DE69822638T2 - Heterocyclische vinylether zur behandlung neurologischer krankheiten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Vinylether der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R Halogen oder Niederalkyl bedeutet;
    n 0–3 bedeutet;
    R1 Niederalkyl; Cycloalkyl; Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkyl; Benzoyl, gegebenenfalls substituiert mit Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino; Acetyl oder Cycloalkylcarbonyl, bedeutet; und
    Figure 00010002
    einen aromatischen 5-gliedrigen Rest bedeutet, der über ein N-Atom gebunden ist, und der weitere 1–3 N-Atome zusätzlich zu dem bindenden N-Atom enthält,
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Behandlung oder Prävention von Krankheiten.
  • Einige Triazolderivate, die unter Formel I fallen, sind seit langer Zeit bekannt. Sie werden beispielsweise in der europäischen Anmeldung 079 856 zur Verwendung als Wirkstoffe für agrochemische Schädlingsbekämpfung, vorzugsweise für die Bekämpfung oder Prävention eines Befalls durch Mikroorganismen, beschrieben. Weiterhin werden Imidazolyl- und Triazolylvinylether der Formel I in DE 34 17 468 und DE 28 39 388 mit fungizider und bakterizider Wirksamkeit bei Tieren und/oder Menschen beschrieben.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamat-Rezeptor-Antagonisten und/oder -Agonisten darstellen.
  • In dem zentralen Nervensystem (ZNS) findet die Übertragung von Stimuli durch die Wechselwirkung eines Neurotransmitters, der durch ein Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor, statt.
  • L-Glutaminsäure, der am üblichsten vorkommende Neurotransmitter im ZNS, spielt bei einer Vielzahl von physiologischen Vorgängen eine kritische Rolle. Die Glutamat-abhängigen Stimulusrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt. Die erste Hauptgruppe bildet durch Ionenkanäle gesteuerte Liganden. Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) gehören zu der zweiten Hauptgruppe und gehören deshalb zu der Familie von G-Protein-gekuppelten Rezeptoren.
  • Gegenwärtig sind acht verschiedene Mitglieder von diesen mGluR bekannt und von diesen haben einige auch Untertypen. Auf der Grundlage von Strukturparametern der verschiedenen Einflüsse auf die Synthese von sekundären Metaboliten und der verschiedenen Affinität zu chemischen Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht können diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen eingeteilt werden:
    mGluR1 und mGluR5 gehören zu Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören zu Gruppe II und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zu Gruppe III.
  • Die Liganden der metabotropen Glutamatrezeptoren, die zu der zweiten Gruppe gehören, können zur Behandlung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, wie eingeschränkte Hirnfunktion, verursacht durch Bypassoperationen oder Transplantate, schlechte Blutzuführung zu dem Gehirn, Wirbelsäulenschädigungen, Kopfschädigungen, Hypoxia, verursacht durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglycaemie verwendet werden.
  • Weitere behandelbare Indikationen in diesem Zusammenhang sind Alzheimerkrankheit, Huntington's Chorea, amyotrope laterale Sklerose (ALS), Demenz, verursacht durch Aids, Augenschädigungen, Retinopathie, kognitive Störungen, idiopathischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, verursacht durch Arzneimittel sowie Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie beispielsweise Muskelspasmen, Krämpfe, Migräne, Harninkontinenz, Nikotinsucht, Psychosen, Opiatsucht, Angstzustand, Erbrechen, chronischer Schmerz, Dyskinesie, Depressionen und Schmerzen.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung von Verbindungen der Formel I und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen als therapeutische Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln, sowie Arzneimittel, die auf neuen Verbindungen basieren, neue Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze an sich und als pharmazeutische Wirkstoffe für die Bekämpfung oder Prävention von Krankheiten der vorstehend erwähnten Art.
  • Neue Verbindungen der Formel I sind insbesondere jene, worin R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und
    Figure 00030001
    einen aromatischen 5-gliedrigen Ring bedeutet, der über ein N-Atom gebunden ist und der weitere 3 N-Atome zusätzlich zu dem bindenden N-Atom enthält oder worin R die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist,
    Figure 00030002
    einen aromatischen 5-gliedrigen Ring bedeutet, dieser an ein N-Atom gebunden ist und der weitere 1–3 N-Atome zusätzlich zu dem bindenden N-Atom enthält und R1 Cycloalkyl bedeutet.
  • Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff „Niederalkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1–7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1–4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3–7 Kohlenstoffatomen im Ring, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Niederalkoxy" bedeutet Niederalkylreste im Sinne der vorangehenden Definition, dich über ein Sauerstoffatom gebunden sind.
  • Der Begriff „Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • In dem Umfang der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Chlor bedeutet, n 1 oder 2 ist, R1 Niederalkyl, Cyclohexyl oder Benzyl bedeutet und
    Figure 00040001
    einen aromatischen 5-gliedrigen Ring bedeutet, der über ein N-Atom gebunden ist und der weitere 2 oder 3 N-Atome zusätzlich zu dem bindenden N-Atom enthält, zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe bevorzugt.
  • Die nachstehenden Beispiele sind bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-cyclohexyloxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol,
    1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-1H-tetrazol,
    2-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-2H-tetrazol,
    1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol und
    1-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gemäß der Erfindung durch Alkylieren oder Acylieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00040002
    worin R, n und
    Figure 00040003
    die bereits angegebenen Bedeutungen aufweisen und, falls erwünscht, Umwandeln einer erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz hergestellt werden.
  • Falls erwünscht, kann eine funktionelle Gruppe in einer Verbindung der Formel I in eine andere funktionelle Gruppe umgewandelt werden; insbesondere können Amino-Gruppen zu Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-Gruppen alkyliert werden oder Hydroxy-Gruppen können alkyliert werden. Diese Verfahren werden dem Fachmann geläufig sein.
  • Bei der Alkylierung oder Acylierung wird ein Acetophenon-Derivat der Formel II mit einem geeigneten alkylierenden oder acylierenden Mittel, vorzugsweise mit Benzylbromid, Benzoylchlorid, Acetylchlorid, Cyclohexyltriflat bzw. Cyclohexyltrifluormethansulfonat, Cyclopropylchlorid, Isopropylbromid, n-Butylbromid, 4-Methoxybenzylchlorid, Isopropyltriflat, 4-Dimethylaminobenzylchlorid, Benzylchlorid oder dergleichen umgesetzt. Diese Reaktion wird gemäß bekannten Verfahren, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, bewirkt. THF (Tetrahydrofuran) und DMPU (1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon) in dem Verhältnis 3 : 1 ist als das Lösungsmittel besonders geeignet.
  • Diese Herstellungsvariante wird im Einzelnen in Beispiel Ib) beschrieben.
  • Die pharmazeutisch verwendbaren Salze können leicht gemäß an sich bekannten Verfahren unter Berücksichtigung der Beschaffenheit der zu einem Salz umzuwandelnden Verbindung hergestellt werden. Anorganische oder organische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, sind für die Bildung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen basischer Verbindungen der Formel I geeignet. Verbindungen, die Alkali- oder Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder dergleichen enthalten, basische Amine oder basische Aminosäuren sind für die Bildung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von sauren Verbindungen geeignet.
  • Das nachstehende Schema 1 erläutert die Herstellung von Verbindungen der Formel I im Überblick, ausgehend von bekannten Verbindungen der Formeln III und IV.
  • Schema 1
    Figure 00060001
  • In diesem Schema haben R, n und
    Figure 00060002
    die vorstehend beschriebenen Bedeutungen, X bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom. Eine Verbindung der Formel IV kann vorzugsweise ein Triazol, Tetrazol oder Imidazol der allgemeinen Formel
    Figure 00060003
    sein.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, III und IV sind bekannt oder können gemäß an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die nachstehende Tabelle 1 zeigt eine Auswahl von zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe in einem mGluR-Affinitätstest (siehe Seite 9) getesteten Verbindungen:
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    • A 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-H-[1,2,4]triazol
    • B 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-isobutoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • C 1-[-2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-butoxy-2-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • D 1-[2-(2,4,6-Trichlor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • E 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-methoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • F 1-[2-(4-Brom-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • G 1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • H 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • I 1-[2-(Phenyl)-2-isopropoxy-vinyl)-1H-[1,2,4]triazol
    • J 1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • K 1-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • L 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • M 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-vinyl-benzoesäureester
    • N 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-vinyl-essigsäureester
    • O 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-cyclohexyloxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • P 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-vinyl-cyclopropancarbonsäureester
    • Q 1-[2-(4-Tolyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
    • R 1-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-2H-tetrazol
    • S 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-2H-tetrazol
    • T 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-2H-[1,2,4]tetrazol
    • U 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-2H-tetrazol
    • V 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-(4-methoxy-benzyloxy)-vinyl]-2H-tetrazol
    • W 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-tetrazol-1-yl-vinyl-benzoesäureester
    • X 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-tetrazol
    • Y 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-tetrazol-1-yl-vinyl-4-dimethylaminobenzoesäureester
    • Z 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-1H-tetrazol
    • AA 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-imidazol
    • BB 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-1H-imidazol
  • Wie vorstehend erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten und/oder Agonisten und können für die Behandlung oder Prävention von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen verwendet werden.
