LU88106A1 - Antikonzeption bei weiblichen primaten ohne beeinflussung des menstruellen zyklus - Google Patents

Description

4-18620/A

Antikonzeption bei weibüchen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus

Eine Schwangerschaft bei Primaten einschliesslich Menschen tritt ein, wenn sich eine befruchtete Eizelle in der Uterusschleimhaut implantiert hat. Im Verlauf des weiblichen Zyklus kommt es gesteuert durch die Hypophysenvorderlappenhormone FSH und LH zur Follikelreifung und zum Eisprung (Ovulation), worauf die Eizelle in den Trichter des Eileiters entlassen wird. Trifft eine Samenzelle auf das Ovum, erfolgt die Befruchtung. Für seinen Weg durch den Eileiter in den Uterus benötigt das befruchtete Ei 3-4 Tage. Während dieser Zeit entwickelt es sich über eine Reihe von Teilungsvorgängen zum Blastocysten, der etwa 7 Tage nach der Befruchtung in das Uterusgewebe implantiert wird.

Die klassische hormonelle Antikonzeption (die "Pille") beruht auf der Hemmung der Ovulation. Bei den verwendeten Präparaten handelt es sich um eine Kombination von synthetischen Gestagenen und Oestrogenen, die über einen negativen Feed-back-Mechanismus die Sekretion der gonadotropen Hormone LH und FSH und damit die Follikelreifung und den Eisprung hemmen.

Die sogenannte "Minipille" besteht aus niedrig dosiertem Gestagen. Kontrazeptiva dieser Art greifen nicht inhibierend in den Zyklus ein, sondern stimulieren die Produktion von Cervixschleim und verändem dessen physikalische Beschaffenheit so, dass die Spermien ihn nicht mehr passieren können. Diese Form der Antikonzeption beruht ausschliesslich auf einer durch physikalische Veränderung des Cervixschleims hervorgerufenen mecha-nischen Barrière und ist deshalb weniger sicher als die Einnahme von Ovulations-hemmem, andererseits aber mit weniger Risiken (Nebenwirkungen) verbunden.

Sehr wünschenswert ware es, wenn man die Vorteile der "Pille" - grosses Mass an Sicher-heit - mit denen der "Minipille" - keine Beeinflussung des weiblichen Zyklus - verbinden könnte.

Wir haben nun gefunden, dass es überraschenderweise möglich ist, durch Verabreichung von Aromatasehemmern an weibliche Primaten einschliesslich Menschen eine zuver- lässige Antikonzeption zu bewirken und dabei den menstraellen Zyklus des weiblichen Primaten im wesenüichen nicht zu beeinflussen.

Substanzen, die das Enzym Aromatase hemmen, sind bereits bekannt. Weiterhin sind Aromatasehemmer bereits als Antifertilitätsmittel für Frauen im fortpflanzungsfâhigen Alter vorgeschlagen worden (s. z.B. EP-A-340 153, Seite 3, Zeilen 5-6). In allen diesen Fallen soil der Aromatasehemmer jedoch dazu dienen, den Oestrogenspiegel des weiblichen Säugers so zu senken, dass neben der Implantation auch die Ovulation gehemmt wird. Es bedarf keiner weiteren Erklärung, dass der weibliche Zyklus dabei - genau wie bei der klassischen "Pille" - massiv beeinflusst wird.

Im Gegensatz dazu betrifft die vorliegende Erfmdung die Verwendung von Aromatase-hemmem zur Empfängnisverhütung (Antikonzeption) bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfâhigen Alter, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesenüichen unbeeinflusst bleibt. Die kontrazeptive Wirkung der Aromatasehemmer ist reversibel, d.h. nach deren Absetzung kann bei den behandelten Primaten bereits im nächsten Zyklus eine Schwangerschaft eintreten.

Zur Empfängnisverhütung wird der Aromatasehemmer maximal nur so hoch dosiert, dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt.

Die Erfmdung betrifft die Verwendung von Aromatasehemmem zur Empfängnisverhü-tung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfâhigen Alter in einer Dosierung, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt.

Die Absoluthöhe der für die antikonzeptive Wirkung erforderlichen Tagesdosen hangt ganz von der Art des verwendeten Aromatasehemmers ab. Bei den erfmdungsgemäss verwendbaren, hochaktiven Aromatasehemmem liegen die Tagesdosen in der Regel zwischen etwa 0,05 mg bis etwa 30 mg, bezogen auf ein Individuum von etwa 60 kg Körpergewicht, wobei bevorzugt Einzeldosen von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg verabreicht werden. Die Tagesdosen können bei weniger aktiven Aromatasehemmem jedoch auch höher liegen.

Die Erfindung betrifft femer ein Verfahren zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfâhigen Alter, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass dem weiblichen Primaten Aromatasehemmer in einer solchen Dosierung verabreicht werden, dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt.

Weiterhin betrifft die Erfmdung die Verwendung von Aromatasehemmem zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die die Aromatasehemmer in einer solchen Dosierung enthalten, dass bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhütet wird, ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird, was bedeutet, dass der menstruelle Zyklus im wesentlichen so verläuft wie dieser ohne Gabe der Aromatasehemmer verlaufen würde. Es kommt nicht zu einer durch Gabe des Aromatasehemmers bedingten wesentlichen Zyklusstörung, einer Hinausschiebung oder Vorverschiebung der Menstruation.

Unter "Primaten" sind - gemäss üblicher Definition - Halbaffen, Affen und Menschen zu verstehen. Weibliche Primaten zeichnen sich dadurch aus, dass sie alle liber eine sehr ähnliche Reproduktiv-Endokrinologie verfügen, die sehr grosse Unterschiede zur Reproduktiv-Endokrinologie anderer Säugetiere, z.B. von Nagetieren, aufweist.

Die erfindungsgemässe antikonzeptionelle Wirkung von Aromatasehemmem bei Primaten icann z.B. mittels folgender Versuchsanordnung festgestellt werden:

Weibliche Affen werden in der fruchtbaren Phase des Zyklus mit erwiesenermassen fruchtbaren männlichen Artgenossen kohabiüert. Nach der Ovulation werden die weiblichen Tiere mit einem Aromatasehemmer behandelt. Unter den gleichen experimentellen Bedingungen wird eine nicht mit Testsubstanz behandelte Kontrolle durchgeführt und die Inzidenz von Schwangerschaften in der Behandlungsgruppe mit der in der unbehandelten Kontrollgrappe verglichen. Zur Beurteilung der Regelmässigkeit des Zyklus werden während der gesamten Versuchsdauer geeignete Parameter, z. B. Basaltemperatur, Hormonspiegel, wie Semm-Hormonspiegel, insbesondere der Serum-Progesteronspiegel, und/oder das Eintreten der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt gemessen. Femer können Parameter des nachfolgenden Zyklus, beispielsweise das Einsetzen der Menstruation, die Lange der lutealen Phase und/oder die Follikel-funktion herangezogen werden um nachzuweisen, dass der menstruelle Zyklus der mit einem erfindungsgemäss verwendeten Aromatasehemmer behandelten Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt. Im Falie einer erfindungsgemässen Verwendung der Aromatasehemmer tritt bei den behandelten Primaten keine Schwangerschaft auf, und der menstruelle Zyklus verläuft im wesentlichen mit der gewohnten Regelmässigkeit (d.h. im wesentlichen wie ohne Gabe von Aromatasehemmem), was beispielsweise daraus hervorgeht, dass die Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt eintritt, die Lange des Zyklus, die Lange der lutealen Phase, das Progesteron-Profil und/oder die Follikelfunktion beim nachfolgenden Zyklus im wesentlichen unbeeinflusst bleiben.

Die minimale effektive Dosis, die für die erfindungsgemässe Verwendung eines Aromatasehemmers erforderlich ist, kann experimenten, z. B. an Affen, bestimmt werden, beispielsweise durch folgende Versuchsanordnungen: a) Die Gesamtdosis des verabreichten Aromatasehemmers wild so weitreduziert bis keine antikonzeptive Wirkung mehr beobachtet wird, d.h. bis ein signifikanter Teil der Tiere schwanger wird; und/oder b) Die Behandlungsdauer wird so weitreduziert, bis keine kontrazeptive Wirkung mehr beobachtet wird, d.h. bis ein signifikanter Teil der Tiere oder alle Tiere schwanger werden.

Definitionsgemäss ist die minimale Dosis die niedrigste Dosis an Wirkstoff, die zu einer gegenüber der unbehandelten Kontrolle signifikant reduzierten Schwangerschaftsinzidenz führt.

Signifikant bedeutet signifikant nach den gängigen Methoden der Statistik, z.B. Student's t-Test.

Die Applikationsdauer der erfmdungsgemäss verwendeten Aromatasehemmer ist so zu wählen, dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen nicht beeinflusst wird. Beispielsweise kann die Applikation nach der Ovulation beginnen, z.B. zwei bis drei Tage nach der Ovulation, und über von etwa fünf bis sechs Tagen bis etwa gegen Ende des Zyklus dauern.

Unter "Aromatasehemmem" sind Substanzen zu verstehen, die das Enzym Aromatase (= Oestrogensynthetase) hemmen, welches für die Umwandlung von Androgenen zu Oestrogenen verantwortlich ist. Vorzugsweise handelt es sich bei der vorliegenden Erfindung um selektive Aromatasehemmer, d.h. solche, die ausser der Aromatase-hemmung möglichst keine weiteren, unerwünschten Hemmwirkungen auf die Biosynthese anderer Steroidhormone, wie Gestagene, Androgene, Gluco- und Minéralocorticoïde, aufweisen und z.B. keine adrenale Hypertrophie induzieren.

Aromatasehemmer können eine nichtsteroidale oder eine steroidale chemische Stmktur aufweisen. Gemäss der vorliegenden Erfindung können sowohl nicht-steroidale Aromatasehemmer als auch steroidale Aromatasehemmer verwendet werden.

Unter Aromatasehemmem sind insbesondere solche Substanzen zu verstehen, die bei der Bestimmung der in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität IC50-Werte von 10'5 M oder kleiner, insbesondere 10'6 oder Ideiner, vorzugsweise 10'7 M oder kleiner und vor allen Dingen 10'8 M oder kleiner aufweisen.

Die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität kann z.B. mit den Methoden, die in J. Biol. Chem. 249,5364 (1974) oder in J. Enzyme Inhib. 4,169 (1990) beschrieben sind, gezeigt werden. Femer können IC50-Werte für die Aromatasehemmung z.B. in vitro mit einer "direct product isolation" Methode, welche die Hemmung der Umwandlung von 4-14C-Androstendion zu 4-14C-Oestron in menschlichen plazentalen Mikrosomen betrifft, erhalten werden.

