FR2675693A1 - Contraception chez les primates femelles sans alteration du cycle menstruel. - Google Patents

Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs d'aromatase pour la contraception chez les primates femelles, ainsi qu'un procédé pour la contraception chez les primates femelles utilisant de telles substances et l'utilisation de ces substances pour la production de préparations pharmaceutiques pour la contraception chez les primates femelles.

Description

i Une grossesse survient chez les primates, y compris les humains,

lorsqu'un ovule fécondé s'est implanté dans la muqueuse utérine Au cours du cycle féminin il se produit, sous l'action des hormones hypophysaires du lobe antérieur FSH et LH, une maturation du follicule et une ovulation, qui libère l'ovule dans l'entonnoir de l'oviducte La fécondation a lieu si un spermatozoïde rencontre l'ovum Pour traverser

l'oviducte et passer dans l'utérus l'oeuf fécondé a besoin de 3-4 jours.

Pendant ce temps il se développe en passant par une série de processus de division jusqu'au blastocyste, qui est implanté dans la muqueuse

1 O utérine environ 7 jours après la fécondation.

La contraception hormonale classique (la "pilule") repose sur le blocage ou inhibition de l'ovulation En ce qui concerne les préparations utilisées, il s'agit d'une combinaison de composés gestagènes et oestrogènes synthétiques, qui par un mécanisme de feed-back négatif inhibent la sécrétion des hormones gonadotropes LH et FSH et de ce fait la

maturation du follicule et l'ovulation.

La "minipilule" comme on l'appelle est constituée d'agent gestagène faiblement dosé Les contraceptifs de ce type n'interviennent pas avec effet d'inhibition dans le cycle, mais stimulent la production de mucus cervical et modifient son état physique de telle sorte que les spermes ne peuvent pas le traverser Cette forme de contraception repose exclusivement sur une barrière mécanique provoquée par une modification physique de la mucosité cervicale et est donc moins sûre que la prise d'inhibiteurs d'ovulation, mais d'autre part comporte moins de risques

(effets secondaires).

Il serait éminemment souhaitable de pouvoir combiner les

avantages de la "pilule" importante sécurité avec ceux de la "minipilule" -

aucune influence sur le cycle féminin.

On a maintenant trouvé qu'il est possible, de manière inattendue, par administration d'inhibiteurs d'aromatase à des primates femelles, y compris des humains, d'exercer une contraception sûre et en outre de ne

pas agir notablement sur le cycle menstruel du primate femelle.

On connaît déjà des substances qui inhibent l'enzyme aromatase De plus des inhibiteurs d'aromatase ont déjà été proposés comme agents d'antifertilité pour des femmes en âge de procréer (voir par exemple le document EP-A-340 153, page 3, lignes 5-6) Dans tous les cas l'inhibiteur d'aromatase doit toutefois servir à abaisser le niveau d'oestrogène du mammifère femelle de telle sorte que non seulement l'implantation, mais aussi l'ovulation soit inhibée Il va de soi que cela influe massivement exactement comme pour la "pilule" classique sur le cycle féminin. Contrairement à cela la présente invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs d'aromatase pour la contraception de primates femelles en âge de se reproduire, dans laquelle le cycle menstruel du primate femelle

reste pour l'essentiel inaltéré.

1 i O L'action contraceptive des inhibiteurs d'aromatase est réversible, ce qui veut dire qu'après leur retrait une grossesse peut survenir

dès le cycle suivant chez les primates traités.

Pour la contraception l'inhibiteur d'aromatase est dosé au maximum de telle sorte que demeure pratiquement inaltéré lecycle

menstruel du primate femelle.

La valeur absolue des doses journalières nécessaires pour l'action contraceptive dépend tout à fait du type d'inhibiteur d'aromatase employé Pour les inhibiteurs d'aromatase fortement actifs utilisables conformément à l'invention, les doses journalières se situent en règle générale entre environ 0,05 mg et environ 30 mg, pour un individu ayant un poids corporel d'environ 60 kg, la préférence allant à l'administration de doses d'environ 0,01 mg à environ 20 mg Les doses journalières peuvent toutefois être aussi plus élevées pour des inhibiteurs d'aromatase moins actifs. L'invention concerne en outre un procédé pour la contraception chez des primates femelles en âge de se reproduire, qui est caractérisé en ce qu'on administre au primate femelle des inhibiteurs d'aromatase à une dose telle que le cycle menstruel du primate femelle reste pratiquement inaltéré. En outre l'invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs d'aromatase pour la production de préparations pharmaceutiques contenant les inhibiteurs d'aromatase à une dose telle que la conception soit empêchée chez des primates femelles en âge de se reproduire, sans que soit notablement altéré le cycle menstruel du primate femelle, ce qui signifie que le cycle menstruel se déroule essentiellement comme il l'aurait fait sans l'administration des inhibiteurs d'aromatase Il ne se produit pas de perturbation notable du cycle, par avance ou retard de la menstruation,

provoquée par la prise de l'inhibiteur d'aromatase.

On entend par "primates" conformément à la définition classique des lémuriens, des singes et des hommes Les primates femelles se caractérisent en ce qu'ils disposent tous d'une edocrinologie de reproduction très semblable, présentant de très grandes différences avec l'endocrinologie de reproduction d'autres mammifères, par exemple des rongeurs. L'action anticonceptionnelle des inhibiteurs d'aromatase chez 1 O les primates conformément à l'invention peut être déterminée par exemple au moyen du protocole d'essai suivant: Des singes femelles dans la phase fécondable du cycle sont mises en cohabitation avec des congénères mâles féconds de manière établie Après l'ovulation les animaux femelles sont traités avec un inhibiteur d'aromatase Dans les mêmes conditions expérimentales on réalise un témoin non traité avec la substance d'essai et on compare l'incidence des grossesses dans le groupe traité avec celle du groupe témoin non traité Pour apprécier la régularité du cycle, on mesure pendant l'ensemble de la durée de l'essai les paramètres appropriés, tels que par exemple la température de base, le niveau hormonal, tel que le niveau hormonal sérique, en particulier le niveau de progestérone dans le sérum, et/ou l'arrivée de la menstruation au moment attendu On peut en outre faire appel à des paramètres du cycle suivant, par exemple l'instauration de la menstruation, la longueur de la phase lutéale et/ou la fonction folliculaire pour démontrer que le cycle menstruel des primates traités avec un inhibiteur d'aromatase utilisé conformément à l'invention reste pratiquement inaltéré Dans le cas d'une utilisation d'inhibiteur d'aromatase conformémment à l'invention il ne se produit aucune grossesse chez les primates traités et le cycle menstruel se déroule pratiquement avec la régularité habituelle (c'est-à-dire pratiquement comme lorsqu'il n'est pas administré d'inhibiteurs d'aromatase), ce qui se déduit par exemple de ce que la menstruation survient au moment attendu et la longueur du cycle, la longueur de la phase lutéale, le profil de progestérone et/ou la fonction folliculaire demeurent pratiquement

inchangés dans le cycle suivant.

La dose efficace minimale qui est nécessaire pour l'application selon l'invention d'un inhibiteur d'aromatase peut être déterminée expérimentalement, par exemple sur des singes, à titre d'exemple par les protocoles d'essais ci-après: a) La dose totale de l'inhibiteur d'aromatase administré est réduite jusqu'à ce qu'aucune action contraceptive ne puisse plus être observée, c'est-à-dire jusqu'à ce qu'une fraction significative des animaux soit gravide; et/ou b) La durée de traitement est réduite jusqu'à ce qu'on n'observe 1 i O plus aucune action contraceptive, c'est-à-dire jusqu'à ce qu'une fraction

significative des animaux ou la totalité des animaux soit gravide.

Conformément à la définition la dose minimale est la plus faible dose d'agent actif qui conduise à une incidence de grossesse

significativement réduite par rapport à un témoin non traité.

Significativement veut dire que c'est signifcatif d'après les

méthodes statistiques courantes, par exemple le test t-de Student.

La durée d'application des inhibiteurs d'aromatase utilisés conformément à l'invention doit être telle que le cycle menstruel du primate femelle ne soit pratiquement pas altéré Par exemple l'application peut débuter après l'ovulation, par exemple deux à trois jours après l'ovulation, et s'étendre sur une durée allant d'environ cinq à six jours à celle allant

jusqu'à pratiquement la fin du cycle.

Par "inhibiteurs d'aromatase" on désigne des substances qui inhibent l'enzyme aromatase (=oestrogènesynthétase), qui est responsable de la transformation des androgènes en oestrogènes Il s'agit de préférence, dans la présente invention, d'inhibiteurs d'aromatase sélectifs, c'est-à- dire de ceux qui, outre l'inhibition d'aromatase, ne présentent pas ou pratiquement pas d'autres actions inhibitrices non souhaitées sur la biosynthèse d'autres hormones stéroides, comme les gestagènes, les angrogènes, les glucocorticoïdes et les minéralocorticoïdes, et par exemple

n'induisent aucune hypertrophie surrénale.

Les inhibiteurs d'aromatase peuvent présenter une structure chimique nonstéroîdique ou stéroïdique Conformément à la présente

invention on peut utiliser aussi bien des inhibiteurs d'aromatase non-

stéroïdiques que des inhibiteurs d'aromatase stéroldiques.

Par inhibiteurs d'aromatase il faut entendre en particulier des substances qui présentent dans la détermination de l'inhibition in vitro de l'activité d'aromatase des valeurs de C 150 de 10-5 M ou moins, en particulier de 10-6 ou moins, de préférence de 10-7 M ou moins et plus spécialement de 10-8 M ou moins. On peut démontrer l'inhibition in vitro de l'activité d'aromatase par exemple avec les méthodes qui sont décrites dans J Biol Chem 249, 5364 ( 1974) ou dans J Enzyme Inhib 4,169 ( 1990), On peut également obtenir des valeurs de C 150 pour l'inhibition d'aromatase par exemple in 1 O vitro avec une méthode de "direct product isolation", qui concerne

l'inhibition de la transformation de 4-14 C-androstènedione en 4-14 C-

oestrone dans les microsomes placentaires humains.

En premier lieu il faut entendre par inhibiteurs d'aromatase des substances pour lesquelles la dose efficace minimale s'élève dans 1 5 l'inhibition d'aromatase in vivo à 10 mg/kg ou moins, en particulier à 1 mg/kg ou moins, de préférence à 0,1 mg/kg ou moins et avant tout à 0,01

mg/kg ou moins.

On peut determiner l'inhibition d'aromatase in vivo par exemple par les méthodes suivantes lvoir J Enzyme Inhib 4, 179 ( 1990)l: on administre de l'androstènedione ( 30 mg/kg par voie sous-cutanée) seule

ou conjointement avec un composé de l'invention (par voie orale ou sous-

cutanée) pendant 4 jours à des rates impubères Après la quatrième

application, on sacrifie les animaux, on isole les utérus et on les pèse.

L'inhibition d'aromatase est déterminée par la proportion dans laquelle

l'hypertrophie de l'utérus provoquée par l'administration d'androstène-

dione seule est abaissée par l'administration simultanée du composé selon l'invention. A titre d'exemple on peut mentionner comme inhibiteurs d'aromatase les groupes suivants de composés Chacun de ces groupes forme un groupe d'inhibiteurs d'aromatase qui peut être employé avec succès conformément à la présente invention: (a) Les composés de formule I et l* tels que définis dans le document EP-A-165 904 Ce sont de préférence les composés de formule 1, Ri

R 2 N N 1

R 1 1 O o R 1 est un radical hydrogène, alkyle inférieur: alkyle inférieur substitué par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, alcanoyle inférieur, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, halégono, sulfo, carboxy, alcoxy(inférieur)carbonyle, carbamoyle ou cyano; nitro, halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, phénylsulfonyloxy, alkyl(inférieur)sulfonyloxy, mercapto, alkyl(inférieur)thio, alkyl(inférieur)sulfinyle, alkyl(inférieur)sulfonyle, alcanoyl(inférieur)thio, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur) amino, alkylène(inférieur)amino, N-morpholino, N-thio-morpholino, N-pipérazino éventuellement substitué en position 4 par un groupe alkyle inférieur, trialkyl(inférieur)ammonio, sulfo, alcoxy(inférieur)sulfonyle, sulfamoyle, alkyl(inférieur)-sulfamoyle, dialkyl(inférieur)sulfamoyle, formyle; iminométhyle, qui est éventuellement substitué sur l'atome d'azote par des groupes hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, alkyle inférieur, phényle ou amino; alcanoyle en C 2-C 7, benzoyle, carboxy, alcoxy(inférieur)carbonyle; carbamoyle, alkyl-(inférieur)- carbamoyle, dialkyl(inférieur)carbamoyle, cyano, 5-tétrazolyle, 4,5dihydro-2-oxazolyle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, ou hydroxycarbamoyle; et R 2 représente un radical hydrogène, alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, carboxy-alkyle inférieur, alcoxy(inférieur)carbonyl-alkyle inférieur, halogéno, hydroxy, alcoxy

inférieur, alcanoyloxy inférieur, mercapto, alkyl(inférieur)thio, phénylalkyl-

(inférieur)thio, phénylthio, alcanoyl(inférieur)thio; carboxy,

alcoxy(inférieur)carbonyle ou alcanoyle inférieur; leurs dérivés 7,8-

dihydrogénés; et les composés de formule l*, R 2 (CH 2)n

-5 3 >* (I*)