  • Das Binden der Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung an metabotrope Glutamatrezeptoren der Gruppe II wurde in-vitro bestimmt. Die Präparate wurden gemäß dem nachstehend angegebenen Test getestet:
  • Der GTBγ35S-Test wurde zum Bestimmen der Affinität einer Verbindung zu der Gruppe II mGluR verwendet. Membranen, die an dem Ratten-mGluR2-Rezeptor anhaften, wurden verwendet. Diese wurden mit 10 μM 1S,3R-ACPD stimuliert.
  • Die Ki-Werte der zu testenden Verbindungen werden angegeben. Der Ki-Wert wird durch die nachstehende Formel definiert
    Figure 00110001
    worin die IC50-Werte jene Konzentrationen zu testenden Verbindungen in μM darstellen, durch die 50% der Wirkung von 1S,3R-ACPD entgegengewirkt wird. [L] ist die Konzentration an 1S,3R-ACPD und der EC50-Wert ist die Konzentration von 1S,3R-ACPD in nM, welche etwa 50% Stimulierung hervorruft.
  • Tabelle 2 Wirksamkeit auf mGluR
    Figure 00110002
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Jedoch kann die Verabreichung auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivat davon, Talkum, Stearinsäure oder seine Salze und dergleichen können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln angewendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Wirkstoffs liegen keine Träger vor, jedoch im Allgemeinen sind im Fall von Weichgelatinekapseln welche erforderlich. Wasser, Polyole, Sacharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen sind beispielsweise geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen. Hilfsmittel, wie Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle und dergleichen, können für wässrige Injektionslösungen für in Wasser lösliche Salze von Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind jedoch in der Regel nicht notwendig. Geeignete Träger für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, färbende Mittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, maskierende Mittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch weitere therapeutisch Wirkstoffe enthalten.
  • Wie bereits erwähnt, sind Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch inerten Exipienten enthalten, auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, weiterhin ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, das durch Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und, falls erwünscht, einem oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Stoffen zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern in eine galenische Dosierungsform, gekennzeichnet ist.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen schwanken und wird natürlich den individuellen Erfordernissen in jedem einzelnen Fall angepasst. Im Allgemeinen ist die wirksame Dosierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung zwischen 0,01–20 mg/kg/Tag, wobei eine Dosierung von 0,1–10 mg/kg/Tag für alle vorstehend beschriebenen Indikationen bevorzugt ist. Die tägliche Dosierung für einen erwachsenen Menschen von 70 kg Körpergewicht liegt folglich zwischen 0,7–1400 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 7 und 700 mg pro Tag.
  • Die nachstehenden Beispiele sind zur genaueren Veranschaulichung der Herstellung spezieller neuer Verbindungen vorgesehen.
  • Beispiel 1
  • 1-[2-2-(2,4-Dichlor-phenyl)-vinyl]-2-benzyloxy-1H-[1,2,4]triazol
    • a) 10 g (44,8 mMol) 2,2',4'-Trichloracetophenon wurden portionsweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 9,3 g (134 mMol) Triazol in 50 ml Dimethylformamid gegeben und bei 80°C 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml 2 N Natriumhydroxid-Lösung gegeben und dreimal mit jeweils 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Vakuum auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säu lenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Methanol 100 : 5) gereinigt. 2,8 g (25%) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanon wurden als ein gelblich brauner Feststoff erhalten.
