DE60108394T2 - Sulfonyl-pyrrolidinderivate geeignet für die behandlung von neurologischen krankheiten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Sulfonyl-pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Aryl bedeutet, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist;
    R2 Aryl bedeutet, das gegebenenfalls mit Halogen oder Niederalkyl substituiert ist;
    R3 -OR', Cyano, Halogen, N-Hydroxy-amidino, -C(O)-OR, -C(O)NR'R'', -N(R')-C(O)-R4, -N(R')-S(O)2-R, -N(R')-C(S)-NR'R oder 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppen, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, unabhängig voneinander ausgewählt aus N oder O, die gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert sind, bedeutet;
    R4 Cycloalkyl, Phenyl oder Niederalkyl bedeutet, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist;
    R Niederalkyl bedeutet;
    R' Wasserstoff, Niederalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl, unabhängig voneinander, wenn mehr als ein R' vorliegt, bedeutet;
    R'' Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkyl, substituiert mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe, die 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus N oder O, die gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert sind, bedeutet, und
    n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, mit der Maßgabe, dass 1-[4-(Methylphenyl)sulfonyl]-5-phenyl-pyrrolidinmethanol ausgeschlossen ist.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I Affinität zu metabotropen Glutamatrezeptoren besitzen. Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus.
  • Im zentralen Nervensystem (ZNS) findet die Transmission von Stimuli durch die Wechselwirkung eines Neurotransmitters, der durch ein Neuron ausgesandt wird, mit einem Neurorezeptor statt.
  • L-Glutaminsäure, der am üblichsten auftretende Neurotransmitter im ZNS, spielt eine kritische Rolle bei einer Vielzahl von physiologischen Prozessen. Die Glutamat-abhängigen Stimulusrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt. Die erste Hauptgruppe, nämlich die ionotropen Rezeptoren, bilden Liganden-gesteuerte Innenkanäle. Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) gehören zu der zweiten Hauptgruppe und gehören weiterhin zu der Familie von G-Protein-gekuppelten Rezeptoren.
  • Bislang sind acht verschiedene Mitglieder von diesen mGluR bekannt und von diesen haben einige auch Untertypen. Auf der Grundlage von Strukturparametern, den unterschiedlichen Einflüsse auf die Synthese von sekundären Metaboliten und der unterschiedlichen Affinität auf chemische Verbindungen mit niederem Molekulargewicht können diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilt werden:
    mGluR1 und mGluR5 gehören zur Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören zur Gruppe II und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zur Gruppe III.
  • Liganden von metabotropen Glutamatrezeptoren, die zu der ersten Gruppe gehören, können für die Behandlung oder Verhinderung von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, wie Psychose, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, cognitiven Störungen und Gedächtnisdefiziten, sowie chronischem und akutem Schmerz verwendet werden.
  • Andere behandelbare Indikationen sind in diesem Zusammenhang beschränkte Hirnfunktion, verursacht durch Bypassoperationen oder Transplantationen, schlechte Blutzuführung zum Hirn, Wirbelsäulenschädigungen, Kopfschädigungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind Huntington Chorea, amyotrophe laterale Sklerose (ALS), Demenz, verursacht durch AIDS, Augenschädigungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, der durch Medikamente verursacht wird, sowie Zustände, die zu Glutamat-Mangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelspasmen; Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinsucht, Opiatsucht, Angstzustand, Erbrechen, Dyskinesie und Depressionen.
  • Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, racemische Gemische und deren entsprechende Enantiomeren, die vorstehend erwähnten Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, Medikamente, die auf einer erfindungsgemäßen Verbindung basieren und deren Herstellung, sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten der vorstehend erwähnten Art bzw. für die Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I im Umfang der vorliegenden Erfindung sind jene, worin
    R3 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppen, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, unabhängig voneinander ausgewählt aus N oder O, die gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert sind, bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus Imidazol, Pyrazol, [1,2,4]Triazol, [1,2,4]Oxadiazol oder Tetrazol, das gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist.
  • Die Nachstehenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    1. (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
    (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methyl-2H-tetrazol,
    (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-2-methyl-2H-tetrazol,
    (2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1-methyl-1H-tetrazol,
    (2R,5S)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-2-methyl-2H-tetrazol,
    (2R,5S)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-tetrazol,
    (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol,
    (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol,
    (2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol,
    (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-[1,2,4]triazol,
    (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-imidazol,
    (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-pyrazol,
    (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-tetrazol,
    (2RS,5SR)-3-Cyclopropyl-5-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl]-[1,2,4]oxadiazol,
    (2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-[1,2,4]triazol,
    (2R,5S)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-[1,2,4]triazol,
    (2S,5S)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-imidazol,
    (2S,5S)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-pyrazol,
    (2S,5S)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol,
    (2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-[1,2,4]triazol,
    {2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-2H-tetrazol,
    (2S,5S)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-imidazol, oder
    (2S,5S)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-[1,2,4]triazol.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus [1,3,4]Oxadiazol oder Oxazol, das gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist.
  • Die Nachstehenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-[1,3,4]oxadiazol,
    (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol,
    (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-oxazol,
    (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-propyl}-[1,3,4]oxadiazol, oder
    (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    R3 -N(R')-C(O)-R4 bedeutet und
    R4 Cycloalkyl oder Niederalkyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, bedeutet.
  • Die Nachstehenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    (2RS,5SR)-Cyclopropancarbonsäure-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-amid,
    (2SR,5SR)-Cyclopropancarbonsäure-{3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-amid, oder
    (2S,5S)-Cyclopropancarbonsäure-{3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-amid,
    (2SR,5SR)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid,
    (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-propionamid,
    (2RS,5RS)-N-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-acetamid,
    (2RS,5RS)-N-{5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentyl}-acetamid,
    (2S,5S)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid,
    (2RS,5RS)-2,2,2-Trifluor-N-{3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid, oder
    (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-isobutyramid.
  • Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    R3 -OR' bedeutet und
    R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
  • Die Nachstehenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol,
    (2S,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol,
    (2RS,5SR)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(2-methoxy-ethyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (2RS,5RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-methoxy-propyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin,
    (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butan-1-ol, oder
    (2S,5S)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methoxy-butyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    R3 -C(O)NR' R'' bedeutet und
    R' Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und
    R'' Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkyl, substituiert mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe, die 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N oder O, enthält, die gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeutet.
  • Die Nachstehenden sind Beispiele für solche Verbindungen:
    (2RS,5RS)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentansäureamid, oder
    (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionamid.
  • Verbindungen der Formel I, worin
    R3-N R')-S(O)2-R bedeutet und
    R Niederalkyl bedeutet und
    R' Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkyl, substituiert mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe, die 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N oder O, enthält, die gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeutet, sind auch bevorzugt.
  • (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-methansulfonamid ist ein Beispiel für eine solche Verbindung.
  • Die Erfindung umfasst alle stereoisomeren Formen, zusätzlich zu den Racematen.
  • Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff "Niederalkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, t-Butyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bevorzugt sind Cyclopropyl und Cyclopentyl.
  • Der Begriff "Cycloalkyl-Niederalkyl" bedeutet einen wie vorstehend definierten Niederalkylrest, der mit einer wie vorstehend definierten Cycloalkylgruppe substituiert ist, bevorzugt ist Cyclopropylmethyl.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Begriff "Aryl" bedeutet einen einwertigen aromatischen carbocyclischen Rest, der aus einem einzelnen Ring oder einem oder mehreren kondensierten Ringen, worin mindestens ein Ring in der Beschaffenheit aromatisch ist, besteht. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bedeutet einen einwertigen aromatischen cyclischen Rest, unter Einarbeiten von einem oder mehreren Heteroatomen. Der Begriff "5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppen, die 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N oder O, enthalten", umfasst Furyl, Pyrrolyl, 1H-Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 4H-Imidazolyl, 1H-Pyrazolyl, 3H-Pyrazolyl, 4H-Pyrazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1,3-Oxazolyl, 1H-[1,2,4]Triazolyl, 4H-[1,2,4]Triazolyl, 1H-[1,2,3]Triazolyl, 2H-[1,2,3]Triazolyl, 4H-[1,2,3]Triazolyl, [1,2,4]Oxadiazolyl, [1,3,4]Oxadiazolyl, [1,2,3]Oxadiazolyl, 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, [1,2,3,4]-Oxatriazolyl, [1,2,3,5]Oxatriazolyl, 1H-Pentazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und deren Dihydroderivate. Die Heteroarylgruppe ist gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert.
  • Bevorzugt sind die nachstehenden 5-gliedrigen Heteroarylgruppen: 1H-Imidazolyl, 1H-Pyrazolyl, 1H-[1,2,4]Triazolyl, [1,2,4]Oxadiazolyl, 4,5-Dihydro-[1,2,4]oxadiazolyl, [1,3,4]-Oxadiazolyl, Oxazolyl, 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl.