RI R 1 o N vaut 0, 1, 2, 3 ou 4; et R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut sous la formule 1; tandis que le cycle phényle dans les restes phénylsulfonyloxy,

phényliminométhyle, benzoyle, phényl-alkyle inférieur, phényl-

alkyl(inférieur)thio et phénylthio peut être non-substitué ou substitué par des groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogéno; et tandis que dans un composé de formule l* les deux substituants C 6 H 4-R 1 et R 2 peuvent être fixés sur chacun des atomes de carbone saturés du cycle 1 5 saturé, soit tous deux sur le même atome de carbone soit sur deux atomes

de carbone différents, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

On peut signaler ici tout spécialement comme composés particuliers les suivants: ( 1) 5-(p-cyanophényl)imidazol 1,5-alpyridine, ( 2) 5-(péthoxycarbonylphényl)imidazol 1,5-alpyridine, ( 3) 5-(pcarboxyphényl)imidazol 1,5-alpyridine, ( 4) 5-(p-tertbutylaminocarbonylphényl)imidazol 1,5-alpyridine, ( 5) 5-(péthoxycarbonylphényl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine, ( 6) 5(p-carboxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-al-pyridine, 2 5 ( 7) 5-(p-carbamoylphényl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-al-pyridine, ( 8) 5(p-tolyl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine, ( 9) 5-(phydroxyméthylphényl)imidazol 1,5-alpyridine, ( 10) 5-(p-cyanophényl)-7,8dihydroimidazol 1,5-alpyridine, ( 11) 5-(p-bromophényl)-5,6,7,8tétrahydroimidazol 1,5-al-pyridine, 3 0 ( 12) 5-(p-hydroxyméthylphényl)5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine, ( 13) 5-(p-formylphényl)-5,6, 7,8-tétrahydroimidazo-l 1,5-alpyridine,

( 14) 5-(p-cyanophényl)-5-méthylthio-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-al-

pyridine,

( 15) 5-(p-cyanophényl)-5-éthoxycarbonyl-5,6,7,8-tétrahydro-imidazol 1,5al-

pyridine, ( 16) 5-(p-aminophényl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine, ( 17) 5-(p-formylphényl)imidazol 1,5-alpyridine, ( 18) 5-(pcarbamoylphényl)imidazol 1,5-alpyridine,

( 19) 5 H-( 4-tert-butylaminocarbonylphényl)-6,7-dihydropyrrolo-l 1,2-cl-

imidazole, ( 20) 5 H-5-( 4-cyanophényl)-6,7-dihydropyrrolol 1,2climidazole, ( 21) 5 H-5-( 4-cyanophényl)-6,7,8,9-tétrahydroimidazol 1,5al-azépine,

( 22) 5-( 4-cyanophényl)-6-éthoxycarbonylméthyl-5,6,7,8-tétra-

hydroimidazol 1,5-alpyridine,

( 23) 5-( 4-cyanophényl)-6-carboxyméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-imidazol 1,5al-

1 O pyridine, ( 24) 5-benzyl-( 4-cyanophényl)-5,6,7,8- tétrahydroimidazol 1,5-al-pyridine, ( 25) 7-(p-cyanophényl)-5,6,7,8- tétrahydroimidazol 1,5-al-pyridine, ( 26) 7-(p-carbamoylphényl)-5,6,7,8- tétrahydroimidazol 1,5-al-pyridine, ( 27) 5-(p-cyanophényl)-5,6,7,8- tétrahydroimidazol 1,5-al-pyridine

1 5 (=Fadrozole).

(b) les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-236 940 Ce sont de préférence les composés de formule 1, R w Rc -N(I R 2 o R et Rosont, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrogène ou alkyle inférieur, ou R et Ro, qui sont sur des atomes de carbone voisins et conjointement avec le cycle benzénique auquel ils sont liés, forment un cycle naphtalène ou tétrahydronaphtalène; o R 1 désigne un radical hydrogène ou alkyle inférieur, aryle, aryl-alkyle inférieur ou alcényle

inférieur; R 2 représente un radical hydrogène ou alkyle inférieur, aryle, aryl-

alkyle inférieur, (alkyl inférieur, aryl ou aryl-alkyl inférieur)-thio ou alcényle inférieur, ou dans lequel R 1 et R 2 représentent ensemble un radical

alkylidène inférieur ou alkylène en C 4-C 6; o W est un radical 1-

imidazolyle, 1-( 1,2,4 ou 1,3,4)-triazolyle, 3-pyridyle ou lun des restes hétérocycliques mentionnés substitué par des groupes alkyle inférieur; et 3 5 aryle dans le cadre des définitions susdites a les significations suivantes: phényle, qui est non-substitué ou substitué par un ou deux substituants du groupe des radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, nitro, amino, halogéno, trifluorométhyle, cyano, carboxy,

alcoxy(inférieur)carbonyle, carbamoyle, N-alkyl(inférieur)carbamoyle, N, N-

dialkyl(inférieur)carbamoyle, alcanoyle inférieur, benzoyle, alkyl(inférieur)sulfonyle, sulfamoyle, N-alkyl(inférieur)sulfamoyle et N, N- dialkyl(inférieur)-sulfamoyle; ainsi que thiényle, indolyle, pyridyle ou furyle, ou lun des quatre restes hétérocycliques mentionnés en dernier, qui est monosubstitué par un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, cyano ou

halogéno; ainsi que leurs sels pharmaceuti-quement acceptables.

1 O On peut signaler ici tout spécialement comme composés particuliers les suivants: ( 1) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1 imidazolylméthyll-benzonitrile, ( 2) 4-lalpha-( 3-pyridyl)-1imidazolylméthyll-benzonitrile, ( 3) 4-lalpha-( 4-cyanobenzyl)-1 limidazolylméthyll-benzonitrile, 1 5 ( 4) 1-(( 4-cyanophényl)-1-( 1imidazolyl)-éthylène, ( 5) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1,2,4triazolyl)méthyll-benzonitrile,

( 6) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-3-pyridylméthyll-benzonitrile.

(c) Les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-408 509 Ce sont de préférence les composés de formule I R

R, CN

R 1 \ CN (I)

Tetr-C Ro R 5 R 2 o Tetr représente un radical 1 ou 2- tétrazolyle, qui est non-substitué ou substitué en position 5 par un groupe alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur; R 1 et R 2 sont, indépendamment l'un de 3 O I'autre, un radical hydrogène; alkyle inférieur, qui est non-substitué ou substitué par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, halogéno, carboxy,

alcoxy(inférieur)carbonyle, (amino, alkyl(inférieur)amino ou dialkyl-

(inférieur)amino)-carbonyle ou cyano; alcényle inférieur, aryle, téaryle, arylalkyle inférieur, cycloalkyle en C 3-C 6, cycloalkyl(C 3-C 6)- alkyle inférieur, alkyl(inférieur)thio, arylthio ou arylalkyl(inférieur)thio; ou R 1 et R 2 représentent ensemble un radical alkylène en chaîne droite en C 4-C 6, qui est non-substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur, ou un groupe -(CH 2)m-1,2-phénylène-(CH 2)n-, o m et N sont, indépendamment l'un de l'autre, 1 ou 2, et 1,2- phénylène est non-substitué ou substitué comme le radical phényle selon la définition du radical aryle ci-après, ou alkylidène inférieur, qui est non-substitué ou mono ou disubstitué par un groupe aryle; et R et Ro sont, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrogène ou alkyle inférieur; ou R et R O o, fixés sur des atomes de carbone voisins du cycle benzénique, représentent ensemble un groupe benzo, qui est non- substitué ou substitué comme le phényle selon la définition du 1 O radical aryle; tandis que dans les définitions ci-dessus aryle représente dans chaque cas un groupe phényle, qui est non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alcanoyloxy inférieur,

nitro, amino, halogéno, trifluorométhyle, carboxy, alcoxy(inférieur)-

carbonyle, (amino, alkyl(inférieur)amino ou dialkyl(inférieur)amino)-

carbonyle, cyano, alcanoyle inférieur, benzoyle, alkyl(inférieur)sulfonyle et (amino, alkyl(inférieur)amino ou dialkyl(inférieur)amino)-sulfonyle; tandis que dans les définitions susdites hétaryle est un reste hétérocyclique aromatique du groupe comprenant les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, furanyle, thiényle, isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, indolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzodiazolyle, benzothiadiazolyle, quinolyle et isoquinolyle, qui est non-substitué ou substitué comme le radical phényle

selon la définition du groupe aryle plus haut; et leurs sels pharmaceuti-

quement acceptables.

On peut signaler ici tout spécialement comme composés particuliers: ( 1) 4-( 2-tétrazolyl)méthyl-benzonitrile,

( 2) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-( 2-tétrazolyl)méthyll-

benzonitrile; ( 3) 1-cyano-4-( 1-tétrazolyl)méthyl-naphtalène,

( 4) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-( 1-tétrazolyl)méthyll-benzonitrile.

1 1 (d) Les composés de formule I tels que définis dans la demande de brevet européen No 91810110 6 Ce sont de préférence les composés de formule 1, y (I)RI R 2

o X est un radical halogéno, cyano, carbamoyle, N-alkyl-

1 O (inférieur)carbamoyle, N-cycloalkylalkyl(inférieur)-carbamoyle, N,Ndialkyl)-

(inférieur)carbamoyle, N-arylcarbamoyle, hydroxy, alcoxy inférieur, arylalcoxy inférieur ou aryloxy, tandis que aryle désigne un groupe phényle ou naphtyle, qui est non-substitué ou substitué par des groupes alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, halogéno et/ou trifluorométhyle; Y

1 5 désigne un groupe -CH 2-A, dans lequel A représente un radical 1-

imidazolyle, 1-( 1,2,4-triazolyle), 1-( 1,3,4-triazolyle), 1-( 1,2,3triazolyle), 1-

( 1,2,5-triazolyle), 1-tétrazolyle ou 2-tétrazolyle, ou Y est de l'hydrogène, R 1 et R 2 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydrogène, alkyle inférieur ou un groupe -CH 2-A tel que défini pour Y, ou R 1 et R 2 pris 2 0 ensemble représentent -(CH 2)n-, o N vaut 3, 4 ou 5, avec pour condition que l'un des restes Y, R 1 ou R 2 soit un groupe -CH 2-A, avec pour autre condition que dans l'un des groupes -CH 2-A que sont R 1 ou R 2 A soit différent du radical 1- imidazolyle, lorsque X désigne un radical bromo,

cyano ou carbamoyle, et avec pour condition que dans l'un des groupes -

2 5 CH 2-A que peut être Y A soit différent du radical 1 -imidazolyle, lorsque X est un radical halogéno ou alcoxy inférieur, R 1 désigne l'hydrogène et R 2 représente un radical hydrogène ou alkyle inférieur, et leurs sels

pharmaceutiquement acceptables.

On peut mentionner ici tout pareticulièrement comme composés particuliers parmi ceux-ci: ( 1) 7-cyano-4-l 1-( 1,2,4-triazolyl)méthyll2,3-diméthylbenzofuranne, ( 2) 7-cyano-4-( 1-imidazolylméthyl)-2,3diméthylbenzofuranne, ( 3) 7-carbamoyl-4-( 1-imidazolylméthyl)-2,3dimethylbenzofuranne,

( 4) 7-N-(cyclohexylméthyl)carbamoyl-4-( 1-imidazolylméthyl)-2,3-

diméthylbenzofuranne.

(e) Les composés de formule I tels que définis dans la demande de brevet suisse 1339/90-7 Ce sont de préférence les composés de formule 1, Az 8 1 (ID R 2 A'R 1 lR o la ligne pointillée représente une liaison supplémentaire ou pas de liaison supplémentaire, Az désigne un radical imidazolyle, triazolyle ou tétrazolyle lié par un atome d'azote du cycle, tandis que chacun de ces restes est non-substitué ou substitué sur des atomes de carbone par un 1 5 radical alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, Z représente un radical

carboxy, alcoxy(inférieur)-carbonyle, carbamoyle, N-alkyl(inférieur)-

carbamoyle, N,N-dialkyl(inférieur)carbamoyle, N-aryl-carbamoyle, cyano, halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur, arylalcoxy inférieur, aryloxy, alkyle inférieur, trifluorométhyle ou arylalkyle inférieur, et R 1 et R 2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical hydrogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle; tandis que aryle

désigne un groupe phényle ou naphtyle, qui dans chaque cas sont non-

substitués ou substitués par un ou deux substituants du groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno et trifluorométhyle; avec pour condition que tant Z que R 2 ne soient pas un radical hydroxy en position 8, et leurs sels

pharmaceutiquement acceptables.

On peut mentionner comme composés particuliers parmi ceux-ci: ( 1) 6cyano-1 l-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydronaphtalène, ( 2) 6-cyano-1 -l 1 -( 1,2,4-triazolyl)l-3,4-dihydronaphtalène, ( 3) 6-chloro-1 l-( 1imidazolyl)-3,4-dihydronaphtalène,

( 4) 6-bromo-1-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydronaphtalène.

(f) Les composés de formule I tels que définis dans la demande de brevet suisse 3014/90-0 Ce sont de préférence les composés de 3 5 formule 1, R Ro I

Z-C C/ \S X ()

R 2 R 3 o Z représente un cycle hétéroaromatique à cinq chaîinons, contenant de

1 O I'azote, choisi dans le groupe des cycles 5-isothazolyle, 5thiazolyle, 5-

isoxazolyle, 5-oxazolyle, 5-( 1,2,3-thiadiazolyle), 5-( 1,2,3oxadiazolyle), 3-

( 1,2,5-thiadiazolyle), 3-( 1,2,5-oxadiazolyle), 4-isothiazolyle), 4isoxazolyle,

4-( 1,2,3-thiadiazolyle), 4-( 1,2,3-oxadiazolyle), 2-( 1,3,4thiadiazolyle), 2-

( 1,3,4-oxadiazolyle), 5-( 1,2,4-thiadiazolyle) et 5-( 1,2,4oxadiazolyle); R et 1 5 Ro représentent ensemble un groupe benzo, qui est non-substitué ou substitué par des radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle; R 1 désigne un radical hydrogène, alkyle inférieur ou phényle, qui est non-substitué ou substitué par des groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno, trifluorométhyle ou cyano; ou R 1 et R 2 désignent ensemble un radical méthylidène; ou R 2 et R 3 représentent ensemble un radical - (CH 2)3-; ou R 1 et R 2 et R 3 désignent ensemble un groupe =CH(CH 2)2-, la liaison simple étant fixée sur le cycle benzénique; et X peut en outre désigner un radical halogéno, lorsque R 2 et R 3 forment ensemble - (CH 2)3 ou R 1 et R 2 et R 3 forment ensemble un

groupe =CH-(CH 2)2-: et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

On peut mentionner en particulier comme composés parmi ceux-

ci:

( 1) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-hydroxy-5-isothazolylméthyll-

benzonitrile, ( 2) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-5-isothiazolylméthyllbenzonitrile, ( 3) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-5-thiazolylméthyllbenzonitrile, ( 4) 1-( 4-cyanophényl)-1-( 5-thiazolyl)-éthylène, ( 5) 6cyano-1-( 5-isothiazolyl)-3,4-dihydronaphtalène,

( 6) 6-cyano-1-( 5-thiazolyl)-3,4-dihydrinaphtalène.