    • b) 670 mg (2,62 mMol) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanon in 12 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon wurden zu einer Suspension von 171 mg (3,92 mMol) Natriumhydrid (55% in Mineralöl) in 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 396 mg (5,24 mMol) Benzylbromid zugegeben und [das Gemisch] wurde bei Raumtemperatur weitere 16 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter einem Vakuum entfernt, der Rückstand zu 50 ml Wasser gegeben und dreimal mit jeweils 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und Diethylether wurde in einem Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Diethylether/Pentan 1 : 4) gereinigt. Zusätzlich zu gemischten Fraktionen mit dem C-Alkylierungsprodukt wurden 65 mg (7%) reines 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol als ein farbloses Öl erhalten. [M + H]+ = 345 347.
  • Beispiel 2
  • 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-vinyl-benzoesäureester
  • Analog zu Beispiel 1a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanon mit Benzoylchlorid reiner 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-vinyl-benzoesäureester erhalten. Nach Umsetzung mit Oxalsäure wurde ein Salz der Zusammensetzung C17H11N3O2Cl2·2C2H2O4 mit einem Schmelzpunkt von 130°C erhalten.
  • Beispiel 3
  • 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-vinyl-essigsäureester
  • Analog zu Beispiel 1a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanon mit Acetylchlorid 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-vinyl-essigsäureester als ein weißer Feststoff mit Fp. 127°C erhalten.
  • Beispiel 4
  • 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-cyclohexyloxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
  • Analog zu Beispiel 1a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanon mit Cyclohexyltriflat 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-cyclohexyloxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol als ein weißer Feststoff mit Fp. 84°C erhalten.
  • Beispiel 5
  • 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-vinyl-cyclopropancarbonsäureester
  • Analog zu Beispiel 1a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[1,2,4]-triazol-1-yl-ethanon mit Cyclopropoylchlorid 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-vinyl-cyclopropancarbonsäureester als ein weißer Feststoff mit Fp. 108°C erhalten.
  • Beispiel 6
  • 1-[2-(4-Tolyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
  • Analog zu Beispiel 1a, b wurde nach Umsetzen von 1-(4-Methylphenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanon mit Isopropylbromid 1-[2-(4-Tolyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol erhalten. Nach Umsetzen mit HCl in Dioxan wurde ein Salz der Zusammensetzung C14H17N3O·HCl erhalten. [M + H]+ = 243.
  • Beispiel 7
  • 1-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol
  • Analog zu Beispiel 1a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanon mit Benzylchlorid 1-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol erhalten. Nach Reaktion mit Oxalsäure wurde ein Salz mit der Zusammensetzung C17H13N3OCl2·C2H2O4 erhalten, das sich bei > 71°C zersetzte.
  • Beispiel 8
  • 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-2H-[1,2,4]tetrazol
    • a) Eine Lösung von 15,9 g (71 mMol) 2,2',4'-Trichloracetophenon in 100 ml Methylenchlorid wurde langsam tropfenweise unter Kühlen mit Eis zu einer Lösung von 4,98 g (71 mMol) Tetrazol und 14,4 g (142 mMol) Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid gegeben und 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml Wasser gegeben und dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Vakuum auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 1 : 1) gereinigt. Es wurden 4,75 g (26%) 1-(2,4-Dichlor)-2-tetrazol-1-yl-ethanon und 7,80 g (43%) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanon erhalten.
    • b) Analog zu Beispiel 1b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanon mit n-Butylbromid 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-2H-[1,2,4]tetrazol als ein farbloses Öl erhalten. [M + H]+ = 313.
  • Beispiel 9
  • 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-2H-[1,2,4]tetrazol
  • Analog zu Beispiel 7a, b wurde nach Umsetzen von 1-(4-Chlorphenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanon mit n-Butylbromid 2-[2- (4-Chlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-2H-tetrazol als ein farbloses Öl erhalten. [M + H]+ = 279.
  • Beispiel 10
  • 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-2H-tetrazol
  • Analog zu Beispiel 7a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanon mit Isopropylbromid 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-2H-tetrazol als ein farbloses Öl erhalten. [M]+ = 299.
  • Beispiel 11
  • 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-(4-methoxy-benzyloxy)-vinyl]-2H-tetrazol
  • Analog zu Beispiel 7a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazol-2-yl-ethanon mit 4-Methoxybenzylchlorid 2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-(4-methoxy-benzyloxy)-vinyl]-2H-tetrazol als ein farbloses Öl erhalten. [M + H]+ = 376.
