JP2001504489A - トリアリール置換イミダゾール及び使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ２−４−ジアリール−５−ピリジルイミダゾールはグルカゴンアンタゴニストである。これらの化合物はグルカゴンの作用をその受容体の部位で遮断する。したがって、これらの化合物は、グルカゴン濃度の上昇が介在する哺乳動物における疾患状態の予防又は治療に用いることができる。このような疾患状態の例には糖尿病、肥満症、高血圧症、及び悪液質等が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】 トリアリール置換イミダゾール及び使用方法 発明の背景 本発明は、グルカゴンの代謝効果と拮抗するトリアリール置換イミダゾールに 関する。 糖尿病は複数の原因因子から誘導される疾患プロセスであり、血漿グルコース 濃度の上昇を特徴とする。管理されていない高血糖症は、腎障害、網膜症、高血 圧症、脳卒中及び心臓疾患を含む微小血管及び巨大血管疾患の危険性の増加に関 わる。したがって、グルコース恒常性の制御が糖尿病の治療に対する主なアプロ ーチである。 グルカゴンは、インシュリンによる肝糖新生の阻害を弱める主要対抗調節ホル モンである。グルカゴン受容体は、その存在が腎臓、膵臓、脂肪組織、心臓、血 管組織の平滑筋、並びに脳、胃及び副腎において文献に報告されているが、主と して肝臓に見出されている。 ＩＩ型糖尿病では血漿グルカゴン濃度が上昇しており、肝グルコース産生の速 度が増加している。肝グルコース産生速度は ＩＩ型糖尿病における絶食時血液グルコース濃度と正に相関する。したがって、 グルカゴンのアンタゴニストが、肝臓におけるインシュリン応答性の改善、糖新 生速度の減少及び血漿グルコース濃度の減少を生じる肝グルコース放出速度の低 下において有用である。 グルカゴンに対するモノクローナル抗体（Ｇｌｕ−ｍＡｂ）が、ストレプトゾ トシン処置ラットにおけるグルカゴンの作用の急性減弱効果を試験するのに用い られている(Ｂｒａｎｄら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３７：９８５，１９９ ４)。対照抗体と対照的に、Ｇｌｕ−ｍＡｂの注入は、穏やかな高血糖症ラット( すなわち、インシュリン分泌の穏やかな機能障害を有するラット)における血液 グルコースの摂食後の増加を弱めた。重度の高血糖症ラット（すなわち、インシ ュリン分泌か大きく損なわれたラット）においては、Ｇｌｕ−ｍＡｂの注入は血 液グルコース濃度を低下させはしなかったが、最適以下の用量のインシュリンの 血糖降下効果を増強した。これらのデータは、これらのモデルにおけるグルカゴ ンの作用の減弱がインシュリンの作用に対する感受性の増大につながるものの、 インシュリンが存在しない状態での血液グルコース濃度の減少にはつなが らないことを示唆する。他方、グルカゴンに対するモノクローナル抗体は、イン シュリンの効果とは無関係に、糖尿病ウサギにおける血漿グルコース濃度の低下 に有効であった（Ｂｒａｎｄら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４５：１０７６（１９９６ ））。これらのデータはグルカゴンの作用の拮抗がＩ型及びＩＴ型糖尿病の両者 に対する有益な治療をもたらすという概念を支持するが、特異的な非ペプチジル グルカゴンアンタゴニストが利用可能であればこの仮説をより厳密に試験するこ とが可能であった。 グルカゴンの恒常性の調節にも膵臓のβ細胞によって産生されるホルモンイン シュリンが介在する。これらの細胞の変質がＩ型糖尿病において典型的に観察さ れ、これらの細胞の機能の異常がＩＩ型糖尿病の症状を示す患者において生じる ことがある。したがって、グルカゴンアンタゴニストはＩ型糖尿病の治療におい て有用であり得る。 グルカゴン受容体は、グルカゴンがナトリウム、カリウム、塩化物、マグネシ ウム、カルシウム、及びリン酸のイオンを含む電解質の恒常性並びに非電解質、 尿素及び水に対する効果を有することが示されている腎臓組織に発現する（Ａｈ ｌｏｕｌａｙら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：Ｆ２２５，１９９５） 。 グルカゴンアンタゴニストには電解質不均衡を含む障害の治療における用途が存 在し得る。また、腎臓もグルカゴンに応答して糖新生を行い（Ａｍｏｒｅｓら， Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３７：１１７，１９９４）、アン タゴニストが腎臓におけるグルコースの産生を低下させて糖尿病の治療を促進す る。 グルカゴン受容体は心臓及び平滑筋に存在する。グルカゴンは心拍出量及び心 拍数に対する直接効果を有する（Ｇｌｉｃｋら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，２２：７ ８９（１９６８）；Ｆａｒａｈ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，３５；１８１，１９８ ３）。高血圧症を患い、肝異化作用の障害の結果として血漿グルカゴン濃度が上 昇している患者において強い相関が観察されている（Ｓｉｌｖａら，Ｈｅｐｔａ ｔｏｌｏｇｙ，１１：６６８，１９９０）。上昇したグルカゴン濃度の効果の拮 抗は特定の型の高血圧症に対する効果を有する可能性があり、したがって、グル カゴンアンタゴニストはグルカゴン産生の増大に関連する特待の型の高血圧症の 治療において有用であり得る。 脂肪組織に関連するグルカゴン及びグルカゴン受容体の主な役割は脂肪分解を 誘発することであり、したがって、遊離脂肪 酸を脂肪燃焼組織の基質としてもたらす（Ｓａｇｇｅｒｓｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅ ｍ．Ｊ．，２３８：３８７，１９８６）。この効果に対するアンタゴニストは、 グルカゴン濃度の上昇の結果生じる脂肪貯蔵物の過剰な脂肪分解が存在する状態 、例えば、萎縮病（悪液質）の治療において有用であり得る。 グルカゴン及びグルカゴン受容体は脳の海馬領域に局在している（Ｈｏｏｓｅ ｉｎ及びＧｕｒｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：４ ３６８，１９８４）。この発見は、グルカゴンが、基本的な行動もしくは体性運 動プログラムを開始させ、又はそれを精緻なものとする上で神経内分泌上の役割 を有し得ることを示唆する。グルカゴンの分泌は低い血液グルコース濃度に応答 して増加するため、脳におけるグルカゴン濃度の増加は低いグルコース濃度に応 答する行動、例えば摂食、を開始させる可能性がある。したがって、慢性的な高 グルカゴン血症は食物に対する定常的な渇望をも生じる可能性があり、これは肥 満を生じる。グルカゴンアンタゴニストは、グルカゴンに対する応答に関連する 摂食行動を変更することによる肥満の治療において有用であり得る。 本発明における化合物はグルカゴンアンタゴニストである。 これらの化合物はグルカゴンの作用をその受容体の位置で遮断し、それにより血 漿グルコースの濃度を減少させる。したがって、本発明の化合物は抗糖尿病薬と して有用である。グルカゴンは心拍出量、脂肪分解、及び摂食行動に対する他の 直接効果を有する可能性かあり、したがつて、降圧剤、抗悪液質剤又は肥満抑制 剤として有用であり得る。発明の要約 本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストである２，４−ジアリール−５− ピリジルイミダゾールに関する。したがって、これらの化合物は、糖尿病及び特 定の型の高血圧症、悪液質及び肥満症を含む、過剰濃度のグルカゴンによって引 き起こされる疾患の治療に有用である。 また、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物も本発明 に含まれる。 また、グルカゴン介在疾患の治療方法であって、そのような治療を要する哺乳 動物患者に該疾患の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方 法も本発明に含まれる。発明の詳細な説明 本発明は、グルカゴン介在疾患の治療を要する哺乳動物にお けるグルカゴン介在疾患の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の下記式（Ｉ ）のグルカゴンアンタゴニスト又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与するこ とを包含する方法を提供する。 （ここで、 Ｒ₁は、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていない４− ピリジル、４−ピリミジニル又は４−キノリルであって、該置換基の各々は以下 のものからなる群より独立に選択され、 （１）ハロゲン、 （２）−ＣＮ、 （３）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 10} アルキル−、 （４）−Ｏ−Ｃ_1-10アルキル、 （５）−Ｓ−Ｃ_1-10アルキル、 （６）−ＮＲ₈Ｒ₉、及び （７）−ＮＯ₂； Ｒ₂は、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているか置換されていな いフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はヘテロアリールであって、該置換 基の各々は以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ_1-10アルキル、 （２）Ｒ₄、及び （３）Ｒ₄から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ_1-10アル キル； Ｒ₃は、５つまでの置換基で置換されているか置換されていないフェニル、１ −ナフチル、又は２−ナフチルであって、該置換基の各々は以下のものからなる 群より独立に選択され、 （１）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 3} アルキル、 （２）−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル、 （３）アリールがフェニル及びナフチルからなる群より選択される−Ｏ−ア リール（ただし、Ｒ₃がフェニルである場合には該−Ｏ−アリール基はメタ（す なわち３−）位には位置しな い）、 （４）−Ｏ−ヘテロアリール、 （５）−ＮＯ₂、 （６）ハロゲン、 （７）−Ｓ−ＣＨ₃、 （８）−Ｓ（Ｏ）_mＣ_1-2アルキル、 （９）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ₈、 （１０）−Ｓ（Ｏ）_mＮＲ₈Ｒ₉、 （１１）−Ｏ（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_pＮＲ₈Ｒ₉、 （１２）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-2アルキル、 （１３）−ＣＯ₂Ｃ_1-2アルキル、 （１４）−ＣＯ₂（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＯＮＲ₈Ｒ₉、 （１５）−ＺＣ（Ｏ）Ｒ₈、 （１６）−ＣＮ、 （１７）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （１８）アミノ、 （１９）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₈、 （２０）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈ＯＲ₉、 （２１）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２２）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₁、 （２３）−Ｃ（＝ＮＯＲ₂₁）Ｒ₈、 （２４）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₅）ＳＲ₁₁、 （２５）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₅）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２６）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄）ＳＲ₁₁、 （２７）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２８）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２９）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、 （３０）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＮＲ₇Ｒ₁₇、 （３１）−Ｃ（＝ＮＲ₁₃）ＮＲ₈Ｒ₉、 （３２）−Ｃ（＝ＮＯＲ₁₃）ＮＲ₈Ｒ₉、 （３３）−Ｃ（＝ＮＲ₁₃）ＺＲ₁₁、 （３４）−ＯＣ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （３５）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＣＦ₃、 （３６）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、 （３７）５−（Ｒ₁₈）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル 又は （３８）４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４，５−ジヒドロ−１，２，４ −オキサジアゾル−１，３−イル； Ｒ₄は、 （１）−ＯＲ₈、 （２）−ＮＯ₂、 （３）ハロゲン、 （４）−Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₁、 （５）−ＳＲ₈、 （６）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ₈、 （７）−Ｓ（Ｏ）_mＮＲ₈Ｒ₉、 （８）−ＮＲ₈Ｒ₉、 （９）−Ｏ（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_pＮＲ₈Ｒ₉、 （１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 （１１）−ＣＯ₂Ｒ₈、 （１２）−ＣＯ₂（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＯＮＲ₈Ｒ₉、 （１３）−ＺＣ（Ｏ）Ｒ₈、 （１４）−ＣＮ （１５）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （１６）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₈、 （１７）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈ＯＲ₉、 （１８）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （１９）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₁、 （２０）−Ｃ（＝ＮＯＲ₂₁）Ｒ₈、 （２１）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₅）ＳＲ₁₁、 （２２）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₅）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２３）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄）ＳＲ₁₁、 （２４）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２５）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２６）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、 （２７）−Ｃ（＝ＮＲ₁₃）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２８）−Ｃ（＝ＮＯＲ₁₃）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２９）−Ｃ（＝ＮＲ₁₃）ＺＲ₁₁、 （３０）−ＯＣ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （３１）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＣＦ₃、 （３２）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、 （３３）５−（Ｒ₁₈）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、 （３４）４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４，５−ジヒドロ−１，２，４− オキサジアゾル−３−イル、又は （３５）アジド、 であり； Ｒ₇及びＲ₁₇は各々独立に水素もしくはＣ_1-4アルキルから選択されるか、又は Ｒ₇及びＲ₁₇はそれらが結合する窒素と共に５ないし７員の複素環を形成し、該 環は酸素、イオウもしくはＮＲ₂₂から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み ； Ｒ₈及びＲ₉は以下のものから独立に選択され、 （１）水素、 （２）ヘテロシクリル、 （３）ヘテロシクリルアルキル、及び （４）Ｒ₁₁；又は Ｒ₈及びＲ₉はそれらが結合する窒素と共に５ないし７員の複素環を形成し、該 環は酸素、イオウもしくはＮＲ₁₂から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み ； Ｒ₁₀及びＲ₂₀は各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₁は、 （１）Ｃ_1-10アルキル、 （２）ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、 （３）Ｃ_2-10アルケニル、 （４）Ｃ_2-10アルキニル、 （５）Ｃ_3-7シクロアルキル、 （６）Ｃ_5-7シクロアルケニル、 （７）アリール、 （８）アリール−Ｃ_1-10アルキル、 （９）ヘテロアリール、又は （１０）ヘテロアリール−Ｃ_1-10アルキル、 であり； Ｒ₁₂は、 （１）水素、 （２）−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₃、 （３）任意に置換されているＣ_1-4アルキル、 （４）任意に置換されているアリールＣ_1-4アルキル、又は （５）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₂₅、 であり； Ｒ₁₃は、 （１）水素、又は （２）Ｒ₂₅、 であり； Ｒ₁₄及びＲ₂₄は各々独立に以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）アルキル、 （３）ニトロ、又は （４）シアノ； Ｒ₁₅は、 （１）水素、 （２）シアノ、 （３）Ｃ_1-4アルキル、 （４）Ｃ_3-7シクロアルキル、又は （５）アリール、 であり； Ｒ₁₈及びＲ₁₉は各々独立に以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）置換基がハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり 得る置換アルキル、 （４）置換基がハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、アミノもしくは カルボキシであり得る、任意に置換されているアリール、 （５）置換基がハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり 得る、任意に置換されているアリールアルキル；又は Ｒ₁₈及びＲ₁₉は一緒にオキソもしくはチオキソを表し； Ｒ₂₁は、 （１）Ｒ₁₃、 （２）薬学的に許容し得るカチオン、又は （３）アロイル、又は （４）Ｃ_1-10アルカノイル、 であり； Ｒ₂₂はＲ₁₀又はＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₂₅は、 （１）Ｃ_1-10アルキル、 （２）Ｃ_3-7シクロアルキル、 （３）ヘテロシクリル、 （４）アリール、 （５）アリールＣ_1-10アルキル、 （６）ヘテロシクリル−Ｃ_1-10アルキル、 （７）ヘテロアリール、又は （８）ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、 であり； Ｚは酸素又はイオウであり； ｍは１又は２であり； ｎは１ないし１０であり； ｐは１ないし１０である。） 好ましい態様においては、式Ｉの化合物は、 Ｒ₁が、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていない４− ピリジルであって、該置換基の各々が、 （１）ハロゲン、 （２）−ＣＮ、 （３）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 10} アルキル−、 （４）−Ｏ−Ｃ_1-10アルキル、 （５）−Ｓ−Ｃ_1-10アルキル、 （６）−ＮＲ₈Ｒ₉、及び （７）−ＮＯ₂、 からなる群より独立に選択されるものである。 別の好ましい態様においては、式Ｉの化合物は、 Ｒ₂が、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていないフェ ニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はチエニルであって、該置換基の各々が、 （１）Ｃ_1-10アルキル、 （２）Ｒ₄、及び （３）Ｒ₄から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ_1-10アル キル、 からなる群より独立に選択されるものである。 さらに別の態様においては、式Ｉの化合物は、 Ｒ₃が、５つまでの置換基で置換されているか置換されていないフェニル、１ −ナフチル、又は２−ナフチルであって、該置換基の各々が、 （１）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 3} アルキル、 （２）−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル、 （３）アリールがフェニル及びナフチルからなる群より選択される−Ｏ−ア リール（ただし、Ｒ₃がフェニルである場合には該−Ｏ−アリール基はメタ（す なわち３−）位には位置しな い）、 （４）−Ｏ−ヘテロアリール、 （５）−ＮＯ₂、 （６）ハロゲン、 （７）−Ｓ−ＣＨ₃、 （８）−Ｓ（Ｏ）_mＣ_1-2アルキル、 （９）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ₈、 からなる群より独立に選択されるものである。 より好ましい態様においては、式Ｉの化合物は、 Ｒ₁が、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていない４− ピリジルであって、該置換基の各々が、 （１）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 10} アルキル、 （２）−Ｏ−Ｃ_1-10アルキル、 （３）−Ｓ−Ｃ_1-10アルキル、 （４）−ＮＲ₈Ｒ₉、及び （５）−ＮＯ₂、 からなる群より独立に選択され； Ｒ₂が、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換さ れていないフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はチエニルであって、該置 換基の各々が、 （１）Ｃ_1-10アルキル、 （２）Ｒ₄、及び （３）Ｒ₄から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ_1-10アル キル、 からなる群より独立に選択され； Ｒ₃が非置換であるか、又は５つまでの置換基で置換されているフェニル、１ −ナフチル、又は２−ナフチルであって、該置換基の各々が、 （１）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 3} アルキル、 （２）−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル、 （３）アリールがフェニル及びナフチルからなる群より選択される−Ｏ−ア リール（ただし、Ｒ₃がフェニルである場合には該−Ｏ−アリール基はメタ（す なわち３−）位には位置しない）、 （４）−Ｏ−ヘテロアリール、 （５）−ＮＯ₂、 （６）ハロゲン、 （７）−Ｓ−ＣＨ₃、 （８）−Ｓ（Ｏ）_mＣ_1-2アルキル、 （９）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ₈、 からなる群より独立に選択され； Ｒ₄が、 （１）−ＯＲ₈、 （２）−ＮＯ₂、 （３）ハロゲン、 （４）−Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₁、 （５）−ＳＲ₈、 （６）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ₈、 （７）−Ｓ（Ｏ）_mＮＲ₈Ｒ₉、 （８）−ＮＲ₈Ｒ₉、 （９）−Ｏ（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_pＮＲ₈Ｒ₉、 （１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 （１１）−ＣＯ₂Ｒ₈、 （１２）−ＣＯ₂（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＯＮＲ₈Ｒ₉、 （１３）−ＺＣ（Ｏ）Ｒ₈、 （１４）−ＣＮ、 （１５）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （１６）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₈、 （１７）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈ＯＲ₉、 （１８）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （１９）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₁、 （２０）アジド、 であるものである。 本明細書での命名のため、式Ｉの化合物は以下に対応するそれらの位置で命名 する。 本発明の別の側面において、以下に記載される化合物が提供される。これらの 化合物も糖尿病の治療に特に好ましい： （１）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２）２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （３）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （５）２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （６）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （７）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ｎ−ヘプチフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （８）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （９）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１０）２−（４−アミノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１１）２−（３−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１２）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロ フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１３）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１４）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１５）２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１６）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−（４− トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （１７）２−（４−ビフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール、 （１８）４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ナフチル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、 （１９）２−（４−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （２０）４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ナフチル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、 （２１）２−（５−ブロモ−２−チエニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２２）４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェノキシフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２３）２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２４）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （２５）２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２６）２−（３−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （２７）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２８）２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２９）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （３１）２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３２）２−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （３３）４−（３−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３４）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３５）２−（３，４−ジタロロフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリ ジル）イミダゾール、 （３６）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、 （３７）２−（４−ブロモフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリジル） イミダゾール、 （３８）２−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）フェニル） −４−（４−フルオロフェニル−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３９）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４０）２−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （４１）２−（３−クロロフェニル）−４−（４−ヨードフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （４２）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−ブロモフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （４３）２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４−ト リフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （４４）２−（３−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４−ト リフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （４５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール、 （４６）２−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−トリフルオ ロメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４７）２−（４−クロロフェニル）−４−（２−フェノキシフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （４８）４−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４９）４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（４−クロロフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （５０）２−（４−クロロフェニル）−４−（２−エトキシフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、及び （５１）２−（４−アジドフェニル）−４−（３−ヨードフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール。 本発明を、他に指定されない限り以下に定義される用語を用いて、ここに詳細 に記載する。 “ハロゲン”にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。 “アルキル”という用語は、指定された数の炭素原子を含む一価アルカン（炭 化水素）誘導基を指す。これは直鎖であっても分岐鎖であってもよい。例にはメ チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｓｅｃ −ブチル、イソペンチル及びｔ−ブチルが含まれる。 “シクロアルキル”という用語は、指定された数の炭素原子を含む環化アルカ ン（炭化水素）誘導基を指す。例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。 “アルケニル”という用語は、指定された数の炭素原子及び少なくとも１つの 炭素−炭素二重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を指す。好ましく は１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４つまでの非芳香族（非共鳴）炭素−炭 素二重結合が存在していてもよい。アルケニル基の例にはエテニル、プロペニル 、ブテニル及びイソブテニルが含まれる。 “アルキニル”という用語は、指定された数の炭素原子及び少なくとも１つの 炭素−炭素三重結合を含む、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を指す。３つまで の炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。アルキニル基の例にはエチニル、 プロピニル及びブチニルが含まれる。 アリールは、フェニル及びナフチルを含む芳香族環を指す。 “ヘテロアリール”（それ自体に関して、又はあらゆる組み合わせ、例えば“ ヘテロアリールオキシ”において）という用語は、１つ以上の環がＮ、Ｏ及びＳ からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５−１０員芳香族環系、 例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル 、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリ ル、オキサゾリル、イミダゾリジニ ル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、インド リニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニル、ベン ゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジニル、ベンズイソキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリ ニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、フロピ リジン及びチエノピリジン、テトラヒドロベンゾチアゾリル、５，６，７，８− テトラヒドロキノリニル、２，３−シクロペンテノピリジル、４，５，６，７− テトラヒドロインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、及び５ ，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニルを表すが、これらに限定されるもの ではない。 “複素環”（それ自体に関して、又はあらゆる組み合わせ、例えば“ヘテロシ クリルアルキル”において）は、１つ以上の環がＮ、Ｏ及びＳからなる群より選 択される１つ以上のヘテロ原子を含む、完全に飽和の、もしくは部分的に不飽和 の４−１０員環系を表す。複素環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリ ジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾ ［４，５−ｃ］ピリジン、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピラゾリンジニル等 である。 “組成物”という用語は、例えば医薬組成物において、活性成分（１種類もし くは複数種類）及び担体を構成する不活性成分（１種類もしくは複数種類）を含 む製品のほか、２種類以上の成分の組み合わせ、複合体生成もしくは凝集から、 又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他の型の反応もしく は相互作用から直接もしくは間接的に生じるあらゆる製品を含むことが意図され ている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容 し得る担体を混合することにより作製されるあらゆる組成物を包含する。 本発明の化合物は１つ以上の非対称炭素原子を含むことができ、かつラセミ化 合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じてもよく、光学異 性体を含む全ての可能な異性体が本発明の範囲内に含まれる。 本願を通じて、以下の略語をそれに続く意味で用いる： Ｂｕ ブチル Ｂｎ ベンジル ＢＯＣ、Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イルオキ シトリス／ジメチルアミノ）−ホスホニウム ＣＢＺ、Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ ジクロロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＣＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＳＣ 炭酸Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジル ＤＴＴ ジチオスレイトール ＥＤＣ 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド Ｅｔ エチル ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯＨ エタノール ｅｑ． 当量 ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝突質量分析 ＨＢＧＦ ヘモグロビン成長因子 ＨＯＡｃ 酢酸 ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＨＯＢＴ、ＨＯＢｔ ヒドロキシベンズトリアゾール ＨＳ ヒト血清 ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｍｅ メチル ＭＨｚ メガヘルツ ＭＰＬＣ 中速液体クロマトグラフィー ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水 Ｐｈ フェニル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ テトラメチルシラン 式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩には、例えば非毒性無機もしくは有機酸 から形成される、式Ｉの化合物の通常の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が含ま れる。例えば、このような通常の非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水 素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されるもの；有機酸、例 えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、２−ア セトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン ジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等から調製される塩が含まれる。 本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性もしくは酸性部分を有する式Ｉの化 合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般には、これらの 塩は、遊離塩基又は酸を化学量論的量又は過剰量の所望の塩形成無機又は有機酸 又は塩基と適切な溶媒又は様々な組み合わせの溶媒中で反応させることにより調 製する。 本発明は、グルカゴンの作用をその受容体の位置で阻害し、それにより糖新生 速度及び血漿中のグルコース濃度を低下させ る方法に関する。したがって、式Ｉの化合物を、グルカゴン濃度の上昇によって 介在される咄乳動物の疾患状態の予防又は治療において用いることができる。こ のような疾患状態の例には糖尿病、肥満症、高血圧症、及び悪液質等が含まれる 。 式Ｉの化合物は、通常、標準的な薬学的実務に従って、医薬組成物として処方 する。したがって、本発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る担体又は希 釈剤を含む医薬組成物にも関する。用いられる薬学的担体は、例えば、固体であ っても液体であってもよい。固体担体には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラ チン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン 酸等が含まれる。液体担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水等が 含まれる。同様に、担体は時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル 又はジステアリン酸グリセリルを、単独で、又はワックスと共に含むことができ る。 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を標準的な医薬担体と通常の手順に従って組み 合わせることにより調製される通常の投与形態で投与する。また、式Ｉの化合物 は、既知の第２の治療土上活性の化合物と組み合わせて通常の投与形態で投与す ることもで きる。これらの手順には、所望の調製に合わせて、混合、造粒及び圧縮又は溶解 が含まれ得る。 本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤又は同化し得る食用に適する担体 と共に、医薬組成物として経口投与することができ、又はハードもしくはソフト シエルカプセル内に封入することができ、又は打錠して錠剤とすることができ、 又は食物に直接組み込むことができる。舌下投与を含む経口治療的投与に対して は、これらの活性化合物を賦形剤に組み込み、錠剤、ピル、カプセル、アンプル 、サシェイ、エリキシル、懸濁液、シロップ等の形態で用いることができる。こ のような組成物及び調製品は少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべ きである。もちろん、これらの組成物における活性化合物のパーセンテージは変 化してもよく、その単位の重量の約２パーセントないし約６０パーセントである ことが好都合であり得る。