KR100529423B1 - 신경계 질환의 치료에 유용한 설포닐-피롤리딘 유도체 - Google Patents

신경계 질환의 치료에 유용한 설포닐-피롤리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 메타보트로픽 글루타메이트 수용체에 대해 친화성을 갖고, 이로 인해 급성 및/또는 만성 신경계 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 n은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

신경계 질환의 치료에 유용한 설포닐-피롤리딘 유도체{SULFONYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS}
본 발명은 하기 화학식 I의 1-설포닐-피롤리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴이고;
R2는 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 아릴이고;
R3는 -OR', 시아노, 할로겐, N-하이드록시-아미디노, -C(O)-OR, -C(O)NR'R", -N(R')-C(O)-R4, -N(R')-S(O)2-R, -N(R')-C(S)-NR'R, 또는 N 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 저급 알킬 또는 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴기이되,
상기에서, R4는 할로겐으로 선택적으로 치환된, 사이클로알킬, 페닐 또는 저급 알킬이고,
R은 저급 알킬이고,
R'는, 1개 이상이 존재할 경우 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이고,
R"는 수소, 저급 알킬, 또는 N 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 저급 알킬 또는 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬이고;
n은 0 내지 5의 정수이되, 단, 1-[4-(메틸페닐)설포닐]-5-페닐-피롤리딘메탄올은 제외한다.
놀랍게도 화학식 I의 화합물은 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체에 대한 친화성를 갖는 것으로 알려졌다. 화학식 I의 화합물은 유용한 치료 특성을 특징으로 한다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴론에 의해 전달된 신경전달물질과 신경수용체의 상호작용에 의해 일어난다.
CNS에서 가장 통상적으로 존재하는 신경전달물질인 L-글루탐산은, 수많은 생리과정에서 결정적인 역할을 수행하고 있다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 구분될 수 있다. 제 1 주요 군, 즉 이오노트로픽(ionotropic) 수용체는 리간드-제어된 이온 통로를 형성한다. 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하며, 더욱이, G-단백질-결합 수용체 과(family)에 속한다.
현재, 이들 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 알려져 있으며, 이들 중 몇몇은 아형을 갖기도 한다. 구조적 매개변수, 2차 대사산물의 합성에 대한 상이한 영향력, 및 저분자량 화합물에 대한 상이한 친화력을 기준으로 하여, 상기 8개의 수용체는 3개의 하위 군으로 나뉠 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 I 군에 속하고 mGluR2 및 mGluR3는 II 군에 속하며, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III 군에 속한다.
제 1 군에 속하는 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 리간드는, 만성 및 급성 동통뿐만 아니라, 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 인지장애 및 기억력 결함과 같은 급성 및/또는 만성 신경계 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 치료가능한 다른 징후들로는, 우회수술 또는 이식으로 인한 뇌기능의 저하, 뇌에의 불충분한 혈액공급, 척수 부상, 머리 부상, 임신으로 인한 저산소증, 심장마비 및 저혈당증이 있다. 추가의 치료가능한 징후들로는, 헌팅톤(Huntington's) 무도병, 근위축성 측삭경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 안구 부상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병, 글루타메이트-결핍 상태를 야기시키는 조건 예컨대 근육 경련, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토증, 이상운동증 및 우울증이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은, 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 라세믹 혼합물 및 그에 상응하는 거울이성체, 및 약학적 활성 물질로서 전술된 화합물, 그의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 전술된 종류의 질병의 치료 및 예방시 및 각각 상응하는 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 범주내의 화학식 I의 바람직한 화합물은, R3이 N 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 저급 알킬 또는 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴기인 화합물이다.
헤테로아릴기가 이미다졸, 피라졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸 또는 테트라졸로부터 선택되며 저급 알킬 또는 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
1. (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸,
(2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-2-메틸-2H-테트라졸,
(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-2-메틸-2H-테트라졸,
(2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1-메틸-1H-테트라졸,
(2R,5S)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-2-메틸-2H-테트라졸,
(2R,5S)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-테트라졸,
(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸,
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸,
(2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-[1,2,4]트리아졸,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-이미다졸,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-피라졸,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-테트라졸,
(2RS,5SR)-3-사이클로프로필-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-[1,2,4]트리아졸,
(2R,5S)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-[1,2,4]트리아졸,
(2S,5S)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-이미다졸,
(2S,5S)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-피라졸,
(2S,5S)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸,
(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-[1,2,4]트리아졸,
(2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-2H-테트라졸,
(2S,5S)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-이미다졸, 또는
(2S,5S)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-[1,2,4]트리아졸.
화학식 I의 추가의 바람직한 화합물은, 헤테로아릴기가 저급 알킬 또는 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 [1,3,4]옥사디아졸 또는 옥사졸로부터 선택된 화합물이다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸,
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸,
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-옥사졸,
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-[1,3,4]옥사디아졸, 또는
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸.
또한, R3은 -N(R')-C(O)-R4이되, 여기서 R4가 할로겐으로 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
(2RS,5SR)-사이클로프로판카복실산 [5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-아미드,
(2SR,5SR)-사이클로프로판카복실산 {3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아미드,
(2S,5S)-사이클로프로판카복실산 {3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아미드,
(2SR,5SR)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드,
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-프로피온아미드,
(2RS,5RS)-N-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-아세트아미드,
(2RS,5RS)-N-{5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜틸}-아세트아미드,
(2S,5S)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드,
(2RS,5RS)-2,2,2-트리플루오로-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드, 또는
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-이소부티르아미드.
또한, R3은 -OR'이되, R'가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
(2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올,
(2S,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올,
(2RS,5SR)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에틸)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘,
(2RS,5RS)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로필)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘,
(2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부탄-1-올, 또는
(2S,5S)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-부틸)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘.
또한, R3은 -C(O)NR'R"이되, R'가 수소 또는 저급 알킬이고, R"가 수소, 저급 알킬, 또는 N 또는 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 저급 알킬 또는 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
(2RS,5RS)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜탄산아미드, 또는
(2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온아미드.
또한, R3은 -N(R')-S(O)2-R이되, R이 저급 알킬이고, R'가 수소, 저급 알킬, 또는 N 또는 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 저급 알킬 또는 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴기로 치환된 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이러한 화합물의 예로는 (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-메탄설폰아미드가 있다.
본 발명은 라세미체와 더불어 모든 입체이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지형의 포화 탄화수소 잔기를 지칭하며, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸 등이 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의 포화 카보사이클기를 지칭하며, 사이클로프로필 및 사이클로펜틸이 바람직하다.
용어 "사이클로알킬-저급-알킬"은 앞서 정의된 사이클로알킬기로 치환된 앞서 정의된 저급 알킬 잔기를 지칭하며, 사이클로프로필메틸이 바람직하다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "아릴"은 1개의 개별 고리, 또는 1개 이상의 고리가 본래 방향족인 1개 이상의 융합된 고리로 이루어진 1가 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자가 혼입되어있는 1가의 방향족 사이클릭 라디칼을 의미한다. 용어 "N 또는 O로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기"는 푸릴, 피롤릴, 1H-이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 4H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 3H-피라졸릴, 4H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 1H-[1,2,3]트리아졸릴, 2H-[1,2,3]트리아졸릴, 4H-[1,2,3]트리아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, [1,2,3]옥사디아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, [1,2,3,4]옥사트리아졸릴, [1,2,3,5]옥사트리아졸릴, 1H-펜타졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 그의 디하이드로 유도체를 포함한다. 헤테로아릴기는 저급 알킬 또는 사이클로알킬로 선택적으로 치환된다.
하기 5원 헤테로아릴 고리가 바람직하다: 1H-이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 1H-[1,2,4]트리아졸릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, 4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸릴, [1,3,4]옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 1H-테트라졸릴 및 2H-테트라졸릴.
바람직한 6원 헤테로아릴기는 피리딜 또는 피리미딜이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득함으로써, 필요하다면 화학식 I의 작용기 R3를 또다른 작용기로 전환시킴으로써, 필요하다면 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 I의 화합물은 또한 R3위치에서의 작용기를 또다른 작용기로 간단하게 교체시킴으로써 직접 수득될 수 있다.
본 발명에 따라, 적절하게 치환된 화학식 II의 화합물, 예컨대 메틸 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로페닐)-1-피롤리딘-2-카복실레이트를 화학식 III의 적합한 화합물, 예컨대 톨루엔-4-설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시킨다(반응식 1을 참조함). R1, R3 및 n은 이전에 주어진 의미를 갖는다. 공지된 방법에 따른 반응을 실온에서 16 시간 이내에 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 수행한다.
화학식 II의 화합물은, 화학식 V의 적합한 화합물을 디에틸 아세트아미노말로네이트(IV)와 반응시킨 후, 반응식 2에 따라 백금 산화물 상에서 수소화하여 제조된다.