  • Beispiel 12
  • 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-tetrazol-1-yl-vinyl-benzoesäureester
  • Analog zu Beispiel 7a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazol-1-yl-ethanon mit Benzoylchlorid 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-tetrazol-1-yl-vinyl-benzoesäureester als ein farbloses Öl erhalten. [M]+ = 360.
  • Beispiel 13
  • 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-tetrazol
  • Analog zu Beispiel 7a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazol-1-yl-ethanon mit Isopropyltriflat 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-tetrazol als ein weißes Pulver mit Fp. 82°C erhalten.
  • Beispiel 14
  • 1-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-tetrazol-1-yl-vinyl-4-dimethylaminobenzoesäureester
  • Analog zu Beispiel 7a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazol-1-yl-ethanon mit 4-Dimethylaminobenzoylchlorid 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazol-1-yl-vinyl-4-dimethylamino-benzoesäureester als farblose Kristalle mit Fp. 135°C erhalten.
  • Beispiel 15
  • 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-1H-tetrazol
  • Analog zu Beispiel 7a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazol-1-yl-ethanon mit Benzylchlorid 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-1H-tetrazol als farblose Kristalle mit Fp. 92°C erhalten.
  • Beispiel 16
  • 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-isopropoxy-vinyl]-1H-imidazol
    • a) Analog zu Beispiel 1a wurde nach Umsetzen von 2,2',4'-Trichloracetophenon mit Imidazol 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol)-1-yl-ethanon erhalten.
    • b) Analog zu Beispiel 1b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol)-1-yl-ethanon mit Isopropylbromid 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-isopropoxyvinyl)-1H-imidazol erhalten, das als ein Salz der Zusammensetzung C14H14Cl2N2O·HCl mit Fp. 184–186°C isoliert wurde.
  • Beispiel 17
  • 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-1H-imidazol
  • Analog zu Beispiel 16a, b wurde nach Umsetzen von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol)-1-yl-ethanon mit n-Butylbromid 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-1H-imidazol, welches als ein Salz der Zusammensetzung C15H16Cl2N2O·HCl mit Fp. 205–207°C isoliert wurde, erhalten.
  • Beispiel A
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzungen werden in üblicher Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 100
    pulverförmige Laktose 95
    weiße Maisstärke 35
    Polyvinylpyrrolidon 8
    Na-Carboxymethylstärke 10
    Magnesiumstearat 2
    Tablettengewicht 250
  • Beispiel B
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in üblicher Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 200
    pulverförmige Laktose 100
    weiße Maisstärke 64
    Polyvinylpyrrolidon 12
    Na-Carboxymethylstärke 20
    Magnesiumstearat 4
    Tablettengewicht 400
  • Beispiel C
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 50
    kristalline Laktose 60
    mikrokristalline Zellulose 34
    Talkum 5
    Magnesiumstearat 1
    Kapselfüllgewicht 150
  • Der Wirkstoff mit einer geeigneten Teilchengröße, die kristalline Laktose und die mikrokristalline Zellulose werden homogen miteinander vermischt, gesiebt und anschließend werden Talkum und Magnesiumstearat zugemischt. Das fertige Gemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims (11)

  1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00210001
    worin R Halogen oder C1-7-Alkyl bedeutet; n 0–3 bedeutet; R1 C1-7-Alkyl; C3-7-Cycloalkyl; Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Halogen, C1-7-Alkoxy oder C1-7-Alkyl; Benzoyl, gegebenenfalls substituiert mit Amino, C1-7-Alkylamino oder Di-C1-7-alkylamino; Acetyl oder C3-7-Cycloalkyl-carbonyl, bedeutet; und
    Figure 00210002
    einen aromatischen 5-gliedrigen Rest bedeutet, der über ein N-Atom gebunden ist, und der weitere 1–3 N-Atome zusätzlich zu dem bindenden N-Atom enthält, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze für die Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung oder Verhinderung von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen.
  2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R Chlor bedeutet; n 1 oder 2 bedeutet; R1 C1-7-Alkyl, Cyclohexyl oder Benzyl bedeutet und
    Figure 00220001
    einen aromatischen 5-gliedrigen Ring bedeutet, der über ein N-Atom gebunden ist, und der weitere 2 oder 3 N-Atome zusätzlich zu dem bindenden N-Atom enthält.
