM~( 17/-L2,4-triazol-l-yI)-2-methyl-8—chinolylJoxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8~hydroxy-2-methyl^H 1 H-l,2,4-triazol-l-yl)chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté látky.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 130 °C.
[cc]22D = -35° (c = 0,68; CHC13).
Příprava LI l-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl—4-(l //-1,2,4—triazol—l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methy 1]fenyl]sulfonyl]-L-prolín
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy L, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté látky.
Výtěžek: 72 %.
-72 CZ 303169 B6
Teplota tavení = 146 °C. [aJ2^--5°(e-0,68;Cll3OH).
Příklad 137 —| [ 2,4-d i chlor—3—f ff 2-methy l-4{ 1 //-1,2.4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]teny Ijsulíbnyl |-V-| 3-{dimethylamino)propyl]-2(1Sr)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přípravy LI a AC-V-dimethylpropandiaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové amorfní pevné látky.
Výtěžek: 74 %.
Teplota tavení = 105 °C.
[al?’1)- 51°(c-0,75; CHCI,)·
Příklad 138
Hemísulfát 1 -[[2,4~dichlor-3-[[[2-methy 1-4-(1 H-\ ,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy |mcthyi]fenyl]sulfonylj ;V-[3(dimethylamino)propyl]-2(.V)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 44, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 137, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 154 °C.
[a]23D = -26° (c = 0,77; CH3OH).
Příklad 139 l-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-V-methyl-2(S}-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 137, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu methylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 60 %
Teplota tavení = 131 °C.
[<x]2sd = -37° (c = 0,94; CHCI,).
-73CZ 303169 B6
Příklad 140
I —| 12,4-d ich lor-3-| [ 12-methy 1-4-( IH-1,2,4-triazol-l -y i)-2-methy l-8-chinoly l]oxy]methy l]leny I Jsulfony 11—TV—{<2—pyridy l)methy I |-2(Λ')—pyrrolidinkarboxamid i
I
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 137, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-(aminomethyl)pyridinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bíle jemné pevné látky.
id Výtěžek: 85 %
Teplota tavení = 95 °C.
|a|2V- -3l° (c 0,53; CHCI;).
Příklad 141
Methansulfonát 1 -[ [2,4-d ich lor-3-[[ [2-methy l—4-( I //-1,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinol· 2o y I,oxy | methyl] fenyl ]sulfonyl]-A-[(2-pyridyl)methyl ]-2(/>)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 140 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žlutí pevné látky.
Výtěžek: 85 %
Teplota tavení = 108 °C.
[ctj28n = -33° (c - 0,52; CH3OH).
Příklad 142
8-[[2,6-d ich lor-3-[[2(Ó)-[[4-( 2-pyridyl)-1-piperazinyl] karbony l]-l-pyrrolid iny l]su Ifonyl]feny I ] meth oxy ]-2-m ethy 1-4—(1 Η-1,2,4-tri azo I-1 -y l)ch i nol i n
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 137, přičemž jako výchozí látky bylo použito l-(2-pyridyl)piperazinu a tímto způsobem byl pri4» praven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 75 %
Teplota tavení = 108 °C.
[<x]2í'd = +9° (c = 0.47; CHCI,).
Příklad 143
Methansulfonát 8-[[2,6-dichlor-3-[[[2(S)-[[2(S)-[[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-lpyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-2-methyl-4-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)chinolinu
- 74CZ 303169 B6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 142, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky. Výtěžek: 88 %
Teplota tavení = 160 °C.
[a|2í’i, - -12° (e = 0,65; CH3OH).
Příklad 144
8-[[2,6-diehlor-3-[[2(5)-{4-morfo]inylkarbonyl)-l-pyrrolÍdinylJsuIfbnyl]fenyl]niethoxyJ-4(1 //-imidazol- ly l)-2-methy leh inolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito morfolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 76 %
Teplota tavení = 50 °C.
[«]·% =+ 15° (c = 0,54; CHCI,).
Příklad 145
V í nan 8-[ [2,6-d i ch I o r-3-[ [ [2 (.9)—(4-morfo 1 i ny 1 kar bo ny l)-1 -py rro I id i ny I ] su I fony l ] feny 1J methoxy ]-4-( 1 Z/-imidazoI-l-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 144, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky. Výtěžek: 95 %
Teplota tavení = 138 °C.
[a]27D - -10° (c = 0,72; CH3OH).
Příklad 146
8-[[2,6-dichlor-3-[[2(5)-[(4-methyl-l-piperazinyl)karbonyt]-l-pyrroIidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-4-{l/7-imidazol-l-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-methylpiperazinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 34 % [a]27o =+11° (c = 0,62; CHCI,).
-75CZ 303169 B6 'HNMR (300 MHz; DMSOdft)
8,13 (t, J = 8,6 Hz, lil), 8,09 (s, III), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, III), 7,67 (s, 111). 7,6 - 7,50 (m, 3H), 7,35 - 7,20 (m. 211), 5,56 (s, 2Π), 5,0-4,95 (m, IH), 3,6-3,3 (m, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,3 -2,1 (m, 51 í), 2,16 (s, 3H), 2,0 - 1,80 (m, 3H).
Příklad 147
Vínan 8- | [2,6-dichlor--3-[[[2(>Sj [(4-methyl--]-piperazinyl]karbonyl]-l-pyrrolidiny]]sulfonyl]feny I ]methoxy |—4—(l//-imidazo l-l -ylj-2-methylchinol inu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 146, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek: 34 %
Teplota tavení = 138 °C.
[aj27n = -13° (c = 0,60; CH3OH).
Příklad 148
8-[[2,6-dÍchlor—3-[[2(.V)-[(4—methyl—l-piperazinyl)karbonyl]-l-pyrrolidÍnyl]sutfonyl]fenyl]methoxy ]1//-imidazol-l-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-fenylpiperazinů, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 77 %
Teplota tavení = 88 °C.
[<x]28d =+15° (c = 0,58; CHCIj)·
Příklad 149
Methansulfonát 8-[[2,6—dichlor-3--[[2(iV)-[(4-fenyl-l-piperazinyl]karbonyl]-l-pyrrolidinyl]su I fony l] fenyl] methoxy]-4-(l//-imidazol-l-yl)-2-rnethylchinoíinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 148, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 77 %
Teplota tavení = 147 °C.
-76CZ 303J69 B6 [<x|2*,)--3° (e = 0,50; CH-,ΟΙΙ).
Příklad 150 l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-( 1//imidazol-l-yl)-2rnethyl-8-chinolvl]oxylmethyl]fenyl]sulfonylJΛΗ- <2 pvridvl)etfiyl]-2(V)-pyrTo1idinkarboxarnid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, to přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-(2-pyridyl)ethylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 87 %
Teplota tavení = 82 °C.
[α]2ίίυ =-29° (c= 1,13; CHCh).
Příklad 151
Methansulfonát l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-'V-[2-(2-pyridyl)ethyl)-2(S)-pyrro!idinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 150, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
3o Výtěžek: 85 %
Teplota tavení = 110 °C.
[«]26d = -31 ’ (c = 0,61; CH,OH).
Příklad 152
-[[2,4-dich lor-3-[[[4-(l//-imidazol-l—yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy] methyl] feny VJsulfonyl]40 JV-[2-(3-pyridyl)ethyl]-2(15)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-(3-pyridyl)ethylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 87 %
Teplota tavení = 117 °C.
[a]2’o = -41 ° (c = 0,59; CHCI,).
-77CZ 303169 B6
Příklad 153
Methansulfonát I -1 [2,4-d ich lor—3—f [[4—< 1 //-imidazol- l-yl)-2-methy I 8ch i nolyl]oxy] methy I]5 fenyl |sulfonyl]-/V-|2-(3-pyridyl)ethylJ-2(1S’)-pyrrolÍdÍnkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 152, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
io
Výtěžek: 92 %
Teplota tavení - 128 °C.
|α|2,’υ = -23° (c = 0,74; CH,OH).
Příklad 154
I —112,4-díehlor—3—| [ [4—(I //—íin ídazol— 1-y l)—2—methy I—8—ehínoly IJoxyJmethy 1 jfeny I |sulf'ony 1]— /V-[2-(4-pyridyl)ethyl]-2(LV)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-(4-pyridyl)ethylaminu, a tímto způsobem byl připra25 ven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 94 %
Teplota tavení = 120 °C.
[a]2’n = -45° (c = 0,56; CHCI,).
Příklad 155
Methansulfonát l-[[2,4—d ich lor-3-[[[4(l//-imidazol-l~yl)-2-methyl-8-chinoly]]oxy] methyl]feny I]-su I fony 1 ]-jV-[2~(4—pyr i dyl)ethyl]-2(S)-py rro lidi nkarboxam idu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, 40 přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 154, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek: 93 %
Teplota tavení - 136 °C.
[a]27D = -18° (c = 0,76; CH3OH).
Příklad 156 “[[2,4—dichlor—3—[[[4—(1//—imidazol—l—yl)—2—methyl—8—chinolyljoxy] methyl] fenyl] sulfonyl]—
V-(fenylinethyl>-2(5)-pyrrolidinkarboxamid
-78CZ 303169 Β6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu l, přičemž jako výchozí látky bylo použito bcnzylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 97 %
Teplota tavení - I 16 °C.