화학식 II의 화합물의 입체선택적 합성은, 문헌 [Tetrahedron Letters 34, 6317-6320, 1999], 문헌 [J. Med. Chem. 39, 2594-2608, 1996] 및 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry 10, 2245-2303, 1999]에 기술된 방법에 따라, 광학적으로 순수한 N-Boc-피로글루타메이트를 (4-플루오로-페닐)마그네슘 브로마이드와 반응시켜 달성될 수 있다.
반응식 3에서는 화학식 Ia의 화합물, 예컨대 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(실시예 1)로부터 출발하여 측쇄를 연장시키는 방법이 제시된다. 예를 들면, 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 그에 상응하는 알코올로 환원시킨 후, 메실화시키고, 2개의 탄소원자를 함유하는 측쇄를 갖는 화학식 Ic의 시아나이드 화합물에 의한 친핵성 치환 반응에 의해 수득된다. 알코올을 알데히드(Ⅶ)로 산화시킨 후, 위티그(Wittig) 반응 및 수소화에 의해 측쇄에 3개의 탄소원자를 함유하는 화학식 Ia1을 제조한다.
화학식 If의 테트라졸릴 유도체(예: 실시예 27, 39, 40, 49, 50)를, 화학식 Ic1의 니트릴로 나트륨 아자이드를 1,3-쌍극자(dipolar) 첨가반응시켜 제조할 수 있다. 상기 니트릴을, 바람직하게는 화학식 Ia2의 화합물의 에스테르기를 아미드로 전환시키고, 인 옥시클로라이드로 아미드를 탈수하여 수득할 수 있다. 화학식 Ig의 메틸-1,2,4-트리아졸릴 유도체(예: 실시예 26, 69, 70)를 상기 니트릴에 메틸하이드라진을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 화학식 Ic1의 화합물의 시아노기는 상응하는 아민으로 더욱 수소화 할 수 있으며, 이는 적절한 아실클로라이드로 아실화하여 화학식 Ie의 화합물(예: 실시예 9, 15, 16)을 수득할 수 있다. 상기 아실화는 디클로로메탄중의 피리딘을 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 이들 반응의 개요는 하기 반응식 4에 제시되어 있다. R4는 이전에 주어진 의미를 갖는다.
하기와 같이 N-하이드록시-아세트아미딘으로 화학식 VIII의 산을 응축시켜 1,2,4-옥사디아졸릴 고리를 형성할 수 있다: 산과 1,1'-카보닐-디이미다졸의 용액을 DMF중에서 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 그 다음, N-하이드록시-아세트아미딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃에서 가열한다. 증발 및 아세트산중의 용매화 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 조건하에서 가열하고, 공지된 방법을 사용하여 정제한 후, 화학식 Ih의 화합물(예: 실시예 25)을 수득한다(반응식 5를 참조함).
화학식 Ij의 1,2,4-옥사디아졸릴 유도체(예: 실시예 13)는 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응하여 카복스아미딘(Ii)을 수득함으로써, 화학식 Ic1의 니트릴로부터 제조할 수 있으며, 이는 1,1'-카보닐-디이미다졸의 존재하에서 DMF중의 아세트산으로 응축시켜 1,2,4-옥사디아졸릴 고리를 형성한다.
화학식 Ib1의 화합물의 하이드록실기는 공지된 방법에 의해 메틸화하여 화학식 Im의 화합물을 수득할 수 있거나 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 예를 들면, 티오닐클로라이드와 반응시키면 상응하는 클로로알킬 유도체(Ik)가 수득된다. 또한, 할로겐 원자는, 0 ℃에서 수소화나트륨의 도움으로, 사이클릭 아민, 예컨대 1,2,4-트리아졸(실시예 82를 참조한다)로 치환될 수 있다. 생성물인 화학식 Il의 화합물을 공지된 방법에 의해 정제한다. 반응식 6에서, X는 서로 독립적으로 질소원자 또는 탄소원자를 나타낸다.
약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 염으로 전환되는 화합물의 속성을 고려하여 쉽게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등은 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 함유하는 화합물, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산은 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 전술된 바와 같이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(mGlu 수용체 제 1 군)에 대해 친화성을 가지며, 만성 및 급성 동통뿐만 아니라 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 인지장애 및 기억력 결함 같은 급성 및/또는 만성 신경계 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 다른 치료가능한 징후들로는 우회수술 또는 이식으로 인한 뇌기능의 저하, 뇌에의 불충분한 혈액공급, 척수 부상, 머리 부상, 임신으로 인한 저산소증, 심장마비 및 저혈당증이 있다. 추가의 치료가능한 징후들로는 알츠하이머 질환, 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS에 의한 치매, 안구 부상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병, 또는 글루타메이트-결핍 상태를 야기시키는 조건 예컨대 근육 경련, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안증, 구토증, 이상운동증 및 우울증이 있다.
화합물의 약리학적 활성은 하기 방법을 사용하여 시험하였다:
cDNA 암호화 래트 mGlu 1a 수용체를 슐래거(E.-J. Schlaeger) 및 크리스텐슨(K. Christensen)의 문헌 [Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture; Cytotechnology, 30: 71-83, 1999]에 기술된 절차를 사용하여 EBNA 세포내에 일시적 세포감염시켰다. [Ca2+]i의 측정은, 37 ℃에서 1 시간 동안 플루오-3 AM(최종 농도: 0.5 마이크로몰)으로 세포를 항온처리한 후, 분석 완충액(한크(Hank's) 염 및 HEPES 20 밀리몰이 보충된 DMEM)으로 4회 세척한 후, mGlu 1a-세포감염된 EBNA 세포 상에서 실시하였다. [Ca2+]i의 측정은 형광측정 영상판 판독기(Fluorometric Imaging Plate Reader)(FLIPR, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 몰레큘라 디바이스즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation))를 사용하여 실시하였다. 화합물이 길항물질로서 평가되는 경우, 글루타메이트 10 마이크로몰을 작용물질로 하여 시험하였다.
억제(길항물질) 또는 활성화(작용물질) 곡선은, 반복적 비선형 곡선을 최적화시키는 소프트웨어 오리진(Origin)(미국 메사추세츠주 노샘프턴 소재의 마이크로칼 소프트웨어 인코포레이티드(Microcal Software Inc.))을 사용하여 EC50, IC50, 및 힐(Hill) 계수를 생성하는 4 매개변수 논리 방정식을 이용하여 부합시켰다.
본 발명의 화합물은 제 1 군 mGlu 수용체의 작용물질이다. 상기 화합물은 전술된 분석에서 10 마이크로몰 이하, 전형적으로는 1 마이클로몰 이하, 및 이상적으로는 0.3 마이크로몰 이하로 측정된 활성을 나타냈다.
하기 표에서는 몇몇 구체적인 활성 데이터를 제시하고 있다:
실시예 번호 화합물 명칭 EC50 (마이크로몰)
4 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카보니트릴 4.40
5 (2RS,5SR)-2-클로로메틸-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 1.40
16 (2RS,5SR)-사이클로프로판카복실산 [5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-아미드 0.21
21 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸 0.63
39 (2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-2-메틸-2H-테트라졸 0.36
64 (2S,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올 0.20
77 (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-메탄설폰아미드 0.16
99 (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-2H-테트라졸 1.47
113 (2S,5S)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-이미다졸 0.22
120 (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-4,6-디메틸-피리미딘 1.28
134 (2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-[1,3,4]옥사디아졸 1.24
140 (2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-2H-테트라졸 0.35
삭제
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학적 제조물의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제조물은 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 비경구로, 예컨대 주사 용액의 형태로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제조물의 생산을 위해, 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체로는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다; 그러나, 활성 물질의 속성에 따라 통상적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 전혀 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 생산을 위한 적합한 담체로는, 예컨대 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이 있다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등과 같은 보조제는 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 필수적인 것은 아니다. 좌약을 위한 적합한 담체로는, 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학적 제조물은 보존제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제(masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또 다른 치료 효과적인 물질을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은, 전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 비활성 부형제를 함유하는 약제이며, 1개 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요하다면 1개 이상의 다른 치료 효과적인 물질을 1개 이상의 치료적으로 비활성인 담체와 함께 생약적 투약 형태로 제조하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조방법이다.
투약량은 넓은 제한 범위 안에서 변할 수 있으며, 이는 물론 각각의 특정 경우에서 개개인의 요구량에 맞게 설정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여의 효과적인 투약량은 0.01 내지 20 ㎎/㎏/1일이며, 0.1 내지 10 ㎎/㎏/1일이 전술된 모든 징후에 있어 바람직하다. 70 ㎏체중의 성인에 대한 1일 투약량은 0.7 내지 1400 ㎎/1일이며, 바람직하게는 7 내지 700 ㎎/1일이다.
