CZ20013067A3 - Heterocyklické benzensulfonamidové sloučeniny jako antagonisty bradykininu - Google Patents

Heterocyklické benzensulfonamidové sloučeniny jako antagonisty bradykininu Download PDF

Info

Publication number
CZ20013067A3
CZ20013067A3 CZ20013067A CZ20013067A CZ20013067A3 CZ 20013067 A3 CZ20013067 A3 CZ 20013067A3 CZ 20013067 A CZ20013067 A CZ 20013067A CZ 20013067 A CZ20013067 A CZ 20013067A CZ 20013067 A3 CZ20013067 A3 CZ 20013067A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
compound
preparation
group
yield
Prior art date
Application number
CZ20013067A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303169B6 (cs
Inventor
Pierre Dodey
Martine Barth
Michel Bondoux
Original Assignee
Fournier Industrie Et Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Industrie Et Sante filed Critical Fournier Industrie Et Sante
Publication of CZ20013067A3 publication Critical patent/CZ20013067A3/cs
Publication of CZ303169B6 publication Critical patent/CZ303169B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových benzensulfonamidových sloučenin, postupu jejich přípravy a terapeutického použití. Tyto nové sloučeniny projevují antagonistický účinek vůči bradykininu a z tohoto důvodu jsou vhodné jako terapeuticky účinné látky, zejména pro léčení bolestí a zánětů, a zejména jsou vhodné pro léčení astma, cerebrálního traumatického šoku a alergické rinitidy.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známo, že jednou z možností léčení určitých patologických stavů bolesti a/nebo stavů zánětového charakteru (jako je například astma, rinitida, septický šok, dentální bolest, atd) je inhibování účinku určitých hormonů, jako je například bradykinin nebo kallidin. Ve skutečnosti jsou tyto peptidové hormony zapojeny do velkého počtu fyziologických procesů, přičemž některé z nich jsou úzce spjaty s těmito patologickými stavy.
Přesto, že až dosud neru k dispozici žádný komerčně dostupný produkt, který by měl tento způsob účinkování, bylo mnoho výzkumů a studií věnováno snahám o porozumění způsobu fungování kininů a zejména bradykininu a jeho homologů a cílem vyvinout sloučeniny schopné fungovat jako antagonismy bradykininových receptorů. Z mnoha publikací, které se věnují této problematice, je možno zmínit publikaci
Pharmacological Review Vol. 44, No. 1, sir. 1-80 (1992) a Biopolymers (Peptide Science) Vol. 37, sir. 143-155 (1995).
Bradykinin je peptidový hormon vytvořený devíti aminokyselinami (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) a kallidin je peptidový hormon (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), který obsahuje přídavnou aminokyselinu (Lys) ve vztahu k bradykininu. Z dosavadního stavu techniky je rovněž známo, že předchozí studie umožnili získat peptidy, které vzájemně působí na bradykininové receptory, přičemž některé z nich, jako je například bradycor (CP.0127 od firmy Cortech), icatibant (HOE 140 od firmy Hoechst) [bradycor a icatibant jsou mezinárodní nechráněná označení (INN)] nebo alternativně NPC 17761 (od firmy Scios-Nova), vykazují inhibiční účinek na vázání bradykininu na svůj B2 receptor. Některé z posledních publikací podle dosavadního stavu techniky uvádí jiné peptidy schopné účinkovat jako antagonisty bradykininu prostřednictvím jeho B2 receptoru, mezi nimiž je možno jmenovat například mezinárodní publikované patentové přihlášky VO-A-97/09347, VO-A-97/09346, a patenty Spojených států amerických č. US-A-5610140, US-A-5620958, US-A-5610142 as US-A-5597803. Kromě toho byly navrženy jako antagonisty fungující proti navázání bradykininu na jeho B2 receptor ne-peptidové sloučeniny, zejména je možno v tomto směr uvést následující publikace: EP-A-0596406,
EP-A-0622361, US-A-5578601, US-A-5510380, FR-A-2735128, JP-A-09/04662, FR-A-2737892, VO-A-97/11069, VO-A-97/41104, VO-A-96/13485 a FR-A-2765222. Kromě toho je známo, že určité sloučeniny, jejich struktura je více nebo méně podobná strukturám sloučenin podle předmětného vynálezu, byly již popsány, zejména v DE-A-3617183 a EP-A-0261539, jako látky • · · 9 · · · · ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · · · · s případnými antitrombotickými vlastnostmi.
V dané oblasti techniky je tedy možno konstatovat, že zde existuje potřeba zmírnit nebo potlačit stavy bolesti a zánětové stavy u savců, zejména u lidí.
K uspokojení tohoto požadavku byla nalezena nová 'technická řešení, která jsou účinná při léčení bolesti, nehledě na původ této bolesti, zejména pokud se týče léčení bolesti spojené se zánětovým nebo traumatickým jevem.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu se navrhuje nové technické řešení, podle kterého se používá, na úrovni bradykininového E&2 receptoru, konkurenční vazba mezi (i) bradykininem a odvozenými nebo analogickými hormony, a (ii) antagonistickou látkou, přičemž se používají sloučeniny benzensulfonamidového typu, které jsou strukturně odlišné od výše uvedených známých produktů a j sou schopné omezovat nebo v podstatě inhibovat navázání bradykininu a analogických hormonů na uvedený bradykininový B2 receptor.
Podle tohoto technického řešení se nové sloučeniny podle předmětného vynálezu vážou konkurenčně na bradykininový B2 receptor, takže nenastávají účinky bradykininu na tento receptor (tyto nové sloučeniny se proto označují jako látky působící jako antagonismy). Výsledkem je to, že nastává stav analogický tomu, při kterém není přítomen bradykinin, to znamená pokles bolesti, zánětových reakcí a jiných nepříznivých účinků způsobovaných těmito receptory aktivovanými bradykininem.
• · · · · · · · · · · ·· · · · · · · * ♦ · • · ♦ · ·· ··· • ········· · • ·· ♦··· ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Vzhledem k tomuto novému technickému řešení jsou prvním aspektem předmětného vynálezu sloučeniny odvozené od benzensulfonamidu, přičemž tyto sloučeniny představují nové průmyslové produkty. Podle druhého aspektu se předmětný vynález týká postupu přípravy těchto uvedených sloučenin a podle třetího aspektu se vynález týká použití těchto sloučenin, zejména terapeutického použití, jako účinných látek přípravků nebo medicínských prostředků.
Podle tohoto nového technického řešení se podle předmětného vynálezu navrhují nové benzensulfonamidové sloučeniny, které představují nové technické produkty, přičemž tyto sloučeniny jsou vybrány ze skupiny zahrnující (i) sloučeniny obecného vzorce I:
ve kterém:
Hetl představuje pětičlenný heterocyklus obsahující dusík, zejména imidazol, pyrazol nebo triazol,
Het2 znamená čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující dusík, jehož struktura je následuj ící:
ve kterých:
představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, skupinu -CH20H, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu (ve které každá cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkoxy-část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -NH-CO-CH^, -C0-NH2 nebo -CO-NH-CH^, R2 představuje atom vodíku nebo skupinu -CH2OH, -CH2-O-CH2, -CONRjR^, skupiny
nebo
představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů a v ai.kylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n~CH2OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CH2-NR5R6, skupiny
-CHr
N—R s
N
999499 ·· 99 ··· • * · <999 9 99 9 ·· 9 · 99 9 99 • 999 99 999 99 • ·· 9 9 9 9 9 99 • 999 99 99 94 9·999 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyridinylmethylovou skupinu, pyridinylethylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-(aminoiminomethyl)benzoylovou skupinu, skupinu
-(CH2)m-CH20H, “ (CH 2) m-COOH, -(CH2)mCH2-O-(CH2)in-CH2OH,
-CO-(CH2)m-C00H, nebo skupinu
Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R$ a Rg společně představují s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny pětičlenný až šestičlenný N-heterocyklus, n j e 1, 2, 3 nebo 4, m j e 1, 2 nebo 3, a (ii) adiční soli těchto sloučenin.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy uvedených sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použiti antagonistů bradykininových B2 receptorů, vybraných ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu a jejich ne-toxické adiční soli, pro přípravu léčiv uvažovaných pro terapeutické použití jak v případě lidí tak zvířat proti patologickým stavům, na nichž se podílí bradykinin a jeho homology, zejména proti bolesti, a zejména pro léčení nebo prevenci patologických stavů spojených se zánětovými nebo bolestivými stavy a proti intenzivnímu traumatickému šoku, zejména cerebrálnímu traumatickému šoku.
V případě sloučenin podle předmětného vynálezu, které mají výše uvedený obecný vzorec I, se alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku míní methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo l-methylethylová skupina.
Alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se ve výhodném provedení podle vynálezu míní methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina,
1-methylethoxyskupina a 1,l-dimethylethoxyskupina. Cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku se míní cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, a (cykloalkyl)alkylovými skupinami se míní zejména cyklopropylmethylová skupina, cyklopropylethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina a cyklohexylethylová skupina.
V případě, že skupina jako je například Rg obsahuje heterocyklus, například pyridin, a poloha substituce není specifikována, je třeba zdůraznit, že vazba na heterocyklus může obsahovat jakoukoliv skupinu schopnou substituce.
Pětičlennou nebo šestičlennou NR^Rg heterocyklickou skupinou se míní pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina nebo morfolinová skupina, a zejména se touto skupinou míní 1-pyrrolidinylová skupina, 1-piperidinylová skupina, 1-piperazinylová skupina nebo φφ ΦΦΦΦ φφ ·· ··φ φ · * · φ φ · φ · φ φ • · · · ♦» ·· φ • · · φ · · · ·· φ · • · · t t t · Φ · Φ
ΦΦΦΦ φ* φφ φφ φφ φφφ
1-morfolinylová skupina.
Heterocyklus Hetl, který má pět členů, obsahuje jeden nebo více heteroatomů. Ve výhodném provedení obsahuje 1 až atomy dusíku. Jak je znázorněno na výše uvedeném obecném vzorci I, Hetl je napojen na svůj dusíkový člen nebo nebo na jeden ze svých dusíkových členů na poloze 4 chinolinové části.
Heterocyklus Het2 je napojen na svým dusíkovým členem na atom síry skupiny SO2, čímž se získá sulionamidová funkční skupina.
V případě, že na heterocyklu Het2 substituent R2 neznamená atom vodíku, potom uhlíkový atom na tomto kruhu, který má napojený substituent R2, může mít S nebo R konfiguraci. V tomto případě mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu neurčené konfigurace (to znamená směs R a S izomerů), nebo ve výhodném provedení se může jednat o jeden z R nebo S izomerů, nebo výhodně je tímto izomerem izomer. Stejným způsobem v případě, že substituent není atom vodíku, potom dojde k vytvoření asymetrického centra a tato sloučenina se může nacházet v nedefinované konfiguraci, nebo může být konfigurace definována jako
R nebo S konfigurace, přičemž je výhodná trans konfigurace vzhledem k R2 skupině.
Adičními solemi” se míní adiční soli s kyselinami, které se získaj i reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve své formě ne-soli s anorganickou nebo organickou kyselinou. Mezi výhodné anorganické kyseliny, které jsou vhodné k získání soli s bazickou sloučeninou obecného vzorce I, patří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, •4 4444
44 444
4 44·44444
44 44444
4 · 4 4 · · · 4 44
44 4444 444
4444 44 44 44 44444 kyselina fosforečná a kyselina sírová. Mezi organické soli, které jsou výhodné k vytvoření soli s bazickou sloučeninou obecného vzorce I, patří kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šfavelová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová.
Ze sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce I jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých heterocyklus Hetl znamená 1-(IH)-imidazolylovou skupinu. Podobně jsou výhodné sloučeniny, ve kterých heterocyklus Het2 obsahuje 2(S)-pyrrolidinkarboxamidovou skupinu, skupinu
a ještě výhodněji sloučeniny, ve kterých:
představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku, a R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-CH2-NR^R6, pyridinmethylovou skupinu nebo skupinu
a představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-CH2OH, (2-pyridinyl)methylovou skupinu nebo 4-(aminoiminomethyl)benzoylovou skupinu, ···· ·· ♦· ·· · • · · 9 9 · 9 9 999
9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 99 9*999
R6 představuje methylovou skupinu nebo tvoří s a dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklus.
Termínem teplotou okolí se míní teplota v rozmezí od 15 do 25 °C a termínem teplota blízká teplotě okolí se míní teplota od přibližně 0 do přibližně 40 °C.
Obecná metoda přípravy sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, která je výhodná, zahrnuje:
* podle první varianty (A) následující stupně:
(1) reakci 8-hydroxychinolinového derivátu obecného vzorce II:
ve kterém:
Hetl znamená pětičlenný heterocyklus obsahující dusík, který obsahuje celkově 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, a
M znamená alkalický kov, zejména sodík nebo draslík, se sloučeninou obecného vzorce III:
(III)
COOCHj • 4 · ··4 •4 44 ··4
4 4 44444444
44 44444 • ·······♦ 4·
44 4444 444
4444 >4 44 44 44·44 ve kterém:
X znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu, a znamená atom vodíku nebo skupinu OH, alkoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, v bezvodém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 50 °C po dobu 0,5 až 10 hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce
IV:
ve kterém:
Hetl a mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (2) hydrolýzu esterové funkční skupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce IV podle stupně (1), zejména reakci s vodným roztokem hydroxidu sodného, v mísítelném rozpouštědle, jako je například dioxan, při teplotě v rozmezí od 20 do 60 °C a po dobu 1 až 5 hodin, za účelem získání po okyselení sloučeniny obecného vzorce V:
ve kterém:
Hetl a R| mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (3) reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce V s aminem obecného vzorce VI:
hnr3r4 ve kterém:
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-CH20H, -(CH2)n-COOR11,
-(CH2)n-CH2-NR5R6, skupiny
Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)m-CH2OH, -(CH2)m-COOR44, -(cH2)m-CH2-O-(CH 2)ra“CH20H nebo chránící skupinu amínoskupiny, jako je například
9 9999
99 999 • · 9 9999 9999
9 9 ♦· 9 99
999 99 999 9·
99 9999 9#9
9999 99 99 «9 99999
1,l-dimethylethoxykarbonylová skupina (BOC) (R^ a Rg nejsou současně chránícími skupinami aminoskupiny),
R6 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, například typu BOC skupiny,
Rll představuje chránící skupinu acidové funkční skupiny, která se snadno hydrolyzuje, jako je například t-butylová skupina (neboli 1,1-dimethylethylová skupina), n j e 1, 2, 3 nebo 4, m j e 1, 2 nebo 3, ve vhodném rozpouštědle, zejména v dichlormethanu, v přítomnosti aktivátorů, jako je zejména l-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT) a hydrochlorid
1-[3-(dimethylaminopropyl)-3-ethyl]karbodiimidu (EDCI), při teplotě blízké teplotě okolí (0 až 40 °C, ve výhodném provedení při teplotě 10 až 35 °C) po dobu 2 hodin až 50 hodin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce VII:
ve kterém:
Hetl, Rji , Rj a R4 mají stejný význam jako je uvedeno shora, a ·· ···· (4) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce VII za účelem odstranění chránící skupiny aminoskupiny nebo acidické skupiny takovým způsobem, aby se nahradily tyto skupiny atomem vodíku, například reakci uvedené sloučeniny obecného vzorce VII s kyselinou trifluoroctovou za účelem odstranění chránící skupiny aminoskupiny typu BOC nebo za účelem odstranění chránící skupiny acidické skupiny typu t-butylové skupiny, takovým způsobem aby se získala sloučenina obecného vzorce I:
ve kterém:
Hetl, , R2 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s výjimkou chránících skupin nahrazených atomy vodíku, a potom (5) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou za účelem získání odpovídající adiční soli s kyselinou, * podle druhé varianty (B) následující stupně:
(1) reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I • ® ·»·· *· -· ·· • · 9 9 · · 9 9 ·9 • 9 · ® ’» 9· • 9 =» 9 9 ·99·« • 99 9 9···· ···· ·· 9* ·· *·· ve stupni (4) varianty (A), viz výše:
ve kterém:
Hetl znamená 1-imidazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu nebo 1-(1,2,4-triazolyl)ovou skupinu, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 znamená skupinu, která obsahuje primární nebo sekundární aminovou funkční skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH2)n-CH2-NHRg a skupinu
kde Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a n znamená 1, 2, 3 nebo 4, s halogenovanou sloučeninou obecného vzorce : Y-(CH2)m’CH20R13’ Y“<CH2)m-C00Rll nebo Y<CH2)m'CH2-°-<CH2>m-CH2°R13· • · ve kterých:
Y znamená atom halogenu, výhodně Br nebo I, m je 1, 2 nebo 3,
R^ znamená chránící skupinu acidické skupiny, jako je například t-butylová skupina, a znamená chránící skupiny alkoholové funkční skupiny, zejména acetylovou skupinu, v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo acetonitril, v přítomnosti činidla alkalického charakteru, jako je například uhličitan draselný, při teplotě blízké teplotě okolí a po dobu 5 až 20 hodin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce VII:
(VII) ve kterém:
R,, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R4 znamená skupinu - (CI^)n-CI^-NR^Rg nebo skupinu i
9
9
ve které R$ znamená skupinu -(CH2)m-CH2ORi3, -(CH2)m-COOR11, nebo -(CH2)m-CH2-O-(CH2)m-CH2OR13,
Hetl, Rg, a r13 maj i stejný význam jako bylo uvedeno shora, (2) provedení reakce, při které se odstraní chránící skupina všech alkoholových a kyselinových skupin za účelem nahražení skupin R13 a R1:L atomem vodíku, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, (3) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I s anorganickou nebo organickou kyselinou za účelem získáni odpovídající soli, * podle třetí varianty (C) následující stupně:
(1) reakci chloridu kyseliny obecného vzorce VIII:
(VIII) ve kterém:
X znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu, s heterocyklickým derivátem odpovídající obecnému vzorci:
ve kterých:
R-L znamená atom vodíku, skupinu OH, alkoxyskupinu, • ·· · • » • ·
fenoxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, skupinu CH20H, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkoxyskupinu, ve které cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkoxy část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -CH20H, -CH2OCH2, -CONH (CH2) nCH2NR5R12 , -CONH (CH2) nCH2OH, -CONH (CH2)nCOOR1:L nebo skupinu
-CO-NH-CH
n j e 1, 2, 3 nebo 4,
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R-q představuje chránící skupinu acidické skupiny, a R^2 znamená chránící skupinu aminové skupiny, v rozpouštědle, jako je například acetonitril, v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný nebo triethylamin, při teplotě blízké teplotě okolí, po dobu 10 až 30 hodin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce
IX:
(IX) ve kterém:
Het2 znamená skupinu
-N
CH,0H nebo
-N
· • ·· a X, R^, R2, ^12 a n maJí stejný význam jako bylo uvedeno shora, (2) reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce IX s 8-hydroxychinolinovým derivátem obecného vzorce II:
0-M
ve kterém:
Hetl znamená pětičlenný heterocyklus obsahující dusík, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, a
M znamená alkalický kov, zejména sodík nebo draslík, za podmínek analogických podmínkám použitým ve stupni (1) předchozí varianty (A), za účelem získání sloučeniny obecného vzorce X:
N
ch3 (X) ve kterém:
Hetl a Het2 mají stejný význam jako je uvedeno shora, (3) v případě potřeby provedení reakce, při které se
odstraní chránící skupiny, například účinkem kyseliny trifluoroctové, za účelem nahrazení všech γ nebo R22 chránících skupin acidických nebo aminových funkčních skupin atomem vodíku, přičemž účelem je získání sloučeniny obecného vzorce I:
ve kterém:
Hetl má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
Het2 znamená skupinu
r2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R2 znamená skupinu -CH2OH, -CH2OCH2, -CONH(CH2)nCH2NHR5, -CONH(CH2)nCH20H, -CONH(CH2)nCOOH nebo skupinu
-CO-NH-CHN-H • ·
n je 1, 2 , 3 nebo 4, a
Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a (4) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou za účelem získání odpovídající soli .