[a]27n --3 1° (c = 0,77; CHCIi).
Příklad 157
Methansulfonát 1 -[[2,4-dichlor-3-[[[4-( 1 //-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl |sulfony lj-/V-( feny lmcthyl)-2(.Sj—pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 156, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek: 91 %
Teplota tavení —135 °C.
[α]27υ = -103° (c = 0,83; CH3OH).
Příprava Lil
1,1-dimethylethylester kyseliny 4-[[l-[[2,4-dÍchlor-3-[[[4-{l//~imidazol-l-yl)-2-rnethyl-8chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-pyrrolidinyl]karbonyl]-l-piperazinkarboxylové
Postup podle tohoto přikladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito Z-butylesteru (?V-boc~piperazin)-l-piperazinkarboxyJové kyseliny, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 33 %
Teplota tavení = 98 °C.
[cí]20d-+4o (c = 0,79; CHCI3).
Příklad 158
Bis trifluoracetát 8—[[2,6—dichlor-3-[[2(5)-(l-pÍperazinylkarbonyl]-l-pyrrolidÍnyl]sulfonyl]fenyl ] methoxy //-imidazol- 1-yl ý-2-methy Ichinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy Lil, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 99 %.
-79CZ 303169 Β6
Teplota tavení = 143 °C.
[«(% - +22° (e - 0,47; CH3OII).
Příklad 159
8-| [2,6-dichlor-3-{ [2(/7)-( |4-(2pyridytinethyl)-Tpiperazinyl|karbonyl|-]-pyrrolidinyl]sulfonyl (feny l]methoxyj—4-( 1//-imidazol-l-y l)-2-methy (chinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 127, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 158 a 2-pikolylehloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 54 % ltt)20o = +ll°(c = 0,54;CHCh).
111 NMR (250 MHz; DMSOd6)
8,5 - 8,45 (m, 1 H), 8,2 -8,05 (m, 2H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,68 -7,64 (m, IH), 7,6 -7,5 (m, 3H), 7,42 (d, J ’ 7,8 Hz, IH), 7,35 -7,20 (m, 3H), 5,56 (s, 2H), 5 - 4,95 (m, 1 H), 3,60 (s, 2H), 3,55 -3,30 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,45-2,15 (m, 5H), 2-1,8 (m, 3H).
Příklad 160
Methansulfonát 8-[[2,6-dichlor-3-[[2(«S)-[[4-(2-pyridylmethyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-lpvrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-4-( I //-imidazol·-T-yl)-2-methylchinoTmu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 159, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle pevné látky. Výtěžek: 91 %.
Teplota tavení = 143 °C.
[ct]2í’D = -12° (c = 0,56; CH3OH).
Příklad 161
8-[[2,6-dichlor-3-[[2(5)- [[4-(3-pyridylmethyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-l- pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-4-(l//-Ímidazol_l-yl)-2-methylchinolÍn
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 159, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3-pikolylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 26 %.
Teplota tavení = 102 °C.
-80CZ 303169 B6 [α|„ +I2°(e ~ 0,40; CHCl·,).
Příklad 162
Methansulfonát 8-||2.6-dichlor3j]2(Á')— [[4—(3--pyridy Imethy l)-l-piperazinyljkarbonyl]-l pyrrol idinyljsu Ifony I ] fenyl] methoxy ]-4-( I H-imidazol-l-yl)-2-methyIchinolinu io Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 161, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek: 95 %.
Teplota tavení - 154 °C.
[al26,, = -8° (c = 0,72; CfbOH).
Příklad 163
8-[[2,6-d ichl or-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridy Imethy l)-l-piperaziny l]karbonyl]-l -pyrrol idinyl]25 sulťonyl ]ťenyl jmcthoxy ]—4—(1//-imidazol-l-yl)—2—methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 159. přičemž jako výchozí látky bylo použito 4—pikolylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové jemné pevné látky.
Výtěžek: 52 %.
Teplota tavení = 108 °C.
[a]“D = +12° (c = 0,40; CHC13).
Příklad 164
Methansulfonát 8--f[2,6 dichlor-3-[[2(5> [[4--<4-pyridylmethyl)-l-piperazinyl]karbonyl] -l pv rro lidinyl]sulfbnyl|fenyl] methoxy]—4—(17/-imidazol-l-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 163, atím45 to způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové jemné pevné látky.
Výtěžek: 97 %.
Teplota tavení = 156 °C.
[ct]23D = - 14° (c = 0,77; CH3OH).
-81 CZ 303169 Β6
Příprava Lili
I —| [2,4—diehlor--3--l 12-methy 1--4 ( 1//-I,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-ehinolylJoxy Imethyl]~ lény I |sulfonyl |-N-1 [ l-| 2 (acetoxy)ethyl|'4-pi per id i nyl J methyl ]-2(.S') py rrolidi nkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 26 a 2-bromethylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 3 l %.
[al2V - -49° (c = 0,55; CHCI5).
'11 NMR (250 MHz; DMSOd,,)
9,18 (s, 111), 8,44 (s, I H), 8,10 (d, J - 8,6 Hz, IH), 7,93 (t, J = 5,4 I Iz, N H), 7,8I (d, J = 8,7 Hz, 111), 7,73 (s, IH), 7,6-7,5 (m, 3H), 5,58 (s, 2H), 4,4 - 4,3 (m, IH), 4,06 (t, J = 6 liz, 2H), 3,6 - 3,5 (m, 1 H), 3,45 - 3,30 (m, IH), 2,95 - 2,75 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,50 - 2,45 (m, 2H), 2,25- 1,75 (6H), I,99(s,3H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,35 - 1,20 (m, IH), 1,15-0,95 (m, 2H).
Příklad 165
Ϊ — [[2,4—dichlor~3—[[[2—methy I—4—< 1 //—1,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl |suIlonyI] ,V [[l [(2-hydroxycthyl)--4-piperidinyl]methyl]-2(5)-pyrrolidinkarboxamÍd
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu I I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy Lili, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 90 %.
Teplota tavení =115 °C.
[ct]29D = 43° (c = 0.58; CHCI-,).
Příklad 166
Methansulfonát l-[[2,4-dÍchlor-3-[[[2-methyM-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)-2-inethyl-8-chinolyljoxy] methyl] feny l]sulfonyl]-A-[[l-[2-(hydroxyethyl)-4-piperid iny 1] methy l]-2(5}-pyrrolidinkarboxamidů
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 165, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 82 %.
Teplota tavení = 137 °C.
[a]26D = -60° (c = 0,14; CH3OH).
-82CZ 303169 B6
Příklad 167 )- [f2,4-dichlor-3-|l[4-( l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]5 A-[5-(dHiiethylamino)pentyl]“2(Y)-pyrrolidinkarboxarnid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito M TV—di methy l-l ,5-pentandiam inu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
io
Výtěžek: 53 %.
Teplota tavení = 85 °C. is [a|2V = -31° (c = 0,37; CH3OH).
Příklad 168
Vínan l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-( l//-imΐdazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonylJ-/V-[5-(dimethylamino)pentyl]-2(S)-pyΓrolidinkaΓboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 167, atím25 to způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 97 %.
Teplota tavení - 126 °C.
[ct]28D = -31,6° (c - 0,38; CH3OH).
Příprava L1V l-[[3-(brommethyl)~2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-3(/?)-pyrrolidinol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3(/?)-pyrrolidinolu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 63 %.
Teplota tavení = 121 °C, [a]25u = +7,9° (c = 0,51; CHjOH).
Příklad 169 l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-tmidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonylj3(A)~pyrrolidinol
-83CZ 303169 B6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LI V, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 28 %.
Teplota tavení - 166 °C.
Laj25,) = -2,1 ° (c - 0,66; CH3OH).
Příklad 170
Vínan l-[[2,4-dichlor-3-[[[4--(1 //-imidazol- 1-yl)~2--methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulťonyl]-3(/?)-pyrrolídinolu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 169, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté jemné pevné látky.
Výtěžek: 97 %.
Teplota tavení = 162 °C.
[(x]25u - +1,65° (c - 0,59; CH3OH).
Příprava LV l-[[3-( brom methy l)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-3(tS)-pyrrolidinol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy Vil, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3(£)-pyrrolidinolu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 49 %.
Teplota tavení = 120 °C.
[a]25D - -6° (c = 0,61; CH3OH).
Příklad 171
Vínan l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-{l//-imidazoI-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-3(Ó}-pyrrolidinoi
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 31 %.
Teplota tavení = 166 °C.
-84CZ 303169 H6
Ια}25,, = +2,3° (c = 0,54; CH3OH).
Příklad 172
V ínan 1-| 12,4-dichlor—3—[ [ [4—( 1 H-i midazol-1 -yl>-2-methyl-8—chinolyljoxyJmethyl]fenyl]sultonyl|-3(xV)-pyiTolidinolu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 171, a tímto způsobem byl připraven vvše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové jemné pevné látky.
Výtěžek; 99 %,
Teplota tavení = 163 °C, [α]25υ +3,45° (c = 0,67; CH3OH).
