JP2000501742A - Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）を阻害してサイクリックアデノシン−３′，５′−一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルを増大させることによる、喘息を含めた疾患の治療に有用な、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ＰＤＥIV阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体発明の背景 本発明は、ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）を阻害してサイクリックアデ ノシン−３′，５′−一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルを増大させることにより疾 患を治療するための化合物及び医薬組成物に関する。 多くのホルモンや神経伝達物質は、アデノシン−３′，５′−サイクリック一 リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを増大させることにより組織の機能を調節す る。ｃＡＭＰの細胞内レベルは、合成及び分解を制御する機序により調節される 。ｃＡＭＰの合成は、フォルスコリンなどの物質により直接活性化されるアデニ ルシクラーゼによって、又は特異的アゴニストがアデニルシクラーゼと共役する 細胞表面レセプターに結合することにより間接的に活性化され得るアデニルシク ラーゼによって、制御される。ｃＡＭＰの分解は、グアノシン−３′，５′−サ イクリック一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解をも制御するホスホジ エステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素ファミリーにより制御される。 該ファミリーに関しては、これまでに、その分布が組織毎に異なる７種のメンバ ー（ＰＤＥ Ｉ−VII）が記載されている。これは、ＰＤＥイソ酵素の特異的阻 害剤が種々の組織中のｃＡＭＰを異なるレベルで増大させ得ることを示唆してい る〔ＰＤＥの分布、構造、機能及び調節に関する概説は、Ｂｅａｖｏ ＆Ｒｅｉ ｆｓｎｙｄｅｒ（１９９０）ＴＩＰＳ，１１：１５０−１５５；及びＮｉｃｈｏ ｌｓｏｎら（１９９１）ＴＩＰＳ，１２：１９−２７を参照されたい〕。 ＰＤＥイソタイプ選択的阻害剤を利用することにより、種々の細胞型における ＰＤＥの役割の研究が可能になった。特に、ＰＤＥIVが、多くの炎症性細胞、例 えば好塩基球〔Ｐ．Ｔ．Ｐｅａｃｈｅｌｌら，（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ．１４８２５０３−２５１０〕や好酸球〔Ｇ．Ｄｅｎｔら，（１９９１）Ｂｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０３ １３３９−１３４６〕においてｃＡＭＰの分 解を制御すること、及びこのイソタイプを阻害すると細胞活性化も阻害されるこ とが証明された。さらに、気道平滑筋内のｃＡＭＰが増加すると鎮痙作用が生ず る。その結果として、ＰＤＥIV阻害剤は現在、その抗炎症作用 及び気管支拡張作用により、特に喘息の予防及び治療用の潜在的な抗炎症薬とし て開発が進められている。 ＰＤＥの研究に分子クローニング法を適用することにより、各イソタイプに１ 種以上のイソフォームが存在し得ることが明らかにされた。ＰＤＥIVには４種の イソフォーム（Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ）が存在し、各イソフォームは、げっ歯動物〔 Ｊ．Ｖ．Ｓｗｉｎｎｅｎら，（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ ８６ ５３２５−５３２９〕の場合も、ヒト〔Ｇ．Ｂｏｌｇｅｒら ，（１９９３）Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１３ ６５５８−６５７１〕の場合 も、別個の遺伝子によってコードされることが示された。 多数のＰＤＥIVが存在するということは、個々のイソフォームに対して選択的 な阻害剤が得られ、従って、そのような阻害剤の作用の特異性を増強させ得ると いう期待を抱かせる。これは、種々のＰＤＥIVイソフォームが機能的に異なると の仮定に立脚している。この仮定を支持する間接証拠は、種々の組織における該 イソフォームの選択分布〔Ｓｗｉｎｎｅｎら，１９８９；Ｂｏｌｇｅｒら，１９ ９３；Ｒ．Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅら，（１９９３）Ｇｅｎｅ １２９ ２３９−２ ４７，前掲〕及び 異なる種のイソフォーム間での高度の配列保存に由来する。 今までに、適切な宿主細胞中でｃＤＮＡを発現させることにより機能性組換え 酵素を産生させ得る、ヒトＰＤＥIVのＡ、Ｂ及びＤの全長ｃＤＮＡ〔Ｂｏｌｇｅ ｒら，１９９３ 前掲；Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅら，１９９３ 前掲；Ｍ．Ｍｃｌａ ｕｇｈｌｉｎら，（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８ ６４７０−６ ４７６〕並びにラットＰＤＥIV Ａ、Ｂ及びＤの全長ｃＤＮＡ〔Ｒ．Ｄａｖｉｓ ら，（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６ ３６ ０４−３６０９；ｊ．Ｖ．Ｓｗｉｎｎｅｎ，（１９９１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ ｍ．２６６ １８３７０−１８３７７〕が報告されている。これらのｃＤＮＡは 慣用のハイブリダイゼーション法により分離された。しかし、該方法を用いると 、ヒトやラットのＰＤＥIVＣのｃＤＮＡの一部しか得られない〔Ｂｏｌｇｅｒら ，前掲，１９９３及びＳｗｉｎｎｅｎら，前掲，１９８９並びに国際特許出願Ｗ Ｏ９１／１６４５７〕。 喘息などの炎症性疾患を治療するためのＰＤＥIV阻害剤を合成しようとする試 みは今までのところあまり成功を治めていない。合成されたＰＤＥIV阻害剤の多 くは効力が乏しく且つ／又 は１種以上のＰＤＥイソ酵素を非選択的に阻害するに過ぎない。比較的効力があ り且つＰＤＥIVに対して選択的なＰＤＥIV阻害剤は催吐性をも有すると報告され ている。確かに、この副作用は非常に一般的なものであるために、専門家は、Ｐ ＤＥIV阻害剤を投与した際に起こる嘔吐が機序に基づき得るという考えを発表し ている。 このたび、本発明者は、一連の新規なトリ置換フェニル誘導体を見出した。該 誘導体のメンバーは、構造的に類似した既知化合物に比べ、他のＰＤＥイソ酵素 に対し殆ど又は全く阻害作用を及ぼさない濃度でのＰＤＥIVの効力ある阻害剤で ある。これらの化合物は、ヒト組換えＰＤＥIV酵素を阻害するだけでなく、単離 された白血球においてｃＡＭＰを増加させる。ある種の化合物は、カラギーナン 、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）又は抗原チ ャレンジにより誘発される肺炎症を阻止する。該化合物はさらに、肺炎症に見ら れる気道平滑筋の過応答性（hyperresponsiveness）を抑制する。有利なことに は、本発明の化合物は、良好な経口活性を有し、経口的に有効な投薬量において 、ロリプラム（rolipram）などの既知ＰＤＥIV阻害剤に伴う副作用が殆ど又は全 く認めら れない。従って、本発明の化合物は、医薬、特に喘息や他の炎症性状態の予防及 び治療に有用である。発明の要旨 本発明は、ＰＤＥIVを阻害してｃＡＭＰを増加させることによる疾患の治療に 有用な式Ｉ： の新規な化合物を包含する。 本発明はさらに、特定の医薬組成物、及び式Ｉの化合物を用いることを含む、 ＰＤＥIVを阻害してｃＡＭＰを増加させることによる疾患の治療法をも包含する 。発明の詳細な説明 本発明は、ＰＤＥIVを阻害してｃＡＭＰを増加させることによる疾患の治療に 有用な、式Ｉ： 〔式中、Ｒは、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） ハロ、及び （ｄ） ＣＦ₃ から選択され； Ｒ¹は、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁵ （ここで、ｍは０、１又は２である）、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−Ｒ⁴、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_1-6ハロアルキル）₂ から選択され； Ｒ²及びＲ³は独立に、 （ａ） Ｃ_1-7アルキル、 （ｂ） 置換Ｃ_1-7アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである ）、 （ｃ） 任意にモノ若しくはジ置換された２−フェネチル又は２−インダニル（ ここで、ベンゼン環上の置換基は独立に、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-6アルキル、 （７） Ｎ₃、 （８） −ＣＯ₂Ｈ からなる群から選択される） から選択され； Ｒ⁴は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） 任意にモノ若しくはジ置換されたフェニル、ベンジル又は２−フェネチ ル（ここで、ベンゼン環上の置換基は独立に、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-6アルキル、 （７） Ｎ₃、 （８） −ＣＯ₂Ｈ からなる群から選択される） から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸及びＲ¹¹はそれぞれ独立に、 （ａ） −ＣＦ₃、 （ｂ） Ｃ^1-6アルキル、 （ｃ） 任意にモノ若しくはジ置換されたフェニル、ベンジル又は２−フェネチ ル（ここで、ベンゼン環上の置換基は、独立に、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-6アルキル、 （７） Ｎ₃、 （８） −ＣＯ₂Ｈ からなる群から選択される） から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-6アルキル から選択され；あるいは Ｒ⁶とＲ₇は一緒になって、飽和５員、６員又は７員複素環（該複素環は、ヘテ ロ原子窒素を含み、場合によって、Ｏ若し くはＳ原子である追加のヘテロ原子又はＮＲ⁴を含み、且つ場合によってカルボ ニル基を含む）を形成し得； ＨＥＴは、任意にモノ若しくはジ置換されたピリジル及びイミダゾリル（ここ で、置換基は独立に、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル チオ、ベンジル、２−フェネチル、ＮＨＣＯＲ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ^{1 1} 、ＯＨ、ＣＮ又はＣＦ₃からなる群から選択される）及びそのＮ−オキシドから 選択され； Ｘは、Ｎ，Ｎ→Ｏ又はＣＨから選択される〕 を有する新規な化合物又はその医薬上許容し得る塩を包含する。 この実施態様には、Ｒ²がシクロペンチルであり、Ｒ³がメチルである化合物種 が含まれる。 上記種には、Ｒが、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｃ） ハロ、及び （ｄ） ＣＦ³ から選択され； Ｒ¹が、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁵ （ここで、ｍは０、１又は２である）、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−Ｒ⁴、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_1-6ハロアルキル）₂ から選択され； Ｒ²がシクロペンチルであり； Ｒ³がメチルであり； Ｒ⁴が、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） 任意にモノ若しくはジ置換されたフェニル、ベンジル又は２−フェネチ ル（ここで、ベンゼン環上の置換基は独立に、 （１）ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-6アルキル、 （７） Ｎ₃、 （８） −ＣＯ₂Ｈ からなる群から選択される） から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸及びＲ¹¹がそれぞれ独立に、 （ａ） −ＣＦ₃、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） 任意にモノ若しくはジ置換されたフェニル、ベンジル又は２−フェネチ ル（ここで、ベンゼン環上の置換基は独立に、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-6アルキル、 （７） Ｎ₃、 （８） −ＣＯ₂Ｈ からなる群から選択される） から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれぞれ独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-6アルキル から選択され；あるいは Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって、飽和５員、６員又は７員複素環（該複素環は、ヘテ ロ原子窒素を含み、場合によって、Ｏ若しくはＳ原子である追加のヘテロ原子又 はＮＲ⁴を含み、且つ場合によってカルボニル基を含む）を形成し得； ＨＥＴが、任意にモノ若しくはジ置換されたピリジル及びイミダゾリル（ここ で、置換基は独立に、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル チオ、べンジル、２−フェネチル、ＮＨＣＯＲ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ^{1 1} 、ＯＨ、ＣＮ又はＣＦ₃からなる群から選択される）及ひそのＮ−オキシドから 選択され； Ｘが、Ｎ，Ｎ→Ｏ又はＣＨから選択される化合物群が含まれる。 上記群には、Ｒが、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） ハロ、及び （ｄ） ＣＦ₃ から選択され；且つＲ¹に対してオルト位置にあり； Ｒ¹が、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁵ （ここで、ｍは０、１又は２である）、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−Ｒ⁴、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ₇、 −Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_1-6ハロアルキル）₂ から選択され； Ｒ²がシクロペンチルであり； Ｒ³がメチルであり； Ｒ⁴が、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸及びＲ¹¹がそれそれ独立に、 （ａ） −ＣＦ₃、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ¹⁰がそれぞれ独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-6アルキル から選択され；あるいは Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって、飽和５員、６員又は７員複素環（該複素環は、ヘテ ロ原子窒素を含み、場合によって、Ｏ若しくはＳ原子である追加のヘテロ原子又 はＮＲ⁴を含み、且つ場合によってカルボニル基を含む）を形成し得； ＨＥＴが、任意にモノ若しくはジ置換されたピリジル（ここで、置換基は独立 に、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコ キシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、べンジル、２−フェネチル、ＮＨＣＯＲ⁸、ＮＲ⁹Ｒ^{1 0} 、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ＯＨ、ＣＮ又はＣＦ³からなる群から選択される）及び そのＮ−オキシドから選択され； ＸがＣＨである サブクラスの化合物が含まれる。 