PříkladV pri vedení vynálezu
Vynález bude v dalším za účelem lepšího pochopení ilustrován pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž tyto příklady se týkají (i) příkladů na postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu a (ii) příkladů, ve kterých jsou uvedeny výsledky farmakologických testů provedených se sloučeninami podle předmětného vynálezu. Tyto příklady samozřejmě nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, nýbrž jsou pouze ilustrativní.
V případě sloučenin, které mají asymetrický uhlíkový atom ve své struktuře, nepřítomnost jakékoliv indikace nebo uvedení (R,S) znamená, že jsou tyto sloučeniny považovány za racemické sloučeniny, přičemž v případě sloučenin, které jsou chirální je tato skutečnost naznačena bezprostředně po indexaci substituentu nesoucího asymetrický uhlíkový atom, v tomto případě (R) a (S) označení je použito, přičemž je aplikováno Cahn, Ingold a Prelogova pravidla. Použitá nomenklatura odpovídá doporučené nomenklatuře v Chemical Ábstracts, takže určité deriváty L-prolinu se mohou stát po reakci kyselinové funkční skupiny s aminem deriváty 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu.
• · · · · · • ·
Příprava I
Methylester 1-[[ 2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolinu
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 0,7 gramu (3,11 x 10^ molu) 8-hydroxy-4-[1H-imidazol-1-yl]2-methylchinolinu, který byl připraven ve 20 mililitrech dimethylformamidu (DMF), načež bylo přidáno 0,11 gramu (3,42 x 10~3 molu) 75% hydridu sodného v oleji. Po 10 minutách za míchání a při teplotě okolí bylo přidáno 1,47 gramu (3,42 x 10 molu) methylesteru N-[3-(brommethyl)2,4-dichlorfenylsulfonyl]-L-prolinu. Po 15 hodinách míchání při teplotě okolí byla takto získaná reakční směs hydrolyzována na ledové vodě a potom byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a potom zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a propanolu (v objemovém poměru 95/5). Tímto způsobem bylo získáno 1,07 gramu očekávaného produktu ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 68%.
Teplota tavení = 100 °C [a]27 D = -14,4° (c = 0,33; CH30H)
Příprava II
1-((2,4 dLehloc-3-[[[4-1H-imidazol-1-yl)-2-methy1-8-chinolinylj oxy jmethyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolin
Podle tohoto postupu bylo použito 1,6 mililitru (1,6 x 10”J molu) normálního roztoku hydroxidu sodného ve vodě, který byl přidán do roztoku obsahujícího 0,44 gramu (0,763 x 10 molu) sloučeniny získané postupem podle ····
Přípravy I ve 30 mililitrech dioxanu. Tato reakční směs byla zahřívána za současného mírného zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl vložen do vody a tento roztok byl potom opatrně okyselen na Hodnotu pH 4,5 za pomoci roztoku kyseliny chlorovodíkové. Požadovaná kyselina se vysrážela. Získaná sraženina byla zfiltrována, promyta vodou na filtru a sušena při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Podle tohoto postupu bylo připraveno 0,36 gramu požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 89%.
Teplota tavení = 172 °C.
Příklad 1
1-[[2,4-dichlor-3 -[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-2-(S)-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 0,35 gramu (0,633 x 10 J molu) kyseliny získané postupem podle Přípravy II ve 25 mililitrech dichlormethanu, načež bylo přidáno 0,13 gramu (0,686 x 10 J molu) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI), 0,1 gramu (0,686 x 10 a molu) l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAT), 0,138 gramu (1,37 x 10~^ molu) triethylaminu a potom -2
0,05 gramu (0,748 x 10molu) hydrochloridu methylaminu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Potom byla hydrolyzována v chladné vodě a extrahována dichlormethanem. Získaná organická fáze byla potom usušena za pomoci síranu hořečnatého a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu,přičemž • Φ Φ···
jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 98/2). Podle tohoto postupu bylo získáno 0,29 gramu požadovaného produktu ve formě pevné surové látky.
Výtěžek : 81% Teplota tavení =90 °C [a]27 D = _28° (c = 0,46; CH30H)
Příklad 2
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chínolyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-2-(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 0,28 gramu (0,487 x 10”^ molu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 1 ve 3 mililitrech methanolu, přičemž potom bylo přidáno 0,073 gramu (0,487 x 10 L-vinné kyseliny. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl opětně rozpuštěn v 10 mililitrech destilované vody a takto získaný roztok byl potom lyofilizován. Tímto způsobem bylo připraveno 0,34 gramu požadované soli ve formě jemné, světle bílé pevné látky.
Výtěžek : 96%.
Tep Lota tavení = 119 °C [c:]27 d = -19° (c = 0,45; CH30H) .
Příprava III
Trifluoracetát N-(3-amínopropyl)-4-kyanobenzamidu
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 51 gramů (0,168 molu) 1,1-dimethylethylesteru kyseliny
Φ· ΦΦ· • φ
9 • · · ♦ φφφ · • · φφφ
9999 [3-[(4-kyanobenzoyl)amino]-propyl]karbamové ve 300 mililitrech dichlormethanu, načež bylo přidáno 25 mililitrů trifluoroctové kyseliny při teplotě 0 °C a za míchání. Takto získaná reakční směs byla potom uvedena zpět na teplotu okolí a pří této teplotě byla udržována po dobu 4 hodin za míchání. Takto získaná směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku a zbytek byl potom umístěn do ethyletheru. Požadovaný produkt vykrystaloval. Tento produkt byl zfiltrován, promyt malým podílem ethyletheru na filtru a usušen za sníženého tlaku. Tímto postupem bylo připraveno 52 gramů požadovaného produktu ve formě bílých krystalků. Výtěžek : 97%.
Teplota tavení = 160 °C.
Příprava IV
N-[3-[(4-kyanobenzoyl)amino]propyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle této Přípravy byl prováděn analogickým způsobem jako postup v příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučenin připravených postupy podle Přípravy II a III, přičemž požadovaný produkt byl získán ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 81%
Teplota tavení - 118 °C [a]27 D = -33,2° (c - 0,32; CH^OH).
Příprava V
N-[3-[[4-[amino(hydroxyimino)methyl]benzoyl]amino]propyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidin-karboxamid
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 0,058 gramu (0,843 x 10 J molu) hydrochloridu hydroxylaminu v 2 mililitrech DMSO, načež bylo přidáno 0,170 gramu (1,69 x 103 molu) triethylaminu a potom 0,36 gramu (0,48 x 10 2 molu) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy IV. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, načež bylo přidáno znovu stejné množství hydrochloridu hydroxylaminu a triethylaminu. Po 15 hodinách za míchání této reakční směsi při teplotě okolí byla získaná reakční směs nalita do vody. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla oddělena filtrací a potom promyta vodou a sušena za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Tímto způsobem bylo připraveno 0,37 gramu požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 98%.
Teplota tavení = 160 °C [a]27 D = -22,5° (c = 0,35; CH30H).
Příprava VI
N-[3-[[4-[[(acetyloxy)imino]aminomethyl]benzoyl]amino]-propyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidin-karboxamid
Podle tohoto postupu byla použita suspenze obsahující 0,32 gramu (0,41 x 10”’J molu) sloučeniny získané postupem podle Přípravy V v 10 mililitrech dichlormethanu, načež bylo přidáno 0,134 gramu (1,23 x 10 J molu) anhydridu kyseliny octové. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě okolí, načež bylo znovu přidáno 0,134 gramu anhydridu kyseliny octové a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 hodin. Získaná reakční směs byla
a μ ·*·* * • * * 9
potom hydrolyzována a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta vodou a potom sušena síranem horečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo připraveno 0,32 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 95%.
Teplota tavení = 96 “C.
[a]27 D — — 20,3° (c = 0,32; CH3OH) .
Příklad 3
N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]amino]propyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]-oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 0,31 gramu (0,377 x 10 molu) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy VI ve 20 mililitrech methanolu, načež bylo přidáno 0,12 gramu Lindlarova katalyzátoru (s přídavkem 50 paládia). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána pod atmosférou vodíku za atmosférického tlaku a teploty okolí po dobu 6 hodin. Použitý katalyzátor byl potom odstraněn odfiltrováním a získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom přemístěn do vody a tento roztok byl zalkalizován na mírně alkalickou hodnotu pH za pomoci 1N roztoku hydroxidu sodného. Tímto způsobem vznikla bílá sraženina, která byla odfiltrována, pí omyta vodou a potom usušena za sníženého tlaku. Přečištěni tohoto produktu bylo provedeno chromatografřekou metodou na silikagelu naroubovaném NH2 (LichroprepR NH2), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98/2. Tímto způsobem bylo připraveno 0,19 gramu požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 66%.
Teplota tavení = 148 °C.
[a]27 D = -28,3° (c = 0,36; CH30H).
Příklad 4
Bis methansulfonát N-[3-[[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]-amino]propyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinclinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 0,17 gramu (0,22 x 10 molu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3 ve 4 mililitrech methanolu, načež bylo přidáno 0,0428 gramu (0,44 x 10 molu) methansulfonové kyseliny. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl opětně rozpuštěn v destilované vodě, přičemž takto získaný roztok byl zfiltrován a potom lyofilizován. Podle tohoto postupu bylo připraveno 0,16 gramu požadovaného produktu ve formě bílé vločkovité pevné látky.
Výtěžek : 75%.
Teplota tavení = 176 °C.
[a]28 D = -28,3° (c = 0,32; CH3OH).
Příprava VII
1-[[Z-(brommeLhyl)- 2,4-dichlorfenylj sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinmethanol
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 1 _ o gram (2,95 x 10 molu) 3-brommethyl-2,4-dichlorbenzen-sulfonylchloridu v 10 mililitrech acetonitrilu, načež byly přidány 4 mililitry vody. Potom bylo přidáno 292 μΐ • · · · · · · · ·· ·· ·· · · · · · · · · • · ···· · · • ··· ·· ··· · • · · · · · · · · ······ · * · · · · · (2,95 x 10-3 molu) L-(+)-prolinolu a roztok obsahující 886 miligramů uhličitanu draselného ve 4 mililitrech vody. Pot 20 hodinách za míchání při teplotě okolí byla takto získaná reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla potom promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Tímto způsobem bylo připraveno 1,2 gramu surového produktu, který byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 80/20. Tímto způsobem bylo připraveno 0,92 gramu požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 77%.
[a]26 d = -16,5° (c = 0,5; CH30H).
Příklad 5
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8 -chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidin-methanol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylchinolinu a sloučeniny připravené postupem podle Přípravy VII, přičemž požadovaný produkt byl získán ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 35%.
Teplota tavení = 76 °C.
[a]26 D = -14,9° (c = 0,8; CH3OH).
Příklad 6
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]- 2(S)30 ·· · · · · · ♦ ♦ · · • · ···· · · · • · · · ·· · · ♦ · · • « · · · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ···
-pyrrolidinmethanolu.
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 5 a jednoho molárního ekvivalentu methansulfonové kyseliny. Požadovaný produkt byl získán ve formě světle žlutých krystalků.
Výtěžek : 90%.
Teplota tavení = 134 °C [a]26 D = +3,1° (c = 0,84; CH3OH).
Příklad 7
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(ΙΗ-pyrazol-1-yl)- 8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidin-methanol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 5, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-2-methyl-4-(lH-pyrazol-l-yl)-chinolinu, přičemž požadovaný produkt byl získán ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 77%.
Teplota tavení = 65 °C.
[a]26 D = -14,9° (c = 0,7; CH30H).
Příklad 8
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-l-yl)- 8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinmethanolu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí •· ···· ·· ·· ·♦ ·· · · · · · · · · • · · · ·· · · látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 7 a požadovaná sůl byla získána ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 120 °C.
[a]26 D = +1,2° (c = 0,75; CHjOH).
Příprava VIII
1,l-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[1-[(fenylmethoxy)-karbonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-1-piperidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito N-[(fenylmethoxy)karbonyl]-L-prolinu a 1,l-dimethylethylesteru kyseliny 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylové, a požadovaný produkt byl získán ve formě krémovitě bílé pevné látky.
Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 50 °C.
[a]26 D = -31° (o = 0,80; CH30H).
Příprava IX
1,l-dimethylethylester (acetát) kyseliny 4-[[[(2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-1-piperidin-
-karboxylové
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 100,9 gramu (0,23 molu) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy VIII v kyselině octové. Pod atmosférou dusíku bylo přidáno 96,4 mililitru (1,02 molu) cyklohexadienu a potom 2 gramy 10% paládia na uhlíku. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu po dobu 5 hodin. Po ochlazení na • · teplotu v rozmezí od 10 do 15 °C byla takto získaná reakční směs zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a ethanolu (v objemovém poměru 9/4). Podle tohoto postupu bylo připraveno 60 gramů požadovaného produktu a tento produkt byl ve formě oranžového oleje. Výtěžek : 72% (vyjádřeno jako sůl s kyselinou octovou) [a]22 D = -36,8° (c = 0,63; CHjOH).
Příprava X
1,l-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[1-[[3-(brommethyl)- 2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]-amino]methyl]-1-piperidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3-(brommethyl)-2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu a sloučeniny získané postupem podle Přípravy IX, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 97%.
Teplota tavení = 80 °C.
[g]22 d = -31° (c = 0,92; CH30H).
Příprava XI
1,l-dimethylethylester kyseliny Λ-[[[Í1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]-fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl] -1 -piperidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí • Φ · · · · · · · · · ·· • · ♦ · φ ♦ ♦ ♦·· • · · · φ ·φφφ • ·♦· ·· ··· · · • * · · · · · · · · «··· ·· ·· ·· ··φ·· látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy X, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě krémovité pevné látky.
Výtěžek : 44%.
Teplota tavení = 100 °C [α]27β =-28,8° (c = 0,36; CH3OH).
Příklad 9
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(ΙΗ-ímidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinyl-methyl)- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího 6 gramů (7,92 x 10 J molu) sloučeniny získané postupem podle Přípravy XI ve 100 mililitrech dichlormethanu, přičemž potom bylo přidáno 0,856 gramu (7,92 x 10 molu) anisolu. Takto získaná směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a potom bylo přidáno 5 mililitrů kyseliny trifluoroctové. Takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu 15 hodin při teplotě okolí a potom byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl potom přemístěn do vody a takto připravený roztok byl zalkalizován na alkalickou hodnotu pH pomocí roztoku normálního hydroxidu sodného. Tato reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, načež byla organická fáze usušena síranem horečnatým a zkoncentrována. Surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu,. metnanolu a amoniaku v objemovém poměru 95/5/0,02. Tímto způsobem bylo připraveno 4,4 gramu požadovaného produktu a tento produkt byl ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 84%.
Teplota tavení - 150 °C. [a]22 D = -47° (c = 0,35; CH3OH).
Příklad 10
Divínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinyl-methyl)- 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené podle příkladu 9 a dále bylo použito 2 molů kyseliny vinné na mol uvedené sloučeniny. Požadovaný produkt byl získán ve formě bílé vločkovité pevné látky.
Výtěžek : 81%.
Teplota tavení = 145 °C. [α]27 β = -23,7° (c = 0,31; CH30H).
Příprava XII
2-(2-jodethoxy)ethylester kyseliny octové
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2,4 gramu (14 x 10 3 molu) 2-(2-chlorethoxy)ethylacetátu v 60 mililitrech acetonu, přičemž potom bylo přidáno 22 gramů (0,144 molu) jodidu sodného. Tato reakční směs byla potom zahřívána pří teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přemístěn do vody a ethylacetátu. Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Podle tohoto postupu bylo připraveno 2,81 gramu požadovaného produktu, který byl použit bez dalšího čištění ve formě oranžového oleje.
Výtěžek : 78%.
= 1,468.
* *
Příprava XI11
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[l-[2-[2-(acetoxy)ethoxy]ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto postupu byla použita reakční směs obsahující 0,3 gramu (0,456 x 10 ° molu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 9 v 10 mililitrech acetonitrilu a 4 mililitrech dimethylformamidu. Potom bylo k této reakční směsi přidáno 95 miligramů (0,68 x 10 molu) uhličitanu draselného a potom 130 miligramů (0,5 x 10_a molu) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XII, přičemž tyto látky byly rozpuštěny ve 2 mililitrech acetonitrilu. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání při teplotě okolí po dobu 15 hodin a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom přemístěn do dichlormethanu a takto získaná organická fáze byla promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (v objemovém poměru 9/1/0,02). Tímto způsobem bylo připraveno 0,18 gramu požadovaného produktu ve formě přírodně zbarvené pevné látky.
Výtěžek : 50%.
Teplota tavení = 90 “C [a]25 D = 35,8° (c = 0,31; CH30H).
Příklad 11
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[l-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]- 2(S)36
-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící 0,17 gramu (0,216 x 10 ) molu) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XIII v 7 mililitrech methanolu, načež byl přidán 1 gram pryskyřice Amberlit^ IRA 400 (v OH“ formě). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 15 hodin a potom byla zfiltrována tak, aby byla oddělena pryskyřice. Po zkoncentrování a oddělení filtrátu za sníženého tlaku bylo získáno 0,14 gramu požadovaného produktu ve formě bílé práškovité pevné látky.
Výtěžek : 88%.
Teplota tavení = 96 °C.
[a]25 D = -38,5° (c = 0,32; CH30H).
Příklad 12
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 11, a tímto způsobem byla připravena požadovaná sůl ve formě vločkovité bílé pevné látky.
Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 135 °C.
[a]25 D = -38° (c = 0,43; CH30H).
Příprava XIV
1,1-dimethylethylester N-[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H• · · · · ·
9 · ·. 9 9 » * ·99 • · 9 · 99 i 99 • 999 99 999 94
99 9 9 9 9 9 ·9 «9·9 ·· · · ·9 9 9999
-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonylJglycinu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy II a 1,1-dimethylethylglycinát, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 93%.
Teplota tavení = 110 °C.
[a]22 D = _49o (c = 03; Ch30H).