Příprava LVI ;V j l [[3 (brommethyl)-2.4-diehiorfenyl]sulfbnyl]-3(/?)-pyrrolidinylJacetamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito N— [3 (7?)-pyrro lid iny 1] aeetamidu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 81 %.
Teplota tavení = 222 °C.
[a]25D = -l,3° (c = 1,12; CHC13).
Příklad 173
V-[ l-[[2.4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol'-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]ťenvlJsulfonyl]-3(7?)-pyrrolidinyl]acetamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy L přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 69 %.
Teplota tavení = 246 °C.
[aJ25D = +26,2° (c = 0,80; CH3OH).
Příprava LVU
Ar-[l-[[3-(brommethyl)“2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-3(S')-pyrrolidinyl]acetamid
-85CZ 303169 B6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VIII, přičemž jako výchozí látky bylo použilo pyrrolidinyl |acetamidu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 86 %.
Teplota tavení = 221 °C.
[ct]25,, - +1,7° (c - 0,98; CHCI3).
Příklad 174 l-[[ 2,4—dichlor-3-[[[4—( 1 //-im idazol-l-y l)-2-methy 1-8—chinolyl loxy] methy IJfenyl Jsul fonyl]-3GV)-pyrroltdtnyl]acetamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LVU, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 86 %.
Teplota tavení = 246 °C.
fal25» - -26,6° (c - 1,2; CH3OH).
Příprava LVIII
1, 1-dimethylethylester A-[3-[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-tnethyl-8' chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5')-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]propyl]-/V-methylglycinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XVI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 123, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 67 %.
Teplota tavení = 74 °C.
[<x]24d = -33° (c = 0,36; CH3OH).
Příklad 175
Bis trifluoracetát .V-[3-[[[1 -[[2,4--dichlor-3-[[[4-(!//-imidazol-]-yl) 2 iTiethyl-8-chinoly]]oxy ] methy 1 ] feny i] sulfonyl]-2(S)-pyrrolidÍnyl] karbony l]amino]propyl]-/V-methylgly činu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu
13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LVIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého prášku.
Výtěžek: 78 %.
-86CZ 303169 B6
Teplota tavení - 1 15 °C.
[<x]25D = -31°(c = 0,40; CH3OH).
Příprava L1X
Methylester kyseliny l-l[3-(brornmethyl)-2,4~dichlorfenyl]sulfonyl]-2(S)-piperidinkarboxylové
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího 0,68 gramu (3,78 x 10 3 mol) hydrochloridu methylesteru kyseliny 2(S)-piperidinkarboxylové ve 30 mililitrech acetonitrilu, přičemž bylo přidáno 1,14 gramu (11,4 x 10“3mol) hydrogenuhlicitanu draselného rozpuštěného v 10 mililitrech vody a potom 1,28 gramu (3,78 x 10 3 mol) 3-( brom methy 1)-2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu. Tato reakční směs byla potom udržována po dobu 20 hodin při teplotě okolí za míchání a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom přemístěn do dichlormethanu a tato organická fáze byla promyta vodou, usušena síranem horečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu (v objemovém poměru 95/5). Tímto způsobem bylo získáno 1,02 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 61 %.
Teplota tavení = 91 °C.
[ct]25,) = +4° (c = 0,56; CH-,ΟΗ).
Poznámka: Požadovaný produkt obsahoval podíl analogické sloučeniny, chlormethylované v poloze 3, která reaguje podobně jako tento požadovaný produkt v následujícím stupni, takže tato analogická sloučenina nebyla oddělena.
Příprava LX
Methylester kyseliny 1 -[[2,4—dichlor—3—[[[4—(1 //-imidazol- 1-yl)-2-rnethyl-8-chinolyl]oxy|methyI]fenyl]sulfonyl]-2(S)-piperidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LX1, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek; 72 %.
Teplota tavení = 81 °C.
[cí]25d - +13° (c = 0,380; CH3OH).
Příprava LXI
Kyselina l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-Ímidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(5)-piperidinkarboxylová
-87CZ 303169 Β6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy Π, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 73 %.
Teplota tavení = 208 °C.
[ct]2(’i, = -5° (c = 0,30; DMSO).
Příklad 176 [ 1 -[[ 2,4-d ích lor—3[[[4—(1 //—im idazolly 1)—2—methy I—8—ch i nolyljoxy] methy 1] fenyl] sulfony I]W-methyl-2(N)-piperidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 49 %.
Teplota tavení = 74 °C [ct]24D = +3° (c = 0,30; CH3OH).
Příklad 177
Methansulfonát [l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l#-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-/V-methyl_2(ó)-piperidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 176, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky. Výtěžek: 77 %.
Teplota tavení = 153 °C [ct]24o = +5,2° (c = 0,32; CH3OH).
Příprava LXII
Methylester kyseliny 3-[[3-(brommethyl}-2,4-dichlorťenyl]sulfonyl]—4(/ž)-thiazolidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LIX, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesterů kyseliny 4(/?)-thiazolidÍnkarboxylové, a tímto způsobem byl přípraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 15%.
-88CZ 303169 B6
Teplota tavení =48-50 °C.
[a]24D = 40,2° (c = 1,48; CH3OH).
Příprava LXI11
Methylester kyseliny 3-[[2,4-4ichlor-3-[[[4-ýl//-imidazol-l-yl)-2-rnethyl-8-chinolyl]oxy]methy l] feny I jsul fony I ]—4(/ř >—th iazol idinkarboxy lové io
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LX1I, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě šedivě bílé pevné látky.
Výtěžek: 50 %.
Teplota tavení = 60 °C.
[ct]27D - -31,4° (c = 0,28; CH?OH)
Příprava LXIV
Kyselina 3-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]su I fony l]-4(/ř)-th iazol idinkarboxy lová
Postup podle tohoto přikladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LX1I1, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky. Výtěžek: 60 %.
Teplota tavení = 130 °C [a]27D = - 31,8° (c - 0,33; DMSO)
Příklad 178
3-[[2,4-dichl or-3-[[[4-(l //-imidazol- l-ylý-2-methy l-8-ch i nolyljoxyjmethy 1] fenyl jsulfonyl]Ά-methy l-4(/?)-th i azo l idi nkarboxam id
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu I, 45 přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXIV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 80 %.
Teplota tavení = 120 °C.
[ct]27D = -65,5° (c = 0,36; CH3OH).
-89CZ 303169 B6
Příklad 179
Methansulfonát 3- |(2,4 dicblor 3-1| |4-( l//-imídazol-l-yl>-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]5 lény I |su Ilony I J-/V-methy I-4( /?)-ih iazol idinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 178, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
io
Výtěžek: 99 %.
Teplota tavení = 143 °C.
fct|27n = -56° (c = 0,33; CH3OH).
Příprava LXV
Methylester kyseliny l-|3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyll-3-pyrrolidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LIX, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesteru kyseliny 3-pyrrolidinkarboxylové, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžového prášku.
Výtěžek: 76 %.
Teplota tavení - 94 °C.
Příprava LXVI
Methylester kyseliny l-[[2,4-dichlor-3-[[[4~(lÁ/-imidazol-l-yI)-2-methyl-8-chinoly]]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-3-pyrrolidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek: 84 %.
Teplota tavení = 180 °C.
Příprava LXVIl
Kyselina I—[[2.4—dichlor-3-[[[4-( 1 //-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-3~pyrrolidinkarboxylová
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy
LXL přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy
LXVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
-90CZ 303169 B6
Výtěžek: 99 %.
Teplota tavení = 145 °C.
Příklad 180 [ 1 —[12.4—dichlor—3—IL[4—< 1 //-imidazol-l-yl)-2-niethyl-8-chinolylloxy]methyl]fenyl]sulfonyl]/V-methy 1-3-py rro I id ί n karboxam id io
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 80%.
Teplota tavení = 108 °C.
Příklad 181
Methansulfonát [l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-( l//-imidazol-I-yl)-2-metbyl-8-chinolyl]oxy]methyl Jfeny ljsulfonyl]-V-methyl-3-pyrrolÍdinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 180, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
3o Výtěžek: 92 %.
Teplota tavení = 137 °C.
Příprava LXVIIÍ l-[[3*-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]pyrrolÍdin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 40 LIX, přičemž jako výchozí látky bylo použito pyrrolidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 94 %.
Teplota tavení = 115 °C.
Příklad 182
8-[[2,6-dichlor-3-( 1 -pyrrolid inylsulfonyl)fenyl]methoxy]^T-( 1//-imidazol-l-yl)-2-methyl· chinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXVIII,
-91 CZ 303169 B6 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné lálky.
Výtěžek: 67 %.
Teplota tavení = 193 °C.
Příklad 183
I lydrochlorid 8-|[2,6-dichlor-3-{ l-pyrrolidinylsulfonyl)fenyl]methoxy]—4-( 1 //-imidazol-lyl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 69, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 182, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého prášku. Výtěžek: 99 %.
Teplota tavení = 142 °C.
Příklad 184 l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-ÍmÍdazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]4(/?)-hydroxy-/V-methyl)-2(iV)“pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 49 %.
Teplota tavení - 134 °C.
[a]24,> = +5° (c = 0,32; CHiOH).
