KR20010102057A - 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물 - Google Patents

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피에르 도데이
마틴 바르쓰
미쉘 본듀스
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포우르니에르 인더스트리 에 상뜨
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Abstract

본 발명은 (ⅰ) 구조식(Ⅰ)의 화합물 [ 여기서 Het1은 5개의 정점을 갖는 질소 함유 헤테로사이클, 특히 이미다졸, 피라졸, 트리아졸을 나타내고, Het2은 헤테로사이클 중에서 선택된 4, 5 또는 6개의 정점을 갖는 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다]과 구조식(Ⅱ)의 화합물[ 여기서 R1및 R2는 상세한 설명에 기술된 바와 같음] 및 (ⅱ) 그들의 염으로 부터 형성되는 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물에 관한 것으로, 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법과 이들의 치료용도, 특히 브래디키닌을 포함하는 병상 치료에 있어서의 용도에 관한 신규한 발명인 것이다.
(Ⅰ)

Description

헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물{Heterocyclic benzenesulphonamide Compounds}
일반적으로 병리적 통증 및/또는 염증의 치료에 대한 가능성의 하나는 브래디키닌 또는 칼리딘(kallidin)과 같은 일정 호르몬의 활성을 저해하는 것이 알려져 있다. 실제로, 이들 펩티드 호르몬류는 다수의 생리적인 과정에 포함되며, 이들 중 몇몇은 이들 병상과 밀접하게 연계된다.
현재는 아직까지 이런 작용 양식을 갖는 산물이 상업적으로 이용되지는 않지만, 키닌과 특히 브래디키닌 및 상동류의 작용 양식을 이해하고, 브래디키닌-리셉터 안타고니스트가 될 수 있는 화합물을 창조하기 위해 많은 연구가 진행되고 있다.
이들 연구에 관련된 여러 간행물 중, 파마콜로지컬 리뷰스 Vol. 44 No. 1, 1-80 쪽(1992) 및 바이오폴리머스(펩티드 사이언스) Vol. 37, 143-155 쪽(1995)를 들 수 있다. 브래디키닌은 9개의 아미노산(Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)으로 형성된 펩티드 호르몬이고, 칼리딘은 브래디키닌에 비해 여분의 아미노산(Lys)을 포함하는 펩티드 호르몬(Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)이다.
종래의 연구는 브래디키닌 리셉터와 상호 작용하는 펩티드를 수득하는 것을 가능하게 하였는데: 브래디코르(코르텍사 제품 "CP.0127"), 이카티반트(훽스트사 제품"HOE 140")["브래디코르"와 "이카티반트"는 국제적 비특허 등록명(INN) 임]또는 대신으로 "NPC 17761"(싸이오스-노바사 제품)와 같은 몇몇은 B2리셉터에 브래디키닌의 바인딩에 저해적 작용을 한다는 것이 알려져 왔다. 최근에는 B2리셉터에 대한 브래디키닌-안타고니스트 작용을 가질 수 있는 다른 펩티드가 인용되어 왔는데, 이들 가운데 예를들어, WO-A-97/09347, WO-A-97/09346, US-A-5610140, US-A-5620958, US-A-5610142 및 US-A-5597803 등이 언급되어질 수 있다.
부가하여, 특히 EP-A-0596406, EP-A-0622361, US-A-5578601, US-A-5510380, FR-A-2735128, JP-A-09/040662, FR-A-2737892, WO-A-97/11069, WO-A-97/
41104, WO-A-96/13485 및 FR-A-2765222에 난-펩티드 화합물이 B2 리셉터에 브래디키닌의 바인딩에 대해 안타고니스트로 제안되고 있다. 또한, 본 출원에서 목적하는 화합물과 관련된 몇몇 화합물의 구조가 DE-A-3617183 및 EP-A-0261539에 이미 개시되어 있다는 것이 알려져 왔다.
포유류 및 인간에 있어서, 통증과 염증을 완화시키거나 억제시킬 필요가 있다.
이런 요구를 충족시키기 위해 그 근원과는 무관하게 통증의 치료, 특히 염증성 또는 외상 증상과 연관된 통증의 치료에 유효한 새로운 기술적 해결책이 모색되어 왔다.
본 발명에 따라, 브래디키닌 B2리셉터의 준위에서 (ⅰ) 브래디키닌 및/또는 관련 유사 호르몬과 (ⅱ) 안타고니스트 기질간의 경쟁적 결합을 채택하고, 상기 언급한 공지의 산물과 구조적으로 다르며, 상기 브래디키닌 B2리셉터에 브래디키닌 및 유사 호르몬의 결합을 제한 또는 실질적으로 저해할 수 있는 벤젠술폰아미드의 화합물을 필요로 하는 새로운 기술적 해결책을 제공하는 것이 제안되어 왔다.
이 기술적 해결에 따라, 본 발명의 신규한 벤젠술폰아미드 화합물은 리셉터상에 브래디키닌의 영향을 유발함이 없이 브래디키닌 B2리셉터에 경쟁적으로 결합하게 된다. 이는 브래디키닌의 부재에서 관찰되는 유사한 상태의 외관, 즉 통증과 염증성 반응 및 브래디키닌에 의해 활성화된 리셉터에 의해 유발된 기타 유해한 영향의 감소를 가져온다.
이와같은 새로운 기술적 해결책에 따르면, 본 발명의 제1측면에 따라 벤젠술폰아미드로 부터 유도된 화합물이 새로운 산업적 산물로 제안되고, 본 발명의 제2측면에 따라 이들 화합물의 제조 방법이 제안되며, 그리고 본 발명의 제3측면에 따라 특정의 활성 원리로서 이들 화합물의 용도, 특히 약학적 용도 및 의약적 조성물이 제안된다.
본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물 및 그 제조방법과 이들의 약학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 새로운 벤젠술폰아미드 화합물은 브래디키닌에 대해서 길항(桔抗)작용을 가지며, 통증과 염증의 치료 특히 천식, 뇌 외상 쇼크 및 알러지성 비염등의 치료에 아주 유용하다.
본 발명의 새로운 기술적 해결책에 따르면, 벤젠술폰아미드 화합물이 새로운 산업상 산물로 추천되는데, 이 화합물은 다음에 의해 형성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 한다:
(ⅰ) 구조식Ⅰ의 화합물:
(Ⅰ)
여기서:
Het 1은 5-번 질소 함유 헤테로사이클, 특히 이미다졸, 피라졸 또는 트리아졸
을 나타내고,
Het 2는 다음 구조식의 4-, 5-, 또는 6-번 질소함유 헤테로사이클을 나타낸다.
여기서, R1은 수소원자 또는 히드록실, C1-C4알콕시, 펜옥시, 페닐메톡시, -CH2OH, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시(여기서 각 사이클로알킬 분획은 C3-C8이고, 알콕시 분획은 C1-C4임), -NH-CO-CH3, -CO-NH2또는 -CO-NH-
CH3기를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 -CH2OH, -CH2-O-CH3, -CONR3R4,
기를 나타내고,
R3는 수소원자, (C1-C3)알킬기, (C3-C8)사이클로알킬기, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C3)알킬기, 페닐기 또는 페닐메틸기를 나타내고,
R4는 수소원자, (C1-C3)알킬, -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n -CH2-NR5R6.
기를 나타내고,
R5는 수소원자, (C1-C3)알킬, 페닐, 페닐메틸, 피리디닐, 피리디닐메틸, 피리 디닐 에틸, 벤조일, 4-(아미노이미노메틸)벤조일, -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH, -CO-(CH2)m-COOH 또는
기를 나타내고,
R6는 수소원자 또는 (C1-C3) 알킬기를 나타내고, 또는
R5및 R6는 질소원자에 부착되어 함께 5- 내지 6-번 N 헤테로사이클을 형성하고,
n=1, 2, 3 또는 4,
m=1, 2, 또는 3.
(ⅱ) 이들의 부가염:
본 발명에 따라, 구조식Ⅰ의 화합물 및 이들의 부가염의 화합물에 대하여도 그 제조방법을 설명한다.
본 발명의 구조식Ⅰ 및 이들의 비독성 부가염의 화합물로부터 선택된 브래디키닌 B2리셉터 안타고니스트 기질의 용도는 브래디키닌 또는 그의 상동체를 포함하는 병상에 대해, 특히 통증에 대해서 특별하게는 염증성 또는 통증성 상태와 연관된 병상의 치료 또는 예방에 있어서, 심각한 외상 쇼크에 대해서 특히 뇌 외상 쇼크에 있어, 인간 또는 동물의 치료적 용도를 위해 치료제를 얻는데 그 목적이 있다.
본 발명 화합물의 일반 구조식Ⅰ에 있어서, (C1-C3)알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 또는 1-메틸에틸기를 의미하는 것으로 이해된다.
(C1-C4)알콕시기는 여기서 바람직하기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1-메틸에톡시 및 1,1-디메틸에톡시를 의미하는 것으로 이해된다. (C3-C8)사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실기를 의미하는 것으로 이해되고, (사이클로알킬)알킬기는 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헥실에틸를 의미하는 것으로 이해된다.
R5와 같은 기가 헤테로사이클, 예를들어 피리딘을 포함하고, 그 치환위치가 특정되지 않을 때 헤테로사이클과의 결합은 치환 가능한 어떠한 요소와도 이루어 질 수 있다고 보아야 한다.
5- 내지 6-번 NR5R6헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린링으로, 그리고 보다 바람직하게는 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐 또는 1-모르폴리닐기를 의미하는 것으로 본다.
5 멤버를 갖는 헤테로사이클 Het 1은 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자로 구성되고, 보다 바람직하기로는 1 내지 4 질소 요소를 함유한다. 상기 구조식Ⅰ과 같이 Het 1은 그 질소 요소 또는 그 질소 요소 하나에 의해서 퀴놀린의 4번 위치에 연결된다.
Het 2는 그 질소 요소에 의해 SO2기의 황 원자에 연결되어 술폰아미드 관능기를 형성한다. 헤테로사이클 Het 2상에 치환체 R2가 수소원자가 아니면 치환체 R2를 수행하는 고리의 탄소는 S 또는 R 형상을 가질 수 있게된다. 이 경우에 본 발명에 따른 화합물은 부정 형상(즉 R 및 S 이성질체의 혼합물임) 또는 바람직하기로는 R 또는 S 이성질체의 하나, 보다 바람직하기로는 S 이성질체의 경우이다.
같은 방법으로 치환체 R1이 수소원자가 아닐 때, 비대칭 중심을 도입하고 부정형상으로 또는 바람직하기로는 R2기에 대해 트랜스형상인 결정체 S 또는 R 형상으로 발견될 수 있다.
"부가염"은 무기산 또는 유기산의 비 염화 형태로 구조식Ⅰ의 화합물로 부터 얻을 수 있는 염을 의미하는 것으로, 구조식Ⅰ의 염기성 화합물을 조염하기 위한 바람직한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산등을 들 수 있다. 구조식Ⅰ의 염기성 화합물을 조염하기 위한 바람직한 유기산은 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 말레산, 퓨마르산, 옥살산, 시트르산, 젖산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 중 헤테로사이클 Het 1이 1-(1H)-이미다졸일기인 것이 바람직하다. 헤테로사이클 Het 2가 2-(S)피롤리딘카르복사미드기를 포함하는 화합물이 바람직하며, 특히
R3은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내고,
R4는 (C1-C3)알킬기, -(CH2)n-CH2-NR5R6, 피리디닐메틸기 또는
기를 나타내고,
R5는 (C1-C3)알킬기, -(CH2)m-CH2OH기, (2-피리디닐)메틸기 또는 4-(아미노이미노 메틸)벤조일기를 나타내고,
R6는 메틸기를 나타내거나 또는 함께 결합된 R5및 질소와 함께 5- 내지 6-번 포화 헤테로사이클을 나타낸다.
"대류온도"는 15 내지 25℃ 정도의 온도를 의미하는 것으로 이해되며, "대류온 도에 근접한 온도"는 대략적으로 0 내지 40℃ 의 온도를 의미한다.
본 발명에 따라 천거되는 구조식Ⅰ의 화합물의 일반적 제조방법은 다음과 같다:
제1변형 A에 의한 단계:
(1) 구조식Ⅱ의 8-히드록시퀴놀린 유도체:
(Ⅱ)
여기서:
Het 1은 전체로 1,2,3 또는 4 질소원자를 함유하는 5 요소 질소 함유 헤테로사이클을 나타내고, M는 알카리 금속 특히 나트륨 또는 칼륨의 경우이다.
구조식Ⅲ의 화합물:
(Ⅲ)
여기서:
X는 할로겐원자, 바람직하기로는 브롬원자를 나타내고,
R1은 수소원자 또는 OH기, 알콕시기 또는 펜옥시기를 나타낸다.
예를들어 디메틸포름아미드와 같은 무수용매에서, 0.5 내지 10시간 동안 0 내지50℃사이의 온도에서 구조식Ⅳ의 화합물을 얻는다.
(Ⅳ)
여기서:
Het 1과 R1은 전술한 것과 동일하다.
(2) 특히, 예로써 디옥산과 같은 용매에서 1 내지 5시간동안 20 내지 60℃의 온도에서 수산화나트륨과의 반응에 의해 상기 단계(1)에 따라 수득된 구조식Ⅳ의 화합물의 에스테르 관능기를 가수분해하여 산성화 반응을 시킨 다음 구조식Ⅴ의 화합물을 얻는다.
(Ⅴ)
여기서:
Het 1과 R1은 상술한 바와 같다.
(3) 이렇게 하여 수득한 구조식Ⅴ의 화합물 :
HNR3R4........... (Ⅵ)
여기서:
R3은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내고,
R4는 수소원자, (C1-C3)알킬, -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOR11, -(CH2)n- -CH2-NR5R6,
기를 나타내고,
R5는 (C1-C3)알킬, -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOR11, -(CH2)m-CH2-O-
(CH2)m-CH2OH기, 또는 예를들면, 1,1-디메틸에톡시카르보닐(BOC)기와
같은 아미노 보호기이다. ( R5와 R6는 동시에 아미노 보호기가 될 수 없음)
R6는 (C1-C3)알킬기 또는 예를들면, BOC타잎의 아미노 보호기를 나타낸다.
R11은 예를들면, t-부틸기( 또는 1,1-디메틸에틸기)와 같은 쉽게 가수분해될 수
있는 산 관능기의 보호기를 나타내고,
n=1, 2, 3 또는 4
m =1, 2 또는 3 이다.
의 아민과 적절한 용매인 디클로로메탄에서, 특히 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 및 1-[3-(디메틸아미노프로필)-3-에틸]카르보디이미드 하이드로크로라이드(EDCI)와 같은 활성화제의 존재하에서 2 내지 50시간동안 대류온도에 근접한 온도(0-40℃, 바람직하기로는 10-35℃)에서 구조식(Ⅶ)의 화합물을 얻는다.
(Ⅶ)
여기서
Het 1, R1,R3,및R4은 전술한 것과 같다.
(4) 만일, 이렇게 하여 얻은 구조식 Ⅶ의 화합물을 수소원자에 의해서 아미노- 또는 산- 보호기를 대치하는 방법으로 이들 기(groups)를 제거하기 위해 예를들면, BOC 타잎의 아미노 보호기를 제거하기 위해 또는 t- 부틸 타잎의 산 보호기를 제거하기 위해 상기 구조식 Ⅶ의 화합물을 트리플루오로아세트산과 반응시키고, 이런 방법으로 구조식 Ⅰ의 화합물을 얻는다.
(Ⅰ)
여기서 ;
Het 1, R1,R3및R4는 수소원자로 대체된 보호기가 제외된 것이고,
(5) 만약, 이렇게 수득된 구조식Ⅰ의 화합물을 대응 산부가염을 얻기 위해 산과 반응시킨다.
제2 변형 B에 의한 구성:
(1) 상기 제1변형 A의 단계(4)에서 얻은 것과 같은 구조식Ⅰ의 화합물.