当業者には理解されるように、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを包含するもの とする。 本明細書において、アルキルは、直鎖、分枝鎖及び環式構造を含み、Ｃ_1-6ア ルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル 、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むものと定義される。同様 に、Ｃ_1-6アルコキシは、直鎖、分枝鎖又は環式構造を有する１〜６個の炭素原 子からなるアルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例としては、メトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘ キシルオキシなどが挙げられる。また、Ｃ_1-6アルキルチオは、直鎖、分枝鎖又 は環式構造を有する１〜６個の炭素原子 からなるアルキルチオ基を含むものとする。アルキルチオ基の例には、メチルチ オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどが含まれる。例 えば、プロピルチオ基は、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃により表される。Ｃ_1-6ハロアル キルとは、２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味す る。 本発明は以下の化合物により例示される： （ａ） Ｎ-｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝メタンスルホンアミド 、 （ｂ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝ベンゼンスルホンアミ ド、 （ｃ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝トリフルオロメタンス ルホンアミド、 （ｄ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝ｏ−トルエンスルホン アミド、 （ｅ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニルアセチル｝ベンゼンスルホ ンアミド、 （ｆ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニルアセチル｝トリフルオロメ タンスルホンアミド、 （ｇ） （Ｒ）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−２−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシ プロパン−２−イル）エチル｝ピリジン、及び （ｈ） Ｎ−（ｏ−トルオイル）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゼンスルホンアミド 。 本明細書に記載されている化合物のなかには、１つ以上の不斉中心を含み、従 ってジアステレオマーや光学異性体を生成し得るものがある。本発明は、生成し 得るそのようなジアステレオマー並びにそのラセミ化合物及び分離されたエナン チオマーとして純粋な形態物やその医薬上許容し得る塩をも包含するものとする 。 本明細書に記載されている化合物のなかには、オレフィン二重結合を含むもの がある。特に断りのない限り、該化合物はＥ幾何異性体及びＺ幾何異性体を包含 するものとする。 本発明は、第２の実施態様において、本明細書に開示されているような、ＰＤ ＥIVを阻害することにより疾患を治療するための医薬組成物を包含し、該組成物 は、医薬上許容し得る担体及び先に記載の無毒性で治療上有効量の式Ｉの化合物 を含有する。 本発明は、上記実施態様において、本明細書に開示されているような、ＰＤＥ IVを阻害してｃＡＭＰを増加させることにより疾患を治療するための医薬組成物 を包含し、該組成物は、医薬上許容し得る担体及び先に記載の無毒性で治療上有 効量の式Ｉの化合物を含有する。 本明細書において、ある化合物は、ＰＤＥIVの阻害に対する他の全てのＰＤＥ の阻害のＩＣ₅₀濃度比が１００以上であれば、他のＰＤＥに優先してＰＤＥIVを 選択的に阻害する。 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物又はその医薬上許容し 得る塩を含有し、さらに、医薬上許容し得る担体及び場合によって他の治療成分 をも含有し得る。用語「医 薬上許容し得る塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含めた医薬上許容し得る無毒 性塩基から製造された塩を指す。無機塩由来の塩には、アルミニウム、アンモニ ウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、 第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩などが含まれる。特に好ましい のは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩 である。医薬上許容し得る有機無毒性塩基由来の塩には、第１級、第２級及び第 ３級アミンや、天然置換アミン、環状アミンを含めた置換アミン、塩基性イオン 交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベ ンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２ −ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチ ルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン 、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン 、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミ ン、トリチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンな どが含まれる。 以下に記載の治療法の説明において、式Ｉの化合物と言うとき、該化合物は、 その医薬上許容し得る塩をも包含するものとすることが理解されよう。本発明の 化合物は、選択的且つ効力を有するＰＤＥIV阻害剤である。このように作用する 該化合物の能力は、以下の実施例に記載のテストで容易に定量し得る。 従って、本発明の化合物は、望ましくない炎症性応答又は筋痙攣（例えば、膀 胱又は消化管の平滑筋の痙攣）が存在し且つｃＡＭＰレベルを増大させると該炎 症が予防又は軽減されたり、筋肉が弛緩すると予測され得るヒト疾患の予防及び 治療に特に有用である。 本発明の化台物を適用し得る特定の使用には、喘息、特に、喘息を伴う肺炎症 、のう胞性線維症の予防及び治療、又は炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球 肉芽腫、乾せんや他の良性及び悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック、敗血症 性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流損傷（reperfusio n injury）、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人 の呼吸逼迫症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタ ル、動脈性再発狭窄症及び動脈硬化症の治療が含まれる。 本発明の化合物はさらに、感覚ニューロン内のｃＡＭＰを増加させることによ り神経変性炎症を抑制する。従って、該化合物は、過敏状態及び疼痛関連の炎症 性疾患における鎮痛薬、鎮咳薬及び抗痛覚過敏症薬である。さらに本発明の化合 物は、リンパ球内のｃＡＭＰを増加させ、それによって慢性関節リウマチ、強直 性脊椎炎、移植片拒絶反応及び対宿主移植片疾患などの免疫性疾患における望ま しくないリンパ球活性化をも抑制し得る。 また、本発明の化合物は、胃酸の分泌を低下させることが判明しており、従っ て、胃酸の分泌過剰に関わる状態の治療に用い得る。 本発明の化合物は、免疫又は感染性刺激に応答した炎症性細胞によるサイトカ インの合成を抑制する。従って、該化合物は、細菌、菌類又はウイルスが誘発す る敗血症や、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインが主要メディエーター である敗血症性ショックの治療に有用である。また本発明の化合物は、サイトカ インに起因する炎症や発熱を抑制し、従って、慢性関節リウマチ又は変形性関節 炎などの疾患に発生する炎症やサイトカイン仲介慢性組織変性の治療に有用であ る。 細菌、菌類又はウイルス性感染症又はガンなどの疾患におけるＴＮＦなどのサ イトカイン産生過剰により、悪液質及び筋肉消耗が生ずる。本発明の化合物はこ れらの症状を改善し、その結果として、生命の質を向上させる。 さらに本発明の化合物は、脳の特定領域でｃＡＭＰを増加させ、それによって うつ病や記憶障害を防止する。 本発明の化合物は、特定の腫瘍細胞における細胞の増殖を抑制し、従って、腫 瘍の増殖や正常組織の浸潤の阻止に用い得る。 本発明の化合物は、疾患を予防又は治療するための医薬組成物として投与し得 る。本発明は、他の態様により、式（Ｉ）の化合物と１種以上の医薬上許容し得 る担体、賦形剤又は稀釈剤とを含む医薬組成物を提供する。 上記のいずれの治療においても、式Ｉの化合物は、慣用の無毒性の医薬上許容 し得る担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位製剤として、経口、局所、非 経口、経腸投与又は吸入スプレーにより投与し得る。本明細書に用いられている 非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は温浸法が含まれ る。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなど の温血動物の治療に加えて、ヒトの治 療にも有効である。 有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水 性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カ プセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤などの経口投与に適した剤形で あってよい。経口投与用組成物は、当業界では公知の任意の医薬組成物製造法に 従って製造し得る。そのような組成物は、医薬として外観がエレガントで味が美 味な製剤を提供するように、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及ひ保存剤からなる 群から選択される１種以上の物質を含み得る。錠剤は、有効成分と、錠剤の製造 に適した無毒性で医薬上許容し得る賦形剤との混合物を含む。これらの賦形剤は 、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又 はリン酸ナトリウムなどの不活性稀釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーン スターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア； 及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであ ってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、公知方法に従ってコーティ ングし、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期にわたり作用を持続させても よ い。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの 時効性物質を利用してもよい。米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６ ６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の方法に従って該錠剤をコー ティングして、制御放出用の浸透圧治療錠を形成してもよい。 経口製剤は、有効成分を、不活性固体稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン 酸カルシウム若しくはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、又は 有効成分を、水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、液状パラフィン若しくは オリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセル剤として呈示することもできる。 水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した有効成分を含む。 そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分 散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシチン）か、アルキレンオ キシドと脂肪酸との縮合物（例えばポリオキシエチレンステアラート）か、エチ レンオキシドと長 鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール ）か、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合 物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）か、又はエチレン オキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物（例え ばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。水性懸濁剤はさらに 、１種以上の保存剤、例えば、エチル、ｎ−プロピル又はｐ−ヒドロキシベンゾ エート、１種以上の着色剤、１種以上の矯味・矯臭剤、及び１種以上の甘味剤、 例えば、スクロース、サッカリン又はアスパルテームを含み得る。 油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油若 しくは椰子油）又は鉱油（例えば液状パラフィン）に懸濁して調剤し得る。油性 懸濁剤は、増粘剤、例えば、みつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを 含み得る。上述したような甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加すると、美味な経口製 剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を 添加して保存し得る。 水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び 顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合した有 効成分を含む。