Příklad 185
Vínan l-[[2,4-dichlor-3-[[[4—(l//-irnidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(/?)hydroxy-'V-methyl}-2(57-pyrrolidinkarboxarnidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 184, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
Výtěžek: 82 %.
Teplota tavení = 125 °C.
[a]24D = +10° (c = 0,40; CH3OH).
-92CZ 303169 B6
Příprava LXIX
Pěny Imethy lester kyseliny 4(/?)-niethoxy-2(.S'> ((methy lomino)karbonyl |-1-pyrrolidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobemjako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito I-<(cnylmethoxykarbonyl)-4(/?)-methoxy-L-prolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky. Výtěžek: 65 %
Teplota tavení -45-47 °C.
Příprava LXX
4(/?)-methoxy-V-methyl-2(X)-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 1,27 gramu (4,34 x ΚΓ3 mol) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXIX ve i00 mililitrech methanolu a dále bylo přidáno OJ 3 gramu 10% palladia na uhlíku. Tato reakční směs byla potom promíchávána pod atmosférou vodíku po dobu 2 hodin pri atmosférickém tlaku a potom byla zfiltrována za účelem odstranění katalyzátoru. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku umožnilo získáno 0,64 gramu požadovaného produktu ve formě oleje, který byl potom použit v následujícím stupni bez dalšího čištění. Výtěžek: 93 %.
Příprava LXXI l-[[3-( brom methy 1)-2,4-dichlorfenyl]suIfonyl]-4(/?)-methoxy-JV-methyl-2(5)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 80 %.
Teplota tavení = 75 °C.
[a]27D = +16° (c = 0,31; CH3OH).
Příklad 186 l-[[2,4~dichlor-3-[[[441tf~Ímidazol-l-yl)-2-methyl--8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]4(/?)-methoKy-7V--methy 1 )-2(59-py rro 1 id inkarboxam id
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy I, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 40 %
-93CZ 303169 B6
Teplola tavení = 93 °C.
[<x|27n - H9° (c = 0,45; CII3OH).
Příklad 187
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxylmethyl]tenyl |sulfonyl |^4(/?)-ioethoxy-;V-methyl)—2(S')-pyrrolidÍnkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 186, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutavé pevné látky. Výtěžek: 86 %
Teplota tavení = 143 °C.
[<x|27n “ +17° (c - 0,36; CH.3OH).
Příprava LXXI1
Ethylester 4(/:)-ethoxy~l--(fenylmethoxykarbonyl)-l-prolinu
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 3 gramy (11,3 x 10’3 mol) 4(£ý hydroxy- 1 (fenylmethoxykarbonyl)-L-prolinu v 15 mililitrech dimethylformamidu, přičemž potom bylo přidáno 1,12 gramu (28,2 x 10 3 mol) hydridu sodného (60% v oleji). Po 30 minutách za míchání pri teplotě okolí bylo přidáno 2,10 mililitru (26 x 10’3 mol) jodethanu. Tato reakční směs byla potom udržována při teplotě okolí po dobu 24 hodin za současného promíchávání a potom byla nalita do 250 mililitrů vody a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla potom sušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu (v objemovém poměru 95/5). Tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 63 %.
[α]35υ - -42,10 (c - 0,42; CH3OH)
Příprava LXXI1I
4(77)-eth oxy-1( fenyl methoxy kar bony l)—L.“prol i n
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 99 % [a]2Sn = -41,9° (c = 0,52; CHjOH).
-94CZ 303169 B6
Příprava LXXIII
4(/?)c(hoxy-l -(tenyhnet boxy karbony l)-;V-methyl-2(X) pyrrolidin karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje, io Výtěžek: 64 % [ct]23D = -31,7° (c = 0,35; CH3OH).
i5 Příprava LXXIV
4(/ř)-ethoxy—jV-methyl-2(5)-pytTolidinkarboxanfiid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 20 LXX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy
LXXIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 97 % [α]25υ - -44,2° (c - 0,29; CH3OH).
Příprava LXXV l-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(J?)-ethoxy-/V-methyl-2(S)-pynOlidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 35 VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy
LXXIV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 89 %
Teplota tání = 122 °C.
[a]25D = -5,1° (c = 0,25; CH3OH).
Příklad 188 l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]4(/f)-ethoxy-A-methyl)-2(5>-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 34 %
-95CZ 303169 B6
Teplota tavení - 80 °C.
[<*j2\> - H9,2° (e = 0,22; CU3OII).
Příklad 189
Methansulfonát 1 —[[2,4—dichlor—3—(ί[4—(I //-imidazol- I-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl lsulfony 1 |^4(£)-ethoxy-/V-m ethyl )-2(5%pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 188, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek: 92 %
Teplota tavení - 138 °C.
[a|25n = +21,9° (c 0,30; CH3OH).
Příprava LXXVI
Propy lester 4(£%propoxy-l—(fenyl methoxykarbonyl%L—prolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXXIf přičemž jako výchozí látky bylo použito jodpropanu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 35 % [a]25D --52.4° (c = 0,56; CH3OH).
Příprava LXXVII
4(£%propoxy-1 -(feny 1 methoxy karbony I)—L—pro 1 in
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 99 % [a]2iD = -38,3° (c = 0,29; CH3OH).
Příprava LXXVIII
4-{/?%propoxy— 1 -(fe ny 1 m eth oxy karbony I%;V-methy l-2(5%py rro I i d i n karboxam id
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
-96CZ 303169 B6
Výtěžek: 75 % [a]25D = -33° (e ~ 0,28; CH3OH).
Příprava LXXIX
4-(/?)-propoxy-/V-methvl-2(\)-pyrrolidinkarboxarriid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXVII1, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 90 % [<x]25d = -45,4° (c = 0,37; CH,OH).
Příprava LXXX l-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(/?)-propoxy-Af-methyl-2(5)-pyrrofidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy Vil, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXIX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 93 %
Teplota tavení = 62 °C.
[a]25D = -6,9° (c = 0,27; CH3OH).
Příklad 190
I -[[2,4-diehlor-3-[[[4-( 1 //-imidazol- l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sul fony I]4(7?>propoxy-A-tnethyl-2(5)-pyrrolÍdinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 31 %
Teplota tavení = 84 °C.
[a]25D = +25,3° (c = 0,22; CH,OH).
-97CZ 303169 Bó
Příklad 191
Methansulfonát 1—112,4—dieh lor—3| 114—(1 //-iniidazol-l yl)-2-methyl 8 chinolyl]oxyJmethylJfenyl]sulfonyl]-4(/?)-propoxy-/V-methyl-2(N)-pyrrolÍdÍnkarboxamÍdu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 190, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek: 94 %
Teplota tavení = 141 °C.
[a]25,, - +13,7° (c = 0,30; CH3OH).
Příprava LXXXI
Cyklopropylmethy lester 4(£)-(cyklopropylmethoxy)-l-(fenylmethoxykarbonyl>-L-prolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXXII, přičemž jako výchozí látky bylo použito brommethylcyklopropanu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 27 % laj25u = -28,7° (c = 0,33; CH,OH).
Příprava LXXXII
4(£)-(cyklopropylmethoxy)-l-(fenylmethoxykarbonyl)-L-prolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXXI a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 98 % [a]25u = -31,1 ° (c = 0,25; CH,OH).
Příprava LXXXIII
4-(A)~(cy k I opropy I methoxy)-1-( feny 1 methoxy kar bony 1 )-/V-methy 1-2 (ÓT-pyrro 1 i d i n karboxam i d
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXXII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 74 % [ct]25D = -28,8° (c = 0,28; CH3OH).
-98CZ 303169 B6
Příprava LXXXIV
4-(/ř)-(cyí<l0propylmetlioxy)-Ar-methyl-2((S)-pyrTolidÍnkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXX11I, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 82 % [a]25D = -34,2° (c = 0,24; CH3OH).
Příprava LXXXV l-[[3-(brom methy l)-2,4-dtchlorfenyl]sulfonyl]-4(/Ž)“{cyklopropylmethoxy)-AL-methyl-2(1V)py rrol id i nkarboxam id
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXXIV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 90 %
Teplota tavení - 161 °C.
[ot|25„ = -3,9° (c = 0,27; CH,OH).
Příklad 192 l-[[2,4-díchlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)“2-methyl-8-chinolyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]4(/?)-(cyklopropylmethoxy)-H-methyl-2(5)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXXV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 59 %
Teplota tavení = 98 °C.
[a]25D = +21,2° (c = 0,23; CH3OH).
Příklad 193
Methansulfonát l--[[2,4-dichlor-3-[[[4—(lH-imidazol-l-yl)-2-rnethyl-8-chinolyl]oxyjrnethyl]fenyl]sulfonyl]-4(^)-(cyklopropylmethoxy)-A-methyl-2(5)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 192, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
-99C Z 303169 B6
Výtěžek: 87 %
Teplota tavení = 149 °C.
|a|25„ - +22,9° (c - 0,29; CH3OH).
Příprava LXXXVI
4(//)-( 1,1 -dimethylethoxy)-1-(fenylmethoxykarbonyl)-/V-methy 1-2(5)- pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4( £Γ>—< 1,1 -dimethy lethoxy )-1-( fenyl methoxy karbo nyl )L-prolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 86 % [aj25„ = -6,2° (c = 0,43; CH3OH).