여기서 ;
Het 1은 1-이미다졸일기, 1-피라졸일기 또는 1-(1,2,4-트리아졸일)기를 나타내고,
R3,은 H, 또는 (C1- C3)알킬기를 나타내고,
R4는 -(CH2)n-CH2-NHR6또는
여기서 R6은 H 또는 알킬기를 나타내고,
n은 하기 구조식으로 나타나는 할로겐 화합물의 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
Y-(CH2)m -CH2OR13,Y-(CH2)m - COOR11
또는 Y-(CH2)m-CH2--O-(CH2)m -CH2OR13,
여기서, Y는 할로겐, 바람직하기로는 Br 또는 I 이고.
m은 1, 2 또는 3을 나타내고
R11은 예를들면, t-부틸과 같은 산-보호기이고,
R13은 알콜 관능기의 보호기로서, 특히 아세틸기이다.
상기 구조식의 할로겐화 화합물과, 예를들어 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매에서 칼륨, 탄산염과 같은 알카리 특성을 갖는 제재의 존재하에서 5 시간 내지 20시간동안 대류온도와 근접한 온도에서 다음 구조식 Ⅶ의 화합물을 얻는다.
(Ⅶ)
여기서 ;
R3,은 H, 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내고,
R4는 -(CH2)n-CH2-NR5R6또는
기를 나타내고,
여기서 R5는 -(CH2)m-CH2OR13,-(CH2)m-COOR11
또는 -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OR13을 나타낸다.
Het 1, R6,R11및R13은 상기한 바와 같다.
(2) 수소원자에 의해 R13및 R11을 대체하고, 이렇게 하여 구조식Ⅰ의 대응화합 물을 수득하기 위하여 각 알콜 또는 산기의 보호기를 제거하는 반응을 행 한다.
(3) 만약, 이렇게 하여 수득한 구조식Ⅰ의 화합물의 대응염을 얻기 위해 무기또는 유기산과 반응시킴.
제 3 변형 C에 의한 단계:
(1) 구조식Ⅷ 의 산 염화물:
(Ⅷ)
여기서 :
X는 할로겐, 바람직하기로는 브롬을 나타낸다.
여기서,
R1은 H, OH, 알콕시, 펜옥시, 페닐메톡시, CH2OH, 사이킬로알킬 분핵이 C3-C8이고, 알콕시 분획이 C-C4인 C3-C8사이클로알킬록시 또는 사이클 로알킬 알콕시를 나타내고,
R2는 H 또는 -CH2OH, CH2OCH3, -CONH(CH2)n CH2NR5R12,
-CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)n COOR11또는
기를 나타내고
n= 1, 2, 3, 또는 4,
R5는 H 또는 알킬기를 나타내고,
R11은 산 보호기를 나타내고,
R12는 아미노 보호기를 나타낸다.
구조식Ⅷ의 산염화물에 대응하는 헤테로사이클형 유도체와 아세토니트릴과 같은 용매에서 예를들어, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민 과 같은 염기의 존재하에서 10-30시간동안 대류온도와 근접한 온도에서 구조식 Ⅸ의 화합물을 얻기 위해 반응시킨다.
(Ⅸ)
여기서, Het 2는
기를 나타내고,
X, R1,R2,R11,R12및 n은 상기한 바와 같다.
(2) 이렇게 하여 얻은 구조식 Ⅸ의 화합물을 구조식Ⅱ의 8-하이드록시 퀴놀린 유도체와
(Ⅱ)
여기서, Het 1은 1, 2, 3 또는 4 질소원자를 함유하는 5 요소 질소 함유 헤테로사이클을 나타내고, M은 알카리금속 특히 나트륨 또는 칼륨을 나타낸다.
상기 변형A의 단계(1)에 사용된 것과 유사한 조건에서 구조식 Ⅹ의 화합물을 얻기 위하여 반응시킴.
(Ⅹ)
여기서,
Het 1 및 Het 2는 상기한 바와 같다.
(3) 만약, 수소원자에 의해 산 또는 아민 관능기의 R11, R12보호기를 대체하기 위하여 예를들면, 트리폴루오로아세트산의 작용에 의해 보호기 제거반응을 수행하여 구조식Ⅰ의 화합물을 얻는다.
여기서,
Het 1은 상기한 바와 같고.
Het 2는
기를 나타내고,
R1은 상기한 바와 같고,
R2는 --CH2OH, CH2OCH3, -CONH(CH2)n CH2NHR5,
-CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)nCOOH 또는
기를 나타내고,
n=1, 2, 3 또는 4이고,
R5는 H 또는 알킬기를 나타낸다.
(4) 필요하다면, 이렇게 하여 얻은 구조식Ⅰ의 화합물은 그 대응염을 얻기 위해 산과 반응시킨다.
본 발명은 아래에 기술한 (ⅰ) 조제의 실시예와 (ⅱ) 본 발명에 따른 화합물로 이루어지는 약리학적 시험결과에 의하여 보다 쉽게 이해되어질 수 있다.
물론 이들 두 요소 모두 예시를 위해 주어진 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 또한 그 구조에 있어, 비대칭 탄소를 갖는 화합물일 경우에 특별한 지적 또는 코멘트(R,S)가 없으면, 라세미화합물이 관계된 것을 의미하며, 분자 비대칭성을 갖는 화합물일 경우, 상기 비대칭 탄소에 의해 수행된 치환제의 지표화에 따라 바로 지적되고, 칸. 인골드 엔드 프레록 룰(Cahn. Ingold and Prelog Rule)에 따라 (R) 또는 (S)표시가 사용된다. 실시예에서 사용된 명명법은 케미컬 압스트랙트에 의해 천거된다, 따라서 L-프롤린의 일부 유도체류는 아민과 산 관능기가 반응하여 2(S)-피롤리딘카르복사미드의 유도체류로 될 수 있다.
조제 Ⅰ
1-[[2,4-디클로로-3[[[4-(1 H- 이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-L-프롤린, 메틸 에스테르 :
8-히드록시-4-[1H-이미다졸-1-일]-2-메틸퀴놀린 용액 0.7g(3.11 x 10-3mol)를 디메틸포름아미드(DMF) 20ml 에 조제하고, 오일내에 75% 수소화나트륨 0.11g (3.42 x 10-3mol)을 부가한다. 대류온도에서 10분간 교반시킨 후, N-[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐술포닐]-L-프롤린의 메틸 에스테르 1.47g (3.42 x 10-3mol)를 부가한다. 대류온도에서 15시간 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각수로 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상이 물로 수세되고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 수득된 잔사는 톨루엔/프로판올 혼합물(95/5 ; v/v)로 용리시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제한다.
1.07g의 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. ( 수율 = 68% )
M.p. = 100℃, [α]27D=-14.4。(c=0.33 : CH3OH)
조제 Ⅱ
1-[[2,4-디클로로-3[[[4-(1 H- 이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-L-프롤린 :
수산화나트륨의 노르말 용액 1.6㎖(1.6x10-3mol)를 디옥산 30㎖내에 조제Ⅰ에 따라 수득된 화합물 0.44g(0.763x10-3mol)의 용액을 부가한다. 이 반응혼합물을 8시간동안 따뜻하게 환류시키면서 가열한 후, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사는 다시 물에 의하여 이 용액이 pH 4.5로 천천히 산성화된다. 기대된 산은 침전되고. 침전물은 여과되며, 여과지는 물로 수세된 후, 감압상태에서 40℃에서 건조시킨다. 백색 분말상태의 기대산물 0.36g를 얻는다. (수율=89%)
M.p. = 172℃
실시예 1
1-[[2,4-디클로로-3[[[4-(1 H- 이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-2-(S)-피롤리딘카르복사미드 :
조제 Ⅱ에 따라 수득된 산 0.35g(0.633 x 10-3mol)의 용액이 디클로로메탄 25㎖ 안에 준비되고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로크로라이드(EDCI) 0.13g(0.686x10-3mol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 0.1g (0.686x10-3mol), 트리에틸아민 0.138g(1.37x10-3mol), 그리고 메틸아민 하이드로크로라이드 0.05g ((0.748x10-3mol) 를 부가한다. 반응혼합물은 대류온도에서 20시간 동안 교반한다. 그리고 나서 냉수에서 가수분해되고, 디클로로메탄으로 추출한다.
유기상은 마그네슘 설페이트상에서 건조되고, 감압상태에서 농축된다. 잔사는 디클로로메탄/메탄올 (98/2 : v/v)의 도움으로 용리되면서 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제한다. 이렇게 하여 0.29g의 담갈색 고체 상태의 기대산물을 얻는다.
(수율 = 81%)
M.p. = 90℃, [α]27D=-28。 (c=0.46 : CH3OH)
실시예 2
1-[[2,4-디클로로-3[[[4-(1 H- 이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-2-(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트 :
실시예1에 따라 수득된 화합물 0.28g(0.487 x 10-3mol)의 용액과 메탄올 3㎖를 준비하고, L-타르타르산 0.0173g(0.487x 10-3mol)를 여기에 부가한다. 반응 혼합물을 10분간 대류온도에서 교반을 한 다음, 감압상태에서에서 농축시킨다. 잔사는 10㎖ 증류수에 재용하여 수득된 용액을 동결 건조시킨다. 이렇게 하여 0.34g의 밝은 백색의 고체상태의 기대염을 얻는다.(수율=96%)
M.p. = 119℃, [α]27 D=-19。 (c=0.45 : CH3OH)
조제 Ⅲ
N-(3-아미노프로필)-4-시아노벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트 :
[3-[(4-시아노벤조일)아미노]프로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 51g(0.168mol)의 용액이 300㎖의 디크로로메탄 안에 준비되고, 25㎖의 트리플루오로아세트산이 0℃에서 교반되면서 부가된다. 반응혼합물을 대류 온도로 하고 나서 교반 하면서 4시간동안 유지시킨다. 혼합물은 감압 하에서 농축되고 잔사는 에틸에테르로 취하여 진다. 기대된 산물은 결정화되고 이를 여과한 다음 여과지상을 소량의 에틸 에테르로 수세하고 감압상태에서 건조시킨다. 이렇게 하여 52g의 백색결정 상태의 기대산물을 얻는다. (수율=97%)
M.p. = 160℃
조제 Ⅳ
N-[3-[(4-시아노벤조일)아미노]프로필]-1-[[2,4-디클로로-3[[[4-(1 H- 이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예1과 같게하게 하여, 조제Ⅱ 및 Ⅲ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여 베이지색 고체 상태의 기대산물을 얻는다. (수율=81%)
M.p. = 118℃, [α]27 D=-33.2。 (c=0.32 : CH3OH)
조제 Ⅴ
N-[3-[[4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]벤조일]아미노]프로필]-1-[[2,4-디클로로-3[[[4-(1 H- 이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드 :
하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.058g(0.843 x 10-3mol)의 용액이 2㎖의 DMSO 와 0.170g(1.69 x 10-3mol)의 트리에틸아민에서 제조되고 나서 조제Ⅳ에 따라 수득된 화합물 0.36g(0.48 x 10-3mol)을 부가한다. 이 반응 혼합물을 1시간동안 대류 온도에서 교반하면서 유지하고 나서, 같은 양의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 트리에틸아민을 다시 부가한다. 대류온도에서 교반하면서 15시간 후 반응 혼합물을 물에 첨가한다. 형성된 침전물은 여과에 의해 분리되고, 물로 수세한 다음 30℃에서 감압하에서 건조시킨다. 이렇게 하여 0.37g의 백색분말형태의 기대산물을 얻는다. (수율=98%)
M.p. 〓 160℃, 〔α〕27D=-22.5。 (c=0.35 : CH3OH)
조제 Ⅵ
N-[3-[[4-[[(아세틸옥시)이미노]아미노메틸]벤조일]아미노]프로필]-1-[[2,4-디클로로-3[[[4-(1 H- 이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제 Ⅴ에 따라 수득된 화합물 0.32g(0.41 x 10-3mol)의 현탁액을 10㎖의 디클로로메탄과 함께 아세트산 무수물 0.134g(1.23 x 10-3mol)을 부가한다. 이 혼합물을대류온도에서 3시간 동안 교반하고 나서 0.134g의 아세트산 무수물을 다시 부가하고 이 혼합물을 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 가수분해되고, 디클로로메탄으로 추출된다. 유기상을 물로 수세하고 나서 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 감압하에서 농축시킨다. 이렇게 하여 0.32g의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 95%)
M.p. = 96℃, 〔α〕27 D=-20.3。 (c=0.32 : CH3OH)
실시예 3
N-[3-[[4-[[(아미노이미노메틸)벤조일]아미노]프로필]-1-[[2,4-디클로로-3[[[4-(1 H- 이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드 :
조제Ⅵ에 따라 얻은 화합물 0.31g(0.377 x 10-3mol)의 용액이 20㎖ 메탄올에서 제조되고, 0.12g의 린들라 촉매(5% 팔라듐부)가 부가된다. 이 혼합물을 수소 분위기 하에서 대기압과 대류온도에서 6시간 동안 교반한다. 촉매가 여과에 의해 제거된 다음 여액을 감압 하에서 농축시킨다. 잔사를 물로 씻고, 수득된 용액을 1N 수산화나트륨으로 서서히 염기성 pH로 한다. 형성된 백색 침전물이 여과되고 물로 수세되고 나서 감압 하에서 건조시킨다. 그리고 나서 이 산물의 정제는 디클로로메탄/메탄올 (98/2 : v/v) 혼합물의 도움으로 용리되면서 NH2중합 실리카 겔(Lichroprep®NH2) 상에서 크로마토그라피로 수행한다. 이렇게 하여 0.19g의황색고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율=66%)
M.p. = 148℃, [α]27 D=-28.3。(c=0.36 : CH3OH)
실시예 4
N-[3-[[4-[[(아미노이미노메틸)벤조일]아미노]프로필]-1-[[2,4-디클로로-3[[[4-(1 H- 이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 비스 메탄술포네이트:
실시예 3에 따라 얻은 화합물 0.17g(0.22 x 10-3mol)의 용액을 4㎖의 메탄올 내에 준비하고, 0.0428g(0.44 x 10-3mol)의 메탄술폰산을 부가한다. 이 반응 혼합물을 대류온도에서 10분간 교반한 다음, 감압상태에서 농축시킨다. 잔사는 증류수에 재용해되고 수득된 용액은 여과된 후 동결건조된다. 이렇게 하여 0.16g의 백색의 솜털 같은 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=75%)
M.p. = 176℃, [α]28 D=-28.3。(c=0.32 : CH3OH)
조제 Ⅶ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘메탄올:
3-브로모메틸-2,4-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 1g (2.95 x 10-3mol)의 용액과 10㎖의 아세토니트릴 및 4㎖의 물을 준비한다. 292㎕ (2.95 x 10-3mol)의 L-(+)-프롤리놀 과 4㎖의 물에 886㎎의 탄산칼륨 용액을 부가한다. 대류온도에서 20시간동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 물에 따루고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 수세하고, 마그네슘설페이트상에서 건조시킨 다음 감압 상태에서 농축시킨다. 1.2g의 조 생산물을 얻고, 톨루엔/에틸 아세테이트(80/20 : v/v) 혼합물로 용리시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제한다. 이렇게 하여 0.92g의 무색오일 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=77%)
[α]26 D=-16.5。 (c=0.5 : CH3OH)
실시예 5
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘메탄올:
8-하이드록시-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린과 조제Ⅶ에 따라 얻은 화합물로 부터 출발하여, 조제1과 같게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=35%)
M.p. = 76℃, [α]26 D=-14.9。 (c=0.8 : CH3OH)
실시예 6
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘메탄올, 메탄술포네이트:
메탄술폰산 1몰당량 과 실시예5에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 4 와 동일하게 작업하여, 옅은 황색결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=90%)
M.p. = 134℃, [α]26 D=+3.1。 (c=0.84 : CH3OH)
실시예 7
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘메탄올:
8-하이드록시-2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일) 퀴놀린으로 부터 출발하여 실시예5 와 동일하게 하여 백색결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 77%)
M.p. = 65℃, [α]26 D=-14.9。 (c=0.7 : CH3OH)
실시예 8
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘메탄올, 메탄술포네이트:
실시예 7에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여 실시예 6과 동일하게 작업하여 황색 결정 형태의 기대염을 얻는다. (수율=99%)
M.p. = 120℃, [α]26 D=+11.2。 (c=0.75 : CH3OH)
조제 Ⅷ
4-[[[1-[(페닐메톡시)카르보닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-프롤린 과 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카르복실산, 1,1,-디메틸에틸 에스테르로 부터 출발하여 실시예 1과 동일하게 작업하여 크림상의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=99%)
M.p. = 50℃, [α]26 D=-31。 (c=0.80 : CH3OH)
조제 Ⅸ
4-[[[(2(S)-피롤리디닐)카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(아세테이트):
조제Ⅷ에 따라 얻은 화합물 100.9g(0.23mol)의 용액을 아세트산과 조제한다. 질소 분위기 하에서 96.4㎖(1.02mol)의 사이클로헥사디엔과 2g의 카본상 10% 팔라듐을 부가한다. 이 반응 혼합물을 환류시키면서 5시간동안 가열시킨다. 잔사는 디클로로메탄/에탄올 (6/4 : v/v) 혼합물로 용리되면서 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제된다. 이렇게 하여 60g의 오렌지색 오일 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=72%, 아세트산 염)
[α]22 D= -36.8。 (c=0.63 : CH3OH)
조제 Ⅹ
4-[[[1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-(2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
3-(브로모메틸)-2,4-디클로로벤젠술포닐 클로라이드와 조제Ⅸ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여 조제Ⅶ와 동일하게 작업하여, 백색 분말형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 80℃, [α]22 D= -31。 (c=0.92 : CH3OH)
조제 XI
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
조제Ⅹ에 따라 얻은 화합물로 부터 출발하여 조제1과 동일하게 작업하여 크림상 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율=44%)
M.p. = 100℃, [α]27 D= -28.8。 (c=0.36 : CH3OH)
실시예 9
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-(4-피페리디닐메틸)-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제XI에 따라 얻은 화합물 6g(7.92 x 10-3mol)의 용액과 100㎖의 디클로로메탄을 준비하고, 0.856g(7.92 x 10-3mol)의 아니솔을 부가한다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 5㎖의 트리플루오로아세트산을 부가한다. 그런다음 이 용액을 대류온도에서 15시간 동안 교반하고 감압상태에서 농축시킨다. 잔사가 물에 녹은 용액을 노르말수산화 나트륨용액으로 염기성 pH로 조정한 다음. 이 혼합물이 에틸아세테이트로 추출되고, 유기상 마그네슘 설페이트상에서 건조 농축된다. 조 생산물은 디클로로메탄/메탄올/암모니아(95/5/0.02:v/v/v) 혼합물의 도움으로 용리되어 실리카 겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 4.4g의 황색 고체상태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 81%)