Příklad 13
Trifluoracetát N-[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]glycinu
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 0,27 gramu (0,4 10”^ molu) sloučeniny získané postupem podle Přípravy XIV v 5 mililitrech dichlormethanu a 43 miligramů (0,4 x 10^ molu) anisolu, přičemž potom bylo přidáno při teplotě 0 °C 1,5 mililitru kyseliny trifluoroctové. Tento roztok byl potom promícháván při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Takto připravená reakční směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku a získaný zbytek byl triturován ethylethcrem. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno s rozpustnými produkty a zbytek byl opětně rozpuštěn v destilované vodě. Takto získaný roztok byl zfiltrován a lyofilizován. Tímto způsobem bylo připraveno 0,285 gramu požadovaného produktu ve formě žlutavé jemné pevné látky. Výtěžek : 86%.
Teplota tavení — 132 °C.
[a]22 D = _9° (c = 0,64; CH^OH).
Příklad 14
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethyl-amino)ethyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy II a N,N-dimethylethylendiaminu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě béžového prášku. Teplota tavení = 88 °C.
[a]23 D = -44° (c = 0,37; CH3OH)
Příklad 15
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 14, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě šedavé bílé vločkovité pevné látky. Výtěžek : 93%.
Teplota tavení - 132 °C.
[a]24 D = -41° (c = 0,58, CH30H).
Příklad 16
1-[[2,4-dichlor-3 -[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8 -chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3 -(dimethyl-amino)propyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid ·· ···· • * • 9· · • « « · · - · · • · · 4·· • ·»····· ♦ ♦ · t » ·· ···» · · ·«· ·
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy II a N,N-dimethyl-l,3-propandiaminu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 40%
Teplota taveni = 80 °C.
[a]24 D = _47a (c = 0;33. Ch30H).
Příklad 17
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethyl-amino)propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 16, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 87%
Teplota tavení = 131 °C. [ct]24 D = -43° (c = 0,42; CH3OH).
Příklad 18
1-L[2,4 -dίchlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[4-(dimethyl-amino)butyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle ·♦
9 »«·· ··*9 ·· « · 9 9 9 99·· • φ J * *\ · ·| • · ♦ «99« 99« «999 ·· ·♦ ·· ·♦···
Přípravy II a N,N-dimethyl-1,4-butandiaminu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 51% Teplota tavení = 75 °C.
[a]22 D = -49° (c = 0,31; CH3OH).
Příklad 19
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[4-(dimethyl-amino)butyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 18, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé vločkovité pevné látky.
Výtěžek : 90%
Teplota tavení = 125 °C.
[a]24 D = -33° (c = 0,35; CH30H).
Příklad 20
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(l-methyl-4-píperídinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs obsahující 0,6 gramu (0,677 x 10 J molu) sloučeniny získané; postupem podle příkladu 9 ve 20 mililitrech dichlormethanu _ a a potom bylo přidáno 0,15 gramu (1,49 x 10 molu) triethylaminu, načež bylo potom přidáno 0,08 gramu — 'λ paraformaldehydu a 0,37 gramu (27,1 x 10 molu) chloridu zinku. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání po ·♦ ··<♦ ·« «« ·· · ♦ * · · · · ♦ · f 99 • · ···» « > ·
9 9 9 99 9 9 9 99 ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9«
9999 99 ·9 ·· »·999 dobu 1 hodiny, načež bylo přidáno 0,1 gramu (2,64 x 10_2molu) borohydridu sodného a 2 mililitry methanolu. Míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu dalších 15 hodin a takto získaná směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku.. Získaný zbytek byl potom přemístěn do vody a takto získaná vodná fáze byla zalkalizována na alkalickou hodnotu pH za pomoci amoniakálního roztoku, přičemž potom byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena a potom zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (v objemovém poměru 95/5/0,2). Tímto způsobem bylo získáno 0,25 gramu požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 55%.
Teplota tavení =86 °C [a]27 D = -36° (c = 0,33; CH3OH).
Příklad 21
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(1-methyl-4-piperidinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí Látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 20, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 97%
Teplota tavení = 135 °C.
[a]27 D = -34,3° (c = 0,58; CH3OH).
♦ ♦ « ♦*-42 ·· ·· ··9 ·· · · · · · · <9 9 · 9 9 9· 9 99
9 9 9 · · 9 Λ 9 «9 • ♦ · 9 9 9 9 ···
9·· ·· · · · · · ·9·9
Příprava XV
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[3-(acetoxy)propyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 9 a 3-jodpropylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt.
Výtěžek : 96%
Teplota tavení = 96 °C.
[a]27 D = -32,2° (c = 0,30; CH3OH).
Příklad 22
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxy-propyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující
0,13 gramu (0,167 x 10 J molu) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XV v 5 mililitrech methanolu. Potom byl přidán 1 mililitr vody a 50 miligramů (0,385 x 10 molu) uhličitanu draselného. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 hodin při teplotě okolí a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom přemístěn znovu do dichlormethanu a organická fáze byla promyta vodou a potom byla usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 98/2) Podle tohoto příkladu ·♦·· ·· 9« ·♦9 ♦ 9 · 9 9 9 · * *·· • · · · ·· 9 99 • 9 9 9 9 9 · · 9 99
99 «·99 999 • 999 ♦ · »9 9· ····· bylo získáno 0,09 gramu požadovaného produktu ve formě bílé jemné pevné látky.
Výtěžek : 74%.
Teplota tavení = 90 °C. [a]27 D = _35>5° (c = 0,35; CH3OH).
Příklad 23
Vínan 1-[[2,4-díchlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-metbyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxy-propyl)-4-piperidinylJmethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 22, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého pevného prášku.
Výtěžek : 95%.
Teplota tavení = 145 °C. [aJ26 D = -10,4° (c = 0,32; CH30H).
Příprava XVI
1,l-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]-fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]aminoJmethyl]-l-piperidinoctové.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 0,45 gramu (0,684 x 10 molu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 9 ve 4 mililitrech dimethylformamidu a 30 mililitrů acetonitrilu. Potom bylo přidáno 0,11 gramu (0,752 x 10-a molu) uhličitanu draselného a potom 0,133 gramu (0,684 x 10 molu) t-butylbromacetátu. Tato reakční směs byla potom udržována «I »···
4··4 • * 4 4 4 44
44 44444 * 44····44 44
44 4444 4«4 ···« 44 ·· 44 4·444 za míchání při teplotě okolí po dobu 15 hodin a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom znovu přemístěn do vody a vzniklá sraženina byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou a potom usušena a zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 98/2). Tímto způsobem bylo připraveno 0,31 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 60%.
Teplota tavení = 100 °C.
[a]23 D = -40° (c = 0,30; CH30H).
Příklad 24
Bis trifluoracetát kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]-fenyl]sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-l-piperidinoctové.
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle-žluté pevné látky. Výtěžek : 90%
Teplota tavení - 149 ’C.
[a]21 D = -41° (c = 0,40; CH3OH).
Příprava XVII
Methylester 1-[[ 2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(ΙΗ-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolinu • φ • * φ·· φ φ φ · φφ φφ φ · φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φφ φφφ · φ φφ φφφφ φφ φφφφφφ φφ φφ «« φ
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-4-(lH-pyrazol-l-yl)-2-methylchinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 96%
Teplota tavení = 90 °C.
[a]25 D = -19° (c = 0,50; CHC13).
Příprava XVIII
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)- 8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodně bílého prášku.
Výtěžek : 91%
Teplota tavení — 148 °C. [ct]27 D = +1° (c = 0,40; DMSO) .
Příprava XIX
1,1-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]-fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-1piperidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XVIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XVII a t-butylesteru 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylové kyseliny, a tímto způsobem byl
4 4 44··444
4 · 4 4« 44 ··· ·♦ ···· připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 52%
Teplota tavení = 109 °C.
[a]25 D = _45o (c = 0,44; chc13).
Příklad 25
Bis trifluoracetát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-pyrazol-l-yl)-8-chínolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-(4-piperidinylmethyl)-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XIX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 89%
Teplota tavení — 125 °C.
[α]26 β = _27° (c = o,3O; CH3OH)
Příprava XX
1,l-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]-methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]-methyl]-1-piperidinkarboxylové nostup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy X a 8-hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové zbarveného prášku. Výtěžek : 94% ·· ·♦·· ♦« «·φ* • · · ♦ * · 4 4 44
9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9· • · · · 4 · · 44 ©·4 · 99 99 99 999
Teplota tavení = 94 °C.
[α]24 β = -44° (c = 0,57; CHC13)
Příklad 26
Bis trifluoracetát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-tríazol-l-yl)- 8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]-N-(4-piperidinylmethyl)- 2(S)-pyrrolidinkarbox-amidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 25, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé krémovité pevné látky. Výtěžek : 89%
Teplota tavení = 130 °C. [<x]18 d = -28° (c = 0,63; CH3OH) .
Příprava XXI
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[3-(acetoxy)propyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XV, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přikladu 25 a 3-jodpropylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 64%
Teplota taveni = 89 °C.
[a]24 D = _41o (c = Q6Q. CHc13).
• 9 • 999 99 *· • 9 •
4 9 • 9 · • 9 9 9 9 ·
9 9 • · 99 9 9 9
9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 • 9 • · 9 · • 9 •
··· * • 9 99 • 9 *99
Příklad 27
1- [[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(ΙΗ-pyrazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinylJmethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 22, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého jemného prášku.
Výtěžek : 95%
Teplota tavení = 112 °C.
[a]24 D = -42° (c = 0,38; CHC13).
Příklad 28
Vinan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropyl)-4-piperidinylJmethyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 27, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 99%
Teplota tavení = 136 °C.
[a]22 D = _39o (c = 050. Ch30H).
Příprava XXII
99 9999 99 99 ·
9 9 • • 9 • · • · 99
• • • · se 9 · 9
* ♦ · · • « 9 9 9 9
• 9 9 • · d > 9 9 9
···· 9· 9» <9· 99 999
1-[[2,4-díchlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[3-(acetoxy)-propyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XV, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 26 a 3-jodpropylacstátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě krémově bílé pevné látky.
Výtěžek : 47%
Teplota tavení = 120 °C.
[a]26 D = -61° (c = 04. chc13).
Příklad 29
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxy-propyl ] -4-pipe.r i dinyl Jmethyl ] - 2 (S) - pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 22, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě krémově bílého prášku.
Výtěžek : 83%
Teplota tavení = 136 °C.
[a]22 D -48° (c = 0,55; CHC13).
Příklad 30
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-hydroxypropyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 29, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 123 °C. [α]23 β = -43° (c = 0,48; CH3OH).
Příprava XXIII
1-[[2,4-díchlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[4-(acetoxy)-butyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XV, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 9 a 4-jodbutylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt.
Výtěžek : 63%
Teplota tavení = 86 °C.
[a]22 D = -44° (c = 0,86; CHC13).
Příklad 31
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]feny1]sulfonyl]-N-[[1-(4-hydroxy-butyl)-4-piperidinyl]methyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený • · · · • · • · · · • · · · · · · ··· požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 96%
Teplota tavení = 112 °C.
[a]22 D = -49° (C = 0,78; CHC13).
Příklad 32
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl- 8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-hydroxy-butyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 31, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 96%
Teplota tavení = 133 °C.
[g]22 d = -41° (c = 0,82; CHjOH).
Příprava XXIV
4-[(3-brommethyl-2,4-dichlorfenyl)suliony1]morfolin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito morfolinu a 3-brommethyl-2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 85%
Teplota tavení = 128 °C
Příklad ·· · · · · · · * · · • · · · ·· · · · • ········· · • ·· · · · · · · · ···· ·« ·· «· ·· ···
8-[[2,6-dichlor-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]methoxy]-4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito produktu získaného postupem podle Přípravy XXIV a 8-hydroxy-4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methyl-chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 34%
Teplota tavení - 148 °C
Příklad 34
Trifluoracetát 8-[[2,6-dichlor-3-(4-morfolinylsulfonyl)-fenyl]methoxy]-4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito produktu získaného postupem podle Příkladu 33, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě krémově zbarveného lehkého prášku.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 93 °C
Příklad 35
- [L 2,6-dichlor-3-(4-morfolinylsulfonyl)fenyl]methoxy]-2-methyl-4-(1H-pyrazol-l-yl)chinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 33, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-4-(lH-pyrazol-l-yl)-2-methyl-chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený
999999 ·9 ·· 9 99 • ♦ · 9*99 · 99 · • 9 9999 999
999 99 999 99
99 9 9 9 9 999
9999 99 99 «9 99999 požadovaný produkt ve formě šedavé bílé pevné látky. Výtěžek : 83%
Teplota tavení = 178 °C
Příklad 36
Trifluoracetát 8-[[2,6-dichlor-3-(4-morfolinylsulfonyl)-fenyl]methoxy]-2-methyl-4-(1H-pyrazol-1-y1)chinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 34, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 35, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 89% Teplota tavení = 110 °C.
Příprava XXV
1-[(3-brommethyl-2,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-4-(hydroxy-methyl)piperidin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XXIV, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-(hydroxymethyl)piperidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 88%
Teplota tavení ~ 121 °C.
Příklad 37
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinmethanol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 33, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXV a 8-hydroxy-4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 40%
Teplota tavení = 100 °C.
Příklad 38
Trifluoracetát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-4-piperidin-methanolu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 34, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 37, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 109 °C.
Příklad 39
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-pyrazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinmethanol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 37, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXV a 8-hydroxy-2-methyl-4-(lH-pyrazol-l-yl)-chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 74%
Teplota tavení = 138 °C.
- 55 Příklad 40
Trifluoracetát 1-[[2,4-díchlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4-piperidin-methanolu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 34, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 39 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě krémově bílého prášku.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 90 °C.
Příprava XXVI
Methylester 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-L-prolinu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesteru N-[(3-brommethyl-2,4-dichlorfenyl)sulfonyl]-4-(R)-hydroxy-(L)prolinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek : 69%
Teplota tavení ~ 78 °C.
[α]22 β = +1° (c = 0,66; CH3OH).
Příprava XXVII
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-L-prolin • « • · • · · ···· » e · • · · · ·· · · • ·«· · · · · · · ······ ·· ·· ·« ·
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXVI a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 51%
Teplota tavení = 140 °C.
[a]27 D = +13° (c = 0,38; CH30H).
Příprava XXVIII
1,l-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolínyl]oxy]methyl]-fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]-amino]methyl]-1-piperidinkarboxylové
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXVII a t-butylesteru 4-(aminomethyl)piperidin-karboxylové kyseliny a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 65%
Teplota tavení = 124 °C. [α]24 β = -6° (c = 0,51; CH3OH).
Příklad 41
1-[[2,4-dichlor-3 -L L L 4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8 -chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-(4-piperidinmethyl)-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 9, přičemž jako výchozí ·· ·9·9
9 · · 9 » · 99 • · · 9 ·· 99 · · · · · · · ··
9··· 99 · ♦ · · · ·· látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXVIII a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutavé pevné látky.
Výtěžek : 80%
Teplota tavení = 140 °C.
[a]27 D = -3° (c = 0,33; CH30H).
Příklad 42
Divínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-(4-piperidinmethyl)-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 41 a dvou molárních ekvivalentů kyseliny vinné a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutavé lehké pevné látky.
Výtěžek : 50%
Teplota tavení = 156 °C.
[a]27 D = +30° (c = 0,38; DMSO).
Příklad 43
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přípravy II a 2-aminoethanolu a tímto způsobem byl přípraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 93% ····
9 9 • • • 9 · 9 9 • 9 ·· 9 9 9 9 9
• ♦ 9 • 9 9 ♦ 9 9
···· 9 9 ♦ 9 ·· 9 9 9
Teplota tavení = 120 °C. t«]27 D = -31° (c = 0,37; CH3OH).
Příklad 44
Hernísulfát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy Jmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-(2-hydroxyethyl)- 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 43 a půl molárního ekvivalentu kyseliny sírové a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 140 °C.
[a]27 D = -24° (c = 0,35; CH3OH).
Příklad 45
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinylJ oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N,N-dimethyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přípravy II a dimethy]aminu rozpuštěného v ethanolu a tímto způsobem b}C připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého pevné látky.
Výtěžek : 69%
Teplota tavení = 88 °C. [aJ27 D = -8° (c = 0,32; CHjOH).
·· 99 9 9 ♦· 9 9·♦ • · · · 9 9 · · ·· · · · · ·99
9·9 999·9· • · · 9 9 9 9 9·
9999 99 »· ·· ·99
Příklad 46
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N,N-dimethyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přikladu 45 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého jemného prášku.
Výtěžek : 80%
Teplota tavení = 121 °C.
[a]24 D = +34° (c = 0,37; CHjOH).
Příklad 47
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(4-morfolinyl)-ethyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto přikladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přípravy II a 4-(2-aminoethyl)morfolinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek : 73%
Teplota tavení = 100 °C.
[a]24 D = -30° (c = 0,62; CH3OH).
Příklad 48
Hemisulfát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl) -2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu • · ·»·· φφ φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φφ φφφ φ φφφ φφφφ φ · φφφφ φφ φφ φφ φ· ·
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 44, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 47 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek : 97%
Teplota tavení = 145 °C.
[a]25 D = -46° (c = 0,75; CH30H).
Příklad 49
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(4-morfolinyl)-propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy II a 4-(3-aminopropyl)morfolinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek : 69%
Teplota tavení = 96 °C.
[a]25 D = -32,5° (c = 0,64; CHjOH).
Příklad 50
He .ísulfát 1-[ [ 2,4-dichlo.c - 3-[ [ [ 4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 44, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φ φφφ φφ φφφ φ φ φ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ
Příkladu 49 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 150 °C.
[a]25 D = _46;5° (c = o,84; CH3OH).
Příprava XXIX
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-[2-(acetoxy)ethoxy]ethyl]-4-píperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 26 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžových krystalů.
Výtěžek : 60%
Teplota tavení - 86 °C.
[a]26 D = -37,5° (c = 0,78; CH30H).
Příklad 51
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl] -2(S) -pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXIX a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek : 89% • ♦ · · · · «9 ···· • · 9 · < · · · ·· • · · · ·· · · • · · · · ♦ ♦ · · · • · * · · · · · · ··«· «» 9· ·· «··
Teplota tavení = 82 °C.
[a]27 D = _33)2o (c = 0,76; Ch3OH).
Příklad 52
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 51 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek : 99%
Teplota taveni = 135 °C.
[a]26 D = -36° (c = 0,70; CH30H).
Příprava XXX
1,l-dimethylethylester N- [[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]-β-alaninu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přípravy II a t-butylesleru β-alaninu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 80%
Teplota tavení - 68 °C.
[a]27 D = -23° (c = 0,41; CH3OH).
Příklad 53 t · ·< ··«·♦ ♦ · · · • 9 · · · « · • · « ··· • · · · » · · · « ···*·· «· *« <» « «
Trifluoracetát N-[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]-β-alaninu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přípravy XXX a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
Výtěžek : 94%
Teplota tavení = 113 °C.
[a]27 D = -8° (c = 0,44; CH3OH).