Příprava LXXXVI1
4(/?>-(], l-d i methy lethoxy )-'V-methyl-2(.Sr)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXXXVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek; 99 % [α]25υ = -34,8° (c = 0,68; CH3OH).
Příprava LXXXVIII
I-[[3~(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(/ř)-( I, I-dimethy lethoxy )-7V-methy 1-2(5)pyrroltdinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXXXVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 91 %
Teplota tavení = 73 °C.
[aj25u - -6,4° (c = 0,44; CH3OH).
- 100CZ 303169 B6
Příklad 194 l-|[2,4-diehlor-3-[|[44 l//-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]5 4(/Č>—(1,1 -dimethy lethoxy)-N-methy l-2(5)-py rro lidi nkarboxaniid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXXXV1II, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarlo vého oleje.
Výtěžek: 65 %
Teplota tavení = 84 °C.
[a]25D = +19,4° (c = 0,26; CH3OH).
Příklad 195
Methansulfonát 1 —[ [2,4—d ích lor—3—[ [[4—(1 //-imidazol-l -yl)-2-methy l-8-ch moly l]oxy] methy l]fčnyl ]sulfbny !]-4(/?>-( 1,1-dimethy lethoxy )-jV-methyl-2(S)“pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, 25 přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 194, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky. Výtěžek; 96 % .to Teplota taven ί = 150 °C.
[<x]25d = +21,6° (c - 0,26; CH3OH).
Příprava LXXXIX
1—[(1,1-dimethy lethoxy)karbonyl]-4(/?>-(fenylmethoxy)-7V-methyI-2(1S)-pyrrolÍdinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, 40 přičemž jako výchozí látky bylo použito l-[( 1,1 -dimethylethoxy)karbonyl]~4<FHfeny 1methoxyý-L-prolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 82 % [α]25ο = -13,4° (c = 0,14; CH3OH).
Příprava XC
Trifluoracetát 4(R)-( feny 1 methoxy )-.V-methyl-2(S)-py rro lid i n karboxam idu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy
- 101 CZ 303169 Β6
LXXX1X, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení = 54 °C.
|a|’+ - 3J° (c - 0,37; CH,OH).
Příprava XCI — 113—< broimnet hvl)-2,4-d ich tor feny l)sii] fony 1fenyl methoxy )-/V-methyT'2(.S’)-pyrrol idinkarboxamíd
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy Vil, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XC, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 73 %
Teplota tavení = 62-64 °C.
[a]25D = -14,2° (c = 0,37; CH-,ΟΗ).
Příklad 196
1—[[2,4—dich lor—3—[[[4—(I//—imidazol—1—yl)—2—methyl—8—ch inolyl]oxy]methy I]fenyl]suIfony I]— 4(/?j-(fenylmethoxy)-V-methyl-2(5)-pynOlidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 29 %
Teplota tavení = 100 °C.
[α]25Ω = +6,1 ° (c = 0,29; CH-,ΟΗ).
Příklad 197
Methansulfonát 1—[[2,4-dichlor-3-[[[4—(1/í-imidazol-l—yl)-2-methyl-8-chinoIyl]oxy]methyl]feny IJ su 1 fo ny I feny I meth oxy j-jV-methy l-2(5)-py rro I i d i n karboxam i d u
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 196, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 96 %.
Teplota tavení =140-142 °C.
-102CZ 303169 B6 |α|25,> = +20, l ° (c = 0,32; CH3OII).
s Příprava XCI1
2.5- dihydro-1-[( 1,1-dimethy lethoxy)karbonyl]-/V-methyl-l //-pyrrol-2(tV)-karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, io přičemž jako výchozí látky bylo použito 2,5-dihydro-l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-l/ípy rro l-2(»V)-kar boxy lové kyseliny, a tímto způsobem byl přípraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 77 %
Teplota tavení = 47 - 48 °C.
[gc],9d = 166° (c = 0,4; CH3OH).
Příprava XCI1I
Trifluoracetát 2,5—dihydro—/V mcthyl-1 //-pyrrol-2(»y)-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě oleje.
Výtěžek: 98 % [α]% = -67° (c “ 0,50; CH?OH).
Příprava XC1V l-[[3-(brommethyl>-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-2,5-dihydro-2V-methyl-lH-pyrrol-2(1V)karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy
Vil, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 86 %
Teplota tavení = 66 °C.
[a]25D = - 111° (c = 0,43; CH3OH).
Příklad 198 —[[2,4—dichlor—3—[[[4—(1 H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chmolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]2.5- dihydro-A-methy 1-1 //-pyrrol-2(.S)-karboxamid
- 103 CZ 303169 B6
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XC1V, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 54 %
Teplota tavení = 132 °C.
I(XI25., - -92° (e = 0,33; CH3OH).
Příklad 199
Methansulfonát l-[[2,4-díchlor-3-[[[4-(I//-Ímidazol-l-yl)-2-~methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyljsulfonyl]—2,5-dihydro~2V-methyl-l//-pyrrol-2(5')-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobemjako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 198, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
Výtěžek: 99 %
Teplota tavení = 139 °C.
[ct]25,j - -76° (c = 0,44; CH,OH).
Příprava XCV
Methylester l-[[3-(brommethyl)-2,4-dÍchlorfenyl]sulfonyl]-2(5)-azetidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesteru kyseliny 2(.S}-azetidinkarboxylové1 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 33 %
Teplota tavení - 150 °C.
[a]28D = +6° (c = 0,38; CH-,ΟΗ).
Příprava XCVI
Methylester kyseliny l-[[2,4-dichlor-3-[[[4_(l//~ÍmÍdazol-l-yl)“2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl] feny l]sulfonyl]-2(5)-azetid i n karboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobemjako postup podle Přípravy 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 77 %
Teplota tavení = 80 °C.
- 104CZ 303169 B6
Ια]2Ηυ = +73° (c = 0,32; CIGOH).
Příprava XCVII
Kyselina 14[2,4-diehlor-3-|[14-(17/-imidazol-l-yl)-2-inethyl-8-chinolylJoxy]methyljfenyl]si]lfonyH--2(.Sf)azetidinkarboxylová io Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy Π, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCV1, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek: 68%
Teplota tavení = 160 °C.
[α]28» = +11.6° (c = 0,32; CH,OH).
Příklad 200 l-[[2,4-dichlor-3-[[[4—(l//-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]nriethyl]fenyl]su]fonyl]25 jV-methyl-ŽCST-azetidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté béžové pevné látky.
Výtěžek: 98 %
Teplota tavení =118 °C.
[a]28D = -37,8° (c = 0,33; CH3OH).
Příklad 201
Methansulfonát l-[[2,4—dichlor-3-[[[4-(l//-imidazol-l-yl}_2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-jV-methyl-2(5)-azetidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 200, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě nažloutlé pevné látky.
Výtěžek: 81 %
Teplota tavení = 135 °C.
[a]28D = -21J ° (c = 0,35; CH3OH).
-105CZ 303169 B6
Příprava XCVflI
Methylester l-| |3-(brommethyl)-2,4-dÍehlorfcnyl JsulfonyIJ—4(£)-ťenoxy-L-prolÍnu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 127, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesteru 4(/ra/7.v)-fenoxy-L-prolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 75 % [al24,, - -16° (c - 0,55; CH3OH).
Příprava IC
Methylester l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-( )A/_imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]1 eny 1] sul fony l]-4(/?)-fenoxy-Lpro linu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené podle Přípravy XCV1II, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 75 % [<x]2\> - -l ,36° (c = 0,5; CHCI3).
Příprava C
-[[2,4-dichlor-3~[[[4-( l//-imidazol-l-yl)-2-methyl_8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]4(£)-fenoxy-L-prol i n
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy IC, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky. Výtěžek: 77 %
Teplota tavení = 150 °C [<x]27D = +20,9° (c = 0,58; DMSO).
Příklad 202
I-[[2,4-dichlor—3—[[[4—(1//-imidazol-1 -yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]yV-methyl-4(/?)-fenoxy-2(5)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy C, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 37 %
Teplota tavení = 97 °C.
- 106CZ 303169 B6 |af7n = -2,9° (c = 0,55; ClI3OH).
Příklad 203
Methansulfonát l-[[2.4—dichlor-3-[[[4-( I//-imidazol-l-vl)-2-nietliyl~8-<hinolyl]oxy]methyl|fenyl ]sulfonyl |-/V-methyl—4(R )-fenoxy-2(X)-pyrrolidinkarboxamÍdu io Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 202, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 92 %
Teplota tavení = 147 °C.
[a]23D = -4,8° (c - 0,47; CH3OH).
Příprava CI
4(lS7-methoxy-/V-methyl-l-[(fenylmethoxy)karbonyl]-2(1V)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-ýcú)-methoxy-I-[(fenylmethoxy)karbonyl] Lprolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
so Výtěžek: 76 % [ct]27D = -38° (c - 0,81; CH3OH).
Příprava Cil
4-(5}-methoxy-jV-methyl-2(5)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy
LXX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy Cl, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 95 %
Příprava Clil l-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(5)-methoxy-/V-methyl-2(5)-pyrrolidin50 karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy
XCVHI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy
CIL a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě nažloutlé pevné látky.