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は先に記載のものであ る。さらに、賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤を加えてもよい 。 本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。 油性相は、植物油（例えばオリーブ油若しくは落花生油）又は鉱油（例えば液状 パラフィン）、あるいはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然の ホスファチド（例えば大豆やレシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の エステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、並びに前記 部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエート）であってよい。乳剤は、甘味剤及び矯味・矯臭剤をさら に含み得る。 シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ ングリコール、ソルビトール又はスクロースを配合し得る。そのような製剤は、 粘滑剤、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤をさらに含み得る。本発明の医薬組成 物は、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁剤の形態であってよい。該懸濁剤は、上 述の適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公 知方法に従って調剤し得る。滅菌注射可能製剤は、例えば、１，３−ブタンジオ ール中の溶液のような、非経口投与し得る無毒性の稀釈剤又は溶媒中の滅菌注射 可能な液剤又は懸濁剤であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒 は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸 濁化媒体としては滅菌脂肪油が慣用的に用いられている。 このためには、合成モノ又はジグリセリドを含めた任意の無剌激性脂肪油を用い 得る。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に用いられている。 式Ｉの化合物は薬剤を経腸投与するための座薬の形態で投与することもできる 。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが腸内温度では液体であり従 って直腸内で融解して薬剤を放出する適当な無剌激性賦形剤と混合して製造し得 る。そのような物質はココアバターやポリエチレングリコールである。 局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー、液剤又は懸 濁剤などが用いられる。（この用途のためには、局所用製剤として口内洗剤及び うがい薬が含まれる。） 上記状態の治療には、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１４０ｍｇ 、あるいは、１日につき患者１人当たり約０． ５ｍｇ〜約７ｇの投薬量レベルが有用である。例えば炎症は、１日につき体重１ ｋｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇの化合物、あるいは、１日につき患者１人当た り約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物を投与することにより効果的に治療し得る 。 担体物質と組み合わせて単位剤形を製造し得る有効成分の量は、治療を受ける 患者や特定の投与形態に応じて異なる。例えば、ヒト用の経口製剤は、組成物全 体の約５〜約９５％の範囲で変動し得る適切且つ都合の良い量の担体物質と配合 した０．５ｍｇ〜５ｇの有効成分を含み得る。単位剤形は一般に、約１〜約５０ ０ｍｇ）典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ）３００ｍ ｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１，０００ｍｇの有 効成分を含む。 しかし、特定の患者に対する特定の投薬量レベルは、患者の年令、体重、一般 的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ 及び治療を受けている特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因に準じることが理 解されよう。合成法 本発明の化合物は、１９９４年７月７日公開のＷＯ９４／１ ４７４２号若しくは１９９５年６月２９日公開のＷＯ９５／１７３８６号（どち らも本明細書に参照として組み込むものとする）又は以下に記載の方法に従って 製造し得る。類似の方法を用い、例示されている化合物のエナンチオマー又はラ セミ化合物を製造し得ることは当業者には自明であろう。化学 図式１ 図式１に示されている方法に従ってカルボン酸誘導体を調製した。適当なブロ モアリール−１，３−ジオキソランから誘導されたグリニャール試薬をジアステ レオ選択的にアシルスルタムミカエル受容体IIに付加して、トリアリールプロパ ノイルスルタム中間体を得た。次いで、連続的に、適当なリチウムチオレートで の処理、水性水酸化物によるけん化、次いで水性酸性処理を行って、ワンポット 法で、キラル補体（auxiliary）の除去、その後の脱カルボキシル化及びアルデ ヒドの脱保護を行った。このようにして、カルボキシアルデヒド中間体を得た。 該中間体を亜塩素酸ナトリウムで酸化して、カルボン酸中間体１及び２を得た。 酸１及び２を、適当なカルボジイミド及び４−ジメチルアミノピリジンの存在下 にスルホンアミドで処理 してアシルスルホンアミドを調製した。図式２ （１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２− イル）アレーン誘導体の製造法を図式２に示す。適当なジハロアレーンをモノリ チオ化し、次いで、ヘキサフルオロアセトンを加えて、対応ビス（トリフルオロ メチル）カルビノール中間体を得、次いで該中間体を、そのトリメチルシリルエ トキシメチルエーテルとして保護した。該中間体から誘導されたグリニャール試 薬をアシルスルタムミカエル受容体IIにジアステレオ選択的に付加して、トリア リールプロパノイルスルタム中間体を得た。次いで、連続的に、適当なリチウム チオレートでの処理、水性水酸化物でのけん化、次いで水性酸性処理を行って、 ワンポット法で、キラル補体を除去し、次いで脱カルボキシル化した。最後に、 フッ化テトラブチルアンモニウムで処理して第３級アルコールを脱保護し、目的 の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２− イル）アレーン誘導体を得た。図式３ 図式３に示されている方法に従ってアレーンスルホンアミド 誘導体を調製した。適当なアレーンカルボキシアルデヒドとジ１−クロロ−１− （ヘテロアリール）メタンホスホン酸ジフェニル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１ ９９２，５７，１６２２）とを縮合して、対応ジアリールアルキンを得た。酸が 触媒するヨウ化水素の付加、次いでパラジウムが触媒するスタンニル化により、 ビニルチン中間体を得た。該中間体をパラジウム触媒作用により、Ｎ，Ｎ−ビス −（ｐ−メトキシベンジル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミドとカップリン グさせて、対応トリアリールエチレン誘導体を得た。ホウ水素化ナトリウム及び 塩化ニッケル（II）六水和物と反応させて二重結合を還元し、次いで、トリフル オロ酢酸で処理してスルホンアミド部分を脱保護し、ベンゼンスルホンアミド中 間体を得た。該中間体を、適当なカルボジイミド及び４−ジメチルアミノピリジ ンの存在下にカルボン酸と反応させて、アシルベンゼンスルホンアミド中間 体を得た。図式１ 図式２ 図式３ 図式４〜６の化合物を以下に記載のようにラセミ混合物として調製した。図式４ 炭酸カリウムの存在下に、溶媒としてＤＭＦを用い、８５℃で、３，４−ジヒ ドロキシベンズアルデヒドをクロロジフルオロメタンとカップリングし、３，４ −ビスー（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドＸを得た。これを、実施例７ の保護された４−ブロモヘニルビス−トリフルオロメチルカルビノールＸａのリ チウムアニオンと縮合して、第３級アルコールＸＩを得、これを、トルエン溶液 中のＨｕｎｉｇの塩基の存在下に塩化チオニルを用いて対応塩化物ＸIIに変換し た。該塩化物ＸIIを４−ピリジル酢酸エチルのａ−アニオンと縮合し、中間体エ ステル誘導体ＸIIIを得、これを、ＴＨＦ−メタノール−水媒質中の水酸化リチ ウムで加水分解し、次いで、水性塩化アンモニウムで酸性化して、脱カルボキシ ル化中間体ＸIVを得た。ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いてＳＥＭ保護基を除去し、最 終化合物ＸＶを得た。図式５ 化合物ＸＶをｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化して、Ｎ −オキシドＸVIを得た。図式６ ３，４−ジクロロピリジン類似体を以下のように製造した：塩化物ＸIIを、Ｌ ＤＡを用いて生成した３，４−ジクロロピコリンのリチウムアニオンと縮合させ て中間体ＸVIIを得、ＴＨＦ溶液中のＴＢＡＦを用いてＳＥＭ保護基を除去し、 最終生成物ＸVIIIを得た。図式４ 図式５ 図式６ 代表的な化合物を表１〜３に示す。 実施例７ 実施例８ 生理活性定量アッセイ ＰＤＥIVａ酵素を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系の樹立 プロスタサイクリンレセプターを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、先に記 載（Ｙ．Ｂｏｉｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．：２６９，１２１７３−１２１ ７８，１９９４）のようにＧ４１８選択下に増殖させ、１．７５×１０⁶細胞／ １７５ｃｍ²の密度で、α−ＭＥＭ培地：１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ ）；１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、 ｐＨ７．４；及び５００μｇ／ｍ１Ｇ４１８（完全培地）を含有するＴ−１７５ フラスコ（Ｇｉｂｃｏ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＹＴ）に入れた。細胞を３ ７℃、５％ ＣＯ₂下に２４時間インキュベーター中に維持した。次いで、細胞 を、加温した滅菌リン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、２μｇ／ｍｌのＤＮＡ 、及びＯｐｔｉ−ＭＥＭ中９μｇ／ｍｌのリポフェクタミン試薬と共に３７℃、 ５％ＣＯ₂下に７時間インキュベートした。インキュベーション溶液を、２０％ ＦＢＳを含むＯｐｔｉ−ＭＥＭで１：２稀釈し、一晩インキュベートした。一 晩のインキュベーション後、培地を、５００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢを 含む完全培地と取り換えた。コロニーを同定し、さらに特性決定するためにＴ− １７５フラスコ中で増殖させた。全細胞ｃＡＭＰ含量の測定 ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを含む完全培地に １０⁶細胞／１７５ｃｍ²の密度で培養した。フラスコをインキュベーター中３７ ℃、５．０％ ＣＯ₂下に７２時間維持した。培地を取り換え、細胞を一晩増殖 させた。細胞を洗浄し、０．５ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳでプレートから分離 した。細胞懸濁液を１５０ｇ×１０分で遠心分離して、細胞のｃＡＭＰ含量を測 定した。次いで、細胞を０．２×１０⁶細胞／ｍｌの密度でハンクス緩衝塩溶液 中に再懸濁した。細 胞を室温で１５分間予備インキュベートし、次いで、１０μＭのプロスタグラン ジン Ｉ₂（ＰＧＩ₂）及び指示化合物と共にさらに１０分間インキュベートした 。細胞を０．１％ＤＭＳＯ中でインキュベートして基礎ｃＡＭＰレベルを定量し た。ＨＣｌ（最終濃度０．１Ｎ）を加えてインキュベーションを停止し、細胞を 下記のようにｃＡＭＰについて測定した。 ＳｃｉｎｔｉＳｔｒｉｐ^TMウエル（最終容量３００μｌ）中室温で１８時間、 再構成したウサギ抗スクシニルｃＡＭＰ血清（１００μｌ）を、全細胞反応体又 は既知ｃＡＭＰ標準液（１００μｌ）及び¹²⁵Ｉ−ｃＡＭＰ ＴＭＥ（３０ｐｍ ｏｌ）と共にインキュベートして、全細胞ｃＡＭＰ含量を定量した。ｃＡＭＰ標 準液試料の不在下に全ｃｐｍ（Ｂ₀）を定量した。次いで、反応混合物をウエル から吸引し、個々のウエルを１０−９９９から１分間ウィンドウを開いたままＢ ｅｃｋｍａｎ ＬＳ ６００ＳＣ中で計数した。データは、％Ｂ／Ｂ₀＝［（標 準液又は試料ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）／（Ｂ₀ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）］× １００として表した。ＳｃｉｎｔｉＳｔｒｉｐ^TMウエル中で、¹²⁵Ｉ−ｃＡＭＰ ＴＭＥのみをアッセイ緩衝液（５０ｎＭのアセテート；ｐＨ５．８）と共にイ ン キュベートして非特異的ｃｐｍを定量した。定量はいずれも３回行った。ホスホジエステラーゼシンチレーション近接アッセイ（Hosphodiesterase Scint illation Proximity Asseay） ５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５；１ｍＭのＥＤＴＡ；及び２００μＭのｂ− メルカプトエタノールを含む氷冷溶液中５０％（Ｂｒａｕｎｓｏｎｉｃ モデル ２０００）の電力設定で１０秒間超音波処理してＣＨＯ−Ｋ１を溶解した。超 音波処理した細片を４℃で９０分間１００，０００×ｇで遠心分離して、細胞の 可溶性粒状画分を得た。変動濃度の阻害剤の存在下に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐ Ｈ７．５；１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂；１ｍＭ ＥＤＴＡ；及び１００ｎＭ（又は指 定の）³Ｈ−ｃＡＭＰ（最終容量１００μｌ）を含む溶液中でＰＤＥ活性を測定 した。酵素を含む反応混合物を、９６ウエルのＶｉｅｗ Ｐｌａｔｅｓ（Ｐａｃ ｋａｒｄ）中３０℃で１０分間インキュベートし、１８ｍＭのＺｎＳＯ₄を含む Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘ ｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０μｌを 加えてインキュベーションを停止した。Ｗａｌｌａｃ １４５ ０ ｍＢｅｔａ ＬＳＣカウンター中でプレートを計数して、³Ｈ−ｃＡＭＰの 加水分解量を定量した。白血球中のｃＡＭＰの増加 ヒト好中球又はモルモット好酸球を用い、細胞内ｃＡＭＰに及ぼす本発明の化 合物の作用を調べた。ヒト好中球を末梢血から分離し、ジヒドロサイトカラシン Ｂ及びテスト化合物と共に１０分間インキュベートし、次いで、ＥＭＬＰで刺激 した。ヒト血清の腹腔内注射により予備処理した動物の腹膜灌流によりモルモッ トの好酸球を回収した。好酸球を腹膜滲出液から分離し、イソプレナリン及びテ スト化合物と共にインキュベートした。どちらの細胞タイプの場合も、インキュ ベーション後に懸濁液を遠心分離し、細胞ペレットを緩衝液に再懸濁し、１０分 間沸騰させてから、特異的ラジオイムノアッセイ（ＤｕＰｏｎｔ）にかけてｃＡ ＭＰを測定した。 