최종적으로, 본 발명의 목적은, 전술한 바와 같이 약제의 제조, 특히 전술된 종류의 급성 및/또는 만성 신경계 질환의 치료 및 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
실시예 1
(2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
a) 디에틸 아세트아미도[2-(4-플루오로벤조일)-에틸]말로네이트
EtOH(30 ㎖)중의 디에틸 아세트아미노말로네이트(4.34 g, 0.02 몰)의 교반된 용액에 소듐 에타놀레이트(1.46 g, 20.4 밀리몰)를 실온에서 첨가하고, 그 다음 3-클로로-4'-플루오로-프로피오페논(3.73 g, 0.02 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에서 5 시간 동안 가열하고, 얼음물(70 ㎖)에 붓고, 산성화하고(3 N 황산 25 ㎖), 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(70 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다(7.95 g). 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 회백색 고체로서 디에틸 아세트아미도[2-(4-플루오로벤조일)-에틸]말로네이트(5.72 g, 수율 78 %)를 수득하였다(융점 73 ℃).
b) 메틸 (RS)-2-(4-플루오로페닐)-1-피롤린-5-카복실레이트
진한 염산(45㎖) 중의 디에틸 아세트아미도[2-(4-플루오로벤조일)-에틸]말로네이트(5.72 g, 15.6 밀리몰)의 교반된 용액을 환류 조건하에서 15 시간 동안 가열하고, 여과하고, 증발시킨다. 그 다음, MeOH(3 N, 30 ㎖)중의 염산을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고(50 ㎖), 수성상을 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(70 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 엷은 갈색 오일로서 메틸 (RS)-2-(4-플루오로페닐)-1-피롤린-5-카복실레이트(2.3 g, 수율 67 %)를 수득하였다(MS: m/e=221 (M+)).
c) 메틸 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로페닐)-1-피롤리딘-2-카복실레이트
MeOH(120 ㎖)중에서 산화백금(260 ㎎) 상의 메틸 (RS)-2-(4-플루오로페닐)-1-피롤린-5-카복실레이트(2.3 g, 10.4 밀리몰)를 실온에서 3 시간 동안 수소화하여 밝은 갈색 오일로서 메틸 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로페닐)-1-피롤리딘-2-카복실레이트(2.27 g, 수율 98 %)를 수득하였다(MS: m/e=224.2 (M+H+)).
d) (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
디클로로메탄(60 ㎖)중의 메틸 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실레이트(2.27 g, 10.2 밀리몰)와 트리에틸아민(2.13 ㎖, 15.3 밀리몰)의 교반된 용액에 톨루엔-4-설포닐 클로라이드(2.32 g, 12.2 밀리몰)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물(50 ㎖)중에 용해시키고, 디클로로메탄(2×40 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화함으로써 정제하여 회백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(융점 91 ℃, MS: m/e=378.3 (M+H+)).
실시예 2
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올
(2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 THF중의 수소화 리튬 알루미늄(1.5 당량)으로 실온에서 환원시키고, 수계 후처리하고, 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(융점 82 ℃, MS: m/e=350 (M+H+)).
실시예 3
(2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 아미드
MeOH(75 ㎖) 및 수산화암모늄 용액(50 ㎖, 25 %)중의 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(1.3 g, 3.44 밀리몰)의 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용액의 부피를 50 ㎖로 감소시키고, 물(150 ㎖)을 첨가하였다. 표제 화합물이 백색 고체(0.95 g, 수율 76 %)로서 침전되었다(융점 137 ℃, MS: m/e=363.1 (M+H+)).
실시예 4
(2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카보니트릴
(2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 아미드(1.15 g, 3.17 밀리몰)와 산화 인 클로라이드(8 ㎖)의 교반된 용액을 환류 조건하에서 5 분 동안 가열하였다. 수계 후처리하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 밝은 갈색 고체(0.9 g, 수율 82 %)로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 128 ℃, MS: m/e=344 (M+)).
실시예 5
(2RS,5SR)-2-클로로메틸-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(1.25 g, 3.58 밀리몰)과 티오닐 클로라이드(2 ㎖)의 교반된 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 수계 후처리하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 회백색 오일(1.12 g, 수율 85 %)로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 130 ℃, MS: m/e=367 (M+)).
실시예 6
(2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (피리딘-3-일-메틸)-아미드 하이드로클로라이드
a) (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
1 N 수산화칼륨 용액(100 ㎖)중의 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(4.35 g, 11.5 밀리몰)의 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 수계 후처리하여 백색 고체로서 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(4.05 g, 수율 97 %)을 수득하였다(융점 166 ℃).
b) (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실 클로라이드
톨루엔(60 ㎖)중의 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(4.05 g, 11.1 밀리몰)의 교반된 현탁액에 티오닐 클로라이드(1.21 ㎖, 16.7 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 밝은 갈색 고체로서 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실 클로라이드를 수득하였다.
c) (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (피리딘-3-일-메틸)-아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄(30 ㎖)중의 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실 클로라이드(764 ㎎, 2 밀리몰)의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에, 피리딘(0.16 ㎖, 2 밀리몰) 및 3-피콜릴아민(0.18 ㎖, 1.8 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 수계 후처리하고, 하이드로클로라이드(3 N MeOH/HCl)를 형성시키고, 결정화(디에틸 에테르)하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.69 g, 수율 70 %)을 수득하였다(융점 186 ℃, MS: m/e=454.5 (M+H+)).
실시예 7
(2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-N-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복스아미딘
EtOH(25 ㎖)중의 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카보니트릴(0.74 g, 2.15 밀리몰)의 교반된 현탁액에 탄산칼륨(0.89 g, 6.45 밀리몰) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.30 g, 4.30 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에서 18 시간 동안 가열하고, 형성된 침전물을 수거하고, 디클로로메탄/메탄올로 세척하였다. 유기 용매를 증발시키고, 조생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 3:2)로 정제하였다. 디에틸 에테르/메탄올로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.31 g, 수율 38 %)을 수득하였다(융점 217 ℃, MS: m/e=378.3 (M+H+)).
실시예 8
(2RS,5SR)-2-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시메틸-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
THF(10 ㎖)중의 (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올의 교반되고 냉각된(0 ℃) 용액에 수산화나트륨(147 ㎎, 3.66 밀리몰, 60 %)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 메틸 요오다이드(0.34 ㎖, 5.5 밀리몰)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 지속적으로 교반하였다. 수계 후처리하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체(0.53 g, 수율 79 %)로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 152 ℃, MS: m/e=364.3 (M+H+)).
실시예 9
(2RS,5SR)-N-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-아세트아미드
a) (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민
촉매로서 Ra-Ni을 사용하여 7 N MeOH/NH3중의 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카보니트릴(1.22 g, 3.54 밀리몰)을 실온에서 수소화하여 엷은 황색 오일로서 (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민(1.06 g, 수율 86 %)을 수득하였다.
b) (2RS,5SR)-N-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-아세트아미드
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아세틸화하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 117 ℃, MS: m/e=391.2 (M+H+)).
실시예 10
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세토니트릴
실시예 1d의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(2.15 g, 6.15 밀리몰)을 메탄설포닐 클로라이드(0.57 ㎖, 7.38 밀리몰)와 반응시켜 상응하는 (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄설포네이트(2.60 g, 99 %)를 수득하였고, 그 다음 EtOH/물(95:5; 130 ㎖)중의 시안화칼륨(0.61 g, 9.43 밀리몰)과 함께 환류 조건하에서 24 시간 동안 가열하였다. 수계 후처리하고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 2:3)를 실시하여 출발 물질(1.02 g, 47 %) 및 회백색 고체로서의 표제 화합물(0.64 g, 수율 29 %)을 수득하였다(융점 116 ℃, MS: m/e=359.2 (M+H+)).
실시예 11
(2RS,5SR)-[1-(4-에틸-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올
엷은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 1d의 일반적인 방법에 따라 메틸(2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실레이트 및 4-에틸-벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조하였고, 그 다음 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 메틸 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-에틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실레이트를 수소화 리튬 암루미늄으로 환원시켜 제조하였다(MS: m/e=363 (M+)).
실시예 12
(2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-아세트아미딘
실시예 7의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세토니트릴로부터 회백색 고체의 표제 화합물을 제조하였다(융점 84 ℃, MS: m/e=390.3 (M+H+)).
실시예 13
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
DMF(12 ㎖)중의 1,1'-카보닐-디이미다졸(0.32 g, 1.99 밀리몰)과 아세트산(0.11 ㎖, 1.99 밀리몰)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-N-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카보사미딘(0.50 g, 1.32 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 아세트산(10 ㎖)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 환류 조건하에서 2 시간 동안 가열하였다. 수계 후처리하고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:1)를 실시하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.36 g, 수율 68 %)을 수득하였다(융점 115 ℃, MS: m/e=246.1 (M+H+)).