In erster Linie sind unter Aromatasehemmem solche Substanzen zu verstehen, für welche die minimale effektive Dosis bei der in vivo-Aromatasehemmung bei 10 mg/kg oder darunter, insbesondere 1 mg/kg oder darunter, vorzugsweise 0,1 mg/kg oder darunter und vor allen Dingen 0,01 mg/kg oder darunter beträgt.

Die in vivo Aromatasehemmung kann z.B. nach folgender Methode bestimmt werden [s. J. Enzyme Inhib. 4,179 (1990)]: Androstendion (30 mg/kg subkutan) wird allein bzw. zusammen mit einer Verbindung der Erfindung (oral oder subkutan) 4 Tage lang an nicht geschlechtsreife weibliche Ratten verabreicht. Nach der vierten Anwendung werden die Ratten getötet, die Uteri isoliert und gewogen. Die Aromatasehemmung wird bestimmt durch das Ausmass, in dem die durch die Verabreichung von Androstendion allein verursachte Uterushypertrophie durch die gleichzeitige Verabreichung der erfmdungsgemässen Verbindung unterdrückt bzw. verringert wird.

Beispielhaft seien als Aromatasehemmer die folgenden Grappen von Verbindungen angeführt. Jede einzelne dieser Grappen bildet eine Grappe von Aromatasehemmem, die erfolgreich gemäss der vorliegenden Erfindung angewendet werden kann: (a) Die Verbindungen der Formel I und I* wie in EP-A-165 904 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(I) worin Rx Wasserstoff, Niederalkyl; Niederalkyl, das durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Halogen, Sulfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl Oder Cyano substituiert ist; Nitro, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Phenylsulfonyloxy, Niederalkylsulfonyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkanoylthio, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, N-Morpholino, N-Thiomorpholino, gegebenenfalls in 4-Stellung Niederalkyl-substituiertes N-Piperazino, Triniederalkylammonio, Sulfo, Niederalkoxysulfonyl, Sulfamoyl, Niederalkylsulfamoyl, Diniederalkylsulfamoyl, Formyl; Iminomethyl, das gegebenenfalls am Stickstoff durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkyl, Phenyl Oder Amino substituiert ist; C2-C7-Alkanoyl, Benzoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, 5-Tetrazolyl, gegebenenfalls Niederalkyl-substituiertes 4,5-Dihydro-2-oxazolyl oder Hydroxycarbamoyl bedeutet; und R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Phenyl-niederalkylthio, Phenylthio, Niederalkanoylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyl steht; die 7,8-Dihydroderivate davon; und die Verbindungen der Formel P,

(P) worm n für 0,1,2,3 oder 4 steht; und Rx und R2 wie oben unter Formel I definiert sind; wobei der Phenylring in den Resten Phenylsulfonyloxy, Phenyliminomethyl, Benzoyl, Phenyl-niederalkyl, Phenyl-niederalkylthio und Phenylthio unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann; wobei in einer Verbindung der Formel I* die beiden Substituenten und R2 an jedem der gesättigten

Kohlenstoffatome des gesättigten Rings angeknüpft sein können, entweder beide am selben Kohlenstoffatom oder beide an verschiedenen Kohlenstoffatomen, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen sind hier besonders hervorzuheben: (1) 5-(p-Cyanophenyl)imidazo[l,5-a]pyridin, (2) 5-(p-Ethoxycarbonylphenyl)imidazo[l,5-a]pyridin, (3) 5-(p-Carboxyphenyl)imidazo[l,5-a]pyridin, (4) 5-(p-tert-Butylaminocarbonylphenyl)imidazo[l,5-a]pyridin, (5) 5-(p-Ethoxycarbonylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]py ridin, (6) 5-(p-Carboxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (7) 5-(p-Carbamoylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (8) 5-(p-Tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (9) 5-(p-Hydroxymethylphenyl)imidazo[l ,5-a]pyridin, (10) 5-(p-Cyanophenyl)-7,8-dihydroimidazo[l,5-a]pyridin, (11) 5-(p-Bromphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (12) 5-(p-Hydroxymethylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyr idin, (13) 5-(p-Formylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (14) 5-(p-Cyanophenyl)-5-methylthio-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (15) 5-(p-Cyanophenyl)-5-ethoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ l,5-a]pyridin, (16) 5-(p-Aminophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (17) 5-(p-Formylphenyl)imidazo[ 1,5-a]pyridin, (18) 5-(p-Carbamoylphenyl)imidazo[l,5-a]pyridin, (19) 5H-5-(4-tert-Butylaminocarbonylphenyl)-6,7-dihydropyrrolo[l,2 -cjimidazol, (20) 5H-5-(4-Cyanophenyl)-6,7-dihydropyrrolo[l,2-c]imidazol, (21) 5H-5-(4-Cyanophenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[l,5-a]azepin, (22) 5-(4-Cyanophenyl)-6-ethoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydroim idazo[l,5-a]pyridin, (23) 5-(4-Cyanophenyl)-6-carboxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a)pyridin, (24) 5-Benzyl-5-(4-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (25) 7-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (26) 7-(p-Carbamoylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (27) 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a3pyridin (= Fadrozol). (b) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A 236 940 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(I) worin R und Rq unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, Oder R und Rq, die an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und zusammen mit dem Benzol-ring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinring bilden; worin Rx Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl oder Niederalkenyl bedeutet; R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl, (Niederalkyl, Aryl oder Aryl-nieder-alkyl)-thio oder Niederalkenyl bedeutet, oder worin Rx und R2 zusammen Niederalkyl-iden oder C4-C6-Alkylen bedeuten; worin W 1-Imidazolyl, 1-(1,2,4 oder l,3,4)-Triazolyl, 3-Pyridyl oder einen der genannten heterocyclischen Reste substituiez durch Niederalkyl bedeutet; und Aryl im Rahmen der obigen Definitionen die folgenden Bedeutungen hat: Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Grappe Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Tri-fluormethyl, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarba-moyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Niederalkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl und Ν,Ν-DiniederaJkylsulfamoyl substituiez ist; femer Thienyl, Indolyl, Pyridyl oder Furyl, oder einen der vier letztgenannten heterocyclischen Reste, der durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano oder Halogen monosubstituiert ist; sowie pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) 4-[alpha-(4-Cyanophenyl)-l-imidazolylmethyl]-benzonitril, (2) 4-[alpha-(3-Pyridyl)- l-imidazolylmethyl]-benzonitril, (3) 4-[alpha-(4-Cyanobenzyl)- l-imidazolylmethyl]-benzonitril, (4) l-(4-Cyanophenyl)-l-(l-imidazolyl)-ethylen, (5) 4-[alpha-(4-Cyanophenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, (6) 4-[alpha-(4-Cyanophenyl)-3-pyridyhnethyl]-benzonitril.

(c) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-408 509 definierL Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I

(D worin Tetr 1- oder 2-Tetrazolyl, welches unsubstituiert oder in 5-Stellung durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Niederalkanoyl substituiert ist, bedeutet; und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff; Niederalkyl, welches unsubstituiert oder durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-carbonyl oder Cyano substituiert ist; Niederalkenyl, Aryl, Hetaryl, Arylniederalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cyclo-alkylniederalkyl, Niederalkylthio, Arylthio oder Arylniederalkylthio bedeuten; oder Rx und R2 zusammen C4-C6 geradkettiges Alkylen, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist, oder eine Grappe -(CH2)m-l,2-Phenylen-(CH2)D-, worin m und n unabhängig voneinander 1 oder 2 bedeuten und 1,2-Phenylen unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl unten substituiert ist, oder Niederalkyliden, welches unsubstituiert oder durch Aryl mono- oder disubstituiert ist, bedeuten; und R und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff Oder Niederalkyl bedeuten; oder R und Rq zusammen, an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings sitzend, eine Benzograppe, die unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl unten substituiert ist, bedeuten; wobei in den obigen Definitionen Aryl jeweils Phenyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Grappe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, (Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino)-carbonyl, Cyano, Niederalkanoyl, Benzoyl, Niederalkylsulfonyl und (Amino, Niederalkyl-amino Oder Diniederalkylamino)-sulfonyl substituiert ist, bedeutet; wobei in den obigen Definitionen Hetaryl einen aromatischen heterocyclischen Rest aus der Grappe bestehend aus Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimi-dinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzo-furanyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxadiazolyl,

Benzothiadiazolyl, Chinolyl und Isochinolyl, welcher unsubstituiert oder wie Phenyl gemäss der Definition von Aryl oben substituiert ist, bedeutet; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) 4-(2-Tetrazolyl)methyl-benzonitril, (2) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, (3) l-Cyano-4-(l-tetrazolyl)methyl-naphthalin, (4) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(l-tetrazolyl)methyl]-benzonitril. (d) Die Verbindungen der Formel I wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 91810110.6 defmiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(I) worm X Halogen, Cyano, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N-Cycloalkylniederalkylcarbamoyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy bedeutet, wobei Aryl fiir Phenyl Oder Naphthyl, welches jeweils unsubstituiert Oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, steht; Y fiir eine Gruppe -CH2-A steht, in der A 1-Imidazolyl, l-(l,2,4-Triazolyl), l-(l,3,4-Triazolyl), l-(l,2,3-Triazolyl), l-(l,2,5-Triazolyl), 1-Tetrazolyl Oder 2-Tetrazolyl bedeutet, Oder Y Wasserstoff bedeutet, Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl Oder eine Gruppe -CH2-A wie fiir Y defmiert bedeuten, Oder Rx und R2 zusammen -(CH2)n-, worin n fiir 3,4 Oder 5 steht, bedeuten, mit der Massgabe, dass einer der Reste Y, R1 oder R2 fiir eine Gruppe -CH2-A steht, mit der weiteren Massgabe, dass in einer Gruppe -CH2-A als Bedeutung von Rx Oder R2 A von 1-Imidazolyl verschieden ist, wenn X Brom, Cyano oder Carbamoyl bedeutet, und mit der Massgabe, dass in einer Gruppe -CH2-A als Bedeutung von Y A von 1-Imidazolyl verschieden ist, wenn X Halogen Oder Niederalkoxy bedeutet, Rj fiir