M.p. = 150℃, [α]22 D= -47。 (c=0.35 : CH3OH)
실시예 10
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-(4-피페리디닐메틸)-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 디타르트레이트:
실시예9에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여 상기 화합물의 몰당 2mol의 타르타르산을 사용하여, 실시예2와 동일하게 작업하여 백색의 솜털 같은 고체상의 기대산물을 얻는다. (수율 = 81%)
M.p. = 145℃, [α]27 D= -23.7。 (c=0.31 : CH3OH)
조제 XII
아세트산, 2-(2-요오도에톡시)에틸 에스테르:
2-(2-클로로에톡시)에틸 아세테이트 2.4g(14 x 10-3mol)의 용액과 60㎖의 아세톤을 준비하고, 22g(0.144mol)의 요오드화 나트륨을 부가한다. 이 혼합물은 환류되면서 6시간동안 가열되어 감압상태에서 농축된다. 잔사는 물과 에틸아세테이트로 취하여 진다. 유기상 마그네슘 설페이트상에서 건조되고, 감압상태에서 농축된다. 이렇게 하여 2.81g의 오렌지상 오일형태의 기대산물을 얻는다. (수율=78%)
np = 1.468
조제 XIII
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[2-[2-(아세톡시)에톡시]에틸]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예 9에 따라 얻은 화합물 0.3g(0.456 x 10-3mol)과 10㎖의 아세토니트릴 및 4㎖의 디메틸포름아미드 혼합물을 95㎎(0.68 x 10-3mol)의 탄산칼륨과 조제?에 의하여 수득된 화합물 130㎎(0.5 x 10-3mol)과 함께 2㎖의 아세토니트릴에 용해시켜 반응하도록 한다. 반응 혼합물을 15시간 동안 대류온도에서 교반하면서 감압상태에서 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄으로 취하여지고 이렇게 수득된 유기상은 물로 수세되고, 마그네슘 설페이트상에 건조되고 감압상태 하에서 농축된다. 조 생산물은 디클로로메탄/메탄올/암모니아(9/1/0.02 : v/v/v) 혼합물의 도움으로 용리되면서 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 0.18g의담갈색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=50%)
M.p. = 90℃, [α]25 D= -35.8。(c=0.31 : CH3OH)
실시예 11
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[2-(2-하이드록시)에틸]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제XIII에 따라 얻은 화합물 0.17g(0.216 x 10-3mol)의 용액과 7㎖의 메탄올을 준비하고, 1g의 앰버라이트®IRA 400 레진(OH-형태로)를 부가한다. 이 반응 혼합물은 15시간동안 대류온도에서 교반되고, 레진을 제거하기 위해 여과된다.
감압상태에서 여액을 농축시킨 후, 0.14g의 백색 분말형태의 기대산물을 얻는다. (수율=88%)
M.p. = 96℃, [α]25 D= -38.5。 (c=0.32 : CH3OH)
실시예 12
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[2-(2-하이드록시)에틸]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예11에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여 실시예2와 동일하게 작업하여 백색 솜틀형태의 기대염을 얻는다. (수율=99%)
M.p. = 135℃, [α]25 D= -38。(c=0.43 : CH3OH)
조제 XIV
N-[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]글리신, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
조제Ⅱ에 따라 얻은 화합물과 1,1-디메틸에틸 글리신에이트로 부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율=93%)
M.p. = 110℃, [α]22 D= -49。 (c=0.3 : CH3OH)
실시예 13
N-[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]글리신, 트리플루오로아세테이트:
조제 XIⅤ에 따라 얻은 화합물 0.27g(0.4 x 10-3mol)과 5㎖의 디클로로메탄 및 43㎎(0.4 x 10-3mol)의 애니솔 혼합물로 제조되고, 0℃에서 1.5㎖의 트리플루오로아세트산을 부가한다. 이 용액을 0℃에서 1시간동안 그리고 대류온도에서 24시간 동안 교반한다. 그리고 나서 반응 혼합물은 감압 하에서 농축시키고, 잔사는 에틸에테르에서 분쇄한다. 용매는 가용성 산물로 제거되고, 잔사는 증류수에 재 용해된다. 용액은 여과되고 동결 건조된다. 이렇게 하여 0.285g의 노란색 계통의 미세 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율=86%)
M.p. = 132℃, [α]22 D= -9。 (c=0.64 : CH3OH)
실시예 14
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제Ⅱ에 따라 얻은 화합물과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로 부터 출발하여, 실시예1과 같게 작업하여 베이지색 분말형태의 기대산물을 얻는다. (수율=40%)
M.p. = 88℃, [α]23 D= -44。(c=0.37 : CH3OH)
실시예 15
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예 14에 의하여 얻은 화합물로 부터 출발하여, 실시예 2와 동일하게 작업하여 회색을 띤 흰색의 솜털같은 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율=93%)
M.p. = 132℃, [α]24 D=-41。 (c=0.58 : CH3OH)
실시예 16
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제Ⅱ에 따라 얻은 화합물과 N, N-디메틸-1,3-프로판디아민 으로부터 출발하여, 실시예 1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=40%)
M.p. = 80℃, [α]24 D= -47。 (c=0.33 : CH3OH)
실시예 17
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예 16에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 2와 동일하게 작업하여 백색 고체 형상의 기대산물을 얻는다. (수율=87%)
M.p. = 131℃, [α]24 D= -43。 (c=0.42 : CH3OH)
실시예 18
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제Ⅱ에 의하여 얻은 화합물과 N, N-디메틸-1,4-부탄디아민으로 부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율= 51%) M.p. = 75℃, [α]22 D= -49。 (c=0.31 : CH3OH)
실시예 19
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[4-(디메틸아미노)부틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예 18에 의하여 얻은 화합물로 부터 출발하여, 실시예 2와 동일하게 작업하여 백색 솜털 같은 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 90%)
M.p. = 125℃, [α]24 D= -33。 (c=0.35 : CH3OH)
실시예 20
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예9에 의하여 얻은 화합물 0.6g(0.677 x 10-3mol)과 20㎖의 디클로로메탄으로 이루어진 혼합물에 0.15g (1.49 x 10-3mol)의 트리에틸아민을 부가하고, 0.08
g의 파라포름알데히드 와 0.37g(27.1 x 10-3mol)의 염화아연을 부가한다. 이 혼합물을 1시간동안 교반하고 나서 0.1g(2.64 x 10-3mol)의 수소화 붕소나트륨과 2㎖의 메탄올을 부가한다. 대류온도에서 15시간 동안 교반을 지속한 다음 이 혼합물을 감압상태에서 농축시킨다. 잔사는 물로 취해지고 암모니아 용액으로 알카리 pH가 되도록 한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상은 건조되고, 감압 하에서 농축된다. 수득된 잔사는 디클로로메탄/메탄올/암모니아(95/5/0.2:v/v/v) 혼합물로 용리 되면서 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 0.25g의 백색 분말 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=55%)
M.p. = 86℃, [α]27 D= -36。 (c=0.33 : CH3OH)
실시예 21
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예 20에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 2와 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=97%)
M.p. = 135℃, [α]27 D= -34.2。 (c=0.58 : CH3OH)
조제 ⅩⅤ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[3-(아세톡시)프로필]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예 9에 따라 얻은 화합물과 3-요오도프로필 아세테이트로 부터 출발하여, 조제ⅩⅢ과 동일하게 작업하여 기대산물을 얻는다. (수율=52%)
M.p. = 96℃, [α]27 D= -32.2。 ( c=0.30 : CH3OH)
실시예 22
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[3-(하이드록시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드 :
조제 ⅩⅤ에 따라 얻은 화합물 0.13g(0.167 x 10-3mol)의 용액과 5㎖의 메탄올을 준비한다. 1㎖의 물과 50㎎(0.385 x 10-3mol)의 탄산칼륨을 부가한다. 이 혼합물을 15시간동안 대류온도에서 교반하고, 감압상태에서 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄에 다시 취하고, 유기상을 물로 수세한 다음 마그네설페이트상에서 건조시키고 감압상태에서 농축시킨다. 조 생성물은 디클로로메탄/메탄올/암모니아(98/2:v/v) 혼합물로 용리되면서 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제한다. 이렇게 하여 0.09g의 백색 미세 고체형상 기대산물을 얻는다. (수율=74%)
M.p. = 90℃, [α]27 D= -35.5。 (c=0.35 : CH3OH)
실시예 23
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[3-(하이드록시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예 22에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 2와 동일하게 작업하여 백색 분말형태의 기대산물을 얻는다. (수율=95%)
M.p. = 145℃, [α]26 D= -10.4。(c=0.32 : CH3OH)
조제 ⅩⅥ
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
실시예 9 에 의하여 얻은 화합물 0.45g(0.684 x 10-3mol)와 4㎖의 디메틸포름아미드 와 30㎖의 아세토니트릴을 준비한다. 0.11g(0.752 x 10-3mol)의 탄산칼륨을 부가하고, 0.133g(0.684 x 10-3mol)의 t-부틸 브로모아세테이트를 부가한다.
이 혼합물을 대류온도에서 15시간 동안 교반하면서 감압상태에서 농축시킨다. 잔사는 물에 다시 취하고, 이렇게 형성된 여액을 에틸아세테이로 추출한다. 유기상은물로 수세.건조되고 감압 하에서 농축된다. 조 생성물은 디클로로메탄/메탄올/암모니아(98/2:v/v)혼합물로 용리되면서 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 0.31g의 담갈색의 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율=60%)
M.p. = 100℃, [α]23 D= B-40。( c=0.30 : CH3OH)
실시예 24
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘아세트산, 비스 트리플루오로아세테이트:
조제ⅩⅥ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 13과 동일하게 작업하여 황색의 무른 고체 형상의 기대산물을 얻는다. (수율=90%)
M.p. = 149℃, [α]21 D= -41。 (c=0.40 : CH3OH)
조제 ⅩⅦ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-L-프롤린, 메틸 에스테르:
8-하이드록시-4-(1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린으로 부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=96%)
M.p. = 90℃, [α]25 D= -19。 ( c=0.50 : CH3OH)
조제 XⅤⅢ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-L-프롤린:
조제ⅩⅦ에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율=91%)
M.p. = 148℃, [α]27 D= +1。 ( c=0.40 : DMSO)
조제 XⅨ
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘카르복실산,1,1-디메틸에틸 에스테르:
조제 XⅤⅢ에 의하여 얻은 화합물과 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카르복실산의 t-부틸에스테르로 부터 출발하여, 실시예 1과 동일하게 작업하여 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 52%)
M.p. = 109℃, [α]25 D= -45°( c=0.44 : CHCl3)
실시예 25
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-(4-피페리디닐메틸)-2(S)-피롤리딘카르복사미드,비스트리플루오로아세테이트:
조제 XⅨ에 의하여 얻은 화합물로 부터 출발하여, 실시예 13과 동일하게 작업하여 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 89%)
M.p. = 125℃, [α]26 D= -27°(c=0.30 : CH3OH)
조제ⅩⅩ
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]-페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
조제 X에 의하여 얻은 화합물과 8-하이드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린으로 부터 출발하여, 조제XI과 동일하게 작업하여, 베이지색 분말 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 93%)
M.p. = 94℃, [α]24 D= -44°(c=0.57 : CHCl3)
실시예 26
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-(4-피페리디닐메틸)-2(S)-피롤리딘카르복사미드,비스 트리플루오로아세테이트:
조제 XⅩ에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 25와 동일하게 작업하여 백색-크림 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 89%)
M.p. = 130℃, [α]18 D= -28°(c=0.63 : CH3OH)
조제XXI
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[3-(아세톡시)프로필]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예25에 따라 얻은 화합물과 3-요오도프로필 아세테이트로부터 출발하여, 조제ⅩⅤ와 동일하게 작업하여, 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 64%)
M.p. = 89℃, [α]24 D= -41°(c=0.60 : CHCl3)
실시예 27
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[3-(하이드록시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제XXI에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예22와 동일하게 작업하여, 백색 미세 분말형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 95%)
M.p. = 112℃, [α]24 D= -42°(c=0.38 : CHCl3)
실시예 28
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[3-(하이드록시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예 27에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 2와 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 136℃, [α]22 D= -39°(c=0.50 : CH3OH)
조제XXII
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[3-(아세톡시)프로필]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드.
실시예 26에 의하여 얻은 화합물과 3-요오도프로필 아세테이트로 부터 출발하여, 조제ⅩⅤ과 동일하게 작업하여 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다.
(수율 = 47%) , M.p. = 120℃
[α]26 D= -61°(c=0.4 : CHCl3)
실시예 29
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[3-하이드록프로필]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제 XXII에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예22 와 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 83%)
M.p. = 136℃, [α]22 D= -48°( c=0.55 : CHCl3)
실시예 30
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예 29에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 2 와 동일하게 작업하여, 백색 분말형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 123℃, [α]23 D= -43°(c=0.48 : CH3OH)
조제ⅩⅩⅢ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[4-(아세톡시)부틸]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예 9 에 의하여 얻은 화합물과 4-요오도부틸 아세테이트로부터 출발하여, 조제ⅩⅤ 와 동일하게 작업하여 기대산물을 얻는다. (수율 = 63%)
M.p. = 86℃, [α]22 D= -44°(c=0.86 : CHCl3)
실시예 31
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(4-하이드록시부틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩⅩⅢ에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 11과 동일하게 작업하여, 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 96%)
M.p. = 112℃, [α]22 D= -49°(c=0.78 : CHCl3)
실시예 32
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(4-하이드록시부틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,타르트레이트:
실시예 31에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 2와 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 96%)
M.p. = 133℃, [α]22 D= -41°(c=0.82 : CH3OH)
조제ⅩⅩⅣ
4-[(3-브로모메틸-2,4-디클로로페닐)술포닐]모르폴린:
모르폴린과 3-브로모메틸-2,4-디클로로벤젠술포닐 크로라이드로 부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여, 황색 고체형태의 기대산물을 얻는다.