실시예 14
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸
트리에틸 오르토포르메이트(20 ㎖)중의 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-N-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복스아미딘(0.49 g, 1.3 밀리몰)의 교반된 용액을 환류 조건하에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 수계 후처리하고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 4:1)를 실시하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.11 g, 수율 22 %)를 수득하였다(융점 165 ℃, MS: m/e=387 (M+)).
실시예 15
(2RS,5SR)-N-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-프로피온아미드
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 142 ℃, MS: m/e=405.4 (M+H+)).
실시예 16
(2RS,5SR)-사이클로프로판카복실산 [5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-아미드
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 154 ℃, MS: m/e=417.3 (M+H+)).
실시예 17
(2RS,5SR)-N-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-프로피온아미드
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세토니트릴을 실시예 9c의 일반적인 방법에 따라 수소화하고, 그 다음 상응하는 (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=419.4 (M+H+)).
실시예 18
(2RS,5SR)-N-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-벤즈아미드
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 60 ℃, MS: m/e=467.3 (M+H+)).
실시예 19
(2RS,5SR)-사이클로프로판카복실산 {2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-아미드
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=431.5 (M+H+)).
실시예 20
(2RS,5SR)-N-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-아세트아미드
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아세틸화하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 124 ℃, MS: m/e=405.4 (M+H+)).
실시예 21
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
엷은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-아세트아미딘 및 아세트산으로부터 제조하였다(MS: m/e=416.3 (M+H+)).
실시예 22
(2RS,5SR)-5-사이클로프로필-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-[1,2,4]옥사디아졸
엷은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-아세트아미딘 및 사이클로프로필-카복실산으로부터 제조하였다(MS: m/e=442.3 (M+H+)).
실시예 23
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-[1,2,4]옥사디아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 14의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-아세트아미딘으로부터 제조하였다(MS: m/e=402.0 (M+H+)).
실시예 24
(2RS,5SR)-5-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 아미드
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 실시예 1d의 일반적인 방법에 따라(2RS,5SR)-5-페닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 및 톨루엔-4-설포닐 클로라이드로부터 제조된 (2RS,5SR)-5-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다(융점 130 ℃, MS: m/e=300.1 (M+H+)).
실시예 25
(2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
회백색 고체의 표제 화합물을 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 N-하이드록시-아세트아미딘으로부터 제조하였다(융점 128 ℃, MS: m/e=401.2 (M+)).
실시예 26
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸
EtOH(10 ㎖)중의 염산의 새로 제조된 용액에 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카보니트릴(0.50 g, 1.45 밀리몰)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 밝은 갈색 고체(0.65 g)를 EtOH(10 ㎖)중에 용해시키고, 메틸-하이드라진(86.9 ㎎, 1.89 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.51 ㎖, 3.63 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 그 다음 포름산(10 ㎖)중에 용해시키고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반시키고, 환류 조건하에서 1.5 시간 동안 가열시켰다. 증발시키고, 수계 후처리하고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)를 실시하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.37 g, 수율 64 %)을 수득하였다(융점 160 ℃, MS: m/e=400 (M+)).
실시예 27
(2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-2-메틸-2H-테트라졸
a) (2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-2H-테트라졸
DMF(25 ㎖)중의 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카보니트릴(0.70 g, 2.03 밀리몰)의 교반된 용액에 소듐 아지드(0.40 g, 6.10 밀리몰) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(0.42 g, 3.05 밀리몰)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, 산성화하고(2 N HCl), 형성된 고체를 수거하여 회백색 고체로서 (2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-2H-테트라졸(0.73 g, 수율 93%)을 수득하였다(융점 150 ℃).
b) (2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-2-메틸-2H-테트라졸
아세톤(30㎖)중의 (2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-2H-테트라졸(0.72 g, 1.86 밀리몰)의 교반된 용액에 탄산칼륨(0.51g, 3.72 밀리몰) 및 메틸 요오다이드(0.23 ㎖, 3.72밀리몰)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 조건하에서 3 시간 동안 가열하였다. 수계 후처리하고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 2:3)를 실시하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.44 g, 59 %)을 수득하였다(융점 150 ℃, MS: m/e=402.4 (M+H+)). 이 반응의 2차 생성물로서 (2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-1-메틸-1H-테트라졸(0.26 g, 수율 35%)을 백색 고체로서 수득하였다(융점 186 ℃, MS: m/e=402.4 (M+H+)).
실시예 28
3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-5-메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸 (부분입체이성질체의 혼합물; 2,5-시스)
EtOH(12.5 ㎖)/물(10 ㎖)중의 (2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-아세트아미딘(0.4 g, 1.06 밀리몰)의 교반된 현탁액에 아세트알데히드(4.2 ㎖, 74.4 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 조건하에서 8 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 수계 후처리하여 무색 오일로서 조생성물(0.5 g)을 수득하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 3:2)로 추가로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 68 ℃, MS: m/e=404.4 (M+H+)).
실시예 29
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온아미드
a) (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복스알데히드
디클로로메탄(150 ㎖)중의 (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(8.12 g, 23.2 밀리몰)의 교반된 용액에 트리에틸아민(16.2 ㎖, 116 밀리몰)을 첨가하였다. 냉각된 용액(0 ℃)에, DMSO(75 ㎖)중에 용해된 피리딘-SO3-착체(18.3 g, 116 밀리몰)를 15 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수계 후처리하여 밝은 갈색 오일로서 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복스알데히드(8.0 g, 수율 99 %)을 수득하였다.
b) (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르
THF(60 ㎖)중의 수소화나트륨(1.29 g, 32.2 밀리올; 60 %)의 냉각되고(0 ℃) 교반된 용액에, THF(40 ㎖)중의 트리메틸 포스폰아세테이트(5.31 ㎖, 36.8 밀리몰)를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 30 분 후, THF(40 ㎖)중의 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복스알데히드(8.0 g, 23.0 밀리몰)의 용액을 25 분에 걸쳐 적가하고, 그 다음 반응 혼합물을 55 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 수계 후처리하고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 9:1)로 추가로 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였으며(5.77 g, 62 %), 그 다음 이를 MeOH(200 ㎖)중에 용해시키고, 실온에서 Pd-C(10 %, 0.6 g)상에서 1.5 시간에 걸쳐 수소화하여 무색 오일로서 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르(5.35 g, 수율 92 %)를 수득하였다.
c) (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온아미드
회백색 고체의 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조하였다(융점 136 ℃, MS: m/e=391.2 (M+H+)).
실시예 30
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
백색 고체로서 표제 화합물을 실시예 13의 일반적인 방법에 따라, 실시예 6a의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조된 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 및 N-하이드록시-아세트아미딘으로부터 제조하였다(융점 91 ℃, MS: m/e=430.5 (M+)).
실시예 31
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴
백색 고체의 표제 화합물를 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온아미드로부터 제조하였다(융점 86 ℃, MS: m/e=373.1 (M+H+)).
실시예 32
(2SR,5SR)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴을 실시예 9a의 일반적인 방법에 따라 수소화하고, 그 다음 상응하는 (2SR,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아세틸화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=419.3 (M+H+)).
실시예 33
(2SR,5SR)-사이클로프로판카복실산 {3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아미드
(2SR,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=445.5 (M+H+)).
실시예 34
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-프로피온아미딘
회백색 고체의 표제 화합물을 실시예 7의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴로부터 제조하였다(융점 134 ℃, MS: m/e=406.4 (M+H+)).
실시예 35
(2RS,5SR)-5-사이클로프로필-3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸
엷은 갈색 오일의 표제 화합물을 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-프로피온아미딘 및 사이크로프로필-카복실산으로부터 제조하였다(MS: m/e=455 (M+)).
실시예 36
(2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-5-메틸-[1,2.4]옥사디아졸
엷은 갈색 오일의 표제 화합물을 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-프로피온아미딘 및 아세트산으로부터 제조하였다(MS: m/e=430.1 (M+H+)).
실시예 37
(2RS,5SR)-사이클로펜탄카복실산 [5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-아미드
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 147 ℃, MS: m/e=445.3 (M+H+)).
실시예 38
(2RS,5SR)-N-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-2,2-디메틸-프로피온아미드
(2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하고, 헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 128 ℃, MS: m/e=433.4 (M+H+)).
실시예 39
(2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-2-메틸-2H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 27a/b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세토니트릴로부터 제조하였다(MS: m/e=416.1 (M+H+)).
이 반응의 2차 생성물은 무색 오일의 (2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-1-메틸-1H-테트라졸이었다(MS: m/e=416.3 (M+H+)).
실시예 40
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-2-메틸-2H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 27a/b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴로부터 제조하였다(MS: m/e=430.4 (M+H+)).
이 반응의 2차 생성물은 무색 오일의 (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-테트라졸이었다(MS: m/e=430.1 (M+H+)).
실시예 41
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-프로피온아미드
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=433.4 (M+H+)).
실시예 42
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-2,2-디메틸-프로피온아미드
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=461.3 (M+H+)).