  • Bevorzugte 6-gliedrige Heteroarylgruppen sind Pyridyl oder Pyrimidyl.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00090002
    zur Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Figure 00090003
    und, falls erwünscht, Umwandeln einer funktionellen Gruppe von R3 in einer Verbindung der Formel I in eine andere funktionelle Gruppe,
    und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Verbindungen der Formel I können auch direkt durch einfaches untereinander Austauschen der funktionellen Gruppe an Position R3 durch eine weitere funktionelle Gruppe erhalten werden.
  • Gemäß der Erfindung wird eine geeignet substituierte Verbindung der Formel II, beispielsweise (2RS,5SR)-5-(4-Fluorphenyl)-1-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester, mit einer geeigneten Verbindung der Formel III, beispielsweise Toluol-4-sulfonylchlorid und Triethylamin (siehe Schema 1), umgesetzt. R1, R3 und n haben die früher angegebenen Bedeutungen. Die Reaktion gemäß bekannten Verfahren wird bei Raumtemperatur innerhalb 16 Stunden in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlormethan, ausgeführt.
  • Schema 1
    Figure 00100001
  • Eine Verbindung der Formel II wird durch Umsetzen einer geeigneten Verbindung der Formel V mit Acetaminomalonsäurediethylester (IV), gefolgt von Hydrierung auf Platinoxid, gemäß Schema 2, hergestellt.
  • Schema 2
    Figure 00100002
  • Eine stereoselektive Synthese einer Verbindung der Formel II kann durch Umsetzen von gegebenenfalls reinem N-Boc-Pyroglutamat mit (4-Fluor-phenyl)magnesiumbromid gemäß den in Tetrahedron Letters 34, 6317-6320, 1999, J. Med. Chem. 39, 2594-2608, 1996 und Tetrahedron: Asymmetry 10, 2245-2303, 1999, beschriebenen Verfahren erreicht werden.
  • Schema 3 zeigt, wie die Verlängerung der Seitenkette, ausgehend von einer Verbindung der Formel Ia, beispielsweise (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (Beispiel 1), erreicht werden kann. Beispielsweise werden nach Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden Alkohol Mesylierung und nukleophile Substitution durch Cyanidverbindungen der Formel Ic mit einer Seitenkette mit 2 C-Atomen erhalten. Verbindungen der Formel Ia1, die 3 C-Atome in der Seitenkette enthalten, werden durch Oxidation des Alkohols zu dem Aldehyd VII, gefolgt von Wittig-Reaktion und Hydrierung hergestellt.
  • Schema 3
    Figure 00110001
  • Tetrazolylderivate der Formel If (beispielsweise Beispiele 27, 39, 40, 49, 50) können durch eine 1,3-dipolare Addition von Natriumazid an ein Nitril der Formel Iclhergestellt werden. Das Nitril wird vorzugsweise durch die Umwandlung der Estergruppe einer Verbindung der Formel Ia2 in das Amid und Dehydrieren des Amids mit Phosphoroxychlorid erhalten. Methyl-1,2,4-triazolylderivate der Formel Ig (beispielsweise Beispiele 26, 69, 70) können durch Addition von Methylhydrazin an das Nitril hergestellt werden. Die Cyanogruppe einer Verbindung der Formel Ic1 kann zu dem entsprechenden Amin weiter hydriert werden, das mit einem geeigneten Acylchlorid acyliert werden kann, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel Ie (beispielsweise Beispiele 9, 15, 16). Die Acylierung wird vorzugsweise mit Pyridin in Dichlormethan ausgeführt. Eine Übersicht von diesen Reaktionen wird nachstehend in Schema 4 gegeben. R4 hat die früher angegebene Bedeutung.
  • Schema 4
    Figure 00120001
  • Die Bildung eines 1,2,4-Oxadiazolylrings kann durch Kondensation von einer Säure der Formel VIII mit N-Hydroxyacetamidin erreicht werden, wie nachstehend: eine Lösung der Säure und 1,1'-Carbonyl-diimidazol wird in DMF bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. N-Hydroxy-acetamidin wird dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 16 h auf 80°C erhitzt. Nach Verdampfung und Solvatation in Essigsäure wird das Reaktionsgemisch unter Rückflussbedingungen für 2 h erhitzt und nach Reinigung wird unter Anwendung bekannter Verfahren eine Verbindung der Formel Ih (beispielsweise Beispiel 25) erhalten (siehe Schema 5).
  • 1,2,4-Oxadiazolylderivate der Formel Ij (beispielsweise Beispiel 13) können aus dem Nitril der Formel Ic1 durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt werden, unter Gewinnung des Carboxamidins Ii, das mit Essigsäure in DMF in Gegenwart von 1,1'-Carbonyl-diimidazol kondensiert wird, unter Bildung des 1,2,4-Oxadiazolylrings.
  • Schema 5
    Figure 00130001
  • Die Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel Ib1 kann durch bekannte Verfahren methyliert werden, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel Im, oder mit einem Halogenatom substituiert werden. Beispielsweise ergibt die Umsetzung mit Thionylchlorid das entsprechende Chloralkylderivat (Ik). Das Halogenatom kann mit Hilfe von Natriumhydrid bei 0°C gegen ein cyclisches Amin, beispielsweise 1,2,4-Triazol (siehe Beispiel 82), substituiert werden. Das Produkt, eine Verbindung der Formel II, wird durch bekannte Verfahren gereinigt. In Schema 6 bedeutet X, unabhängig voneinander, ein N-Atom oder ein C-Atom.
  • Schema 6
    Figure 00140001
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze können leicht gemäß an sich bekannten Verfahren und unter Berücksichtigung der Beschaffenheit der in ein Salz umzuwandelnden Verbindung hergestellt werden. Anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, sind für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen aus basischen Verbindungen der Formel I geeignet. Verbindungen, die die Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder dergleichen enthalten, basische Amine oder basische Aminosäure, sind für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen aus sauren Verbindungen geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze besitzen, wie bereits vorstehend erwähnt, Affinität für metabotrope Glutamatrezeptoren (Gruppe 1 mGlu-Rezeptoren) und können für die Behandlung oder Verhinderung von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, wie Psychose, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, kognitiven Störungen und Gedächtnisdefiziten, sowie akutem und chronischem Schmerz, verwendet werden. Andere behandelbare Indikationen sind eingeschränkte Hirnfunktion, verursacht durch Bypassoperationen oder Transplantate, schlechte Blutzuführung zu dem Gehirn, Wirbelsäulenschädigungen, Kopfschädigungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind Alzheimer-Krankheit, Huntington Chorea, ALS, Demenz, verursacht durch AIDS, Augenschädigungen, Retinopathie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, der durch Medikamente verursacht wird, sowie Zustände, die zu Glutamat-Mangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelspasmen, Konvulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinsucht, Psychosen, Opiatsucht, Angstzustand, Erbrechen, Dyskinesie und Depressionen.
  • Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen wurde unter Anwendung des nachstehenden Verfahrens getestet: cDNA-codierender Ratten-mGlu-1a-Rezeptor wurde in EBNA-Zellen, unter Verwendung eines Verfahrens, beschrieben von E.-J. Schlaeger und K. Christensen (Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture; Cytotechnology, 30: 71-83, 1999), übergangsmäßig transfiziert. [Ca2+]I-Messungen wurden an mGlu-1a-transfizierten EBNA-Zellen nach Inkubation der Zellen mit Fluo-3 AM (0,5 μM Endkonzentration) für 1 Stunde bei 37°C durchgeführt, gefolgt von 4 Waschungen mit Assaypuffer (DMEM, ergänzt mit Hank's Salz und 20 mM HEPES. [Ca2+]I-Messungen wurden unter Verwendung eines fluorimetrischen Bildplattenlesers (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, Kalifornien, USA) ausgeführt. Wenn Verbindungen als Antagonisten bewertet wurden, wurden sie gegen 10 μM Glutamat als Agonist getestet.
  • Die Inhibierungs(Antagonisten)- oder Aktivierungs(Agonisten)-Kurven wurden mit einer logistischen Vier-Parameter-Gleichung angepasst, zur Gewinnung von EC50, IC50 und Hill-Koeffizient, unter Anwendung der iterativen nicht linearen Kurvenanpassungs-Software Origin (Microcal Software Inc., Northampton, Mass., USA).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mGlu-Rezeptoragonisten der Gruppe 1. Die Verbindungen zeigen Wirksamkeit, wie in dem vorstehend beschriebenen Assay gemessen, von 10 μM oder weniger, typischerweise 1 μM oder weniger, und idealerweise 0,3 μM oder weniger.