(수율 = 85%, 이 산물은 클로로메틸화된 유사화합물을 일부 포함한다).
M.p. = 128℃,
실시예 33
8-[[2,6-디클로로-3-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린:
조제ⅩⅩⅣ에 따라 얻은 화합물과 8-하이드록시-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린으로 부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여, 황색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 34%)
M.p. = 148℃
실시예 34
8-[[2,6-디클로로-3-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린,트리플루오로아세테이트:
트리플루오로아세트산과 실시예 33에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 크림색의 가벼운 분말형태의 기대산물을 얻는다.
(수율 = 98%)
M.p. = 93℃
실시예 35
8-[[2,6-디클로로-3-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]메톡시]-2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)퀴놀린:
8-하이드록시-4-(1H-피라졸-1-일)-2-메틸퀴놀린으로 부터 출발하여, 실시예33과 동일하게 작업하여, 희색을 띤 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 83%)
M.p. = 178℃
실시예 36
8-[[2,6-디클로로-3-(4-모르폴리닐술포닐)페닐]메톡시]-2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)퀴놀린,트리플루오로아세테이트:
실시예 35로 부터 출발하여, 실시예 34와 동일하게 작업하여, 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 88%)
M.p. = 110℃
조제ⅩⅩⅤ
1-[(3-브로모메틸-2,4-디클로로페닐)술포닐]-4-(하이드록시메틸)-피페리딘:
4-(하이드록시메틸)피페리딘으로 부터 출발하여, 조제 ⅩⅩⅣ와 동일하게 작업하여 백색 분말형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 88%)
M.p. = 121℃
실시예 37
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4-피페리딘메탄올:
조제ⅩⅩⅤ에의하여 얻은 화합물과 8-하이드록시-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린으로 부터 출발하여, 실시예 33과 동일하게 작업하여, 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 40%)
M.p. = 100℃
실시예 38
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4-피페리딘메탄올,트리플루오로아세테이트:
실시예 37에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 34와 동일하게 작업하여, 백색 분말형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 109℃
실시예 39
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4-피페리딘메탄올:
조제ⅩⅩⅤ에 의하여 얻은 화합물과 8-하이드록시-2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린으로 부터 출발하여, 실시예 37과 동일하게 작업하여, 베이지색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 74%)
M.p. = 138℃
실시예 40
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4-피페리딘메탄올,트리플루오로아세테이트:
실시예 39에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 34와 동일하게 작업하여, 백색 분말 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 90℃
조제ⅩⅩⅥ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-하이드록시-L-프롤린, 메틸 에스테르:
N-[(3-브로모메틸-2,4-디클로로페닐)술포닐]-4-(R)-하이드록시-(L)-프롤린의 메틸 에스테르로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여, 담갈색의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 69%)
M.p. = 78℃
[α]22 D= +1°(c=0.66; CH3OH)
조제ⅩⅩⅦ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-하이드록시-L-프롤린:
조제ⅩⅩⅥ에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 51%)
M.p. = 140℃
[α]27 D=+13°(c=0.38; CH3OH)
조제ⅩⅩⅧ
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-하이드록시-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘카르복실산,1,1-디메틸에틸 에스테르:
조제ⅩⅩⅦ에 의하여 얻은 산과 4-(아미노메틸)피페리딘-카르복실산의 t-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 65%)
M.p. = 124℃
[α]24 D=-6°(c=0.51; CH3OH)
실시예 41
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-하이드록시-N-(4-피페리딘메틸)-2(S)-피롤리딘-카르복사미드:
조제ⅩⅩⅧ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예9와 동일하게 작업하여, 황색계통의 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 80%)
M.p. = 140℃
[α]27 D=-3°(c=0.33; CH3OH)
실시예 42
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-하이드록시-N-(4-피페리딘메틸)-2(S)-프롤리딘-카르복사미드, 디타르트레이트:
실시예41에 따라 얻은 화합물과 2몰 당량의 타르타르산으로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 황색의 가벼운 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 50%)
M.p. = 156℃
[α]27 D=+30°(c=0.66; DMSO)
실시예 43
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-(2-하이드록시에틸)-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제Ⅱ에 따라 얻은 산과 2-아미노에탄올로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 93%)
M.p. = 120℃
[α]27 D=-31°(c=0.37; CH3OH)
실시예 44
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-(2-하이드록시에틸)-2(S)-피롤리딘카르복사미드,헤미술페이트:
실시예43에 따라 얻은 화합물과 1/2몰 당량의 황산으로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 백색 분말 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 140℃
[α]27 D=-24°(c=0.35; CH3OH)
실시예 45
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N,N-디메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제Ⅱ에 따라 얻은 산과 에탄올에 용해된 디메틸아민으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 69%)
M.p. = 88℃
[α]27 D=-8°(c=0.32; CH3OH)
실시예 46
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N,N-디메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드,타르트레이트:
실시예45에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 황색 미세 분말 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 80%)
M.p. = 121℃
[α]24 D=+34°(c=0.37; CH3OH)
실시예 47
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제Ⅱ에 따라 얻은 산과 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 73%)
M.p. = 100℃
[α]24 D=-30°(c=0.62; CH3OH)
실시예 48
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,헤미설페이트:
실시예47에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예44와 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 145℃
[α]25 D=-46°(c=0.75; CH3OH)
실시예 49
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제Ⅱ에 따라 얻은 산과 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 69%)
M.p. = 96℃
[α]25 D=-32.5°(c=0.64; CH3OH)
실시예 50
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,헤미설페이트:
실시예49에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예44와 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 150℃
[α]25 D=-46.5°(c=0.84; CH3OH)
조제ⅩⅩⅨ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[2-[2-(아세톡시)에톡시]에틸]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예26에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제ⅩⅢ과 동일하게 작업하여, 베이지색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 60%)
M.p. = 86℃
[α]26 D=-37.5°(c=0.78; CH3OH)
실시예 51
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[2-[2-(하이드록시에톡시)에틸]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩⅩⅨ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예11과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 89%)
M.p. = 82℃
[α]27 D=-33.2°(c=0.76; CH3OH)
실시예 52
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[2-[2-(하이드록시에톡시)에틸]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,메탄술포네이트:
실시예51에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예4와 동일하게 작업하여, 옅은 황색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 135℃
[α]26 D=-36°(c=0.70; CH3OH)
조제ⅩⅩⅩ
N-[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘]카르보닐]-β-알라닌, 1,1-디메틸에스테르:
조제Ⅱ에 따라 얻은 산과 β-알라닌의 t-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 담갈색의 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 80%)
M.p. = 68℃
[α]27 D=-23°(c=0.41; CH3OH)
실시예 53
N-[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘]카르보닐]-β-알라닌, 트리플루오로아세테이트:
조제ⅩⅩⅩ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예13과 동일하게 작업하여, 황색의 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 94%)
M.p. = 113℃
[α]27 D=-8°(c=0.44; CH3OH)
조제XXXI
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-2(S)-(메톡시메틸)피롤리딘:
2(S)-(메톡시메틸)-피롤리딘으로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여, 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 78%)
[α]26 D=-5.5°(c=0.73; CH3OH)
실시예 54
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-(메톡시메틸)피롤리딘:
8-하이드록시-4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린과 조제XXXI에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 44%)
M.p. = 66℃
[α]27 D=-31.5°(c=0.80; CH3OH)
실시예 55
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-(메톡시메틸)피롤리딘,메탄술포네이트:
실시예54에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예4와 동일하게 작업하여, 옅은 황색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 123℃
[α]26 D=+21°(c=0.85; CH3OH)
실시예 56
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-(메톡시메틸)피롤리딘:
8-하이드록시-2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)-퀴놀린으로부터 출발하여, 실시예54와 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 73%)
M.p. = 75℃
[α]24 D=+1.6°(c=0.69; CH3OH)
실시예 57
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -피라졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-(메톡시메틸)피롤리딘,메탄술포네이트:
실시예56에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예4와 동일하게 작업하여, 황색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 110℃
[α]26 D=+36°(c=0.80; CH3OH)
조제XXXⅡ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-D-프롤린, 메틸 에스테르:
N-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-D-프롤린의 메틸 에스테르로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여, 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 74℃
[α]22 D=+10°(c=0.60; CH3OH)
조제ⅩⅩⅩⅢ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-D-프롤린:
조제XXXⅡ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여, 담갈색의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 73%)
M.p. = 175℃
실시예 58
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-2(R)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩⅩⅩⅢ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 83%)
M.p. = 128℃
[α]25 D=+25°(c=0.30; CH3OH)
실시예 59
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-2(R)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예58에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 황색 미세 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 80%)
M.p. = 114℃
[α]25 D=+25°(c=0.80; CH3OH)
실시예 60
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 64%)
M.p. = 80℃
[α]25 D=-16°(c=0.34; CH3OH)
실시예 61
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드,헤미설페이트:
실시예60에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예48과 동일하게 작업하여, 백색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 133℃
[α]25 D=-34°(c=0.40; CH3OH)
실시예 62
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[1-[2-(아세톡시)에틸]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
2-브로모에틸 아세테이트로부터 출발하여, 조제ⅩⅤ와 동일하게 작업하여, 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 38%)
M.p. = 93℃
[α]22 D=-48°(c=0.50; CHCl3)
실시예 63
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예62에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예11과 동일하게 작업하여, 담갈색의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 88%)
M.p. = 104℃
[α]18 D=-53°(c=0.75; CHCl3)
실시예 64
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,헤미설페이트:
실시예63에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예48과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 160℃
[α]22 D=-48°(c=0.54; CH3OH)
실시예 64A
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,메탄술포네이트:
실시예63에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예4와 동일하게 작업하여, 옅은황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 127℃
[α]29 D=-46°(c=0.82; CH3OH)
조제ⅩⅩⅩⅣ
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
실시예26에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제ⅩⅥ과 동일하게 작업하여, 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 58%)
M.p. = 50℃
[α]25 D=-40°(c=0.50; CHCl3)
실시예 65
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르, 비스-트리플루오로아세테이트:
조제ⅩⅩⅩⅣ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예24와 동일하게 작업하여, 담갈색의 백색 분말 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 96%)
M.p. = 142℃
[α]19 D=-37°(c=0.80; CH3OH)
실시예 66
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제Ⅱ에 따라 얻은 산과 반응 혼합물내에 가스기대산물을 사입된 암모니아로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 110℃
[α]27 D=-22.9°(c=0.31; CH3OH)
실시예 67
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예66에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 124℃
[α]27 D=-12.6°(c=0.41; CH3OH)
실시예 68
N-사이클로프로필-1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
사이클로프로필아민으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 담갈색 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 87%)
M.p. = 108℃
[α]24 D=-19.2°(c=0.32; CH3OH)
실시예 69
N-사이클로프로필-1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 하이드로크로라이드:
실시예68에 따라 얻은 화합물과 메탄올 내의 염화수소의 용액으로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 황색 분말 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 100%)
M.p. = 160℃
[α]24 D=-10.9°(c=0.36; CH3OH)
실시예 70
N-(사이클로프로필메틸)-1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
사이클로프로필아민으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 100℃
[α]24 D=-22.4°(c=0.42; CH3OH)
실시예 71
N-(사이클로프로필메틸)-1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 하이드로크로라이드:
실시예70에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예69와 동일하게 작업하여, 황색 분말 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 155℃
[α]24 D=-5.9°(c=0.33; CH3OH)
실시예 72
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
N,N,N'-트리메틸-에틸렌디아민으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 33%)
M.p. = 98℃
[α]24 D=-20.2°(c=0.36; CH3OH)
실시예 73
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예72에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 담갈색의 백색의 솜털같은 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 93%)
M.p. = 125℃
[α]24 D=-30°(c=0.43; CH3OH)
실시예 74
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
1-(2-아미노에틸)-피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 62%)
M.p. = 105℃
[α]24 D=-50°(c=0.35; CH3OH)
실시예 75
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예74에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 황색의 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 129℃
[α]24 D=-30°(c=0.45; CH3OH)
실시예 76
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
1-(3-아미노프로필)-피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 51%)
M.p. = 120℃
[α]24 D=-51°(c=0.35; CH3OH)
실시예 77
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예76에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 황색의 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 128℃
[α]24 D=-32°(c=0.35; CH3OH)
실시예 78
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
1-(2-아미노에틸)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 63%)
M.p. = 108℃
[α]22 D=-35.1°(c=0.37; CH3OH)
실시예 79
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예78에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 황색계통 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 125℃
[α]20 D=-43.7°(c=0.42; CH3OH)
실시예 80
N-사이클로펜틸-1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
사이클로펜틸아민으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 담갈색의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 86%)
M.p. = 75℃
[α]25 D=-17.5°(c=1.05; CH3OH)
실시예 81
N-사이클로펜틸-1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,메탄술포네이트:
실시예80에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 회색빛의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 91%)
M.p. = 134℃
[α]25 D=-3.8°(c=0.83; DMSO)
조제ⅩⅩⅩⅤ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-L-프롤린, 메틸 에스테르:
8-하이드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-퀴놀린으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 옅은 황색의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 130℃
[α]22 D=-35°(c=0.68; CHCl3)
조제ⅩⅩⅩⅥ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-L-프롤린:
조제ⅩⅩⅩⅤ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여, 옅은 황색 분말 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 75%)
M.p. = 146℃
[α]24 D=-5°(c=0.65; CH3OH)
실시예 82
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩⅩⅩⅤ에 따라 얻은 화합물과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 옅은 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 60%)
M.p. = 106℃
[α]25 D=-35.2°(c=0.45; CH3OH)
실시예 83
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예82에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 128℃
[α]25 D=-38.1°(c=1; CH3OH)
실시예 84
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
N,N-디메틸-1,3-프로필렌디아민으로부터 출발하여, 실시예82와 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 74%)
M.p. = 105℃
[α]25 D=-51°(c=0.75; CHCl3)
실시예 85
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예84에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 124℃
[α]25 D=-42.4°(c=1; CH3OH)
실시예 86
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