Wasserstoff steht und R2 Wasserstoff Oder Niederalkyl bedeutet, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) 7-Cyano-4-[l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzofuran, (2) 7-Cyano-4-(l-imidazolylmethyl)-2,3-dimethylbenzofuran, (3) 7-Carbamoyl-4-(l-imidazolylmethyl)-2,3-dimethylbenzofuran, (4) 7-N-(CyclohexyImethyl)carbamoyl-4-( l-imidazolylmethyl)-2,3-di methylbenzofuran. (e) Die Verbindungen der Formel I wie in der schweizerischen Patentanmeldung 1339/90-7 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(I) worm die punktierte Linie eine zusätzliche Bindung Oder keine zusätzliche Bindung bedeutet, Az für über ein Ringstickstoffatom gebundenes Imidazolyl, Triazolyl Oder Tetrazolyl steht, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert Oder an Kohlenstoffatomen durch Niederalkyl Oder Arylniederalkyl substituiert ist, Z Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy, Aryloxy, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Arylniederalkyl bedeutet, und R} und R2 unabhängig voneinander fiir Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen Oder Trifluormethyl stehen; wobei Aryl fiir Phenyl oder Naphthyl steht, welche jeweils unsubstituiert Oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Grappe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl substituiert sind; mit der Massgabe, dass sowohl Z als auch R2 nicht für Hydroxy in 8-Stellung stehen, und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) 6-Cyano-l-(l-imidazolyl)-3,4-dihydronaphthalin, (2) 6-Cyano-l-[l-(l,2,4-triazolyl)]-3,4-dihydronaphthalin, (3) 6-Chlor-l-(l-imidazolyl)-3,4-dihydronaphthalin, (4) 6-Brom-1 -(1 -imidazolyl)-3,4-dihydronaphthalin. (f) Die Verbindungen der Formel I wie in der schweizerischen Patentanmeldung 3014/90-0 defmiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(D worin Z einen fünfgliedrigen, Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen Ring ausgewählt aus der Grappe 5-Isothiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl, 5-Oxazolyl, 5-(l,2,3-Thi-adiazolyl), 5-(l,2,3-Oxadiazolyl), 3-(l,2,5-Thiadiazolyl), 3-(l,2,5-Oxadiazolyl), 4- Isothiazolyl, 4-Isoxazolyl, 4-(l,2,3-Thiadiazolyl), 4-(l,2,3-Oxadiazolyl), 2-(l,3,4-Thiadiazolyl), 2-(l,3,4-Oxadiazolyl), 5-(l,2,4-Thiadiazolyl) und 5- (l,2,4-Oxadiazolyl) bedeutet; R und Rq Wasserstoff bedeuten; oder R und Rq zusammen für eine Benzograppe, die unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, stehen; Rx Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, steht; oder Rj und R2 zusammen Methyliden bedeuten; oder R2 und R3 zusammen -(CH2)3- bedeuten; oder Rx und R2 und R3 zusammen für eine Grappe =CH-(CH2)2- stehen, wobei die Einfachbindung am Benzolring angeknüpft ist; X für Cyano steht; und X femer Halogen bedeuten kann, wenn R2 und R3 zusammen für -(CH2)3- stehen oder ^ und R2 und R3 zusammen eine Grappe =CH-(CH2)2- bedeuten; und phramazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-hydroxy-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril, (2) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril, (3) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-5-thiazolylmethyl]-benzonitril, (4) l-(4-Cyanophenyl)-l-(5-thiazolyl)-ethylen, (5) 6-Cyano- l-(5-isothiazolyl)-3,4-dihydronaphthalin, (6) 6-Cyano- l-(5-thiazolyl)-3,4-dihydronaphthalin. (g) Die Verbindungen der Formel VI wie in der schweizerischen Patentanmeldung 3014/90-0 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel VI,

(VI) worin Z einen fünfgliedrigen, Stickstoff enthaltenden heteroaromatischen Ring ausgewählt aus der Gruppe 5-Isothiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Isoxazolyl, 5-Oxazolyl, 5-(l,2,3-Thi-adiazolyl), 5-(l,2,3-Oxadiazolyl), 3-(l,2,5-Thiadiazolyl), 3-(l,2,5-Oxadiazolyl), 4- Isothiazolyl, 4-Isoxazolyl, 4-(l,2,3-Thiadiazolyl), 4-(l,2,3-Oxadiazolyl), 2-(l ,3,4-Thiadiazolyl), 2-(l,3,4-Oxadiazolyl), 5-(l,2,4-Thiadiazolyl) und 5- (l,2,4-Oxadiazolyl) bedeutet; R und Rq Wasserstoff bedeuten; oder R und Rq zusammen für eine Benzogruppe, die unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, stehen; Rx Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder Fluor bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Arylniederalkoxy oder Aryloxy substituiert ist, steht; oder Rx und R2 zusammen Methyliden bedeuten und W2 für Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy steht; wobei Aryl jeweils für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-isothiazolyl)-methanol, (2) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-isothiazolyl)-methan, (3) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-thiazolyl)-methanol, (4) Bis-(4,4'-bromphenyl)-(5-thiazolyl)-methan. (h) Die Verbindungen der Formel I wie in der schweizerischen Patentanmeldung 3923/90-4 definiert Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(I) worin Z Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Chinolinyl Oder Isochinolinyl bedeutet, wobei aile diese Reste liber ihren heterocyclischen Ring gebunden sind und wobei alle diese Reste unsubstituiert Oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen Oder Trifluormethyl substituiert sind; Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; Oder R^ und R2 zusammen fiir C3-C4-Alkylen oder fiir eine Benzogruppe, die unsubstituiert Oder wie unten fiir Aryl angegeben substituiert ist, stehen; R fiir Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl Oder Heteroaryl steht, und X Cyano, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Dinieder-alkylcarbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl; durch -0-, -S- oder -NR"- unterbrochenes N,N-Niederalkylencarbamoyl, worin R" fiir Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht; N-Cycloalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-carbamoyl, N-Cycloalkylniederalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-nieder-alkylcarbamoyl, N-Arylniederalkylcarbamoyl, N-Arylcarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Arylniederalkoxy oder Aryloxy bedeutet; und worin X femer fiir Halogen steht, wenn Z Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl oder Benzotriazolyl bedeutet; worin Aryl Phenyl Oder Naphthyl bedeutet, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Substituenten aus der Grappe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkenyl, Nieder-alkinyl, Niederalkylen (angekniipft an zwei benachbarten C-Atomen), C3-C8-Cycloalkyl, Phenylniederalkyl, Phenyl; Niederalkyl, das seinerseits durch Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Amino, Niederalkylamino, Dinieder-alkylamino, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylsulfmyl, Niederalkylsulfonyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Dinieder-alkylcarbamoyl und/oder Cyano substituiert ist; Hydroxy; Niederalkoxy, Halogennieder-alkoxy, Phenylniederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkenyloxy, Halogenniederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylendioxy (angekniipft an zwei benachbarten C-Atomen), Niederalkanoyloxy, Phenylniederalkanoyloxy, Phenylcarbonyloxy, Mercapto, Nieder- alkylthio, Phenylniederalkylthio, Phenylthio, Niederalkylsulfïnyl, Phenylnieder-alkylsulfinyl, Phenylsulfïnyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl, Phenyl-sulfonyl, Halogen, Nitro, Amino, Niederalkylamino, C3-C8-Cycloalkylamino, Phenyl-niederalkylamino, Phenylamino, Diniederalkylamino, N-Niederalkyl-N-phenylamino, N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylamino; Niederalkylenamino Oder durch -O-, -S- Oder -NR" unterbrochenes Niederalkylenamino (worin R" für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht); Niederalkanoylamino, Phenylniederalkanoylamino, Phenyl-carbonylamino, Niederalkanoyl, Phenylniederalkanoyl, Phenylcarbonyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, N,N-Niederalkylencarbamoyl; durch -O-, -S- Oder -NR"- unterbrochenes N,N-Niederalkylencarbamoyl, worin R" für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl steht; N-Cycloalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl)-carbamoyl, N-Cycloalkylniederalkylcarbamoyl, N-(Niederalkyl-substituiertesCycloalkyl)-nieder-alkylcarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, N-Phenylniederalkylcarbamoyl, N-Phenyl-carbamoyl, Cyano, Sulfo, Niederalkoxysulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl, Ν,Ν-Diniederalkylsulfamoyl oder N-Phenylsulfamoyl substituiert sind; wobei die in den Substituenten von Phenyl und Naphthyl vorkommenden Phenylgruppen ihrerseits jeweils unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sind; worin Heteroaryl Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thienyl, Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl bedeutet, wobei diese Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl substituiert sind; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

In erster Linie sind dies die Verbindungen der Formel I, worin Z 1-Imidazolyl, l-(l,2,4-Triazolyl), l-(l,3,4-Triazolyl), l-(l,2,3-Triazolyl), 1-Tetrazolyl, 2-Tetrazolyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl oder 2-Pyrazinyl bedeutet; Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; oder R^ und R2 zusam-men für 1,4-Butylen oder eine Benzogruppe stehen; R für Niederalkyl; Phenyl, welches unsubstituiert oder durch Cyano, Carbamoyl, Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Phenyloxy substituiert ist; oder Benzotriazolyl oder Benzo[b]furanyl, wobei die letzten beiden Reste unsubstituiert oder durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen und Cyano substituiert sind; steht; und X Cyano oder Carbamoyl bedeutet; und worin X ferner für Halogen steht, wennZ 1-Imidazolyl, l-(l,2,4-Triazolyl), l-(l,3,4-Triazolyl), l-(l,2,3-Triazolyl), 1-Tetrazolyl Oder 2-Tetrazolyl bedeutet; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen sind hier besonders hervorzuheben: (1) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, (2) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, (3) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(l-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, (4) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(l-imidazolyl)methyl]-benzonitril, (5) l-Methyl-6-[a-(4-chlorphenyl)-a-fluor-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzotriazol, (6) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-l-(l,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril, (7) 7-Cyano-4-[a-(4-cyanophenyl)-a-fluor-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethyl- benzo[b]furan, (8) 4-[a-(4-Bromphenyl)-a-fluor-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, (9) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, (10) 4-[a-(4-Bromphenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzo nitril, (11) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(3-pyridyl)methyl)-benzonit ril, (12) 7-Brom-4-[a-(4-cyanophenyl)-a-fluor-(l-imidazolyl)methyl]-2,3-dimethylbenzo- [b]furan, (13) 7-Brom-4-[a-(4-cyanophenyl)-a-fluor-l-(l,2,4-triazolyl)m ethyl]-2,3-dimethyl- benzo[b]furan, (14) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benz onitril, (15) 4-[a-(4-Bromphenyl)-a-fluor-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzo nitril, (16) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-l-(l,2,3-triazolyl)methyl]-benzonit ril, (17) 2,3-Dimethyl-4-[a-(4-cyanophenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl)-7- cyano-benzo[b]furan, (18) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, (19) 4-[a-(4-Bromphenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, (20) 2,3-Dimethyl-4-[a-(4-cyanophenyl)-(l"imidazolyl)methyl]- 7-brom-benzo[b]furan, (21) 2,3-Dimethyl-4-[a-(4-cyanophenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-7- brom-benzo[b]furan. (i) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-114 033 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(O worm Ri Wasserstoff, R2 Wasserstoff, Sulfo, CrCrAlkanoyl oder CrC7-Alkansulfonyl und R3 Wasserstoff Oder worin Rx CrC12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C7-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, C3-C6-Cycloalkyl-CrC4-alkyl, C3-C6-Cyclo-alkyl-C2-C4-alkenyl oder C3-C6-Cycloalkenyl-CrC4-alkyl, R2 Wasserstoff, CrC7-Alkyl, Sulfo, CrC7-Alkanoyl oder CrC7-Alkansulfonyl und R3 Wasserstoff oder CrC7-Alkyl bedeuten, und Salze dieser Verbindungen.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) l-(4-Aminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-d ion, (2) l-(4-Aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, (3) l-(4-Aminophenyl)-3-isobutyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion, (4) l-(4-Aminophenyl)-3-n-heptyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4 -dion, (5) l-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion. (j) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-166 692 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(I) worin Rx Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, Alkenyl mit 2-12 C-Atomen, Nieder-alkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 3-10 C-Atomen, Cycloalkylniederalkyl mit 4-10 C-Atomen Cycloalkylniederalkenyl mit 5-10 C-Atomen, Cycloalkenylniederalkyl mit 4-10 C-Atomen oder unsubstituiertes Oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Acyloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino Oder Halogen sub-stituiertes Aryl mit 6-12 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit 7-15 C-Atomen, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Sulfo, Niederalkanoyl oder Niederalkansulfonyl, R3 Wasserstoff oder