Příprava XXXI
1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-2(S)-(methoxy-methyl)pyrrolidin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2(S)-(methoxymethyl)pyrrolidinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 78% [g]26 d = -5,5° (c = 0,73; CH30H).
Příklad 54
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl) -2-methyl-8-chinolinyl)oxy]methyl]fenyl]sulíonyl]-2(S)-(methoxymethyl)-pyrrolidin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl« · * 9 » 9 9 V · • ♦ 9 9 99 9 · • 9^9 99 999 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 »9*9 9» 99 99 «· • · ··«,♦
-chinolinu a sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXXI a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 44%
Teplota tavení = 66 °C.
[a]27 D = -31,5“ (c = 0,80; CH30H).
Příklad 55
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl)oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-(methoxymethyl)pyrrolidinu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí Tátky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 54 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek : 99%
Teplota tavení = 123 °C.
[a]26 D = +21° (c = 0,85; CH3OH).
Příklad 56
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-pyrazol-l-yl)-8-chinolinyl)oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-(methoxy-methyl)pyrrolidin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 54, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-2-methyl-4-(lH-pyrazol-l-yl)chinolinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 73%
Teplota tavení = 75 °C.
[α]24 β =+1,6° (c = 0,69; CH3OH).
Příklad 57
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-pyrazol-1-yl)-8-chinolinyl)oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-(methoxymethyl)pyrrolidinu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 56 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek : 97%
Teplota tavení = 110 °C.
[a]26 D = +36° (c = 0,80; CH3OH).
Příprava XXXII
Methylester 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfony1]-D-prolinu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesteru N-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-D-prolinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 97%
Teplota tavení = 74 °C.
[ct]22 D = +10° (c = 0,60; CH3OH).
Příprava XXXIII • · · · · · ti ··e 9 • · · ···· · · · • · · · · · · · • · c · ·· c · ·· • · · ···· · · ···· ·· ·· »t 999
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-D-prolin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXXII a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky. Výtěžek : 73%
Teplota tavení = 175 °C.
Příklad 58
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(R)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy XXXIII a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 83%
Teplota tavení = 128 °C.
[a]25 D = +25° (c = 0,30; CH30H).
Příklad 59
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3 -[[[4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolylJ oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(R)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle
Příkladu 58 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky. Výtěžek : 80%
Teplota tavení = 114 °C.
[a]25 D = +25° (c = 0,80; CH3OH).
Příklad 60
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethyl-amino)propyl]-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito Ν,Ν,Ν’-trimethyl-l,3-propandiaminu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 64%
Teplota tavení = 80 °C.
[a]25 D = _16o (c = 0,34; CH3OH).
Příklad 61
Hemisulfát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-methyl-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 48, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 60 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé jemné pevné látky.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 133 °C.
• · ···· · · · · · · • · · ···· · • · · · ·· · [a]25 D = -34° (c = 0,40; CH3OH)
Příklad 62
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolínyl]oxyjmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2-(acetoxy)-ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XV, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-bromethylacetátu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 38%
Teplota tavení = 93 °C.
[a]22 D = -48° (c = 0,50; CHC13).
Příklad 63
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-hydroxy-ethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 62 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky. Výtěžek : 88%
Teplota tavení = 104 °C.
[a]18 D = -53° (c = 0,75; CHC13)
Příklad 64
Hemisulfát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[169
-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinylJmethyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 48, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 63 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky. Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 160 °C.
[a]22 D = -48° (c = 0,54; CH^OH).
Příklad 64 A
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 63 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 99%
Teplota tavení = 127 °C l«]29 D = -46° (c = 0,82; CH30H).
Příprava XXXIV
1,l-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]-methyl]fenyl]sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]-methyl]-l-piperidinoctové
- • · ··· · • · · • · • · · · • · · · • · · · • · · • · · · • · C
• ♦ · · ·· • 9 ·· • · · · ·
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XVI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 26 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky. Výtěžek : 58%
Teplota tavení = 50 °C.
[α]25 β = -40° (c = 0,50; CHC13)
Příklad 65
Bis-trifluoracetát kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)- 8-chinolinyl]oxy]methyl]-fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-1-piperidinoctové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 24, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXIV a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky. Výtěžek : 96%
Teplota tavení = 142 °C.
[a]19 D = -37° (c = 0,80; CH3OH).
Příklad 66
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyi]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle ♦· ···· ·· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9 ·9 · · « ·· 49 • 9 9 9 ·· · · «9
99 9 9 99 ·· · ·9
Přípravy II a amoniaku, který byl přiváděn v plynné formě do reakční směsi, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 110 °C.
[α]27 β = -22,9° (c = 0,31; CH3OH).
Příklad 67
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 66, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 97%
Teplota tavení = 124 °C.
[a]27 D = -12,6° (c = 0,41; CH30H)
Příklad 68
N-cyklopropyl-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito cyklopropylaminu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek : 87%
Teplota tavení = 108 °C.
·· ···· ·· ·· ·· · • · · ·♦·· * « ·· ♦ · · · ·· · 4 · • · · · · · · · · * · • ·· ···· · · · ··♦· · · ·· · · ·· ·«· [a]24D = -19,20 (c = 0,32; CH3OH)
Příklad 69
Hydrochlorid N-cyklopropyl-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]-sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 68, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní žlutého prášku.
Výtěžek : 100%
Teplota tavení = 160 °C. [á]24 D = -10,9° (c = 0,36; CH30H).
Příklad 70
N-(cyklopropylmethyl)-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito (aminomethyl)cyklopropanu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení - 100 °C.
[α]24 β = _22,4° (c = 0,42; CH3OH)
Příklad 71
Hydrochlorid N-(cyklopropylmethyl)-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]73
9999 99 9999 • ♦ · 4999 « *·
4 4 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 99
-sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 69, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přikladu 70, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 99%
Teplota tavení = 155 °C. [α]24 β = -5,9° (c = 0,33; CH30H).
Příklad 72
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito N,N,N’-trimethylethylendiaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 33%
Teplota tavení =98 °C.
[a]24D = _20,2o (c = 0,36; CH30H).
Příklad 73
Vínan 1- [ [2,4-dichlor-3- [ [ [4- (1H -imidazol. - 1-yl) -2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle ·♦· ·
Příkladu 72, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé vločkovité pevné látky. Výtěžek : 93%
Teplota tavení = 125 °C.
[a]24 D = -30° (c = 0,43; CH3OH).
Příklad 74
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 62%
Teplota tavení = 105 °C.
[a]24 D = -50° (c = 0,35; CH3OH).
Příklad 75
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonylJ-N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethylj-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 74, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky. Výtěžek : 97%
Teplota tavení = 129 °C.
[a]24 D = -30° (c = 0,45; CH30H).
·· ··♦· ·· φφ »· φ φφ ♦ ΦΦ·· φ · φ φ φφ Φ · ·· φΙφ φ φφφ · · ··· · · φ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ Φ· ·· φ· ···
Příklad 76
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-(3-aminopropyl)pyrrolidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky.
Výtěžek : 51%
Teplota tavení = 120 °C.
[a]24 D = _51o (c = 035; Ch30H).
Příklad 77
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 76, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
Výtěžek : 95%
Teplota tavení = 128 °C.
[a]24 D = -32° (c - 0,35; CH3OH).
Příklad 78
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
9 · • •♦9 99 99 • 9 9
9 9 • 9 9 • * 9 ♦ • ·
9 9 9 9 99 9 9
9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 • 9 « 9 9« • 9
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-(2-aminoethyl)piperidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 63%
Teplota tavení — 108 °C.
[a]22 D = -35,1° (c = 0,37; CH3OH).
Příklad 79
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 78, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 125 °C. [α]2θβ = -43,7° (c = 0,42; CH3OH).
Příklad 80
N-cyklopentyl-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)2-methyl-8-chínolinyl]oxy JmethylJ fenyl]sulfonyl]pyrrolidin-karboxamia
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito cyklopentylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé
- 77 ΦΦ φφφφ φφ φφ φφ · ♦ · · ·♦·♦ φ ♦ «φ φφ φφφφ φφφ
Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦφ 9 φ
ΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ pevné látky.
Výtěžek : 86% Teplota tavení = 75 °C.
[a]25 D = -17,5° (c = 1,05; CH3OH).
Příklad 81
Methansulfonát N-cyklopentyl-l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 80, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený, požadovaný produkt ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 91%
Teplota tavení = 134 °C.
[a]25 D = +3,8° (c = 0,83; DMSO).
Příprava XXXV
Methylester 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolinu
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-2-methyl·4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 130 °C. [α]22 β = _35° (c = Q,68; CHC13).
• · 9 9 * 9 • *
♦ 9 9 9 • 9 • • • ·
9 9 9 • « 9 • •
9 • 9 « • 9 • 9 •
999 9 99 ·· • 9 9 9 «
Příprava XXXVI
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolin
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žlutého prášku.
Výtěžek : 75%
Teplota tavení = 146 °C.
[a]24 D = _5° (o = 0,65; CH3OH).
Příklad 82
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXVI a Ν,Ν-dimethylethylendiaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 60%
Teplota tavení = 106 ”C.
[a]25 D = -35,2° (c = 0,45; CH30H).
Příklad 83
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu ·· φ··· ·* ·φ ·· · • ♦ 9 · φ φ φ · · φφ • · · · ·♦ · φ φ • φ · φ φ· φ φ · φ * • φ ♦ φ φ· ·φ ·φ φ« ·βφ
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 82, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 97%
Teplota taveni = 128 °C.
[a]25 D = _38jl° (c = 1; CH3OH).
Příklad 84
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylamino)-propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 82, přičemž jako výchozí látky bylo použito N,N-dimethyl-l,3-propylendiaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 74%
Teplota tavení = 105 °C. [cd25 D = -51° (c = 0,75; CHC13) .
Příklad 85
V ínan 1-[[2,4-d ichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-lyl) 8 -chinol inyl ] oxy ] methyl ] fenyl ] sulfonyl ] - N- [ 3 - (d i.me thyJ -amino)propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 84, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený • Φ φφφφ ·· Φ· «φ φ • · φ φφφφ φφφφ * φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φφ φφφ φ φ • φφ φφφφ φφ φ • φφφ φφ φφ φφ ·« φφφ požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 99% Teplota tavení = 124 °C.
[a]25 D = -42,4° (c = 1; CH3OH).
Příklad 86
1-[[2,4-díchlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 82, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-(3-aminopropyl)-pyrrolidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 65% Teplota tavení = 86 °C.
[<x]25 D = -37,8° (c = 0,67; CH30H).
Příklad 87
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 86, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé jemné pevné látky.
Výtěžek : 99%
Teplota tavení = 110 °C.
[a]25 D = -54,6° (c = 0,63; CHgOH).
ti *··· ·· «« 00 ·
0 · 0 0 · · · 0 0 · «0 ♦ 0 0-0 0 0 0 0 000 00 00«· · 0 00 «000 00 0 0000 00 Μ 00 00 00·
Příklad 88
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridyl)-methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-(aminomethyl)-pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 72%
Teplota tavení = 102 °C.
[a]25 D = _37,5° (c = 0,61; CH3OH).
Příklad 89
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 88, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě šedavé bílých vloček.
Výtěžek : 95%
Teplota tavení = 130 °C. iQ]25 D = -32,6° (c = 0,54; CH3OH).
Příklad 90
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(3-pyridinyl)-methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
4· «»«4 «4 ♦· ··4 • 4 4 4 Φ · 4 4444 •4 · 4 »· 4 44
444 44 444 44
44 4 * 4 4 44* «44« 44 4« «4 «44
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3-(aminomethyl)-pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 84%
Teplota tavení = 104 °C.
[a]25 D = -41,9° (c = 0,59; CH30H).
Příklad 91
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(3-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 90, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 99%
Teplota tavení = 126 °C. [α]25 β = -35,5° (c = 0,56; CH3OH).
Příklad 92
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(4-pyridinyl)- methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-(aminomethyl)-pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
ΦΦ ΦΦ44 • Φ φφ ·· 9 ·· 4 4 φ φ φ · φ ·· • · ♦ 4 ΦΦ · 4 ·
444 Φ · 4 Φ φ 4 φ
Φ ΦΦ ΦΦΦΦ φφ φ
ΦΦΦΦ ΦΦ φφ ΦΦ φφ ·«·
Výtěžek : 90%
Teplota tavení = 114 °C.
[α]25 β = -50,3° (c = 0,51; CH30H).
Příklad 93
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(4-pyridiny1)-methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 92, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 128 °C.
[a]25 D = -34,5° (c = 0,49; CH3OH).
Příklad 94
8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]-karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-(4-pyridinyl)-piperazinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 45%
Teplota tavení = 136 °C.
[a]23 D = -32,3° (c = 0,46; CH30H).
• •9 ♦ 9 ··99
9 9 9 9·· 99
9 9 · 99 ··
9 « · 9· 9 9 9· • ·· 9 9 9 ·99
9099 99 41 99»·
Příklad 95
Vínan 8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]-methoxy]-4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí Látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 94, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 89%.
Teplota tavení = 146 °C. [α]25 β = -23,2° (c = 0,52; CH30H).
Příklad 96
8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyIchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-(2-pyridinyl)-piperazinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 34%.
Teplota tavení = 108 °C. |a]25 D = -27,6° (c = 0,4; CHjOH).
Příklad 97
Methansulfonát 8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]-methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolinu
85 - ·· 9··· «· 99 ·
• 9 • · • • 9 · · 99
• 9 · • *· • · •
• • · 9 9 • 9 9 9 9 9
• • 9 9 • • • 99 9
»€*· • 9 • 9 «· 999
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 96, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 138 °C.
[a]25 D -17,3° (c = 0,37; CH30H).
Příprava XXXVII
1,l-dimethylethylester kyseliny [2-[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]-fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl(methyl)amino]-ethyl](methyl)karbamové
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito t-butylesteru kyseliny [2-(methylamino)ethyl](methyl)karbamové, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků. Výtěžek : 93%.
Teplota tavení = 75 °C.
[a]25 D = -21,4° (c = 0,67; CH30H).
Příklad 98
1- [ [2. 4-dichlor-3- [ [ [4- (1H-imidazol-1-yl) · 2,-methyl-8-ch;no Líny I ]oxy Jmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-f 2- (metliylamino) ethyl ] - 2 (S) -pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený
9 999 9 9 0 9 99 0
0 O 9 9 9 9 9 90
O 9 9 0 0 0 90 požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek : 97%.
Teplota tavení = 116 °C.
[a]25 D = -22,6° (c = 0,6; CH30H).
Příprava XXXVIII
1,1-dímethylethylester kyseliny [3-[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4- (111- imidazol-l -yl ) -2-methyl-8-chinolinyl] oxy ]methyl ] -fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl](methyl)amino]-propyl](methyl)karbamové
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito t-butylesteru kyseliny [3-(methylamino)propyl](methyl)karbamové, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků. Výtěžek : 86%.
Teplota tavení = 70 °C.
[a]25 D = -16,4° (c = 0,6; CH30H).
Příklad 99
1-[[2,4-dichlor- 3-[[[4-(1H-imidazol-1-y1)-2-methyl- 8 -chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-(methylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXVIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků. Výtěžek : 99%.
Teplota taveni = 125 °C.
[a]25 D = -34,5° (c = 0,54; CH3OH).
• · ·· · ·
Příprava XXXIX
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[3-(acetoxy)propyl](methyl)amino]ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3-jodpropylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 44%.
Teplota tavení = 75 °C.
fa]25 D = -16,1° (c = 0,6; CH3OH).
Příprava XL
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[4-(acetoxy)butyl](methyl)amino]ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XXXIX, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-brombutylacetátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 55%.
Teplota tavení = 76 °C.
[α]25 β = -14,2° (c = 0,53; CH3OH).
Příprava XLI
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methyl88
4444 4· 44·· • 4 4 4 · 4 ·««·
4 · · 4 444 · 4 4 44 4444
-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[3-(acetoxy)propyl](methyl)amino]propyl]-2(S) -pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XXXIX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 99, a tímto způsobem-byl -připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžových krystalků. Výtěžek : 73%.
Teplota tavení = 90 °C.
[a]25 D = -28,3° (c = 0,68; CH30H).
Příprava XLII í-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-l-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[4-(acetoxy)butyl](methyl)amino]propyl]-2(S) -pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XL, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 99, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek : 69%.
T pleta tavení = 88 °C.
, . ]2 --29,1 (c = 0,7; CH30H).
Příklad 100
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[3-(hydroxy)propyl](methyl)amino]ethyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXXIX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 92%.
Teplota tavení = 98 °C.
[a]25 D = -15,9° (c = 0,6; CH3OH).
Příklad 101
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethylJ fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[3-(hydroxy)propyl](methyl)aminoJethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 100, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých vloček.
Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 118 C.
[a]25 D = -37,1° (c = 0,6; CH3OH).
P ř í k 1 a d 102 i - Γ [ 2.4-dichj.or --3- [ [ [ 4- (1H- imidazol-1-yl) -2-methyl-8-chinolínyl]oxy]methylJ fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[4-(hydroxy)butyl](methyl)amino]ethyl] -2(S) -pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí
- • · · · · · c · · • · ·· 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 • 9 9 9 9 9 9
• 99 9 ·· ·· ·· 9 9 »9 9
látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XL, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 74%.
Teplota tavení = 84 °C.
[a]25 D = -18,1° (c = 0,62; CH30H)
Příklad 103
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[2-[[4-(hydroxy)butyl](methyl)amino]ethyl] -2(S) -pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 102, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých vloček.
Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 120 °C [a]25 D = -43,2° (c = 0,65; CH3OH).
Příklad 104
1-[[2,4-dichlor- 3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[3-(hydroxy)propyl](methyl)amíno]propyl]-2(S)-pyrroli dd nkarboxamzi d
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XLII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 84%.
Teplota tavení = 92 °C. [α]25 β = -18,1° (c = 0,56; CH3OH).
Příklad 105
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[2(L)-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[3 -(hydroxy)propyl](methyl)aminolpropyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 104, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých vloček.
Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 116 °C.
[a]25 D = -49,1° (c = 0,69; CH3OH).
Příklad 106
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-N-[3-[[4-(hydroxy)butyl](methyl)amino]propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí Látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XLII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 82%.
Teplota tavení = 82 °C.
[a]25 D = -22,1° (c = 0,62; CH3OH).
Příklad 107
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonylJ-N-methyl-N-[3-[[4-(hydroxy)butyl](methyl)amino]propyl] - 2(S) -pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 106, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých vloček.
Výtěžek : 98%.
Teplota tavení = 100 °C. f«]25 D = -49,5° (c = 0,58; CH30H).
Příklad 108
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl- 8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[l-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]methyl] - 2(S) -pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu 2-(chlormethyl)-pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 31%.
Teplota tavení = 100 °C.
[a]25 D = -43,2° (c = 0,4; CH30H).
Příklad 109
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)93
-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonylJ-N-[[1-(2-pyrídinylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 108, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 90%.
Teplota tavení = 130 °C.
[a]25 D = -44,8° (c = 0,3; CH30H).