実施例に記載されている最も効力のある化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭの濃度 で、好中球及び／又は好酸球のｃＡＭＰの濃度依存性増加を誘発した。白血球機能の抑制 本発明の化合物を、スーパーオキシドの生成、化学走性、並 びに好中球及び好酸球の付着に及ぼす該化合物の作用について調べた。単離した 白血球をジヒドロサイトカラシンＢ（超酸化物の生成に関する場合のみ）及びテ スト化合物と共にインキュベートした後、ＥＭＬＰで刺激した。実施例中最も効 力のある化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭの濃度で、スーパーオキシドの生成、化 学走性及び付着の濃度依存性阻害を生起させた。 ヒト末梢血単球（ＰＢＭ）による腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のリポ多糖（ＬＰＳ ）誘発合成は、０．０１ｎＭ〜１０μＭの濃度の実施例の化合物によって阻害さ れる。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの収縮気道平滑筋の弛緩 モルモットから単離された気管平滑筋に及ぼす本発明の化合物の作用を調べた 。単離した気道輪を器官浴中につり下げ、酸素化クレブス溶液中に浸漬させた。 平滑筋を、最大下の濃度のヒスタミン又はカルバコールで収縮させた後、増大濃 度のテスト化合物を器官浴に添加した。実施例中最も効力のある化合物は、１ｎ Ｍ〜１００μＭの濃度で、ヒスタミンとカルバコールのいずれが誘発する収縮を も濃度依存的に反転させた。該化合物は、一般に、カルバコールが誘発する緊張 よりヒスタミンが誘発する緊張においてより効力を有する。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの心筋に及ぼす作用 単離した心筋に及ぼす本発明の化合物の作用についてテストした。モルモット の心臓から右心房筋及び乳頭筋を切断し、自律脈動房（spontaneously beating atria）の（変周期性）速度及び電気剌激した乳頭筋の（変力性）力を測定する ために器官浴中につり下げた。これらの標本において、ロリプラムなどの選択的 ＰＤＥIV阻害剤はなんら直接作用を有さないが、ミルリノン（milrinone）など の選択的ＰＤＥIII阻害剤は正の変周期作用及び変力作用を有する。気管支拡張 剤として喘息に用いられる非選択的ＰＤＥ阻害剤テオフィリンも、頻脈などの有 意な心血管性変化を引き起こす。従って、選択的ＰＤＥIV阻害剤は、心血管副作 用が少ないためにテオフィリンより有利である。実施例中最も効力が高く且つ選 択的な化合物は、１０μＭ以下の濃度では、ｉｎ ｖｉｔｒｏで心房筋及び乳頭 筋に対して直接作用を及ぼさなかったが、該阻害剤は、ＰＤＥIII阻害剤と組み 合わせると、選択的なIV型阻害剤に典型的な変周期及び変力活性を増大させた。ｉｎ ｖｉｖｏ抗炎症活性 ラットのインターロイキン−５（ＩＬ−５）誘発胸膜好酸球 （Ｌｉｓｌｅら，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｌ．１０８，２３０ペー ジ）は、０．０００１〜１０．０ｍｇ／ｋｇの投薬量で経口投与した実施例の化 合物により阻害される。最も効力のある化合物は、０．００３〜０．０３ｍｇ／ ｋｇ（経口）のＥＤ₅₀で好酸球の遊走を用量依存的に減少させる。 本発明の化合物はさらに、血小板活性化因子（ＰＡＦ）によりラットで誘発さ れる炎症性応答をも低減させる。ｉｎ ｖｉｖｏ抗アレルギー活性 本発明の化合物を、感作されたモルモットに抗原を吸入させて誘発したＩｇＥ 媒介アレルギー性肺炎症に及ぼす作用についてテストした。先ず、モルモットを 、水酸化アルミニウム及び百日咳ワクチンと組み合わせた抗原を腹腔内注射して 、穏和なシクロホスファミド誘発免疫抑制下にオボアルブミンに対して感作した 。２週間後及び４週間後に、追加免疫用量の抗原を投与し、６週目に、腹腔内投 与したヒスタミン剤（メピラミン）の保護下にエアゾール化したオボアルブミン でチャレンジした。さらに４８時間経過後、気管支肺胞（ＢＡＬ）の洗浄を行い 、ＢＡＬ液中の好酸球や他の白血球の数を計数した。炎症性損傷を組織学的に検 査するために肺も摘出した。抗原チャレンジ後 ４８時間内に最高３回まで実施例の化合物を投与〔０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ （腹腔内又は経口）〕すると、好酸球及び他の炎症性白血球の堆積が有意に減少 した。また、実施例の化合物で処理した動物の肺の炎症性損傷も減少した。肺動力学に及ぼす作用 本発明の化合物（経口又は他の投与経路を介した０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ ）は、感作されたモルモットにおいて抗原によるアレルギー性気管支収縮を減少 させる。 本発明の化合物を、モルモットの気道のオゾン誘発過反応性（hyperreactivit y）に及ぼす作用についてテストした。オゾンを吸入した後、モルモットは吸入 したヒスタミンの気管支収縮作用に対して無感作動物よりはるかに感受性が高く なる（Ｙｅａｄｏｎら，１９９２，Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍ．，５，３ ９）。ヒスタミンに対する用量応答曲線に顕著な左寄りの移動（１０〜３０倍） と、肺抵抗の最大増大量に極めて有意な増加が認められる。オゾンの腹腔内又は 経口投与（０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）の１時間前に投与した実施例の化合物 は、オゾン誘発過反応性の用量依存性阻害を生起させた。有害作用 本発明の化合物は、ラットやイヌに繰り返し過剰投与しても有害作用が認めら れない。例えば、３０日間ラットに実施例の活性化合物を１日当たり１２５ｍｇ ／ｋｇの過剰量を投与しても、有害な毒性が生じない。 本発明の最も効力のある化合物は、ラット、フェレット又はイヌの挙動変調、 鎮静又は嘔吐の誘発においてロリプラムの２０〜３０倍も活性が低い。ＳＰＡベースＰＤＥ活性アッセイプロトコル IV型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰのＡＭＰへの加水分 解を阻害する化合物を、以下のような９６ウエルプレートフォーマットでスクリ ーニングした： ９６ウエルプレートに、３０℃で、テスト化合物（２μｌのＤＭＳＯに溶解し たもの）、［２，８−³Ｈ］アデノシン３′，５′−サイクリックホスフェート （ｃＡＭＰ）１００ｎＭ〜５０μＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、１ｍＭのＥＤＴ Ａ、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５を含む１８８ｍｌの基質緩衝液を加えた。 １０ｍｌのヒト組換えＰＤＥ−IV（３０℃、１０分間で〜１０％生成物が形成さ れるように量を調節した）を加えて反応を開始した。１０分後、１ｍｇのＰＤＥ −ＳＰＡビーズ（Ａ ｍｅｒｓｈａｍ）を加えて反応を停止した。生成されたＡＭＰをＭｉｃｒｏｂｅ ｔａ ９６ウエルプレートカウンターで定量した。酵素の不在下のシグナルをバ ックグラウンドと定義した。酵素及びＤＭＳＯの存在下に検出されたシグナルか らバックグラウンドを差し引いたものを１００％活性と定義した。これに従って 阻害％を計算した。１０ポイント力価から標準４−パラメーター／多重結合部位 方程式の非線形回帰当てはめによりＩＣ₅₀値を予測した。 バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステ ラーゼIVａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合タンパク質を用い、１００ｎＭ のｃＡＭＰについて表４に示されているＩＣ₅₀値を定量した。 以下の非限定的実施例により本発明を説明する。該実施例においては、特に断 りのない限り： （ｉ） 全ての操作は、室温又は周囲温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で 実施した；溶媒の蒸発は、減圧（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍ Ｈｇ）下にロータリーエバポレーターを用い、６０℃以下の浴温度で行った；反 応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡し、反応時 間は、例示のためにのみ示されている；融点は未較正であり、「ｄ」は分解を示 す；示されている融点は、記載のように調製した物質に関して得られたものであ る；多形は、数種の調製物中の融点が異なる物質の単離に起因し得る；全ての最 終生成物の構造及び純度は、ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析又は 微量分析データのうちの１種以上を用いて確認した；収率は、例示のためにのみ 示されている；ＮＭＲデータが示されている場合、該データは、内部標準として テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関してｐｐｍで示され、指示された溶媒を用い て３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで定量した主要診断陽子のデルタ（δ）値の形 態である；シグナルの形状に関して用いられている慣用の略号は：ｓ＝単重線、 ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広幅などである；また、「Ａｒ」 は芳香族シグナルを表す；化学記号は、それらの通常の意味を有する；以下の略 号：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リッ トル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（ モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）も用いられている。 以下の略号は指示されている意味を有する： Ａｃ ＝ アセチル Ｂｎ ＝ ベンジル ｃＡＭＰ ＝ サイクリックアデノシン−３′，５′−一リン酸 ＤＢＵ ＝ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＩＢＡＬ ＝ ジイソブチルアルミニウムヒドリド ＤＭＡＰ ＝ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｅｔ₃Ｎ ＝ トリエチルアミン ＧＳＴ ＝ グルタチオントランスフェラーゼ ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド ｍ−ＣＰＢＡ ＝ メタクロロペル安息香酸 ＭＭＰＰ ＝ モノペルオキシフタル酸 ＭＰＰＭ ＝ モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩６ Ｈ₂Ｏ Ｍｓ ＝ メタンスルホニル＝メシル＝ＳＯ₂Ｍｅ Ｍｓ０ ＝ メタンスルホネート＝メシラート ＮＳＡＩＤ ＝ 非ステロイド系抗炎症薬 ｏ−Ｔｏｌ ＝ ｏ−トリル ＰＣＣ ＝ クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ ＝ 二クロム酸ピリジニウム ＰＤＥ ＝ ホスホジエステラーゼ Ｐｈ ＝ フェニル Ｐｈｅ ＝ ベンゼンジイル ＰＭＢ ＝ ｐ−メトキシベンジル Ｐｙｅ ＝ ピリジンジイル ｒ．ｔ． ＝ 室温 ｒａｃ． ＝ ラセミ化合物 ＳＡＭ ＝ アミノスルホニル又はスルホンアミド又はＳＯ₂ＮＨ₂ ＳＥＭ ＝ ２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ ＳＰＡ ＝ シンチレーション近接アッセイ ＴＢＡＦ ＝ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド Ｔｈ ＝ ２−又は３−チエニル ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ ＝ トリフルオロ酢酸無水物 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン Ｔｈｉ ＝ チオフェンジイル ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ−ＣＮ ＝ トリメチルシリルシアニド Ｔｚ ＝ １Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾル−５−イル Ｃ₃Ｈ₅ ＝ アリル。アルキル基の略号 Ｍｅ ＝ メチル Ｅｔ ＝ エチル ｎ−Ｐｒ ＝ 正プロピル ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル ｎ−Ｂｕ ＝ 正ブチル ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル ｓ−Ｂｕ ＝ 第２級ブチル ｔ−Ｂｕ ＝ 第３級ブチル ｃ−Ｐｒ ＝ シクロプロピル ｃ−Ｂｕ ＝ シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ ＝ シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ ＝ シクロヘキシル。 実施例１ Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝メタンスルホンアミド ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中のカルボン酸中間体１（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏ ｌ）、メタンスルホンアミド（２７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９２ｍｇ， ０．４８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ，０．２９ｍｍ ｏ１）の溶液を室温で１９時間攪拌した。次いで、氷酢酸（０．２ｍｌ）を加え 、１０分後、ＣＨ₂Ｃ１₂を加えた。有機相を２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ、水及びブ ラインで洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロ マトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９２：８）にかけて精製し、白色固体 として標記化合物（６３ｍｇ，５３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）：δ１．５５ （ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，６Ｈ），２．９５（広幅ｓ，３Ｈ），３．４０（ ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１ Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ）， ７．３５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）。 実施例２ Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝ベンゼンスルホンアミド 実施例１に記載の手順に従い、但し、メタンスルホンアミドをベンゼンスルホ ンアミドに代え、白色固体として標記化合物（７９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）：δ１．５５（ｍ，２Ｈ），１． ７０（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ ｔ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｍ ，４Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）。