このような治療上有用な組成物における活性化合物の 量は有効投与量が得られるようなものである。 また、錠剤、ピル、カプセル等は結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビ アゴム、コーンスターチもしくはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウ ム；崩壊剤、例えば、コー ンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えば、ステアリン酸 マグネシウム；及び甘味料、例えば、ショ糖、乳糖もしくはサッカリンを含むこ ともできる。投与単位形態がカプセルである場合、上述の型の材料に加えて、脂 肪油のような液体担体を含むことができる。 様々な他の材料がコーティングとして、又は投与単位の物理形態を修正するた めに存在していてもよい。例えば、錠剤をシェラック、糖又はその両者でコート することができる。シロップ又はエリキシルは、活性成分に加えて、甘味料とし てのショ糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料及び香味料、例 えば、チェリーもしくはオレンジフレーバーを含んでいてもよい。 また、これらの活性成分は非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮内又は皮 下に投与することもできる。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキ シプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合して、水中で調製するこ とができる。分散剤も、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及び それらの混合物中に調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下において 、これらの調製品は微生物の成長を 防止するために保存剤を含む。 注射に適する医薬形態には、無菌の水溶液もしくは分散液及び無菌の注射用溶 液もしくは分散液を即時調製するための無菌の粉末が含まれる。全ての場合にお いて、これらの形態は無菌でなければならず、注入が容易である程度まで流動性 でなければならない。これは製造及び貯蔵条件下において安定でなければならず 、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。 その担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロ ピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、 及び植物油を含む、溶媒又は分散媒体であり得る。 式Ｉの化合物は、液体、固体又は半固体の形態で局所投与することもできる。 液体には溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。固体には粉末、湿布等が含 まれる。半固体にはクリーム、軟膏、ゲル等が含まれる。 本発明による点滴剤には無菌の水性もしくは油性溶液又は懸濁液が含まれ、任 意に殺菌剤及び／又は殺真菌剤及び／又は他の適切な保存剤を含み、かつ任意に 表面活性剤を含む適切な水溶液に活性成分を溶解することにより調製することが できる。 本発明によるローションには皮膚又は眼への塗布に適するものが含まれる。眼 用ローションは任意に殺菌剤を含む無菌の水溶液を含むことができ、点滴剤の調 製に類似する方法により調製することができる。皮膚に塗布するためのローショ ン又はリニメント剤は、皮膚の乾燥を促進して冷やすための薬剤、例えば、アル コールもしくはアセトン、及び／又はグリセロールのような加湿剤又はヒマシ油 もしくはラッカセイ油のような油を含んでいてもよい。 本発明によるクリーム、軟膏又はペーストは外用のための活性成分の半固体処 方である。これらは、単独で微細化された、もしくは粉末化された形態の活性成 分を適切な機器の助けを借りてグリース状もしくは非グリース状基剤と混合する ことにより製造することができる。この基剤は炭化水素、例えば、硬、軟もしく は液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘漿薬；天然油、例えば、 扁桃油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油もしくはオリーブ油；羊毛脂 もしくはその誘導体、又は脂肪酸、例えば、ステアリン酸もしくはオレイン酸を アルコール、例えば、プロピレングリコールもしくはマクロゲル（ｍａｃｒｏｇ ｅｌ）と共に含むことができる。この処方は、 あらゆる適切な表面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性もしくは非イオン 性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステル又はそれらのポリオキシエチレン誘 導体を含んでいてもよい。懸濁剤、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体又はシ リカのような無機物質、及び他の成分、例えば、ラノリンを含めることもできる 。 本発明の化合物は、例えば液滴もしくはスプレーとして、鼻内に；鼻内もしく は経口吸入により；直脳から；経皮で；又は膣から投与することもできる。 ここに開示される使用方法に対する式Ｉの化合物の量は、選択される化合物、 投与方式、治療しようとする状態の性質及び重篤度、及び医師の裁量に任される 他の因子に応じて変化する。糖尿病及び／又は高血糖症を治療するための代表的 な投与計画は、式Ｉの化合物を動物体重キログラム当たり約０．００１ミリグラ ムないし約１００ミリグラムの一日用量で、好ましくは一回用量もしくは１日２ ないし６回の分割用量、又は徐放性形態で投与することを含み得る。７０ｋｇの 成人の場合、全一日用量は一般に約０．０７ミリグラムないし約３５０ミリグラ ムである。この投与計画は最適な治療応答か得られるように調節 することができる。 式Ｉに類似する化合物が、従来、サイトカイン阻害剤（ＷＯ９３／１４０８１ ；ＷＯ９５／０３２９７）、抗炎症剤（ＷＯ９６／０３３８７）、及びプロテイ ンキナーゼ阻害剤（ＷＯ９６／１８６２６）として記載されている。これらの刊 行物のうち、グルカゴン受容体の拮抗作用による糖尿病の治療を記載し、又は請 求するものはない。 本発明の化合物は、例えば、Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ ｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅ Ｓｔｒｕ ｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ ｏ ｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋ ｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編，第５巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏ ｒｄ，１９８４，４５７−４９８頁に記載されるもののような幾つかの一般的な 合成方法により調製することができる。本発明の化合物は添付の反応図式に示さ れる手順により調製することができる。イミダゾール核を調製するための３つの 一般的な方法が反応図式１及び２に略述されている。 第１の方法（反応図式１）においては、適切に保護されたアルコール（１）（ 例えば、Ｒ₁が４−ピリジルである場合、（１）は４−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシメチルピリジン）である)を強塩基、例えば、リチウムジイソプロピ ルアミド又はｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、生じたアニオンを適切なＮ ，Ｏ−ジメチルヒドロキサミド（２）と反応させて保護されたα−ヒドロキシケ トン（３）を得る。次に、この保護されたα−ヒドロキシケトンを適切に機能化 したアルデヒド（４）と、酢酸中の酢酸銅（ＩＩ）及び酢酸アンモニウムの存在 下において縮合させ、所望の化合物（５）を形成する。 反応図式１ 第２の方法（反応図式２）においては、ヘテロアリールメタン（６）（例えば 、Ｒ₄が４−ピリジルである場合、（６）は４−ピコリンである)を強塩基、例え ば、リチウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、 生じたアニオンをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキサミド（２）と反応させてケトン（７ ）を得る。ケトン（７）を二酸化セレン酸化することによりジオン（８）を得 た後、適切に機能化されたアルデヒド（４）と、酢酸中の酢酸アンモニウムの存 在下において縮合し、所望のイミダゾール（５）を形成する。 反応図式２ 上述の様々な合成法においては、ヒドロキシル及びアミノ基のような官能基の 保護及び脱保護が必要であり得る。適切な保護基の選択並びに保護基を導入及び 除去するための方法は当該技術分野における熟練者の知識の範囲内にあり、また 標準的な参考書籍、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ ｓ ｉｎ Ｏｒ ａｎｉｃ Ｓ ｎｔｈｅｓｉｓ ，第２版，Ｊｏｈ ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１にも記述されている。 以下の例は本発明をより十分に説明するために示されるもので、いかなる方法 によっても本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。 実施例１ ２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリ ジル）イミダゾール 工程Ａ．４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジン 塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の４−ピリジルカルビノール（５０．３ｇ、０ ．４６モル）の溶液に、乾燥窒素雰囲気下において、トリエチルアミン（９７ｍ Ｌ、０．６９モル）を添加した。この混合物に、塩酸ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチ ルシリル（８３．７ｇ、０．５５５モル）を冷却しなから（Ｔ ３４℃）滴下に より添加した。次に、このスラリーを濾過し、溶媒を回転蒸発（ｒｏｔｏｅｖａ ｐｏｒａｔｉｏｎ）により除去した。その残滓をトルエン中に懸濁させて濾過し 、溶媒を回転蒸発により除去した。その残滓をジエチルエーテル中に懸濁させて 濾過し、溶媒を回転蒸発させた。同じプロセスをヘキサンを用いて繰り返し、４ −ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピリジンを褐色油として得た。工程Ｂ．４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド 塩化メチレン（７５０ｍＬ）中の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンの攪 拌冷却懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン（２１１ｍＬ、１．５１モル）を滴 下により添加した。この混合物に、塩化４−フルオロベンゾイル（１００ｇ、０ ．６３モ ル）を３５分間にわたって滴下により添加した。添加が完了した後、この反応混 合物を室温で一晩攪拌した。微細沈殿が形成した。この反応混合物を濾過し、そ の濾液を水（２Ｌ）に添加した。その有機相を分離し、水及び飽和塩溶液で連続 的に洗浄した。その溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を回転蒸 発により除去した。その残滓をトルエンと共に共沸して溶媒を回転蒸発により除 去し、高真空下で汲み出して表題の化合物を金黄色油として得た。工程Ｃ．４−ピリジル−ｔ−ブチジメチルシリルオキシメチル４−フルオロフェ ニルケトン 温度計、乾燥窒素ガス導入口、添加ロート及び機械的攪拌機を備える２Ｌ三首 丸底フラスコにＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６５ｍＬ、０ ．４６モル）を添加した。イソプロピルアルコール／ドライアイス浴で−２０℃ に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ溶液２１０ｍＬ、 ０．５３モル）を添加した。−１５℃で３０分間攪拌した後、−２０℃に冷却し た。４−ｔ−ブチジメチルシリルオキシメチルピリジン（９８．２ｇ、０．４４ モル）をそのまま３０分間にわたって添加した。−２０℃で４５分間攪拌した。 この混合物にＴＨＦ（９０ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル −ベンズアミド（８４．５ｇ、０．４６モル）の溶液を３０分間にわたって添加 した。その暗色溶液を０℃で１時間攪拌した後、室温まで３０分間、徐々に暖め た。この反応物を、塩化アンモニウム（１００ｇ）を含む水（５００ｍＬ）に注 ぎ入れた。室温で１０分間攪拌した後、その溶液を酢酸エチルで抽出した（３回 ）。合わせた有機抽出物を水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄した。合わせた水層 を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた。その溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。その残滓を、 ヘキサン中の１５−５０％酢酸エチル（合計１７Ｌ）で溶出するシリカゲルでの フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除 去し、表題の化合物を琥珀色の油として得た（１２０．４ｇ、収率７４％）。工程Ｄ．２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール 酢酸（２ｍＬ）中の工程Ｃからの４−ピリジル−ｔ−ブチジメチルシリルオキ シメチル４−フルオロフェニルケトン（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液 に酢酸銅（ＩＩ）（１０５．１ ｍｇ、０．５８ミリモル）、次いで固体酢酸アンモニウム（２２２ｍｇ、２．８ ９ミリモル）及び４−ブロモベンズアルデヒド（６６．８ｍｇ、０．３６ミリモ ル）を添加した。この反応物を１００℃で２．５時間攪拌した後、０℃に冷却し た。氷（１．５ｇ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）を添加した。水酸化アンモニウム 溶液（４ｍＬ）を滴下により添加した。飽和塩化アンモニウム溶液（１．５ｍＬ ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。相を分離し、水相を酢 酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機相を水及び飽和塩溶液で連続的に洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、その残 滓を、塩化メチレン中の１−２％メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシ ュカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物をＴＬＣにより均質 化し、黄色固体として単離した（６７ｍｇ、収率５９％、ｍｐ．