Příklad 110
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy Jmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[l-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinylJmethyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu 3-(chlormethyl)-pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 80%.
Teplota tavení = 107 °C.
La]25 D = -30 7° (c - 0,35: CH3OH).
Příklad 111
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenylJ sulfonylJ-N-[[l-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinylJmethylJ-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
ΦΦ φφφ· φ» ·· ·· • 9 Φ · Φ Φ * ·«· φ · φ·φ· φ 4 «φφφ φφ φφ ·φ φ· φφφ
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 110, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých vloček.
Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 141 C. [tt]25 D = -44,4° (c = 0,36; CH30H).
Příklad 112
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-pyridinyl-methyl)-4-piperidinylJmethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu 4-(chlormethyl)-pyridinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 83%.
Teplota tavení = 113 °C.
[a]25 D = -27,7° (c = 0,39; CH3OH).
Příklad 113
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2 methyl - 8 - chinolinyl ] oxy Jmethyl ] fenyl ] sulf or.yl 1 -N - |[l-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidinylJmethyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle ·· 9999 • 9 ·
9 •9 9
F· 99
9*99 • 999 94 99 »9 9«994 příkladu 112, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 92%.
Teplota tavení = 96 °C.
[a]25 D = -39,8° (c = 0,34; CH3OH).
Příprava XLIII
1, t -dimethylethylester kyselin- 4-[ [ [ [ 1 -.[·[ 2 ,x-dichl or- 3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethy1]-fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-1-piperidinpropanové
Podle tohoto provedení bylo použito suspenze _ a obsahující 0,7 gramu (1,06 x 10 molu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 9 ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu. Potom bylo přidáno 0,66 gramu (5,1 x 10-2 molu) ΐ-butylakrylátu při teplotě 50 °C a tato reakční směs byla potom udržována při teplotě 50 °C za míchání po dobu 100 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odehnáno za sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (v objemovém poměru 97/3/0,1). Tímto způsobem bylo připraveno 0,5 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 61%.
Teplota tavení - 92 °C.
[aí'3 D = -4V (c = 0,31; CH^OH).
Příklad 114
Kyselina 4-[[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-1-piperidinpropanová
♦ · • 4 ♦ ♦ • 4 99
• « • • * t 4 • 4 •
• * • · • « • *
»
• » · ♦ 4 9 9 • ·
• ·· ♦ • 4 ·· 99 4* 4
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 0,48 gramu (0,6 x 10 molu) sloučeniny získané postupem podle Přípravy XLIII ve 30 mililitrech dichlormethanu a potom bylo při teplotě 0 °C přidáno 66 miligramů (0,61 x 10 molu) anisolu a potom 10 mililitrů kyseliny trifluoroctové. Tato reakční směs byla potom udržována za míchání při teplotě okolí po dobu 20 hodin a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl triturován v 10 mililitrech diethyletheru a takto získaný pevný produkt byl oddělen odfiltrování a potom byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 80/20/2). Tímto způsobem bylo získáno 0,2 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 45%.
Teplota tavení = 140 °C. [a]22 D = -52° (c = 0,35; CH3OH).
Příklad 115
Vínan kyseliny 4-[ [ [ [1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-1-piperidinpropanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 114, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 86%.
Teplota tavení = 138 °C. [a]23 D = -32° (c = 0,39; CH3OH).
φ φ · · φ φ · φ φφφ
Φ · φ ♦ ·· A A Φ • φ · φ φ · · · · · φ • φφφ ·· ·· ·· ·♦ φφφ
Příprava XLIV
Methylester kyseliny 4-[ [ [[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1Η-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-1-piperidinbutanové
Postup podle tohoto provedení byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XJII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 9 a 4-brombutanoátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě surově bílé pevné látky.
Výtěžek : 58%.
Teplota tavení = 98 °C.
[a]22 D = -40° (c = 0,43; CH3OH).
Příklad 116
Kyselina 4-[[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-1-piperidinbutanová
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující _ o
0,49 gramu (0,65 x 10 molu) esteru získaného postupem podle Přípravy XLIV v 10 mililitrech dioxanu, načež bylo přidáno 1,3 mililitru roztoku jednonormálního hydroxidu sodného. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom přemístěn znovu do vody a okyselen na pH 4,5 za pomoci zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Voda byla odstraněna lyofilizací a takto získaný pevný podíl byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu naroubovaném RP18, přičemž jako elučního činidla bylo • φ ··♦ · • · φ φφφφ φ φ φ • ΦΦΦ φφ φφ ·· ♦· ··♦ použito směsi acetonitrilu a vody (v objemovém poměru 2/1). Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,24 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 50%.
Teplota tavení = 178 °C.
[a]20 D = -16° (c = 0,5; CH3OH).
P ř í k J ad 117
Vínan kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-1-piperidinbutanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 116, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě surově bílé pevné látky. Výtěžek : 158%.
Teplota tavení = 158 °C.
[a]24 D = -7° (c = 0,34; CH3OH).
Příprava XLV
1,l-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]-fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-β-oxo-1-piperidinpropanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 9 a mono-t-butylmalonátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
• * 99 99 9
» · 4 • • « · 9 9 9 9
• • 9 • 9 9 9 9
• • · • 9 • 9 9 9 9
R·· • · ·· 9 9 99 99 9
Výtěžek : 59%.
Teplota tavení = 101 °C.
[a]29 D = -34° (c = 0,33; CH3OH).
Příklad 118
Trifluoracetát kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-β-oxo-1-piperidinpropanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 114, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle přípravy XLV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky. Výtěžek : 87%.
Teplota tavení - 130 °C. [α]22 β = -22° (c - 0,56; CH30H).
Příklad 119
Kyselina 4-[[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl] - 2 (S) -pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-τ-οχο-1-piperidin-butanová
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla v
použita suspenze obsahující 0,5 gramu (0,76 x 10~'7 molu) sloučeniny získané postupem podle příkladu 9 v 15 mililitrech acetonu, načež bylo přidáno 76 miligramů (0,76 x 10 J molu anhydridu kyseliny jantarové. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a použité rozpouštědlo bylo eliminováno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek
- 100 -
* · ··· · 99 99 99 9
• · • 9 9 9 · 9 9 9 ·
• • 9 9 • · 9 9 •
• •
• • * 9 9 ♦ 9 9 9 •
♦ ··· 9 9 99 99 9-9 ·· ♦
byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku (v objemovém poměru 90/10/1. Tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 45%.
Teplota tavení = 125 °C.
[<xl22 D --= -33° (c = 0,38; CH3OH).
Příklad 120
Vínan kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-τ-οχο-1-piperidin-butanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 119, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 75%.
Teplota tavení = 130 °C.
[cd19 D = -22° (c = 0,50; CH3OH) .
Příprava XLVI
1,1-dimethylethylester kyseliny 4-[[[[1-[[2,4-dichlor-3-[ ( [ 4-(III-imidazol-l-yl) -2-methyl-8-chinoiinyl ] oxy Jmethyl]-fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]methyl]-δ-oxo-1-piperidinpentanové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle • · Μ·9
101 • 9 9«99
9 9 9 9 9 · * 99
9 9 9 99 99
999 99 9999
99 9 9 9 999
9999 99 99 99φ9 9 příkladu 9 a mono-t-butylglutarátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 44%.
Teplota tavení = 112 °C.
[a]22 D = _41° (c = 0,30; CH3OH).
Příklad 121
Trifluoracetát kyseliny 4-[ [[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyjmethyl]fenyl]-sulfonyl]-2(S)-pyrrolidiny1]karbonyl]amino]methyl]-S-oxo-1-piperidinpentanové.
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XLVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky. Výtěžek : 77%.
Teplota tavení = 131 °C.
[a]23 D = -15° (c = 0,37; CH3OH).
Příprava XLVII
1,1-dimethylethylester N-[2-[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-su.l fonyl] -2(S) -pyrrolidinyl ] karbonyl ] (methyl) air, -no] ethyl .! -h- n e thyl g'· ycinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XVI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 98, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
• Φ ····
102 •4 44 ··
ΦΦ Φ Φ Φ · · ΦΦ
Φ Φ Φ « ·Φ Φ Φ
Φ Φ φ · ΦΦ ΦΦΦ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ·· Φ·
Výtěžek : 67%.
Teplota tavení = 71 ”C.
[a]25 D = _20° (c = 0,37; CH30H).
Příklad 122
Trifluoracetát N-[2-[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-pyrrolidínyl]karbonyl](methyl)amino]ethyl] -N methylglycinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XLVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 84%.
Teplota tavení = 120 “C.
[a]22 D = -29° (c = 0,49; CH30H).
Příprava XLVIII
1,l-dimethylethylester kyseliny [3-[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidínyl]karbonyl]amino]propyl](methyl)-karbamové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito t-butyl-(3-aminopropyl)(methyl)-karbamátu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 69%.
Teplota taveni = 75 °C.
[a]25 D = -26,5° (c = 0,35; CH3OH).
• Φ φφφφ
103 φ« ·· φφ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φ φφφ φφ φφφ φ φ φ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ
Příklad 123
Trifluoracetát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(methyl-amino)propyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XLVIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 120 °C.
[a]24D = -49° (c = 0,48; CH3OH).
Příprava IL
1,l-dimethylethylester N-[3-[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-
-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl](methyl)amino]propyl]-N-methylglycinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XVI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 99, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 73%.
Teplota tavení — 72 °C.
[a]25 D = -12° (c = 0,45; CH3OH).
Příklad 124
Bis-trifluoracetát N-[3-[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl](methyl)amino]propyl]99 9···
104
99··
9 99·· 9 9·
9 9 9 9· 9·
9^99 9999 ··
9999 99 ·· ·· ···
-N-methylglycinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy IL, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 92%.
Teplota tavení = 110 °C. [a]22 D = -34° (c = 0,34; CH3OH).
Příklad 125
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinyl-methyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto příkladu byla použita směs obsahující 0,5 gramu (0,563 x 10 molu) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 26 v 10 mililitrech acetonitrilu. Potom bylo přidáno 0,39 gramu (2,81 x 10-3 molu) uhličitanu draselného a potom 0,111 gramu (0,676 x 10 molu) 2-pikolylchloridu (v hydrochloridové formě). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 80 °C po dobu 45 minut a potom byla tato reakční směs ochlazena a zfiltrována. Anorganické soli byly opláchnuty dichlormethanem, který byl spojen s filtrátem. Tento roztok byl potom zkoncentrován za sníženého tlaku a takto ví skaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 9/1. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 71%.
Teplota tavení = 118 °C.
- 105 -
*4·Φ • 0 ΦΦ Φ
♦ · Φ • Φ Φ Φ Φ • ΦΦ
Φ ♦ • • Φ Φ Φ Φ Φ
φ Φ
Φ • · Φ Φ Φ • Φ Φ
···· ΦΦ ΦΦ ΦΦ • · ·
[a]28 D = -46° (c = 0,36; CHC13).
Příklad 126
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-8-chinolínyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 125, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 91%.
Teplota tavení = 139 ”C.
[a]28 D = -76° (c = 0,59; CH3OH).
Příklad 127
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto přikladu byla použita směs obsahující 1 a
gram (1,12 x 10 molu) sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 9 ve 4 mililitrech dimethylformamidu a 100 mililitrech dichlormethanu. Potom bylo přidáno 0,787 mililitru (5,64 x 10 melu) triethylamlnu a potom po ochlazení této směsi na 0 °C 0,148 mililitru (1,24 x 10-2 molu) benzylbromidu. Tato reakční směs byla udržována při okolní teplotě po dobu 24 hodin za míchání a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom opětně rozpuštěn v ethylacetátu v přítomnosti vody, načež byla tato směs potom zalkalikována na pH 9 až 10
106 ·· »··· ·♦ ·· ·· · * · · · · · · · ··· e < · · ·· · ·· • φ ····♦·<··· • · · · ř · · · «· ·«·· ·· ·· ·· ···*φ přídavkem roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze byla potom extrahována ethylacetátem a získané organické fáze byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a potom zkoncentrována za sníženého tlaku. Přečištěním takto získaného surového produktu chromatografřekou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (v objemovém poměru 95/5), byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek 56%.
Teplota tavení = 123 °C.
[a]28 D = -43° (c = 0,73; CH3OH).
Příklad 128
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethylJ fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(fenyl-methyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 127, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 95%.
Teplota tavení = 161 °C.
[a]26 D = -44° (c = 0,63; CH3OH).
Příklad 129
N-[(1-benzoyl-4-piperidinyl)methylJ-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]-sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým
107 • · · · * · · · · · ·· · ·· · ···· · · · · • · · ♦ ·· ··· • · · · · · · · · · · • · · · · · · ·· · ···· ·· ·· «9 ·· ··· způsobem jako postup podle Příkladu 127, přičemž jako výchozí látky bylo použito benzoylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 67%.
Teplota tavení = 102 °C.
[a]28 D = 48° (θ = 0,66; CHC13).
Příklad 130
Methansulfonát N-[(l-benzoyl-4-piperidinyl)methyl]-1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]-oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 129, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 95%.
Teplota tavení = 153 °C.
[a]26 D = -24° (c = 0,55; CH3OH).
Příklad 131
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(4-pyridinyl- karbonyl) -4-piperidinyl]methyl] -2(S) -pvrrol idinkarboxarnd 1
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 127, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu nikotinoylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle bílé jemné pevné látky.
Výtěžek : 34%.
108
Teplota tavení = 134 °C.
[a]28 D = -56° (c = 0,64; CHC13).
Příklad 132
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[l-(4-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 131, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 90%.
Teplota tavení = 165 °C.
[a]26 D = -29° (c = 0,48; CH30H).
Příklad 133
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(3-pyridinyl-karbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 127, přičemž jako výchozí látky bylo použito nikotinoylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle bílé jemné pevné látky.
Výtěžek : 79%.
Teplota tavení = 109 °C.
[a]24 D = -45° (c = 0,88; CHC13).
· · · · ·
109
Příklad 134
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenylJ sulfonyl]-N-[[l-(3-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 133, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 82%.
Teplota tavení = 150 °C.
[a]24 D = -38° (c = 0,59; CHgOH).
Příklad 135
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy Jmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-(2-pyridinyl-karbonyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny pikolinové, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 52%.
Teplota taveni = 103 ’C.
[a]24 D = -58° (c = 0,90; CHC13).
Příklad 136
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[l-(2-pyridinylkarbonyl)-4-piperidinylJmethyl]-2(S)-pyrrolidin- 110
-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 135, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 89%.
Teplota tavení = 152 °C.
[a]24 D = -25° (c = 0,76; CH30H).
Příprava L
Methylester 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-l,2,4-tri-azol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazoll-yl)chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté látky.
Výtěžek : 98%.
Teplota tavení = 130 °C.
[a]22 D = -35° (c = 0,68; CHC13).
Příprava LI
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-tiiazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-L-prolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy L, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený ·· ···· · · · · ·· • · ···· · · · • ♦ · · ·· · ?
• · · · ·· · · · ·
111 požadovaný produkt ve formě světle žluté látky.
Výtěžek : 72%.
Teplota tavení = 146 °C.
[a]24 D = -5° (c = 0,68; CH30H).
Příklad 137
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl- 8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl] -N-[3-(di-methylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny získané postupem podle Přípravy LI a Ν,Ν-dimethylpropandiaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové amorfní pevné látky.
Výtěžek : 74%.
Teplota tavení = 105 °C.
[a]24 D = -51° (c = 0,75; CHC13).
Příklad 138
Hernísulfát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-l,2,4-tri-azol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[3-(dimethylamino)propyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 44, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 137, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 98%.
Teplota tavení = 154 °C.
[a]23 D = -26° (c = 0,77; CH30H).
112 • · · · · ·
Příklad 139
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 137, přičemž jako výchozí látky bylo použito hydrochloridu methylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 60%.
Teplota tavení = 131 °C.
[a]28 D = -37° (c = 0,94; CHC13).
Příklad 140
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[(2-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 137, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-(aminomethyl)pyridinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé jemné pevné látky.
Výtěžek : 85%.
Teplota tavení — 95 °C.
[a]28 D = -31° (c = 0,53; CHC13).
Příklad 141
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]-sulfonyl]-N-[(2-pyridinyl)methyl]-2(S)-pyrrolidin113
-karboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 4, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 140 a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 85%.
Teplota tavení = 108 °C.
[a]28 D = -33° (c = 0,52; CH^OH).
Příklad 142
8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenylJmethoxy]-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)chinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 137, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-(2-pyridyl)-piperazinu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 75%.
Teplota tavení = 108 °C. [ct]26 D = +9° (c = 0,47; CHC13).
P ř í k 1 a d 143
Methansulfonát 8 - [ [ 2,6- dichlor- 3-· [ [ 2 (S) - [ [ 4 - (2 - pyridiny 1) -l-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]-methoxy]-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-chinolinu
Postup podle tohoto přikladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle
- 114 Příkladu 142, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 88%.
Teplota tavení = 160 °C.
[a]26 D = -12° (c = 0,65; CH3OH).
Příklad 144
-[l 2,6-dichlor-3-[[2(S)-(4-morfolinylkarbony1)- i -pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito morfolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 76%.
Teplota tavení = 50 °C.
[a]27 D = +15° (c = 0,54; CHC13).
Příklad 145
Vínan 8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-(4-morfolinylkarbony1)-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použiti! sloučeniny získané postupem podle příkladu 144, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 95%.
Teplota tavení = 138 °C.
[a]27 D = -10° (c = 0,72; CH3OH).
115
Příklad 146
8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[(4-methyl-1-píperazinyl)karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenylJmethoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito .1-methylpiperazinu?a tímto způsobem byl přípraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého olej e.
Výtěžek : 34%.
[a]27 D = +11° (c = 0,62; CHC13) 4Η NMR (300 MHz; DMSOdg)
8,13 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,09 (s,
7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (s,
7,35 - 7,20 (m, 2H), 5,56 (s, 2H),
1H) ,
1H), 7,6 - 7,50 (m, 3H),
5,0 - 4,95 (m, 1H),
3,6 - 3,3 (m, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,3 - 2,1 (m, 5H), 2,16 (s, 3H), 2,0 - 1,80 (m, 3H).
Příklad 147
Vínan 8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[(4-methyl-l-piperazinyl)-karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2. přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 146, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 34%.
Teplota tavení = 138 °C. [α]27 β = -13° (c = 0,60; CH30H).
116 «« ····
Příklad 148
8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[(4-fenyl-l-piperazinyl)karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxy]-4-(lH-imidazol-1-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 7-fenylpíperazinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 77%.
Teplota tavení = 88 °C.
[a]28 D = +15° (c = 0,58; CHC13).
Příklad 149
Methansulfonát 8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[(4-fenyl-l-piperazinyl)karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]-methoxy]-4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle příkladu 148, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 77%.
Teplota tavení = 147 °C. (<x’28 D = -3° (c = 0,50, CH3OH).