  • In der nachstehenden Tabelle werden einige spezielle Wirksamkeitsdaten gezeigt:
  • Figure 00160001
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, angewendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Jedoch kann die Verabreichung auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Wirksubstanz sind jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln. keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dergleichen. Hilfsstoffe, wie Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle und dergleichen, können für wässrige Injektionslösungen von in Wasser löslichen Salzen von Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind in der Regel jedoch nicht notwendig. Geeignete Träger für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Zusätzlich können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisatoren, Stabilisatoren, Netzmittel; Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Wie bereits erwähnt, sind Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch inerten Exzipienten enthalten, auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie auch ein Verfahren für die Herstellung solcher Arzneimittel, umfassend das Bringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon und, falls erwünscht, einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen, zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern, in eine galenische Dosierungsform.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich an die einzelnen Erfordernisse in jedem besonderen Fall angepasst sein. Im Allgemeinen ist die wirksame Dosierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung zwischen 0,01–20 mg/kg/Tag, wobei eine Dosierung von 0,1–10 mg/kg/Tag für alle beschriebenen Indikationen bevorzugt ist. Die tägliche Dosierung für einen erwachsenen Menschen, der ein Gewicht von 70 kg aufweist, liegt folglich zwischen 0,7–1400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 7 und 700 mg pro Tag.
  • Schließlich ist, wie vorstehend erwähnt, die Anwendung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon für die Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die Bekämpfung oder Verhinderung von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen der vorstehend erwähnten Art auch eine Aufgabe der Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
  • a) Acetamido[2-(4-fluorbenzoyl)-ethyl]malonsäurediethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Acetaminomalonsäurediethylester (4,34 g, 0,02 Mol) in EtOH (30 ml) wurde bei Raumtemperatur Natriumethanolat (1,46 g, 20,4 mMol) und anschließend 3-Chlor-4'-fluor-propiophenon (3,73 g, 0,02 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflussbedingungen für 5 h erhitzt, auf Eiswasser (70 ml) gegossen, angesäuert (25 ml 3N Schwefelsäure) und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, unter Gewinnung eines braunen Öls (7,95 g). Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab Acetamido[2-(4-fluorbenzoyl)-ethyl]malonsäurediethylester (5,72 g, Ausbeute 78%) als einen weißlichen Feststoff, Fp. 73°C.
  • b) (RS)-2-(4-Fluorphenyl)-1-pyrrolidin-5-carbonsäuremethylester
  • Eine gerührte Lösung von Acetamido[2-(4-fluorbenzoyl)-ethyl]malonsäurediethylester (5,72 g, 15,6 mMol) in konzentrierter Salzsäure (45 ml) wurde unter Rückflussbedingungen für 15 h erhitzt, filtriert und eingedampft. Anschließend wurde Salzsäure in MeOH (3N, 30 ml) zugegeben und die Lösung für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, gesättigte NaHCO3-Lösung wurde zugegeben (50 ml) und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, unter Gewinnung von (RS)-2-(4-Fluorphenyl)-1-pyrrolidin-5-carbonsäuremethylester (2,3 g, Ausbeute 67%) als ein schwach braunes Öl, MS: m/e=221 (M+).
  • c) (2RS,5SR)-5-(4-Fuorphenyl)-1-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
  • Hydrierung von (RS)-2-(4-Fluorphenyl)-1-pyrrolidin-5-carbonsäuremethylester (2,3 g, 10,4 mMol) auf Platinoxid (260 mg) in MeOH (120 ml) für 3 h bei Raumtemperatur ergab (2RS,5SR)-5-(4-Fluorphenyl)-1-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2,27 g, Ausbeute 98%) als ein hellbraunes Öl, MS: m/e=224,2 (M+H+).
  • d) (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2,27 g, 10,2 mMol) und Triethylamin (2,13 ml, 15,3 mMol) in Dichlormethan (60 ml) wurde bei 0°C Toluol-4-sulfonylchlorid (2,32 g, 12,2 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt, eingedampft, in Wasser (50 ml) gelöst und mit Dichlormethan (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (40 ml), Salzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Diethylether/Hexan gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung, weißlicher Feststoff, Fp. 91°C und MS: m/e=378,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 2
  • (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)- pyrrolidin-2-yl]-methanol
  • Reduktion vom (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester mit Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äquiv.) in THF bei RT, wässrige Aufarbeitung und Kristallisation aus Diethylether/Hexan ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 82°C und MS: m/e=350 (M+H+).
  • BEISPIEL 3
  • (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (1,3 g, 3,44 mMol) in MeOH (75 ml) und Ammoniumhydroxidlösung (50 ml, 25%) wurde für 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Volumen der Lösung wurde auf 50 ml vermindert und Wasser (150 ml) wurde zugegeben. Die Titelverbindung fiel als ein weißer Feststoff (0,95 g, Ausbeute 76%) aus, Fp. 137°C und MS: m/e=363,1 (M+H+).
  • BEISPIEL 4
  • (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonitril
  • Ein gerührtes Gemisch von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureamid (1,15 g, 3,17 mMol) und Phosphoroxychlorid (8 ml) wurde 5 min unter Rückflussbedingungen erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff (0,9 g, Ausbeute 82%), Fp. 128°C und MS: m/e=344 (M+).
  • BEISPIEL 5
  • (2RS,5SR)-2-Chlormethyl-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Ein gerührtes Gemisch von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol (1,25 g, 3,58 mMol) und Thionylchlorid (2 ml) wurde 4 h auf 80°C erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff (1,12 g, Ausbeute 85%), Fp. 130°C und MS: m/e=367 (M+).
  • BEISPIEL 6
  • (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-(pyridin-3-yl-methyl)-amidhydrochlorid
  • a) (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (4,35 g, 11,5 mMol) in 1N Kaliumhydroxidlösung (100 ml) wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Wässrige Aufarbeitung ergab (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure (4,05 g, Ausbeute 97%) als einen weißen Feststoff, Fp. 166°C.
  • b) (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäurechlorid
  • Zu einer gerührten Suspension von (2RS,5SR)-5-(4-Fluorphenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure (4,05 g, 11,1 mMol) in Toluol (60 ml) wurde Thionylchlorid (1,21 ml, 16,7 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 1,5 h bei 80°C gerührt. Verdampfung des Lösungsmittels ergab (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäurechlorid als einen hellbraunen Feststoff.
  • c) (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-(pyridin-3-yl-methyl)-amidhydrochlorid
  • Zu einer gerührten und gekühlten Lösung (0°C) von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäurechlorid (764 mg, 2 mMol) in Dichlormethan (30 ml) wurde Pyridin (0,16 ml, 2 mMol) und 3-Picolylamin (0,18 ml, 1,8 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Wässrige Aufarbeitung, Bildung des Hydrochlorids (3N MeOH/HCl) und Kristallisation (Diethylether) ergab die Titelverbindung (0,69 g, Ausbeute 70%) als einen weißen Feststoff, Fp. 186°C und MS: m/e=454,5 (M+H+).
  • BEISPIEL 7
  • (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-N-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carboxamidin
  • Zu einer gerührten Suspension von (2RS,5SR)-5-(4-Fluorphenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonitril (0,74 g, 2,15 mMol) in EtOH (25 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,89 g, 6,45 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,30 g, 4,30 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflussbedingungen für 18 h erhitzt, der gebildete Niederschlag gesammelt, mit Dichlormethan/Methanol gewaschen. Die organischen Lösungsmittel wurden verdampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 3:2) gereinigt. Kristallisation aus Diethylether/Methanol ergab die Ti telverbindung (0,31 g, Ausbeute 38%) als einen weißen Feststoff, Fp. 217°C und MS: m/e=378,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 8
  • (2RS,5SR)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-methoxymethyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Zu einer gerührten und gekühlten Lösung (0°C) von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol in THF (10 ml) wurde Natriumhydrid (147 mg, 3,66 mMol, 60%) gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Methyljodid (0,34 ml, 5,5 mMol) bei 0°C zugegeben und das Rühren wurde 3 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Wässrige Aufarbeitung und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,53 g, Ausbeute 79%), Fp. 152°C und MS: m/e=364,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 9
  • (2RS,5SR)-N-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-acetamid
  • a) (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methylamin
  • Hydrierung von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin 2-carbonitril (1,22 g, 3,54 mMol) in 7N MeOH/NH3 bei RT mit Ra-Ni als Katalysator ergab (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methylamin (1,06 g, Ausbeute 86%) als ein schwach gelbes Öl.
  • b) (2RS,5SR)-N-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-acetamid
  • Acetylierung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 117°C und MS: m/e=391,2 (M+H+).
  • BEISPIEL 10
  • (2RS, 5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-acetonitril
  • Reaktion von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol (2,15 g, 6,15 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,57 ml, 7,38 mMol) gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1d ergab das entsprechende (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methansulfonat (2,60 g, 99%), das anschließend mit Kaliumcyanid (0,61 g, 9,43 mMol) in EtOH/Wasser (95:5; 130 ml) unter Rückflussbedingungen für 24 h erhitzt wurde. Wässrige Aufarbeitung und Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 2:3) ergab das Ausgangsmaterial (1,02 g, 47%) und die Titelverbindung (0,64 g, Ausbeute 29%) als einen weißlichen Feststoff, Fp. 116°C und MS: m/e=359,2 (M+H+).