Niederalkyl und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder durch -N(R2)(R3) substituiertes Phenyl bedeuten, sowie Salze davon, wobei die mit "nieder" bezeichneten Reste bis einschliesslich 7 Kohlenstoffatome enthalten.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) l-(4-Aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1. l]heptan-2,4-dion, (2) 1 -(4-Aminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo [3.1. l]heptan-2,4- dion, (3) i-(4-Aminophenyl)-3-n-decyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4 -dion, (4) l-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2,4-dion, (5) l-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo[3.1. l]h eptan-2,4-dion. (k) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-356 673 defmiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(I)

worin W (a) ein 2-Naphthyl- oder 1-Anthrylradical bedeutet, in dem jeder Benzolring unsubstituiert oder durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert ist; oder (ß) 4-Pyridyl, 2-PyrimidyI oder 2-Pyrazinyl bedeutet, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, CrC4-Alkoxy und C2-C5-Alkoxycarbonyl substituiert ist; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (l) 5-(2'-Naphthyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, (2) 5-(4'-Pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin. (1) Die Verbindungen der Formel I bzw. Ia wie in EP-A-337 929 definierL Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I/Ia,

(Ma) worin Rx Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl Oder Benzyl be-deutet, R2 Benzyloxy, 3-Brom-, 4-Brom-, 4-Chlor-, 2,3-, 2,4-, 4,5- Oder 4,6-Dichlor-benzyloxy bedeutet, und R3 Cyano; C2-C10-Alkanoyl, welches unsubstituiert Oder ein oder mehrfach durch Halogen, Methoxy, Amino, Hydroxy und/Oder Cyano substituiert ist; Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, CrC4-Alkyl, Methoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist; Carboxy, (Methoxy, Ethoxy oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Pyrrolidylcarbonyl, Nitro oder Amino bedeutet; und Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: ( 1) 4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-3-[ 1-(1 -imidazolyl)-butyl] -benzonitril, (2) {(4-(4-Brombenzyloxy)-3-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-phenyl}-pentyl-keton, (3) 4-(4-Brombenzyloxy)-3-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzanilid, (4) 4-(4-Brombenzyloxy)-3-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzoesäure, (5) 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzonitril, (6) 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzoesäuremethylester, (7) 3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzoesäure, (8) 3-(3-Brombenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzonitril, (9) 4-(3-Brombenzyloxy)-3-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzonitril, (10) 3-(4-Brombenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzoesäu re, (11) 3-(4-Brombenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzanili d, (12) {3-(4-Brombenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-phenyl}- pentyl-keton, (13) 4-(4-Brombenzyloxy)-3-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzonitr il, (14) 3-(4-Brombenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-benzonitr il, (15) 4-Nitro-2-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-phenyl-(2,4-dichlorbe nzyl)-ether, (16) 4-Amino-2-[l-(l-imidazolyl)-butyl]-phenyl-(2,4-dichlorbe nzyl)-ether, (17) (2,4-Dichlorbenzyl)-[2-(l-imidazolyl-methyl)-4-nitrophen yl]-ether. (m) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-337 928 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(D worin Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl Oder Benzyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Methoxymethyl, Pyrrolidinylmethyl, Carboxy, (Methoxy, Ethoxy Oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Pyrrolidylcarbonyl; C2-C10-Alkanoyl, welches unsubstituiert Oder ein oder mehrfach durch Halogen, Methoxy, Ethoxy, Amino, Hydroxy und/oder Cyano substituiert ist; Oder Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, CrC4-Alkyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist, bedeutet; R3 Wasserstoff, Benzyloxy, 3-Brom-, 4-Brom-, 4-Chlor-, 2,3-, 2,4-, 4,5- Oder 4,6-Dichlor-benzyloxy bedeutet, und X fiir -CH=N-; -CH=N(-0)- oder -S- steht; und Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: ( 1) 5-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-thiophen-2-carbonitril, (2) 2-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-thiophen-4-carbonitril, (3) 2-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-4-brom-thiophen, (4) 2-[l-(l -Imidazolyl)-butyl] -5-brom-thiophen, (5) {5-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-2-thienyl}-pentyl-keton, (6) {5-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-2-thienyl}-ethyl-keton, (7) 5-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-pentyl]-pyridin-2-carbonitril, (8) 3-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-pentyl]-pyridin-2-carbonitril, (9) 3-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-pentyl]-pyridin-N-oxid, (10) 3-(4-Chlorbenzyloxy)-4-[l-(l-imidazolyl)-pentyl]-pyridin. (n) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-340 153 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(D worm Rx Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Propenyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl Oder Benzyl be-deutet, und R2 für einen Rest aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Benzyl, Phenyl und Ethenyl steht, der durch Hydroxy, Cyano, Methoxy, Butoxy, Phenoxy, Amino, Pyrroli-dinyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl Oder Carbamoyl substituiert ist; Oder R2 Formyl oder derivatisiertes Formyl, welches durch Umsetzung der Formylgruppe mit einem Amin Oder Aminderivat aus der Gruppe Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, O-Ethylhydro-xylamin, O-Allylhydroxylamin, O-Benzylhydroxylamin, O-4-Nitrobenzyloxyhydroxyl-amirij 0-2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyloxyhydroxylamin, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Ethylamin und Anilin erhalten werden kann; Acetyl, Propionyl, Butyryl, Yaleryl, Caproyl; Benzoyl, welches unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, CrC4-Alkyl, Methoxy, Amino, Hydroxy und Cyano substituiert ist; Carboxy, (Methoxy, Ethoxy Oder Butyloxy)-carbonyl, Carbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl oder N-Pyrrolidylcarbonyl bedeutet; und Salze davon.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) 4-(l-(l-Imidazolyl)-butyl)-benzoesaure-methylester, (2) 4-(l-(l-Imidazolyl)-butyl)-benzoesäure-butylester, (3) 4-(l-(l-Imidazolyl)-butyl)-phenyl-acetonitril, (4) 4-(l-(l-Imidazolyl)-butyl)-benzaldehyd, (5) 4-(l-(l-Imidazolyl)-butyl)-benzylalkohol, (6) {4-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-phenyl}-2-propyl-keton, (7) (4-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-phenyl}-propylketon, (8) {4-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-phenyl}-butylketon, (9) {4-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-phenyl}-pentylketon, ( 10) {4- [1 -( 1 -Imidazolyl)-butyl] -phenyl} -hexylketon. (o) Die Verbindungen der Formel I wie in DE-A-4 014 006 definiert. Dies sind vor-zugsweise die Verbindungen der Formel I,

(D worin A für ein N-Atom oder einen CH-Rest und W für einen Rest der Formel

steht, in welchem X ein Sauerstoff- Oder Schwefelatom oder eine -CH=CH-Gruppe sowie Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 1,2 oder 3 bedeuten und entweder a) R3 in W für ein Wasserstoffatom und R: und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Cr bis C10-Alkyl- oder eine C3- bis C7-Cycloalkylgruppe stehen oder b) R2 die unter a) genannte Bedeutung hat und Rj gemeinsam mit R3 eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2,3 oder 4 bildet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) 5-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-l-indanon, (2) 7-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-l-indanon, (3) 6-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-l-indanon, (4) 6-(l-Imidazolyl)-6,7,8,9-tetraliydro-lH-benz[e]inden-3(2H)-on, (5) 2-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]-thiophen, (6) 6-[ l-(l-Imidazolyl)-butyl] -3,4-dihydro-2H-naphthalin- 1-on, (7) 2-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[b]thiophen-4-on, (8) 6-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-2H-benzo[b]furan-3-on, (9) 5-[Cyclohexyl-(l-imidazolyl)-methyl]-l-indanon, (10) 2-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiophen-7-on, (11) 5-[l-(l-Imidazolyl)-l-propyl-butyl]-l-indanon, (12) 2-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiophen-7-on, (13) 2-[l-(l-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]-thiophen, (14) 5-(l-Imidazolylmethyl)- 1-indanon, (15) 5-[l-(l,2,4-Triazolyl)-methyl]-1-indanon. (p) Die Yerbindungen der Formel I wie in DE-A-3 926 365 offenbart. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

• (I) worin W' für einen Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Cycloheptyliden- Oder 2-Adamantylidenrest steht, X für die Gruppierung -CH=CH-, für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und Y und Z unabhängig voneinander für eine Methingruppe (CH) Oder ein Stickstoffatom stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) 4-[l-Cyclohexyliden-l-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril, (2) 4-[l-Cyclopentyliden-l-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril, (3) 4-[l-Cycloheptyliden-l-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril, (4) 4-[2-Adamantyliden- l-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril, (5) 4-[ 1-Cyclohexyliden-1-(1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril, (6) 4-[l-Cyclopentyliden-l-(l,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril, (7) 4-[l-Cycloheptyliden-l-(l,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril, (8) 4-[2-Adamantyliden-1-( 1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril, (9) 4-[l-Cyclohexyliden-l-(l,2,3-triazolyl)-methyl]-benzonitril, (10) 4-[l-Cyclopentyliden-l-(l,2,3-triazolyl)-methyl]-benzoni tril, (11) 5-[Cyclohexyliden-l-imidazolylmethyl]-thiophen-2-carboni tril. (q) Die Verbindungen der Formel I wie in DE-A-3 740 125 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(D worin X für CH Oder N steht, Rj und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Phenyl oder Halogenphenyl stehen, und R3 für Cj-C^Alkyl; C1-C4-Alkyl, das durch CN, CrC4-Alkoxy, Benzyloxy oder CrC4-Alkoxy-(mono-, di- oder tri-)ethylenoxy sub-stituiert ist; CrC4-Alkoxy, Phenyl; Phenyl, das durch Halogen oder Cyano substituiert ist; eine gegebenenfalls mit Benzol kondensierte C5-C7-Cycloalkylgruppe Oder Thienyl, Pyridyl oder 2- oder 3-Indolyl steht; sowie Säureadditionssalze davon.