Příklad 150
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(2-pyr idinyl)-ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
117 • 9 * ΦΦΦΦ·♦·<
φφ · ♦ ···4φ φ φ·· φφ · · ·· φ
Φ φφ φφ·φ φ* Φ ΦΦΦ* Φ· ·· ·· ·♦Φ·*
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-(2-pyridyl)-ethylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 87%.
Teplota tavení = 82 °C.
[a]28 D = -29° (c = 1,13; CHC13).
Příklad 151
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 150, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 85%.
Teplota tavení = 110 °C.
[a]26 D = -31° (c = 0,61; CH30H).
Příklad 152
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-(•hi nol ,x ny 1 J oxy ] methyl J fenyl ] sulfonyl ] - N- [ 2 - (3 - pyridiny 1) •t h'i i-2(S)-pyriolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-(3-pyridyl)-ethylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
118 ·· «· · ♦ * · · ·9 9
9 9 « ♦ · · · ·9
9 9 9 99 *9 • ··· 9 9 9 9 98
Výtěžek : 87%.
Teplota tavení = 117 °C.
[a]29 D = -41° (c = 0,59; CHC13).
Příklad 153
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(3-pyridinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle příkladu 152, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 92%.
Teplota tavení = 128 °C.
[a]29 D = _23° (c = 0,74; CH30H).
Příklad 154
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[2-(4-pyridinyl)-ethyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2-(4-pyridyl)-ethylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 94%.
Teplota tavení = 120 °C.
[a]27 D = _45° (c = o,56; CHC13).
«« • 9 * ·» 9 ·
119 • 9 ♦ · *9 · ♦ · ·· ♦ ♦ · · ·· · · • ··· ·« · * · · • 9 9 · · · · ·· • ••9 9· ·· 99 999
Příklad 155
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonylJ-N-[2-(4-pyridinyl)ethyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přikladu 154, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 93%.
Teplota tavení = 136 °C.
[a]27 D = -18° (c = 0,76; CHjOH).
Příklad 156
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-(fenylmethyl)-
- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito benzylaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 97%.
Teplota tavení = 116 °C. [aJ27 D = -31° (c = 0,77; CHC13).
Příklad 157
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-
- 2-methyl-8-chinolinylJ oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-(fenyl-methyl)-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
ΦΦ φφφφ ··
120 φφ φφ φφ φ φφφφ · φ φφ φ« φ φ ·φ φφφ • 9·· ······ Φ
ΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ♦ ♦ ΦΦΦ
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 156, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 91%.
Teplota tavení = 135 C.
[a]27 D - -103° (c = 0,83; CH30H).
Příprava Lil
1,l-dimethylethylester kyseliny 4-[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]-1-piperazinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito t-butylesteru (N-boc-piperazin)-1-piperazinkarboxylové kyseliny, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 33%.
Teplota tavení = 98 °C.
[a]2°D = +4° (c = 0,79; CHC13).
Příklad 158
Bis trifluoracetát 8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-(1-piperazinyl-karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]methoxyJ-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-chinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy Lil, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený
ΦΦ ΦΦΦΦ • ·
121 ·· *·
Φ 9 9 ΦΦΦΦ φ·Φφ
ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ φ ΦΦΦΦΦΦΦΦΦ Φ
Φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ
ΦΦΦΦ ΦΦ Φ· 99 99 999 požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 143 °C. [al19D = +22° (c = 0,47; CH30H).
Příklad 159
8-[[2,6-dichlor-3 -[[2(S)-[[4-(2-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl ]karbony] ] -l-.pyrrolidinyJ ] sulfonyl]fenvlj -methoxy]-4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 127, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 158 a 2-pikolylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého olej e.
Výtěžek : 54%.
[a]20 D = +11° (c = 0,54; CHC13) 1H NMR (250 MHz; DMSOdg)
8,5 - 8,45 (m, 1H), 8,2 - 8,05 (m, 2H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,6 - 7,5 (m, 3H),
7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 3H),
5,56 (s, 2H), 5 - 4,95 (m, 1H), 3,60 (s, 2H),
3,55 - 3,30 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,45 - 2,15 (m, 5H), 2 - 1,8 (m, 3H).
P ř í k 1 a d 160
Methansulfonát 8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[[4-(2-pyridinyl-methyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrrolidínyl]sulfonyl]-fenyl]methoxy]-4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-chinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí • 9 999 9
122
9» ·99
9 9 9 9 999
9 99 9 99 • 999 99 999 99
99 9999 999
9999 99 99 99 99999 látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 159, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 91%.
Teplota tavení = 143 °C.
[a]26 D = -12° (c = 0,56; CH3OH).
Pří k 1 a d 1€1
8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[[4-(3-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]-methoxy]-4-(lH-ímídazol-l-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 159, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3-pikolylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 26%.
Teplota tavení = 102 °C.
[a]22 D = +12° (c = 0,40; CHC13).
Příklad 162
Methansulfonát 8-[[2,6-dichlor-3-[ [2(S)- [ [4-(3-pyridinyl-methyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]-fenyl]methoxy]-4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 161, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 95%.
Teplota tavení = 154 °C.
- 123 -
• 9 ···· • 9 • 9 • 9
• 9 9 • • • 9 • 9 ·
• 9 • 9 ♦ 9 • 9
•
• 9 · 9 9 9 · • 9
• ·· 9 • · 9 9 99 9 · •
[a]26 D = _8o (c = 072; CH3OH).
Příklad 163
8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]fenyl]-methoxy]-4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 159, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-pikolylchloridu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové jemné pevné látky.
Výtěžek : 52%.
Teplota tavení = 108 °C.
[a]22 D = +12° (c = 0,40; CHC13).
Příklad 164
Methansulfonát 8-[[2,6-dichlor-3-[[2(S)-[[4-(4-pyridinyl-methyl)-1-piperazinyl]karbonyl]-1-pyrrolidinyl]sulfonyl]-fenyl]methoxy]-4-(ΙΗ-imídazol-l-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 163, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové jemné pevné látky, 'vtěžek : 97%.
Teplota tajení = 156 °C.
[a]23 D = -14° (c = 0,77; CH30H).
Příprava LIII
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[1-[2*♦ ♦··♦ • 9
124
-(acetoxy)ethyl]-4-piperidinylJmethyl]-2(S)-pyrrolidin-karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 26 a 2-bromethylacetátu, a tímto způsobem byl přípraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 31%.
[a]29D = -47° (c = 0,55; CHC13).
1H NMR (250 MHz; DMSOdg)
9,18 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,93 (t, J = 5,4 Hz, NH), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,73 (s, 1H), 7,6 - 7,5 (m, 3H), 5,58 (s, 2H),
4,4 - 4,3 (m, 1H), 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H),
3,6 - 3,5 (m, 1H), 3,45 - 3,30 (m, 1H),
2,95 - 2,75 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,50 - 2,45 (m, 2H),
2,25 - 1,75 (6H), 1,99 (s, 3H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,35 - 1,20 (m, 1H), 1,15 - 0,95 (m, 2H).
Příklad 165
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[[l-[(2-hydroxyethyl)-4-piperidinyl]methyl]-2(S)-pyrrolidín-karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 11, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy Lili, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 90%.
«·
125 ·· ·· · • 4 · · · · · · · · · • · <4 9 ·· ··· • ···*··»·· · • · · · · · · ·· * ·«·· ·· ·* ·» ·· *··
Teplota tavení = 115 °C.
[a]29 D = -43° (c = 0,58; CHC13).
Příklad 166
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]-N-[[1-(2-(hydroxyethyl)-4-piperidinyl]methyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 165, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 82%.
Teplota tavení = 137 °C.
[a]26 D = -60° (c = 0,14; CH3OH).
Příklad 167
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[5-(dimethyl-amino)pentyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito N,N-dimethyl-1,5-pentandiaminu, a tímto způsobem byl připraven výše uve ený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 53%.
Teplota tavení = 85 °C.
[a]28 D = -31° (c = 0,37; CH3OH).
- 126 - • 4 4444 44 *4 44« «4 < 4444 4444 • 4 4 4 44444 · 4 4 44 444 ·4 • 44 4444 444 • 944 4· 4* ·4 44·4·
Příklad 168
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1Η-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-[5-(dimethyl-amino)pentyl]- 2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky byle použito sloučeniny získané postupe® podle příkladu 167, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 97%.
Teplota tavení = 126 °C. [ct]28 D = -31,6° (c = 0,38; CH30H).
Příprava LIV
1-[[3 -(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrrolidinol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3(R)-pyrrolidinolu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 63%.
Teplota tavení = 121 °C. ia]25p - +7,9° (c = 0,51; CHjOH).
Příklad 169
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrrolidinol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí
«· · · · · · látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LIV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 28%.
Teplota tavení = 166 °C.
[a]25 D = _21o (c = 0j66. Ch3oH)
F ř í k 1 a d 170
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-3(R)-pyrrolidinolu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přikladu 169, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté jemné pevné látky. Výtěžek : 97%.
Teplota tavení = 162 °C.
[a]25 D =+1)65° (c = 0,59; CH3OH).
Příprava LV
1-[[3-(brommethyl)- 2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrrolidinol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito 3(S)-pyrrolidinolu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 49%.
Teplota tavení = 120 °C.
[a]25 D = _6o (c = o,61; CH3OH).
• · · · • ·
128
Příklad 171
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyjmethyl]fenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrrolidinol
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 31%.
Teplota tavení — 166 °C.
[a]25 D = +2,3° (c = 0,54; CH3OH).
Příklad 172
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy jmethyl]fenylj sulfonyl]-3(S)-pyrrolidinolu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 171, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové jemné pevné látky. Výtěžek : 99%.
Teplota tavení = 163 °C.
[a]25 D = +345° (c = 0,67; CH3OH).
Příprava LVI
N-[1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]- 3(R)-pyrrolidinyl]acetamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito N-[3(R)-pyrrolidinyl]acetamidu, • ·· ·
129
a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 81%.
Teplota tavení = 222 °C.
[a]25 D = _13o (c = i5i2; CHC13).
Příklad 173
N-[1-[[2,4-dichlor-3 -[[[4-(1 H-imidazol 1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]- 3(R)-pyrrolidinyl]-acetamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 69%.
Teplota tavení = 246 °C.
[α]25 β = +26;2° (c = 0,80; CH30H).
Příprava LVI I
N-[1-[[3-(brommethyl)- 2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-3(S)-pyrrolidinyl]acetamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito N-[3(S)-pyrrolidinyl]acetamidu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 86%.
Teplota tavení = 221 °C.
[a]25 D = +1,7° (c = 0,98; CHC13).
9· 9 99 9
130
Příklad 174
N-[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]- 3(S)-pyrrolidinyl]-acetamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LVU, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 86%.
Teplota tavení = 246 °C.
[a]25 D = -26,6° (c = 1,2; CH30H).
Příprava LVIII
1,l-dimethylethylester N-[3-[[[l-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]-2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]propyl]-N-methyl-glycinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XVI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 123, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 67%.
Teplota tavení - 74 ”C.
[a]24 D = _33o = 0j36. CH3OH).
Příklad 175
Bis trifluoracetát N-[3-[[[1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]-sulfonyl]- 2(S)-pyrrolidinyl]karbonyl]amino]propyl]-N• · ♦ · • · φ ·
131
-methylglycinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 13, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LVIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 78%.
Teplota tavení - 115 °C.
[a]25 D = _3i (c = 0,40; CH3OH).
Příprava LIX
Methylester kyseliny 1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]-sulfonyl]- 2(S)-piperidinkarboxylové
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího
0,68 gramu (3,78 x 10 J molu) hydrochloridu methylesteru kyseliny 2(S)- piperidinkarboxylové ve 30 mililitrech _ a acetonitrilu, přičemž bylo přidáno 1,14 gramu (11,4 x 10 molu) hydrogenuhličitanu draselného rozpuštěného v 10 mililitrech vody a potom 1,28 gramu (3,78 x 10 molu)
3-(brommethyl)- 2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu. Tato reakční směs byla potom udržována po dobu 20 hodin při teplotě okolí za míchání a potom byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom přemístěn do dichlormethanu a tato organická fáze byla promyta vodou, usušena síranem horečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu (v objemovém poměru 95/5). Tímto způsobem bylo získáno 1,02 gramu požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 61%.
• · • · · ·
132
Teplota tavení = 91 °C.
[a]25 D = +4° (c = 0,56; CH3OH).
Poznámka: Požadovaný produkt obsahoval podíl analogické sloučeniny, chlormethylované v poloze 3, která reaguje podobně jako tento požadovaná produkt v následujícím stupni, takže tato analogická sloučenina nebyla oddělena.
Příprava LX
Methylester kyseliny 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl] - 2(S) -piperidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LI, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky. Výtěžek : 72%.
Teplota tavení = 81 °C.
[a]25 D = +13° (c = 0,380; CH30H).
Příprava LXI
Kyselina 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methyl- 8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-piperidin-karboxvlová
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 73%.
133 • ·· 9
Teplota tavení = 208 °C.
[a]26 D = -5° (c = 0,30; DMSO).
Příklad 176
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(S)-piperidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 49%.
Teplota tavení = 74 °C [a]24 D = +3° (c = 0,30; CH3OH)
Příklad 177
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl- 2(S)-piperidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 176, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky. Výtěžek : 77%
Teplota tavení = 153 °C.
[<x]24 d = +5,2° (c = 0,32; CH30H) .
Příprava LXII
Methylester kyseliny 3-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]134 • ·
-sulfonyl]-4(R)-thiazolidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LIX, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesteru kyseliny 4(R)-thiazolidinkarboxylové, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky. Výtěžek : 15%.
Teplota tavení =48 - 50 °C.
[a]24 D = -40,2° (c = 1,48; CH30H).
Příprava LXIII
Methylester kyseliny 3-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-thiazolidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě šedivě bílé pevné látky.
Výtěžek : 50%
Teplota tavení = 60 °C [a]27 D = -31,4° (c = 0,28; CH30H)
Příprava LXIV
Kyselina 3-[[2,4-dichlor-3-[[|4 (1H-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-thiazolidin-karboxylová
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle
135
9999
Přípravy LXIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 60%
Teplota tavení = 130 °C [a]27 D = _31;8o (c = o,33; DMSO)
Příklad 178
3-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-4(R) -thiazolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXIV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 80%
Teplota tavení = 120 °C.
[a]27 D = -65,5° (c = 0,36; CH3OH).
Příklad 179
Methansulfonát 3-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-4(R)-thiazolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 178, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 99%
Teplota tavení = 143 °C.
-56° (c
0,33; CH3OH).
Φ· ···♦ • · « ·
136
Příprava LXV
Methylester kyseliny 1-[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]-3-pyrrolidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LIX, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesteru kyseliny 3-pyrrolidinkarboxylové, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžového prášku.
Výtěžek : 76%
Teplota tavení = 94 °C.
Příprava LXVI
Methylester kyseliny 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethylJ fenyl]sulfonylJ-3-pyrrolidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky. Výtěžek : 84%
Teplota taveni = 180 °C.
P ř I p r a v a LXVII
Kyselina 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonylJ-3-pyrrolidinkarboxylová
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXI, přičemž jako
137
• 9 9
9999 99 výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 99%
Teplota tavení = 145 °C.
Příklad 180
- [ [ 2,4-dichlor-3-[[[4 -(1H-imidazol-1-yl) 2-methyl-8-chínolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-3-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 80%
Teplota tavení = 108 °C.
Příklad 181
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-3-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny' připravené postupem podle Příkladu 180, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 92%
Teplota tavení = 137 °C.
: t *t
138
Příprava LXVIII
1-[[3-(brommethyl)- 2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]pyrrolidin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LIX, přičemž jako výchozí látky bylo použito pyrrolidinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 94%
Teplota tavení = 115 °C.
Příklad 182
8-[[2,6-dichlor-3-(1-pyrrolidinylsulfonyl)fenyl]methoxy]-4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylchinolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXVIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 67%
Teplota taveni = 193 °C.
Příklad 183
Hydrochlorid 8-[[2,6-dichlor-3-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-fenyl]methoxy]-4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylchinolinu
Postup podle tohoto přikladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 69, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 182, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého prášku.
Výtěžek : 99%
: : · : >
139
Teplota tavení = 142 °C.
Příklad 184
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl- 8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-methyl)-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XXVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 49%
Teplota tavení = 134 °C. [á]24 D = +5° (c = 0,32; CH30H).
Příklad 185
Vínan 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-hydroxy-N-methyl)-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 2, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 184, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky.
\’ý Lž e k : 8 2%
Teplota tavení = 125 °C.
[a]24 D = +10° (c = 0,40; CH30H).
Příprava LXIX
Fenylmethylester kyseliny 4(R)-methoxy-2(S)-[(methylamino)-karbonyl]-1-pyrrolidinkarboxylové
140 • 9 ··♦·
99 · ♦ ··· ♦·
9 • <9 •99 •9
9 •♦i ♦ I · • ·
4
9
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-(fenylmethoxykarbonyl)-4(R)-methoxy-L-prolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 65%
Teplota tavení = 45 - 47 °C.
Příprava LXX
4(R)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující _ o
1,27 gramu (4,34 x 10 molu) sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXIX ve 100 mililitrech methanolu a dále bylo přidáno 0,13 gramu 10% paládia na uhlíku. Tato reakční směs byla potom promíchávána pod atmosférou vodíku po dobu 2 hodin při atmosférickém tlaku a potom byla zfiltrována za účelem odstranění katalyzátoru. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku umožnilo získáno 0,64 gramu požadovaného produktu ve formě oleje, který byl potom použit v následujícím stupni bez dalšího čištění. Výtěžek : 93%.
Příprava LXXI
1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(R)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyirolidinkarbcxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
• Φ • · · • · φ φ φ · φφ · • φ φφφφ
141
Výtěžek : 80%
Teplota tavení = 75 °C.
[α]27 β = +16° (c = 0,31; CH3OH).
Příklad 186
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-methoxy-N-methyl)- 2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy I, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 40%
Teplota tavení = 93 °C.
[a]27 D = +19° (c = 0,45; CH3OH).
Příklad 187
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-methoxy-N-methyl)-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 186, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutavé pevné látky.
Výtěžek : 86%
Teplota tavení = 143 “C.
[a]27 D = +17° (c = 0,36; CH30H).
142 ·♦ «··· • 9 ·
9· ♦♦ • 99 · · · ♦ ·· ♦ *
9 9 9 · ·
Příprava LXXII
Ethylester 4(E)-ethoxy-1-(fenylmethoxykarbonyl)-L-prolinu
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující 3 gramy (11,3 x 10 molu) 4(E)-hydroxy-1-(fenylmethoxy-karbonyl)-L-prolinu v 15 mililitrech dimethylformamidu, přičemž potom bylo přidáno 1,12 gramu (28,2 x 10-3 molu) hydridu sodného (60% v oleji). Po 30 minutách z< míchání při teplotě okolí bylo přidáno 2,10 mililitru (26 x 10-3 molu) jodethanu. Tato reakční směs byla potom udržována při teplotě okolí po dobu 24 hodin za současného promíchávání a potom byla nalita do 250 mililitrů vody a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla potom sušena síranem horečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografřekou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu (v objemovém poměru 95/5). Tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt ve formě žlutého olej e.