実施例３ Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝トリフルオロメタンスルホンア ミド 実施例１に記載の手順に従い、但し、メタンスルホンアミドをトリフルオロメ タンスルホンアミドに代え、白色固体として標記化合物（６８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）：δ１．５５（ｍ，２Ｈ），１． ７０（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ ｔ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）， ８．３５（ｄ，２Ｈ）。 実施例４ Ｎ−（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−（４−ピリジル）エチルベンゾイルｏ−トルエンスルホンアミド 実施例１に記載の手順に従い、但し、メタンスルホンアミドをｏ−トルエンス ルホンアミドに代え、白色固体として標記化 合物（８３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．５０−１．７０（ｍ，６ Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ）， ３．６５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．８ ０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３０−７ ．４５（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．００ （ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）。 実施例５ Ｎ−（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−（４−ピリジル）エチル］フェニルアセチル｝ベンゼンスルホンアミド 実施例１に記載の手順に従い、但し、カルボン酸中間体１をカルボン酸中間体 ２に代え、またメタンスルホンアミドをベンゼンスルホンアミドに代えて、白色 固体として標記化合物（４３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）：δ１．５０−１．６２（ｍ，２ Ｈ），１．６３−１．８７（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｓ ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３ Ｈ），４．３１ （ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），６．７８ （ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７ ．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５ ４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．９４ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ） ，８．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。 実施例６ Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニルアセチル｝トリフルオロメタンスル ホンアミド 実施例１の手順に従い、但し、カルボン酸中間体１をカルボン酸中間体２に代 え、また、メタンスルホンアミドをトリフルオロメタンスルホンアミドに代えて 、白色固体として標記化合物（８０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ ），１．６４−１．９０（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ， ３Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ） ，６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，２Ｈ），８．３３ （ｍ，２Ｈ）。 実施例７ （Ｒ）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２ −［４−（１ １ １，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン −２−イル）フェニル］エチル｝ピリジン ステップ１： ２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサ フルオロ−２−プロパノール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ溶液；９２．７ｍ１，０．２２２ｍ ｏｌ）を、Ｅｔ₂Ｏ（１．２Ｌ）中のｐ−ジブロモベンゼン（５０．０ｇ，０． ２１２ｍｏｌ）の溶液に−６０℃で滴下（２０分間）した。添加完了後、反応混 合物を−５０℃で３０分間放置し、不均一混合物中に−５０℃でヘキサフルオロ アセトン（４２．２ｇ，０．２５４ｍｏｌ）を吹き込んだ。得られた溶液を３０ 分かけて−３０℃に温めた後、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌを加えた。水性層をＥｔＯＡ ｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を、２５％水性ＮＨ₄Ｃｌ緩衝液、水及び ブラインで連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物を減圧蒸留（ｂ ｐ ８５〜９０℃／１２ｍｍＨｇ）して、無 色の結晶として標記化合物（５３．５ｇ，７８％）を得た。 ステップ２： ２−（４−ブロモフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル） エトキシメトキシ］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリ ド（２５．９ｇ，０．１５５ｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）中の ステップ１の生成物２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘ キサフルオロ−２−プロパノール（３８．６ｇ，０．１２０ｍｏｌ）の溶液に０ ℃で滴下した。添加完了後、混合物を室温に温め、３時間攪拌した後、ＣＨＣｌ₃ （５００ｍｌ）で稀釈した。得られた溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和水 性ＮａＨＣＯ₃、水及びブラインで連続洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した 。残留物を減圧蒸留（ｂｐ １２８℃／０．９ｍｍＨｇ）して、無色の液体とし て標記化合物（５０．０ｇ，９２％）を得た。 ステップ３： （１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−（２−（トリメチルシリル） エトキシメトキシ）−１， １，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］−２−（ ４−ピリジル）プロパノイル｝−１０，１０−ジメチル−３−チア−４−アザト リシクロ［５．２．１．０^1.5］デカン−３，３−ジオキシド ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のステップ２の生成物２−（４−ブロモフェニル）−２ −［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］−１，１，１，３，３，３− ヘキサフルオロプロパン（３０．４ｇ，６７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（ ４０ｍｌ）中のマグネシウム削り屑（１．７１ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）に加えた 。数個のヨウ素結晶を加え、混合物を還流温度で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２ ００ｍｌ）中のアシルスルタムＩ^aa（１２．０ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に ０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌを加 えてクエンチした。有機相を濃縮、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水性相をＥｔＯＡｃで ２回抽出した。合わせた有機抽出物を、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液、水及び ブラインで連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ中 で再結晶し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨＣｌ₃ ５ ：９５）にかけてさらに精製し、白色固体として標 記化合物の一次生成物を得た。ＥｔＯＨ濾液を濃縮し、連続的にカラムクロマト グラフィー（同上）及び再結晶（ＥｔＯＨ）にかけて精製して二次生成物を得、 合計９．４８ｇ（４６％）の質量を得た。 ステップ４： （Ｒ）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−［４−（２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ） −１，１，１，３，３，３−へキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］エ チル｝ピリジン ｎ−ブチルリチウム（へキサン中２．４Ｍ溶液；７．７６ｍ１，１８．６ｍｍ ｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−プロパンチオール（２．０６ｍｌ，２ ２．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。１．５時間後、ＴＨＦ（２５ｍｌ） 中のステップ３の生成物（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−（２−（トリメチル シリル）エトキシメトキシ）−１１，１，３，３，３−へキサフルオロプロパン −２−イル）フェニル］−２−（４−ピリジル）プロパノイル｝−１０，１０− ジメチル−３−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１． ０^1,5］デカン−３，３−ジオキシド（９．４３ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の溶液 を０℃で滴下し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、２５％水性ＮＨ₄ ＯＡｃ緩衝液を加えて反応をクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し 、合わせた有機抽出物を、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液及びブラインで連続洗 浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１７０ｍｌ）と水（ ５７ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２．２０ｇ，５２．０ｍｍｏｌ ）を加え、混合物を２．５時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した後 、ＡｃＯＨ（３．５６ｍｌ，６２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２５％水 性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液を加え、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有 機抽出物を、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液及びブラインで連続洗浄し、脱水（ ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン １：１）にかけて精製し、無色のガム状物として標記化合物 （４．０８ｇ，５８％）を得た。 ステップ５： （Ｒ）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒド ロキシプロパン−２−イ ル）フェニル］エチル｝ピリジン フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液；３０．４ｍｌ，３ ０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のステップ４の生成物（Ｒ）−４− ｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（２ −（２ー（トリメチルシリル）エトキシメトキシ）−１，１，１，３，３，３− ヘキサフルオロプロパン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリジン（４．０８ｇ ，６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下し、得られた溶液を２．５時間還流温 度に加熱、冷却し、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液を加えた。水性層をＥｔＯＡ ｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液、水及 びブラインで連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリカ上の カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）にかけて精製して 白色固体を得、これを１：４のＥｔ₂Ｏ／ヘキサンですり砕いて、標記化合物（ ２．８７ｇ，８７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ ），１．６３−１．８８（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ， ３Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５ １（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。 実施例８ Ｎ−（ｏ−トルオイル）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゼンスルホンアミド ステップ１： （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）（４−ピ リジル）アセチレン ジオキサン（１５０ｍｌ）中の３−シクロペンチルオキシー４−メトキシベン ズアルデヒド（６．０７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−１−（４−ピ リジル）メタンホスホン酸ジフェニル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５ ７，１６２２） ９．０３ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔ−ブ トキシド（７．０３ｇ，６２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で １時間撹拌し、次いで還流させた。