Als Einzelverbindung daraus ist besonders hervorzuheben: (1) 2,2-Bis(4-chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-l-(4-chlorbenzoyl-amino)ethan. (r) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-293 978 definiert. Dies sind vorzugsweise die Verbindungen der Formel I,

(D pharmazeutisch verwendbare Salze und stereochemisch isomere Formen davon, worin -Al = A2-A3 = A4- einen bivalenten Rest ausgewählt aus -CH = N-CH = CH-, -CH = N-CH = N- und -CH = N-N = CH- bedeutet, R Wasserstoff oder CrC6-Alkyl be- deutet; Rx Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ar1? Ar2-C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl bedeutet; R2 Wasserstoff; CrC10-Alkyl, das gegebenenfalls durch Ar1 substituiert ist; C3-C7-Cycloalkyl, Hydroxy, C^Cg-Alkyloxy, Arl5 C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, 2,3-Dihydro-lH-indenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Hydroxy; C2-C6-Alkenyloxy, das gegebenenfalls durch Ar2 substituiert ist; C2-C6-Alkinyloxy; Pyrimidinyloxy; Di(Ar2)methoxy, (l-CrC4-Alkyl-4-piperidinyl)oxy, CrC10-Alkyloxy; oder CrC10-Alkyloxy, das durch Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(CrC6-alkyl)amino, Trifluormethyl, Carboxy, CrC6-Alkyloxycarbonyl, Arls Ar2-0-, Ar2-S-, C3-C7-Cycloalkyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, ÏH-Benzimidazolyl, CrC4-Alkyl-substituiertes ÏH-Benzimidazolyl, (1,1 '-Biphenyl)-4-yl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidazolyl substituiert ist; bedeutet; und R3 Wasserstoff, Nitro, Amino, Mono- oder Di(CrC6-alkyl)amino, Halogen, CrC6-Alkyl, Hydroxy oder CrC6-Alkyloxy bedeutet; worin Atj für Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Aminopyridyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Halogenthienyl, Furanyl, CrC6-Alkylfuranyl, Halogenfuranyl oder Thiazolyl steht; worin Ar2 Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet; und wobei "substituiertes Phenyl" für Phenyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus der Grappe umfassend Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Cj-C6-Alkyl, CrC6-Alkyloxy, CrC6-Alkyloxycarbonyl, Carboxy, Formyl, Hydroxyimino-methyl, Cyano, Amino, Mono- und Di(CrC6-alkyl)amino und Nitro ausgewählt sind.

Als Einzelverbindungen daraus sind besonders hervorzuheben: (1) 6-[(lH-Imidazol-l-yl)-phenylmethyl]-l-methyl-lH-benzotriazol, (2) 6-[(4-Chlorphenyl)(lH-1,2,4-triazol- l-yl)methyl]- 1-methyl- lH-benzotriazol. (s) Die Verbindungen der Formel Π wie in EP-A-250 198 defmiert, insbesondere (1) 2-(4-Chlorphenyl)-1,1 -di( 1,2,4-triazol- l-ylmethyl)ethanol, (2) 2-(4-Fhiorphenyl)- l,l-di(l ,2,4-triazol- l-ylmethyl)ethanol, (3) 2-(2-Fluor-4-trifluoromethylphenyl)-l,l-di(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol, (4) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-l,l-di(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol, (5) 2-(4-Chlorphenyl)-l,l-di(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-ethanol, (6) 2-(4-Fluorphenyl)-l,l-di(l,2,4-triazol-l-yl-methyl)ethanol. (t) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-281 283 definiert, insbesondere (1) (lR*,2R*)-6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)naphthalin, (2) (lR*,2R*)-6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(lH-imidazolylmethyl)-naphthalin, (3) (1R*,2R*)- und (lR*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)naphthalin-6-carbonitril, (4) (1R*,2R*)- und (IR* 2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(lH-imidazolyl-methyl)naphthalin-6-carbonitril, (5) (1R*,2R*)- und (lR*,2S*)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetiiyl)-naphthalin-2,6-dicarbonitril, (6) (1R*,2R*)- und (lR*,2S*)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(lH-imidazol-l-ylmethyl)naphtha-lin-2,6-dicarbonitril, (7) (lR*,2S*)-2-(4-Fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(5-methyl-lH-imidazolylmethyl)-naphthalin-6-carbonitril. (u) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-296 749 defïniert, insbesondere (1) 2,2'-[5-(lH-l,2,4-Triazol-l-ylmethyl)-l,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril), (2) 2,2'-[5-(Imidazol-l-ylmethyl)-l,3-phenylen]di(2-methylpropiononitril), (3) 2-[3-(l-Hydroxy-l-methylethyl)-5-(5H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-propiononitril, (4) 2,2'-[5-Dideuterio( 1H-1,2,4-triazol- l-yl)methyl-1,3-phenylen] di(2-trideu-teriomethyl-3,3,3-trideuteriopropiononiliil), (5) 2,2'-[5-Dideuterio(lH-1,2,4-triazol- l-yl)-methyl- l,3-phenylenjdi(2-methylpropiononitril). (v) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-299 683 defïniert, insbesondere (1) (Z)-a-(l,2,4-Triazol-l-ylmethyl)stüben-4,4'-dicarbonitril, (2) (Z)-4'-Chlor-a-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)stilben-4-carbonitril, (3) (Z)-a-( 1,2,4-Triazol- l-ylmethyl)-4'-(trifluormethyl)stilben-4-carbonitril, (4) (E)-ß-Fluor-a-( 1,2,4-triazol- l-ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril, (5) (Z)-4'-Fluor-a-(imidazol-l-ylmethyl)stilben-4-carbonitril, (6) (Z)-2',4'-Dichlor-a-(imidazol- l-ylmethyl)stilben-4-carbonitril, (7) (Z)-4'-Chlor-a-(imidazol- l-ylmethyl)stilben-4-carbonitril, (8) (Z)-a-(Imidazol-l-ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitrii, (9) (Z)-a-(5-Methylimidazol- l-ylmethyl)stilben-4,4'-dicarbonitril,

(10) (Z)-2-[2-(4-Cyanophenyl)-3-( 1,2,4-triazol-1 -yl)propenyl] pyridin-5-carbonitriL (w) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-299 684 definiert, insbesondere (1) 2-(4-Chlorbenzyl)-2-fluor-l,3-di(l,2,4-triazol-l-yl)propan, (2) 2-Fluor-2-(2-fluor-4-chlorbenzyl)- l,3-di(l ,2,4-triazol- l-yl)propan, (3) 2-Huor-2-(2-fluor-4-trifluormethylbenzyl)-1,3-di( 1,2,4-triazol-1 -yl)propan, (4) 3-(4-Chlorphenyl)-1 -( 1,2,4-triazol- l-yl)-2-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)butan-2-ol, (5) 2-(4-Chlor-a-fluorbenzyl)-1,3-di(l ,2,4-triazol- l-yl)propan-2-ol, (6) 2-(4-Chlorbenzyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)propan, (7) 4-[2-(4-Chlorphenyl)-l,3-di(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethoxymethyl]-benzonitril, (8) l-(4-Fluorbenzyl)-2-(2-fluor-4-trifluormethylphenyl)-l,3-di(l,2,4-triazol-l- yl)propan-2-ol, (9) 2-(4-Chlorphenyl)- l-(4-fluorphenoxy)-1,3-di(l ,2,4-triazol- l-yl)propan-2-ol, (10) l-(4-Cyanobenzyl)-2-(2,4-difluorphenyl)-l,3-di(l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol, (11) 2-(4-Chlorphenyl)-l-phenyl-l,3-di(l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol. (x) Die Verbindungen wie in Anspruch 1 von EP-A-316 097 definiert, insbesondere (1) l,l-Dimethyl-8-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-2(lH)-naphtho[2, l-b]furanon, (2) l,2-Dihydro-l,l-dimethyl-2-oxo-8-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)naphtho[2,l-b]-furan-7-carbonitril, (3) l,2-Dihydro-l,l-dimethyl-2-oxo-8-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-naphtho[2,l-b]-furan-7-carboxamid, (4) l,2-Dihydro-l,l-dimethyl-2-oxo-8-[di(lH-l,2,4-triazol-l-yl)raethyl]naphtho-[2,l-b]furan-7-carbonitril. (y) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-354 689 definiert, insbesondere (1) 4-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-benzonitril, (2) 4-[l-(4-Chlorbenzyl)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethyl]benzonitril, (3) 4-[2-(l,2,4-Triazol-l-yl)-l-(4-[trifluormethyl]benzyl)ethyl]benzonitril, (4) 4-[2-(l,2,4-Triazol-l-yl)-l-(4-[trifluormethoxy]benzyl)ethyl]-benzonitril. (z) Die Verbindungen der Formel (1) wie in EP-A-354 683 defmiert, insbesondere (1) 6-[2-(4-Cyanophenyl)-3-(l,2,4-triazol-l-yl)-propyl]nicotinonitril, (2) 4-[l-(l,2,4-Triazol-l-yl-methyl)-2-(5-[trifluormethyl]pyrid-2-yl)ethyl-benzonitril.

Als Beispiele für steroidale Aromatasehemmer seien genannt: (aa) Die Verbindungen der Formel I wie in EP-A-181287 defmiert. Dies sind vorzugs-weise die Verbindungen der Formel I,

' (D worin R Wasserstoff, Acetyl, Heptanoyl Oder Benzoyl bedeutet.

Als Einzelverbindung daraus ist besonders hervorzuheben: (l) 4-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion. (ab) Die Verbindungen wie in den Anspriichen des US-Patents 4 322 416 definiert, insbesondere 10-(2-Propinyl)-oestr-4-en-3,17-dion. (ac) Die Verbindungen wie in den Anspriichen von DE-A-3 622 841 definiert, insbesondere 6-Methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion. (ad) Die Verbindungen wie in den Anspriichen von GB-A-2 171100 definiert, insbesondere 4-Aminoandrosta-l,4,6-trien-3,17-dion.

Femer: (ae) Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion.