-107 CZ 303169 Β6
Výtěžek: 64 %
Teplota tavení = 64 °C.
|a|27„ --17° (c = 0,69; CHCI,).
Příklad 204 ||2,4- diehlor-3 |f|4 ( I//-imidazol-l-yl)-2-methyl 8 ehinolyl|oxy(methyl]fenyl]sulťonyl]4(5’)-iTiethoxy-/V-methyl-2(l <0-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy Clil, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 72 %
Teplota tavení = 64 °C.
[a]23,) = -22,7° (c = 0,51; CHCI,).
Příklad 205
Methansulfonát l-[[2,4-dichlor-3-[[[4—(17/-irnidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]('enyl]sulfonyl]^(AV-methoxy;V-methyl-2(ÁT)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 204, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky. Výtěžek: 90 %
Teplota tavení = 135 °C.
[a]27n = -5,3° (c = 0,4; CH,OH).
Příklad 206
-[[2,4-d ich lor-3-[[[2-methy 1-4-( 1 H-\ ,2,4-triazol-l-y l)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]feny l]su Ifonyl]—4(7? )-methoxy-JV-methyl-2(LS)-pyrrolid i n karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 186, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-2-methyl-i-( 1//-1,2,4-tríazol-l-yl)chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 62 %
Teplota tavení = 73 °C.
[ct]27p = +17,2° (c = 0,68; CH3OH).
- 108CZ 303169 B6
Příklad 207
Methansulfonát l-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyM-( 1//-1,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinol5 yl]oxyjmethyl]fenyl]sulí'onyl]—4(/?)-methoxy-jV-methyl-2((S')-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 206, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
to
Výtěžek: 87 %
Teplota tavení = 134 °C.
[ot]23n = +38° (c = 0,52; CH3OH).
Farmakologické testy
Účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu byla vyhodnocena, podle prvního aspektu, jako funkce jejich schopnosti vázat se na bradykininové receptory B2. Z dosavadního stavu techniky je známo, že kin iny, z nichž jedním ze základních reprezentativních látek je bradykinín, tvoří skupinu malých peptidů, které přispívají významně k zánětové reakci, a z tohoto důvodu se předpokládá, že jsou zapojeny do patologických jevů zánětových onemocnění. Podobně je rovněž známo, že bradykinín představuje jedno z nejznámějších nej účinnějších algezických činidel. Způsob účinkování kin inu a konkrétněji bradykininu umožňuje navázání peptidů na dva typy receptorů označovaných B| a B2. Reeeptor B2 náleží do velké skupiny receptorů se sedmi transmemhranovými oblastmi navázanými na G-proteiny, přičemž se předpokládá, že jsou podrobněji zapojeny do patologických procesů uvedených výše. To je také důvod, proč produkty podle předmětného vynálezu, které mají schopnost se vázat na tyto B2 receptory, inhibovat vázání bradykininu a tím potlačovat jeho nežádoucí účinnost. Použitý test za účelem zjištění této vlastnosti používá konkurenčního vazebného testu na CHO buněčné membrány exprimující lidský B2 reeeptor za použití bradykininu označeného tritiem ([3H]-bradykinin) jako ligandu.
Získané výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota K„ vypočtená podle doporučené metody, jejíž popis a použití je popsáno v publikaci D. Pruneau a kol·, Br. J. Pharmacol. 1998, 125, str. 365372.
Podle druhého aspektu sledování účinnosti bylo důležité ověřit, že sloučeniny podle předmětného vynálezu skutečně mají bradykinin-antagonistický charakter vůči B? receptoru, to znamená, že to tato sloučenina podle předmětného vynálezu, poté co se naváže na B2 reeeptor, nezpůsobuje symptomy analogické těm, které byly způsobeny navázáním bradykininu na tento B2 reeeptor.
Tento antagonistický charakter je vyjádřen jako hodnota pA2, vypočtená podle biologického testu použitého za účelem zjištění inhibice kontrakce isolované lidské pupečníkové žíly sloučeninami podle předmětného vynálezu v přítomnosti bradykininu. Postup provádění testu a metoda vyhod45 nocení pA2 jsou uvedeny v článku D. Pruneau a kol., publikovaného v Br. J. Pharmacol. 1998, 125, str. 365-372 a J. L. Paques a kol·, Br. J. Pharmacol 1999, 126 (v tisku).
Hodnoty získané s některými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce č. I. Hodnota nalezené pro K, ukazují hodnoty nižší než 1 nM, což potvrzuje vyni50 kající afinitu těchto sloučenin na bradykininové B2 receptory. Hodnoty zjištěné v případě pA2 představují reprezentativní hodnoty antagonistického charakteru sloučenin vzhledem k bradykininovému B2 receptoru.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu vzhledem kjejich bradykinin-antagonistickým vlast55 nostem ve vztahu k B2 receptoru, jsou vhodné k léčení bolesti a pro léčení četných patologických
- 109CZ 303169 B6 jevů, do nichž je zapojen bradykinin a jeho homogoty. Mezi tyto patologické stavy je možno zařadit septický a hcmoragický šok, ana ty taktické reakce, artróza, re v máto i dní póly artritida, rinitida, astma, zánětová onemocnění gastrointestinálního traktu (například kolitida, rektitida, Crohnova nemoc), pankrcatitida, určité karcinomy, dědičný angioedém, migréna, cncefalomyelitida, meningilida, cerebrovaskulární příhody (zejména takové, které jsou způsobeny traumatickým eerebrálním šokem), určité neurologické poruchy, zánětová vaskulámí stavy (například ateroskleróza a artritida nižších členů), bolestivé stavy (například ceťalagie, dentální bolest, menstruační bolesti), předčasné kontrakce dělohy, cystitida a popáleniny. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být podobným způsobem vhodné pro zesilování účinku antivirových činidel.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které je možno použít ve formě volných bází nebo jejich netoxických adičních solí, v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem, je možno obecně předepsat pro terapeutické prostředky určené lidem v dávkách přibližně se pohybujících v rozmezí od 1 do 1000 mg/den, ve formě pro perorální podávání, pro intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní aplikaci, pro aplikaci transdermálním způsobem, pro podávání ve formě aerosolů nebo jako čípků. Tyto sloučeniny jsou podobným způsobem aplikovatelné místně, zejména ve formě gelu nebo masti.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podobným způsobem použít v oblasti kosmetiky pro léčení patologických stavů kůže nebo skalpu.
- 110CZ 303169 B6
Tabulka l
Př íklady Biologická ΚμηΜ) aktivita pA2
4 0,24 10
10 l.o 8,5
.1 2 0,47 8,7
23 0,45 9,1
30 0,73 8,7
32 1,4 9,1
42 77 8,3
48 32 8,5
50 30 8,3
61 21 8,1
64A 0,034 9,3
73 10 8,4
75 2,8 8,3
77 6,1 8,6
83 14 7,9
87 15 8,2
89 55 8,0
101 50 8,4
103 21 7,9
105 7,7 8,3
i09 15 8.3
1 i 5 35 8,5
123 8,1 8,4
166 5,8 8,2
170 7,8 8,0
174 8,8 8,1
- 111 CZ 303169 B6

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    I. I leterocyklická benzensuKonámidová sloučenina obecného vzorce I:
    nebo její adiční sůl s kyselinou, kde
    Hetl představuje imidazol, pyrazol nebo triazol,
    I Iet2 znamená čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující dusík, jehož struktura je následující:
    R ve kterých:
    Ri představuje atom vodíku nebo hydroxy lovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenyl methoxyskupinu, skupinu ~CH2OH, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu, ve které každá cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkoxy-část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -NH-CO-CH3, -CO-NH^ nebo -CO-NH-CH%
    R2 představuje atom vodíku nebo skupinu -CH2OH, -CH7-O-CH3, -CONR3R4, skupiny
    -ic nebo
    -cc-n
    R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové Části 3 až 8 atomů a v alkyiové částí 1 aŽ 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu,
    -112CZ 303169 B6
    R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující I až 3 atomy uhlíku, skupinu SCH2),-CI I2OH, -(CI I2)R-COOH, -íCH2)n-CH2-NR5RřK skupiny
    Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující I až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, pyridylethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-(aminoimÍnomethyl)benzoylovou skupinu, skupinu (CH2)in-CH2OH, 4CH2)m-COOH, -(CH2)mCH2-O-(CH2)ITl-CH2OH, -CO-(CH2)m-COOH, nebo skupinu
    Rň představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R? a Rň společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, představují pětičlenný až šestičlenný heterocyklus obsahující atom dusíku, vybraný z pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu a morfolinu, n je I, 2, 3 nebo 4, m jc 1,2 nebo 3.
    2. Heterocyklícká benzensulfonamidová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve které Hctl představuje l-(l//)-imidazolylovou skupinu.
    3. Heterocyklícká benzensulfonamidová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve které Het2 představuje 2(5)-pyrrolidinkarboxamidovou skupinu:
    —TT
    COWft ft ) 4
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-CH2NR5R6, pyridylmethylovou skupinu nebo skupinu
    R5 představuje skupinu (CH2)m^CH2OH, pyridylmethylovou skupinu nebo 4-(aminoiminomethyl)benzoylovou skupinu,
    Rf> představuje methylovou skupinu nebo tvoří s R5 a dusíkovým atomem, ke kterému je připojen, pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklus vybraný z pyrrolidinu, piperidinu, piperazinu a morfolinu.