(g) Les composés de formule VI tels que définis dans la demande de brevet suisse 3014/90-0 Ce sont de préférence les composés de formule VI, R Ro

R,

z-Ic/ \ W 2 (VI) R 2 R 3 1 O o Z représente un cycle hétéroaromatique à cinq chaînons, contenant de

l'azote, choisi dans le groupe des cycles 5-isothiazolyle, 5-thiazolyle, 5-

isoxazolyle, 5-oxazolyle, 5-( 1,2,3-thiadiazolyle), 5-( 1,2,3oxadiazolyle), 3-

( 1,2,5-thiadiazolyle), 3-( 1,2,5-oxadiazolyle), 4-isothiazolyle, 4isoxazolyle, 4-( 1,2,3-thiadiazolyle, 4-( 1,2,3-oxadiazolyle), 2-( 1,3,4-

thiadiazolyle), 2-

1 5 ( 1,3,4-oxadiazolyle), 5-( 1,2,4-thiadiazolyle) et 5-( 1,2,4oxadiazolyle); R et R O sont de l'hydrogène; ou R et Ro représentent ensemble un groupe benzo, qui est non-substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle; R 1 est un radical hydrogène, hydroxy, chloro ou fluoro; R 3 est de l'hydrogène; R 2 désigne un radical hydrogène, alkyle inférieur ou phényle, qui est non-substitué ou

substitué par un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halo-

géno, trifluorométhyle, arylalcoxy inférieur ou aryloxy; ou R 1 et s R 2 représentent ensemble un radical méthylidène et W 2 désigne un radical halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur, arylalcoxy inférieur ou aryloxy;

tandis que aryle désigne dans chaque cas un radical phényle, qui est non-

substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno ou trifluorométhyle; et leurs sels pharmaceutiquement

acceptables.

On peut mentionner en particulier comme composés faisant partie de ceux-

ci: ( 1) bis-( 4,4 '-bromophényl)-( 5-isothiazolyl)-méthanol, ( 2) bis-( 4,4 '-bromophényl)-( 5-isothiazolyl)-méthane, ( 3) bis-( 4,4 'bromophényl)-( 5-thiazolyl)-méthanol,

( 4) bis-( 4,4 '-bromophényl)-( 5-thiazolyl)-méthane.

(h) Les composés de formule I tels que définis dans la demande de brevet suisse 3923/90-4 Ce sont de préférence les composés de formule 1,

R R 2

F z c/ \x (I) I R 1 O o Z représente un radical imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, indolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzopyrazolyle, benzotriazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, quinolinyle ou isoquinolinyle, tandis que tous ces restes sont liés par leur hétérocycle et que tous ces restes sont non- substitués ou substitués par 1 5 des radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluorométhyle; R 1 et R 2 sont indépendamment l'un de l'autre un radical hydrogène ou alkyle inférieur; ou R 1 et R 2 représentent ensemble un groupe alkylène en C 3-C 4 ou un groupe benzo, qui est non-substitué ou substitué comme indiqué plus loin pour le radical aryle; R désigne un 2 0 radical hydrogène, alkyle inférieur, aryle ou hétéroaryle, et X est un radical

cyano, carbamoyle, N-alkyl-(inférieur)carbamoyle, N,N-

dialkyl(inférieur)carbamoyle, N,N-alkylène(inférieur)carbamoyle; N,Nalky-

lène(inférieur)carbamoyle interrompu par-O-, -S ou -NR"-, o R"

représente un radical hydrogène, alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur; N-

2 5 cycloalkylcarbamoyle, N-(alkyl inférieur cycloalkyl substitué)carbamoyle, N-cycloalkylalkyl(inférieur)-carbamoyle, N-(alkyl inférieur cycloalkyl

substitué)-alkyl(inférieur)carbamoyle, N-arylalkyl(inférieur)carbamoyle, N-

arylcarbamoyle, N-hydroxycarbamoyle, hydroxy, alcoxy inférieur, arylalcoxy inférieur ou aryloxy; et o X désigne en outre un radical halogéno, lorsque 3 0 Z représente un radical imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, indolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzopyrazolyle ou benzotriazolyle; o aryle estun groupe phényle ou naphtyle, tandis que ces restes sont non-substitués ou substitués par 1 à 4 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle inférieur, alcényle inférieur, 3 5 alcinyle inférieur, alkylène inférieur (fixé sur deux atomes de carbone voisins), cycloalkyle en C 3-C 8, phénylalkyle inférieur, phényle; alkyle inférieur qui est lui-même substitué par un radical hydroxy, alcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, halogéno, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, mercapto, alkyl(inférieur)thio, alkyl(inférieur)sulfinyle, alkyl(inférieur)sulfonyle, carboxy, alcoxy(inférieur)carbonyle, carbamoyle, N-alkyl(inférieur)-carbamoyle, N,N- dialkyl(inférieur)carbamoyle et/ou cyano; hydroxy; alcoxy inférieur, halogénoalcoxy inférieur, phénylalcoxy inférieur, phényloxy, alcényloxy inférieur, halogénoalcényloxy inférieur, alcinyloxy inférieur, alkylènedioxy inférieur (fixé sur deux atomes de carbone voisins), alcanoyloxy inférieur, 1 O phénylalcanoyloxy inférieur, phénylcarbonyloxy, mercapto, alkyl(inférieur)thio, phénylalkyl(inférieur)thio, phénylthio, alkyl(inférieur)sulfinyle, phénylalkyl(inférieur)sulfinyle, phénylsulfinyle, alkyl(inférieur)sulfonyle, phénylalkyl(inférieur)sulfonyle, phénylsulfonyle, halogéno, nitro, amino, alkyl(inférieur)amino, cycloalkyl(C 3-C 8)amino, phénylalkyl(inférieur)amino, phénylamino, dialkyl(inférieur)-amino, N-alkyl inférieur-N-phénylamino, N-alkyl inférieur-N-phénylalkyl(inférieur)amino;

alkylène(inférieur)-amino ou alkylène(inférieur)amino interrrompu par -O, -

S ou -NR" (o R" désigne un radical hydrogène, alkyle inférieur ou

alcanoyle inférieur); alcanoyl(inférieur)amino, phénylalcanoyl(inférieur)-

amino, phénylcarbonylamino, alcanoyle inférieur, phénylalcanoyle inférieur, phénylcarbonyle, carboxy, alcoxy(inférieur)carbonyle,

carbamoyle, N-alkyl(inférieur)carbamoyle, N,N-dialkyl(inférieur)-

carbamoyle, N,N-alkylène(inférieur)carbamoyle; N,N-alkylène-

(inférieur)carbamoyle interrompu par -O-, -S ou -NR", o R" désigne un

radical hydrogène, alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur; N-

cycloalkylcarbamoyle, N-(cycloalkyl substitué par un alkyle inférieur)-

carbamoyle, N cycloalkylalkyl(inférieur)carbamoyle, N-(cycloalkyl

substitué par un alkyl inférieur)-alkyl(inférieur)carbamoyle, N-

hydroxycarbamoyle, N-phénylalkyl(inférieur)carbamoyle, N-

phénylcarbamoyle, cyano, sulfo, alcoxy(inférieur)sulfonyle, sulfamoyle, N-

alkyl(inférieur)sulfamoyle, N,N-dialkyl(inférieur)sulfamoyle ou N-

phénylsulfamoyle; tandis que les groupes phényle présents dans les

substituants de phényle et naphtyle sont quant à eux à chaque fois non-

substitués ou substitués par des radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, halogéno et/ou trifluorométhyle; o hétéroaryle désigne un radical indolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzopyrazolyle, benzotriazolyle, benzolblfurannyle, benzolblthiényle, benzoxazolyle ou benzothiazolyle, ces restes étant non-substitués ou substitués par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, halogéno, cyano et trifluorométhyle; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ce sont en tout premier lieu les composés de formule I dans

lesquels Z représente un radical 1-imidazolyle, 1-( 1,2,4-trdazolyle), 1( 1,3,4-

triazolyle), 1-( 1,2,3-triazolyle), 1-tétrazolyle, 2-tétrazolyle, 3pyridyle, 4-

pyridyle, 5-pyrimidinyle ou 2-pyrazinyle; R 1 et R 2 sont, indépendamment I'un de l'autre, des radicaux hydrogène ou alkyle inférieur; ou R 1 et R 2 forment ensemble un groupe 1,4-butylène ou un groupe benzo; R désigne un groupe alkyle inférieur; phényle, qui est non- substitué ou substitué par un groupe cyano, carbamoyle, halogéno, alkyle inférieur, trifluorométhyle, hydroxy, alcoxy inférieur ou phényloxy; ou benzotriazolyle ou benzolblfurannyle, les deux derniers restes étant non-substitués ou substitués par 1 à 3 substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes alkyle inférieur, halogéno et cyano; et X désigne le groupe cyano ou carbamoyle; et o X désigne en outre un radical halogéno, lorsque Z représente un radical 1-imidazolyle, 1-( 1,2, 4-triazolyle), 1-( 1,3,4-triazolyle), 1-( 1,2,3-triazolyle), 1- tétrazolyle ou 2-tétrazolyle; et leurs sels

pharmaceutiquement acceptables.

On peut mentionner ici tout particulièrement comme composés individualisés:

( 1) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1-( 1,2,4-triazolyl)méthyll-

benzonitrile,

( 2) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 2-tétrazolyl)-méthyll-

benzonitrile,

( 3) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 1-tétrazolyl)-méthyll-

benzonitrile,

( 4) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 1-imidazolyl)-méthyll-

benzonitrile,

( 5) 1-méthyl-6-lalpha-( 4-chlorophényl)-alpha-fluoro-1-

( 1,2,4,triazolyl)méthyll-benzotriazole,

( 6) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1-( 1,2,3-triazolyl)méthyll-

benzonitrile,

( 7) 7-cyano-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1 l-( 1,2,4-

triazolyl)méthyll-2,3-diméthylbenzolblfuranne,

( 8) 4-lalpha-( 4-bromophényl)-alpha-fluoro-1 l-( 1,2,4triazolyl)méthyll-

benzonitrile,

( 9) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 5-pyrimidinyl)méthyll-

benzonitrile,

( 10) 4-lalpha-( 4-bromophényl)-alpha-fluoro-( 5-pyrimidinyl)méthyll-

benzonitrile, ( 11) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 3-pyridyl)méthyll-benzonitrile,

( 12) 7-bromo-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 1imidazolyl)méthyll-

1 0 2,3-diméthylbenzolblfuranne,

( 13) 7-bromo-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1 l-( 1,2,4-

triazolyl)méthyll-2,3-diméthylbenzolblfuranne,

( 14) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 5-pyrimidinyl)méthyll-

benzonitrile,

1 5 ( 15) 4-lalpha-( 4-bromophényl)-alpha-fluoro-( 5- pyrimidinyl)méthyll-

benzonitrile, ( 16) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1,2,3triazolyl)méthyll-benzonitrile,

( 17) 2,3-diméthyl-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1,2,4-triazolyl)méthyll7-

cyano-benzolblfuranne, ( 18) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-( 5pyrimidinyl)méthyll-benzonitrile, ( 19) 4-lalpha-( 4-bromophényl)-( 5pyrimidinyl)méthyll-benzonitrile,

( 20) 2,3-diméthyl-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-( 1-imidazolyl)-méthyll-7bromo-

benzolblfuranne,

( 21) 2,3-diméthyl-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1,2,4-triazolyl)méthyll7-

bromo-benzolblfuranne.

(i) Les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-114 033 Ce sont de préférence les composés de formule 1,

432 N

N (I)

O N O R 3

R 1 o R 1 représente de l'hydrogène, R 2 représente un radical hydrogène, 3 5 sulfo, alcanoyle en C 1-C 7 ou alcanesulfonyle en C 1-C 7 et R 3 est de l'hydrogène ou dans lequel R 1 est un radical alkyle en C 1-C 12, alcényle en

C 2-C 12, alcinyle en C 2-C 7, cycloalkyle en C 3-C 10, cycloalcényle en C 3-

Cl O, cycloalkyl en C 3-C 6-alkyle en Cl-C 4, cycloalkyle en C 3-C 6alcényle en C 2-C 4 ou cycloalcényl en C 3-C 6-alkyle en Cl-C 4, R 2 est un radical hydrogène, alkyle en C 1-C 7, sulfo, alcanoyle en C 1-C 7 et R 3 est un radical hydrogène ou aikyle en C 1-C 7, et les sels de ces composés. On peut mentionner en particulier comme composés spécifiques: ( 1) 1-( 4-aminophényl)-3-méthyl-3-azabicyclol 3 1 0 l hexane-2,4-dione, ( 2) 1-( 4-aminophényl)-3-n-propyl-3-azabiclycol 3 1 0 l-hexane-2,4- dione, ( 3) 1-( 4-aminophényl)-3-isobutyl-3-azabicyclol 3 1 O l-hexane-2, 4-dione, 1 O ( 4) 1-( 4-aminophényl)-3-n-heptyl-3-azabicyclol 3 1 O lhexane-2,4-dione,

( 5) 1-( 4-aminophényl)-3-cyclohexylméthyl-3-azabicyclo-l 3 1 2 lhexane2,4-

dione. (j) les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-166 692 Ce sont de préférence les composés de formule 1,

R 4 Q R 2

N/ (I)

OJ.N O

R 1 o R 1 est un radical hydrogène, alkyle ayant 1-12 atomes de carbone, alcényle ayant 2-12 atomes de carbone, alcinyle inférieur, cycloalkyle ou cycloalcényle ayant 3-10 atomes de carbone, cycloalkylalkyle(inférieur) ayant 4-10 atomes de carbone, cycloalkylalcényle(inférieur) ayant 5-10 atomes de carbone, cycloalcénylalkyle(inférieur) ayant 4-10 atomes de carbone ou aryle non- substitué ou substitué par des groupes alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, acylamino ou halogéno ayant 6-12 atomes de carbone ou arylalkyle inférieur ayant 7-15 atomes de carbone, R 2 3 0 représente un radical hydrogène, alkyle inférieur, sulfo, alcanoyle inférieur ou alcane(inférieur)sulfonyle, R 3 représente un radical hydrogène ou alkyle inférieur et R 4 représente un radical hydrogène, alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué par -N(R 2)(R 3), ainsi que leurs sels, les restes

désignés par "inférieur' ayant jusqu'à 7 atomes de carbone inclusivement.