  • BEISPIEL 11
  • (2RS,5SR)-[1-(4-Ethyl-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol
  • Die Titelverbindung, schwach gelbes Öl, MS: m/e=363 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1d aus (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester und 4-Ethyl-benzolsulfonylchlorid und anschließende Reduktion von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-ethyl-benzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
  • BEISPIEL 12
  • (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-acetamidin
  • Die Titelverbindung, weißlicher Feststoff, Fp. 84°C und MS: m/e=390,3 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-acetonitril hergestellt.
  • BEISPIEL 13
  • (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Eine Lösung von Essigsäure (0,11 ml, 1,99 mMol), 1,1'-Carbonyl-diimidazol (0,32 g, 1,99 mMol) in DMF (12 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-N-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carboxamidin (0,50 g, 1,32 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 80°C gerührt und eingedampft. Essigsäure (10 ml) wurde zugegeben und das gerührte Gemisch wurde 2 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Wässrige Aufarbeitung, Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 1:1) und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung (0,36 g, Ausbeute 68%) als einen weißen Feststoff, Fp. 115°C und MS: m/e=246,1 (M+H+).
  • BEISPIEL 14
  • (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-[1,2,4]oxadiazol
  • Eine gerührte Lösung von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-N-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carboxamidin (0,49 g, 1,3 mMol) in Orthoameisensäuretriethylester (20 ml) wurde 2,5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Wässrige Aufarbeitung, Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigsäureethylester 4:1) und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung (0,11 g, Ausbeute 22%) als einen weißen Feststoff, Fp. 165°C und MS: m/e=387 (M+).
  • BEISPIEL 15
  • (2RS,5SR)-N-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-propionamid
  • Acylierung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c und Kristallisation aus Essigsäure ethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 142°C und MS: m/e=405,4 (M+H+).
  • BEISPIEL 16
  • (2RS,5SR)-Cyclopropancarbonsäure-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-1-methyl]-amid
  • Acylierung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 154°C und MS: m/e=417,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 17
  • (2RS,5SR)-N-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-propionamid
  • Hydrierung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-acetonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9a und anschließende Acylierung von dem entsprechenden (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=419,4 (M+H+).
  • BEISPIEL 18
  • (2RS,5SR)-N-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-benzamid
  • Acylierung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff, Fp. 60°C und MS: m/e=467,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 19
  • (2RS,5SR)-Cyclopropancarbonsäure-{2-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-amid
  • Acylierung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c und Säulenchromatographie an Kieselgel ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=431, 5 (M+H+).
  • BEISPIEL 20
  • (2RS,5SR)-N-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-acetamid
  • Acetylierung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 124°C und MS: m/e=405,4 (M+H+).
  • BEISPIEL 21
  • (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, schwach gelbes Öl, MS: m/e=416,3 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 aus (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-acetamidin und Essigsäure hergestellt.
  • BEISPIEL 22
  • (2RS,5SR)-5-Cyclopropyl-3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, schwach gelbes Öl, MS: m/e=442,3 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 aus (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-acetamidin und Cyclopropyl-carbonsäure hergestellt.
  • BEISPIEL 23
  • (2RS,5SR)-3-[-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=402,0 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 aus (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-acetamidin hergestellt.
  • BEISPIEL 24
  • (2RS,5SR)-5-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 130°C und MS: m/e=300,1 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 aus (2RS,5SR)-5-Phenyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester, welcher gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1d aus (2RS,5SR)-5-Phenyl-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester und Toluol-4-sulfonylchlorid hergestellt wurde, hergestellt.
  • BEISPIEL 25
  • (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, weißlicher Feststoff, Fp. 128°C und MS: m/e=401,2 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 aus (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure und N-Hydroxy-acetamidin hergestellt.
  • BEISPIEL 26
  • (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
  • Zu einer frisch hergestellten Lösung von Salzsäure in EtOH (10 ml) wurde bei 0°C (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonitril (0,50 g, 1,45 mMol) gegeben, das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der hellbraune Feststoff (0,65 g) wurde in EtOH (10 ml) gelöst, Methyl-hydrazin (86,9 mg, 1,89 mMol) und Triethylamin (0,51 ml, 3,63 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, anschließend in Ameisensäure (10 ml) gelöst, bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt und unter Rückflussbedingungen für 1,5 h erhitzt. Verdampfung, wässrige Aufarbeitung, Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung (0,37 g, Ausbeute 64%) als einen weißen Feststoff, Fp. 160°C und MS: m/e=400 (M+).
  • BEISPIEL 27
  • (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-2-methyl-2H-tetrazol
  • a) (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-2H-tetrazol
  • Zu einer gerührten Lösung von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonitril (0,70 g, 2,03 mMol) in DMF (25 ml) wurde bei Raumtemperatur Natriumazid (0,40 g, 6,10 mMol) und Triethylaminhydrochlorid (0,42 g, 3,05 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei 120°C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen, angesäuert (2 N HCl) und der gebildete Feststoff wurde gesammelt, unter Gewinnung von (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-2H-tetrazol (0,73 g, Ausbeute 93%) als einen weißlichen Feststoff, Fp. 150°C.
  • b) (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-2-methyl-2H-tetrazol
  • Zu einer gerührten Lösung von (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-2H-tetrazol (0,72 g, 1,86 mMol) in Aceton (30 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,51 g, 3,72 mMol) und Methyljodid (0,23 ml, 3,72 mMol) bei Raumtemperatur gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h un ter Rückflussbedingungen erhitzt. Wässrige Aufarbeitung, Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 2:3) und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung (0,44 g, 59%) als einen weißen Feststoff, Fp. 150°C und MS: m/e=402, 4 (M+H+). Als zweites Produkt dieser Reaktion wurde (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-1-methyl-1H-tetrazol (0,26 g, Ausbeute 35%) als ein weißer Feststoff, Fp. 186°C und MS: m/e=402,4 (M+H+) erhalten.
  • BEISPIEL 28
  • 3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-5-methyl-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol (Gemisch von Diastereoisomeren; 2,5-cis)
  • Zu einer gerührten Suspension von (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-acetamidin (0,4 g, 1,06 mMol) in EtOH (12,5 ml)/Wasser (10 ml) wurde Acetaldehyd (4,2 ml, 74,4 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 8 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Verdampfung des Lösungsmittels, wässrige Aufarbeitung, ergab das Rohprodukt (0,5 g) als ein farbloses Öl. Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 3:2) und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 68 °C und MS: m/e=404, 4 (M+H+).
  • BEISPIEL 29
  • (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionamid
  • a) (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carboxaldehyd
  • Zu einer gerührten Lösung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol (8,12 g, 23,2 mMol) in Dichlormethan (150 ml) wurde Triethylamin (16,2 ml, 116 mMol) gegeben. Zu der gekühlten Lösung (0°C) wurde tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 15 min Pyridin-SO3-Komplex (18,3 g, 116 mMol), gelöst in DMSO (75 ml), gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt. Wässrige Aufarbeitung ergab (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carboxaldehyd (8,0 g, Ausbeute 99%) als ein hellbraunes Öl.
  • b) (2RS,55R)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester
  • Zu einer gekühlten (0°C) und gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,29 g, 32,2 mMol; 60%) in THF (60 ml) wurde innerhalb eines Zeitraums von 20 min Trimethylphosphonoacetat (5,31 ml, 36,8 mMol) in THF (40 ml) gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carboxaldehyd (8,0 g, 23,0 mMol) in THF (40 ml) tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 25 min zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei 55°C 2 h gerührt. Wässrige Aufarbeitung und weitere Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigsäureethylester 9:1) ergab das Produkt als ein farbloses Öl (5,77 g, 62%), das anschließend in MeOH (200 ml) gelöst und bei Raumtemperatur auf Pd-C (10%, 0,6 g) über einen Zeitraum von 1,5 h hydriert wurde, unter Gewinnung von (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluorphenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester (5,35 g, Ausbeute 92%) als ein farbloses Öl.
  • c) (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionamid
  • Die Titelverbindung, weißlicher Feststoff, Fp. 136°C und MS: m/e=391,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 aus (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 30
  • (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 91°C und MS: m/e=430,5 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 aus N-Hydroxy-acetamidin und (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluorphenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäure, die gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6a aus (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester hergestellt wurde, hergestellt.
  • BEISPIEL 31
  • (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 86°C und MS: m/e=373,1 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionamid hergestellt.
  • BEISPIEL 32
  • (2SR,5SR)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid
  • Hydrierung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9a und anschließende Acetylierung des entsprechenden (2SR,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamins gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=419,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 33
  • (2SR,5SR)-Cyclopropancarbonsäure-{3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-amid
  • Acylierung von (2SR,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=445,5 (M+H+).
  • BEISPIEL 34
  • (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-propionamidin
  • Die Titelverbindung, weißlicher Feststoff, Fp. 134°C und MS: m/e=406,4 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril hergestellt.
  • BEISPIEL 35
  • (2RS,5SR)-5-Cyclopropyl-3-{2-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, schwach braunes Öl, MS: m/e=455 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 aus (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-propionamidin und Cyclopropyl-carbonsäure hergestellt.