２７４−５℃） 、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３９４、３９６（Ｍ＋１）⁺。 ４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及び４−ブロモベンズ アルデヒドの代わりに、それぞれ、適切に置換されたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル ベンズアミド及び置換ベン ズアルデヒドを用いたことを除いて実施例１に記載されるものに類似する方法に より、以下の化合物を調製した。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３７４（ Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋ １）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋１ ）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋１）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ｎ−ヘプチフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル （ＣＩ）ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ＋１）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）⁺ 。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ＋１）⁺ 。 ２−（３−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３９４、３９６（Ｍ＋ １）⁺。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３５Ｏ０Ｍ＋１）⁺。 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３８４、３８６ （Ｍ＋１）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋１）⁺。 ２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３８４、３８６ （Ｍ＋１）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−（４−トリフル オロメチルフェニル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３８４（ Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−ビフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ＋１）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ナフチル）−５−（４−ピリジル ）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋１）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ナフチル）−５−（４−ピリジル ）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋１）⁺。 ２−（５−ブロモ−２−チエニル）−４−（４−フルオロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ ＝４００、４０２（Ｍ＋１）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェノキシフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）⁺ 。 ２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４００、４０２ （Ｍ＋１）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋１）⁺。 ２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋ １）⁺。 ２−（３−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３５０（Ｍ＋１）⁺。 ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、質量スペク トル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ＋１）⁺。 ２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４１２ 、４１４（Ｍ＋１）⁺。 ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３６８ （Ｍ＋１）⁺。 ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−（３−トリフル オロメチルフェニル）イミダゾール、質量スペクトル（Ｃ１）ｍ／ｅ＝３８４（ Ｍ＋１）⁺。 ２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋１ ）⁺。 ２−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−ピリ ジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋１）⁺。 ４−（３−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４００、４０２（ Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４００、４０２ （Ｍ＋１）⁺。 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリジル）イ ミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３６６、３６８（Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリジル） イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−ブロモフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリジル）イミダゾ ール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３７６、３７８（Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−（ ４−フルオロフェニル−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ ＣＩ）ｍ／ｅ＝４７４（Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリ ジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋１）⁺。 ２−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリ ジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３６６（Ｍ＋１）⁺。 ２−（３−クロロフェニル）−４−（４−ヨードフェニル）−５−（４−ピリ ジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−ブロモフェニル）−５−（４−ピリ ジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４１０、４１２（Ｍ＋１ ）⁺。 ２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４−トリフルオ ロメチルフェニル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４００（Ｍ ＋１）⁺。 ２−（３−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４−トリフルオ ロメチルフェニル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４００（Ｍ ＋１）⁺。 ２−（４−クロロフエニル）−４−（２−フエノキシフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋１）⁺ 。 ４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ク ロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ） ｍ／ｅ＝４４０、４４２（Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−エトキシフェニル）−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３７６（Ｍ＋１）⁺。 実施例２ ２−（４−アミノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリ ジル）イミダゾール １０％パラジウム付着炭素（１２ｍｇ）を含むエタノール（２ｍＬ）及び酢酸 エチル（１ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）−４−（４−フルオロフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール（実施例１に記載される方法に従って 調製、２５ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液を水素雰囲気下（１気圧）において ４時間攪拌した。フラスコの内容物を遠心して触媒を除 去した。溶媒を除去し、その触媒を新鮮な酢酸エチルで洗浄して遠心した（３回 ）。合わせた有機相を回転蒸発させ、その残滓を、塩化メチレン中の０−５％メ タノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製した。所望の画分を集めて合わせ、溶媒を回転蒸発により除去して表題の化 合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、収率８８％）、質量スペクトル（ＣＩ） ｍ／ｅ＝３３１（Ｍ＋１）⁺。 実施例３ ４−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジ ル）イミダゾール 工程Ａ：３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド 塩化メチレン（５０ｍＬ）中の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（４． ８ｇ、５０ミリモル）の混合物にトリエチルアミン（１１．１ｇ、１０９ミリモ ル）を滴下により添加した。 ０℃に冷却した後、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の塩化３−ブロモベンゾイル（ １０ｇ、４５．６ミリモル）の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室 温で一晩攪拌した。反応フラスコの内容物を、ジエチルエーテルで湿らせたセラ イト濾過助剤のパッドを通して濾過した。続いて、その濾過パッドを新鮮なジエ チルエーテルで２回洗浄した。合わせた有機相の溶媒を回転蒸発により除去した 。その残滓を、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を濃厚な無色 のゴム状物質として単離した（９．４６ｇ、収率８５％）。工程Ｂ：３−ブロモフェニル４−ピリジルメチルケトン ＴＨＦ（６ｍＬ）及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液９．８ ｍＬ）中のＬＤＡ（ジイソプロピルアミンから調製（２．１７ｇ、２１．５ミリ モル）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−ピコリン（１．８２ｇ 、１９．５ミリモル）の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を−７８℃ ないし−３０℃で４５分間攪拌した。その後、この反応混合物を−７８℃に冷却 し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド （５ｇ、２０．５ミ リモル）（５ｇ、２０．５ミリモル）の溶液を滴下により添加した。この反応混 合物を−３０℃まで徐々に暖めながら１時間攪拌した。その後、反応を飽和塩化 アンモニウム溶液（５ｍＬ）で停止させた。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽 出した（２回）。合わせた有機相を水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、その粗製生成物を、 ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物をクリーム色の固体として単 離した（７８５ｍｇ、収率１４％）、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝２７６、 ２７８（Ｍ＋１）⁺。工程Ｃ：１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−ピリジル）−エタン−１，２ −ジオン 酢酸（５０ｍＬ）中の３−ブロモフェニル４−ピリジルメチルケトン（工程Ｂ に従って調製、１．９７８ｇ、７．１７ミリモル）の溶液に二酸化セレン粉末（ ７９６ｍｇ、７．１７ミリモル）を添加した。この反応混合物を１００℃で４０ 分間攪拌した。その後、この反応物を０℃に冷却し、炭酸カリウムの飽和溶液を ｐＨ〜９まで添加した。この混合物を酢酸エチルで抽 出し（２回）、合わせた有機相を水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄して無水硫酸 ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、その粗製生成物を、ヘ キサン中の１０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を淡黄色固体として単離した （８０７ｍｇ、収率３９％）。工程Ｄ：４−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール 酢酸（１０ｍＬ）中の工程Ｃ（４００ｍｇ，１．３８ミリモル）からの１−（ ３−ブロモフェニル）−２−（４−ピリジル）−エタン−１，２−ジオンの溶液 に酢酸アンモニウム（１．０６ｇ、１３．８ミリモル）及び４−クロロベンズア ルデヒド（２４２ｍｇ、１．７２ミリモル）を添加した。この反応混合物を１０ ０℃で３時間攪拌した。