On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci: ( 1) 1 -( 4-aminophényl)-3-n-propyl-3-azabicyclol 3 1 1 lheptane-2,4-dione, ( 2) 1 -( 4-aminophényl)-3-méthyl-3-azabicyclol 3 1 1 lheptane-2,4-dione, ( 3) 1-( 4-aminophényl)-3-n-décyl-3-azabicyclol 3 1 1 lheptane-2,4-dione, ( 4) 1-( 4-aminophényl)-3-cyclohexyl-3- azabicyclol 3 1 1 lheptane-2,4-dione, ( 5) 1-( 4-aminophényl)-3cyclohexylméthyl-3-azabicyclol 3 1 1 lheptane-2,4- dione. (k) les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-356 673 Ce sont de préférence les composés de formule 1, h WN N (I) w 'N o W 1 5 (a) est un radical 2-naphtyle ou 1- anthryle, dans lequel chaque cycle benzénique est non-substitué ou substitué par un substituant choisi parmi un radical halogéno, hydroxy, carboxy, cyano et nitro; ou ( 13) représente un radical 4-pyridyle, 2- pyrimidyle ou 2-pyrazinyle, chacun de ces restes étant non-substitué ou substitué par un substituant choisi parmi un radical halogéno, cyano, nitro, alcoxy en C 1-C 4 et

alcoxycarbonyle en C 2-C 5; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci: ( 1) 5-( 2 '-naphtyl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine,

( 2) 5-( 4 '-pyridyl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine.

( 1) les composés de formule I ou la tels que définis dans le document EP-A-337 929 Ce sont de préférence les composés de formule i/la,

*R, R

x N CHé R 3 (V Ia) 3 5 o R 1 est un radical hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, propényle, isopropyle, butyle, hexyle, octyle, décyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, ou benzyle, R 2 est un radical

benzyloxy, 3-bromo-, 4-bromo-, 4-chloro-, 2,3-, 2,4-, 4,5 ou 4,6-

dichlorobenzyloxy, et R 3 est un groupe cyano; alcanoyle en C 2-C 10, qui est non-substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un radical halogéno, méthoxy, amino, hydroxy et/ou cyano; benzoyle, qui est nonsubstitué ou substitué par un ou plusiezurs substituants choisis dans le groupe des radicaux halogéno, alkyle en C 1-C 4, méthoxy, amino, hydroxy et cyano;

carboxy, (méthoxy, éthoxy ou butyloxy)-carbonyle, carbamoyle, N-

isopropylcarbamoyle, N-phénylcarbamoyle, N-pyrrolidylcarbonyle, nitro ou

1 O amino; et leurs sels.

On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci: ( 1) 4-( 2,4-dichlorobenzyloxy)-3-l 1-( 1 -imidazolyl)-butyllbenzonitrile,

( 2) {( 4-( 4-bromobenzyloxy)-3-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-phényl}pentyl-

1 5 cétone, ( 3) 4-( 4-bromobenzyloxy)-3-l 1-( 1-imidazolyl)-butyllbenzanilide, ( 4) acide 4-( 4-bromobenzyloxy)-3-l 1-( 1 -imidazolyl)butyllbenzoïqe, ( 5) 3-( 2,4-dichlorobenzyloxy)-4-l 1-( 1-imidazolyl)butyll-benzonitrile, ( 6) 3-( 2,4-dichlorobenzyloxy)-4-l 1-( 1imidazolyl)-butyll-benzoate de méthyle, ( 7) acide 3-( 2,4dichlorobenzyloxy)-4-l 1-( 1 -imidazolyl)-butyll-benzoïque, ( 8) 3-( 3bromobenzyloxy)-4-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-benzonitrile, ( 9) 4-( 3bromobenzyloxy)-3-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-benzonitrile, ( 10) acide 3( 4-bromobenzyloxy)-4-l 1 -( 1 -imidazolyl)-butyll-benzoîque, 2 5 ( 11) 3-( 4-bromobenzyloxy)-4-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-benzanilide,

( 12) { 3-( 4-bromobenzyloxy)-4-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-phényl}pentyl-

cétone, ( 13) 4-( 4-bromobenzyloxy)-3-l 1-( 1-imidazolyl)-butyllbenzonitrile, ( 14) 3-( 4-bromobenzyloxy)-4-l 1-( 1-imidazolyl)-butyllbenzonitrile, ( 15) éther 4-nitro-2-l 1-( 1 -imidazolyl)-butyll- phényl-( 2,4-dichlorobenzylique),

( 16) éther 4-amino-2-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-phényl-( 2,4-

dichlorobenzylique);

( 17) éther ( 2,4-dichlorobenzyl)-l 2-( 1-imidazolyl-méthyl)-4nitrophényliquel.

(m) les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A- 337 928 Ce sont de préférence les composés de formule 1,

N 1 R 2

N-CH-w-r ( 1 R 3 o R 1 est un radical hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, propényle, isopropyle, butyle, hexyle, octyle, décyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopentylméthyle ou benzyle, R 2 représente un radical hydrogène, cyano, méthyle, hydroxyméthyle, cyanométhyle, méthoxyméthyle, 1 O pyrrolidinylméthyle, carboxy, (méthoxy, éthoxy ou butyloxy)-carbonyle,

carbamoyle, N-isopropylcarbamoyle, N-phénylcarbamoyle, N-

pyrrolidinylcarbonyle; alcanoyle en C 2-Co 10, qui est non-substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un radical halogéno, méhoxy, éthoxy, amino, hydroxy et/ou cyano; ou benzoyle, qui est non-substitué ou 1 5 substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux halogéno, alkyle en C 1-C 4, méthoxy, éthoxy,

amino, hydroxy et cyano; Rsreprésente un radical hydrogène, benzyloxy, 3-

bromo-, 4-bromo-, 4-chloro-, 2,3-, 2,4-, 4,5 et/ou 4,6- dichlorobenzyloxy, et

X désigne -CH=N-; -CH=N(-O) ou -S-; et leurs sels.

2 0 On peut mentionner tout spécialement comme composés particulliers parmi ceux-ci: ( 1) 5-l 1-( 1 -imidazolyl)-butyllthiophène-2-carbonitrile, ( 2) 2-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-thiophène-4carbonitrile, ( 3) 2-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-4-bromo-thiophène, 2 5 ( 4) 2-l 1-( 1 -imidazolyl)-butyll-5-bromo-thiophène, ( 5) { 5-l 1-( 1imidazolyl)-butyll-2-thiényl}-pentyl-cétone, ( 6) { 5-l 1-( 1imidazolyl)-butyll-2-thiényl}-éthyl-cétone,

( 7) 5-( 4-chlorobenzyloxy)-4-l 1-( 1-imidazolyl)-pentyll-pyridine-2-

carbonitrile,

3 0 ( 8) 3-( 4-chlorobenzyloxy)-4-l 1-( 1-imidazolyl)-pentyll-pyridine- 2-

carbonitrile, ( 9) N-oxyde de 3-( 4-chlorobenzyloxy)-4-l 1-( 1 imidazolyl)-pentyll-pyridine,

( 10) 3-( 4-chlorobenzyloxy)-4-l 1-( 1 -imidazolyl)-pentyll-pyridine.

(n) les composés de formule I tels que définis dans le document 3 5 EPA-340 153 Ce sont tout particulièrement les composés de formule,

N H-R R 2 (I)

o R 1 est un radical hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, propényle, isopropyle, butyle, hexyle, octyle, décyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle ou benzyle, et R 2 désigne un reste choisi dans le groupe des radicaux méthyle, éthyle, propyle, benzyle, phényle et éthényle, qui est substitué par un groupe hydroxy, cyano, 1 O méthoxy, butoxy, phénoxy, amino, pyrrolidinyle, carboxy, alcoxy(inférieur)carbonyle ou carbamoyle; ou R 2 représente un radical formyle ou dérivé de formyle, qui peut être obtenu par réaction du groupe formyle avec une amine ou un dérivé d'amine choisi parmi l'hydroxylamine, r'O-méthylhydroxylamine, l'O-éthylhydroxylamine, l'O- allylhydroxylamine,

1 5 l'O-benzylhydroxylamine, 1 'O-4-nitrobenzyloxyhydroxylamine, 1 '0-2, 3,4,5,6-

pentafluorobenzyloxyhydroxylamine, le semicarbazide, le thiosemicarbazide, l'éthylamine et I'aniline; acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, caproyle; benzoyle, qui est non-substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe des radicaux halogéno, alkyle en C 1-C 4, méthoxy, amino, hydroxy et cyano; carboxy, (méthoxy,

éthoxy ou butyloxy)-carbonyle, carbamoyle, N-isopropylcarbamoyle, N-

phénylcarbamoyle ou N-pyrrolidylcarbonyle; et leurs sels.

On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci: ( 1) ester méthylique de l'acide 4-( 1-( 1-imidazolyl)butyll-benzoïque, ( 2) ester butylique de l'acide 4-( 1-( 1-imidazolyl)butyl)-benzofque, ( 3) 4-( 1-( 1-imidazolyl)-butyl)-phényl-acétonitrile, ( 4) 4-( 1-( 1-imidazolyl)-butyl)-benzaldéhyde, ( 5) alcool 4-( 1-( 1imidazolyl)-butyl)-benzylique ( 6) { 4-l 1-( 1 imidazolyl)-butyllphényl}-2-propyl-cétone, ( 7) { 4-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-phényl}propylcétone, ( 8) { 4-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-phényl}-butylcétone, ( 9) { 4-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-phényl}-pentylcétone,

( 10) { 4-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-phényl}-hexylcétone.

(o) les composés de formule I tels que définis dans le document DE-A-4 014 006 Ce sont de préférence les composés de formule 1, N

I (I)

R 1 -C-R 2

w o A représente un atome N ou un reste CH et W désigne un reste de formule

X R 3

zy z/.

dans lequel X désigne un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -

CH=CH et Y est un groupe méthyle un atome d'oxygène ou un atome de soufre et Z est un groupe -(CH 2)n avec n= 1, 2 ou 3, et soit 2 0 a) R 3 dans W représente un atome d'hydrogène et R 1 et R 2 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 10 ou un groupe cycloalkyle en C 3 à C 7, soit b) R 2 a la signification indiquée sous a) et R 1 forme conjointement avec R 3 un groupe -(CH 2)m avec m= 2, 3 ou 4, 2 5 ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement

acceptables.

On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci: ( 1) 5-l 1-( 1 -imidazolyl)-butyll-1 -indanone, 3 0 ( 2) 7-l 1- ( 1-imidazolyl)-butyll-1 -indanone, ( 3) 6-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-1indanone, ( 4) 6-( 1-immidazolyl)-6,7,8,9-tétrahydro-1 H-benzlelindène-3 ( 2 H)-one, ( 5) 2-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-4,5-dihydro-6-oxocyclopentalbl-thiophène, ( 6) 6-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-3,4-dihydro-2 H-naphtalène-1-one, 3 5 ( 7) 2-l 1-( 1 -imidazolyl)-butyll-6,7-dihydro- 5 H-benzolblthiophène-4-one, ( 8) 6-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-2 Hbenzolblfuranne-3-one, ( 9) 5-lcyclohexyl-( 1-imidazolyl)-méthyml-1indanone, ( 10) 2-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-4,5-dihydro-6 Hbenzolblthiophène-7-one, ( 11) 5-l 1-( 1-imidazolyl)-1-propyl-butyll-1 indanone, ( 12) 2-l 1-( 1 -imidazolyl)-butyll-4,5-dihydro-6 Hbenzolblthiophène-7-one, ( 13) 2-l 1-( 1-imidazolyl)-butyll-4,5dihydro-6-oxo-cyclopentalblthiophène, ( 14) 5-( 1 -imidazolylméthyl)-1 indanone,

( 15) 5-l 1-( 1,2,4-triazolyl)-méthyll-1-indanone.

(p) les composés de formule I tels que décrits dans le document DE-A-3 926 365 Ce sont de préférence les composés de formule 1, NZ y/ C =W' x NC o W' représente un reste cyclopentylidène, cyclohexylidène,

cycloheptylidène ou 2-adamantylidène, X désigne le groupement -CH=CH-

ou un atome d'oxygène ou de soufre, et Y et Z représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthine (CH) ou un atome d'azote, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides

pharmaceutiquement acceptables.