３．５時間後、カリウムｔ−ブトキシドをさ らに７ｇ追加し、 １８時間還流を続けた。冷却後、混合物を水（１Ｌ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃで３ 回抽出した。抽出物を水で３回洗浄し、脱水、蒸発させ、残留物をシリカゲル上 のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２）にかけて精製し、クリ ーム色の固体として標記アセチレン（４．７２ｇ，６４％）を得た。 ステップ２： １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１ −ヨード−２−（４−ピリジル）エチレン ジクロロメタン（６００ｍｌ）中の ステップ１のアセチレン（８．７９ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ヨウ 化ナトリウム（１８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ １１．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）の固体混合物を加えた。混合物を室温で１８時間攪 拌した。混合物を水性１Ｎ ＮａＯＨ（６００ｍｌ）で稀釈し、１５分間激しく 攪拌した。有機相を回収し、水で３回洗浄、脱水、蒸発させ、残留物を、ヘキサ ンとエーテルの２：１混合物（１００ｍｌ）中で２時間攪拌し、濾過して、薄茶 色の固体として目的のヨウ化ビニル（８．４６ｇ，６７％）を得、これをＮＭＲ にかけてアッセイすると、Ｚ異性体とＥ異性体の４：１混合物であることが判明 した。 ステップ３： １−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−２−（４−ピリジル）−１−（トリメチルスタンニル）エチレン トルエン（２５ｍｌ）中のステップ２のヨウ化ビニル（１．９ｇ，４．５ｍｍ ｏｌ）とヘキサメチルジチン（２．１５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ₂雰 囲気下に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１ ８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。冷 却後、混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水で３回洗浄、脱水、蒸発させた。粗生成 物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）にか け、濃厚シロップとして標記ビニルスタンナン（１．２８ｇ，６２％）を得、こ れをＮＭＲにかけてアッセイすると、Ｚ異性体とＥ異性体の１０：１混合物であ ることが判明した。 ステップ４： Ｎ，Ｎ−ビス−（ｐ−メトキシベンジル）−４−［１−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エテニル ］ベンゼンスルホンアミド １，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中のステップ３のビニルチン中間体（２．０ ３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス− （ｐ−メトキシベンジル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１．３０ｇ， ２．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ ０．２６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．８ｇ，１９ｍｍｌ）の 溶液を５日間還流させた。次いで、ＥｔＯＡｃを加え、有機相を、２５％水性Ｎ Ｈ₄ＯＡｃ緩衝液、水及びブラインで連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した 。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６５：３５→４０：６０）にかけて精製し、黄色固体として標記化合物（０． ８１ｇ，４３％）を得た。 ステップ５： Ｎ,Ｎ−ビス−（ｐ−メトキシベンジル）−４−［１−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ ベンゼンスルホンアミド ＭｅＯＨ（４ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）中のステッ プ４のアルケン（４５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル(II)六水和 物（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ホウ水素化ナトリウム（８０ ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で７０分間攪拌し た後、０℃に冷却し、追加分の塩化ニッケル(II)六水和物（７５ｍｇ，０． ３２ｍｍｏｌ）及びホウ水素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え た。室温で１８時間後、さらにホウ水素化ナトリウム（５×５０ｍｇ，６．６ｍ ｍｏｌ）を６時間かけて追加し、出発物質を完全に変換させた。次いで、反応混 合物をセライトを通して濾過し、ケークをＭｅＯＨで洗浄、濾液を蒸発させた。 残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機相を、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液、水及 びブラインで連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０：６０→２５： ７５）にかけて精製し、無色のガム状物として標記化合物（２３６ｍｇ，５２％ ）を得た。 ステップ６： ４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゼンスルホンアミド ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中のステップ５の保護スルホンアミドの０℃溶液にトリ フルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次 いで、ＥｔＯＡｃを加え、有機相を、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液、水及びブ ラインで連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をフラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）にかけて精製し、オフホワ イトの固体として標記化合物（４６ｍｇ，７２％）を得た。 ステップ７： Ｎ−（ｏ−トルオイル）−４−［１−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゼンスルホン アミド 実施例９ ４−｛２−（３，４−ジフルオロメトキシ）フェニル−２−［４−（１，１，１ ，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル ］エチル｝ピリジン ステップ１： ３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロキシベン ズアルデヒド（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム粉末（１３．８ｇ， １００ｍｍｏｌ）の懸濁液を−４５℃に冷却した。混合物中に、１９ｇが溶解す るまでクロロジフルオロメタンを吹き込んだ（２１９ｍｍｏｌ）。ドライアイス 冷却器を取り付け、温度を徐々に８５℃に上昇させ、１６時間８５℃に維持した 。室温に冷却した後、混合物を水 （６００ｍｌ）で慎重に稀釈し、エーテルで４回抽出、抽出物をブラインで３回 洗浄し、脱水、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルとヘキサンの１：３混合物で 溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、無色の液体として目的生成 物（４．７ｇ，３９．５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆δ７．１３（ｔ，大きなＪ，１Ｈ） ，７．２０（ｔ，大きなＪ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１ Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）。 ステップ２： ［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−｛４−［２ −（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−１，１，１，３，３，３−ヘ キサフルオロプロパン−２−イルフェニル｝メタノール ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例７のステップ２の生成物２−（４−ブロモフェ ニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ］−１，１，１，３ ，３，３−ヘキサフルオロプロパン（２．４４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、 −７８℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．２５Ｍ；４ｍｌ，５ｍｍｏ ｌ）を加え、得られた溶液を２０分間−７８℃に維持 した。この溶液を、カニューレを介して、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のステップ１の 生成物３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．３１ｇ，５ ．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、 次いで、飽和水性塩化アンモニウムを加えてクエンチし、加温し、エーテルと水 に分配した。粗な有機生成物を、酢酸エチルとトルエンの１：１９混合物で溶離 するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、無色のシロップとして目的の第 ２級アルコール（１．８６ｇ，５５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， アセトン−ｄ₆）δ０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，２Ｈ），３．８６（ ｔ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），５．９５（ ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，大きいＪ，１Ｈ），６．９６（ｔ，大きいＪ，１Ｈ ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７ ．６４（ｓ，４Ｈ）。 ステップ３： ［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−｛４−［２ −（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］−１，１，１，３，３，３−ヘ キサフルオロプロパン−２−イルフェニル｝クロロメタン トルエン（１５ｍｌ）中のステップ２の第２級アルコール（９１８ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７５ｍｇ，１．６５ｍ ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３５７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物 を室温で１時間撹拌、濃縮し、酢酸エチルとヘキサンの１：５混合物で溶離する シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、無色のシロップとして目的塩化物（ ７６２ｍｇ，８１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９ ８（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ ，１Ｈ），７．０２（ｔ，大きいＪ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４８ （ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，４Ｈ）。 ステップ４： ４−｛１−カルベトキシ−２−［３，４−ビス（ジフルオロメト キシ）フェニル］−２−［４−（２−（２−トリメチルシリル）エトキシメトキ シ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルフェニル］ エチル｝ピリジン ＴＨＦ（８ｍｌ）中の４−ピリジン酢酸エチル（２３６ｍｇ，１．４３ｍｍｏ ｌ）及びヘキサメチルホスホルアミド（２５６ ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中０．８５Ｍのカリウ ムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５６ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え た。得られた赤橙色の溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、カニューレを用 いて、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のステップ３の塩化物の冷（−７８℃）溶液を加えた 。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加えてクエ ンチした後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。粗な有機生成物をそのまま次 のステップに用いた。 ステップ５： ４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−［４− （２−（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシ）−１，１，１，３，３，３ −ヘキサフルオロプロパン−２−イルフェニル］エチル｝ピリジン ステップ４の粗生成物を、水酸化リチウム水和物（１６８ｍｇ，４ｍｍｏｌ） を含むメタノール（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物 中で１．５時間還流させた。冷却後、飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍｌ）を 加え、２０分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルと水に分配し、粗な有機 生成物を、酢酸エチルとヘキサンの２：１混合物で溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィーにかけ、無色のシロッ プとして目的化合物（３２７ｍｇ，５０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９ ７（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｔ ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｔ，大きいＪ，２Ｈ），７．