Der Inhalt der unter (a) bis (z) und (aa) bis (ad) erwähnten Patentanmeldungen, insbesondere die darm offenbarten Untergruppen von Verbindungen sowie die darin als Beispiele offenbarten Einzelverbindungen, sind via Referenz in die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung mit einbezogen ("incorporated by reference").

Die vor- und nachstehend zur Definition der Verbindungen verwendeten Allgemeinbegriffe haben die folgenden Bedeutungen:

Organische Reste, die mit dem Ausdruck "nieder" bezeichnet sind, enthalten bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4, Kohlenstoffatome.

Acyl ist insbesondere Niederalkanoyl.

Aryl ist z.B. Phenyl Oder 1- Oder 2-Napththyl, jeweils unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Niederalkanoylamino Oder Halogen substituiert.

Pharmazeutisch anwendbare Salze der oben angegebenen Verbindungen sind z.B. pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze Oder pharmazeutisch anwendbare Metall- Oder Ammoniumsalze.

Pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze sind in erster Linie diejenigen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, z.B. starken Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Hydroxybernstein-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Pamoe-, Glukon-, Nikotin-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Halogenbenzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsâure; oder mit anderen sauren organischen Substanzen, Z.B. Ascorbinsäure. Femerkönnen pharmazeutisch anwendbare Salze auch z.B. mit Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, gebildet werden.

Verbindungen, die same Gruppen enthalten, z.B. eine freie Carboxy- oder Sulfogruppe, können auch pharmazeutisch anwendbare Metall- oder Ammoniumsalze bilden, wie etwa Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze, die von Ammoniak oder geeigneten organischen

Aminen abgeleitet sind. Hier kommen insbesondere aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- Oder Polyamine in Frage, wie Niederalkylamine, z.B. Di- oder Triethylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, basische aliphatische Ester oder Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diethylaminoethylester, Niederalkylenamine, z,B. 1-Ethylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin, Benzylamine, z.B. Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin; femer heterocyclische Basen, etwa vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.

Bei Gegenwart mehrerer saurer oder basischer Grappen können Mono- oder Polysalze gebildet werden. Erfmdungsgemässe Verbindungen, die eine saure und eine basische Grappe aufweisen, können femer in Form von inneren Salzen, d,h. als Zwitterionen, vorliegen und ein anderer Teil des Moleküls als normales Salz.

Bei den oben genannten Einzelverbindungen sind jeweils ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze mit umfasst, sofera die Einzelverbindung zur Salzbildung befähigt ist.

Die angegebenen Verbindungen einschliesslich der genannten Einzelverbindungen können - sowohl in freier Form als auch in Salzform - auch in Form von Hydraten vorliegen, oder ihre Kristalle können z.B. das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Alle diese Formen sind von der vorliegenden Erfindung mit umfasst.

Viele der oben angegebenen Verbindungen einschliesslich der genannten Einzelverbindungen enthalten wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie können daher als R- oder S-Enantiomere sowie als enantiomere Mischungen davon, etwa als Racemat, auftreten. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung aller dieser Formen, sowie auch die von allen weiteren Isomeren, und Mischungen von wenigstens 2 Isomeren, z.B. Diastereomerengemischen oder Enantiomerengemischen, die dann auftreten können, wenn ein oder mehrere weitere asymmetrischen Zentren im Molekül vorliegen. Femer werden z.B. auch alle geometrischen Isomere, z.B. cis- und trans-Isomere, mit umfasst, die auftreten können, wenn die Verbindungen eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft vor allen Dingen die Verwendung von 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin (= Fadrozol) oder einem pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalz davon zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflan-zungsfâhigen Alter, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesent-lichen unbeeinflusst bleibt, bzw. ein Verfahren zu einer entsprechenden Empfängnis-verhütung bei weiblichen Primaten unter Verwendung von solchen Verbindungen, bzw. die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Präparaten für eine ent-sprechende Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten.

Die Erfindung betrifft femer die Verwendung der optischen Antipoden der oben genannten Verbindung, (a) (-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin und (b) (+)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, insbesondere des (-)-Antipoden (a), oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter, bei der der menstruelle Zyldus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt, bzw. ein Verfahren zu einer entsprechenden Empfängnisverhütung bei weiblichen . Primaten unter Verwendung von solchen Verbindungen, bzw. die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Präparaten für eine entsprechende Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten.

Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von -4-[a-(4-Cyanophenyl)-5-isothiazolylmethyl]-benzonitiril, - 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzo nitril, - 4- [a-(4-Cyanophenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, - 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, -4-[a-(4-Cyanophenyl)-l-(l,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril, . 4-[a-(4-Cyanophenyl)- l-imidazolylmethyl]-benzonitril, oder eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter in einer Dosierung, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt, bzw. ein Verfahren zu einer entsprechenden Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten unter Verwendung von solchen Verbindungen, bzw. die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Präparaten für eine entsprechende Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten.

Wie oben ausgeführt können Aromatasehemmer zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Hemmung der Fertilization oder Implantation bei weiblichen Primaten verwendet werden, ohne dass dabei der weibliche Zyklus wesentlich beeinflusst wird.

Bei den erfindungsgemäss herstellbaren pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie peroralen oder rektalen, femer zur transdermalen, sublingualen, sowie zur parenteralen, beispielsweise intravenösen, subkutanen und intramuskulären, Verabreichung. Entsprechende Dosiseinheitsformen, insbesondere zur peroralen und/oder sublingualen Verabreichung, z.B. Dragées, Tabletten oder Kapseln, enthalten vorzugsweise von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg, insbesondere von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg einer der obengenannten Verbindungen oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen. Dabei beträgt der Anteil des Wirkstoffs in solchen pharmazeutischen Präparaten zwischen etwa 0,001 % und etwa 60 %, vorzugsweise zwischen etwa 0,1 % und etwa 20 %. Für pharmazeutische Präparate zur oralen Verabreichung sind geeignete Hilfsmittel insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate, und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, Bindemittel, wie Stärke z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Hydroxypropyl-cellulose, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinyl-pyrrolidon, Agar, Alginsaure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Cellulose, z.B. in kristalliner, besonders in mikrokristalliner Form, und/oder Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Cellulose und/oder Polyethylenglykol.

Dragée-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, oder Lacklösungen in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittel-gemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat, verwendet.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls mit Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten öligen Hilfsstoffen, wie fetten Oelen, Paraffmöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelost oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren und/oder antibakterielle Mittel zugefügt sein können.

Femer können Kapseln verwendet werden, die leicht zerbissen werden können, um durch die so stattfindene sublinguale Aufnahme des Wirkstoffes eine möglichst rasche Wirkung zu erzielen.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Femer können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Geeignete Formulierungen für die transdermale Anwendung enthalten den Wirkstoff zusammen mit einem Trägermittel. Vorteilhafte Trägermittel umfassen absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösungsmittel, die dazu dienen, die Passage durch die Haut des Wirts zur erleichtem. Ueblicherweise haben transdermale Système die Form einer Bandage, die eine Stütze, ein den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit Trägermitteln enthaltendes Vorratsbehältnis, gegebenenfalls eine Trenneinrichtung, die den Wirkstoff in einer gesteuerten und festgelegten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum auf die Haut des Wirts abgibt, sowie Mittel zur Befestigung des Systems auf der Haut umfasst.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, femer Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat, oder Triglyceride verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B, Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten.

Den pharmazeutischen Präparaten, insbesondere den Tabletten oder Dragée-Ueberzügen, können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfmdung können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- Oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. So kann man pharmazeutische Praparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwiinscht Oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kemen verarbeiteL

Die beanspruchte Erfindung wird in den folgenden Beispielen naher beschrieben; dieses dient lediglich zur Illustration der Erfmdung und bedeutet in keiner Weise eine Beschränkung derselben.

Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Folgende Abkürzungen werden verwendet: Ether = Diethylether; Ethylacetat = Essigsäureethylester; THF = Tetrahydrofuran; Hexan = n-Hexan; DMSO = Dimethylsulfoxid; DMF = Dimethylformamid; N-Fluor-dimethylsaccharinsultam = N-Fhior-3,3-dimethyl-2,3-dihydro- 1,2-benzothiazol-1,1-dioxid; DC = Diinn-schichtchromatographie; RT = Raumtemperatur; MS(FAB) = Massenspektrum ( Fast Atom Bombardment").

BeisDiell:4-rra-i4-Cvanophenvl)-a-fluor-l-a.2.4-triazolyl)methvn-benzonitril

Eine Lösung von 0,8 mmol Kaliumhexamethyldisilazan in 1,6 ml Toluol wird mit 5 ml THF verdünnt und nach Abkühlen auf -78° mit einer Lösung von 190 mg 4-[oc-(4-Cyano-phenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-236 940, Bsp. 20a) in 3 ml THF versetzt. Nach 1 h Rühren bei gleicher Temperatur wird zur dunkelroten Lösung 301 mg N-Fhior-dimethylsaccharmsultam in 3 ml THF getropft. Nach weiteren 1,5 h bei -78° wird das Reaktionsgemisch innerhalb 1 h auf RT erwärmt und auf eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser gegossen und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert Trocknen iiber Magnesiumchlorid und Eindampfen der Lösung ergibt das Rohprodukt, welches mittels Flashchromatographie (S1O2, Hexan/Ethylacetat 9:1,4:1 bis 1:1) gereinigt wird. DC (Si02, CHCl3/Methanol 9:1, Rf = 0,85); IR (KBr) : 2220 cm'1; XH-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 7,46 und 7,76 (8H,m), 8,07 (lH,s), 8,16 (lH,s).

Beisniel 2:4-ra-f4-CvanophenvlVa-fluor-(2-tetrazolyl)methvfl-benzonitril Analog Beispiel 1 wird 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-408 509, Bsp. 7 und 2) mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt; Smp. 145-146°.

Beispiel 3:4-Γ a-f4-Cvanophenvl)-a-fhior-(l-tetrazolvl)methvri-benzonitril Analog Beispiel 1 wird 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(l-tetrazolyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-408 509, Bsp. 7) mitN-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.

Beispiel 4:4-ra-(4-Cvanophenvl)-q-fluor-a-imidazolvl)methvn-benzonitril Analog Beispiel 1 werden 1,075 g 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(l-imidazolyl)methyl]--benzonitril (s. EP-A-236 940, Bsp. 2a, 3,4 und 23) mit 930 mg Kaliumhexamethyl-disilazan und 1,7 g N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt; Smp. 133°, MS(FAB): (M+H)+ = 303, DC (Methylenchlorid/Methanol 9:1): Rf = 0,7.