  • BEISPIEL 36
  • (2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, schwach braunes Öl, MS: m/e=430,1 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 aus (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-propionamidin und Essigsäure hergestellt.
  • BEISPIEL 37
  • (2RS,5SR)-Cyclopentancarbonsäure-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-amid
  • Acylierung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff, Fp. 147°C und MS: m/e=445,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 38
  • (2RS,5SR)-N-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2,2-dimethyl-propionamid
  • Acylierung von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c und Kristallisation aus Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 128°C und MS: m/e=433, 4 (M+H+).
  • BEISPIEL 39
  • (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methyl-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=416, 1 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27a/b aus (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-acetonitril hergestellt.
  • Ein zweites Produkt dieser Reaktion war (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-1-methyl-1H-tetrazol, farbloses Öl, MS: m/e=416,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 40
  • (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl)-ethyl}-2-methyl-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=430,4 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27a/b aus (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril hergestellt.
  • Ein zweites Produkt dieser Reaktion war (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]ethyl}-1-methyl-1H-tetrazol, farbloses Öl, MS: m/e=430,1 (M+H+).
  • BEISPIEL 41
  • (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-propionamid
  • Acylierung von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=433,4 (M+H+).
  • BEISPIEL 42
  • (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-2,2-dimethyl-propionamid
  • Acylierung von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=461,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 43
  • (2RS,5RS)-Cyclopentancarbonsäure-{3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-amid
  • Acylierung von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=473,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 44
  • (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol
  • Reduktion von (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester mit Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äquiv.) in THF bei RT, wässrige Aufarbeitung und Kristallisation aus EE/Hexan ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 93°C und MS: m/e=378,2 (M+H+).
  • BEISPIEL 45
  • (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyronitril
  • Überführung von (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(to-luol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-Propan-1-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 10 ergab die Titelverbindung als weißlichen Feststoff, Fp. 74°C und MS: m/e=386 (M+).
  • BEISPIEL 46
  • (2RS,5RS)-N-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-acetamid
  • Hydrierung von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyronitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9a und anschließende Acetylierung des entsprechenden (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butylamins gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=433,4 (M+H+).
  • BEISPIEL 47
  • (2RS,5RS)-Cyclopropancarbonsäure-{4-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-amid
  • Acylierung von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]butylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=459,5 (M+H+).
  • BEISPIEL 48
  • (2RS,5RS)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentansäureamid
  • Überführung von (2RS,55R)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 29a-c ergab die Titelverbindung als einen weißlichen Halbfeststoff, MS: m/e=419,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 49
  • (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-2-methyl-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, hellgelber Feststoff, Fp. 107°C und MS: m/e=444,3 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27a/b aus (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyronitril hergestellt.
  • BEISPIEL 50
  • (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1-methyl-1H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 153°C und MS: m/e=444, 3 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27a/b aus (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyronitril hergestellt.
  • BEISPIEL 51
  • (2RS,5RS)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentannitril
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 79°C und MS: m/e=401,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentansäureamid hergestellt.
  • BEISPIEL 52
  • (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-butyramidin
  • Die Titelverbindung, weißer Schaum, MS: m/e=420,3 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyronitril hergestellt.
  • BEISPIEL 53
  • (2RS,5RS)-N-{5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentyl}-acetamid
  • Hydrierung von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentannitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9a und anschließende Acetylierung des entsprechenden (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentylamins gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=447,4 (M+H+).
  • BEISPIEL 54
  • (2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1-methyl-1H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 120°C und MS: m/e=458,4 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27a/b aus (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentannitril hergestellt.
  • Ein zweites Produkt dieser Reaktion war (2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-2-methyl-2H-tetrazol, hellgelber Feststoff, Fp. 77°C und MS: m/e=458,4 (M+H+).
  • BEISPIEL 55
  • (2RS,5RS)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-pentanamidin
  • Die Titelverbindung, weißer Schaum, MS: m/e=434,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 7 aus (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentannitril hergestellt.
  • BEISPIEL 56
  • (2RS,5SR)-N-{2-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-acetamid
  • a) (2RS,5SR)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
  • Reaktion von (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-carboxylat mit 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren 1d ergab (2RS,5SR)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester als weißlicher Feststoff, MS: m/e=398 (M+)
  • b) (2RS,5SR)-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol
  • Reduktion von (2RS,5SR)-1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester mit LiAlH4 gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 ergab (2RS,5SR)-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol als ein farbloses Öl, MS: m/e=370 (M+).
  • c) (2RS, 5SR)-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-acetonitril
  • Überführung von (2RS,5SR)-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 10 ergab (2RS,5SR)-[1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-acetonitril als ein hellgelbes Öl, MS: m/e=379 (M+).
  • d) (2RS,5SR)-N-{2-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-acetamid
  • Hydrierung von (2RS,5SR)-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-acetonitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9a und anschließende Acetylierung von dem entsprechenden (2RS,5SR)-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 103°C und MS: m/e=425,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 57
  • (2RS,5SR)-Cyclopropancarbonsäure-{2-[1-(4-chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-amid
  • Acylierung von (2RS,5SR)-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 80°C und MS: m/e=451,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 58
  • (2R,5S)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol
  • a) (2R,5S)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureethylester
  • Reaktion von (2R,5S)-5-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureethylester [hergestellt aus N-Boc-Pyroglutaminsäure-(S)-ethylester und (4-Fluor-phenyl)magnesiumbromid gemäß: a) Tetrahedron Letters 34 (1993) 6317-6320, b) Journal of Medicinal Chemistry 39 (1996) 2594-2608 und c) Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 2245-2303] und Toluol-4-sulfonylchlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1d ergab (2R,5S)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureethylester als einen weißen Feststoff, Fp. 78°C, [α]D 20= –36,9° (c=1,0151 in Chloroform) und MS: m/e=392,2 (M+H+).
  • Der (2S,5R)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-carbonsäureethylester [weißer Feststoff, Fp. 78°C, [α]D 20 = +34,7° (c=1,0709 in Chloroform) und MS: m/e=392,2 (M+H+)] wurde aus (2S,5R)-5-(4-Fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureethylester hergestellt.
  • b) (2R,5S)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol
  • Reduktion von (2R,5S)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureethylester gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 140°C, [α]D 20 = –135,3° (c=1,0642 in Chloroform) und MS: m/e=350,2 (M+H+).
  • (2S,5R)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol: weißer Feststoff, Fp. 140°C, [α]D 20 = +135,9° (c=1,0789 in Chloroform) und MS: m/e=350,1 (M+H+).
  • BEISPIEL 59
  • (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionamid
  • Die Titelverbindung, hellgelber Schaum, [α]D 20 = –124,4° (c=1,0865 in Chloroform) und MS: m/e=391,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 29 aus (2R,5S)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol hergestellt.
  • (2S,5R)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-propionamid: hellgelber Schaum, [α]D 20 = +124,2° (c=1,1010 in Chloroform) und MS: m/e=391,2 (M+H+).
  • BEISPIEL 60
  • (2S,5S)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid
  • a) (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril
  • Reaktion von (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionamid gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 ergab (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril als ein hellbraunes Öl, [α]D 20 = –95,0° (c=1,0972 in Chloroform) und MS: m/e=372 (M+).
  • (2S,5R)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-propionitril: hellbraunes Öl, [α]D 20 = +94,4° (c=1,0955 in Chloroform) und MS: m/e=372 (M+).
  • b) (2S,5S)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid
  • Die Titelverbindung, farbloser Halbfeststoff, [α]D 20 = –70,7° (c=1,1206 in Chloroform) und MS: m/e=419,3 (M+H+), wurde wie für die racemische Verbindung (Beispiel 32) beschrieben aus (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril hergestellt.
  • (2R,5R)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid: farbloser Halbfeststoff, [α]D 20 = +71,6° (c=1,1446 in Chloroform) und MS: m/e=419,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 61
  • (2S,5S)-Cyclopropancarbonsäure-{3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-amid
  • Die Titelverbindung, kristallisierte aus Öl, weiß, [α]D 20 = –61,7 ° (c=1, 0926 in Chloroform) und MS: m/e=445, 4 (M+H+) wurde wie für die racemische Verbindung (Beispiel 33) beschrieben aus (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril hergestellt.
  • (2R,5R)-Cyclopropancarbonsäure-{3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-amid: kristallisierte aus Öl, weiß, [α]D 20 = +60,2° (c=1,0764 in Chloroform) und MS: m/e=445,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 62
  • (2R,5S)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-2-methyl-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, kristallisierte aus Öl, weiß, [α]D 20 = –58,6° (c=1,0632 in Chloroform) und MS: m/e=430,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27 aus (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril hergestellt.
  • (2S,5R)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-2-methyl-2H-tetrazol: kristallisierte aus Öl, weiß, [α]D 20 = +59,3° (c=1,0812 in Chloroform) und MS: m/e=430,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 63
  • (2R,5S)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, kristallisierte aus Öl, hellgelb, [α]D 20 = –97,6° (c=1, 0795 in Chloroform) und MS: m/e=430, 2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27 aus (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril hergestellt (siehe Beispiel 62, Regioisomer).