その反応物を０℃に冷却し、氷及び酢酸エチルを添加し た。濃水酸化アンモニウム溶液をｐＨ〜１０まで添加した。相を分離し、水相を 酢酸エチルで抽出した（２回）。有機相を合わせ、水及び飽和塩溶液で連続的に 洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、その 粗製生成物を、塩化メチレン中の０−３％ メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ り精製した。表題の化合物を淡黄色−オレンジ色固体として単離した（２７０ｍ ｇ、収率４８％）、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝４１０、４１２（Ｍ＋１）⁺ 。 ４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及び４−ピコリンの代 わりに、それぞれ、適切に置換されたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及 び置換４−ピコリンを用いたことを除いて実施例３に記述されるものに類似する 方法により、以下の化合物を調製した。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−エ チル−４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ＝３６４（ Ｍ＋１）⁺。 ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ ｅ＝４１８（Ｍ＋１）⁺。 実施例４ ２−（４−アジドフェニル）−４−（３−ヨードフェニル）−５−（４−ピリジ ル）イミダゾール 工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ヨードベンズアミド ＥＤＣ（６．９１ｇ、３６ミリモル）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３ −ヨード安息香酸（７．４１ｇ、３０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（７． ６１ｇ、８．２７ｍＬ、７５ミリモル）、塩酸Ｎ−メトキシ−メチルアミン（３ ．５３ｇ、３６ミリモル）の冷却溶液に０℃で添加した。この混合物を室温で３ 日間攪拌した。水を添加して相を分離した。水相を塩化メチレンで２回抽出した 。合わせた有機相を水（２×）及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、生成物を、ヘキサン中の１ ７−２８％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ フィーにより精製して無色の油を得た（７．６７ｇ、収率８８％）；ＴＬＣで均 質、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ ２９２．１（Ｍ＋１）⁺。工程Ｂ：３−ヨードフェニル４−ピリジルメチルケトン ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液８． ４ｍＬ）中のジイソプロピルアミンから調製したリチウムジイソプロピルアミド の溶液（２．１２ｇ、２．７５ｍＬ）に、−４５℃で、４−ピコリン（１．９６ ｇ、２．０４ｍＬ）を滴下により添加した。この黄色／オレンジ色の反応混合物 を−２０ないし−４５℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程Ａから のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ヨードベンズアミドの溶液を−３０℃で滴下 により添加した。この攪拌反応混合物を４時間にわたって５℃に暖めた。０ない し５℃で塩化アンモニウムの１／２飽和溶液を添加することにより反応を停止さ せた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水 及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回 転蒸発により除去し、その残滓を、ヘキサン中の２０−６５％酢酸エチルで溶出 するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の 化合物を黄色固体として得た（２．１５ｇ、収率６４％）、質量スペクトル（Ｃ Ｉ）ｍ／ｅ ３２４．１（Ｍ＋１）⁺。工程Ｃ：１−（３−ヨードフェニル）−２−（４−ピリジル）エタン−１，２− ジオン 脱気氷酢酸（２２ｍＬ）中の工程Ｂからの３−ヨードフェニル４−ピリジルメ チルケトン（３．０９ｇ、９．５７ミリモル）及び二酸化セレン粉末（１．０６ ２ｇ、９．５７ミリモル）の混合物を、暗所において、９０℃に３０分間加熱し た。この反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。水（ １４０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２６ｇ）の溶液を、この反応混合物に、ｐＨが 〜８に到達するまで注意深く滴下により添加した。有機相を分離し、水相を追加 の炭酸カリウム溶液でｐＨ１０まで処理した。その後、その水相を酢酸エチルで 抽出した（３回）。合わせた有機相を水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、その残滓を、ヘキ サン中の２０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより暗所で精製して表題の化合物を黄色固体として得た（１ ．３ｇ、収率４０％）、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ ３３８．１（Ｍ＋１）⁺ 。工程Ｄ：２−（４−アジドフェニル）−４−（３−ヨードフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール ［注：この反応、並びに乾燥、回転蒸発及びカラムクロマトグラフィーを含む 引き続く操作は可能な限り暗い場所で行うことが重要である。この生成物は非常 に感光性である。］ 氷酢酸（１０ｍＬ）中の工程Ｃからの１−（３−ヨードフェニル）−２−（４ −ピリジル）エタン−１，２−ジオン（１．３ｇ、３．８６ミリモル）の溶液に 、乾燥窒素雰囲気下において、酢酸アンモニウム（３．０ｇ、３９ミリモル）、 次いで４−アジドベンズアルデヒド（６８１ｍｇ、４．６３ミリモル）を添加し た。この反応混合物を２時間加熱した。０℃に冷却した後、水酸化アンモニウム 溶液をｐＨ８が得られるまで添加した。相を分離した。水相（より多くの水酸化 アンモニウム溶液でｐＨ１０に調整）を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせ た有機層を水及び飽和塩溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ た。溶媒を回転蒸発により除去し、その残滓を、ヘキサン中の２５−８０％酢酸 エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精 製して表題の化合物を淡褐色ガラス状物質として得た（５７９ｍｇ、収率 ３３％）、質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ ４６５．１（Ｍ＋１）⁺。生物学的検定 グルカゴンの結合及びサイトカインの合成又は活性を阻害する本発明の化合物 の能力は以下のイン・ビトロ検定により決定することができる。ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞を用いる¹²⁵Ｉ−グルカゴン結合スクリーニング 試薬は以下のように準備する： １Ｍ ｏ−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ＃３２，００５−、ＭＷ１９８ ．２３）（新たに調製）：１９８．２ｍｇ／エタノールｍｌ。 ０．５Ｍ ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ♯Ｄ−９７７９、ＭＷ１５４．２）（新たに調 製）。 プロテアーゼ阻害剤混合物（１０００×）：ＤＭＳＯのｍｌ当たり５ｍｇのロ イペプチン＋１０ｍｇのベンズ゛アミジン＋４０ｍｇのバシトラシン＋５ｍｇの ダイズトリプシン阻害剤。したがって、１μｌが非特異的結合の検定において１ μＭの最終濃度を生じる。 検定バッファ：２０ｍＭトリス、ｐＨ７．８；１ｍＭ ＤＴＴ； ３ｍＭ ｏ−フェナントロリン。 検定バッファｗ／０．１％ＢＳＡ（標識の希釈専用、したがって、検定におい ては最終的に０．０１％）：１０μｌの１０％ＢＳＡ（熱不活性化）＋９９０μ ｌの検定バッファ。 ¹²⁵Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ♯ＮＥＸ−２０７、受容体等級、２２００Ｃｉ／ ミリモル）：検定バッファｗ／ＢＳＡで５０，０００ｃｐｍ／２５μｌに希釈。 したがって、検定においては最終濃度が〜５０ｐＭ。 検定用のＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の採取 １．集密フラスコから培地を除去した後、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ非含有）及びＥ ｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＦｌＵｉｄ（Ｓｐｅｃｉａ ｌｔｙ Ｍｅｄｉａ，Ｉｎｃ．）で各々１回すすぐ。 ２．１０ｍｌのＥｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ Ｄｉｓｓｏｃ．Ｆｌｕｉｄを添加し 、３７℃で〜４時間保持する。 ３．細胞を穏やかにタップして遊離させ、摩砕し、計数のためにアリコートを 採取し、残りを１０００ｒｐｍで５分間遠心する。 ４．ペレットを、１００μｌ当たり７５０００細胞の割合で、検定バッファ（ ＢＳＡ非含有）に再懸濁する。 あるいは、ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞に由来する膜調製品を全細胞の代わりに同 じ検定容積で用いることができる。膜調製品のタンパク質濃度はバッチ当たりを 基準にして決定する。 グルカゴン結合の阻害の決定は、式Ｉの化合物の存在下におけるＩ¹²⁵−グル カゴンの結合の減少を測定することにより行う。この検定は９６ウェルボックス において行う。以下の試薬を組み合わせる： このボックスを２２℃で６０分間、２７５ｒｐｍの振盪器上でインキュベート する。これらのウェルを、予め浸漬した（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＩ） ）ＣＦ／Ｃフィルターマットを通してＩｎｎｏｔｅｃｈ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ又 はＴｏｍｔｅｃ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて濾過し、氷冷２０ｍＭトリス、ｐ Ｈ７．８バッファで４回洗浄する。フィルターをガンマ・シンチレーションカウ ンターで計数する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． グルカゴン介在疾患の治療を要する哺乳動物におけるグルカゴン介在疾患 の治療方法であって、該哺乳動物に有効量の下記式（Ｉ）のグルカゴンアンタゴ ニスト又はそれらの薬学的に許容し得る塩を投与することを包含する方法。 （ここで、 Ｒ₁は、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていない４− ピリジル、４−ピリミジニル又は４−キノリルであって、該置換基の各々は以下 のものからなる群より独立に選択され、 （１）ハロゲン、 （２）−ＣＮ、 （３）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 10} アルキル−、 （４）−Ｏ−Ｃ_1-10アルキル、 （５）−Ｓ−Ｃ_1-10アルキル、 （６）−ＮＲ₈Ｒ₉、及び （７）−ＮＯ₂； Ｒ₂は、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されているか置換されていな いフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はヘテロアリールであって、該置換 基の各々は以下のものからなる群より独立に選択され、 （１）Ｃ_1-10アルキル、 （２）Ｒ₄、及び （３）Ｒ₄から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ_1-10アル キル； Ｒ₃は、５つまでの置換基で置換されているか置換されていないフェニル、１ −ナフチル、又は２−ナフチルであって、該置換基の各々は以下のものからなる 群より独立に選択され、 （１）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 3} アルキル、 （２）−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル、 （３）アリールがフェニル及びナフチルからなる群より選 択される−Ｏ−アリール（ただし、Ｒ₃がフェニルである場合には該−Ｏ−アリ ール基はメタ（すなわち３−）位には位置しない）、 （４）−Ｏ−ヘテロアリール、 （５）−ＮＯ₂、 （６）ハロゲン、 （７）−Ｓ−ＣＨ₃、 （８）−Ｓ（Ｏ）_mＣ_1-2アルキル、 （９）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ₈、 （１０）−Ｓ（Ｏ）_mＮＲ₈Ｒ₉、 （１１）−Ｏ（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_pＮＲ₈Ｒ₉、 （１２）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-2アルキル、 （１３）−ＣＯ₂Ｃ_1-2アルキル、 （１４）−ＣＯ₂（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＯＮＲ₈Ｒ₉、 （１５）−ＺＣ（Ｏ）Ｒ₈、 （１６）−ＣＮ、 （１７）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （１８）アミノ、 （１９）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₈、 （２０）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈ＯＲ₉、 （２１）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２２）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₁、 （２３）−Ｃ（＝ＮＯＲ₂₁）Ｒ₈、 （２４）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₅）ＳＲ₁₁、 （２５）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₅）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２６）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄）ＳＲ₁₁、 （２７）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２８）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２９）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、 （３０）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＮＲ₇Ｒ₁₇、 （３１）−Ｃ（＝ＮＲ₁₃）ＮＲ₈Ｒ₉、 （３２）−Ｃ（＝ＮＯＲ₁₃）ＮＲ₈Ｒ₉、 （３３）−Ｃ（＝ＮＲ₁₃）ＺＲ₁₁、 （３４）−ＯＣ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （３５）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＣＦ₃、 （３６）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、 （３７）５−（Ｒ₁₈）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル 又は （３８）４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４，５−ジヒドロ−１，２，４ −オキサジアゾル−１，３−イル； Ｒ₄は、 （１）−ＯＲ₈、 （２）−ＮＯ₂、 （３）ハロゲン、 （４）−Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₁、 （５）−ＳＲ₈、 （６）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ₈、 （７）−Ｓ（Ｏ）_mＮＲ₈Ｒ₉、 （８）−ＮＲ₈Ｒ₉、 （９）−Ｏ（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_pＮＲ₈Ｒ₉、 （１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 （１１）−ＣＯ₂Ｒ₈、 （１２）−ＣＯ₂（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＮＲ₈Ｒ₉、 （１３）−ＺＣ（Ｏ）Ｒ₈、 （１４）−ＣＮ、 （１５）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （１６）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₈、 （１７）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈ＯＲ₉、 （１８）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （１９）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₁、 （２０）−Ｃ（＝ＮＯＲ₂₁）Ｒ₈、 （２１）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₅）ＳＲ₁₁、 （２２）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＮＲ₁₅）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２３）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄）ＳＲ₁₁、 （２４）−ＮＲ₁₀Ｃ（＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２５）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２６）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₀、 （２７）−Ｃ（＝ＮＲ₁₃）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２８）−Ｃ（＝ＮＯＲ₁₃）ＮＲ₈Ｒ₉、 （２９）−Ｃ（＝ＮＲ₁₃）ＺＲ₁₁、 （３０）−ＯＣ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （３１）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＣＦ₃、 （３２）−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＯＲ₁₀、 （３３）５−（Ｒ₁₈）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、 （３４）４−（Ｒ₁₂）−５−（Ｒ₁₈Ｒ₁₉）−４，５−ジ ヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、又は （３５）アジド、 であり； Ｒ₇及びＲ₁₇は各々独立に水素もしくはＣ_1-4アルキルから選択されるか、又は Ｒ₇及びＲ₁₇はそれらが結合する窒素と共に５ないし７員の複素環を形成し、該 環は酸素、イオウもしくはＮＲ₂₂から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み ； Ｒ₈及びＲ₉は以下のものから独立に選択され、 （１）水素、 （２）ヘテロシクリル、 （３）ヘテロシクリルアルキル、及び （４）Ｒ₁₁；又は Ｒ₈及びＲ₉はそれらが結合する窒素と共に５ないし７員の複素環を形成し、該 環は酸素、イオウもしくはＮＲ₁₂から選択される追加のヘテロ原子を任意に含み ； Ｒ₁₀及びＲ₂₀は各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₁は、 （１）Ｃ_1-10アルキル、 （２）ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、 （３）Ｃ_2-10アルケニル、 （４）Ｃ_2-10アルキニル、 （５）Ｃ_3-7シクロアルキル、 （６）Ｃ_5-7シクロアルケニル、 （７）アリール、 （８）アリール−Ｃ_1-10アルキル、 （９）ヘテロアリール、又は （１０）ヘテロアリール−Ｃ_1-10アルキル、 であり； Ｒ₁₂は、 （１）水素、 （２）−Ｃ（Ｚ）Ｒ₁₃、 （３）任意に置換されているＣ_1-4アルキル、 （４）任意に置換されているアリールＣ_1-4アルキル、又は （５）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₂₅、 であり： Ｒ₁₃は、 （１）水素、又は （２）Ｒ₂₅、 であり； Ｒ₁₄及びＲ₂₄は各々独立に以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）アルキル、 （３）ニトロ、又は （４）シアノ； Ｒ₁₅は、 （１）水素、 （２）シアノ、 （３）Ｃ_1-4アルキル、 （４）Ｃ_3-7シクロアルキル、又は （５）アリール、 であり； Ｒ₁₈及びＲ₁₉は各々独立に以下のものから選択され、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）置換基がハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、アミノもしくは カルボキシであり得る置換アルキル、 （４）置換基がハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり 得る、任意に置換されているアリール、 （５）置換基がハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、アミノもしくはカルボキシであり 得る、任意に置換されているアリールアルキル；又は Ｒ₁₈及びＲ₁₉は一緒にオキソもしくはチオキソを表し； Ｒ₂₁は、 （１）Ｒ₁₃、 （２）薬学的に許容し得るカチオン、又は （３）アロイル、又は （４）Ｃ_1-10アルカノイル、 であり； Ｒ₂₂はＲ₁₀又はＣ（Ｚ）−Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₂₅は、 （１）Ｃ_1-10アルキル、 （２）Ｃ_3-7シクロアルキル、 （３）ヘテロシクリル、 （４）アリール、 （５）アリールＣ_1-10アルキル、 （６）ヘテロシクリル−Ｃ_1-10アルキル、 （７）ヘテロアリール、又は （８）ヘテロアリールＣ_1-10アルキル、 であり； Ｚは酸素又はイオウであり； ｍは１又は２であり； ｎは１ないし１０であり； ｐは１ないし１０である。） ２． 前記グルカゴンアンタゴニストが式Ｉの化合物であり、ここで、 Ｒ₁は、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていない４− ピリジルであって、該置換基の各々は、 （１）ハロゲン、 （２）−ＣＮ、 （３）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 10} アルキル−、 （４）−Ｏ−Ｃ_1-10アルキル、 （５）−Ｓ−Ｃ_1-10アルキル、 （６）−ＮＲ₈Ｒ₉、及び （７）−ＮＯ₂、 からなる群より独立に選択されるものである請求項１の方法。 ３． 前記グルカゴンアンタゴニストが式Ｉの化合物であり、ここで、 Ｒ₂は、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていないフェ ニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はチエニルであって、該置換基の各々は、 （１）Ｃ_1-10アルキル、 （２）Ｒ₄、及び （３）Ｒ₄から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ_1-10アル キル、 からなる群より独立に選択されるものである請求項１の方法。 ４． 前記グルカゴンアンタゴニストが式Ｉの化合物であり、ここで、 Ｒ₃は、５つまでの置換基で置換されているか置換されていないフェニル、１ −ナフチル、又は２−ナフチルであって、該置換基の各々は、 （１）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置 換されているＣ_1-3アルキル、 （２）−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル、 （３）アリールがフェニル及びナフチルからなる群より選択される−Ｏ−ア リール（ただし、Ｒ₃がフェニルである場合には該−Ｏ−アリール基はメタ（す なわち３−）位には位置しない）、 （４）−Ｏ−ヘテロアリール、 （５）−ＮＯ₂、 （６）ハロゲン、 （７）−Ｓ−ＣＨ₃、 （８）−Ｓ（Ｏ）_mＣ_1-2アルキル、 （９）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ₈、 からなる群より独立に選択されるものである請求項１の方法。 ５． 前記グルカゴンアンタゴニストが式Ｉの化合物であり、ここで、 Ｒ₁は、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていない４− ピリジルであって、該置換基の各々は、 （１）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 10} アルキル、 （２）−Ｏ−Ｃ_1-10アルキル、 （３）−Ｓ−Ｃ_1-10アルキル、 （４）−ＮＲ₈Ｒ₉、及び （５）−ＮＯ₂、 からなる群より独立に選択され； Ｒ₂は、１つもしくは２つの置換基で置換されているか置換されていないフェ ニル、１−ナフチル、２−ナフチル又はチエニルであって、該置換基の各々は、 （１）Ｃ_1-10アルキル、 （２）Ｒ₄、及び （３）Ｒ₄から独立に選択される５つまでの基で置換されているＣ_1-10アル キル、 からなる群より独立に選択され； Ｒ₃は、５つまでの置換基で置換されているか置換されていないフェニル、１ −ナフチル、又は２−ナフチルであって、該置換基の各々は、 （１）アルキルが１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されているＣ_{1- 3} アルキル、 （２）−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル、 （３）アリールがフェニル及びナフチルからなる群より選択される−Ｏ−ア リール（ただし、Ｒ₃がフェニルである場合には該−Ｏ−アリール基はメタ（す なわち３−）位には位置しない）、 （４）−Ｏ−ヘテロアリール、 （５）−ＮＯ₂、 （６）ハロゲン、 （７）−Ｓ−ＣＨ₃、 （８）−Ｓ（Ｏ）_mＣ_1-2アルキル、 （９）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ₈、 からなる群より独立に選択され； Ｒ₄は、 （１）−ＯＲ₈、 （２）−ＮＯ₂、 （３）ハロゲン、 （４）−Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₁、 （５）−ＳＲ₈、 （６）−Ｓ（Ｏ）_mＯＲ₈、 （７）−Ｓ（Ｏ）_mＮＲ₈Ｒ₉、 （８）−ＮＲ₈Ｒ₉、 （９）−Ｏ（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_pＮＲ₈Ｒ₉、 （１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 （１１）−ＣＯ₂Ｒ₈、 （１２）−ＣＯ₂（ＣＲ₁₀Ｒ₂₀）_nＣＯＮＲ₈Ｒ₉、 （１３）−ＺＣ（Ｏ）Ｒ₈、 （１４）−ＣＮ、 （１５）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （１６）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）Ｒ₈、 （１７）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈ＯＲ₉、 （１８）ＮＲ₁₀Ｃ（Ｚ）ＮＲ₈Ｒ₉、 （１９）−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）_mＲ₁₁、 （２０）アジド、 であるものである請求項１の方法。 ６． 