Výtěžek : 63%.
[a]25 D = -42,1° (c = 0,42; CH30H)
Příprava LXXIII
4(E)-ethoxy-1-(fenylmethoxykarbonyl)-L-prolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 99%
41,9° (c
0,52; CH30H)
143 φ Φ «φφφ
Příprava LXXIII
4(R)-ethoxy-1-(fenylmethoxykarbonyl)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 64% [a]25 D = -31,7° (c = 0,35; CH30H).
Příprava LXXIV
4(R)-ethoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 97% [a]25 D = -44,2° (c = 0,29; CH30H).
Příprava LXXV
1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(R)-ethoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXIV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 89% • ·
4 4
144
4« 444«
4 • 44
4
4
4
Φ
4444
Teplota tavení = 122 °C.
[a]25 D =-5,1° (c = 0,25; CH3OH).
Příklad 188
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonylJ-4(R)-ethoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 34%
Teplota tavení = 80 °C.
[cd25 D = +19,2° (c = 0,22; CH30H) .
Příklad 189
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)- 2-methyl-8-chinolyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonylJ-4(R)-ethoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 188, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 92%
Teplota tavení = 138 °C.
[a]25 D = +21,9° (c = 0,30; CH30H).
Příprava LXXVI
Propylester 4(E)-propoxy-1-(fenylmethoxykarbonyl)-L-prolinu
145 ·· ···* * ·
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXXII, přičemž jako výchozí látky bylo použito jodpropanu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého olej e.
Výtěžek : 35% [ct]25 d = -52,4° (c = 0,56; CH3OH).
Příprava LXXVII
4(E)-propoxy-1-(fenylmethoxykarbonyl)-L-prolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 99% [a]25 D = -38,3° (c = 0,29; CH30H).
Příprava LXXVIII
4(R)-propoxy-1-(fenylmethoxykarbonyl)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 75% [a]25 D = _33° (c = 0,28; CH30H).
• ·
146 ·· ·*>·· ····
Příprava LXXIX
4(R)-propoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXVIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 90% [a]25 D = -45,4° (c = 0,37; CH30H).
Příprava LXXX
1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(R)-propoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXIX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 93%
Teplota tavení = 62 °C.
[a]25 D = -6,9° (c = 0,27; CH30H).
Příklad 190
1-[[2,4-d ichlor-3-[[[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chínoly] ] .:xy J methyl ] feny! 1 sulfonyl ] - 4 (R) - propoxy-N-me tnyl-2(3)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený
- 147 -
·* Φ· ·♦ •
f · · • · • • · • ·
• · ·· • · •
• * • « * • • ♦ · · •
• * · € · • • • · •
···· ·· • 9 ♦ · ·· ···
požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 31%
Teplota tavení = 84 °C.
[a]25 D = +25,3° (c = 0,22; CHjOH).
Příklad 191
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl ]sulfonyl]-4(R)-propoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 190, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 94%
Teplota tavení = 141 °C.
[a]25 D = +13,7° (c = 0,30; CH3OH).
Příprava LXXXI
CyklopropyImethylester 4(E)-(cyklopropyImethoxy)-1-(fenylmethoxykarbonyl)-L-prolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXXII, přičemž jako výchozí látky bylo použito brommethylcyklopropanu a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 27% [α]25 β = -28,7° (c = 0,33; CH3OH).
Příprava LXXXII
4(E)-(cyklopropyImethoxy)-1-(fenylmethoxykarbonyl)-L-prolin
148
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXXI a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 98% [<x]25 d --31,1° (c = 0,25; CH3OH).
Příprava LXXXIII
4(R)-(cyklopropylmethoxy)-1-(fenylmethoxykarbonyl)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXXII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 74% [α]25 β = -28,8° (c = 0,28; CH30H).
Příprava LXXXIV
4(R)-(cyklopropylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXX, přičemž jako ,'ýcb.ozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXXIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 82% [a]25 D = -34,2° (c = 0,24; CH30H).
149
Příprava LXXXV
1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(R)-(cyklo-propylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXXIV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 90%
Teplota tavení = 161 °C.
[a]25 D = -3,9° (c = 0,27; CH30H).
Příklad 192 i-[[2,4-dichlor-3-[ [ [4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(cyklopropyl-methoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Přípravy LXXXV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 59%
Teplota tavení = 98 °C. [d'25 p - +21,2° (c = 0,23; CH30H).
Příklad 193
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(cyklopropylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým • · · · · ·
150 • · · · · · · ·«·· • · · ♦ · · ··· • · · · 9 9 9 9 9 · · • · · 9 · · · ··· ···· ·· ·· ♦· ·· ··· způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny získané postupem podle Příkladu 192, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 87%
Teplota tavení = 149 °C.
[α]25 β = +22,9° (c = 0,29; CH3OH).
Příprava LXXXVI
4(R)-(1,l-dimethylethoxy)-1-(fenylmethoxykarbonyl)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4(E)-(1,l-dimethylethoxy)-1-(fenyl-methoxykarbonyl)-L-prolínu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 86% [a]25 D = -6,2° (c = 0,43; CH3OH).
Příprava LXXXVII
4(R)-(1,l-dimethylethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarbox-amid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXXXVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 99% [a]25D = -34,80 (c = 0,68; CH30H).
151 • · · · · ·
Příprava LXXXVIII
1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(R)-(l,l-dimethylethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXXXVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 91%
Teplota tavení = 73 °C.
[a]25 D = -6,4° (c = 0,44; CH30H).
Příklad 194
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(1,1-dimethyl-ethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy LXXXVIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 65%
Teplota tavení = 84 C.
[a]25 D = +19,4° (c = 0,26; CHjOH).
Příklad 195
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxyJmethyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(1,l-dimethylethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým
152 • · • · · · · · 9 9 ·9 • φ· ···· ·· ······ ·· · · 999 způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 194, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky. Výtěžek : 96%
Teplota tavení = 150 °C.
[a]25 D = +21,6° (c = 0,26; CH30H).
Příprava LXXXIX
1-[(1,l-dimethylethoxy)karbonyl]-4(R)-(fenylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-4(E)-(fenylmethoxy)-L-prolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 82% [a]25 D = _13;4° (c = o,14; CH30H).
Příprava XC
Trifluoracetát 4(R)-(fenylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem Jako postup podle Příkladu 9, přičemž jako výchozí látky byli.) použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy lXXXIX, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 54 °C.
[a]25 D = _3>1o (c = 0)37. CH30H).
153
Příprava XCI
1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(R)-(fenylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XC, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 73%
Teplota tavení = 62 - 64 °C. [tt]25 D = -14,2° (c = 0,37; CH3OH).
Příklad 196
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(fenylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 29%
Teplota tavení = 100 °C.
[a]25 D = +6,1' (c = 0,29; CH3OH).
Příklad 197
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(R)-(fenylmethoxy)-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým
154 ······ · · ·· ·· · • · · ···· f ·· · • · · · ·· 9 99 • 999 99 999·· • 9 9 9 9 9 9 9 99
9999 99 99 9· ··♦ ♦· způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 196, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 96%.
Teplota taveni = 140 - 142 °C.
[tt]25 D = +20,1° (c = 0,32; CH30H).
Příprava XCII
2,5-dihydro-l-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N-methyl-1H-pyrrol-2(S)-karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 2,5-dihydro-l-[(1,1-dimethylethoxy)-karbonyl]-lH-pyrrol-2(S)-karboxylové kyseliny, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 77%
Teplota tavení = 47 - 48 °C.
[a]19 D = -166° (c = 0,4; CH30H).
Příprava XCIII
Trifluoracetát 2,5-dihydro-N-methyl-lH-pyrrol-2(S)-karboxamidu
Postup podle tohoto př kladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 9, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě oleje.
Výtěžek : 98% [a]19 D = -67° (c = 0,50; CH30H).
·♦· φ
155 • · φ φ W φ · φ φ « • · φ φ · ·φ · φ φ ♦ φ · · φ φ ·· • φφφ ·· ·· »· ···Φ·
Příprava XCIV
1-[[3-(brommethyl)- 2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]- 2,5-dihydro-N-methyl-lH-pyrrol-2(S)-karboxamid
Postup podle tohoto přikladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 86%
Teplota tavení = 66 °C.
[α]25 β = -111° (c = 0,43; CH30H).
Příklad 198
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]- 2,5-dihydro-N-methyl-lH-pyrrol-2(S)-karboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCIV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 54%
Teplota tavení = 132 °C.
[u125 3 = -92° (c = 0,33; CH30H).
Příklad 199
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2,5-di-hydro-N-methyl-lH-pyrrol-2(S)-karboxamidu • · · · · ·
156
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 198, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté jemné pevné látky. Výtěžek : 99%
Teplota tavení = 139 °C.
[a]25 D = _76° (c = o,44; CH-jOH) .
Příprava XCV
Methylester kyseliny 1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]-sulfonyl]-2(S)-azetidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy VII, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesteru kyseliny
2(S)-azetidinkarboxylové, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 33%
Teplota tavení = 150 °C.
[a]28d = +6° (c = 0,38; CH30H).
Příprava XCVI
Methylester kyseliny 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-azetidinkarboxylové
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCV, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 77%
157
Teplota tavení = 80 °C.
[a]28 D = +73° (c = 0,32; CH3OH).
Příprava XCVII
Kyselina 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-2(S)-azetidinkarboxylová
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCVI, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě přírodní bílé pevné látky. Výtěžek : 68%
Teplota taveni = 160 °C.
[cd28 D = +11,6° (c = 0,32; CH30H) .
Příklad 200
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-2(S)-azetidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přikladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy XCVII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 98%
Teplota tavení = 118 °C.
[a]28 D = _37j8° (c = o,33; CH3OH).
Příklad 201
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)158 ··♦ ···:
•9 99·«
9 · 9 9 99 • 99 999999
999999 99 99 ··9
-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenylJ sulfonyl]-N-methyl-2(S)-azetidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 200, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě nažloutlé pevné látky.
Výtěžek : 81%
Teplota tavení = 135 °C. [α]28 β = (c = 0,35; CH3OH).
Příprava XCVIII
Methylester 1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenylJ sulfonylJ-4(E)-fenoxy-L-prolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 127, přičemž jako výchozí látky bylo použito methylesteru 4(trans)-fenoxy-L-prolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 75% [a]24 D = _16° (c = o,55; CHC13).
Příprava IC
Methylester j - [ [ 2,4-d.ichlor-3- [ [ [4- (lH-imidazol-l-yl) -2-metby1 8-chinolinylJ oxy]methyl]fenylJ sulfonyl]-4(E) -fenoxy-L-prolinu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené podle Přípravy XCVIII, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený ♦ ♦· 4
159 ·· 44 444
4 4 4 4 4 4444
44 44444
4*4 44 444 44
44 444· 444 • 444 ·· 4· ·· ··*44 požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 75%
Teplota tavení = 88 °C.
[a]23 D = -1,36° (c = 0,5; CHC13).
Příprava C
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl ]-4(E)-fenoxy-L-prolin
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy II, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy IC, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek : 77%
Teplota taveni = 150 °C.
[a]27 D = +20,9° (c = 0,58; DMSO).
Příklad 202
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(IH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinoliny1]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-4(R)-fenoxy-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy C, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 37%
Teplota tavení = 97 °C.
[a]27 D = _29o (c = 055. CH30H).
• Φ φφφφ
160 φφ φ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φ φφφ φφ φφφφ φ φ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φ* φφφ
Příklad 203
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imídazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-N-methyl-4(R)-fenoxy-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 202, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 92%
Teplota tavení = 147 °C.
[a]23 D = 4,8° (c = 0,47; CH30H).
Příprava Cl
4(S)-methoxy-N-methyl-l-[(fenylmethoxy)karbonyl]-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto přikladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 1, přičemž jako výchozí látky bylo použito 4-(cis)-methoxy-1-[(fenylmethoxy)-karbonyl]-L-prolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 76% [a]27 D = _38° (c = 0,81; CH30H).
Příprava Cil
4(S)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy LXX, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy Cl, a tímto způsobem byl připraven výše
161 ·· ··«· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9 uvedený požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 95%
Příprava Clil
1-[[3-(brommethyl)-2,4-dichlorfenyl]sulfonyl]-4(S)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamíd
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy XCVIII, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy Cil, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě nažloutlé pevné látky. Výtěžek : 64%
Teplota tavení = 64 °C.
[a]27 D = -17° (c = 0,69; CHC13).
Příklad 204
1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy]methyl]fenyl]sulfonyl]-4(S)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamíd
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Přípravy I, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Přípravy Clil, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 72%
Teplota tavení - 64- °C.
[a]23 D = -22,7° (c = 0,51; CHC13).
Příklad 205
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[4-(lH-imidazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy jmethyl]fenyl]sulfonyl]-4(S)• 9 ··« « • ·
162
-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle Příkladu 204, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 90%
Teplota tavení = 135 °C. [α]27 β = -5,3° (c = 0,4; CH3OH).
Příklad 206
1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxyJmethyl]fenylJ sulfonyl]-4(R)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamid
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 186, přičemž jako výchozí látky bylo použito 8-hydroxy-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)chinolinu, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 62%
Teplota tavení = 73 °C. [aJ27 D = +17,2° (c = 0,68; CH3OH).
Příklad 207
Methansulfonát 1-[[2,4-dichlor-3-[[[2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-methyl-8-chinolinyl]oxy J methyl]fenylJ-sulfonyl]-4(R)-methoxy-N-methyl-2(S)-pyrrolidinkarboxamidu
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn analogickým způsobem jako postup podle Příkladu 6, přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny připravené postupem podle • 9 «99 • ·
• 9 09* • 9 *
163
99
999999 • 9 9
9« 99
Příkladu 206, a tímto způsobem byl připraven výše uvedený požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 87% Teplota tavení = 134 °C. [a]23 D = +38o (c = o,52; CH3OH).
Farmakologické testy
Účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu byla vyhodnocena, podle prvního aspektu, jako funkce jejich schopnosti vázat se na bradykininové receptory B2. Z dosavadního stavu techniky je známo, že kininy, z nichž jedním ze základních reprezentativních látek je bradykinin, tvoří skupinu malých peptidů, které přispívají významně k zánětové reakci a z tohoto důvodu se předpokládá, že jsou zapojeny do patologických jevů zánětových onemocnění. Podobně je rovněž známo, že bradykinin představuje jedno z nejznámějších nejúčinnějších algezických činidel. Způsob účinkování kinínů a konkrétněji bradykininu umožňuje navázání peptidů na dva typy receptorů označovaných a B2· Receptor B2 náleží do velké skupiny receptorů se sedmi transmembránovými oblastmi navázanými na G-proteiny, přičemž se předpokládá, že jsou podrobněji zapojeny do patologických procesů uvedených výše. To je také důvod, proč produkty podle předmětného vynálezu, které mají schopnost se vázat na tyto B2 receptory, inhibovat vázání bradykininu a tím potlačovat jeho nežádoucí účinnost. Použitý test za účelem zjištěné této vlastnosti používá konkurenčního vazebného testu na CHO buněčné membrány exprimujíci lidský B2 receptor o za použití bradykininu označeného tritiem ([ H]-bradykinin) jako ligandu.
Získané výsledky jsou vyjádřeny jako hodnota K·,
9»>
9 9
9 <*· 9··9 φ · ·
164 ·* »· • · 9 9 t · ·Φ • 9 9 9 • 9 ·· • 99 <9 «99 vypočtená podle doporučené metody jejíž popis a použití je popsáno v publikaci D. Pruneau a kol., Br. J. Pharmacol. 1998, 125, str. 365-372.
Podle druhého aspektu sledování účinnosti bylo důležité ověřit, že sloučeniny podle předmětného vynálezu skutečně mají bradykinin-antagonistický charakter vůči B2 receptoru, to znamená, že tato sloučenina podle předmětného vynálezu, poté co se naváže na B2 receptor, nezpůsobuje symptomy analogické těm, které byly způsobeny navázáním bradykininu na tento B2 receptor. Tento antagonistický charakter je vyjádřen jako hodnota pA2, vypočtená podle biologického testu použitého za účelem zjištění inhibice kontrakce isolované lidské pupečníkové žíly sloučeninami podle předmětného vynálezu v přítomnosti bradykininu. Postup provádění testu a metoda vyhodnocení pA2 j sou uvedeny v článku D.Pruneau a kol., publikovaného v Br. J. Pharmacol. 1998, 125, str. 365-372 a J. L. Paques a kol., Br. J. Pharmacol. 1999, 126 (v tisku).
Hodnoty získané s některými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce č. I. Hodnota nalezené pro K| ukazují hodnoty nižší než 1 nM, což potvrzuje vynikající afinitu těchto sloučenin na bradykininové B2 receptory. Hodnoty zjištěné v případě pA2 představují reprezentativní hodnoty antagonistického charakteru sloučenin vzhledem k bradykininovému B2 receptoru.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu vzhledem k jejich bradykinin-antagonistickým vlastnostem ve vztahu k B2 receptoru, jsou vhodné k léčení bolesti a pro léčení četných patologických jevů do nichž je zapojen bradykinin
- 165
a jeho homology. Mezi tyto patologické stavy je možno zařadit septický a hemoragický šok, anafylaktické reakce, artroza, revmatoidni polyartritida, rinitida, astma, zánětová onemocnění gastrointestinálního traktu (například kolitida, rektitida, Crohnova nemoc), pankreatitida, určité karcinomy, dědičný angioedém, migréna, encefalomyelitida, meningitida, cerebrovaskulární příhody (zejména takové, které jsou způsobeny traumatickým cerebrálním šokem), určité neurologické poruchy, zánětová vaskulární stavy (například ateroskleróza a artritida nižších členů), bolestivé stavy (například cefalagie, dentální bolest, menstruační bolesti), předčasné kontrakce dělohy, cystitida a popáleniny. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být podobným způsobem vhodné pro zesilování účinku antivirových činidel.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které je možno použít ve formě volných bází nebo jejich netoxických adičních solí, v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem, je možno obecně předepsat pro terapeutické prostředky určené lidem v dávkách přibližně se pohybujících v rozmezí od 1 do 1000 mg/den, ve formě pro perorální podávání, pro intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní aplikaci, pro aplikaci transdermálním způsobem, pro podáváni ve formě aerosolů nebo jako čípků. Tyto sloučeniny jsou podobným způsobem aplikovatelné místně, zejména ve formě gelu nebo masti.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podobným způsobem použít v oblasti kosmetiky pro léčení patologických stavů kůže nebo skalpu.