On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci: ( 1) 4-l 1 -cyclohexylidène-1 -(imidazolyl)-méthyllbenzonitrile, ( 2) 4-l 1-cyclopentylidène-1-(imidazolyl)-méthyllbenzonitrile, ( 3) 4-l 1-cycloheptylidène-1-(imidazolyl)-méthyllbenzonitrile, 3 0 ( 4) 4-l 2-adamantylidène-1 -(imidazolyl)-méthyllbenzonitrile, ( 5) 4-l 1-cyclohexylidène-1-( 1,2,4-triazolyl)-méthyllbenzonitrile, ( 6) 4-l 1-cyclopentylidène-1-( 1,2,4-triazolyl)-méthyllbenzonitrile, ( 7) 4-l 1-cycloheptylidène-1-( 1,2,4-triazolyl-méthyllbenzonitrile, ( 8) 4-l 2-adamantylidène-1-( 1,2,4-triazolyl)-méthyllbenzonitrile, 3 5 ( 9) 4-l 1 -cyclohexylidène-1-( 1,2,3-triazolyl)méthyll-benzonitrile, ( 10) 4-l 1-cyclopentylidène-1-( 1,2,3-triazolyl)méthyl-benzonitrile,

( 11) 5-lcyclohexylidène-1-imidazolylméthyll-thiophène-2-carbonitrile.

(q) les composés de formule I tels que définis dans le document DE-A-3 740 125 Ce sont de préférence les composés de formule 1,

N

N( I

R 1 C CH 2-NH-CO-R 3

I

1 O R 2

o X désigne CH ou N, R 1 et R 2 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical phényle ou halogénophényle, et R 3 désigne un radical alkyle en C 1-C 4; alkyle en C 1-C 4 qui est substitué par

un groupe CN, alcoxy en C 1-C 4, benzyloxy ou alcoxy (C 1-C 4)-(mono-, di-

1 5 ou tri-)éthylèneoxy; alcoxy (C 1-C 4)-phényle; phényle qui est substitué par un radical halogéno ou cyano; un groupe cycloalkyle en C 5C 7 éventuellement condensé avec du benzène ou thiényle, pyridyle ou 2 ou

3-indolyle; ainsi que leurs sels d'addition avec un acide.

On peut mentionner tout spécialement comme composé particulier parmi ceux-ci:

( 1) 2,2-bis( 4-chlorophényl)-2-( 1 H-imidazol-1-yl)-1-( 4-chlorobenzoyl-

amino)éthane. (r) les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-293 978 Ce sont de préférence les composés de formule 1, R

AI O N"A 4 N (I)

R 3

A 1,A 4

N (J

1 N

Rl CH il N leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs formes stéréochimiquement isomères, o -A 1 =A 2-3 =A 4 représente un reste 3 5 bivalent choisi parmi -CH=N-CH=CH-, -CH=N-CH=N et -CH=N-N=CH-, R est de l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 6; Rs représente un radical

hydrogène, alkyle en C 1-0 C 10, cycloalkyle en 03-07, Ar 1, Ar 2-alkyle en C 1-

C 6, alcényle en C 2-C 6 ou alcinyle en C 2-06; R 2 est un radical hydrogène; alkyle en Cl-C 10, qui est éventuellement substitué par Arl; cycloalkyle en

03-07, hydroxy, alkyloxy en C 1-C 6, Arl, alcényle en C 2-C 6,alcinyle en C 2-

C 6, cycloalkyle en 03-07, bicyclol 2 2 1 lheptane-2-yle, 2,3-dihydro-1 Hindényle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, hydroxy; alcényloxy en C 2-C 6, qui est éventuellement substitué par un radical Ar 2;alcinyloxy en C 2-C 6; pyrimidinyloxy; di(Ar 2)méthoxy, ( 1-alkyl en C 1-C 4-4- pipéridinyl)oxy, alkyloxy en Cl-010; ou alkyloxy en 01-010, qui est substitué par un radical

1 O halogéno, hydroxy, alkyloxy en CI-C 6, amino, mono ou di(alkyl en Cl-

C 6)amino, trifluorométhyle, carboxy, alkyl(C 1-C 6)-oxycarbonyle, Ar 1, Ar 2-O-

Ar 2-S-, cycloalkyle en 03-07 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyle, 1 H-

benzimidazolyle, 1 H-benzimidazolyle substitué par un radical alkyle en Cl-

C 4, ( 1,1 '-biphényl)-4-yle ou 2,3-dihydro-2-oxo-l H-benzimidazolyle; et R 3

1 5 représente un radical hydrogène, nitro, amino, mono ou di(alkyl en C 1-

C 6)amino, halogéno, alkyle en CI-C 6, hydroxy ou alkyloxy en 01-06; o Arl désigne un radical phényle, phényle substitué, naphtyle, pyridyle, aminopyridyle, imidazolyle, triazolyle, thiényle, halogénothiényle, furannyle, alkyl(C 1-C 6)furannyle, halogénofurannyle ou thiazolyle; o Ar 2 représente un radical phényle, phényle substitué ou pyridyle; et o "phényle substitué" désigne un radical phényle qui est substitué par jusqu'à trois substituants, qui chacun, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis dans le groupe des radicaux halogéno, hydroxy, hydroxyméthyle,

trifluorométhyle, alkyle en Cl-C 6, alkyloxy en C 1-C 6, alkyloxy(C 1-

C 6)carbonyle, carboxy, formyle, hydroxyiminométhyle, cyano, amino,

mono et di(alkyl en C 1-C 6)amino et nitro.

On peut mentionner tout spécialement comme composés particuliers parmi ceux-ci: ( 1) 6-l( 1 H-imidazol-1-yl)-phénylméthyll-1 -méthyl-1 Hbenzotriazole,

( 2) 6-l( 4-chlorophényl)( 1 H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyll-1 -méthyl-1 H-

benzotriazole. (s) les composés de formule Il tels que définis dans le document EP-A-250 198, en particulier: ( 1) 2-( 4-chlorophényl)-1,1-di( 1,2,4-triazol-1-ylméthyl)éthanol, ( 2) 2-( 4-fluorophényl)-1,1-di( 1, 2,4-triazol-1 -ylméthyl)éthanol,

( 3) 2-( 2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)-1,1-di( 1,2,4-triazol-1-

ylméthyl)éthanol, ( 4) 2-( 2,4-dichlorophényl)-1,1-di( 1,2,4-triazol-1ylméthyl)éthanol, ( 5) 2-( 4-chlorophényl)-1,1-di( 1,2,4-triazol- 11ylméthyl)éthanol,

( 6) 2-( 4-fluorophényl)-1,1-di( 1,2,4-triazol-1-ylméthyl)éthanol.

(t) les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-281 283, en particulier: ( 1) ( 1 R*,2 R*)-6-fluoro-2-( 4-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1 H-( 1

H-1,2,4-

triazol-1 -ylméthyl)naphtalène,

( 2) ( 1 R*,2 R*)-6-fluoro-2-( 4-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1 -( 1 H-

1 O imidazolylméthyl)naphtalène,

( 3) ( 1 R*,2 R*) et ( 1 R*,2 S*)-2-( 4-fluorophényl)-1,2,3,4tétrahydro-1 -( 1 H-

1,2,4-triazol-1 -ylméthyl)naphtalène-6-carbonitrile,

( 4) ( 1 R*,2 R*) et ( 1 R*,2 S*)-2-( 4-fluorophényl)-1,2,3,4tétrahydro-1 -( 1 H-

imidazolylméthyl)naphtalène-6-carbonitrile,

1 5 ( 5) ( 1 R*,2 R*) et ( 1 R*,2 S*)-1,2,3,4-tétrahydro-1-( 1 H-1,2, 4-triazol-1-

ylméthyl)naphtalène-2,6-dicarbonitrile,

( 6) ( 1 R*,2 R*) et ( 1 R*,2 S*)-1,2,3,4-tétrahydro-1 -( 1 H-imidazol- 1-

ylméthyl)naphtalène-2,6-dicarbonitrile,

( 7) ( 1 R*,2 S*)-2-( 4-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1 -( 5-méthyl-1 H-

2 0 imidazolylméthyl) naphtalène-6-carbonitrile.

(u) les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-296 749, en particulier:

( 1) 2,2 '-l 5-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylméthyl)-1,3-phénylèneldi( 2-

méthylpropionitrile), ( 2) 2,2 '-l 5-imidazol-1-ylméthyl)-1,3phénylèneldi( 2-méthylpropionitrile),

( 3) 2-l 3-( 1-hydroxy-1-méthyléthyl)-5-( 5 H-1,2,4-triazol-1ylméthyl)phényll-2-

méthylpropionitrile,

( 4) 2,2 '-l 5-diddeutério( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylméthyl-1,3phénylèneldi( 2-

deutériométhyl-3,3,3-trideutériopropionitrile,

( 5) 2,2 '-l 5-dideutério( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-méthyl-1,3phénylène)di( 2-

méthylpropionitrile). (v) les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-299 683, en particulier: ( 1) (Z)-alpha-( 1,2,4triazol-1-ylméthyl)stilbène-4,4 '-dicarbonitrile, ( 2) (Z)-4 'chloro-alpha-( 1,2,4-triazol-1 -ylméthyl)stilbène-4-carbonitrile,

( 3) (Z)-alpha-( 1,2,4-triazol-1-ylméthyl)-4 '-(trifluorométhyl)stilbène4-

carbonitrile, ( 4) (E)-B-fluoro-alpha-( 1,2,4-triazol-1ylméthyl)stilbène-4,4 '-dicarbonitrile, ( 5) (Z)-4 '-fluoro-alpha(imidazol-1-ylméthyl)stilbène-4-carbonitrile, ( 6) (Z)2 ',4 '-dichloroalpha-(imidazol-1-ylméthyl)stilbène-4-carbonitrile, ( 7) (Z)-4 'chloro-alpha-(imidazol-1-ylméthyl)stilbène-4-carbonitrile, ( 8) (Z)alpha-(imidazol-1-ylméthyl)stilbène-4,4 '-dicarbonitrile, ( 9) (Z)-alpha( 5-méthylimidazol-1-ylméthyl)stilbène-4,4 '-dicarbonitrile,

( 10) (Z)-2-l 2-( 4-cyanophényl)-3-( 1,2,4-triazol-1yl)propényllpyridine-5-

carbonitrile. 1 O (w) les composés de foremule I tels que définis dans le document EP-A-299 684, en particulier: ( 1) 2-( 4chlorobenzyl)-2-fluoro-1,3-di( 1,2,4-triazol-1-yl)propane, ( 2) 2-fluoro2-( 2-fluoro-4-chlorobenzyl)-1,3-di( 1,2,4-triazol-1-yl)propane,

( 3) 2-fluoro-2-( 2-fluoro-4-trifluorométhylbenzyl)-1,3-di( 1,2,4triazol-1-

1 5 yl)propane,

( 4) 3-( 4-chlorophényl)-1-( 1,2,4-triazol-1-yl)-2-( 1,2,4-triazol-1-

ylméthyl)butane-2-ol, ( 5) 2-( 4-chloro-alpha-fluorobenzyl)-1,3-di( 1,2, 4-triazol-1-yl)propane-2-ol, ( 6) 3-( 4-chlorobenzyl)-1,3-bis( 1,2,4triazol-1-yl)propane,

( 7) 4-l 2-( 4-chlorophényl)-1,3-di( 1,2,4-triazol-1ylméthyl)éthoxyméthyll-

benzonitrile,

( 8) 1-( 4-fluorobenzyl)-2-( 2-fluoro-4-trifluorométhylphényl)-1,3-di( 1, 2,4-

triazol-1 -yl)propane-2-ol,

( 9) 2-( 4-chlorophényl)-1-( 4-fluorophénoxy)-1,3-di( 1,2,4-triazol-1-

yl)propane-2-ol,

( 10) 1-( 4-cyanobenzyl)2-( 2,4-difluorophényl)-1,3-di( 1,2,4-triazol-1-

yl)propane-2-ol,

( 11) 2-( 4-chlorophényl)-1 -phényl-1,3-di( 1,2,4-triazol-1-yl)-propane2-ol.

(x) les composés tels que définis dans la revendication 1 du document EP-A-316 097, en particulier:

( 1) 1,1-diméthyl-8-( 1 H-1,2,4-triazol-1-ylméthyl)-2 ( 1 H)-naphtol 2,1-

blfurannone,

( 2) 1,2-dihydro-1,1-diméthyl-2-oxo-8-( 1 H-1,2,4-triazol-1-

ylméthyl)naphtol 2,1 -bl-furanne-7-carbonitrile,

( 3) 1,2-dihydro-1,1-diméthyl-2-oxo-8-( 1 H-1,2,4-triazol-1-ylméthyl)-

naphtol 2,1 -bl-furanne-7-carboxamide,

( 4) 1,2-dihydro-1,1-diméthyl-2-oxo-8-ldi( 1 H-1,2,4-triazol-1-

yl)méthyllnaphtol 2,1 -blfuranne-7-carbonitrile.

(y) les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-354 689, en particulier: ( 1) 4-l 2-( 4-cyanophényl)-3-( 1,2,4-triazol-1yl)propyll-benzonitrile, ( 2) 4-l 1-( 4-chlorobenzyl)-2-( 1,2,4-triazol1-yl)éthyll-benzonitrile, ( 3) 4-l 2-( 1,2,4-triazol-1-yl)-1-( 4ltrifluorométhyllbenzyl)éthyllbenzonitrile,

( 4) 4-l 2-( 1,2,4-triazol-1-yl)-1-( 4-ltrifluorométhyllbenzyl)éthyllbenzonitrile.

(z) les composés de formule I tels que définis dans le document 1 O EPA-354 683, en particulier: ( 1) 6-l 2-( 4-cyanophényl)-3-( 1,2,4-triazol1-yl)-propyllnicotinonitrile,

( 2) 4-l 1-( 1,2,4-triazol-1-yl-méthyl)-2-( 5-ltrifluorométhyllpyrid-2yl)éthyl-

benzonitrile. On peut citer comme exemples d'inhibiteurs d'aromatase 1 5 stéroldaux:

(aa) les composés de formule I tels que définis dans le document EP-A-

181 287 Ce sont de préférence les composés de formule 1, o (V) on'

OR

o R représente un radical hydrogène, acétyle, heptanoyle ou benzoyle. On peut mentionner tout spécialement comme composé particulier parmi ceux-ci:

( 1) 4-hyroxy-4-androstène-3,17-dione.