  3. Verwendung von 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-cyclohexyloxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol, 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-benzyloxy-vinyl]-1H-tetrazol, 2-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-2H-tetrazol, 1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol und 1-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-butoxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol, nach Anspruch 2.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und
    Figure 00220002
    einen aromatischen 5-gliedrigen Ring bedeutet, der über ein N-Atom gebunden ist, und der weitere 3 N-Atome zusätzlich zu dem bindenden N-Atom enthält.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R und
    Figure 00220003
    die in Anspruch 1 angeführten Bedeutungen aufweisen und R1 C3-7-Cycloalkyl bedeutet.
  6. 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-cyclohexyloxy-vinyl]-1H-[1,2,4]triazol nach Anspruch 5.
  7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 4–6, wobei das Verfahren Alkylieren oder Acylieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00230001
    worin R, n und
    Figure 00230002
    die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und, falls erwünscht, Umwandeln einer erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umfasst.
  8. Verbindungen nach Ansprüchen 4–6 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
  9. Verwendung nach Ansprüchen 4–6 zur Herstellung von Arzneimitteln bei der Bekämpfung oder Verhinderung von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen.
  10. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5 und einen therapeutisch inerten Exzipienten.
  11. Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Bekämpfung oder Verhinderung von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4077317B2 (ja) * 2000-12-04 2008-04-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体
US20030103995A1 (en) * 2001-06-04 2003-06-05 Hamblin Michael R. Detection and therapy of vulnerable plaque with photodynamic compounds
DE10205057A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-14 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Hetaryl-pyrazoline
AU2004218115A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
JP4690395B2 (ja) 2004-06-01 2011-06-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール
ITVA20050050A1 (it) * 2005-08-05 2007-02-06 Lamberti Spa Sistemi fotopolimerizzabili contenenti coiniziatori fotoreticolabili a bassa estraibilita' e volatilita'
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
LT2083811T (lt) 2006-11-22 2017-01-25 Clinical Research Associates, Llc Dauno sindromo, trapiosios x chromosomos sindromo ir autizmo gydymo būdai
UA96970C2 (en) 2006-12-21 2011-12-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
CN101848893B (zh) 2007-09-14 2012-06-06 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的4-(芳基-x-苯基)-1h-吡啶-2-酮
CA2698929C (en) * 2007-09-14 2016-01-19 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
EP2346505B1 (de) 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indol- und benzomorpholinderivate als modulatoren von metabotropen glutamatrezeptoren
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
AU2010246607B2 (en) 2009-05-12 2012-09-27 Addex Pharma S.A. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
EP2544688B1 (de) 2010-03-02 2016-09-07 President and Fellows of Harvard College Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung des angelman-syndroms
WO2011150380A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
WO2012009646A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
WO2012062759A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CN102506473B (zh) * 2011-10-18 2014-06-11 江苏七彩科技有限公司 直接蒸发式冰蓄冷制冷系统及其制冷方法
CN102690240B (zh) * 2012-06-07 2014-09-10 郑州大学 三氮唑烯醚类、肟醚类化合物及其制备方法与应用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
EA033889B1 (ru) 2014-01-21 2019-12-05 Янссен Фармацевтика Нв Комбинация на основе лиганда sv2a и положительного аллостерического модулятора метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа
CN106279038A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 湖南中威制药有限公司 一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法
WO2018111006A1 (ko) * 2016-12-14 2018-06-21 에스케이바이오팜 주식회사 탈수초성 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
US11571410B2 (en) * 2016-12-14 2023-02-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder
KR20230066244A (ko) 2021-11-06 2023-05-15 김경민 점선식 포장지

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2839388A1 (de) * 1978-09-11 1980-03-27 Siegfried Ag Imidazolylvinylaether und deren verwendung
US4330545A (en) * 1977-02-21 1982-05-18 Siegfried Aktiengesellschaft Heterocyclic imidazolyl vinyl ethers and use of same as fungicides or bactericides
CH648552A5 (de) * 1981-01-23 1985-03-29 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung von imidazolylvinylethern.
EP0079856A1 (de) * 1981-11-12 1983-05-25 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide Triazolyl-vinyläther
DE3417468A1 (de) * 1984-05-11 1985-11-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolylvinylether
US5658943A (en) * 1995-01-05 1997-08-19 Warner-Lambert Company Phenylalanine derivatives as endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
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CA2297732A1 (en) 1999-02-25

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