    4. Heterocyklícká benzensulfonamidová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve které Het2 představuje 2(5)-pyrrolidinkarboxamidovou skupinu obecného vzorce
    -113CZ 303169 B6
    CO——R<
    ve kterém R, představuje pyridylovou skupinu nebo pyridylmethylovou skupinu.
    5. Způsob přípravy heterocyklické benzensulfonamidové sloučeniny obecného vzorce I, jak je definován v nároku I, ve kterém R2 představuje-CONR3R4, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    (l) reakci 8-hydroxychinolinového derivátu obecného vzorce II:
    ve kterém:
    Iletl má význam definovaný v nároku l a
    M představuje alkalický kov, zejména sodík nebo draslík, se sloučeninou obecného vzorce III:
    (ΠΙ).
    ve kterém:
    X představuje atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu, a
    Ri představuje atom vodíku nebo skupinu OH, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyskupinu, v bezvodém rozpouštědle pri teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 50 °C, po dobu 0,5 až 10 hodin, Čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV:
    -114CZ 303169 B6 ve kterém:
    Hetl a R) mají shora uvedený význam;
  2. (2) hydrolýzu esterové funkční skupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce IV, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V:
    ve kterém:
    Hetl a R| mají shora uvedený význam;
  3. (3) reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce V s aminem obecného vzorce VI:
    HNR3R4 (VI), ve kterém:
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COORn, 4CH2)n-CH2-NR5R6, skupiny
    -<CBpe-CHrN nebo
    R5 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -<CH?)ni-CH>OH,
    25 {CH3)m-C()ORn, -(CH?)m^CH2-CHCH2)m-CH2OH nebo chránící skupinu aminoskupiny, přičemž R5 a R6 nejsou obě zároveň chránícími skupinami aminoskupiny,
    -115CZ 303169 B6
    Rft představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo chránící skupinu aminoskupiny,
    Ri i představuje chránící skupinu karboxylové skupiny, která se snadno hydrolyzuje, n je l, 2, 3 nebo 4, in je 1,2 nebo 3, v rozpouštědle, v přítomnosti aktivátorů, při teplotě v rozmezí od 0 do 40 °C, ve výhodném provedení pri teplotě v rozmezí od 10 do 35 °C, po dobu od 2 do 50 hodin, čímž se získá ve kterém:
    Hetl, R), R3 a R4 mají shora uvedený význam;
  4. (4) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce Vil za účelem nahrazení chránící skupiny aminoskupiny nebo chránící skupiny karboxylové skupiny atomem vodíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1:
    t
    Ř, ve kterém:
    Hetl, R), R3 a R4 mají stejný shora uvedený význam, s výjimkou chránících skupin nahrazených atomy vodíku, a poté
    -116CZ 303169 B6 (5) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, čímž se získá odpovídající adiční sul s kyselinou.
    6. Způsob přípravy heterocy k líc ké benzensulfonamidové sloučeniny podle nároku I obecného 5 vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    (I) reakci sloučeniny obecného vzorce 1 získané ve stupni (4) způsobu podle nároku 5:
    ve kterém:
    Hetl představuje 1-imidazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu nebo 1-(1,2,4-triazolyI)ovou skupinu,
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 znamená skupinu, která obsahuje primární nebo sekundární aminovou funkční skupinu, vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH2)n-CH2-NHR« a skupinu —<»,—(3/k-h kde 1% představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, a n znamená 1,2, 3 nebo 4, s halogenovou sloučeninou obecného vzorce: Y-fCH2)m-CH2OR|3, Y—(CH2)m-COORu nebo Y-{CH2)m-CH2-0(CH2)m-CH2OR13, ve kterých:
    Y představuje atom halogenu, výhodně Br nebo Ϊ,
    30 m je 1,2 nebo 3,
    Rn představuje chránící skupinu karboxylové skupiny, jakoje například /erc-butylová skupina, a
    35 R13 představuje chránící skupinu alkoholové funkční skupiny, zejména acetylovou skupinu, v rozpouštědle, v přítomnosti alkalického činidla, pri teplotě v rozmezí od 0 do 40 °C, výhodně od 10 do 35 °C, po dobu 5 až 20 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VII:
    - 117 C7. 303169 B6 ve kterém:
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující I až 3 atomy uhlíku, s
    R4 představuje skupinu -(CH^jn-CH^-NRsRó nebo skupinu o
    ve které R5 představuje skupinu *-(CH2)m-CH2OR|3, -(CH2)m-COORn, nebo -(CH2)m-CH2-O(CH2)m-CH2ORl3, a
    Hetl, Rft, R| 1 a Ri3 mají shora uvedený význam, (2) provedení reakce, při které se odstraní chránící skupina všech alkoholových a karboxylových skupin, čímž se skupiny R!3 a Ru nahradí atomy vodíku, přičemž se získá odpovídající
    15 sloučenina obecného vzorce I, (3) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce 1 s anorganickou nebo organickou kyselinou, kterou se získá odpovídající sůl.
    20 7. Způsob přípravy heterocyklické benzensulfonamidové sloučeniny obecného vzorce 1, jak je definován v nároku 1, ve kterém R2 nepředstavuje atom vodíku, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    (1) reakci chloridu kyseliny obecného vzorce VIII:
    1 2 ve kterém:
    X představuje atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu, 30 s heterocyklickým derivátem obecného vzorce:
    -118CZ 303169 B6
    Η—H ve kterých:
    R( představuje atom vodíku, skupinu OH, alkoxy skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, 5 fenoxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, skupinu CH2OH, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkoxyskupinu, ve které cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a aíkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
    II)
    R2 představuje skupinu -CH2OH, CH2OCH3, -CONH(CH2)nCH2NR5 Ri2, -CONH(CH2)nCH2OH, -COŇH(CH2)I1COORti nebo skupinu
    -CO-NH n je 1,2, 3 nebo 4,
    R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, Ri i představuje chránící skupinu karboxylové skupiny a Ri2 představuje chránící skupinu aminové skupiny, v rozpouštědle, v přítomnosti báze, pri teplotě v rozmezí od 0 do 40 °C, výhodně od 10 do 35 °C, po dobu 10 až 30 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IX:
    íix} .
    ve kterém:
    Het2 představuje skupinu
    Z~\
    N p
    -s ,oh nebo a X, Rí, R2, Rlb Rt2 a n mají shora uvedený význam;
    (2) reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce IX s 8-hydroxychinolinovým derivátem 30 obecného vzorce II:
    [Hetl
    ÍII).
    O-M
    -119CZ 303169 Β6 ve kterým;
    1 letí má význam definovaný v nároku I, a
    M představuje alkalický kov, v bezvodém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C, po dobu 0,5 až 10 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce X:
    ve kterém:
    Hetl a Het2 mají shora uvedený význam;
    (3) v případě potřeby provedení reakce, při které se odstraní chránící skupiny, čímž dojde k nahrazení skupin RN a Rj2 atomy vodíku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I:
    ve kterém:
    Hetl a Het2 mají význam uvedený výše,
    Ri má shora uvedený význam,
    R2 představuje skupinu -CH2OH, CH2OCH3, -CONH(CH2)nCH2NHR5, =CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)nCOOH nebo skupinu n je 1, 2, 3 nebo 4, a
    R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; a
    - 120CZ 303169 B6 (4) v případe potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, kterou se získá odpovídající suk
    5 8. Terapeutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje v kombinaci fyziologicky přijatelný excipient, přinejmenším jednu heterocyklickou benzensulfonamidovou sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 obecného vzorce I nebo její netoxiekou adiční sůl.
    9. Použití heterocyklické benzensulfonamidové sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až io 4 obecného vzorce I nebo její netoxické adiční soli pro výrobu léčiva pro léčení patologie, na níž se podílí bradykinin, vybrané ze souboru zahrnujícího septický a hemoragický šok, anafyltické reakce, artrózu, revmatoidní artritidu, polyartritidu, rinitidu, astma, zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu, pankreatitidu, karcinomy, dědičný angioedém, migrénu, encefalomyelitidu, meningitidu, cerebrovaskulámí příhody, neurologické poruchy, zánětlivé vaskulární stavy,
    15 bolestivé stavy, předčasné děložní stahy, cystitidu a popáleniny.