(ab) les composés tels que définis dans les revendications du brevet US

4 322 416, en particulier la 10-( 2-propinyl)-oestr-4-ène-3,17-dione.

(ac) les composés tels que définis dans les revendications du document

DE-A-3 622 841, en particulier la 6-méthylandrosta-1,3-diène-3,17-dione.

(ad) les composés tels que définis dans les revendications du document

GB-A-2 171 100, en particulier la 4-aminoandrosta-1,4,6-triène-3,17dione.

Egalement: (ae) I'androsta-1,4,6-triène-3,17-dione.

Le contenu des demandes de brevets mentionnées sous (a) à (z) et (aa) à (ad), en particulier les sous-groupes de composés qui y sont divulgués, ainsi que les composés particuliers qui y sont divulgués à titre

d'exemples, sont introduits par référence dans la description de la présente

demande ("incorporated by reference").

Les expressions générales employées plus haut et plus loin pour la définition des composés ont les significations suivantes: 1 O Les restes organiques qui sont désignés avec l'expression "inférieur" contiennent jusqu'à 7 inclus, et de préférence jusqu'à 4 inclus, atomes de carbone.

L'acyle est en particulier un radical alcanoyle inférieur.

Le radical aryle est par exemple un radical phényle, à chaque fois non-

1 5 substitué ou substitué par des radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, amino, alkyl(inférieur)amino,

dialkyl(inférieur)amino, alcanoyl(inférieur)amino ou halogéno.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés mentionnés plus haut sont par exemple des sels d'addition avec des acides pharmaceutquement acceptables ou des sels de métal ou d'ammonium

pharmaceutiquement acceptables.

Les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont en premier lieu ceux avec des acides minéraux ou organiques appropriés, par exemple des acides minéraux forts, comme l'acide chlorhydrique, I'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou ds acides organiques, en particulier des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, comme par exemple l'acide formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, hydroxysuccinique, tartrique, citrique, maléique, fumarique, hydroxymaléique, pyruvique, phénylacétique, benzoïque, 4-aminobenzoïque, anthranilique, 4-hydroxybenzoïque, salicylique, 4-aminosalicylique, pamélique, gluconique, nicotinique,

méthanesulfonique, éthanesulfonique, halogénobenzènesulfonique, p-

toluènesulfonique, naphtalènesulfonique, sulfanilique ou cyclohexylsulfaminique; ou avec d'autres substances organiques acides, comme par exemple l'acide ascorbique On peut également former des sels pharmaceutiquement acceptables par exemple avec des acides

aminés, comme l'arginine ou la lysine.

Des composés qui contiennent des groupes acides, par exemple un groupe carboxy ou sulfo libre, peuvent aussi former des sels de métal ou d'ammonium pharmaceutiquement acceptables, tels que des sels de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple des sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, ainsi que des sels d'ammonium, qui peuvent être obtenus à partir d'ammoniac ou d'amines organiques On envisage à ce propos en particulier les mono-, di ou polyamines primaires, secondaires ou tertiaires, aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatique-aliphatiques ou araliphatiques, comme les alkyl(inférieur)amines, telles que par exemple la di ou triéthylamine,

des hydroxy-alkyl(inférieur)amines, comme par exemple la 2-

hydroxyéthylamine, la bis-( 2-hydroxyéthyl)-amine ou la tris-( 2-

hydroxyéthyl)-amine, des esters aliphatiques basiques ou des acides carboxyliques, comme par exemple l'ester 2-diéthylaminoéthylique de l'acide 4-aminobenzoïque, des alkylène(inférieur)amines, comme par exemple la 1-éthylpipéridine, des cycloalkylamines, comme par exemple

la dicyclohexylamine, des benzylamines, comme par exemple la N,N'-

dibenzyléthylènediamine; ainsi que des bases hétérocycliques, notamment de type pyridine, comme par exemple la pyridine, la collidine ou la quinoléine. On peut former des mono ou polysels en présence de plusieurs groupes acides ou basiques Les composés selon l'invention qui présentent un groupe acide et un groupe basique peuvent en outre exister sous la forme de sels internes, c'est-à-dire sous forme de zwitterions ou ions à caractère dipolaire, tandis qu'une autre partie de la molécule est

sous forme de sel normal.

En ce qui concerne les composés particuliers susmentionnés, ils englobent également dans chaque cas leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans la mesure o le composé particulier concerné peut

donner lieu à la formation de sel.

Les composés indiqués, y compris les composés particuliers

énumérés, peuvent aussi bien sous forme libre que sous forme de sel -

également exister sous forme d'hydrates, ou bien leurs cristaux peuvent comprendre par exemple le solvant utilisé pour la cristallisation Toutes ces

formes rentrent dans le cadre de la présente invention.

Un grand nombre des composés indiqués plus haut, y compris des composés particuliers mentionnés, contiennent au moins un atome de carbone asymétrique Ils peuvent donc se présenter sous la forme d'énantiomères R ou S, ainsi que sous forme de mélanges énantiomères de ceux-ci, soit sous la forme de racémate La présente invention concerne l'utilisation de toutes ces formes, ainsi que celles de tous les autres isomères, et de mélanges d'au moins 2 isomères, par exemple des 1 i O mélanges diastéréoisomères ou des mélanges d'énantiomères, qui peuvent se présenter lorsque la molécule comprend un ou plusieurs autres centres d'asymétrie Elle comprend en outre par exemple aussi tous les isomères géométriques, par exemple les isomères cis et trans, qui peuvent

exister quand les composés possèdent une ou plusieurs doubles liaisons.

L'invention concerne avant tout l'utilisation de 5-(p-

cyanophényl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine (=Fadrozole) ou d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celleci pour la contraception des primates femelles en âge de procréer, dans laquelle le cycle menstruel des primates femelles reste pour l'essentiel inaltéré, ou un procédé pour une contraception correspondante chez les primates femelles par utilisation de tels composés ou l'utilisation de ces composés pour la production de préparations destinées à une

contraception correspondante chez les primates femelles.

L'invention concerne en outre l'utilisation des antipodes ou

inverses optiques du composé susmentionné, soit (a) la (-)-5-(p-

cyanophényl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine et (b) la (+)-5(p-

cyanophényl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine, en particulier de l'antipode (-) (a), ou d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour la contraception chez les primates femelles en âge de procréer, dans laquelle le cycle menstruel des primates femelles reste pour l'esssentiel inaltéré, ou un procédé pour une contraception correspondante chez les primates femelles par utilisation de tels composés ou l'utilisation de ces composés pour la production de préparations

destinées à une contraception correspondante chez les primates femelles.

L'invention concerne en outre l'utilisation de 4-lalpha-( 4-cyanophényl)5-isothiazolylméthyll-benzonitrile,

4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1 l-( 1,2,4-triazolyl)méthyll-

benzonitrile, 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1,2,4-triazolyl)méthyllbenzonitrile, 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-( 2-tétrazolyl)méthyllbenzonitrile, 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1,2,3-triazolyl)méthyllbenzonitrile, 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-imidazolylméthyll-benzonitrile, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci pour la contraception chez les primates femelles en âge de procréer à une dose à laquelle le cycle menstruel du primate femelle demeure pratiquement 1 O inaltéré, ou un procédé pour une contraception correspondante chez les primates femelles avec utilisation de tels composés, ou l'utilisation de ces composés pour la production de préparations pour une contraception

correspondante chez les primates femelles.

Comme on l'a indiqué plus haut, on peut utiliser des inhibiteurs 1 5 d'aromatase pour la production de préparations pharmaceutiques pour l'inhibition de la fertilisation ou de l'implantation chez les primates femelles,

sans que cela altère notablement le cycle menstruel.

En ce qui concerne les préparations pharmaceutiques que l'on peut obtenir conformément à la présente invention, il s'agit de préparations pour administration entérale, telle que perorale ou rectale, et également pour administration transdermique, sublinguale, ainsi que pour administration parentérale, par exemple intraveineuse, sous-cutanée et intramusculaire Les formes en doses unitaires correspondantes, en particulier pour une administration perorale et/ou sublinguale, par exemple des dragées, comprimés ou capsules, contiennent de préférence d'environ 0,01 mg à environ 20 mg, en particulier d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, de l'un des composés susdits ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, conjointement avec des vecteurs ou supports pharmaceutiquement acceptables La proportion de substance active se situe alors dans de telles préparations pharmaceutiques entre environ

0,001 % et environ 60 %, de préférence entre environ 0,1 % et environ 20 %.

Des adjuvants appropriés pour des telles préparations pharmaceutiques pour administration orale sont en particulier des charges, comme du sucre, par exemple lactose, saccharose, mannitol ou sorbitol, 3 5 des préparations de cellulose, et/ou des phosphates de calcium, comme par exemple le phosphate tricalcique ou l'hydrogénophosphate de calcium, des liants, comme l'amidon, par exemple l'amidon de maïs, de blé, de riz ou de pommes de terre, de la gélatine, de la gomme adragante, de la méthylcellulose et/ou de l'hydroxypropyl-cellulose, des agents de dispersion, comme les amidons susdits, du carboxyméthylamidon, de la polyvinyl-pyrrolidone réticulée, de l'agar, de l'acide alginique ou un sel de celui-ci, comme l'alginate de sodium et/ou de la cellulose, par exemple sous forme cristalline, en particulier sous forme microcristalline, et/ou des agents régulateurs d'écoulement et des lubrifiants, comme par exemple l'acide silicique, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, comme les stéarates

1 i O de magnésium ou de calcium, la cellulose et/ou le polyéthylèneglycol.

Les noyaux de dragée ou pilule peuvent être munis de revêtements appropriés, éventuellement résistants au suc gastrique, sachant qu'on utilise pour cela entre autres des solutions de sucres, qui contiennent éventuellement de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylèneglycol et/ou du dioxyde de titane, ou des solutions de laques dans des solvants ou mélanges de solvants appropriés, ou, pour la préparation de revêtements résistants au suc gastrique, des solutions de préparations de cellulose appropriées, comme

le phtalate d'acétylcellulose ou le phalate d'hydroxypropylméthylcellulose.

D'autres préparations pharmaceutiques utilisables oralement sont les capsules en gélatine, ainsi que les capsules fermées, molles, en gélatine et un plastifiant, comme la glycérine ou le sorbitol Les capsules fermées peuvent contenir l'agent actif sous la forme d'un granulé, par exemple en mélange avec des charges, comme la lactose, des liants, comme des amidons et/ou des lubrifiants, comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement avec des agents stabilisants Dans les capsules molles l'agent actif est de préférence dissous ou mis en suspension dans des adjuvants huileux appropriés, tels que des huiles grasses, de l'huile de paraffine ou des polyéthylèneglycols liquides, tandis que peuvent éventuellement être ajoutés des agents stabilisants et/ou des agents antibactériens On peut enoutre utiliser des capsules facilement croquables, pour qu'une telle prise sublinguale de l'agent actif puisse

procurer une action la plus rapide possible.

Les préparations pharmaceutiques administrables par voie rectale envisageables sont par exemple des suppositoires, consistant en

une combinaison d'agent actif et d'une masse de base pour suppositoire.

Les masses de base pour suppositoire appropriées sont par exemple des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures paraffiniques, des polyéthylèneglycols ou des alcanols supérieurs On peut en outre utiliser des capsules rectales en gélatine contenant une combinaison d'agent actif avec une masse de base; les substances pour masse de base peuvent être par exemple des triglycérides liquides, des

polyéthylèneglycols ou des hydrocarbures paraffiniques.

Des formulations appropriées pour une utilisation transdermique contiennent l'agent actif avec un vecteur ou support Des vecteurs t O avantageux sont notamment des solvants absorbables pharmaceutiquement acceptables, qui servent à faciliter le passage à travers la peau de l'hôte Classiquement les systèmes transdermiques ont la forme d'un bandage comprenant un support, un réservoir contenant l'agent actif éventuellement avec des supports, éventuellement un dispositif de séparation, qui distribue lagent actif à une vitesse régulée et déterminée sur une durée prolongée sur la peau de l'hôte, ainsi que des agents pour la

fixation du système.

Pour une administration parentérale conviennent en premier lieu des solutions liquides d'un agent actif sous forme hydrosoluble, par exemple un sel hydrosoluble, ou encore des suspensions de l'agent actif, par exemple des suspensions huileuses correspondantes pour injection, tandis qu'on utilise pour ce faire des solvants ou véhicules lipophiles appropriés, comme des huiles grasses, par exemple de l'huile de sésame, ou des esters d'acides gras synthétiques, par exemple de l'oléate d'éthyle, ou des triglycérides, ou des suspensions aqueuses pour injection, qui contiennent des substances viscosifiantes, par exemple de la carboxyméthylcellulose de sodium, du sorbitol et/ou du dextrane et

éventuellement des agents stabilisants.

Les préparations pharmaceutiques, en particulier les comprimés ou les revêtements de dragée, peuvent comprendre en outre des colorants ou des pigments, par exemple pour l'identification ou la caractérisation des

différentes doses d'activité.

On peut produire les préparations pharmaceutiques de la présente invention de manière connue en soi, par exemple au moyen de procédés classiques de mélange, granulation, dragéification, dissolution ou lyophilisation On peut ainsi produire des préparations pharmaceutiques pour utilisation orale en combinant l'agent actif avec des substances supports solides, en granulant éventuellement un mélange obtenu, et en mettant sous forme de comprimés ou de dragée le mélange ou le granulé, lorsque c'est souhaité ou nécessaire, après addition d'adjuvants appropriés. L'invention revendiquée est décrite plus précisément dans les exemples suivants; cela ne vise qu'à illustrer l'invention et ne constitue en

aucune manière une limitation de celle-ci.