실시예 43
(2RS,5RS)-사이클로펜탄카복실산 {3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아미드
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=473.3 (M+H+)).
실시예 44
(2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 THF중의 수소화 리튬 알루미늄(1.5 당량)으로 실온에서 환원시키고, 수계 후처리하고, EE/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(융점 93 ℃, MS: m/e=378.2 (M+H+)).
실시예 45
(2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티로니트릴
(2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올을 실시예 10의 일반적인 방법에 따라 변형하여 회백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(융점 74 ℃, MS: m/e=386 (M+)).
실시예 46
(2RS,5RS)-N-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-아세트아미드
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티로니트릴을 실시예 9a의 일반적인 방법에 따라 수소화하고, 그 다음 (2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아세틸화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=433.4 (M+H+)).
실시예 47
(2RS,5RS)-사이클로프로판카복실산 {4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-아미드
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]부틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=459.5 (M+H+)).
실시예 48
(2RS,5RS)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜탄산 아미드
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올을 실시예 29a 내지 29c의 방법에 따라 변형하여 회백색 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=419.3 (M+H+)).
실시예 49
(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-2-메틸-2H-테트라졸
밝은 황색 고체의 표제 화합물을 실시예 27a/b의 방법에 따라 (2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티로니트릴로부터 제조하였다(융점 107 ℃, MS: m/e=444.3 (M+H+)).
실시예 50
(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1-메틸-1H-테트라졸
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 27a/b의 방법에 따라 (2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티로니트릴로부터 제조하였다(융점 153 ℃, MS: m/e=444.3 (M+H+)).
실시예 51
(2RS,5RS)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜탄니트릴
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜타노산 아미드로부터 제조하였다(융점 79 ℃, MS: m/e=401.2 (M+H+)).
실시예 52
(2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-부티르아미딘
백색 포움의 표제 화합물을 실시예 7의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티로니트릴로부터 제조하였다(MS: m/e=420.3 (M+H+)).
실시예 53
(2RS,5RS)-N-{5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜틸}-아세트아미드
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜탄니트릴을 실시예 9a의 일반적인 방법에 따라 수소화하고, 그 다음 상응하는 (2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아세틸화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=447.4 (M+H+)).
실시예 54
(2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1-메틸-1H-테트라졸
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 27a/b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜탄니트릴로부터 제조하였다(융점 120 ℃, MS: m/e=458.4 (M+H+)).
이 반응의 2차 생성물은 밝은 황색 고체의 (2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-2-메틸-2H-테트라졸이었다(융점 77 ℃, MS: m/e=458.4 (M+H+)).
실시예 55
(2RS,5RS)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-펜탄아미딘
백색 포움의 표제 화합물을 실시예 7의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜탄니트릴로부터 제조하였다(MS: m/e=434.5 (M+H+)).
실시예 56
(2RS,5SR)-N-{2-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-아세트아미드
a) (2RS,5SR)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
(2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실레이트를 실시예 1d의 일반적 절차에 따라 4-클로로-벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 회백색 고체로서 (2RS,5SR)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다(MS: m/e=398 (M+)).
b) (2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올
(2RS,5SR)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 LiAlH4로 환원시켜 무색 오일로서 (2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 수득하였다(MS: m/e=370 (M+)).
c) (2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-아세토니트릴
(2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 실시예 10의 일반적 절차에 따라 변형하여 밝은 황색 오일로서 (2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-아세토니트릴을 수득하였다(MS: m/e=379 (M+)).
d) (2RS,5SR)-N-{2-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-아세트아미드
(2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-아세토니트릴을 실시예 9a의 일반적인 방법에 따라 수소화하고, 그 다음 상응하는 (2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-에틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아세틸화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 103 ℃, MS: m/e=425.3 (M+H+)).
실시예 57
(2RS,5SR)-사이클로프로판카복실산 {2-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-아미드
(2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-에틸아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 80 ℃, MS: m/e=451.3 (M+H+)).
실시예 58
(2R,5S)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올
a) (2R,5S)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르
톨루엔-4-설포닐 클로라이드를 에틸 (2R,5S)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실레이트[하기 문헌에 따라 (S)-에틸 N-Boc-피로글루타메이트 및 브롬화 (4-플루오로-페닐)마그네슘으로부터 제조됨: a) Tetrahedron Letters 34 (1993) 6317-6320, b) Journal of Medicinal Chemistry 39 (1996) 2594-2608 및 c) Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 2245-2303]와 실시예 1d의 일반적인 방법에 따라 반응시켜 백색 고체로서 (2R,5S)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다(융점 78 ℃, [α]D 20=-36.9°(클로로포름 중 c=1.0151), MS: m/e=392.2 (M+H+)).
(2S,5R)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르[백색 고체, 융점 78 ℃, [α]D 20=+34.7°(클로로포름 중 c=1.0709), MS: m/e=392.2 (M+H+)]를 에틸 (2S,5R)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-카복실레이트로부터 제조하였다.
b) (2R,5S)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올
(2R,5S)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 환원시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 140 ℃, [α]D 20=-135.3°(클로로포름 중 c=1.0642), MS: m/e=350.2 (M+H+)).
(2S,5R)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올: 백색 고체, 융점 140 ℃, [α]D 20=+135.9°(클로로포름 중 c=1.0789), MS: m/e=350.1 (M+H+).
실시예 59
(2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온아미드
밝은 황색 포움의 표제 화합물([α]D 20=-124.4°(클로로포름 중 c=1.0865), MS: m/e=391.1 (M+H+))을 실시예 29의 일반적인 방법에 따라 (2R,5S)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올로부터 제조하였다.
(2S,5R)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온 아미드: 밝은 황색 포움, [α]D 20=+124.2°(클로로포름 중 c=1.1010), MS: m/e=391.2 (M+H+).
실시예 60
(2S,5S)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드
a) (2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴
(2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온아미드를 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 반응시켜 밝은 갈색 오일로서 (2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴을 제조하였다([α]D 20=-95.0°(클로로포름 중 c=1.0972), MS: m/e=372 (M+ )).
(2S,5R)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴: 밝은 갈색 오일, [α]D 20=+94.4°(클로로포름 중 c=1.0955), MS: m/e=372(M+).
b) (2S,5S)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드
무색 반고체의 표제 화합물을 라세미 화합물(실시예 32)에 대해 기술된 바와 같이 (2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴로부터 제조하였다([α]D 20=-70.7°(클로로포름 중 c=1.1206), MS: m/e=419.3 (M+H+)).
(2R,5R)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드: 무색 반고체, [α]D 20=+71.6°(클로로포름 중 c=1.1446), MS: m/e=419.3 (M+H+).
실시예 61
(2S,5S)-사이클로프로판카복실산 {3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아미드
오일로부터 결정화된 백색의 표제 화합물을 라세미 화합물(실시예 33)에 대해 기술한 바와 같이 (2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴로부터 제조하였다([α]D 20=-61.7°(클로로포름 중 c=1.0926), MS: m/e=445.4 (M+H+)).
(2R,5R)-사이클로프로판카복실산 {3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아미드: 오일로부터 결정화됨, 백색, [α]D 20=+60.2°(클로로포름 중 c=1.0764), MS: m/e=445.3 (M+H+).
실시예 62
(2R,5S)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-2-메틸-2H-테트라졸
오일로부터 결정화된 백색의 표제 화합물을 실시예 27의 일반적인 방법에 따라 (2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴로부터 제조하였다([α]D 20=-58.6°(클로로포름 중 c=1.0632), MS: m/e=430.2 (M+H+)).
(2S,5R)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-2-메틸-2H-테트라졸: 오일로부터 결정화됨, 백색, [α]D 20=+59.3°(클로로포름 중 c=1.0812), MS: m/e=430.3 (M+H+).
실시예 63
(2R,5S)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-테트라졸
오일로부터 결정화된 밝은 황색의 표제 화합물([α]D 20=-97.6°(클로로포름 중 c=1.0795), MS: m/e=430.2 (M+H+))을 실시예 27의 일반적인 방법에 따라 (2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴(실시예 62, 위치이성질체).
(2S,5R)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-테트라졸: 오일로부터 결정화됨, 밝은 황색, [α]D 20=+100.7°(클로로포름 중 c=1.0749), MS: m/e=430.1 (M+H+).
실시예 64
(2S,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 44의 일반적인 방법에 따라 (2S,5R)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르[실시예 59를 참조함: 무색 오일, [α]D 20=-96.4°(클로로포름 중 c=1.0992), MS: m/e=406.1 (M+H+)]로부터 제조하였다(융점 96 ℃, [α]D 20=-97.1°(클로로포름 중 c=1.0723), MS: m/e=378.2 (M+H+)).
(2R,5R)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올: 백색 고체, 융점 96 ℃, [α]D 20=+97.5°(클로로포름 중 c=1.1287), MS: m/e=378.2 (M+H+); [(2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르: 무색 오일, [α]D 20=+94.0°(클로로포름 중 c=1.0868), MS: m/e=406.1 (M+H+)].