    10. Použití podle nároku 9, při kterém je uvedené léčivo určené pro léčbu bolestivých stavů.
    11. Použití podle nároku 9, při kterém je uvedené léčivo určené pro léčbu zánětlivých stavů.
    12. Použití podle nároku 9, při kterém je uvedené léčivo určené pro léčbu cerebrovaskularního traumatického šoku.
CZ20013067A 1999-02-26 2000-02-17 Heterocyklické benzensulfonamidové slouceniny jako antagonisty bradykininu CZ303169B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9902412A FR2790260B1 (fr) 1999-02-26 1999-02-26 Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013067A3 CZ20013067A3 (cs) 2001-11-14
CZ303169B6 true CZ303169B6 (cs) 2012-05-09

Family

ID=9542576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013067A CZ303169B6 (cs) 1999-02-26 2000-02-17 Heterocyklické benzensulfonamidové slouceniny jako antagonisty bradykininu

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6479515B1 (cs)
EP (1) EP1155013B1 (cs)
JP (1) JP4564666B2 (cs)
KR (1) KR20010102057A (cs)
CN (1) CN1340050A (cs)
AR (1) AR022754A1 (cs)
AT (1) ATE245640T1 (cs)
AU (1) AU2809600A (cs)
BG (1) BG105840A (cs)
BR (1) BR0008221A (cs)
CA (1) CA2371853C (cs)
CZ (1) CZ303169B6 (cs)
DE (1) DE60004017T2 (cs)
DK (1) DK1155013T3 (cs)
EE (1) EE04839B1 (cs)
ES (1) ES2202059T3 (cs)
FR (1) FR2790260B1 (cs)
HK (1) HK1041267A1 (cs)
HR (1) HRP20010619A2 (cs)
HU (1) HUP0200281A3 (cs)
ID (1) ID29914A (cs)
IL (1) IL144720A0 (cs)
MX (1) MXPA01008672A (cs)
NO (1) NO20014048D0 (cs)
NZ (1) NZ513732A (cs)
PL (1) PL199209B1 (cs)
PT (1) PT1155013E (cs)
SK (1) SK286710B6 (cs)
TN (1) TNSN00031A1 (cs)
WO (1) WO2000050418A1 (cs)
ZA (1) ZA200106250B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6809093B2 (en) 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
TW200303742A (en) * 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
CA2509881A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists
CA2522084A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Amgen Inc. Cyclic amine derivatives and their use in the treatment of inflammation-related disorders mediated by bradykinin
EP1633348B1 (en) 2003-05-02 2008-10-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- BROMO - 5 - (2- CHLORO - BENZOYLAMINO) - 1H - PYRAZOLE - 3 - CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BRADYKININ B sb 1 /sb RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
CA2524274A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-(aminocarbonyl)eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20070123531A1 (en) * 2003-05-02 2007-05-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-Bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (phenyl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
ES2436020T3 (es) * 2006-09-29 2013-12-26 Grünenthal GmbH Derivados de sulfonamida sustituidos
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
AR073304A1 (es) * 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
US9657013B2 (en) * 2012-02-29 2017-05-23 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of hepatitis B virus covalently closed circular DNA formation and their method of use
KR102413321B1 (ko) 2017-11-24 2022-06-24 파르바리스 네덜란드 베.파. 신규 브라디키닌 b2 수용체 길항제
AR118982A1 (es) * 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
AR118983A1 (es) * 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
KR20240161689A (ko) 2022-03-25 2024-11-12 파르바리스 게엠베하 가용화된 브래디키닌 b2 수용체 길항제를 포함하는 고체 조성물
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
EP4499100A1 (en) 2022-03-25 2025-02-05 Pharvaris GmbH Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024349A1 (fr) * 1995-12-29 1997-07-10 Fournier Industrie Et Sante Derives de 1-benzenesulfonylpyrrolidine comme antagonistes du recepteur de la bradykinine
WO1997041104A1 (en) * 1996-04-29 1997-11-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments
WO1998003503A1 (fr) * 1996-07-24 1998-01-29 Fournier Industrie Et Sante Derives de n-benzenesulfonyl-l-proline en tant qu'agonistes de la bradykinine b2
WO1998024783A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-11 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3617183A1 (de) 1985-11-16 1987-05-27 Bayer Ag Substituierte benzylether
US5202336A (en) 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US5610140A (en) 1991-04-01 1997-03-11 Cortech, Inc. Bradykinin receptor antagonists with neurokinin receptor blocking activity
JPH06508116A (ja) 1991-04-01 1994-09-14 コルテク，インコーポレイテッド ブラジキニンアンタゴニスト
TW258739B (cs) 1992-04-04 1995-10-01 Hoechst Ag
US5610142A (en) 1992-10-08 1997-03-11 Scios Inc. Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of substituted 4-keto-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-alkanoic acids
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
US5510380A (en) 1993-02-19 1996-04-23 Sterling Winthrop, Inc. Nonpeptide bradykinin antagonists
AU680870B2 (en) 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
AU705883B2 (en) 1994-10-27 1999-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridopyrimidones, quinolines and fused N-heretocycles as bradykinin antagonists
JPH0940662A (ja) 1995-05-24 1997-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
FR2735128B1 (fr) 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
FR2737892B1 (fr) 1995-08-17 1997-10-24 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5849863A (en) 1995-09-08 1998-12-15 University Of Colorado Cytolytic bradykinin antagonists
US5834431A (en) 1995-09-08 1998-11-10 Cortech, Inc. Des-Arg9 -BK antagonists
GB9519077D0 (en) 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
FR2765222B1 (fr) 1997-06-27 1999-12-31 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024349A1 (fr) * 1995-12-29 1997-07-10 Fournier Industrie Et Sante Derives de 1-benzenesulfonylpyrrolidine comme antagonistes du recepteur de la bradykinine
WO1997041104A1 (en) * 1996-04-29 1997-11-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments
WO1998003503A1 (fr) * 1996-07-24 1998-01-29 Fournier Industrie Et Sante Derives de n-benzenesulfonyl-l-proline en tant qu'agonistes de la bradykinine b2
WO1998024783A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-11 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pruneau D. et al.:"LF 16-0335, a novel potent and selective nonpeptide antagonist of the human bradykinin B2 receptor" British J. Pharmacol., 1998, vol. 125, str. 365-372 (abstrakt) *
Pruneau D. et al.:"Pharmacological profile of LF 16-0687, a new potent non-peptide bradykinin B2 receptor antagonist" Immunopharmacology, 1999, vol. 43, str. 187-194 (abstrakt) *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000050418A1 (fr) 2000-08-31
FR2790260B1 (fr) 2001-05-04
KR20010102057A (ko) 2001-11-15
HUP0200281A3 (en) 2003-05-28
BR0008221A (pt) 2001-11-20
PT1155013E (pt) 2003-12-31
EE200100444A (et) 2002-12-16
PL199209B1 (pl) 2008-08-29
SK286710B6 (sk) 2009-03-05
ZA200106250B (en) 2002-07-30
NO20014048L (no) 2001-08-20
AR022754A1 (es) 2002-09-04
MXPA01008672A (es) 2003-06-24
TNSN00031A1 (fr) 2005-11-10
ID29914A (id) 2001-10-25
ATE245640T1 (de) 2003-08-15
EE04839B1 (et) 2007-06-15
WO2000050418A9 (fr) 2001-02-22
DE60004017T2 (de) 2004-07-01
HK1041267A1 (zh) 2002-07-05
CN1340050A (zh) 2002-03-13
NZ513732A (en) 2001-09-28
CA2371853A1 (en) 2000-08-31
CA2371853C (en) 2009-09-29
PL350234A1 (en) 2002-11-18
DK1155013T3 (da) 2003-11-17
AU2809600A (en) 2000-09-14
JP4564666B2 (ja) 2010-10-20
HRP20010619A2 (en) 2002-08-31
US6479515B1 (en) 2002-11-12
DE60004017D1 (de) 2003-08-28
EP1155013A1 (fr) 2001-11-21
JP2002537392A (ja) 2002-11-05
BG105840A (en) 2002-04-30
FR2790260A1 (fr) 2000-09-01
IL144720A0 (en) 2002-06-30
SK11922001A3 (sk) 2001-12-03
ES2202059T3 (es) 2004-04-01
CZ20013067A3 (cs) 2001-11-14
EP1155013B1 (fr) 2003-07-23
NO20014048D0 (no) 2001-08-20
HUP0200281A2 (en) 2002-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303169B6 (cs) Heterocyklické benzensulfonamidové slouceniny jako antagonisty bradykininu
DE60007329T2 (de) N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren
DE69434316T2 (de) Verfahren zur Herstellung von trisubstituierten Imidazolverbindungen mit mehreren therapeutischen Eigenschaften
AU732969B2 (en) (N)-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
DE60020560T2 (de) Substituierte pyrazol-derivate
DE60108394T2 (de) Sulfonyl-pyrrolidinderivate geeignet für die behandlung von neurologischen krankheiten
EP1037880A1 (en) Retinoic acid mimetic anilides
DE60001586T2 (de) Diphenyl-piperidin derivate
CZ20011900A3 (cs) Látka, způsob léčby a farmaceutický přípravek tuto látku obsahující a jeho pouľití k inhibici farnesyl protein transferázy
DE69912429T2 (de) Hydrazin derivate
NO179552B (no) Nye ikke-sedative antihistaminer avledet fra benzimidazoler, anvendelse av dem og farmasöytiske blandinger
EP0510036B1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
US6800636B2 (en) Farnesyl protein transferase inhibitors
EP1318996B1 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
DE60027718T2 (de) Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
SK28794A3 (en) Piperazinyl(sulfonyl) amide derivatives of camphor as oxytocin antagonists
DE60002395T2 (de) Metalloproteaseinhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CZ296799A3 (cs) N-Heterocyklické deriváty jako inhibitory NOS
PH27123A (en) Saturated heterocyclic carboxamide derivative
KR20040083150A (ko) 신규한 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130217