１６ （ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，ＩＨ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ， １Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，４Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ）。 ステップ６： ４−｛２−（３，４−ジフルオロメトキシ）フェニル−２−［４ −（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２− イル）フェニル］エチル｝ピリジン 出発物質として上記ステップ５の生成物を用い、実施例７のステップ５に記載 のＳＥＭ保護基の除去手順を用いた。標記化合物を、酢酸エチルとヘキサンの３ ：２混合物で溶離するクロマトグラフィーにかけて精製し、８２％の収率で濃厚 な無色のシロップとして生成物を得た。エーテルとヘキサンで滴定し、白色固体 として標記化合物を得た（融点＝１３８〜１４０℃）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ３．５０（ｄ， ２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｔ，大きいＪ，２Ｈ），７．１８（ ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１ Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２ Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ）。 実施例１０ ４−｛２−（３，４−ジフルオロメトキシ）フェニル−２−［４−（１，１，１ ，３，３，３−へキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル ］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−｛２−（３，４−ジフルオロメトキシ） フェニル−２−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロ キシプロパン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリジン（１３２ｍｇ）の溶液に 、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸８０〜８５％（６５ｍｇ）を加え、混合物を室 温で攪拌した。２時間後、４０ｍｇの酸化剤を追加した。１時間後、水酸化カル シウム（１ｇ）を加え、混合物を５分間攪拌し、次いで、セライトベッドを介し て濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、メタノールとジクロロメタンの１：９ 混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、白色固体泡沫とし て標記化合物（８３ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ３．４５−３．５７（ｍ，２Ｈ ），４．５９（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｔ，大きいＪ，１Ｈ），６．９４（ｔ， 大きいＪ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｓ，¹ Ｈ，ＯＨ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）。 実施例１１ ３，５−ジクロロ−４−｛２−（３ ４−ジフルオロメトキシ）フェニル−２− ［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン− ２−イル）フェニル］エチル｝ピリジン ステップ１： ３，５−ジクロロ−４−｛２−［３，４−ビス（ジフルオロメト キシ）−２−［４−（２−（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシ）−１， １，１，３，３，３−ヘキザフルオロプロパン−２−イルフェニル］エチル｝ピ リジン 新たに調製した、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（０．３Ｍ；５ｍ ｌ，１．５ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ＴＨ Ｆ（５ｍｌ）中の３，５−ジクロロ−４−ピコリン（２９５ｍｇ，１．８２ｍｍ ｏｌ）の溶液を加えた。暗黄色溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、カニ ューレを介して、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例Ａのステップ３の塩化物（７６ ０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に加えた。得られた混合物を 室温に温め、２日間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加えてクエンチした 後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機残留物を、酢酸エチルとヘキサン の１：５混合物で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、無色のシ ロップとして目的生成物（３２ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ０．０５（ｓ，９Ｈ），０．９ ８（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｔ ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｔ，大きいＪ，１Ｈ），６．９５ （ｔ，大きいＪ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１ Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ）。 出発塩化物も６０％回収した。 ステップ２： ３，５−ジクロロ−４−｛２−（３，４−ジフ ルオロメトキシ）フェニル−２−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフル オロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリジン ＴＨＦ（０．８ｍｌ）中のステップ１の生成物（３２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏ ｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２７ｍｌ）中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウ ムを加え、混合物を２時間還流させた。冷却後、混合物に飽和水性塩化アンモニ ウムを加えてクエンチし、酢酸エチルと水に分配した。粗な有機生成物を、酢酸 エチルとヘキサンの１：３混合物で溶離するシリカケル上のクロマトグラフィー にかけ、濃厚な無色のシロップとして標記化合物（１１ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ３．６８−３．８５（ｍ，２Ｈ ），４．６３（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｔ，大きいＪ，１Ｈ），６．９６（ｔ， 大きいＪ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．４３（ ｓ，２Ｈ）。 実施例１に記載の手順に従い、但し、カルボン酸中間体１をｏ−トルイル酸に 代え、また、メタンスルホンアミドをステッ プ６の生成物４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −２−（４−ピリジル）エチル］ベンゼンスルホンアミドに代えて、白色固体と して標記化合物（６３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ１．５−１．６（ｍ，２Ｈ）， １．６５−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６ ．８１（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，４Ｈ） ，７．３０（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８． ３０（ｄ，２Ｈ）。 中間体の調製 中間体１： （Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４ーメトキシフェニル） −２−（４−ピリジル）エチル］安息香酸 ステップ１： ２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン ベンゼン（４００ｍｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（６６．５ｇ，３５ ９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２２ｍｌ，３９５ｍｍｏｌ）及びｐ−トル エンスルホン酸一水和物（１２０ｍｇ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで水を 捕捉しながら３時間還流させた。次いで、有機相を、５％水性ＮａＨＣＯ₃、水 及びブラインで連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を減圧蒸 留（ｂｐ：１１２℃／０．４ｍｍＨｇ）して、無色の液体として標記化合物（７ ９．８ｇ，９７％）を得た。 ステップ２： （１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−３−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル ）フェニル］−２−（４−ピリジル）プロパノイル｝−１０，１０−ジメチル− ３−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^1,5］デカン−３，３−ジオキ シド １，２−ジブロモエタン（０．１ｍｌ）を含むＴＨＦ（１４０ｍｌ）中のマグ ネシウム削り屑（６．１６ｇ，２５４ｍｍｏ ｌ）に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のステップ１の生成物２−（４−ブロモフェニル ）−１，３−ジオキソラン（５５．３ｇ，２４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆるやか な還流を維持するに十分な速度で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、該 溶液を、ＴＨＦ（７００ｍ１）中のアシルスルタム（acyl sultam）II（Ｃｅｌ ｌｔｅｃｈ，ＷＯ９５／１７３８６号，１９９５年６月２９日）（４３．２ｇ， ８０．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し た後、１０％水性ＮＨ₄Ｃｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を 水とブラインで洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ中で ２回再結晶して、オフホワイトの固体として標記化合物（２５．６ｇ，４６％） を得た。 ステップ３： （Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンズアルデヒド ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のプロパンチオール（４．６ｍｌ，５１ｍｍｏｌ）の ０℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ溶液；１０．６ｍｌ，２ ５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ステップ２の生成物（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ− ｛（３ Ｒ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［４− （１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−（４−ピリジル）プロパ ノイル｝−１０，１０−ジメチル−３−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１ ．０^1,5］デカン−３，３−ジオキシド（９．７ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を固体 として加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した。次いで、揮発性物質を蒸発さ せ、得られた残留物をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）に溶解した。水酸 化ナトリウム（４．５ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流さ せた。反応混合物を室温に冷却し、６ＮのＨＣｌで処理してｐＨを４．５とし、 次いで、１時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨで 処理してｐＨを１４とし、次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をブライ ンで洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、エーテル）にかけて精製し、白色泡状物として標記化合物 （２．３ｇ，４１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１ ．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１ Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ）， ６．９０（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．４ ０（ｄ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）。 ステップ４： （Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］安息香酸 水（１ｍｌ）中のＮａＣｌＯ₂（１４９ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ₂ ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ（２２７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔ−ＢｕＯＨ（６ｍ ｌ）中のステップ３のアルデヒド（５０８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）及び２−メ チル−２−ブテン（０．９４ｍｌ，８．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合 物を室温で１９時間攪拌した後、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃを加えた。