  • (2S,5R)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-tetrazol: kristallisierte aus Öl, hellgelb, [α]D 20 = +100,7° (c=1,0749 in Chloroform) und MS: m/e=430,1 (M+H+).
  • BEISPIEL 64
  • (2S,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 96°C, [α]D 20 = –97,1° (c=1,0723 in Chloroform) und MS: m/e=378,2 (M+H+)] wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 44 aus (2S,SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester [siehe Beispiel 59: farbloses Öl, [α]D 20 = –96,4° (c=1,0992 in Chloroform) und MS: m/e=406, 1 (M+H+)] hergestellt.
  • (2R,5R)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol: weißer Feststoff, Fp. 96°C, [α]D 20 = +97,5° (c=1,1287 in Chloroform) und MS: m/e=378,2 (M+H+); [(2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester: farbloses Öl, [α]D 20 = +94,0° (c=1,0868 in Chloroform) und MS: m/e=406,1 (M+H+)].
  • BEISPIEL 65
  • (2RS,5SR)-3-[1-(4-Chlor-benzolsulfon 1)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionamid
  • a) (2RS,5SR)-3-[1-(4-Chlor-benzolsulfon 1)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester
  • Reaktion von (2RS,5SR)-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-methanol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 29a/b ergab (2RS,5SR)-3-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester als ein farbloses Öl, MS: m/e=426,1 (M+H+).
  • b) (2RS,5SR)-3-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionamid
  • Die Titelverbindung, hellbrauner Feststoff, Fp. 114°C und MS: m/e=411 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 aus (2RS,5SR)-3-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4- fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 66
  • (2RS,5RS)-N-{3-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid
  • a) (2RS,5SR)-3-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril
  • Reaktion von (2RS,5SR)-3-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionamid gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 ergab (2RS, 5SR)-3-[1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril als einen weißen Feststoff, Fp. 108°C und MS: m/e=393 (M+).
  • b) (2RS,5RS)-N-{3-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid
  • Hydrierung von (2RS,5SR)-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9a und anschließende Acetylierung des entsprechenden (2RS,5SR)-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamins gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 49°C und MS: m/e=439,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 67
  • (2RS,5SR)-3-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol
  • Reduktion von (2RS,5SR)-3-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=498 (M+).
  • BEISPIEL 68
  • (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyramid
  • Ein Gemisch von (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toloul-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyronitril (2,0 g, 5,17 mMol) und konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) wurde 17 h bei RT gerührt, in 150 ml Eis/Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Schaum, MS: m/e=404 (M+).
  • BEISPIEL 69
  • (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=443,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 26 aus (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyronitril und Methylhydrazin hergestellt.
  • BEISPIEL 70
  • (2RS,5RS)-3-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=443,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 26 aus (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyronitril und Methylhydrazin hergestellt.
  • BEISPIEL 71
  • (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • a) (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-buttersäure
  • Ein gerührtes Gemisch von (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyramid (1,57 g, 3,88 mMol) und konzentrierter Salzsäure (30 ml) wurde für 3 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, in Eis/Wasser (150 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (2 × 80 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, unter Gewinnung von (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-buttersäure (1,45 g, Ausbeute 92%) als einen weißlichen Feststoff, Fp. 87°C und MS: m/e=404,4 (M–H+).
  • b) (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 91°C und MS: m/e=443 (M+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 aus N-Hydroxy-acetamidin und (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-buttersäure hergestellt.
  • BEISPIEL 72
  • (2RS,5RS)-3-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=430,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 aus (2RS,5RS)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-butyramidin hergestellt.
  • BEISPIEL 73
  • (2RS,5SR)-5-{2-[1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-2-methyl-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Gummi, MS: m/e=450,2 (M+H+) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27a/b aus (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-chlor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril hergestellt.
  • Ein zweites Produkt dieser Reaktion war (2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-chlor-benzolsulfonyl)-pyrrolidin-2- yl]-butyl}-2-methyl-2H-tetrazol, weißer Feststoff, Fp. 122°C und MS: m/e=450, 2 (M+H+).
  • BEISPIEL 74
  • (2RS,5SR)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(2-methoxy-ethyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Methylierung von (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethan-1-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, MS: m/e=378,2 (M+H+).
  • BEISPIEL 75
  • (2RS,5SR)-3-Cyclopropyl-5-{2-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 129°C und MS: m/e=456,4 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 aus N-Hydroxy-cyclopropan-carboxamidin und (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäure hergestellt.
  • BEISPIEL 76
  • (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-benzamid
  • Acylierung von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=481,4 (M+H+).
  • BEISPIEL 77
  • (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-methansulfonamid
  • Reaktion von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamin mit Methansulfonylchlorid gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1d ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 123°C und MS: m/e=455,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 78
  • (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp.=145°C und MS: m/e=429,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 26 aus (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril und Methylhydrazin hergestellt.
  • BEISPIEL 79
  • (2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=429,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 26 aus (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionitril und Methylhydrazin hergestellt.
  • BEISPIEL 80
  • (2RS,5RS)-2,2,2-Trifluor-N-{3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid
  • Acylierung von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=473,1 (M+H+).
  • BEISPIEL 81
  • (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-3-methyl-thioharnstoff
  • Reaktion von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamin (0,5 g, 1,33 mMol) mit Methylisothiocyanat (117 mg, 1,59 mMol) in Dichlormethan (10 ml) bei RT und Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchroma tographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) ergab die Titelverbindung (0,48 g, Ausbeute 80%) als einen weißen Schaum, MS: m/e=450,4 (M+H+).
  • BEISPIEL 82
  • (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfoyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-[1,2,4]triazol
  • a) (2RS,5RS)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Reaktion von (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 ergab (2RS,5RS)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin als einen hellbraunen Feststoff, Fp. 81°C und MS: m/e=396,3 (M+H+).
  • b) (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-[1,2,4]triazol
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,2,4-Triazol (105 mg, 1,52 mMol) in DMF (15 ml) wurde Natriumhydrid (61 mg, 1,52 mMol; 60%ige Dispersion) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt, auf 0°C gekühlt und (2RS,5RS)-2-(3-Chlorpropyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin (0,50 g, 1,26 mMol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT und 16 h bei 50°C gerührt, in Eis/Wasser (70 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (70 ml) und Salzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (0,47 g, Ausbeute 87%) als ein farbloses Öl, MS: m/e=429,5 (M+H+).
  • BEISPIEL 83
  • (2RS,5RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-methoxy-propyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Methylierung von (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 ergab die Titelverbindung als hellgelbes Öl, MS: m/e=392,2 (M+H+).
  • BEISPIEL 84
  • (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=428,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 85
  • (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-pyrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=428,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Pyrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 86
  • (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=430,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 87
  • (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=430,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 88
  • (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-isobutyramid
  • Acylierung von (2RS,5RS)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propylamin gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6c ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=447,4 (M+H+).
  • BEISPIEL 89
  • (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-4-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=442,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 4-Methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 90
  • (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-2-meth 1-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e 442,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 2-Methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 91
  • (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-5-methyl-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=444,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 5-Methyl-1H-tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 92
  • (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-5-methyl-1H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=444,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 5-Methyl-1H-tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 93
  • (2RS,5SR)-3-Cyclopropyl-5-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl]-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 102°C und MS: m/e=442,3 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 aus N-Hydroxy-cyclopropan-carboxamidin und (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-essigsäure, die durch Hydrolyse von (2RS,5SR)-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-acetonitril hergestellt wurde, hergestellt.
  • BEISPIEL 94
  • (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl]-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 103°C und MS: m/e=416,2 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 13 aus N-Hydroxy-acetamidin und (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-essigsäure hergestellt.
  • BEISPIEL 95
  • (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl]-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=415,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 26 aus (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-acetonitril und Methylhydrazin hergestellt.
  • BEISPIEL 96
  • (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethanol
  • Reduktion von (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-essigsäuremethylester, hergestellt durch Veresterung von (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-essigsäure mit Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äquiv.) in THF bei RT, wässrige Aufarbeitung und Kristallisation aus EE/Hexan ergab die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 129°C und MS: m/e=364,1 (M+H+).
  • BEISPIEL 97
  • (2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=414,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(2-Chlor-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, hergestellt aus (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethanol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5, und 1H-Imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 98
  • (2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-pyrazol
  • Die Titelverbindung, weißer Feststoff, Fp. 121°C und MS: m/e=414,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(2-Chlor-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Pyrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 99
  • (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=416,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(2-Chlor-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 100
  • (2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=416,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(2-Chlor-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 101
  • (2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=415,1(M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(2-Chlor-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Triazol hergestellt.