Les températures sont indiquées en degrés Celsius Les 1 O abréviations suivantes sont utilisées: éther=éther diéthylique; acétate d'éthyle=ester éthylique de l'acide acétique; THF=tétrahydrofuranne; hexane=n-hexane; DMSO=diméthylsulfoxyde; DMF=diméthylformamide;

N-fluoro-diméthylsaccharinesultame=N-fluoro-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-

1,2-benzothiazol-1,1-dioxyde; CCM=chromatographie en couche mince; 1 5 TA=température ambiante; SM(FAB)=spectre de masse ("Fast Atom Bombardment").

Exemple 1: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1 l-( 1 2 4-

triazolyl)méthyll-benzonitrile. 2 0 On dliue avec 5 ml de THF une solution de 0,8 mmol d'hexaméthyldisilazane sodique dans 1,6 ml de toluène et après

refroidissement à -78 on ajoute une solution de 190 mg de 4-lalpha-( 4-

cyanophényl)-1-( 1,2,4-triazolyl)méthyll-benzonitrile (voir document EPA-

236 940, exemple 20 a) dans 3 ml de THF Après 1 heure d'agitation à la même température on ajoute goutte à goutte à la solution rouge foncé 301 mg de N-fluoro-diméthylsaccharinesultame dans 3 ml de THF Après encore 1,5 heure à -78 , on chauffe le mélange réactionnel en 1 h à TA et on verse sur une solution saturée de chlorure d'ammonium dans l'eau et ensuite on extrait avec du chlorure de méthylène Le séchage sur du 3 0 chlorure de magnésium et l'évaporation de la solution donne le produit brut, que l'on purifie au moyen d'une chromatographie éclair (Si O 2, hexane/acétate d'éthyle 9:1, 4:1 à 1; 1) CCM(Si O 2, CHCI 3/méthanol 9:1, Rf= 0,85); IR(K Br): 2220 cm-1; RMN-Hl(CDCI 3): 5 (ppm)= 7,46 et 7,76 ( 8 H,m),

8,07 ( 1 H,s), 8,16 ( 1 H,s).

Exemple 2: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 2-tétrazolyl)méthyll-

benzonitrile

En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4-

lalpha-( 4-cyanophényl)-( 2-tétrazolyl)méthyll-benzonitrile (voir document EP-A-408 509, exemples 7 et 2) avec du N-fluoro-

diméthylsaccharinesultame en le composé du titre; P F 145-146 .

Exemple 3: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluor-( 1-tétrazolyl)méthyll-

benzonitrile

1 O En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4-

lalpha-( 4-cyanophényl)-( 1-tétrazolyl)méthyll-benzonitrile (voir document EP-A-408 509, exemple 7) avec du N-fluoro- diméthylsaccharinesultame en

*le composé du titre.

1 5 Exemple 4: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 1imidazolyl)méthyll-

benzonitrile En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme 1,075 g de 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-( 1-imidazolyl)méthyll-benzonitrile (voir document EP-A-236 940, exemples 2 a, 3, 4 et 23) avec 930 mg

d'hexaméthyldisilazane potassique et 1,7 g de N-fluoro-

diméthylsaccharinesultame en le composé du titre; P F 133 , SM(FAB); (M+H)"'= 303, CCM(chlorure de méthylène/méthanol 9:1): Rf= 0,7 s

Exemple 5: 1-méthyl-6-lalpha-( 4-chlorophényl)-alpha-fluoro-1-( 1 2 4-

triazolyl)méthy Ul-benzotriazole

En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 1-

méthyl-6-lalpha-( 4-chlorophényl)-1 -( 1,2,4-triazolyl)méthyllbenzotriazole

(voir document EP-A-293 978, par exemple ex 20) avec du N-fluoro-

diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.

Exemple 6: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1 l-( 1 2 3-

triazolyl)méthyl-benzonitrile

En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4-

lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1,2,3-triazolyl)méthyll-benzonitrile avec du N-

fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre; P F 138-140 .

On prépare comme suit le composé de départ: (a,) 4-lalpha-( 4cyanophényl)-1-( 1 2 3-triazolyl)méthyll-benzonitrile On ajoute goutte à goutte une solution de 640 mg de 4-l 1-( 1,2,3triazolyl)méthyll-benzonitrile dans 5 ml de DMF en 30 minutes à température constante ( 25-26,5 ) à un mélange de 1,07 g de tertbutylate de potassium dans 5 ml de DMF Après encore 30 min à 20 on ajoute au mélange réactionnel une solution de 525 mg de 4fluorobenzonitrile dans 5 1 O ml de DMF et on agite pendant 1,5 h à température ambiante On refroidit ensuite à O , on dilue avec du CH 21 CI 2 et on neutralise avec HCI 6 N On concentre le mélange réactionnel, on le reprend dans de l'eau/CH 2 CI 2 et on sépare la phase aqueuse On lave la phase organique avec de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre On purifie le 1 5 produit brut par chromatographie sur colonne (Si O 2, toluène à

toluène/acétate d'éthyle 3:1) et on cristallise dans CH 2 CI 2/éthanol/hexane.

On obtient ainsi le composé de départ (a), P F > 230 ; IR(CH 2 CI 012): 2230,

1605, 1500, 1160 cm-1.

2 0 L'étape préliminaire pour la préparation du composé de départ (a) est réalisée comme suit: ( 1) 4-l 1 2 3-triazolyl)méthyl-benzonitrile

On ajoute successivement à une solution de 15,13 g de 4-

bromométhylbenzonitrile dans 375 ml d'acétone 8 g de 1,2,3-triazole, ,67 g de carbonate de potassium et 750 mg d'iodure de potassium On agit ensuite le mélange réactionnel pendant 7,5 h à 55 , puis on refroidit et on concentre On dissout le résidu dans CH 2 CI 2 et on lave successivement avec de l'eau et de la saumure Après séchage sur du sulfate de sodium on 3 0 concentre la solution et on purifie le produit brut obtenu par chromatographie sur colonne (Si O 2, toluène/acétate d'éthyle 3:19) On obtient ainsi le produit de l'étape préliminaire ( 1), IR(CH 2 CI 2): 2230, 1615,

1225,1075 cm-1.

3 5 Exemple 7: 7-cyano-4-lalpha-( 4-cyanophény)-alpha-fluoro-1 -( 1 2 4-

triazolyl)méthyll-2 3-diméthylbenzolblfuranness

En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 7-

cyano-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1 -( 11,2,4-triazolyl)méthyll-2,3-

diméthylbenzolblfuranne avec du N-fluoro-diméthylsaccharinesultame en

le composé du titre.

On prépare comme suit le produit de départ:

(a) 7-cyano-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1 2 4-triazolyl)méthy U-2 3-

diméthylbenzolblfuranne 1 O En procédant comme dans l'exemple 6 (a) on transforme 252 mg de 7-cyano-4-l 1-( 1,2,4-triazolyl)méthyll-2, 3-diméthylbenzolblfuranne (voir document EP-A-445 073, exemples 2 et 1) avec 308 mg de tert -butylate de potassium et 152 mg de 4fluorobenzonitrile dans le DMF en le produit de départ (a) P F (éther/hexane): 200-202 ; IR(CH 2 CI 2): 3051, 1613, 1499,

1 5 1351,1104 cm-1.

Exemple 8: 4-lalpha-( 4-bromophényl)-alpha-fluoro-1 l-( 1 2 4-

triazolyl)méthy U-benzonitrile

En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme le 4-

lalpha-( 4-bromophényl)-1 -( 1,2,4-triazolyl)méthyll-benzonitrile avec du N-

fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.

On prépare comme suit le produit de départ: (a) 4-lalpha-( 4bromophényl)-1-( 1 2 4-triazolyl)méthyl-benzonitrile En procédant comme dans l'exemple 6 (a) on transforme 190 mg de 1-( 4-bromobenzyl)-1,2,4triazole avec 188 mg de tert -butylate de potassium et 106 mg de 4fluorobenzonitrile en le produit de départ (a); RMN-H 1 (CDCI 3): 3 = 6, 73 ( 1 H,s), 7,05 et 7,55 ( 4 H,m), 7,2 et 7,68 ( 4 H,m),

8,02 ( 1 H,s), 8,05 ( 1 H,s). On réalise comme suit l'étape préliminaire pour la préparation du produit

de départ: ( 1) 1-( 4-bromobenzyl)-1 2 4-triazole On agite pendant 20 h à 50 un mélange de 1 g de bromure de 4-bromobenzyle, 0,41 g de 1,2,4-triazole, 0,55 g de carbonate de potassium et 33 mg d'iodure de potassium dans 30 ml d'acétone On sépare par filtration le solide et on évapore la solution On purifie le produit brut de l'étape préliminaire ( 1) obtenu par chromatographie sur colonne

(Si O 2, hexane/acétate d'éthyle 1:1) et on cristallise dans l'éther; P F 77-

79 ; RMN-H 1 (CDCI 3; =-5,3 ( 2 H,s), 7,15 et 7,5 ( 4 H,m), 7,95 ( 1 H, s), 8,08

( 1 H,m).

1 O Exemple 9: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 5pyrimidinyl)méthyll-

benzonitrile

En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4-

lalpha-( 4-cyanophényl)-( 5-pyrimidinyl)méthyll-benzonitrile avec du N-

fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.

On prépare comme suit le produit de départ: (a) 4-lalpha-( 4cyanophényl)-( 5-pyrimidinyl)méthyll-benzonitrile

On ajoute à une solution de 863 mg ( 2,76 mmol) de 4-lalpha-( 4-

cyanophényl)-alpha-hydroxy-( 5-pyrimidinyl)méthyll-benzonitrile lexemple (b 2)l dans 10 ml d'acide acétique glacial 1,25 g ( 5,53 mmol) de dihydrate de chlorure d'étain(ll) et 3,2 ml d'HCI conc et on fait bouillir sous reflux pendant 2 h Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur beaucoup d'eau On essore le précipité, on lave avec de l'eau, on 2 5 sèche et on dissout dans 4 ml de THF On ajoute à cette solution 0,23 ml de pyridine, on agite à température ambiante pendant 3 h, on filtre et on concentre le filtrat par évaporation On purifie le résidu huileux ainsi obtenu par chromatographie sur colonne ( 100 g de gel de silice/acétate d'éthyle) et on obtient le composé du titre,P F 140-141 (dans l'éther/éther de 3 0 pétrole); valeur de Rf: 0,25 (gel de silice/acétate d'éthyle); IR(CH 2 CI 2): 2223 cm-1; RMN-H 1 (CDCI 3): 5 = 5,63 (s, 11 H); 7,24 (d,4 H); 7,68 (d,4 H); 8,48 (s,2 H);

9,18 (s,i H).

Exemple 10: 4-lalpha-( 4-bromophényl)-alpha-fluoro-( 5-pyrimidinyl)méthy U-

3 5 benzonitrile

En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4-

lalpha-(< 4-bromophényl)-( 5-pyrimidinyl)méthyll-benzonitrile avec du N-

fluoro-diméthylsaccharinesultame en le composé du titre.

On prépare comme suit le composé de départ: (a) 4-lalpha-( 4bromophényl)-( 5-pyrimidinyl)méthyll-benzonitrile

En procédant comme dans l'exemple 9 (a) on réduit du 4-lalpha-

( 4-bromophényl)-alpha-hydroxy-( 5-pyrimidinyl)méthyll-benzonitrile 1 O lexemple 15 (bl)l dans de l'acide acétique avec du dihydrate de chlorure

d'étain(ll) et HCI conc.

Exemple 11: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 3-pyridyl)méthyl U-

benzonitrile

1 5 En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 4-

lalpha-( 4-cyanophényl)-( 3-pyridyl)méthyll-benzonitrile (voir document EP-

A-236 940, exemple 21) avec du N-fluoro-diméthylsaccharinesultame en le

composé du titre.

Exemple 12: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1-( 1 2 4-

triazolyl) méthyll-benzonitrile On refroidit 10 ml de THF à -30 On ajoute d'abord 0,17 ml ( 1,2 mmol) de diisopropylamine et ensuite 0,75 ml ( 1,2 mmol) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane et on refroidit à -70 On ajoute goutte à

2 5 goutte 285 mg ( 1 mmol) de 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1,2,4-

triazolyl)méthyll-benzonitrile (voir document EP-A-236 940, exemple 20 a), on dissout dans 4 ml de THF, lentement, et on agite pendant 3 h à - 70 On

ajoute ensuite 346,8 mg ( 1,2 mmol) de trifluorométhylsulfonate de Nfluoro-

2,4,6-triméthylpyridinium, ce qui décolore lentement la solution 3 0 précédemment colorée en rouge foncé On laisse le mélange réactionnel revenir à TA, on le verse sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait avec du chlorure de méthylène On sèche les extraits organiques sur du chlorure de magnésium et on évapore, ce qui donne le produit brut, que l'on purifie par chromatographie éclair (Si O 2, hexane/acétate d'éthyle 9:1, 4:1 à 1:1) CCM(Si O 2, CHCI 3/méthanol 9:1): Rf= 0,85; IR(K Br): 2220 cm-1; RMN-H 1 (CDCI 3): 5 = 7, 46 et 7,76 ( 8 H,m); 8,07

( 1 H,s); 8,16 ( 1 H,s).

Exemple 13: 7-bromo-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 1-

imidazolyl)méthyll-2 3-diméthylbenzolblfuranne

En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme le 7-

bromo-4-lalpha-( 4 cyanophényl)-( 1 -imidazolyl)méthyll-2,3-

diméthylbenzolblfuranne avec du N-fluoro-diméthylsaccharinesultame en

le composé du titre.