1-(3-아미노프로필)-피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예82와 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 65%)
M.p. = 186℃
[α]25 D=-37.8°(c=0.67; CH3OH)
실시예 87
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예86에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 백색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 110℃
[α]25 D=-54.6°(c=0.63; CH3OH)
실시예 88
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[(2-피리디닐)메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
2-(아미노메틸)-피리딘으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 72%)
M.p. = 102℃
[α]25 D=-37.5°(c=0.61; CH3OH)
실시예 89
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[(2-피리디닐)메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예88에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 회색을 띤 백색의 조각 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 95%)
M.p. = 130℃
[α]25 D=-32.6°(c=0.54; CH3OH)
실시예 90
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[(3-피리디닐)메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
3-(아미노메틸)-피리딘으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 84%)
M.p. = 104℃
[α]25 D=-41.9°(c=0.59; CH3OH)
실시예 91
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[(3-피리디닐)메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예90에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 126℃
[α]25 D=-35.5°(c=0.56; CH3OH)
실시예 92
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[(4-피리디닐)메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
4-(아미노메틸)-피리딘으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 90%)
M.p. = 114℃
[α]25 D=-50.3°(c=0.51; CH3OH)
실시예 93
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[(4-피리디닐)메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예92에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 128℃
[α]25 D=-34.5°(c=0.49; CH3OH)
실시예 94
8-[[2,6-디클로로-3-[[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린:
1-(4-피리디닐)-피페라진으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 45%)
M.p. = 136℃
[α]25 D=-32.3°(c=0.46; CH3OH)
실시예 95
8-[[2,6-디클로로-3-[[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린, 타르트레이트:
실시예94에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 옅은 황색의 조각 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 89%)
M.p. = 146℃
[α]25 D=-23.2°(c=0.52; CH3OH)
실시예 96
8-[[2,6-디클로로-3-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린:
1-(2-피리디닐)-피페라진으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 34%)
M.p. = 108℃
[α]25 D=-27.6°(c=0.4; CH3OH)
실시예 97
8-[[2,6-디클로로-3-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린, 메탄술포네이트:
실시예96에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 138℃
[α]25 D=-17.3°(c=0.37; CH3OH)
조제ⅩⅩⅩⅦ
[2-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐](메틸)아미노]에틸](메틸)카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
[2-(메틸아미노)에틸](메틸)카르밤산의 t-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 93%)
M.p. = 75℃
[α]25 D=-21.4°(c=0.67; CH3OH)
실시예 98
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩⅩⅩⅦ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예9와 동일하게 작업하여, 황색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 116℃
[α]25 D=-22.6°(c=0.6; CH3OH)
조제ⅩⅩⅩⅧ
[3-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐](메틸)아미노]프로필](메틸)카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
[3-(메틸아미노)프로필](메틸)카르밤산의 t-부틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 옅은황색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 86%)
M.p. = 70℃
[α]25 D=-16.4°(c=0.6; CH3OH)
실시예 99
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[3-(메틸아미노)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩⅩⅩⅧ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예9와 동일하게 작업하여, 황색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 125℃
[α]25 D=-34.5°(c=0.54; CH3OH)
조제ⅩⅩⅩⅨ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[2-[[3-(아세톡시)프로필](메틸)아미노]에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예98에 따라 얻은 화합물과 3-요오도프로필 아세테이트로부터 출발하여, 조제ⅩⅢ과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 =44%)
M.p. = 75℃
[α]25 D=-16.1°(c=0.6; CH3OH)
조제ⅩL
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[2-[[4-(아세톡시)부틸](메틸)아미노]에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
4-브로모부틸 아세테이트로부터 출발하여, 조제ⅩⅩⅩⅨ와 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 55%)
M.p. = 76℃
[α]25 D=-14.2°(c=0.53; CH3OH)
조제ⅩLⅠ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[3-[[3-(아세톡시)프로필](메틸)아미노]에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예99에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제ⅩⅩⅩⅨ와 동일하게 작업하여, 베이지색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 73%)
M.p. = 90℃
[α]25 D=-28.3°(c=0.68; CH3OH)
조제ⅩLⅡ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[3-[[4-(아세톡시)부틸](메틸)아미노]에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예99에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제ⅩL와 동일하게 작업하여, 황색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 69%)
M.p. = 88℃
[α]25 D=-29.1°(c=0.7; CH3OH)
실시예 100
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[2-[[3-(하이드록시)프로필](메틸)아미노]에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩⅩⅩⅨ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예11과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 92%)
M.p. = 98℃
[α]25 D=-15.9°(c=0.6; CH3OH)
실시예 101
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[2-[[3-(하이드록시)프로필](메틸)아미노]에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예100에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예4 와 동일하게 작업하여, 옅은 백색 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 118℃
[α]25 D=-37.1°(c=0.6; CH3OH)
실시예 102
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[2-[[4-(하이드록시)부틸](메틸)아미노]에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩL에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예11과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 74%)
M.p. = 84℃
[α]25 D=-18.1°(c=0.62; CH3OH)
실시예 103
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[2-[[4-(하이드록시)부틸](메틸)아미노]에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예102에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 옅은 백색 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 120℃
[α]25 D=-43.2°(c=0.65; CH3OH)
실시예 104
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[3-[[3-(하이드록시)프로필](메틸)아미노]-프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩLⅠ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예11과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 84%)
M.p. = 92℃
[α]25 D=-18.1°(c=0.56; CH3OH)
실시예 105
1-[[2,4-디클로로-3-[[2(L)-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]-N-메틸-N-[3-[[3-(하이드록시)프로필]-(메틸)아미노]프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,메탄술포네이트:
실시예104에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 옅은 백색 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 116℃
[α]25 D=-49.1°(c=0.69; CH3OH)
실시예 106
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[3-[[4-(하이드록시)부틸](메틸)아미노]-프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩLⅡ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예11과 동일하게 작업하여, 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 77%)
M.p. = 82℃
[α]25 D=-22.1°(c=0.62; CH3OH)
실시예 107
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-N-[3-[[4-(하이드록시)부틸](메틸)아미노]-프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예106에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6 과 동일하게 작업하여, 옅은 백색 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 100℃
[α]25 D=-49.5°(c=0.58; CH3OH)
실시예 108
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(2-피라디닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
2-(클로로메틸) 피라딘 하이드로크로라이드로 부터 출발하여, 조제 ⅩⅢ 와 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 31%)
M.p. = 100℃
[α]25 D=-43.2°(c=0.4; CH3OH)
실시예 109
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(2-피라디닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예108에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 6 과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 90%)
M.p. = 130℃
[α]25 D=-44.8°(c=0.3; CH3OH)
실시예 110
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(3-피라디닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
3-(클로로메틸)피라딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 조제 ⅩⅢ 와 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 80%)
M.p. = 107℃
[α]25 D=-30.7°(c=0.35; CH3OH)
실시예 111
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(3-피라디닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예110에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6 과 동일하게 작업하여, 옅은 백색 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 141℃
[α]25 D=-44.4°(c=0.36; CH3OH)
실시예 112
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
4-(크로로메틸)피리딘 하이드로크로라이드로부터 출발하여, 조제ⅩⅢ과 동일하게 작업하여, 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 83%)
M.p. = 113℃
[α]25 D=-27.7°(c=0.39; CH3OH)
실시예 113
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,메탄술포네이트:
실시예112에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 92%)
M.p. = 96℃
[α]25 D=-39.8°(c=0.34; CH3OH)
조제ⅩLⅢ
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
실시예9에 따라 얻은 화합물의 0.7g(1.06 x 10-3mol)의 현탁액이 20㎖ 테트라하이드로퓨란 내에 제조된다. t-부틸 아크릴레이트 0.66g(5.1 x-3mol)이 50℃에서 부가되고 이 혼합물은 100시간동안 교반하면서 50℃로 유지된다. 감압 하에서 용매가 제거되고 잔사는 디클로로메탄/메탄올/암모니아(97/3/0.1;v/v/v)혼합물로 용리하면서 실리카 겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 0.5g의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다(수율=61%).
M.p = 92℃
[α]23 D=-41℃ c=0.31 ; CH3OH)
실시예 114
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘프로판산:
조제ⅩLⅢ에 따라 얻은 화합물 0.48g(0.61 x 10-3mol)의 용액이 30㎖의 디클로로메탄에 제조되고 0℃에서 66㎎(0.61 x 10-3mol)의 애니솔이 부가되고 10㎖의 트리플루오로아세트산이 점적 부가된다. 그리고 이 반응 혼합물은 대류온도에서 20시간동안 교반하면서 유지되고 나서 감압하에서 농축된다. 잔사는 10㎖의 디에틸에테르에서 저작되고 얻은 고체산물은 여과에 의해 분리된 후 디클로로메탄/메탄올/암모니아(80/20/2;v/v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 0.2g의 백색고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=45%)
M.p. = 140℃
[α]22 D=-52°(c=0.35; CH3OH)
실시예 115
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘프로판산, 타르트레이트:
실시예114에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 86%)
M.p. = 138℃
[α]23 D=-32°(c=0.39; CH3OH)
조제ⅩLⅣ
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘부탄산, 메틸 에스테르:
실시예9에 따라 얻은 화합물과 4-브로모부타노에이트로부터 출발하여, 조제ⅩⅢ과 동일하게 작업하여, 담갈색의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 58%)
M.p. = 98℃
[α]22 D=-40°(c=0.43; CH3OH)
실시예 116
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘부탄산:
조제 ⅩLⅠⅤ에 따라 얻은 에스테르 0.49g(0.65 x 10-3mol)의 용액이 10㎖의 디옥산에 준비되고 1.3㎖의 N-수산화나트륨 용액이 부가된다. 이 반응 혼합물은 10시간동안 환류 하면서 가열되고 나서 감압 하에서 농축된다. 잔사는 물에 다시 취해 져서 묽은 염산용액으로 pH4.5로 산성화된다. 물이 동결 건조에 의해 제거되고 얻은 고체는 아세트니트릴/물(2/1 ; v/v) 혼합물로 용리하면서 RP18-중합 실리카 겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 0.24g 의 백색고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=50%)
M.p. = 178℃
[α]20 D=-16°(c=0.5; CH3OH)
실시예 117
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-1-피페리딘부탄산, 타르트레이트:
실시예116에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 87%)
M.p. = 158℃
[α]24 D=-7°(c=0.34; CH3OH)
조제ⅩLⅤ
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-β-옥소-1-피페리딘프로판산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
실시예9에 따라 얻은 화합물과 모노-t-부틸 말로네이트로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 59%)
M.p. = 101℃
[α]29 D=-34°(c=0.33; CH3OH)
실시예 118
4-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-β-옥소-1-피페리딘프로판산, 트리플루오로아세테이트:
조제ⅩLⅤ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예114와 동일하게 작업하여, 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 87%)
M.p. = 130℃
[α]22 D=-22°(c=0.56; CH3OH)
실시예 119
4-[[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-γ-옥소-1-피페리딘부탄산:
실시예9에 따라 얻은 화합물 0.5g(0.76 x 10-3mol)의 현탁액이 15㎖의 아세톤에 제조되고 숙신산 무수물 76㎎(0.76 x 10-3mol)이 부가된다. 이 반응 혼합물은 8시간동안 환류 하면서 가열되고 난 후 용매는 감압 하에서 제거된다. 잔사는 디클로로메탄/메탄올/암모니아(90/10/1;v/v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 0.26g의 백색고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=45%)
M.p. = 125℃
[α]22 D=-33°(c=0.38; CH3OH)
실시예 120
4-[[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-γ-옥소-1-피페리딘부탄산, 타르트레이트:
실시예119에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 75%)
M.p. = 130℃
[α]19 D=-22°(c=0.50; CH3OH)
조제ⅩLⅥ
4-[[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-γ-옥소-1-피페리딘펜탄산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
실시예9에 따라 얻은 화합물과 모노-t-부틸 글루타레이트로부터 출발하여,실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 44%)
M.p. = 112℃
[α]22 D=-41°(c=0.30; CH3OH)
실시예 121
4-[[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-γ-옥소-1-피페리딘펜탄산, 트리플루오로아세테이트:
조제ⅩLⅥ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예13과 동일하게 작업하여, 황색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 77%)
M.p. = 131℃
[α]23 D=-15°(c=0.37; CH3OH)
조제ⅩLⅦ
N-[2-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐](메틸)아미노]에틸]-N-메틸글리신,1,1-디메틸에틸 에스테르:
실시예98에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제ⅩⅥ과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 67%)
M.p. = 71℃
[α]25 D=-20°(c=0.37; CH3OH)
실시예 122
N-[2-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐](메틸)아미노]에틸]-N-메틸글리신, 트리플루오로아세테이트:
조제ⅩLⅦ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예13과 동일하게 작업하여, 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 84%)
M.p. = 120℃
[α]22 D=-29°(c=0.49; CH3OH)
조제ⅩLⅧ
[3-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]프로필](메틸)-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르:
t-부틸 (3-아미노프로필)(메틸)카르바메이트로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 69%)
M.p. = 75℃
[α]25 D=-26.5°(c=0.35; CH3OH)
실시예 123
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(메틸아미노)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 트리플루오로아세테이트:
조제ⅩLⅧ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예13과 동일하게 작업하여, 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 120℃
[α]24 D=-49°(c=0.48; CH3OH)
조제ⅠL
N-[3-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐](메틸)아미노]프로필]-N-메틸글리신,1,1-디메틸에틸 에스테르:
실시예99에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제ⅩⅥ과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 73%)
M.p. = 72℃
[α]25 D=-12°(c=0.45; CH3OH)
실시예 124
N-[3-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐](메틸)아미노]프로필]-N-메틸글리신, 비스-트리플루오로아세테이트:
조제ⅠL에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예13과 동일하게 작업하여, 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 92%)
M.p. = 110℃
[α]22 D=-34°(c=0.34; CH3OH)
실시예 125
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(2-피리디닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예 26에 따라 얻은 화합물 0.5g(0.563 x 10-3mol)의 혼합물이 10㎖의 아세트니트릴에 제조된다. 0.39g(2.81 x 10-3mol)의 탄산칼륨과 그리고 0.111g(0.676 x 10-3mol)의 2-피코릴 크로라이드(염화수소 형태로)가 부가된다. 이 반응 혼합물은 80℃에서 45분간 교반되고 나서 냉각되고 여과된다. 무기염은 여액과 합체되는 디클로로메탄으로 린스된다. 이 용액은 감압 하에서 농축되고 잔사는 디클로로메탄/메탄올(9/1;v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 백색고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=71%)
M.p. = 118℃
[α]28 D=-46°(c=0.36; CH3OH)
실시예 126
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(2-피리디닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예125에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 91%)
M.p. = 139℃
[α]28 D=-76°(c=0.59; CH3OH)
실시예 127
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예9에 따라 얻은 화합물 1g(1.12 x 10-3mol)의 혼합물이 4㎖ 디메틸포름아미드와 100㎖의 디클로로메탄 내에 준비된다. 트리에틸아민 0.787㎖(5.64 x 10-3㎖)이 부가되고 나서 이 혼합물이 0℃로 냉각된 후 0.148㎖(1.24 x 10-3mol)의 벤질 브로마이드가 부가된다. 이 반응 혼합물은 교반 되면서 24시간동안 대류 온도로 유지된 후 감압 하에서 농축된다. 잔사는 물이 존재 하에 에틸 아세테이트에 재용해된다 ; 이 혼합물은 수산화나트륨 용액으로 알카리성 pH(pH 9-10) 로 된다. 수층은 에틸 아세테이트로 추출되고 결합된 유기층은 물로 수세되고 마그네슘 설페이트상에서 건조되고 나서 감압 하에서 농축된다. 디클로메탄/메탄올(95/5;v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의한 조 생산물의 정제로 백색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율=56%)
M.p. = 123℃
[α]28 D=-43°(c=0.73; CH3OH)