· • 9 · · • · • · ·
166
TABULKA 1
Příklady Biologická aktivita Ki(nM) pA2
4 0,24 10
10 1,0 8,5
12 0,47 8,7
23 0,45 9,1
30 0,73 8,7
32 1,4 9,1
42 77 8,3
48 32 8,5
50 30 8,3
61 21 8,1
64A 0,034 9,3
73 10 8,4
75 2,8 8,3
77 6,1 8,6
83 14 7,9
87 15 8,2
89 55 8,0
101 50 8,4
103 21 7,9
105 7,7 8,3
109 15 8,3
11 5 35 8,5
123 8,1 8,4
166 5,8 8,2
170 7,8 8,0
174 8,8 8,1

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heterocyklická benzensulfonamidová sloučenina, vybraná ze skupiny zahrnující:
    (i) sloučeniny obecného vzorce I: ve kterém:
    Hetl představuje pětičlenný heterocyklus obsahující dusík, zejména imidazol, pyrazol nebo triazol,
    Het2 znamená čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující dusík, jehož struktura je
    následuj ící: R, / 1 _..n , -«O-* . —_0 1 ’ '''Z / r2 r\ n\ í—1 1 ! I 1 R, 1 R. z
    ··· ·
    168 ve kterých:
    představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, skupinu -CH20H, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylalkoxyskupinu (ve které každá cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkoxy-část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -NH-CO-CH^, -CO-NH2 nebo -CO-NH-CH^,
    R2 představuje atom vodíku nebo skupinu -Cí^OH, -CH2-O-CH3, -CONR3R4, skupiny
    R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CH2-NR3Rg, skupiny nebo
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyridinylmethylovou skupinu, pyridinylethylovou skupinu, benzoylovou skupinu,
    4-(aminoiminomethyl)benzoylovou skupinu, skupinu
    169
    -(CH2)m-CH20H, -(CH2)m-COOH, -(CH2)mCH2-0-(CH2)m-CH20H, -CO-(CH2)m-COOH, nebo skupinu
    Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo Rj a Rg společně představují s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny pětičlenný až šestičlenný N-heterocyklus, n j e 1, 2, 3 nebo 4, m je 1, 2 nebo 3, a (ii) adiční soli těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které Hetl představuje 1-(1H)-imidazolylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém:
    Het2 znamená 2(S)-pyrrolidinkarboxamidovou skupinu:
    CONR R
    3 4
    R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-CH2-NR5R6, pyridinylmethylovou skupinu nebo skupinu znamená skupinu (Ο^^-Ο^ΟΗ, pyridinylmethylovou skupinu nebo 4-(aminoiminomethyl)benzoylovou skupinu,
    Rg znamená methylovou skupinu nebo tvoří s a dusíkovým atomem, ke kterému je připojen, pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklus.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo
    2, ve kterém:
    Het2 znamená 2(S)-pyrrolidinkarboxamidovou skupinu obecného vzorce ve kterém představuje pyridinylovou skupinu nebo pyridinylmethylovou skupinu.
  5. 5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    (1) reakci 8-hydroxychinolinového derivátu obecného vzorce I1:
    0-M ·· ···· • · ♦ ·
    171 ve kterém:
    Hetl znamená pětičlenný heterocyklus obsahující dusík, který obsahuje celkově 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, a
    M znamená alkalický kov, zejména sodík nebo draslík, se sloučeninou obecného vzorce III:
    (III) ve kterém:
    X znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu, a znamená atom vodíku nebo skupinu OH, alkoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, v bezvodém rozpouštědle při teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do 50 °C po dobu 0,5 až 10 hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV:
    cooch3 ·· ·«··
    172 ve kterém:
    Hetl a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (2) hydrolýzu esterové funkční skupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce IV za účelem získání po okyselení sloučeniny obecného vzorce V:
    COOH ve kterém:
    Hetl a R-^ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (3) reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce
    V s aminem obecného vzorce VI:
    hnr3r4 (VI) ve kterém:
    R-, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n~CH2OH, - (CH2)^00(^-^ , -(CH2)n-CH2-NR5R6, skupiny
    -ch2 n-r5 nebo
    Ν'
    173 znamená alkylovou skupinu obsahuj ici 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu - (CH2)hj-CI^OH , - (CH2)m-C00R-^-£ ,
    -(CH2)m-CH2“0-(CH2)m-CH20H nebo chránící skupinu aminoskupiny (R^ a Rg nej sou současně chránícími skupinami aminoskupiny),
    Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ici 1 až 3 atomy uhlíku nebo chránící sk .plnu aminoskupiny,
    R33 představuje chránící skupinu acidické funkční skupiny, která se snadno hydrolyzuje, n j e 1, 2, 3 nebo 4, m j e 1, 2 nebo 3, v rozpouštědle v přítomnosti aktivátorů při teplotě blízké teplotě okolí (0 až 40 °C, ve výhodném provedení při teplotě 10 až 35 °C) po dobu 2 hodin až 50 hodin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce VII:
    ve kterém:
    Hetl, , Rg a R4 mají stejný význam jako je uvedeno shora, a (4) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny
    174 obecného vzorce VII za účelem odstranění chránící skupiny aminoskupiny nebo chránící skupiny acidické skupiny takovým způsobem, a nahrazení atomem vodíku takovým způsobem aby se získala sloučenina obecného vzorce I:
    ve kterém:
    Hetl, R-£, R2 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s výjimkou chránících skupin nahrazených atomy vodíku, a potom (5) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou za účelem získání odpovídající adiční soli s kyselinou.
  6. 6. Způsob příp avy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    (1) reakci sloučeniny obecného vzorce I získané ve stupni (4) způsobu podle nároku 5:
    ΦΦ φφ··
    175 φφ φφ · φφ · φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φ * φ φ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ ·· *φ φφφ (I) ve kterém:
    Hetl znamená 1-imidazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu nebo 1-(1,2,4-triazolyl)ovou skupinu,
    R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 znamená skupinu, která obsahuje primární nebo sekundární aminovou funkční skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu -(CH2)n-CH2-NHRg a skupinu kde Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a n znamená 1, 2, 3 nebo 4, s halogenovanou sloučeninou obecného vzorce :
    Y-(CH2)m-CH2OR13
    Y-(CH2)m'C00Rll nebo
    Y-(CH2)m-CH2-0-(CH2)m-CH2OR13
    - 176 - ♦ · ··
    0 0
    00 0 ve kterých:
    Y znamená atom halogenu, výhodně Br nebo I, m je 1, 2 nebo 3,
    R^-£ znamená chránící skupinu acidícké skupiny, jako je například t-butylová skupina, a
    R^3 znamená chránící skupiny alkoholové funkční skupiny, zejména acetylovou skupinu, v rozpouštědle v přítomnosti činidla alkalického charakteru při teplotě blízké teplotě okolí a po dobu 5 až 20 hodin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce VII:
    R.
    (VII) ve kterém:
    R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R4 znamená skupinu -(CH9)n Cř^-NR^R^ nebo skupinu ve které R$ znamená skupinu - (CH2)m-CT^OR-^ ,
    177 •Φ ·»·· (°¾) m-C00Rll nebo ' <CH2>m-CH2~0- (¾) nTCH20R13 ’ a
    Hetl, Rg, Rjj a R-^3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (2) provedení reakce, při které se odstraní chránící skupina všech alkoholových a kyselinových skupin za účelem nahrazení skupin R-^3 a R^ atomem vodíku, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, (3) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I s anorganickou nebo organickou kyselinou za účelem získání odpovídající soli.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
    (1) reakci chloridu kyseliny obecného vzorce VIII:
    (VIII) ve kterém:
    X znamená atom halogenu, ve výhodném provedení atom bromu, s heterocyklickým derivátem odpovídající obecnému vzorci:
    nebo •9 »4 ·· <· · 4 4 4 4 «44 * 4 4 4 44 4 4
    4* 4* 4444 4♦ ···· 44 4* 4· ♦·♦
    178 «4···· ve kterých:
    znamená atom vodíku, skupinu OH, alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, skupinu CH2OH, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkoxyskupinu, ve které cykloalkylová část obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a alkoxy část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 znamená skupinu ~CH2OH, -CH2OCH3,
    -CONH (CH2) nCH2NR5R12 , -C0NH(CH2)nCH20H, -CONH(CH2)nCOOR-L1 nebo skupinu n j e 1, 2, 3 nebo 4,
    R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    Rfl představuje chránící skupinu acidické skupiny, a R^2 znamená chránící skupinu aminové skupiny, v rozpouštědle v přítomnosti bazické látky při teplotě blízké teplotě okolí, po dobu 10 až 30 hodin, za účelem získání sloučeniny obecného vzorce IX:
    (IX) ve kterém:
    Het2 znamená skupinu R2
    - 179 -
    • 9 999* • 9 • 9 • 9 9 * 9 9 9 • • • 9 9 • 9 9 9 • 9 9 • • 9 9 9 9 • • • 9 • 9 • 9 9 9 • 9 • • • 99 9 9 · ·>· • 9 9 9 9
    a X, R-£, R2, Rh> R42 a n maJÍ stejný význam jako bylo uvedeno shora, (2) reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce IX s 8-hydroxychinolinovým derivátem obecného vzorce II:
    (II) ve kterém:
    Hetl znamená pětičlenný heterocyklus obsahující dusík, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku, a
    M znamená alkalický kov, zejména sodík nebo draslík, v bezvodém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C po dobu 0,5 až 10 hodin za účelem získání sloučeniny obecného vzorce X:
    ve kterém:
    Hetl a Het2 mají stejný význam jako je uvedeno shora, (3) v případě potřeby provedení reakce, při které se
    9 9
    180 •4 ··©♦ odstraní chránící skupiny za účelem nahražení R1:L nebo R12 atomem vodíku, přičemž účelem je získání sloučeniny obecného vzorce I:
    ve kterém:
    Hetl má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
    Het2 znamená skupinu R7 význam jako bylo uvedeno shora,
    Rj má stejný
    E2 znamená skupinu -CH20H, -CH20CH3, -CONH(CH2)nCH2NHR5, -CONH(CH2)nCH2OH, -CONH(CH2)nCOOH nebo skupinu
    -CO-NH-CHN-H
    99 99 ·· *
    9 9 9 9 9 · 99 • 9 99 « 9 9
    9 9 9 9 · 9 9 • t 99 99 999
    181 9 9· • · • 99
    999999 n je 1, 2 , 3 nebo 4, a
    Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a (4) v případě potřeby reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou za účelem získání odpovídající soli .
  8. 8. Terapeutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje v kombinaci fyziologicky přijatelný excipient, přinejmenším jednu sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I a jejich netoxické adiční soli podle nároku 1.
  9. 9. Použití látky, která je antagonistou bradykininového receptoru a analogických hormonů, přičemž toto použití je charakterizované tím, že použije látka, která je antagonistou bradykininu receptoru B2 a která je vybrána ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce
    I a jejich ne-toxické adiční soli podle nároku 1, k získání léčiva k terapeutickému použití proti patologickým stavům, ve kterých je zapojen bradykinin nebo jeho homology.
  10. 10. Použití podle nároku 9, při kterém je uvedené léčivo určeno k terapeutickému použití pro léčení bolestivých stavů.
  11. 11. Použití podle nároku 9, při kterém je uvedené Léčivo určeno k terapeutickému použití pro léčení zánětových stavů.
  12. 12. Použití podle nároku 9, při kterém je uvedené léčivo určeno k terapeutickému použití proti traumatickým stavům způsobeným prudkým šokem.
CZ20013067A 1999-02-26 2000-02-17 Heterocyklické benzensulfonamidové slouceniny jako antagonisty bradykininu CZ303169B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9902412A FR2790260B1 (fr) 1999-02-26 1999-02-26 Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013067A3 true CZ20013067A3 (cs) 2001-11-14
CZ303169B6 CZ303169B6 (cs) 2012-05-09

Family

ID=9542576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013067A CZ303169B6 (cs) 1999-02-26 2000-02-17 Heterocyklické benzensulfonamidové slouceniny jako antagonisty bradykininu

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6479515B1 (cs)
EP (1) EP1155013B1 (cs)
JP (1) JP4564666B2 (cs)
KR (1) KR20010102057A (cs)
CN (1) CN1340050A (cs)
AR (1) AR022754A1 (cs)
AT (1) ATE245640T1 (cs)
AU (1) AU2809600A (cs)
BG (1) BG105840A (cs)
BR (1) BR0008221A (cs)
CA (1) CA2371853C (cs)
CZ (1) CZ303169B6 (cs)
DE (1) DE60004017T2 (cs)
DK (1) DK1155013T3 (cs)
EE (1) EE04839B1 (cs)
ES (1) ES2202059T3 (cs)
FR (1) FR2790260B1 (cs)
HK (1) HK1041267A1 (cs)
HR (1) HRP20010619A2 (cs)
HU (1) HUP0200281A3 (cs)
ID (1) ID29914A (cs)
IL (1) IL144720A0 (cs)
MX (1) MXPA01008672A (cs)
NO (1) NO20014048D0 (cs)
NZ (1) NZ513732A (cs)
PL (1) PL199209B1 (cs)
PT (1) PT1155013E (cs)
SK (1) SK286710B6 (cs)
TN (1) TNSN00031A1 (cs)
WO (1) WO2000050418A1 (cs)
ZA (1) ZA200106250B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809093B2 (en) 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
JP2006516132A (ja) * 2002-12-19 2006-06-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ｎ−フェニルスルホンアミドブラジキニン拮抗薬
JP2006522835A (ja) * 2003-04-10 2006-10-05 アムジェン インコーポレイテッド 環状アミン誘導体およびブラジキニンによって媒介される炎症関連障害の処置におけるそれらの使用
WO2004099155A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (phenyl) amide derivates and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflamatory diseases
WO2004098590A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-bromo-5- (2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (1-(aminocarbonyl) eth-1-yl) amide derivatives and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
ES2314418T3 (es) 2003-05-02 2009-03-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de amidas del acido 4-bromo-5-(2-clorobenzoilamino)-1h-pirazol-3-carboxicilico y compuestos relacionados como antagonistas del receptor b1 de bradiquinina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
KR20090079914A (ko) * 2006-09-29 2009-07-22 그뤼넨탈 게엠베하 치환된 설폰아미드 유도체
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
AR073304A1 (es) * 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
NZ631419A (en) * 2012-02-29 2017-03-31 Baruch S Blumberg Inst Inhibitors of hepatitis b virus covalently closed circular dna formation and their method of use
CA3082948A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Pharvaris Netherlands B.V. Novel bradykinin b2 receptor antagonists
UY38706A (es) * 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
AR118983A1 (es) 2019-05-23 2021-11-17 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
TW202345810A (zh) 2022-03-25 2023-12-01 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物
WO2023180575A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists
WO2023180577A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Pharvaris Gmbh Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3617183A1 (de) 1985-11-16 1987-05-27 Bayer Ag Substituierte benzylether
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US5202336A (en) 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
US5610140A (en) 1991-04-01 1997-03-11 Cortech, Inc. Bradykinin receptor antagonists with neurokinin receptor blocking activity
CZ203693A3 (en) 1991-04-01 1994-07-13 Cortech Bradykinin antagonists
TW258739B (cs) 1992-04-04 1995-10-01 Hoechst Ag
US5610142A (en) 1992-10-08 1997-03-11 Scios Inc. Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of substituted 4-keto-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-alkanoic acids
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
US5510380A (en) 1993-02-19 1996-04-23 Sterling Winthrop, Inc. Nonpeptide bradykinin antagonists
AU680870B2 (en) 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
KR970707098A (ko) 1994-10-27 1997-12-01 후지야마 아키라 브라디키닌 길항제로서 피리도피리미돈, 퀴놀린 및 융합된 N-헤테로사이클(Pyridopyrimidones, quinolines and fused N-heterocycles as bradykinin antagonists)
JPH0940662A (ja) 1995-05-24 1997-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
FR2735128B1 (fr) 1995-06-07 1997-07-25 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique.
FR2737892B1 (fr) 1995-08-17 1997-10-24 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5834431A (en) 1995-09-08 1998-11-10 Cortech, Inc. Des-Arg9 -BK antagonists
US5849863A (en) 1995-09-08 1998-12-15 University Of Colorado Cytolytic bradykinin antagonists
GB9519077D0 (en) 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
FR2743073B1 (fr) * 1995-12-29 1998-02-20 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
AUPN952696A0 (en) * 1996-04-29 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
FR2751650B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2756562B1 (fr) * 1996-12-04 1999-01-08 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2765222B1 (fr) 1997-06-27 1999-12-31 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
EP1155013A1 (fr) 2001-11-21
BR0008221A (pt) 2001-11-20
DK1155013T3 (da) 2003-11-17
PL350234A1 (en) 2002-11-18
CA2371853A1 (en) 2000-08-31
JP2002537392A (ja) 2002-11-05
NO20014048L (no) 2001-08-20
HUP0200281A3 (en) 2003-05-28
EE04839B1 (et) 2007-06-15
ID29914A (id) 2001-10-25
ES2202059T3 (es) 2004-04-01
CN1340050A (zh) 2002-03-13
SK11922001A3 (sk) 2001-12-03
TNSN00031A1 (fr) 2005-11-10
CA2371853C (en) 2009-09-29
FR2790260B1 (fr) 2001-05-04
CZ303169B6 (cs) 2012-05-09
WO2000050418A9 (fr) 2001-02-22
DE60004017D1 (de) 2003-08-28
DE60004017T2 (de) 2004-07-01
HRP20010619A2 (en) 2002-08-31
WO2000050418A1 (fr) 2000-08-31
PL199209B1 (pl) 2008-08-29
PT1155013E (pt) 2003-12-31
NO20014048D0 (no) 2001-08-20
AU2809600A (en) 2000-09-14
US6479515B1 (en) 2002-11-12
EE200100444A (et) 2002-12-16
KR20010102057A (ko) 2001-11-15
HUP0200281A2 (en) 2002-06-29
ZA200106250B (en) 2002-07-30
AR022754A1 (es) 2002-09-04
HK1041267A1 (zh) 2002-07-05
MXPA01008672A (es) 2003-06-24
SK286710B6 (sk) 2009-03-05
ATE245640T1 (de) 2003-08-15
NZ513732A (en) 2001-09-28
BG105840A (en) 2002-04-30
EP1155013B1 (fr) 2003-07-23
JP4564666B2 (ja) 2010-10-20
FR2790260A1 (fr) 2000-09-01
IL144720A0 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013067A3 (cs) Heterocyklické benzensulfonamidové sloučeniny jako antagonisty bradykininu
EP0815100B1 (en) Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
SK33899A3 (en) Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
SK286779B6 (sk) N-Heterocyklické deriváty ako inhibítory NOS, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
US6667325B1 (en) Substituted pyrazole compounds
JP2000508335A (ja) 癌の治療方法
CZ82195A3 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase containing imidazole nucleus
EP1037880A1 (en) Retinoic acid mimetic anilides
EP1140904B1 (en) Farnesyl protein transferase inhibitors
EP0989983B1 (en) Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6800636B2 (en) Farnesyl protein transferase inhibitors
EP0252727A1 (en) Novel amino acid derivatives
EP1318996B1 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
DE60027718T2 (de) Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CZ87499A3 (cs) Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné při léčbě nádorových onemocnění tím, že inhibují farnesylprotein transferázu
SK33699A3 (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
AU2030700A (en) Tricyclic farnesyl protein transferase inhibitors
EP0261633A2 (en) 6-(Imidazolylphenyl)-4-imino-pyrimidinones hypotensive agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130217