Beispiel 5: l-Methvl-6-ra-f4-chlorphenvl)-a-fhior-l-a,2,4-triazolvl)methyll-benzotriazol Analog Beispiel 1 wird l-Methyl-6-[a-(4-chlorphenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzotriazol (s. EP-A-293 978, z.B. Beispiel 20) mit N-Ruor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt

Beispiel 6:4-Γ a-f4-Cvanophenvl)-a-fluor- l-q.2.3-triazolvl)methvll-benzonitril Analog Beispiel 1 wird 4-[a-(4-Cyanophenyl)-l-(l,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt; Smp. 138-140°.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: fa) 4-ra-(4-Cvanophenvl)-l-(1.2.3-triazolvDmethvll-benzonitril

Eine Lösung von 640 mg 4-[l-(l,2,3-Triazolyl)methyl]-benzonitril in 5 ml DMF wird über 30 min beikonstanter Temperatur (25-26,5°) zu einem Gemisch von 1,07 g Kalium-tert.-butoxid in 5 ml DMF getropft. Nach weiteren 30 min bei 20° versetzt man das Reaktions-gemisch mit einer Lösung von 525 mg 4-Fluorbenzonitril in 5 ml DMF und riihrt 1,5 h bei Raumtemperatur. Dann wird auf 0° abgekühlt mit CH2C12 verdünnt und mit 6N HCl neu-tralisiert Man engt das Reaktionsgemisch ein, nimmt es in Wasser/CH2C12 auf und trennt die wässrige Phase ab. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Si02, Toluol bis Toluol/Ethylacetat 3:1) und aus CH2Cl2/Ethanol/Hexan kristallisiert.

Man erhält so die Ausgangsverbindung (a), Smp. >230°; IR (CH2C12): 2230,1605,1500, 1160 cm'1.

Die Vorstufe zur Herstellung der Ausgangsverbindung (a) wird wie folgthergesiellt: (D4-ri-ü,2,3-Triazolvl)methvll-benzonitril

Eine Lösung von 15,13 g 4-Brommethylbenzonitril in 375 ml Aceton wird nacheinander mit 8 g 1,2,3-Triazol, 10,67 g Kaliumcarbonat und 750 mg Kaliumiodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 7,5 h bei 55° gerührt, danach abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird in CH2C12 gelöst und nacheinander mit Wasser und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung eingeengt und das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (Si02, Toluol/Ethylacetat 3:19). Man erhält so die Vorstufe (1), IR (CH2C12): 2230,1615,1225,1075 cm'1.

Beispiel 7:7-Cvano-4-ra-(4-cyanophenyl)-a-fluor-1-( 1,2,4-triazolvl)methvn-2,3-di-methylbenzofblfuran

Analog Beispiel 1 wird 7-Cyano-4-[a-(4-cyanophenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-di-methylbenzo[b]furan mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: (a) 7-Cvano-4-ra-(4-cvanophenvl)-l-('1.2.4-triazolvDmethvn-2.3-dimethvlbenzofblfuran Analog Beispiel 6(a) werden 252 mg 7-Cyano-4-[l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-di-methylbenzo[b]furan (s. EP-A-445 073, Bsp. 2 und 1) mit 308 mg Kalium-tert-butoxid und 152 mg 4-Fluorbenzonitril in DMF in die Ausgangsverbindung (a) überführt, Smp. (Ether/Hexan): 200-202°; IR (CH2C12): 3051,1613,1499,1351, 1104 cm-1.

Beispiel 8:4-Γα- i4-BromphenvD-a-fluor-1 -( 1.2.4-triazolvl)methvn -benzonitril Analog Beispiel 1 wird 4-[a-(4-Bromphenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: (a) 4-ra-(4-Bromphenvl)-l-(l,2,4-triazolvl)methvn-benzonitril Analog Beispiel 6(a) werden 190 mg l-(4-Brombenzyl)-l,2,4-triazol mit 188 mg Kalium-tert-butoxid und 106 mg 4-Fluorbenzonitril in die Ausgangsverbindung (a) überführt; ^-NMR (CDCI3): δ = 6,73 (lH,s), 7,05 und 7,55 (4H,m), 7,2 und 7,68 (4H,m), 8,02 (lH,s), 8,05 (lH,s).

Die Vorstufe zur Herstellung der Ausgangsverbindung (a) wird wie folgt hergestellt: (Ί) 1 -f4-Brombenzvl)-1.2,4-triazol

Ein Gemisch von 1 g 4-Brombenzylbromid, 0,41 g 1,2,4-Triazol, 0,55 g Kaliumcarbonat und 33 mg Kaliumiodid in 30 ml Aceton wird 20 h bei 50° gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Die erhaltene rohe Vorstufe (l)wird durch Säulenchromatographie (Si02, Hexan/Ethylacetat 1:1) gereinigt und aus Ether kristallisiert; Smp. 77-79°; 1H-NMR (CDC13): δ = 5,3 (2H,s), 7,15 und 7,5 (4H,m), 7,95 (lH,s), 8,08 (lH,m).

Beispiel9:4Ta-f4-CvanophenvD-a-fluor-('5-pvrimidinvl)methyri-benzonitril Analog Beispiel 1 wird 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitrilmit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: (a)44a-(4-Cvanophenvl)-(5-pvrimidinvl)methvll-benzonitril

Eine Lösung von 863 mg (2,76 mMol) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-hydroxy-(5-pyrimidinyl)-methyll-benzonitril [Beispiel 15(b2)] in 10 ml Eisessig wird mit 1,25 g (5,53 mMol) Zinn(II)chlorid-dihydrat und 3,2 ml konz. HC1 versetzt und 2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf viel Wasser gegossen. Der Nieder-schlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 4 ml THF gelost. Diese Lösung wird mit 0,23 ml Pyridin versetzt, 3 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wird durch Säulenchromato-graphie (100 g Kieselgel/Ethylacetat) gereinigt und entspricht der Titelverbindung,

Smp. 140-141° (aus Ether/Petrolether); RrWert: 0,25 (Kieselgel/Ethylacetat); IR (CH2C12): 2223 cnr1; XH-NMR (CDC13): δ = 5,63 (s, 1H); 7,24 (d, 4H); 7,68 (d, 4H); 8,48 (s,2H); 9,18(s, 1H).

Beispiel 10:4-ra-f4-Bromphenvl)-a-fluor-(5-pvrimidinvl)methyll-benzonitril Analog Beispiel 1 wird 4-[a-(4-Bromphenyl)-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril mit N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: ( a) 4-ra-(4-Bromphenvl)-(5-pvrimidinvl)methyll-benzonitril

Analog Beispiel 9a wird 4-[a-(4-Bromphenyl)-a-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzo-nitril [Beispiel 15(bl)] in Eisessig mit Zinn(II)chlorid-dihydrat und konz. HC1 reduziert.

Beispiel 11:4-ra-f4-CvanophenvlVa-fluor-(3-pvridvl)methyll-benzonitril

Analog Beispiel 1 wird 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(3-pyridyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-236 940, Bsp. 21) mit N-Fhior-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.

Beispiel 12:4-ra-(4-Cvanophenvl)-a-fluor-l-(1.2.4-triazolvl)methyl1-benzonitril 10 ml THF werden auf -30° gekühlL Es werden erst 0,17 ml (1,2 mmol) Diisopropylamin und dann 0,75 ml (1,2 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben und auf-70° gekühlt. Man tropft 285 mg (1 mmol) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-l-(l,2,4-triazo-lyl)methyl]-benzonitril (s. EP-A-236 940,20a), gelost in 4 ml THF, langsam zu und riihrt 3 h bei -70°. Dann werden 346,8 mg (1,2 mmol) N-Fluor-2,4,6-trimethylpyridinium-tri-fluormethylsulfonat zugegeben, worauf sich die zuvor dunkelrot gefärbte Lösung langsam entfärbt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen, giesst es auf eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumchlorid getrocknet und eingedampft, wobei man das Rohprodukt erhält, welches durch Flashchromatographie (Si02, Hexan/Ethylacetat 9:1, 4:1 bis 1:1) gereinigt wird. DC (Si02, CHCl3/Methanol 9:1): Rf = 0,85; IR (KBr): 2220 cm'1; XH-NMR (CDC13): δ = 7,46 und 7,76 (8H, m); 8,07 (1H, s), 8,16 (1H, s).

Beispiel 13:7-Brom-4-ra-(4-cyanophenyl)-a-fluor-(l-imidazolvl)methvI1-2,3-di-methvlbenzorblfuran

Analog Beispiel 1 wird 7-Brom-4-[a-(4-cyanophenyl)-(l-imidazolyl)methyl]-2,3-di-methylbenzo[b]furan mit N-Fhior-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: (a) 7-Brom-4-ra-(4-cvanophenvD-Q-imidazolvl)methvll-2,3-dimethylbenzorb1furan Analog Beispiel 6(a) werden 610 mg 7-Brom-4-(l-imidazolylmethyl)-2,3-dimethyl-benzo[b]furan (s. EP-A-445 073, Bsp. 3) mit 617 mg Kalium-tert.-butoxid und 303 mg 4-Fluorbenzonitril in DMF in die Ausgangsverbindung (a) überführt und aus Ether kristallisiert; Smp. 220-223°; IR (CH2C12): 2231,1674,1629,1490,1199,1109 cm'1.

Beispiel 14:7-Brom-4-ra-(4-cvanoohenvl)-a-fluor-l-(l,2.4-triazolyl)methyl1-2,3-di-methvlbenzorblfuran

Analog Beispiel 1 wird 7-Brom-4-[a-(4-cyanophenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-di-methylbenzo[b]furan mit N-Fhior-dimethylsaccharinsultam in die Titelverbindung überführt.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: ral7-Brom-4-ra-(4-cvanonhenvD-l-a.2.4-triazolvl)methvll-2,3-dimethvlbenzorblfuran

Analog Beispiel 6(a) werden 612 mg 7-Brom-4-[l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-2,3-dimethyl-benzo[b]furan (s. EP-A-445 073, Bsp. 1) mit 617 mg Kalium-tert.-butoxid und 303 mg 4-Fluorbenzonitril in DMF in die Ausgangsverbindung (a) überführt und aus Ether/Hexan kristallisiert; Smp. 198-200°, IR (CH2C12): 2231,1629,1498,1347,1254,1200,1015 cm'1.

Beispiel 15:4-ra-(4-CvanoDhenvl)-a-fluor-(5-Pvrimidinvl)methvl1-benzonitril

Eine Lösung von 0,62 g (2,0 mMol) 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-hydroxy-(5-pyrimidinyl)-methylj-benzonitril in 10 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 0,35 g (2,0 mMol) Piperidino-schwefeltrifluorid versetzt und 48 h bei 50° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel/Ethylacetat) gereinigt und entspricht der Titelverbindung, IR (CH2C12): 2220 cm'1; XH-NMR (CDC13): δ = 7,20 (d,4H), 7,66 (d,4H), 8,43 (s,2H), 9,15 (s,lH).