On prépare comme suit le composé de départ:

(a) 7-bromo-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-( 1-imidazolyl)méthyll-2 3-

diméthylbenzolblfuranne 1 5 En procédant comme dans l'exemple 6 (a) on transforme 610 mg de 7-bromo-4-( 1-imidazolylméthyl)-2,3diméthylbenzolbjfuranne (voir document EP-A-445 073, exemple 3) avec 617 mg de tert -butylate de potassium et 303 mg de 4-fluorobenzonitrile dans le DMF en le composé de départ (a) et on cristallise dans l'éther; P F 220-223 ; IR(CH 2 CI 2): 2231,

1674, 1629, 1490, 1199, 1109 cm-1.

Exemple 14: 7-bromo-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1 l-( 1 2 4-

triazolyl)méthy U-2 3-diméthylbenzolblfuranne

En procédant comme dans l'exemple 1 on transforme du 7-

bromo-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1 -( 1,2,4-triazolyl)méthyll-2,3-

diméthylbenzolblfuranne avec du N-fluoro-diméthylsaccharinesultame en

le composé du titre.

On prépare comme suit le composé de départ:

(a) 7-bromo-4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1 2 4-triazolyl)méthyll-2 3-

diméthylbenzolblfuranne En procédant comme dans l'exemple 6 (a) on transforme 612 mg de 7-bromo-4-l 1-( 1,2,4-triazolyl)méthyll-2,3diméthylbenzolblfuranne (voir 3 5 document EP-A-445 073, exemple 1) avec 617 mg de tert -butylate de potassium et 303 mg de 4- fluorobenzonitrile dans le DMF en le composé de départ (a) et on recristallise dans de l'éther/hexane: P F 198-200 ;

IR(CH 2 CI 2): 2231, 1629, 1498, 1347,1254,1200,1015 cm-1.

Exemple 15: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-( 5-pyrimidinyl)méthy Ul-

benzonitrile

On ajoute à une solution de 0,62 g ( 2,0 mmol) de 4-lalpha-( 4-

cyanophényl)-alpha-hydroxy-( 5-pyrimidinyl)méthyll-benzonitrile dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane 0,35 g ( 2,0 mmol) de trifluorure de pipéridinosoufre et on agite pendant 48 h à 50 On lave le mélange réactionnel avec de 1 O l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore On purifie le résidu huileux par chromatographie sur colonne ( 100 g de gel de silice/acétate d'éthyle) et on obtient le composé du titre; IR(CH 2 CI 2): 2220

cm-1; RMN-H 1 (CDCI 3): 5 = 7,20 (d,4 H), 7,66 (d,4 H), 8,43 (s,2 H), 9, 15 (s,1 H).

On prépare comme suit le composé de départ: (a) alpha alpha-bis-( 4bromophényl)-5-pyrimidineméthanol

A une solution refroidie à -75 de 5,2 g ( 33 mmol) de 5-

bromopyrimidine et 10,7 g ( 31,2 mmol) de 4,4 '-dibromobenzophénone dans 130 ml de THF on ajoute, sous agitation et à l'abri de l'humidité, goutte à goutte et en 30 min, une solution de 20 ml de n-butyllithium 1, 6 N

dans l'hexane On agite encore le mélange réactionnel pendant 0,5 h à -

et ensuite pendant 16 h à température ambiante; on hydrolyse ensuite 2 5 sous refroidissement à la glace en ajoutant 20 ml d'eau On sépare la phase organique et on dilue avec de l'acétate d'éthyle On lave la solution avec HCI 2 N et avec une sokution semi-saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore On purifie le résidu par chromatographie sur colonne ( 400 g de gel de silice, chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 85:15) et on recristallise dans l'axétate d'éthyle; P.F 89-90 , valeur de Rf= 0,11 (gel de silice, chlorure de méthylène/acétate

d'éthyle 85:15).

(bl) 4-lalpha-( 4-bromophényl)-alpha-hydroxy-( 5-pyrimidinyl)méthyll-

benzonitrile et

(b 2) 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-hydroxy-( 5-pyrimidinyl)méthyl-

benzonitrile

On agite un mélange de 3,7 g ( 8,8 mmol) d'alpha,alpha-bis-( 4-

bromophényl)-5-pyrimidineméthanol et 2,4 g ( 26,4 mmol) de cyanure de cuivre(l) dans I de DMF sous argon pendant 4 h à 160 On refroidit ensuite à 70 le mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte à celuici une solution de 6,4 g ( 39,6 mmol) de chlorure de fer(Ill) dans 20 ml d'HCI et on agite vigoureusement pedant 20 min à cette température Après refroidissement on extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave la phase 1 O organique avec une solution semi-saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore On purifie le résidu par chromatographie sur colonne ( 200 g de gel de silice, hexane/acétate d'éthyle 1:2) et on sépare en les composés (bl) et (b 2) On obtient ainsi le

4-lalpha-( 4-bromophényl)-alpha-hydroxy-( 5-pyrimidinyl)méthyll-

1 5 benzonitrile sous forme de produit amorphe jaune pale; IR(CH 2 CI 2): 2190, 3530 cm-1, valeur de Rf= 0,27 (gel de silice, hexane/acétate d'éthyle 1:2) et

le 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-hydroxy ( 5-pyrimidinyl)méthyll-

benzonitrile, P F 228-230 (dans l'acétate d'éthyle), IR(Nujol): 2225, 3150 bande large) cm-1, valeur de Rf= 0,14; RMN-H 1 (DMSO-d 6): 5 = 7,42 (s,1 H);

7,55 (d,H); 7,86 (d,4 H); 8,67 (s,2 H); 9,16 (s,1 H).

Exemple 16: 4-lalpha-( 4-bromophényl)-alpha-fluoro-( 5pyrimidinyl)méthyll-

benzonitrile

En procédant comme adns l'exemple 15 on fait réagir du 4-

2 5 lalpha-( 4-bromophényl)-alpha-hydroxy-( 5-pyrimidinyl)méthyllbenzonitrile lexemple 15 (bl)l dans du 1,2-dichloroéthane avec du trifluorure de pipéridino-soufre.

Exemple 17: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro('2-tétrazolyl)méthyll-

3 0 benzonitrile On dissout 399 mg d'hexaméthyldisilazane potassique à - 5 dans 4 ml de toluène absolu et on dilue avec 12 ml de THF absolu On refroidit cette solution à -75 et on y ajoute goutte à goutte en 10 min une

solution de 475 mg de 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-( 2-tétrazolyl)méthyll-

3 5 benzonitrile (voir document EP-A-408 509, exemples 7 et 2) dans 7,5 ml de THF absolu On agite le mélange réactionnel rouge foncé pendant encore 1 h à la même température et on y ajoute ensuite en 15 min une solution de 0,75 g de N-fluoro-diméthylsaccharinesultame dans 7,5 ml de THF absolu, on agite encore pendant 1,5 h et on réchauffe ensuite en 1 h jusqu'à ka température ambiante TA On verse la solution sur 50 ml d'une solution aqueuse saturée de Na CI et on extrait au chlorure de méthylène On lave la phase organique avec de la saumure et on concentre après séchage sur du sulfate de sodium On délaye le produit brut trois fois en présence d'éther, on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice, acétate d'éthyle/hexane 1:1) et on cristallise dans l'hexane; P F 145-146 ,

1 O SM(FAB): (M+H)+= 305, CCM(acétate d'éthyle/hexane 1:1): Rf= 0,5.

Exemple 18: 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-alpha-fluoro-1-( 1 2 3-

triazolyl)méthyll-benzonitrile On dilue une solution refroidie à -5 de 798 mg 1 5 d'hexaméthyldisilazanz potassique dans 8 ml de toluèn absolu avec 25 ml de THF absolu, on refroidit à -75 et en 15 min on ajoute une solution de 950 mg de 4-lalpha-( 4-cyanophényl)-1-( 1,2,3triazolyl)méthyll-benzonitrile (exemple 6 a) dans 15 ml de THF absolu et 1 ml de DMF absolu Après 1 h

d'agitation à -75 on y ajoute unesolution de 1,5 g de N-fluoro-

2 0 diméthylsaxxharinesultame dans 15 ml de THF Après encore 1,5 h d'agitation on éloigne le bain de refroidissement, le mélange réactionnel se réchauffant alors en 1 h jusqu'à TA On verse le mélange réactionnel sur ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait avec du chlorure de méthylène On lave la phase organique avec de 2 5 la saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre On délaye deux fois avec de l'éther le produit obyenu et on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice, acétate d'éthyle/hexane 1:1); P.F 138-140 , SM(FAB): (M+H)+= 304, CCM(acétate d'éthyle/hexane 1:1):

Rf= 0,41.

Exemple 19: Activité anticonceptionnelle du chlorhydrate de Fadrozole sans que le cycle menstruel soit notablement altéré On met en cohabitation un groupe de cinq singes Bonnet femelles (M Radiata) dans la phase féconde du cycle (jours 9-13; phase 3 5 préovulaoire et ovulatoire) avec des congénères mâles dont la fécondité a été établie Après 4 jours (jour 13 du cycle) on éloigne les males Au soir du 13 e jour du cycle on équipe les animaux femelles de mini-pompes d'Alzet, qui libèrent en continu 500 p g de chlorhydrate de Fadrozole (chlorhydrate

de 5-(p-cyanophényl)-5,6,7,8-tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine) par jour.

Vers la fin du cycle (jour 26) on retire les pompes d'Alzet On réitère ce processus pendant les trois cycles suivants Dans les mêmes conditions expérimentales on réalise un groupe témoin non-traité au chlorhydrate de Fadrozole comprenant également cinq singes Bonnet Pour apprécier la régularité des cycles on mesure pendant la totalité de la durée des essais le niveau d'oestradiol et de progestérone sériques On contrôle en outre

1 O I'arrivée de la menstruation au moment attendu.

Dans ces conditions expérimentales 80 % des animaux témoins non-traités sont en état de grossesse, alors que chez les animaux traités avec le chlorhydrate de Fadrozole il n'apparaît de grossesse dans aucun cas pendant trois cycles traités Tous les animaux traités avec le 1 5 chlorhydrate de Fadrozole ont des cycles normaux, ce que l'on contrôle au moyen des valeurs en hormone du sérum et de l'arrivée de la menstruation au moment attendu Le traitement avec du chlorhydrate de Fadrozole n'a pratiquement aucune influence sur le cycle et la longueur de la phase lutéale, le profil de progestérone et la fonction folliculaire dans le cycle 2 0 suivant L'action contraceptive du chlorhydrate de Fadrozole est réversible, car déjà peu de temps après la cohabitation les animaux traités à l'origine

sont en état de grossesse.

Exemple 20: On prépare 10000 comprimés à 100 mg contenant chacun 2 5 0 2 mg de substance active composition:

Chlorhydrate de 5-(p-cyanophényl)-5,6,7,8-

tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine 2,00 g 3 0 Dioxyde de silicium colloïdal 2,00 g Cellulose microcristalline 100,00 g Lactose, séché par pulvérisation 836,00 g Stéarate de magnésium 10,00 g Carboxyméthylcellulose sodique 50,00 g 1000,00 g

Tous les constituants du noyau des comprimés sont mélangés entre eux.

Dès qu'on atteint un mélange homogène, celui-ci est pressé en noyaux de comprimés. Exemple 21: On prépare 10000 comprimés à 100 mg contenant chacun 1 mg de substance active: Composition:

1 O Chlorhydrate de (-)-5-(p-cyanophényl)-5,6,7,8-

tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine 10,00 g Lactose cristallisé 740,00 g Cellulose microcristalline 230,00 g Dioxyde de silicium colloîdal 10,00 g 1 5 Stéarate de magnésium 10,00 g 1000,00 g

Tous les constituants du noyau des comprimés sont mélangés entre eux.

Dès qu'on atteint un mélange homogène, celui-ci est pressé en noyaux de

2 0 comprimés.

Claims (3)

REVENDICATIONS 1 Utilisation d'inhibiteurs d'aromatase pour la production de préparations pharmaceutiques contenant les inhibiteurs d'aromatase à un dosage tel que la conception est empêchée chez des primates femelles en âge de se reproduire, sans que soit notablement altéré le cycle menstruel du primate femelle. 2 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les

1 O primates sont des humains.

3 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'inhibiteur d'aromatase présente pour l'inhibition in vitro de l'activité

d'aromatase une valeur de C 150 de 10-5 M ou moins.

4 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que 1 5 I'inhibiteur d'aromatase présente pour l'inhibition in vitro de l'activité

d'aromatase une valeur de C 150 de 10-7 M ou moins.

Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'inhibiteur d'aromatase est efficace dans l'inhibition d'aromatase in vivo à

une dose de 10 mg/kg ou moins.

2 0 6 Utilisation selon la revendicarion 1, caractérisée en ce que l'inhibiteur d'aromatase est efficace dans l'inhibition d'aromatase in vivo à

une dose de 0,1 mg/kg ou moins.

7 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on utilise comme inhibiteur d'aromatase un composé des groupes (a) à (z) et

(aa) à (ae) indiqués dans la description.

8 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on

utilise comme inhibiteur d'aromatase la 5-(p-cyanophényl)-5,6,7,8-

tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine, ou un sel d'addition avec un acide

pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

3 0 9 Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on

utilise comme inhibiteur d'aromatase la (-)-5-(p-cyanophényl)-5,6,7,8-

tétrahydroimidazol 1,5-alpyridine, ou un sel d'addition avec un acide

pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on 3 5 utilise comme inhibiteur d'aromatase un des composés suivants 4-lca-( 4cyanophényl)-5-isothiazolyiméthyll-benzonitrile, 4-la-( 4-cyanophényl)-afluoro-l-( 1,2,4-triazolyl)méthyll benzonitrile, 4-la-( 4-cyanophényl)11-( 1,2,4-triazolyl)méthyll-benzonitrile, 4-lc(-( 4-cyanophényl)-( 2tétrazolyl)méthyll-benzonitrile, 4-la-( 4-cyanophényl)-1-( 1,2,3triazolyl)méthyll-benzonitrile, 4-la-( 4-cyanophényl)-1imidazolylméthyll-benzonitrile,

ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.