실시예 128
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예127에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 95%)
M.p. = 161℃
[α]26 D=-44°(c=0.63; CH3OH)
실시예 129
N-[(1-벤조일-4-피페리디닐)메틸]-1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
벤조일 크로라이드로부터 출발하여, 실시예127과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 67%)
M.p. = 102℃
[α]28 D=-48°(c=0.66; CHCl3)
실시예 130
N-[(1-벤조일-4-피페리디닐)메틸]-1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예129에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 95%)
M.p. = 153℃
[α]26 D=-24°(c=0.55; CH3OH)
실시예 131
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(4-피리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
이소니코티노일크로라이드 하이드로크로라이드로부터 출발하여, 실시예127과 동일하게 작업하여, 백색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 34%)
M.p. = 134℃
[α]28 D=-56°(c=0.64; CHCl3)
실시예 132
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(4-피리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예131에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 90%)
M.p. = 165℃
[α]26 D=-29°(c=0.48; CH3OH)
실시예 133
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(3-피리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
니코티노일크로라이드로부터 출발하여, 실시예127과 동일하게 작업하여, 백색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 79%)
M.p. = 109℃
[α]24 D=-45°(c=0.88; CHCl3)
실시예 134
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(3-피리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예133에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 82%)
M.p. = 150℃
[α]24 D=-38°(c=0.59; CH3OH)
실시예 135
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(2-피리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
피콜린산으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 52%)
M.p. = 103℃
[α]24 D=-58°(c=0.90; CHCl3)
실시예 136
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-(2-피리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예135에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 89%)
M.p. = 152℃
[α]24 D=-25°(c=0.76; CH3OH)
조제L
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-L프롤린, 메틸 에스테르:
8-하이드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린으로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여, 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 130℃
[α]22 D=-35°(c=0.68; CHCl3)
조제LⅠ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-L프롤린:
조제L에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여, 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 72%)
M.p. = 146℃
[α]24 D=-5°(c=0.68; CH3OH)
실시예 137
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅠ에 따라 얻은 산과 N,N-디메틸프로판디아민으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 베이지색 무정형 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 74%)
M.p. = 105℃
[α]24 D=-51°(c=0.75; CHCl3)
실시예 138
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 헤미설페이트:
실시예137에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예44와 동일하게 작업하여, 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 98%)
M.p. = 154℃
[α]23 D=-26°(c=0.77; CH3OH)
실시예 139
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
메틸아민 하이드로크로라이드로부터 출발하여, 실시예137과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 60%)
M.p. = 131℃
[α]28 D=-37°(c=0.94; CHCl3)
실시예 140
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[(2-피리디닐)메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
2-(아미노메틸)-피리딘으로부터 출발하여, 실시예137과 동일하게 작업하여, 백색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 85%)
M.p. = 95℃
[α]28 D=-31°(c=0.53; CHCl3)
실시예 141
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[(2-피리디닐)메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예140에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예4와 동일하게 작업하여, 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 85%)
M.p. = 108℃
[α]28 D=-33°(c=0.52; CH3OH)
실시예 142
8-[[2,6-디클로로-3-[[[2(S)-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린:
1-(2-피리디닐)-피페라진으로부터 출발하여, 실시예137과 동일하게 작업하여, 백색 분말 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 75%)
M.p. = 108℃
[α]26 D=+9°(c=0.47; CHCl3)
실시예 143
8-[[2,6-디클로로-3-[[[2(S)-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린, 메탄술포네이트:
실시예142에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여, 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 88%)
M.p. = 160℃
[α]26 D=-12°(c=0.65; CH3OH)
실시예 144
8-[[2,6-디클로로-3-[[[2(S)-(4-모르폴리닐카르보닐)-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸퀴놀린:
모르폴린으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 76%)
M.p. = 50℃
[α]27 D=+15°(c=0.54; CHCl3)
실시예 145
8-[[2,6-디클로로-3-[[[2(S)-(4-모르폴리닐카르보닐)-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸퀴놀린, 타르트레이트:
실시예144에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 옅은 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 95%)
M.p. = 138℃
[α]27 D=-10°(c=0.72; CH3OH)
실시예 146
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸퀴놀린:
1-메틸피페라진으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 34%)
[α]27 D=+11°(c=0.62; CHCl3)
1H NMR (300MHz;DMSOd6)
8.12(t,J=8.6Hz, 1H); 8.09(s, 1H); 7.80(d,J=8.6Hz, 1H); 7.67(s, 1H); 7.6-7.50(m, 3H); 7.35-7.20(m, 2H); 5.56(s, 2H); 5.0-4.95(m, 1H); 3.6-3.3(m, 6H); 2.67(s, 3H); 2.3-2.1(m, 5H); 2.16(s, 3H); 2.0-1.80(m, 3H)
실시예 147
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸퀴놀린, 타르트레이트:
실시예146에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 94%)
M.p. = 138℃
[α]27 D=-13°(c=0.60; CH3OH)
실시예 148
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-[(4-페닐-1-피페라지닐)카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸퀴놀린:
1-페닐피페라진으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 77%)
M.p. = 88℃
[α]28 D=+15°(c=0.58; CHCl3)
실시예 149
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-[(4-페닐-1-피페라지닐)카르보닐]-1-피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸퀴놀린, 메탄술포네이트:
실시예148에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여, 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 93%)
M.p. = 147℃
[α]28 D=-3°(c=0.50; CH3OH)
실시예 150
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
2-(2-피리딜)에틸아민으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여, 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 87%)
M.p. = 82℃
[α]28 D=-29°(c=1.13; CHCl3)
실시예 151
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,메탄술포네이트:
실시예150에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 6과 동일하게 작업하여 담황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 85%)
M.p. = 110℃
[α]26 D=-31°(c=0.61 ; CH3OH)
실시예 152
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(3-피리디닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
2-(3-피리디닐)에틸아민으로 부터 출발하여, 실시예 1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 87%)
M.p. = 117℃
[α]29 D=-41°(c=0.59 ; CHCl3)
실시예 153
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(3-피리디닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,메탄술포네이트:
실시예152에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 6과 동일하게 작업하여 담황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 92%)
M.p. = 128℃
[α]29 D=-23°(c=0.74 ; CH3OH)
실시예 154
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(4-피리디닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
2-(4-피리디닐)에틸아민으로 부터 출발하여, 실시예 1과 동일하게 작업하여 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 94%)
M.p. = 120℃
[α]27 D=-45°(c=0.56 ; CHCl3)
실시예 155
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[2-(4-피리디닐)에틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,메탄술포네이트:
실시예154에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 6과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 93%)
M.p. = 136℃
[α]27 D=-18°(c=0.76 ; CH3OH)
실시예 156
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-(페닐메틸)-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
벤질아민으로 부터 출발하여, 실시예 1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 116℃
[α]27 D=-31°(c=0.77 ; CHCl3)
실시예 157
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-(페닐메틸)-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예156에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 6과 동일하게 작업하여 담황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 91%)
M.p. = 135℃
[α]27 D=-103°(c=0.83 ; CH3OH)
조제LⅡ
4-[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]-피페라진카르복실산,1,1-디메틸에틸 에스테르:
1-피페라진카르복실산의 t-부틸 에스테르(N-boc-피페라진)으로 부터 출발하여, 실시예 1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 33%)
M.p. = 98℃
[α]20 D=+4°(c=0.79 ; CHCl3)
실시예 158
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-(1-피페라지닐카르보닐)-1피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-퀴놀린,비스 트리플루오로아세테이트:
조제LⅡ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 13과 동일하게 작업하여 담황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 143℃
[α]19 D=+22°(c=0.47 ; CH3OH)
실시예 159
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-[[4-(2-피리디닐메틸)-1-페라지닐]카르보닐]-1피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-퀴놀린:
실시예158에 따라 얻은 화합물과 2-피코릴 크로라이드로 부터 출발하여, 실시예 127과 동일하게 작업하여 황색 오일 상의 기대산물을 얻는다. (수율 = 54%)
[α]20 D=+11°(c=0.54 ; CHCl3)
1H NMR(250MHz; DMSOd6)
8.5-8.45(m,1H); 8.2-8.05(m,2H); 7.85-7.70(m,2H); 7.68-7.64(m,1H); 7.6-7.5(m,3H); 7.42(d,J=7.8Hz, 1H); 7.35-7.20(m,3H); 5.56(s,2H) ; 5-4.95(m,1H); 3.60(s,2H); 3.55-3.30(m,6H); 2.66(s,3H); 2.45-2.15(m,5H); 2-1.8(m,3H).
실시예 160
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-[[4-(2-피리디닐메틸)-1-페라지닐]카르보닐]-1피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-퀴놀린,메탄술포네이트:
실시예159에 따라 얻은 화합물로 부터 출발하여, 실시예 6과 동일하게 작업하여 담황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 91%)
M.p. = 143℃
[α]26 D=-12°(c=0.56 ; CH3OH)
실시예 161
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-[[4-(3-피리디닐메틸)-1-페라지닐]카르보닐]-1피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-퀴놀린:
3-피코릴 크로라이드로 부터 출발하여, 실시예 159와 동일하게 작업하여 백색 고체형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 26%)
M.p. = 102℃
[α]22 D=+12°(c=0.40 ; CHCl3)
실시예 162
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-[[4-(3-피리디닐메틸)-1-페라지닐]카르보닐]-1피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-퀴놀린,메탄술포네이트:
실시예161에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 6과 동일하게 작업하여 옅은 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 95%)
M.p. = 154℃
[α]26 D=-8°(c=0.72 ; CH3OH)
실시예 163
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-[[4-(4-피리디닐메틸)-1-페라지닐]카르보닐]-1피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-퀴놀린:
4-피코릴 크로라이드로 부터 출발하여, 실시예 159와 동일하게 작업하여 베이지색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 52%)
M.p. = 108℃
[α]22 D=+12°(c=0.40 ; CHCl3)
실시예 164
8-[[2,6-디클로로-3-[[2(S)-[[4-(4-피리디닐메틸)-1-페라지닐]카르보닐]-1피롤리디닐]술포닐]페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-퀴놀린,메탄술포네이트:
실시예163에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 6과 동일하게 작업하여 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 156℃
[α]23 D=-14°(c=0.77 ; CH3OH)
조제LⅢ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[2-(아세톡시)에틸]-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
실시예156에 따라 얻은 화합물과 2-브로모에틸 아세테이트로부터 출발하여, 조제ⅩⅢ과 동일하게 작업하여 무색 오일 상의 기대산물을 얻는다. (수율 = 31%)
[α]29 D=-47°(c=0.55 ; CHCl3)
1H NMR(250MHz; DMSOd6)
9.18(s,1H); 8.44(s,1H); 8.10(d,J=8.6Hz, 1H); 7.93(t,J=5.4Hz, 1H);7.81(d,J=8.7Hz, 1H); 7.73(s,1H); 7.6-7.5(m,3H); 5.58(s,2H); 4.4-4.3(m,1H); 4.06(t,J=6Hz, 2H); 3.6-3.5(m,1H); 3.45-3.30(m,1H); 2.95-2.75(m,4H); 2.69(s,3H); 2.50-2.45(m,2H); 2.25-1.75(6H); 1.99(s,3H); 1.55-1.45(m,2H); 1.35-1.20(m,1H); 1.15-0.95(m,2H).
실시예 165
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[(2-하이드록시)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅢ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 11과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 90%)
M.p. = 115℃
[α]29 D=-43°(c=0.58 ; CHCl3)
실시예 166
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[[1-[(2-하이드록시)-4-피페리디닐]메틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예165에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 6과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 82%)
M.p. = 137℃
[α]26 D=-60°(c=0.14 ; CH3OH)
실시예 167
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[5-(디메틸아미노)펜틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
N,N-디메틸-1,5-펜탄디아민으로부터 출발하여, 실시예 1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 53%)
M.p. = 85℃
[α]28 D=-31°(c=0.37 ; CH3OH)
실시예 168
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-[5-(디메틸아미노)펜틸]-2(S)-피롤리딘카르복사미드,타르트레이트:
실시예167에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 2와 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 126℃
[α]28 D=-31,6°(c=0.38 ; CH3OH)
조제LⅣ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-3(R)-피롤리디놀:
3(R)-피롤리디놀로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 63%)
M.p. = 121℃
[α]25 D=+7.9°(c=0.51 ; CH3OH)
실시예 169
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-3(R)-피롤리디놀:
조제LⅣ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 28%)
M.p. = 166℃
[α]25 D=-2.1°(c=0.66 ; CH3OH)
실시예 170
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-3(R)-피롤리디놀,타르트레이트:
실시예169에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예 2와 동일하게 작업하여 옅은 황색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 97%)
M.p. = 162℃
[α]25 D=+1.65°(c=0.59 ; CH3OH)
조제LⅤ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-3(S)-피롤리디놀:
3(S)-피롤리디놀로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 49%)
M.p. = 120℃
[α]25 D=-6°(c=0.61 ; CH3OH)
실시예 171
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-3(S)-피롤리디놀:
조제LⅤ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 결정 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 31%)
M.p. = 166℃
[α]25 D=+2.3°(c=0.54 ; CH3OH)
실시예 172
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-3(S)-피롤리디놀,타르트레이트:
실시예171에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여 베이지색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 99%)
M.p. = 163℃
[α]25 D=+3.45°(c=0.67; CH3OH)
조제LⅥ
N-[1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-3(R)-피롤리디닐]아세트아미드:
N-[3(R)-피롤리디닐]아세트아미드로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 81%)
M.p. = 222℃
[α]25 D=-1.3°(c=1.12; CHCl3)
실시예 173
N-[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-3(R)-피롤리디닐]아세트아미드:
조제LⅥ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 69%)
M.p. = 246℃
[α]25 D=+26.2°(c=0.80; CH3OH)
조제LⅦ
N-[1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-3(S)-피롤리디닐]-아세트아미드;
N-[3(S)-피롤리디닐]아세트아미드로부터 출발하여, 조제Ⅷ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 86%)
M.p. = 221℃
[α]25 D=-1.7°(c=0.98; CHCl3)
실시예 174
N-[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-3(S)-피롤리디닐]아세트아미드:
조제LⅦ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 69%)
M.p. = 246℃
[α]25 D=-26.6°(c=1.2; CH3OH)
조제LⅧ
N-[3-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]프로필]-N-메틸글리신,1-1디메틸에틸 에스테르:
실시예123에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제ⅩⅥ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 67%)
M.p. = 74℃
[α]24 D=-33°(c=0.36; CH3OH)
실시예 175
N-[3-[[[1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피롤리디닐]카르보닐]아미노]프로필]-N-메틸글리신, 비스 트리플루오로아세테이트:
조제LⅧ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예13과 동일하게 작업하여황색 분말 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 78%)
M.p. = 115℃
[α]25 D=-31°(c=0.40; CH3OH)
조제LIⅩ
1[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-3(S)-피페리딘카르복실산, 메틸 에스테르:
2(S)-피페리딘카르복실산의 메틸 에스테르의 염화수소 0.68g(3.78 x 10-3mol) 용액이 30㎖의 아세토니트릴에 준비되고 10㎖의 물에 용해된 1.14g(11.4 x 10-3mol)의 중탄산 칼륨이 부가되고 나서 1.28g(3.78 x 10-3mol)의 3-(브로모메틸)-2,4-디클로로벤젠술포닐 크로라이드가 부가된다. 이 혼합물은 대류 온도에서 교반되면서 20시간 동안 유지되고 나서 감압 하에서 농축된다. 이 잔사는 디클로로메탄으로 다시 취해지고 이 유기층은 물로 수세되고 마그네슘 설페이트상에서 건조되고 감압 하에서 농축된다.
조생산물은 톨루엔/에틸 아세테이트(95/5;v/v) 혼합물로 용리하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 1.02g의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다. (수율 = 61%)
M.p. = 91℃
[α]25 D=+4°(c=0.56; CH3OH)
주: 이 기대산물은 다음 단계에서 이 기대 산물처럼 반응할 수 있는 3위치에
클로로메틸화된 일부 유사화합물을 포함하며 분리되지 않음.