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: (al a.a-Bis-(4-bromphenvl)-5-pvrimidinmethanol

Eine auf -75° gekühlte Lösung von 5,2 g (33 mMol) 5-Brompyrimidin und 10,7 g (31,2 mMol) 4,4'-Dibrombenzophenon in 130 ml THF wird unter Rühren und Feuchtig-keitsausschluss tropfenweise, innerhalb von 30 min, mit einer Lösung von 20 ml 1,6 N n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 0,5 h bei -75° und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt; dann wird es unter Eiskühlung durch Zugabe von 20 ml Wasser hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat verdüimL Die Lösung wird mit 2N HCl und einer halbgesättigten Kochsalzlösung ge-waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (400 g Kieselgel, Methylenchlorid/Ethylacetat 85:15) gereinigt und aus Ethylacetat umkristallisiert, Smp. 89-90°, RrWert = 0,11 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethylacetat 85:15). (bn4-ra-(4-BromphenvlVa-hvdroxv-(5-Pvrimidinvl)methvn-benzonitrilund (hl) 4-ra-f4-Cvanophenvl)-a-hvdroxv-(5-pvrimidinvl)methvn-benzonitril

Ein Gemisch von 3,7 g (8,8 mMol) a,a-Bis-(4-bromphenyl)-5-pyrimidinmethanol und 2,4 g (26,4 mMol) Kupferfficyanid in 8 ml DMF wird unter Argon 4 h bei 160° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 70° abgekühlt, mit einer Lösung von 6,4 g (39,6 mMol) Eisen(IÏÏ)chlorid in 20 ml 2N HC1 tropfenweise versetzt und 20 min bei dieser Temperatur gut gerühit Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Ethylacetat Die organische Phase wird mit einer halbgesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird durch Säulenchromato-graphie (200 g Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1:2) gereinigt und in die Verbindungen (bl) und (b2) aufgetrennt. Man erhält so das 4-[a-(4-Bromphenyl)-a-hydroxy-(5-pyrimidinyl)-methyl]-benzonitril als blassgelbes amorphes Produkt, IR (CH2C12): 2190,3530 cm-1, RrWert = 0,27 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 1:2), und das 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzonitril, Smp. 228-230° (aus Ethylacetat), IR (Nujol): 2225,3150 (breit) cm'1, RrWert: 0,14; 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7,42 (s, 1H); 7,55 (d, 4H); 7,86 (d, 4H); 8,67 (s, 2H); 9,16 (s, 1H).

Beispiel 16:4-ra-(4-Bromphenvl)-a-fluor-(5-pvrimidinvl)methvn-benzonitril Analog Beispiel 15 wird 4-[a-(4-Bromphenyl)-a-hydroxy-(5-pyrimidinyl)methyl]-benzo-nitril [Beispiel 15(bl)] in 1,2-Dichlorethan mit Piperidino-schwefeltrifluorid umgesetzt.

Beispiel 17:4-ra-(4-CvanophenvlVa-fhior-(2-tetrazolvl)methvll-benzonitril 399 mg Kaliumhexamethyldisilazan werden bei -5° in 4 ml abs. Toluol gelost und mit 12 ml abs. THF verdünnt. Man kühlt diese Lösung auf -75° ab und versetzt sie tropfenweise innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 475 mg 4-[a-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)-methyl] -benzonitril (s. EP-A-408 509, Bsp. 7 und 2) in 7,5 ml abs. THF. Das dunkelrote Reaktionsgemisch wird noch 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt und dann innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 0,75 g N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in 7,5 ml abs. THF versetzt, weitere 1,5 h gerührt und dann innerhalb von 1 h auf RT erwärmt. Die Lösung wird auf 50 ml einer gesättigten, wässrigen NaCl-Lösung gegossen und mit

Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wird mit Sole gewaschen und nach Trocknung über Natriumsulfat eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird dreimal mit Ether verrührt, durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 1:1) gereinigt und aus Hexan kristallisiert; Smp. 145-146°, MS(FAB): (M+H)+ = 305, DC (Ethylacetat/-Hexan 1:1): Rf = 0,5.

Beispiel 18:44tt-f4-Cvanophenvl)-a-fluor-l-Q.2.3-triazolyl)methyri-benzo nitril Eine auf-5° gekühlte Lösung von 798 mg Kaliumhexamethyldisilazan in 8 ml abs. Toluol wird mit 25 ml abs. THF verdünnt, auf -75° gekühlt und innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 950 mg 4-[a-(4-Cyanophenyl)-l-(l,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril (Bsp. 6a) in 15 ml abs. THF und 1 ml abs. DMF versetzt Nach 1 h Rühren bei -75° wird eine Lösung von 1,5 g N-Fluor-dimethylsaccharinsultam in 15 ml THF zugegeben. Nach weiteren 1,5 h Rühren wird das Kühlbad entfemt, wonach sich das Reaktionsgemisch innerhalb 1 h auf RT erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird zweimal mit Ether verrührt und durch Säulenchromato-graphie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 1:1) gereinigt; Smp. 138-140°, MS(FAB): (M+H)+ = 304, DC (Ethylacetat/Hexan 1:1): Rf = 0,41.

Beispiel 19: Antikonzeptionelle Wirkung von Fadrozol-hydrochlorid ohne dass der menstruelle Zyklus wesentlich beeinflusst wird

Eine Grappe von fünf weiblichen Bonnetaffen (M. Radiata) wird in der fruchtbaren Phase des Zyklus (Tag 9-13; präovulatorische und ovulatorische Phase) mit erwieseneraiassen fruchtbaren männlichen Artgenossen kohabitiert Nach 4 Tagen (Tag 13 des Zyklus) werden die Männchen entfemt. Am Abend des 13. Zyklustages werden den weiblichen Tieren Mini-Alzet-Pumpen eingesetzt, die kontinuierlich 500 pg Fadrozol-hydrochlorid (5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-hydrochlorid) pro Tag freisetzen. Gegen Ende des Zyklus (Tag 26) werden die Alzet-Pumpen entfemt Dieses Vorgehen wird während der nächsten drei Zyklen wiederholt. Unter den gleichen experimentellen Bedingungen wird eine nicht mit Fadrozolhydrochlorid behandelte Kontrollgrappe von ebenfalls fünf Bonnetaffen geführt. Zur Beurteilung der Regelmässigkeit der Zyklen werden während der gesamten Versuchsdauer die Serum-Oestradiol- und -Progesteronspiegel gemessen. Femer wird das Einsetzen der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt kontrolliert.

Unter diesen experimentellen Bedingungen werden 80 % der unbehandelten KontroHtiere schwanger, wohingegen bei den mit Fadrozol-hydrochlorid behandelten Tieren während drei behandelten Zyklen in keinem einzigen Fall eine Schwangerschaft auftritt. Aile mit Fadrozol-hydrochlorid behandelten Tiere zyklisieren normal, was anhand der Serum-Hormonwerte und dem Eintreten der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt kontrolliert wird. Die Behandlung mit Fadrozol-hydrochlorid hat im wesentlichen keinen Einfluss auf den Zyklus und die Länge der lutealen Phase, das Progesteron-Profil und die Follikelfunktion im nachfolgenden Zyklus. Die kontrazeptive Wirkung von Fadrozol-hydrochlorid ist reversibel, da bereits kurze Zeit nach Kohabitation die urspriinglich behandelten Tiere schwanger werden.

Beispiel 20: Es werden 10000 Tabletten à 100 mg hergesteüt, die je 0,2 mg Wirkstoff enthalten:

Zusammensetzung: 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[l,5-a]pyridin-hydrochlorid 2,00 g

Siliciumdîoxid kolloidal 2,00 g

Cellulose mikrokristallin 100,00 g

Lactose, sprühgetrocknet 836,00 g

Magnesiumstearat 10,00 g

Natriumcarboxymethylcellulose 50,00 g 1000,00 g

Aile Bestandteile des Tablettenkems werden miteinander vermischL Sobald eine homogene Mischung erreicht ist, wird diese zu Tablettenkernen verpresst.

Beispiel 21: Es werden 10000 Tabletten à 100 mg hergestellt, die je 1 mg Wirkstoff enthalten:

Zusammensetzung: (-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[l,5-a]pyridin-hydrochlorid 10,00 g

Lactose kristallin 740,00 g

Cellulose mikrokristallin 230,00 g

Siliciumdioxid kolloidal 10,00 g

Magnesiumstearat 10,00 g 1000,00 g

Alle Bestandteile des Tablettenkems werden miteinander vermischt Sobald eine homogene Mischung erreicht 1st, wird diese zu Tablettenkemen verpresst.

Claims (14)

Patentanspriiche

1. Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die die Aromatasehemmer in einer solchen Dosiemng enthalten, dass bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhütet wird, ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird.

2. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Primaten Menschen sind,

3. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Aromatasehemmer für die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität einen IC50-Wert von 10"5 M Oder kleiner aufweist

4. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Aromatasehemmer für die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität einen IC50-Wert von 10"7 M Oder kleiner aufweist

5. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Aromatasehemmer bei der in vivo-Aromatasehemmung in einer Dosis von 10 mg/kg oder darunter effektiv ist.

6. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Aromatasehemmer bei der in vivo-Aromatasehemmung in einer Dosis von 0,1 mg/kg Oder darunter effektiv ist.

7. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer eine Verbindung aus den in der Beschreibung angegebenen Gruppen (a) bis (z) und (aa) bis (ae) angewandt wird.

8. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, Oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon, angewandt wird.

9. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer (.)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a3pyridin, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon, angewandt wird.

10. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer eine der folgenden Verbindungen .4-[a.(4-Cyanophenyl)-5-isothiazolylmethyl]-benzonitril, _ 4-[a-(4-Cyanophenyl)-a-fluor-1 -( 1,2,4-triazolyl)methyl] -benzonitril, 4- [a-(4-Cyanophenyl)-l-(l,2,4-triazolyl)methyl]-benzonitril, -4-[a-(4-Cyanophenyl)-(2-tetrazolyl)methyl]-benzonitril, -4-[a-(4-Cyanophenyl)-l-(l,2,3-triazolyl)methyl]-benzonitril, -4-[a-(4-Cyanophenyl)-l-imidazolylmethyl]-benzonitril, oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon, angewandt wird.

11. Verfahren zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungs-fähigen Alter, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass dem weiblichen Primaten ein Aromatasehemmer in einer solchen Dosierung verabreicht wird, dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt.

12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer 5- (p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon, verabreicht wird.

13. Verwendung von Aromatasehemmem zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter in einer Dosierung, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt.

14. Verwendung gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Aromatasehemmer 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon, angewandt wird. FD 4.4/DVC