前記グルカゴンアンタゴニストが、 （１）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２）２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （３）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （５）２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （６）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （７）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ｎ−ヘプチフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （８）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （９）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１０）２−（４−アミノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１１）２−（３−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１２）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロ フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１３）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１４）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１５）２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１６）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−（４− トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （１７）２−（４−ビフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール、 （１８）４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ナフチル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、 （１９）２−（４−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （２０）４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ナフチル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、 （２１）２−（５−ブロモ−２−チエニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２２）４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェノキシフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２３）２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２４）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （２５）２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２６）２−（３−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （２７）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２８）２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２９）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジ ル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （３１）２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３２）２−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （３３）４−（３−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３４）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３５）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリ ジル）イミダゾール、 （３６）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、 （３７）２−（４−ブロモフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリジル） イミダゾール、 （３８）２−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）フェニル） −４−（４−フルオロフェニル−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３９）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４０）２−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （４１）２−（３−クロロフェニル）−４−（４−ヨードフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （４２）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−ブロモフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （４３）２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４−ト リフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （４４）２−（３−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４−ト リフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （４５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール、 （４６）２−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−トリフルオ ロメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４７）２−（４−クロロフェニル）−４−（２−フェノキシフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （４８）４−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４９）４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（４−クロロフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （５０）２−（４−クロロフェニル）−４−（２−エトキシフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、及び （５１）２−（４−アジドフェニル）−４−（３−ヨードフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 からなる群より選択される請求項１の方法。 ７． 以下のものからなる群より選択される化合物： （１）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシカルボニルフェニ ル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２）２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （３）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （５）２−（４−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （６）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （７）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ｎ−ヘプチフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （８）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （９）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１０）２−（４−アミノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１１）２−（３−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１２）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１３）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１４）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （１５）２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フ ルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （１６）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−（４− トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （１７）２−（４−ビフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４ −ピリジル）イミダゾール、 （１８）４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−ナフチル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、 （１９）２−（４−エチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （２０）４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ナフチル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール、 （２１）２−（５−ブロモ−２−チエニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２２）４−（４−フルオロフェニル）−２−（３−フェノキシフェニル）− ５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２３）２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２４）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （２５）２−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２６）２−（３−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、 （２７）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２８）２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （２９）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−（３− トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （３１）２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３２）２−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （３３）４−（３−クロロフェニル）−２−（３，４−ジク ロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３４）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル） −５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３５）２−（３，４−ジタロロフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリ ジル）イミダゾール、 （３６）２−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピ リジル）イミダゾール、 （３７）２−（４−ブロモフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリジル） イミダゾール、 （３８）２−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）フェニル） −４−（４−フルオロフェニル−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （３９）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （４０）２−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （４１）２−（３−クロロフェニル）−４−（４−ヨードフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （４２）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−ブロモフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４３）２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４−ト リフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （４４）２−（３−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−４−（４−ト リフルオロメチルフェニル）イミダゾール、 （４５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５− （３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール、 （４６）２−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−トリフルオ ロメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （４７）２−（４−クロロフェニル）−４−（２−フェノキシフェニル）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール、 （４８）４−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）イミダゾール、 （４９）４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−（４−クロロフェ ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール、 （５０）２−（４−クロロフェニル）−４−（２−エトキシフェニル）−５− （４−ピリジル）イミダゾール、及び （５１）２−（４−アジドフェニル）−４−（３−ヨードフ ェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール。 ７． 前記グルカゴン介在疾患が糖尿病である請求項１の方法。