실시예 65
(2RS,5SR)-3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온아미드
a) (2RS,5SR)-3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르
(2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 실시예 29a/b의 일반적인 방법에 따라 반응시켜 무색 오일로서 (2RS,5SR)-3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하였다(MS: m/e=426.1 (M+H+)).
b) (2RS,5SR)-3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온아미드
밝은 갈색 고체의 표제 화합물을 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조하였다(융점 114 ℃, MS: m/e=411 (M+)).
실시예 66
(2RS,5RS)-N-{3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드
a) (2RS,5SR)-3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴
(2RS,5SR)-3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온아미드를 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 반응시켜 백색 고체로서 (2RS,5SR)-3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴을 제조하였다(융점 108 ℃, MS: m/e=393 (M+)).
b) (2RS,5RS)-N-{3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드
(2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴을 실시예 9a의 일반적인 방법에 따라 수소화하고, 그 다음 상응하는 (2RS,5SR)-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로필아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아세틸화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(융점 49 ℃, MS: m/e=439.3 (M+H+)).
실시예 67
(2RS,5SR)-3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올
(2RS,5SR)-3-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 환원시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=498 (M+)).
실시예 68
(2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티르아미드
(2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티로니트릴(2.0 g, 5.17 밀리몰)과 진한 황산(20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 얼음/물 150 ㎖에 붓고, 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=404 (M+)).
실시예 69
(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 26의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티로니트릴 및 메틸하이드라진으로부터 제조하였다(MS: m/e=443.2 (M+H+)).
실시예 70
(2RS,5RS)-3-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 26의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티로니트릴 및 메틸하이드라진으로부터 제조하였다(MS: m/e=443.2 (M+H+)).
실시예 71
(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
a) (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티르산
(2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티르아미드(1.57 g, 3.88 밀리몰)와 진한 염산(30 ㎖)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에서 3 시간 동안 가열하고, 얼음/물(150 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2×80 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화함으로써 정제하여 회백색 고체로서 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티르산(1.45 g, 수율 92 %)을 수득하였다(융점 87 ℃, MS: m/e=404.4 (M-H+)).
b) (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 N-하이드록시-아세트아미딘 및 (2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티르산으로부터 제조하였다(융점 91 ℃, MS: m/e=443 (M+)).
실시예 72
(2RS,5RS)-3-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-[1,2,4]옥사디아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 14의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-부티르아미딘으로부터 제조하였다(MS: m/e=430.3 (M+H+)).
실시예 73
(2RS,5SR)-5-{2-[1-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-2-메틸-2H-테트라졸
무색 검(gum)의 표제 화합물을 실시예 27a/b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴로부터 제조하였다(MS: m/e=450.2 (M+H+)).
이 반응의 2차 생성물은 백색 고체의 (2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-2-메틸-2H-테트라졸이었다(융점 122 ℃, MS: m/e=450.2 (M+H+)).
실시예 74
(2RS,5SR)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에틸)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
(2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에탄-1-올을 실시예 8의 일반적인 방법에 따라 메틸화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=378.2 (M+H+)).
실시예 75
(2RS,5SR)-3-사이클로프로필-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 N-하이드록시-사이클로프로판-카복스아미딘 및 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산으로부터 제조하였다(융점 129 ℃, MS: m/e=456.4 (M+)).
실시예 76
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-벤즈아미드
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐) 1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=481.4 (M+H+)).
실시예 77
(2RS,5RS)-N-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-메탄설폰아미드
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필 아민을 메탄설포닐 클로라이드와 실시예 1d의 일반적인 방법에 따라 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 123 ℃, MS: m/e=455.3 (M+H+)).
실시예 78
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 26의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴 및 메틸하이드라진으로부터 제조하였다(융점 145 ℃, MS: m/e=429.5 (M+H+)).
실시예 79
(2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 26의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피오니트릴 및 메틸하이드라진으로부터 제조하였다(MS: m/e=429.5 (M+H+)).
실시예 80
(2RS,5RS)-2,2,2-트리플루오로-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e=473.1 (M+H+)).
실시예 81
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-3-메틸-티오우레아
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필아민(0.5 g, 1.33 밀리몰)을 디클로로메탄(10 ㎖)중의 메틸 이소티오시아네이트(117 ㎎, 1.59 밀리몰)와 실온에서 반응시키고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포움으로 표제 화합물을 수득하였다(0.48 g, 수율 80 %, MS: m/e=450.4 (M+H+)).
실시예 82
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-[1,2,4]트리아졸
a) (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
(2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올을 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 반응시켜 밝은 갈색 고체로서 (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘을 수득하였다(융점 81 ℃, MS: m/e=396.3 (M+H+)).
b) (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-[1,2,4]트리아졸
DMF(15 ㎖)중의 1,2,4-트리아졸(105 ㎎, 1.52 밀리몰)의 교반된 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨(61 ㎎, 1.52 밀리몰; 60 %-분산액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘(0.50 g, 1.26 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안, 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 얼음/물(70 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄(2×100 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(70 ㎖) 및 염수(70 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(0.47 g, 수율 87 %)을 수득하였다(MS: m/e=429.5 (M+H+)).
실시예 83
(2RS,5RS)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로필)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
(2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올을 실시예 8의 일반적인 방법에 따라 메틸화하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=392.2 (M+H+)).
실시예 84
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(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-이미다졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-이미다졸로부터 제조하였다(MS: m/e=428.5 (M+H+)).
실시예 85
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-피라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-피라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=428.5 (M+H+)).
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실시예 86
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-2H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=430.5 (M+H+)).
실시예 87
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=430.5 (M+H+)).
실시예 88
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-이소부티르아미드
(2RS,5RS)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필아민을 실시예 6c의 일반적인 방법에 따라 아실화하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=447.4 (M+H+)).
실시예 89
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-4-메틸-1H-이미다졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 4-메틸-1H-이미다졸로부터 제조하였다(MS: m/e=442.2 (M+H+)).
실시예 90
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-2-메틸-1H-이미다졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 2-메틸-1H-이미다졸로부터 제조하였다(MS: m/e=442.2 (M+H+)).
실시예 91
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-5-메틸-2H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=444.4 (M+H+)).
실시예 92
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-5-메틸-1H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=444.4 (M+H+)).
실시예 93
(2RS,5SR)-3-사이클로프로필-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 13의 일반적인 방법에 따라, (2RS,5SR)-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세토니트릴을 가수분해하여 제조된 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세트산 및 N-하이드록시-사이클로프로판-카복스아미딘으로부터 제조하였다(융점 102 ℃, MS: m/e=442.3 (M+)).
실시예 94
(2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 13의 일반적인 방법에 따라 N-하이드록시-아세트아미딘 및 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세트산으로부터 제조하였다(융점 103 ℃, MS: m/e=416.2 (M+)).
실시예 95
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 26의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세토니트릴 및 메틸하이드라진로부터 제조하였다(MS: m/e=415.1 (M+H+)).
실시예 96
(2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에탄올
(2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세트산을 에스테르화하여 제조된 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세트산 메틸 에스테르를, THF중의 수소화 리튬 알루미늄(1.5 당량)으로 실온에서 환원시키고, 수계 후처리하고, EE/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(융점 129 ℃, MS: m/e=364.1 (M+H+)).
실시예 97
(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-이미다졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라, 1H-이미다졸 및 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에탄올로부터 제조된 (2RS,5RS)-2-(2-클로로-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘으로부터 제조하였다(MS: m/e=414.1 (M+H+)).
실시예 98
(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-피라졸
백색 고체의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(2-클로로-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-피라졸로부터 제조하였다(융점 121 ℃, MS: m/e=414.2 (M+H+)).
실시예 99
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-2H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(2-클로로-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=416.2 (M+H+)).
실시예 100
(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(2-클로로-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=416.1 (M+H+)).
실시예 101
(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-[1,2,4]트리아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(2-클로로-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-트리아졸로부터 제조하였다(MS: m/e=415.1(M+H+)).
실시예 102
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-5-메틸-2H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(2-클로로-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=430.4 (M+H+)).
실시예 103
(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-5-메틸-1H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(2-클로로-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=430.4 (M+H+)).
실시예 104
(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-4-메틸-1H-이미다졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(2-클로로-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 메틸-1H-이미다졸로부터 제조하였다(MS: m/e=428.5 (M+H+)).
실시예 105
(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-2-메틸-1H-이미다졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(2-클로로-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 4-메틸-1H-이미다졸로부터 제조하였다(MS: m/e=428.5 (M+H+)).