  • BEISPIEL 102
  • (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-5-methyl-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=430,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(2-Chlor-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 5-Methyl-1H-tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 103
  • (2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-5-methyl-1H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=430,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(2-Chlor-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 5-Methyl-1H-tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 104
  • (2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-4-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=428,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(2-Chlor-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 4-Methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 105
  • (2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-2-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=428,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(2-Chlor-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 4-Methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 106
  • (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-imidazol
  • a) (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-carboxaldehyd
  • Oxidation von (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 29a und Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 1:1) ergab (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-carboxaldehyd als ein hellgelbes Öl.
  • b) (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-imidazol
  • Zu einer gekühlten (0°C) und gerührten Lösung von (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-carboxaldehyd (1,30 g, 3,46 mMol) wurde Glyoxal (0,8 ml, 40% in Wasser) und anschließend Ammoniumhydroxid (1,15 ml, 25% in Wasser) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0 °C und 15 h bei RT gerührt, in Wasser (30 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 19:1) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (1,18 g, 82%) als einen weißen Schaum, MS: m/e=414,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 107
  • (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, weißer Schaum, MS: m/e=428,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 106 aus (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butan-1-ol hergestellt.
  • BEISPIEL 108
  • (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=428,5 (M+H+), wurde durch Methylierung von (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-imidazol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 (Methyljodid, Natriumhydrid) hergestellt.
  • BEISPIEL 109
  • (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=442,2 (M+H+), wurde durch Methylierung von (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-imidazol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 (Methyljodid, Natriumhydrid) hergestellt.
  • BEISPIEL 110
  • (2R,5S)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, weißer Schaum, MS: m/e=414,1 (M+H+) und [α]D 20= –96,93° (c=1,0399 in Chloroform), wurde aus (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 106 hergestellt.
  • BEISPIEL 111
  • (2R,5S)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=428,2 (M+H+) und [α]D 20 = –69,7 ° (c=0,2770 in Chloroform), wurde durch Methylierung von (2R,5S)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-imidazol gemäß dem allge meinen Verfahren von Beispiel 8 (Methyljodid, Natriumhydrid) hergestellt.
  • BEISPIEL 112
  • (2R,5S)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-[1,2,4)triazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=429,2 (M+H+) und [α]D 20= –73,1° (c=0,3011 in Chloroform), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2R,55)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, das aus (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propanol gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 hergestellt wurde, und 1H-Triazol hergestellt.
  • BEISPIEL 113
  • (2S,5S)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=428,5 (M+H+) und [α]D 20= –68,5° (c=0,3050 in Chloroform), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2R,5S)-2-(3-Chlor-propyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 114
  • (2S,5S)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-pyrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=428,5 (M+H+) und [α]D 20= –67,7° (c=0,2955 in Chloroform), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2R,5S)-2-(3-Chlorpropyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Pyrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 115
  • (2R,5S)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-methoxy-propyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=392,1 (M+H+) und [α]D 20 = –82,7° (c=0,2682 in Chloroform), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus (2S,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol hergestellt.
  • BEISPIEL 116
  • (2RS, 5SR)-2-(2-Ethoxy-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e 392,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethan-1-ol und Ethyljodid hergestellt.
  • BEISPIEL 117
  • (2RS,5SR)-2-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=418,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethan-1-ol und Cyclopropylmethylbromid hergestellt.
  • BEISPIEL 118
  • (2S,5S)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=443,2 (M+H+) und [α]D 20 = –68,8° (c=0,3443 in Chloroform), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 26 aus (2S,5S)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyronitril und Methylhydrazin hergestellt.
  • BEISPIEL 119
  • (2S,5R)-3-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=443,2 (M+H+) und [α]D 20 = –53,7° (c=0,3929 in Chloroform), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 26 aus (2S,5S)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyronitril und Methylhydrazin hergestellt.
  • BEISPIEL 120
  • (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-4,6-dimethyl-pyrimidin
  • a) (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-butyramidin
  • (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-hydroxy-butyramidin (1,1 g, 2,62 mMol) wurde in EtOH (50 ml) und Essigsäure (5 ml) gelöst und an Ra-Ni bei Raumtemperatur für 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft und das Rohprodukt aus gesättigter NaHCO3-Lösung kristallisiert, unter Gewinnung von (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-butyramidin (0,81 g, 76%) als einen hellbraunen Feststoff.
  • b) (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-4,6-dimethyl-pyrimidin
  • Eine gerührte Lösung von (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-butyramidin (0,35 g, 0,87 mMol) in Pentan-2,4-dion (7 ml) wurde für 3 h auf 125°C erhitzt. Eindampfung und Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester) ergab die Titelverbindung (0,15 g, 38%) als ein hellgelbes Öl, MS: m/e=468, 3 (M+H+).
  • BEISPIEL 121
  • (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-4,6-dimethyl-pyrimidin
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=454,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 120b) aus (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-propionamidin hergestellt.
  • BEISPIEL 122
  • (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-pyrimidin
  • Eine gerührte Lösung von (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-butyramidin (0,33 g, 0,82 mMol) in 1,1,3,3-Tetraethoxy-propan (7 ml) und DMF (1, 5 ml) wurde für 1 h auf 150 °C erhitzt. Eindampfung und Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 98:2) ergab die Titelverbindung (73 mg, 20%) als ein hellbraunes Öl, MS: m/e=440,2 (M+H+).
  • BEISPIEL 123
  • (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-pyrimidin
  • Die Titelverbindung, helloranges Öl, MS: m/e=426,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 122 aus (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-N-propionamidin hergestellt.
  • BEISPIEL 124
  • (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-[1,3,4]oxadiazol
  • a) (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäurehydrazid
  • Zu einer gerührten Lösung von (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluorphenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäuremethylester (1,5 g, 3,7 mMol) in MeOH (15 ml) wurde Hydrazin hydrat (0,54 ml, 11,1 mMol) und p-TsOH (10 mg) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 24 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Eindampfung und Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 19:1) ergab (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäurehydrazid (1,25 g, 83%) als einen weißen Feststoff.
  • b) (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-[1,3,4]oxadiazol
  • Eine gerührte Lösung von (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäurehydrazid (0,4 g, 0,99 mMol) in Orthoameisensäuretriethylester (10 ml) wurde für 13 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, eingedampft und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/MeOH 98:2) gereinigt. Weitere Reinigung durch Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung (276 mg, 67%) als einen weißlichen Feststoff, Fp. 138°C und MS : m/e=416, 3 (M+H+).
  • BEISPIEL 125
  • (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=430,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 124 aus (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäurehydrazid und Orthoessigsäuretriethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 126
  • (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-oxazol
  • Ein gerührtes Gemisch von (2RS,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionaldehyd (375 mg, 1,0 mMol, hergestellt aus dem entsprechenden Alkohol durch Oxidation gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 29a), Tosylmethyl-isocyanat (199 mg, 1,0 mMol), Kaliumcarbonat (207 mg, 1,5 mMol) und MeOH (10 ml) wurde für 35 h unter Rückflussbedingungen erhitzt, eingedampft und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 4:1) gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (100 mg, 24%) als ein hellgelbes Öl, MS.: m/e=415,3 (M+H+).
  • BEISPIEL 127
  • (2RS,5RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methoxy-butyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=406,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butan-1-ol und Methyljodid hergestellt.
  • BEISPIEL 128
  • (2RS,5RS)-2-(4-Ethoxy-butyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=420,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butan-1-ol und Ethyljodid hergestellt.
  • BEISPIEL 129
  • (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-[1,3,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=430,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 124 aus (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-buttersäurehydrazid und Orthoameisensäuretriethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 130
  • (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=444,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 124 aus (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-buttersäurehydrazid und Orthoessigsäuretriethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 131
  • (2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=443,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(4-Chlor-butyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Triazol hergestellt.
  • BEISPIEL 132
  • (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl]-oxazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=401,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 126 aus (2RS,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-acetaldehyd und Tosylmethyl-isocyanat hergestellt.
  • BEISPIEL 133
  • (2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-pyrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=442,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(4-Chlor-butyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Pyrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 134
  • (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-[1,3,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=388,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 124 aus (2RS,5SR)-5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäurehydrazid und Orthoameisensäuretriethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 135
  • (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl]-[1,3,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=402,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 124 aus (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-essigsäurehydrazid und Orthoameisensäuretriethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 136
  • (2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=442,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(4-Chlor-butyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 137
  • (2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-4-methyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=456,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(4-Chlor-butyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 4-Methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 138
  • (2RS,5SR)-2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=416,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 124 aus (2RS,5SR)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-essigsäurehydrazid und Orthoessigsäuretriethylester hergestellt.
  • BEISPIEL 139
  • (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phen 1)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butan-1-ol
  • Reduktion von (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-buttersäuremethylester mit Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äquiv.) in THF bei RT, wässrige Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=392,2 (M+H+).
  • BEISPIEL 140
  • (2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=444,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(4-Chlor-butyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 141
  • (2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=444,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(4-Chlor-butyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 142
  • (2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-5-methyl-2H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, schwach gelbes Öl, MS: m/e=458,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(4-Chlor-butyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 5-Methyl-1H-tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 143
  • (2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-5-methyl-1H-tetrazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=458,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(4-Chlor-butyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 5-Methyl-1H-tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 144
  • (2RS,5RS)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentan-1-ol
  • Reduktion von (2RS,5RS)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentansäuremethylester mit Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äquiv.) in THF bei RT, wässrige Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als ein helloranges Öl, MS: m/e=406,2 (M+H+).