조제LⅩ
1[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피페리딘카르복실산, 메틸 에스테르:
조제LⅨ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 담갈색의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 72%)
M.p. = 81℃
[α]25 D=+13°(c=0.380; CH3OH)
조제LXI
1[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-피페리딘카르복실산:
조제LⅩ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 73%)
M.p. = 208℃
[α]26 D=-5°(c=0.30; DMSO)
실시예 176
1[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-2(S)-피페리딘카르복사미드:
조제LXI에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 49%)
M.p. = 74℃
[α]24 D=+3°(c=0.30; CH3OH)
실시예 177
1[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-2(S)-피페리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예176에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 황색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 77%)
M.p. = 153℃
[α]24 D=+5.2°(c=0.32; CH3OH)
조제LXII
3-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-4(R)-티아졸리딘카르복실산, 메틸 에스테르:
4(R)-티아졸리딘카르복실산의 메틸 에스테르로부터 출발하여, 조제LⅨ와 동일하게 작업하여 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 15%)
M.p. = 48-50℃
[α]24 D=-40.2°(c=1.48; CH3OH)
조제LⅩⅢ
3-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-티아졸리딘카르복실산, 메틸 에스테르:
조제LXⅡ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 회색을 띤 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 50%)
M.p. = 60℃
[α]27 D=-31.4°(c=0.28; CH3OH)
조제LⅩⅣ
3-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-티아졸리딘카르복실산:
조제LⅩⅢ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 60%)
M.p. = 130℃
[α]27 D=-31.8°(c=0.33; DMSO)
실시예 178
3-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-4(R)-티아졸리딘카르복사미드:
조제LⅩⅣ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 80%)
M.p. = 120℃
[α]27 D=-65.5°(c=0.36; CH3OH)
실시예 179
3-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-4(R)-티아졸리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예178에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 99%)
M.p. = 143℃
[α]27 D=-56°(c=0.33; CH3OH)
조제LⅩⅤ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]-3-피롤리딘카르복실산, 메틸 에스테르:
3-피롤리딘카르복실산의 메틸 에스테르로부터 출발하여, 조제LⅨ와 동일하게작업하여 베이지색 분말 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 76%)
M.p. = 94℃
조제LⅩⅥ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-3-피롤리딘카르복실산, 메틸 에스테르:
조제LⅩⅤ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제LⅩ과 동일하게 작업하여 담갈색의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 84%)
M.p. = 180℃
조제LⅩⅦ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-3-피롤리딘카르복실산:
조제LⅩⅥ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제LXI과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 99%)
M.p. = 145℃
실시예 180
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-3-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅦ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 80%)
M.p. = 108℃
실시예 181
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-3-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예180에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 92%)
M.p. = 137℃
조제LⅩⅧ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]피롤리딘:
피롤리딘으로부터 출발하여, 조제LⅨ와 동일하게 작업하여 백색 분말 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 94%)
M.p. = 115℃
실시예 182
8-[[2,6-디클로로-3-(1-피롤리디닐술포날)페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린:
조제LⅩⅧ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 67%)
M.p. = 193℃
실시예 183
8-[[2,6-디클로로-3-(1-피롤리디닐술포날)페닐]메톡시]-4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸퀴놀린, 하이드로크로라이드:
실시예182에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예69와 동일하게 작업하여 황색 분말 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 99%)
M.p. = 142℃
실시예 184
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-하이드록시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩⅩⅦ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 49%)
M.p. = 134℃
[α]24 D=+5°(c=0.32; CH3OH)
실시예 185
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-하이드록시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 타르트레이트:
실시예184에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예2와 동일하게 작업하여 황색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 82%)
M.p. = 125℃
[α]24 D=+10°(c=0.40; CH3OH)
조제LⅩⅨ
4(R)-메톡시-2(S)-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피롤리딘카르복실산, 페닐메틸 에스테르:
1-(페닐메톡시카르보닐)-4(R)-메톡시-L-프롤린으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 65%)
M.p. = 45-47℃
조제LⅩⅩ
4(R)-메톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅠⅩ에 따라 얻은 화합물 1.27g(4.34 x 10-3mol)의 용액이 100㎖의 메탄올에 준비되고 10% 팔라듐부 탄소 0.13g 이 부가된다. 이 혼합물은 수소 분위기 하에서 2시간동안 대기압에서 교반되고 나서, 촉매를 제거하기 위해 여과된다. 감압 하에서 용매의 제거로 부가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되는 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율=93%)
조제LⅩXI
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-4(R)-메톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 80%)
M.p. = 75℃
[α]27 D=+16°(c=0.31; CH3OH)
실시예 186
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-메톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩXI에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 40%)
M.p. = 93℃
[α]27 D=+19°(c=0.45; CH3OH)
실시예 187
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-메톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예186에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 황색계통의 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 86%)
M.p. = 143℃
[α]27 D=+17°(c=0.36; CH3OH)
조제LⅩXII
4(E)-에톡시-1-(페닐메톡시카르보닐)-L-프롤린, 에틸 에스테르:
3g(11.3 x 10-3mol)의 4(E)-하이드록시-1-(페닐메톡시카르보닐)-L-프롤린 용액이 15㎖의 디메틸포름아미드에 준비되고 1.12g(28.2 x 10-3mol)의 수소화나트륨(오일 내 60%)이 첨가된다. 대류온도에서 교반 30분후 2.10㎖(26 x 10-3mol)의 요오도에탄이 부가된다. 이 혼합물은 교반되면서 대류온도에서 24시간 유지되고 나서 250㎖의 물에 따루어지고 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기층은 마그네슘 설페이트상에서 건조되고나서 감압 하에서 농축된다. 잔사는 톨루엔/에틸 아세테이트(95/5;v/v)혼합물의 도움으로 용리되면서 실리카 겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 이렇게 하여 2.3g의 황색오일 형태의 기대산물을 얻는다. (수율= 63%)
[α]25 D=-42.1°(c=0.42; CH3OH)
조제LⅩⅩⅢ
4(E)-에톡시-1-(페닐메톡시카르보닐)-L-프롤린:
조제LⅩXII에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 99%)
[α]25 D=-41.9°(c=0.52; CH3OH)
조제LⅩⅩⅢ
4(R)-에톡시-1-(페닐메톡시카르보닐)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩXII에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 64%)
[α]25 D=-31.7°(c=0.35; CH3OH)
조제LⅩⅩⅣ
4(R)-에톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅢ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제LⅩⅩ와 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 97%)
[α]25 D=-44.2°(c=0.29; CH3OH)
조제LⅩⅩⅤ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-4(R)-에톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅣ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 89%)
M.p. = 122℃
[α]25 D=-5.1°(c=0.25; CH3OH)
실시예 188
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-에톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅤ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 34%)
M.p. = 80℃
[α]25 D=+19.2°(c=0.22; CH3OH)
실시예 189
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-에톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예188에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 92%)
M.p. = 138℃
[α]25 D=+21.9°(c=0.30; CH3OH)
조제LⅩⅩⅥ
4(E)-프로폭시-1-(페닐메톡시카르보닐)-L-프롤린, 프로필 에스테르:
요오도프로판으로부터 출발하여, 조제LⅩXII와 동일하게 작업하여 기대산물이 황색 오일의 기대산물을 얻는다.(수율 = 35%)
[α]25 D=-52.4°(c=0.56; CH3OH)
조제LⅩⅩⅦ
4(E)-프로폭시-1-(페닐메톡시카르보닐)-L-프롤린:
조제LⅩⅩⅥ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여 황색 오일 형태의 기대산물을 얻는다(수율 = 99%).
[α]25 D=-38.3°(c=0.29; CH3OH)
조제LⅩⅩⅧ
4(R)-프로폭시-1-(페닐메톡시카르보닐)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅦ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 황색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 75%)
[α]25 D=-33°(c=0.28; CH3OH)
조제LⅩⅩⅨ
4(R)-프로폭시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅧ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제LⅩⅩ와 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 90%)
[α]25 D=-45.4°(c=0.37; CH3OH)
조제LⅩⅩⅩ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-4(R)-프로폭시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅨ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 93%)
M.p. = 62℃
[α]25 D=-6.9°(c=0.27; CH3OH)
실시예 190
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-프로폭시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅩ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 31%)
M.p. = 84℃
[α]25 D=+25.3°(c=0.22; CH3OH)
실시예 191
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-프로폭시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드,메탄술포네이트:
실시예190에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 94%)
M.p. = 141℃
[α]25 D=+13.7°(c=0.30; CH3OH)
조제LXXXI
4(E)-(사이클로프로필메톡시)-1-(페닐메톡시카르보닐)-L-프롤린, 사이클로프로필메틸 에스테르:
브로모메틸사이클로프로판으로부터 출발하여, 조제LⅩ?와 동일하게 작업하여 황색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 27%)
[α]25 D=-28.7°(c=0.33; CH3OH)
조제LXXXII
4(E)-(사이클로프로필메톡시)-1-(페닐메톡시카르보닐)-L-프롤린:
조제LXXXI에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 98%)
[α]25 D=-31.1°(c=0.25; CH3OH)
조제LⅩⅩⅩⅢ
4(R)-(사이클로프로필메톡시)-1-(페닐메톡시카르보닐)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LXXXII에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 74%)
[α]25 D=-28.8°(c=0.28; CH3OH)
조제LⅩⅩⅩⅣ
4(R)-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅩⅢ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제LⅩⅩ와 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 82%)
[α]25 D=-34.2°(c=0.24; CH3OH)
조제LⅩⅩⅩⅤ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-4(R)-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅩⅣ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 90%)
M.p. = 161℃
[α]25 D=-3.9°(c=0.27; CH3OH)
실시예 192
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅩⅤ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 59%)
M.p. = 98℃
[α]25 D=+21.2°(c=0.23; CH3OH)
실시예 193
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-(사이클로프로필메톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예192에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 옅은 황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 87%)
M.p. = 149℃
[α]25 D=+22.9°(c=0.29; CH3OH)
조제LⅩⅩⅩⅥ
4(R)-(1,1-디메틸에톡시)-1-(페닐메톡시카르보닐)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
4(E)-(1,1-디메틸에톡시)-1-(페닐메톡시카르보닐)-L-프롤린으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 86%)
[α]25 D=-6.2°(c=0.43; CH3OH)
조제LⅩⅩⅩⅦ
4(R)-(1,1-디메틸에톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅩⅥ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제LⅩⅩ와 동일하게작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 99%)
[α]25 D=-34.8°(c=0.68; CH3OH)
조제LⅩⅩⅩⅧ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-4(R)-(1,1-디메틸에톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅦ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 91%)
M.p. = 73℃
[α]25 D=-6.4°(c=0.44; CH3OH)
실시예 194
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-(1,1-디메틸에톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제LⅩⅩⅩⅧ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 65%)
M.p. = 84℃
[α]25 D=+19.4°(c=0.26; CH3OH)
실시예 195
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-(1,1-디메틸에톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예194에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 옅은황색의 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 96%)
M.p. = 150℃
[α]25 D=+21.6°(c=0.26; CH3OH)
조제LⅩⅩⅩⅨ
1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-4(R)-(페닐메톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-4(E)-(페닐메톡시)-L-프롤린으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 82%)
[α]25 D=-13.4°(c=0.14; CH3OH)
조제ⅩC
4(R)-(페닐메톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 트리플루오로아세테이트:
조제LⅩⅩⅩⅨ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예9와 동일하게 작업하여 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 98%)
[α]25 D=-3.1°(c=0.37; CH3OH)
조제ⅩCⅠ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-4(R)-(페닐메톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩC에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 73%)
M.p. = 62-64℃
[α]25 D=-14.2°(c=0.37; CH3OH)
실시예 196
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-(페닐메톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제ⅩC에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 29%)
M.p. = 100℃
[α]25 D=+6.1°(c=0.29; CH3OH)
실시예 197
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-(페닐메톡시)-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예196에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 96%)
M.p. = 140-142℃
[α]25 D=+20.1°(c=0.32; CH3OH)
조제ⅩCⅡ
2,5-디하이드로-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸-1 H -피롤-2(S)-카르복사미드:
2,5-디하이드로-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1H-피롤-2(S)-카르복실산으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 77%)
M.p. = 47-48℃
[α]25 D=-166°(c=0.4; CH3OH)
조제ⅩCⅢ
2,5-디하이드로-N-메틸-1 H -피롤-2(S)-카르복사미드, 트리플루오로아세테이트:
조제ⅩCⅡ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예9와 동일하게 작업하여 오일상의 기대산물을 얻는다.(수율 = 98%)
[α]25 D=-67°(c=0.50; CH3OH)
조제ⅩCⅣ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-2,5-디하이드로-N-메틸-1 H -피롤-2(S)-카르복사미드:
조제ⅩCⅢ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 86%)
M.p. = 66℃
[α]25 D=-111°(c=0.43; CH3OH)
실시예 198
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2,5-디하이드로-N-메틸-1 H -피롤-2(S)-카르복사미드:
조제ⅩCⅣ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 54%)
M.p. = 132℃
[α]25 D=-92°(c=0.33; CH3OH)
실시예 199
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2,5-디하이드로-N-메틸-1 H -피롤-2(S)-카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예198에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 황색 미세 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 99%)
M.p. = 139℃
[α]25 D=-76°(c=0.44; CH3OH)
조제ⅩCⅤ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-2(S)-아제티딘카르복실산, 메틸 에스테르:
메틸-2(S)-아제티딘카르복실레이트로부터 출발하여, 조제Ⅶ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 33%)
M.p. = 150℃
[α]28 D=+6°(c=0.38; CH3OH)
조제ⅩCⅥ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-아제티딘카르복실산, 메틸 에스테르:
조제ⅩCⅤ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 77%)
M.p. = 80℃
[α]28 D=+73°(c=0.32; CH3OH)
조제ⅩCⅦ
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-2(S)-아제티딘카르복실산:
조제ⅩCⅥ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여 담갈색의 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 68%)
M.p. = 160℃
[α]28 D=+11.6°(c=0.32; CH3OH)
실시예 200
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-2(S)-아제티딘카르복사미드:
조제CⅩⅦ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 98%)
M.p. = 118℃
[α]28 D=-31.8°(c=0.33; CH3OH)
실시예 201
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀릴]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-2(S)-아제티딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예200에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 황색계통의 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 81%)
M.p. = 135℃
[α]28 D=-21.1°(c=0.35; CH3OH)
조제ⅩCⅧ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-4(E)-페녹시-L-프롤린, 메틸 에스테르:
3-(브로모메틸)-2,4-디클로로벤젠술포닐 크로라이드와 4(트랜스)-페녹시-L-프롤린의 메틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예127과 동일하게 작업하여 황색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 75%)
[α]24 D=-16°(c=0.55; CHCl3)
조제ⅠC
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(E)-페녹시-L-프롤린, 메틸 에스테르;
조제ⅩCⅧ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅰ과 동일하게 작업하여 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 75%)
M.p. = 88℃
[α]23 D=-1.36°(c=0.5; CHCl3)
조제C
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(E)-페녹시-L-프롤린:
조제ⅠC에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제Ⅱ와 동일하게 작업하여 베이지색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 77%)
M.p. = 150℃
[α]27 D=+20.9°(c=0.58; DMSO)
실시예 202
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-4(R)-페녹시-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제C에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 37%)
M.p. = 97℃
[α]27 D=-2.9°(c=0.55; CH3OH)
실시예 203
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-N-메틸-4(R)-페녹시-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예202에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 92%)
M.p. = 147℃
[α]23 D=-4.8°(c=0.47; CH3OH)
조제CⅠ
4(S)-메톡시-N-메틸-1-[(페닐메톡시)카르보닐]-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
4(시스)-메톡시-1-[(페닐메톡시)-카르보닐]-L-프롤린으로부터 출발하여, 실시예1과 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 76%)
[α]27 D=-38°(c=0.81; CH3OH)
조제CⅡ
4(S)-메톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제CⅠ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제LⅩⅩ과 동일하게 작업하여 무색 오일 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 95%)
조제CⅢ
1-[[3-(브로모메틸)-2,4-디클로로페닐]술포닐]-4(S)-메톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제CⅡ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제ⅩCⅧ과 동일하게 작업하여 황색계통의 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 90%)
M.p. = 64℃
[α]27 D=-17°(c=0.69; CHCl3)
실시예 204
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(S)-메톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
조제CⅢ에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 조제1과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 72%)
M.p. = 64℃
[α]23 D=-22.7°(c=0.51; CHCl3)
실시예 205
1-[[2,4-디클로로-3-[[[4-(1 H -이미다졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(S)-메톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트;
실시예204에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 90%)
M.p. = 135℃
[α]27 D=-5.3°(c=0.4; CH3OH)
실시예 206
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-메톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드:
8-하이드록시-2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴놀린으로부터 출발하여, 실시예186과 동일하게 작업하여 백색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 62%)
M.p. = 73℃
[α]27 D=+17.2°(c=0.68; CH3OH)
실시예 207
1-[[2,4-디클로로-3-[[[2-메틸-4-(1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]술포닐]-4(R)-메톡시-N-메틸-2(S)-피롤리딘카르복사미드, 메탄술포네이트:
실시예206에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여, 실시예6과 동일하게 작업하여 황색 고체 형태의 기대산물을 얻는다.(수율 = 87%)
M.p. = 134℃
[α]23 D=+38°(c=0.52 CH3OH)
본 발명에 따른 생산물의 활성이, 제 1측면에 따라, 브래디키닌 B2 리셉터에 대한 결합능의 기능으로 평가되었다. 하나의 주요한 대표적인 것이 브래디키닌인 키닌류는 염증성 반응에 유의성 있게 기여하는 작은 펩티드기를 형성하고 따라서 염증성 질환의 병리에 연관되어 나타난다는 것이 알려져 있다. 마찬가지로, 브래디키닌은 공지된 가장 강력한 알러지제 중 하나라는 것이 알려져 있다. 키닌류와 특히 브래디키닌의 작용 양식은 B1및 B2로 불리는 두 종류의 리셉터에 펩티드의 커플링을 따로따로 일어나게 한다. B2리셉터는 G 단백질에 연결된 7 트랜스멤브레인 영역을 갖는 리셉터의 큰 패밀리에 속하고, 특히 상기 언급한 병리의 분야에 속하는 것으로 보인다. 이것이 B2리셉터에 결합할 수 있는 특성을 갖는 본 발명의 산물이 왜 브래디키닌의 결합을 저해하고 결과적으로 그 유해한 활성을 억제하는가하는 이유이다. 이 특성을 측정하기 위해 선정된 테스트는 리간드로서 트리티움으로 표지된 브래디키닌 ([3H]-브래디키닌)을 사용하여 인체 B2리셉터를 발현하는 CHO 셀 멥브레인에 대한 경쟁적 결합 테스트이다.