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실시예 106
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-이미다졸
a) (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-카복스알데히드
(2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올을 실시예 29a의 일반적인 방법에 따라 산화시키고, 조생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:1)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-카복스알데히드를 수득하였다.
b) (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-이미다졸
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-카복스알데히드(1.30 g, 3.46 밀리몰)의 냉각되고(0 ℃) 교반된 용액에 글리옥살(0.8 ㎖, 물중 40 %)을 첨가하고, 그 다음 수산화암모늄(1.15 ㎖, 물중 25 %)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안, 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 물(30 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄(2×50 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고((MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 19:1)로 정제하여 백색 포움으로 표제 화합물(1.18 g, 82 %)을 수득하였다(MS: m/e=414.3 (M+H+)).
실시예 107
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-이미다졸
백색 포움의 표제 화합물을 실시예 109의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부탄-1-올로부터 제조하였다(MS: m/e=428.5 (M+H+)).
실시예 108
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-이미다졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 8(메틸 요오다이드, 수소화나트륨)의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-이미다졸로부터 제조하였다.
실시예 109
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1-메틸-1H-이미다졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-이미다졸을 실시예 8(메틸 요오다이드, 수소화나트륨)의 일반적인 방법에 따라 메틸화하여 제조하였다(MS: m/e=442.2 (M+H+)).
실시예 110
(2R,5S)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-이미다졸
백색 포움의 표제 화합물을 실시예 109의 일반적인 방법에 따라 (2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올로부터 제조하였다(MS: m/e=414.1 (M+H+), [α]D 20=-96.93°(클로로포름 중 c=1.0399)).
실시예 111
(2R,5S)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-이미다졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을, 실시예 8(메틸 요오다이드, 수소화나트륨)의 일반적인 방법에 따라 (2R,5S)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-이미다졸을 메틸화하여 제조하였다(MS: m/e=428.2 (M+H+), [α]D 20=-69.7°(클로로포름 중 c=0.2770)).
실시예 112
(2R,5S)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-[1,2,4]트리아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라, 1H-트리아졸 및 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 (2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판올로부터 제조된 (2R,5S)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘으로부터 제조하였다(MS: m/e=429.2 (M+H+), [α]D 20=-73.1°(클로로포름 중 c=0.3011)).
실시예 113
(2S,5S)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-이미다졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2R,5S)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-이미다졸로부터 제조하였다(MS: m/e=428.5 (M+H+), [α]D 20=-68.5°(클로로포름 중 c=0.3050)).
실시예 114
(2S,5S)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-피라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2R,5S)-2-(3-클로로-프로필)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-피라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=428.5 (M+H+), [α]D 20=-67.7°(클로로포름 중 c=0.2955)).
실시예 115
(2R,5S)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로필)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 8의 일반적인 방법에 따라 (2S,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올로부터 제조하였다(MS: m/e=392.1 (M+H+), [α]D 20=-82.7°(클로로포름 중 c=0.2682)).
실시예 116
(2RS,5SR)-2-(2-에톡시-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 8의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에탄-1-올 및 에틸요오다이드로부터 제조하였다(MS: m/e 392.2 (M+H+)).
실시예 117
(2RS,5SR)-2-(2-사이클로프로필메톡시-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 8의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에탄-1-올 및 사이클로프로필메틸브로마이드로부터 제조하였다(MS: m/e=418.3 (M+H+)).
실시예 118
(2S,5S)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 26의 일반적인 방법에 따라 (2S,5S)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티로니트릴 및 메틸하이드라진으로부터 제조하였다(MS: m/e=443.2 (M+H+), [α]D 20=-68.8°(클로로포름 중 c=0.3443)).
실시예 119
(2S,5R)-3-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 26의 일반적인 방법에 따라 (2S,5S)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티로니트릴 및 메틸하이드라진으로부터 제조하였다(MS: m/e=443.2 (M+H+), [α]D 20=-53.7°(클로로포름 중 c=0.3929)).
실시예 120
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-4,6-디메틸-피리미딘
a) (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-부티르아미딘
(2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-하이드록시-부티르아미딘(1.1 g, 2.62 밀리몰)을 EtOH(50 ㎖) 및 아세트산(5 ㎖)중에 용해시키고 실온에서 2 시간 동안 Ra-Ni 상에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시키고, 조생성물을 포화 NaHCO3 용액으로부터 결정화하여 밝은 갈색 고체로서 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-부티르아미딘(0.81 g, 76 %)을 수득하였다.
b) (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-4,6-디메틸-피리미딘
펜탄-2,4-디온(7 ㎖)중의 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-부티르아미딘(0.35 g, 0.87 밀리몰)의 교반된 용액을 125 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 증발시키고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물(0.15 g, 38 %)을 수득하였다(MS: m/e=468.3 (M+H+)).
실시예 121
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-4,6-디메틸-피리미딘
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 123b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-프로피온아미딘으로부터 제조하였다(MS: m/e=454.3 (M+H+)).
실시예 122
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-피리미딘
1,1,3,3-테트라에톡시-프로판(7 ㎖)중의 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-부티르아미딘(0.33 g, 0.82 밀리몰)과 DMF(1.5 ㎖)의 교반된 용액을 150 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 증발시키고, 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/MeOH 98:2)로 정제하여 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물(73 ㎎, 20 %)을 수득하였다(MS: m/e=440.2 (M+H+)).
실시예 123
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-피리미딘
밝은 주황색 오일의 표제 화합물을 실시예 125의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-N-프로피온아미딘으로부터 제조하였다(MS: m/e=426.3 (M+H+)).
실시예 124
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸
a) (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 하이드라지드
MeOH(15 ㎖)중의 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐 피롤리딘-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르(1.5 g, 3.7 밀리몰)의 교반된 용액에 하이드라진 하이드레이트(0.54 ㎖, 11.1 밀리몰) 및 p-TsOH(10 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 조건하에서 24 시간 동안 가열하였다. 증발시키고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/MeOH 19:1)로 정제하여 백색 고체로서 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 하이드라지드(1.25 g, 83 %)을 수득하였다.
b) (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸
트리에틸 오르토포르메이트(10 ㎖)중의 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 하이드라지드(0.4 g, 0.99 밀리몰)의 교반된 용액을 환류 조건하에서 13 시간 동안 가열하고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/MeOH 98:2)로 정제하였다. 또한, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정함으로써 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(276 ㎎, 67 %)을 수득하였다(융점 138 ℃, MS: m/e=416.3 (M+H+)).
실시예 125
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 127의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 하이드라지드 및 트리에틸 오르토아세테이트로부터 제조하였다(MS: m/e=430.2 (M+H+)).
실시예 126
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-옥사졸
(2RS,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온알데히드(375 ㎎, 1.0 밀리몰, 상응하는 알코올을 실시예 29a의 일반적인 방법에 따라 산화하여 제조됨), 토실메틸-이소시아네이트(199 ㎎, 1.0 밀리몰), 탄산칼륨(207 ㎎, 1.5 밀리몰) 및 MeOH(10 ㎖)의 교반된 혼합물을 환류 조건하에서 35 시간 동안 가열하고, 증발시키고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(아틸 아세테이트/헥산 4:1)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물(100 ㎎, 24 %)을 수득하였다(MS: m/e=415.3 (M+H+)).
실시예 127
(2RS,5RS)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-부틸)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 실시예 8의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부탄-1-올 및 메틸 요오다이드로부터 제조하였다(MS: m/e=406.3 (M+H+)).
실시예 128
(2RS,5RS)-2-(4-에톡시-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 8의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부탄-1-올 및 에틸요오다이드로부터 제조하였다(MS: m/e=420.4 (M+H+)).
실시예 129
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-[1,3,4]옥사디아졸
밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 실시예 127의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티르산 하이드라지드 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 제조하였다(MS: m/e=430.1 (M+H+)).
실시예 130
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸
황색 오일의 표제 화합물을 실시예 127의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티르산 하이드라지드 및 트리에틸 오르토아세테이트로부터 제조하였다(MS: m/e=444.2 (M+H+)).
실시예 131
(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸 -1H-[1,2,4]트리아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(4-클로로-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-트리아졸로부터 제조하였다(MS: m/e=443.3 (M+H+)).
실시예 132
(2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-옥사졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 129의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세트알데히드 및 토실메틸-이소시아네이트로부터 제조하였다(MS: m/e=401.4 (M+H+)).
실시예 133
(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-피라졸
무색 오일로서 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(4-클로로-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-피라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=442.4 (M+H+)).
실시예 134
(2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-[1,3,4]옥사디아졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 127의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 하이드라지드 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 제조하였다(MS: m/e=388.2 (M+H+)).
실시예 135
(2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-[1,3,4]옥사디아졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 127의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세트산 하이드라지드 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 제조하였다(MS: m/e=402.4 (M+H+)).
실시예 136
(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-이미다졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(4-클로로-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-이미다졸로부터 제조하였다(MS: m/e=442.4 (M+H+)).
실시예 137
(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-4-메틸-1H-이미다졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(4-클로로-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 4-메틸-1H-이미다졸로부터 제조하였다(MS: m/e=456.5 (M+H+)).