  • BEISPIEL 145
  • (2RS,5RS)-1-{5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentyl}-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e 456,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(4-Chlor-pentyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 146
  • (2RS,5RS)-1-{5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentyl}-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=457,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2RS,5RS)-2-(4-Chlor-pentyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Triazol hergestellt.
  • BEISPIEL 147
  • (2S,5S)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butan-1-ol
  • Reduktion von (2S,5S)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-buttersäuremethylester mit Lithiumaluminiumhydrid (1,5 Äquiv.) in THF bei RT, wässrige Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl, MS: m/e=392,3 (M+H+) und [α]D20 = –80,1° (c=1,0870 in Chloroform).
  • BEISPIEL 148
  • (2S,5S)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methoxy-butyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=406,1 (M+H+) und [α]D 20 = –76,2° (c=0,2558 in Chloroform), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 aus (2S,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butan-1-ol und Methyljodid hergestellt.
  • BEISPIEL 149
  • (2S,5S)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=442,3 (M+H+) und [α]D 20 = –64,3° (c=0,2673 in Chloroform), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2S,5S)-2-(4-Chlor butyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Imidazol hergestellt.
  • BEISPIEL 150
  • (2S,5S)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-[1,2,4]triazol
  • Die Titelverbindung, farbloses Öl, MS: m/e=443,3 (M+H+) und [α]D 20 = –72,5° (c=0,2358 in Chloroform), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 82b aus (2S,5S)-2-(4-Chlorbutyl)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin und 1H-Tetrazol hergestellt.
  • BEISPIEL 151
  • (2R,5S)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-[1,3,4]oxadiazol
  • Die Titelverbindung, hellgelbes Öl, MS: m/e=416,1 (M+H+) und [α]D 20 = –80,1° (c=0,2211 in Chloroform), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 124 aus (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-9-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionsäurehydrazid und Orthoameisensäuretriethylester hergestellt.
  • Beispiel A
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in einer herkömmlichen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkbestandteil 100
    Gepulverte Lactose 95
    Weiße Maisstärke 35
    Polyvinylpyrrolidon 8
    Na-Carboxymethylstärke 10
    Magnesiumstearat 2
    Tablettengewicht 250
  • Beispiel B
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in einer herkömmlichen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkbestandteil 200
    Gepulverte Lactose 100
    Weiße Maisstärke 64
    Polyvinylpyrrolidon 12
    Na-Carboxymethylstärke 20
    Magnesiumstearat 4
    Tablettengewicht 400
  • Beispiel C
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzungen werden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkbestandteil 50
    Kristalline Lactose 60
    Mikrokristalline Cellulose 34
    Talkum 5
    Magnesiumstearat 1
    Kapselfüllgewicht 150
  • Der Wirkbestandteil mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Lactose und die mikrokristalline Cellulose werden miteinander homogen vermischt, gesiebt und danach werden Talkum- und Magnesiumstearat beigemengt. Das Endgemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims (24)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00720001
    worin R1 Aryl bedeutet, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist; R2 Aryl bedeutet, das gegebenenfalls mit Halogen oder Niederalkyl substituiert ist; R3 -OR', Cyano, Halogen, N-Hydroxy-amidino, -C(O)-OR, -C (O)NR'R'', -N(R')-C(O)-R4, -N(R')-S(O)2-R, -N(R')- C(S)-NR'R oder 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppen, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, unabhängig voneinander ausgewählt aus N oder O, die gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert sind, bedeutet; R4 Cycloalkyl, Phenyl oder Niederalkyl bedeutet, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist; R Niederalkyl bedeutet; R' Wasserstoff, Niederalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl, unabhängig voneinander, wenn mehr als ein R' vorliegt, bedeutet; R'' Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkyl, substituiert mit 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, unabhängig voneinander ausgewählt aus N oder O, die gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert sind, bedeutet, und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, mit der Maßgabe, dass 1-[4-(Methylphenyl)sulfonyl]-5-phenyl-pyrrolidinmethanol ausgeschlossen ist.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig voneinander ausgewählt aus N oder O, die gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist, bedeutet.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, worin die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus Imidazol, Pyrazol, [1,2,4]Triazol, [1,2,4]Oxadiazol oder Tetrazol, das gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 3, nämlich (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol, (2RS,5SR)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methyl-2H-tetrazol, (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-2-methyl-2H-tetrazol, (2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1-methyl-1H-tetrazol, (2R,5S)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-2-methyl-2H-tetrazol, (2R,5S)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-tetrazol, (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol, (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol, (2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol, (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-[1,2,4]triazol, (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-imidazol, (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-pyrazol, (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-tetrazol, (2RS,5SR)-3-Cyclopropyl-5-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl]-[1,2,4]oxadiazol, (2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-1H-[1,2,4]triazol, (2R,5S)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-[1,2,4]triazol, (2S,5S)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-imidazol, (2S,5S)-1-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1H-pyrazol, (2S,5S)-5-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol, (2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-[1,2,4]triazol, (2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-2H-tetrazol, (2S,5S)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-imidazol, oder (2S,5S)-1-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-1H-[1,2,4]triazol.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, worin die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus [1,3,4]Oxadiazol oder Oxazol, das gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert ist.
  6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 5, nämlich (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-[1,3,4]oxadiazol, (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol, (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-ethyl}-oxazol, (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-[1,3,4]oxadiazol, oder (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-5-methyl-[1,3,4]oxadiazol.
  7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 -N(R')-C(O)-R4 bedeutet und R4 Cycloalkyl oder Niederalkyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, bedeutet.
  8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, worin R4 Cycloalkyl bedeutet.
  9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, worin R4 Niederalkyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, bedeutet.
  10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 8, nämlich (2RS,5SR)-Cyclopropancarbonsäure-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-amid, (2SR,5SR)-Cyclopropancarbonsäure-{3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-amid, oder (2S,5S)-Cyclopropancarbonsäure-{3-[5-(4-fluorphenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-amid.
  11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 9, nämlich (2SR,5SR)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid, (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-propionamid, (2RS,5RS)-N-{4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butyl}-acetamid, (2RS,5RS)-N-{5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentyl}-acetamid, (2S,5S)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid, (2RS,5RS)-2,2,2-Trifluor-N-{3-[5-(4-fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-acetamid, oder (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-isobutyramid.
  12. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 -OR' bedeutet.
  13. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 12, worin R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
  14. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 13, nämlich (2RS,5RS)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl)-propan-1-ol, (2S,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propan-1-ol, (2RS,5SR)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(2-methoxy-ethyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (2RS,5RS)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-methoxy-propyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin, (2RS,5RS)-4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-butan-1-ol, oder (2S,5S)-2-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methoxy-butyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin.
  15. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 -C(O)NR'R'' bedeutet.
  16. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 15, nämlich (2RS,5RS)-5-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-pentansäureamid, oder (2R,5S)-3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propionamid.
  17. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 -N(R')-S(O)2-R bedeutet.
  18. Verbindung der Formel I nach Anspruch 17, nämlich (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2-yl]-propyl}-methansulfonamid.
  19. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 18 sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
  20. Arzneimittel nach Anspruch 19 für die Bekämpfung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, wie eingeschränkte Hirnfunktion, verursacht durch Bypass-Operationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Wirbelsäulenverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwan gerschaft, Herzstillstand, Hypoglycämie, Alzheimer-Krankheit, Huntington Chorea, ALS, Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungert, Retinopathie, kognitive Störungen, Gedächtnisschwäche sowie akuter und chronischer Schmerz, Schizophrenie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelspasmen, Convulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinsucht, Psychosen, Opiatsucht, Angstzustand, Erbrechen, Dyskinesie und Depression.
  21. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 sowie pharmazeutischen Salzen davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bekämpfung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, wie eingeschränkte Hirnfunktion, verursacht durch Bypass-Operationen oder Transplantate, schlechte Blutzufuhr zum Gehirn, Wirbelsäulenverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand, Hypoglycämie, Alzheimer-Krankheit, Huntington Chorea, ALS, Demenz, verursacht durch AIDS, Augenverletzungen, Retinopathie, kognitive Störungen, Gedächtnisschwäche sowie akuter und chronischer Schmerz, Schizophrenie, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Medikamente sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelspasmen, Convulsionen, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinsucht, Psychosen, Opiatsucht, Angstzustand, Erbrechen, Dyskinesie und Depression.
  22. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 18 sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon für die Bekämpfung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen.
  23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 18 sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00790001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00790002
    zur Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Figure 00790003
    und, falls erwünscht, Umwandeln einer funktionellen Gruppe von R3 in einer Verbindung der Formel I in eine andere funktionelle Gruppe, und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umfasst.
  24. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 18, wenn durch ein Verfahren nach Anspruch 23 hergestellt.
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