그 결과는 D. Pruneau 등에 의해 Br.J.Pharmacol. 1998, 125 p 365-372 에 따라 채용되고 기술된 테스트의 상세한 설명에 천거된 방법에 따라 계산된 Ki값으로 나타냈다.
활성제어의 제2측면에 따르면, 본 발명의 산물은 실제로 B2리셉터에 대한 브래디키닌 안타고니스트 특성, 즉 이 화합물은 B2리셉터에 결합된 후, 상기 B2리셉터에 브래디키닌의 결합에 의해 유발되어지는 것들에 유사한 증상을 일으키지 않는다는 특성을 가지는 것을 입증하는 것이 중요하다. 이 안타고니스트 특성은 브래디키닌의 존재 하에 본 발명에 따른 화합물에 의해 분리된 인체 배꼽 정맥의 위축의 저해를 측정하기 위해 채용된 생물학적 테스트에 따라 계산된 pA2값으로 표시된다. 이 테스트 절차와 pA2계산 방법은 D. Pruneau 등에 의한 Br.J.Pharmacol. 1998, 125P365-372 와 JL. Paquet 등의 Br. J. Pharmacol.1999,126 (인쇄물로)에 상세히 기술되어있다.
본 발명의 화합물로 얻어진 값을 아래 표1에 나타냈다. Ki에 대한 값은 브래디키닌 B2리셉터에 대한 이들 화합물의 뛰어난 친화도를 증명하는 1nM 보다 낮은 값을 나타냄을 알 수 있다. pA2에 대한 값은 브래디키닌 B2리셉터에 대한 본 화합물의 안타고니스트 특성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 이들의 브래디키닌 B2리셉터에 대한 브래디키닌 안타고니스트 특성 때문에 통증의 치료와 브래디키닌 또는 유사물을 포함하는 다양한 병리의 치료에 유용하다. 이들 병리중에는 부패성 및 출혈성 쇼크, 과민성 반응, 관절통, 류우머티스성 복합 관절염, 코 카타르, 천식, 위장관내 염증성질환 (예를 들어, 대장염, 직장염, 크론병), 췌장염, 각종 암, 유전성 혈관부종, 편두통, 뇌 척수염, 뇌막염, 뇌혈관 사고 (특히 외상 성 뇌 쇼크에 기인된 것), 각종 신경성질환, 염증성 혈관증상(예를 들어 ; 말단부위의 죽상 동맥경화증 및 관절염), 통증(예를 들어 ; 두통, 치통, 생리통), 조숙성 자궁수축, 방광염 및 화상이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제제로도 유용하게 사용될 수 있다.
약리학적으로 허용될 수 있는 부형제와 조합되어, 프리 베이스 또는 이들의 비독성 부가염의 기대산물을 사용될 수 있는 본 발명의 화합물은 일반적으로 인체의 치료에는 대략적으로 1 내지 1000mg/일의 용량으로, 경구로, 혈관 내, 근육 내, 또는 피하주사로, 피부를 통해, 에어로솔 또는 좌제의 수단에 의해 처방되어진다. 마찬가지로 이들 화합물은 국소적 경로를 통해 특히, 젤 또는 연고 기대산물을 투여되어 질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 두피의 병리를 치료하기 위한 화장품에도 이들의 용도가 있다.
표 1
실시예 생물학적 활성
Ki(nM) pA2
4 0.24 10
10 1.0 8.5
12 0.47 8.7
23 0.45 9.1
30 0.73 8.7
32 1.4 9.1
42 77 8.3
48 32 8.5
50 30 8.3
61 20 8.1
64A 0.034 9.3
73 10 8.4
75 2.8 8.3
77 6.1 8.6
83 14 7.9
87 15 8.2
89 55 8.0
101 50 8.4
103 21 7.9
105 7.7 8.3
109 15 8.3
115 35 8.5
123 8.1 8.4
166 5.8 8.2
170 7.8 8.0
174 8.8 8.1

Claims (12)

  1. 아래 구조식(1)의 화합물과 이들의 부가염(addition salt)에 의해 형성되는 기(基)로부터 선택된 것을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물.
    (ⅰ) 구조식(Ⅰ)의 화합물 :
    (Ⅰ)
    여기서:
    Het1은 5-번 질소함유 헤테로사이클, 특히 이미다졸, 피라졸 또는 트리아졸을 나타내고,
    Het2는 다음 구조식의 4-, 5-, 또는 6-번 질소함유 헤테로사이클을 나타냄.
    여기서:
    R1은 수소원자 또는 히드록실, (C1-C4)알콕시, 펜옥시, 페닐메톡시,-CH2OH,
    사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알콕시. [여기서 각각의 사이클로알킬 분 획은 (C3-C8)이고, 알콕시분획은 (C1-C4)임], -NH-CO-CH3, -CO-NH2또는 -CO-NH-CH3기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 -CH2OH, -CH2-O-CH3, -CONR3R4,
    기를 나타내고,
    R3은 수소원자, (C1-C3)알킬기, (C3-C3)사이클로알킬기, (C3-C8)사이클로알 킬(C1-C3)알킬기, 페닐기, 또는 페닐메틸기를 나타내고,
    R4는 수소원자, (C1-C3)알킬, -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOH,
    -(CH2)n-CH2-NR5R6,
    기를 나타내고,
    R5는 수소원자, C1-C3알킬, 페닐, 페닐메틸, 피리디닐, 피리디닐메틸,
    피리디닐 에틸, 벤조일, 4-(아미노이미노메틸)벤조일, -(CH2)m-
    CH2OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH,
    -CO-(CH2)m-COOH 또는
    기를 나타내고,
    R6는 수소원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고,
    R5및 R6는 질소원자에 부착되어 함께 5- 내지 6-번 N 헤테로사이클 을 형성할 수 있고,
    n=1, 2, 3 또는 4,
    m=1, 2, 또는 3.
    (ⅱ) 이들의 부가염 (addition salts)
  2. 제1항에 있어서, 구조식(Ⅰ)의 Het1이 1-(1H)-이미다조릴기(基)임을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구조식(Ⅰ)의 Het2가 2(S)-피롤리딘카르복사미드기(基)임을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물.
    여기서:
    R3은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내며,
    R4는 (C1-C3)알킬기, -(CH2)n-CH2-NR5R6, 피리디닐메틸기 또는
    기를 나타내고,
    R5는 (CH2)m-CH2OH기, (2-피리디닐)메틸기 또는 4-(아미노이미노메틸) 벤조일기를 나타내고,
    R6는 메틸기를 나타내거나 또는 함께 결합된 R5및 질소와 함께 5- 내지 6-번 포화 헤테로사이클을 형성함을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물을 나타낸다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구조식(Ⅰ)의 Het2 가 아래 구조식의 2(S)-피롤리딘카르복사미드기(基)임을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물.
    여기서 :
    R5는 피리디닐기 또는 피리디닐 메틸기를 나타낸다.
  5. 아래와 같은 (1) 내지 (5)단계로 구성됨을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)로 표시되는 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물의 제조방법.
    (1) 구조식(Ⅱ)의 8-히드록시퀴놀린 유도체와 구조식(Ⅲ)의 화합물을 무수용매를 사용하여 0 - 50℃의 온도 조건에서 0.5 내지 10시간동안 반응시켜 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻기 위해 반응시키는 공정.
    (Ⅱ)
    여기서 : Het1은 전체로 1, 2, 3 또는 4 질소원자를 포함하는 5 요소 질소함유
    헤테로사이클을 나타내고, M은 알카리금속, 특히 나트륨 또는 칼륨을 나타낸다.
    구조식(Ⅲ)의 화합물:
    (Ⅲ)
    여기서 : X는 할로겐원자, 바람직하기로는 브롬원자를 나타내고,
    R1은 수소원자 또는 0H기, 알콕시기 또는 펜옥시기를 나타낸다.
    (Ⅳ)
    여기서: Het1과 R1은 전술한바와 같다.
    (2) 상기 구조식(Ⅳ)의 화합물의 에스테르 관능기를 가수분해시켜 구조식(Ⅴ)의 화 합물을 얻기 위해 반응시키는 공정.
    (Ⅴ)
    여기서 : Het1과 R1은 전술한바와 같다.
    (3) 이렇게 하여 얻은 구조식(Ⅴ)의 화합물로 부터 구조식(Ⅵ)의 화합물을 얻기 위해 아민과 적절한 용매를 써서 활성화제의 존재하에서 2 내지 50시간동안 대류 온도에 근접한 온도( 0-40℃, 바람직하기로는 10-35℃) 에서 반응시키는 공정.
    HNR3R4(Ⅵ)
    여기서: R3은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내고,
    R4는 수소원자, (C1-C3)알킬, -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOR11, -(CH2)n-CH2-NR5R6,
    기를 나타내고,
    R5는 (C1-C3)알킬-(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOR11,
    -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OH기, 또는 아미노 보호기를 나타내고, (R5와
    R6는 동시에 아미노 보호기가 되지 않는다)
    R6는 (C1-C3) 알킬기 또는 아미노 보호기를 나타내고,
    R11은 용이하게 가수분해될 수 있는 산 관능기의 보호기를 나타내고,
    n=1, 2, 3 또는 4
    m =1, 2 또는 3 이다.
    (Ⅶ)
    여기서: Het 1, R1 ,R3 ,R4은 전술한 것과 동일한 의미를 갖는다.
    (4) 이와같이 하여 얻은 구조식Ⅶ의 화합물을 수소원자에 의해 아미노- 또는 산- 보호기를 대치하도록 반응시키는 공정.
    (Ⅰ)
    여기서 : Het1, R1 ,R3 ,R4는 수소원자로 대체된 보호기가 제외된 것으로 전술 한것과 동일한 의미를 갖는다.
    (5) 상기 구조식Ⅰ의 화합물의 대응 산부가염을 얻기 위해서 산과 반응시키는 단계.
  6. 청구항 5에 있어서, 아래와 같은 (1) 내지 (3)단계로 구성됨을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)로 표시되는 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물의 제조방법.
    (1) 하기 구조식의 화합물을 알카리성 약제의 존재하에서 용매와 함께 사용하여 주위의 온도와 비슷한 온도 조건하에서 5-20 시간동안 반응시켜 구조식(Ⅶ)의 화합물을 얻기 위해 반응시키는 단계.
    여기서 : Het1은 1-이미다졸일기, 1-피라졸일기 또는 1-(1,2,4-트리아졸일)기 를 나타내고,
    R3는 H, 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내고,
    R4는 -(CH2)n-CH2-NHR6또는
    R6은 H 또는 알킬기를 나타내고, n은 1,2,3 또는 4를 나타내고,
    아래 구조식의 할로겐화 화합물:
    Y-(CH2)m -CH2OR13,Y-(CH2)m - COOR11
    또는 Y-(CH2)m -CH2-O-(CH2)m -CH2OR13,
    (상기 구조식에서, Y는 할로겐, 바람직하기로는 Br 또는 I 이고.
    m은 1, 2 또는 3을 나타내고
    R11은 산-보호기로 특히 t-부틸이고,
    R13은 알콜 관능기의 보호기로, 특히 아세틸기이다.)
    구조식(Ⅶ)의 화합물:
    (Ⅶ)
    여기서 :
    R3,은 H, 또는 (C1-C3)알킬기를 나타내고,
    R4는 -(CH2)n-CH2-NR5R6또는
    기를 나타내고
    R5는 -(CH2)m -CH2OR13,-(CH2)m - COOR11
    또는 -(CH2)m -CH2-O-(CH2)m -CH2OR13을 나타내고,
    Het1, R6, ,R11및R13은 전술한바와 같은 의미를 갖는다.
    (2) 수소원자에 의해 R13및 R11을 대체한 후, 구조식(Ⅰ)의 대응화합물을 얻기위 해 알콜 또는 산기의 관능기를 제거하기 위해 반응시키는 단계.
    (3) 구조식(Ⅰ)화합물의 대응염을 얻기 위해 무기 또는 유기산과 반응시키는 단계.
  7. 청구항 5에 있어서, 아래와 같은 (1) 내지 (4)단계로 구성됨을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)로 표시되는 헤테로사이클릭 벤젠술폰아미드 화합물의 제조방법.
    (1) 산 염화물인 하기 구조식(Ⅷ)의 화합물을 염기의 존재하에서 용매와 함께 사용하여 대류온도와 비슷한 온도 조건하에서 10-30 시간동안 반응시켜 구조식(Ⅸ)의 화합물을 얻기 위해 반응시키는 단계.
    (Ⅷ)
    (여기서 : X는 할로겐, 바람직하기로는 브롬을 나타낸다)
    하기 구조식에 의한 헤테로사이클릭 유도체:
    여기서 :
    R1은 H, OH, 알콕시, 펜옥시, 페닐메톡시, CH2OH, 사이킬로알킬 분핵이 C3-C8이고, 알콕시 분획이 C-C4인 C3-C8사이클로알킬록시 또는 사이클로알킬알 콕시를 나타내고,
    R2는 H 또는 -CH2OH, CH2OCH3, -CONH(CH2)n CH2NR5R12,
    -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)n COOR11또는
    기를 나타내고,
    n= 1, 2, 3, 또는 4,
    R5는 H 또는 알킬기를 나타내고,
    R11은 산 보호기를 나타내고,
    R12는 아미노 보호기를 나타낸다.
    구조식(Ⅸ)의 화합물:
    (Ⅸ)
    여기서 : Het2는
    기를 나타내고,
    X, R1 ,R2,R11,R12및 n은 상술한 바와 같다.
    .
    (2) 상기 구조식 (Ⅸ)의 화합물을 구조식(Ⅱ)의 8-하이드록시 퀴놀린 유도체와 무수 용매를 사용하여, 0 - 50℃의 온도조건 하에서 0.5 - 10시간 동안 반응시켜 구조식 (Ⅹ)의 화합물을 얻기 위해 반응시키는 단계.
    (Ⅱ)
    여기서 :
    Het1은 1, 2, 3 또는 4 질소원자를 포함하는 5요소 질소함유 헤테로사이클을 나타내고,
    M은 알카리금속, 특히 나트륨 또는 칼륨을 나타낸다.
    (Ⅹ)
    여기서 :
    Het1 및 Het2는 상술한 바와 같다.
    (3) 수소원자에 의해 산 또는 아민 관능기의 R11및R12보호기를 대체한 후,
    구조식(Ⅰ)의 대응화합물을 얻기 위해 비보호 반응을 수행하는 단계.
    여기서:
    Het1는 상기한 바와 같고,
    Het2는
    기를 나타내고,
    R1은 상술한 바와 같고,
    R2는 -CH2OH, CH2OCH3, -CONH(CH2)n CH2NHR5,
    -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)nCOOH 또는
    기를 나타내고,
    n=1,2,3 또는 4이고,
    R5는 H 또는 알킬기를 나타낸다.
    (4) 구조식(Ⅰ) 화합물의 대응염을 얻기 위해 산과 반응시키는 단계.
  8. 청구항1에 의한 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그들의 비독성 부가염에 의해 형성된 기(基)로부터 선택된 적어도 하나 이상의 화합물이 약학적으로 허용될수 있는 부형제와 조합하여 구성됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 청구항1에 의한 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그들의 비독성 부가염에 의해 형성된 기(基)부터 선택되고, 브래디키닌 또는 그 유사물을 포함하는 병리적 상태에 대한 치료제를 얻기 위해 브래디키닌 B2리셉터의 안타고니스트인 기질로 된것을 특징으로 하는 브래디키닌 리셉터 및 유사 호르몬의 안타고니스트인 기질의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 치료제가 통증의 치료를 위한 치료용도로 의도 된 것임을 특징으로 하는 브래디키닌 리셉터 및 유사 호르몬의 안타고니스트인 기질의 용도.
  11. 제9항에 있어서, 상기 치료제가 염증증상의 치료를 위한 치료용도로 의도 된 것임을 특징으로 하는 브래디키닌 리셉터 및 유사 호르몬의 안타고니스트인 기질의 용도.
  12. 제9항에 있어서, 상기 치료제가 심각한 쇼크에 의해 기인되는 외상에 대한 치료용도로 의도된 것임을 특징으로 하는 브래디키닌 리셉터 및 유사 호르몬의 안타고니스트인 기질의 용도.
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