실시예 138
(2RS,5SR)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 127의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5SR)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-아세트산 하이드라지드 및 트리에틸 오르토아세테이트로부터 제조하였다(MS: m/e=416.3 (M+H+)).
실시예 139
(2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부탄-1-올
(2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티르산 메틸 에르테르를 THF중의 수소화 리튬 알루미늄(1.5 당량)으로 실온에서 환원시키고, 수계 후처리하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=392.2 (M+H+)).
실시예 140
(2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-2H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(4-클로로-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=444.3 (M+H+)).
실시예 141
(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(4-클로로-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=444.4 (M+H+)).
실시예 142
(2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-5-메틸-2H-테트라졸
엷은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(4-클로로-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=458.4 (M+H+)).
실시예 143
(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-5-메틸-1H-테트라졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(4-클로로-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 5-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=458.4 (M+H+)).
실시예 144
(2RS,5RS)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜탄-1-올
(2RS,5RS)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜타노산 메틸 에스테르를 THF중의 수소화 리튬 알루미늄(1.5 당량)으로 실온에서 환원시키고, 수계 후처리하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=406.2 (M+H+)).
실시예 145
(2RS,5RS)-1-{5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜틸}-1H-이미다졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(4-클로로-펜틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-이미다졸로부터 제조하였다(MS: m/e=456.5 (M+H+)).
실시예 146
(2RS,5RS)-1-{5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜틸}-1H-[1,2,4]트리아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2RS,5RS)-2-(4-클로로-펜틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-트리아졸로부터 제조하였다(MS: m/e=457.1 (M+H+)).
실시예 147
(2S,5S)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부탄-1-올
(2S,5S)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 THF중의 수소화 리튬 알루미늄(1.5 당량)으로 실온에서 환원시키고, 수계 후처리하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(MS: m/e=392.3 (M+H+), [α]D 20=-80.1°(클로로포름 중 c=1.0870)).
실시예 148
(2S,5S)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-부틸)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 8의 일반적인 방법에 따라 (2S,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부탄-1-올 및 메틸 요오다이드로부터 제조하였다(MS: m/e=406.1 (M+H+), [α]D 20=-76.2°(클로로포름 중 c=0.2558)).
실시예 149
(2S,5S)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-이미다졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2S,5S)-2-(4-클로로-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-이미다졸로부터 제조하였다(MS: m/e=442.3 (M+H+), [α]D 20=-64.3°(클로로포름 중 c=0.2673)).
실시예 150
(2S,5S)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-[1,2,4]트리아졸
무색 오일의 표제 화합물을 실시예 82b의 일반적인 방법에 따라 (2S,5S)-2-(4-클로로-부틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘 및 1H-테트라졸로부터 제조하였다(MS: m/e=443.3 (M+H+), [α]D 20=-72.5°(클로로포름 중 c=0.2358)).
실시예 151
(2R,5S)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸
밝은 황색 오일의 표제 화합물을 실시예 127의 방법에 따라 (2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온산 하이드라지드 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 제조하였다(MS: m/e=416.1 (M+H+), [α]D 20=-80.1°(클로로포름 중 c=0.2211)).
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조하였다:
㎎/정제
활성 성분 100
분말로 된 락토스 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제 중량 250
실시예 B
하기 조성의 정제를 통상의 방법으로 제조하였다:
㎎/정제
활성 성분 200
분말로 된 락토스 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
정제 중량 400
실시예 C
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
㎎/정제
활성 성분 50
결정질 락토스 60
미세결정질 셀룰로스 34
활석 5
마그네슘 스테아레이트 1
캡슐 충전물 중량 150
적합한 입자 크기, 결정질 락토스 및 미세결정질 셀룰로스를 함유하는 활성 성분을 서로 균일하게 혼합하고, 체로 선별하고, 그 다음 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐내에 채운다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 비치환되거나 할로겐으로 치환된 아릴이고;
    R2는 비치환되거나 할로겐 또는 C1-C6 알킬로 치환된 아릴이고;
    R3는 -OR'; 시아노; 할로겐; N-하이드록시-아미디노; -C(O)-OR; -C(O)NR'R"; -N(R')-C(O)-R4; -N(R')-S(O)2-R; -N(R')-C(S)-NR'R; 또는 비치환되거나 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬로 치환된, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 펜타졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 그의 디하이드로 유도체로 구성된 군에서 선택되는 5 또는 6원 헤테로아릴이며,
    상기에서, R4는 비치환되거나 할로겐으로 치환된, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 또는 C1-C6 알킬이고,
    R은 C1-C6 알킬이고,
    R'는, 1개 이상이 존재할 경우 서로 독립적으로, 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬-C1-C6 알킬이고,
    R"는 수소; C1-C6 알킬; 또는 비치환되거나 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬로 치환된, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 펜타졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 그의 디하이드로 유도체로 구성된 군에서 선택되는 5 또는 6원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고,
    단, 1-[4-(메틸페닐)설포닐]-5-페닐-피롤리딘메탄올은 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 비치환되거나 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬로 치환된, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 펜타졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 그의 디하이드로 유도체로 구성된 군에서 선택되는 5 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    헤테로아릴기가 비치환되거나 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬로 치환된 이미다졸, 피라졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸 또는 테트라졸로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸,
    (2RS,5SR)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-2-메틸-2H-테트라졸,
    (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-2-메틸-2H-테트라졸,
    (2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1-메틸-1H-테트라졸,
    (2R,5S)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-2-메틸-2H-테트라졸,
    (2R,5S)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-테트라졸
    (2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸,
    (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸,
    (2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸,
    (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-[1,2,4]트리아졸,
    (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-이미다졸,
    (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-피라졸,
    (2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-테트라졸,
    (2RS,5SR)-3-사이클로프로필-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일메틸]-[1,2,4]옥사디아졸,
    (2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-1H-[1,2,4]트리아졸,
    (2R,5S)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-[1,2,4]트리아졸,
    (2S,5S)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-이미다졸,
    (2S,5S)-1-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1H-피라졸,
    (2S,5S)-5-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸,
    (2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-[1,2,4]트리아졸,
    (2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-2H-테트라졸,
    (2S,5S)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-이미다졸, 또는
    (2S,5S)-1-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-1H-[1,2,4]트리아졸인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    헤테로아릴기가 비치환되거나 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬로 치환된 [1,3,4]옥사디아졸 또는 옥사졸로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-[1,3,4]옥사디아졸,
    (2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸,
    (2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-에틸}-옥사졸,
    (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-[1,3,4]옥사디아졸, 또는
    (2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -N(R')-C(O)-R4이되, 여기서 R4가 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 또는 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R4가 C3-C7 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R4가 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    (2RS,5SR)-사이클로프로판카복실산 [5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일-메틸]-아미드,
    (2SR,5SR)-사이클로프로판카복실산 {3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아미드, 또는
    (2S,5S)-사이클로프로판카복실산 {3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아미드인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    (2SR,5SR)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드,
    (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-프로피온아미드,
    (2RS,5RS)-N-{4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부틸}-아세트아미드,
    (2RS,5RS)-N-{5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜틸}-아세트아미드,
    (2S,5S)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드,
    (2RS,5RS)-2,2,2-트리플루오로-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-아세트아미드, 또는
    (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-이소부티르아미드인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -OR'인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R'가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    (2RS,5RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올,
    (2S,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로판-1-올,
    (2RS,5SR)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에틸)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘,
    (2RS,5RS)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(3-메톡시-프로필)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘,
    (2RS,5RS)-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-부탄-1-올, 또는
    (2S,5S)-2-(4-플루오로-페닐)-5-(4-메톡시-부틸)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘인 화학식 I의 화합물:.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -C(O)NR'R"인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    (2RS,5RS)-5-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-펜타노산 아미드, 또는
    (2R,5S)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로피온아미드인 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R3이 -N(R')-S(O)2-R인 화학식 I의 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    (2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-일]-프로필}-메탄설폰아미드인 화학식 I의 화합물.
  19. 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 인지 장애 기억력 결함, 및 급성 및 만성 동통으로 구성된 군에서 선택된 급성 또는 만성 신경계 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 18 항의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  20. 우회수술 또는 이식에 의한 뇌기능의 저하, 뇌에의 불충분한 혈액공급, 척수 부상, 머리 부상, 임신으로 인한 저산소증, 심장마비, 저혈당증, 알츠하이머 질환, 헌팅톤(Huntington's) 무도병, ALS(근위축성 측삭 경화증), AIDS로 인한 치매, 안구 부상, 망막증, 인지 장애, 기억력 결함, 급성 및 만성 동통, 정신분열증, 특발성 파킨슨병, 약제로 인한 파킨슨병, 근육 경련, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안증, 구토증, 이상운동증 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 18 항의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 급성 또는 만성 신경계 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 18 항의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
  25. 삭제
  26. 삭제
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