次いで、混 合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発させて、白色固体として標記化合物（５４０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ ｍ，６Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，１ Ｈ），４．６０（ｍ，１ Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ）， ７．００（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．４ ５（ｄ，２Ｈ）。 中間体２： （Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２ −（４−ピリジル）エチル］フェニル酢酸 ステップ１： ４−ブロモフェニルアセトアルデヒド ＣＨ₂Ｃｌ₂（５５０ｍｌ）中の４−ブロモスチレン（５０．０ｇ，０．２７４ ｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２７５ｍｌ）中の四酢酸鉛（１２７ｇ， ０．２７３ｍｏｌ）の溶液に１０℃で滴下（１時間）した。添加完了後、反応混 合物を室温で３０分間放置し、水（２Ｌ）中にゆっくり注いだ。得られた混合物 を１５分間攪拌し、セライトを通して濾過した。水性層をＣＨＣｌ₃で２回抽出 し、合わせた有機抽出物を、水（３ 回）と飽和水性ＮａＨＣＯ₃で連続洗浄し、脱水（Ｎａ。ＳＯ₄）、濃縮した。粗 な黄色液体をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １ ：９）にかけて精製し、薄黄色の液体として標記化合物（４４．８ｇ，８２％） を得た。 ステップ２： ２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１，３−ジオキソラン トルエン（３００ｍ１）中のステップ１の４−ブロモフェニルアセトアルデヒ ド（４４．５ｇ，２２４ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１３．７ｍｌ，２４ ６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８５ｍｇ，０．４５ｍｍｏ ｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋで水を捕捉しながら３時間還流させた。次 いで、反応混合物を、５％水性ＮａＨＣＯ₃（２回）、水及びブラインで連続洗 浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物を減圧蒸留（ｂｐ １１０〜１１ ５℃／０．５ｍｍＨｇ）して、無色の液体として標記化合物（３０．０ｇ，５５ ％）を得た。 ステップ３： （１Ｒ）５Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（３−シクロペンチルオ キシ−４−メトキシフェニル）−３−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル メチル）フェニル］−２− （４−ピリジル）プロパノイル｝−１０，１０−ジメチル−３−チア−４−アザ トリシクロ［５．２．１．０^1,5］デカン−３，３−ジオキシド ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のステップ２の生成物２−［（４−ブロモフェニル）メ チル］−１，３−ジオキソラン（２７．２ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆる やかな還流（該反応の開始には数個のヨウ素結晶と熱が必要であった）を維持す るに十分な速度で、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のマグネシウム削り屑（２．８５ｇ， １１７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、ＴＨＦ（３５０ ｍｌ）中のアシルスルタムII（２０．０ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で 滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌを加えてク エンチした。有機層を濃縮、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽 出した。合わせた有機抽出物を、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液、水及びブライ ンで連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ中で再結 晶（確実に溶解させるには最少量のＣＨＣｌ₃を必要とした）して、白色固体と して標記化合物（１２．２ｇ，４６％）を得た。 ステップ４： （Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニルアセトア ルデヒドジエチルアセタール ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ溶液；１３．２ｍ１，３１．３ｍｍ ｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の１−プロパンチオール（３．４７ｍｌ，３ ８．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。３０分後、ステップ３の生成物（１ Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−３−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）フェニル］ −２−（４−ピリジル）プロパノイル｝−１０，１０−ジメチル−３−チア−４ −アザトリシクロ［５．２．１．０^1,5］デカン−３，３−ジオキシド（１２． ２ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応混合物を室温で２．５時間攪 拌した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＨ（１００ｍ ｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（５．５７ｇ，１３９ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却 し、６Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨを４．５とし、次いで、２時間加熱還流させた 。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで処理してｐＨを１４とし、次い で、ＥｔＯＡ ｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液、水 及びブラインで連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリカ上 のカラムクロマトグラフィー（アセトン／エーテル １：９→１：４→１：３） にかけて精製し、オフホワイトのガム状物として標記化合物（１．１７ｇ，１４ ％）を得た。 ステップ５： （Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニルアセトアルデヒド アセトン（３０ｍｌ）及び水（１．３ｍｌ）中のステップ４の生成物（Ｒ）− ４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４− ピリジル）エチル］−フェニルアセトアルデヒドジエチルエーテル（１．１４ｇ ，２．３３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．７６１ｇ， ３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を室 温に冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈、５％水性ＮａＨＣＯ₃（２回）及びブラインで 連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマ トグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：２→７：３→４： １→１：０）にかけて精製し、白色泡状物として標記化合物（０．３８１ｇ，３ ９％）を得た。 ステップ６： （Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニル酢酸 水（１．１ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（８０％；１３１ｍｇ， １．１６ ｍｍｏｌ）及びリン酸ナトリウム一塩基酸一水和物（１６０ｍｇ，１．１６ｍｍ ｏｌ）の溶液を、ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）中のステップ５の生成物（Ｒ）−４− ［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリ ジル）エチル］フェニルアセトアルデヒド（３７１ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ） 及び２−メチル−２−ブテン（６６５μｌ，６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた 。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液を 加えた（ｐＨを７とするには数滴の酢酸が必要であった）。次いで、混合物をＥ ｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を、２５％水性ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液 、水及びブラインで連続洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリ カ上のカラムクロマトグラフィー（０．５％ＡｃＯＨを含むＥｔＯＡｃ）にか けて精製した。残留ＡｃＯＨをトルエンと２回共蒸発させ、白色泡状物として標 記化合物（３１９ｍｇ，８３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ１．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ ），１．６３−１．８８（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．５４（ｓ， ２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５ （ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 213/89 Ｃ０７Ｄ 213/89 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 ジラール，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 デユシヤルム，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス―カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ブルアン，マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス―カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 アメル，ピエール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス―カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジラール，マリオ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス―カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： 〔式中、Ｒは、 （ａ） 水素 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） ハロ、及び （ｄ） ＣＦ₃ から選択され； Ｒ¹は、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁵ （ここで、ｍは０、１又は２である）、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−Ｒ⁴、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_1-6ハロアルキル）₂ から選択され； Ｒ²及びＲ³は独立に、 （ａ） Ｃ_1-7アルキル、 （ｂ） 置換Ｃ_1-7アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである ）、 （ｃ） 任意にモノ若しくはジ置換された２−フェネチル又は２−インダニル（ ここで、ベンゼン環上の置換基は独立に、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-6アルキル、 （７） Ｎ₃、 （８） −ＣＯ₂Ｈ からなる群から選択される） から選択され； Ｒ⁴は、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） 任意にモノ若しくはジ置換されたフェニル、ベンジル又は２−フェネチ ル（ここで、ベンゼン環上の置換基は独立に、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-6アルキル、 （７） Ｎ₃、 （８） −ＣＯ₂Ｈ からなる群から選択される） から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸及びＲ¹¹はそれぞれ独立に、 （ａ） −ＣＦ₃、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） 任意にモノ若しくはジ置換されたフェニル、ベンジル又は２−フェネチ ル（ここで、ベンゼン環上の置換基は、独立に、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-6アルキル、 （７） Ｎ₃、 （８） −ＣＯ₂Ｈ からなる群から選択される） から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹及びＲ^1Oはそれぞれ独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-6アルキル から選択され；あるいは Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって、飽和５員、６員又は７員複素環（該複素環は、ヘテ ロ原子窒素を含み、場合によって、Ｏ若しくはＳ原子である追加のヘテロ原子又 はＮＲ⁴を含み、且つ場合によってカルボニル基を含む）を形成し得； ＨＥＴは、任意にモノ若しくはジ置換されたピリジル及びイミダゾリル（ここ で、置換基は独立に、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル チオ、ベンジル、２−フェネチル、ＮＨＣＯＲ⁸、ＮＲ９Ｒ¹⁰,，ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ¹¹、ＯＨ、ＣＮ又はＣＦ₃からなる群から選択される）及びそのＮ−オキシド から選択され； Ｘは、Ｎ，Ｎ→Ｏ又はＣＨから選択される〕を有する化合物又はその医薬上許 容し得る塩。 ２． Ｒ²がシクロペンチルであり、Ｒ³がメチルであることを特徴とする、請求 項１に記載の化合物。 ３． Ｒが、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-4アルキル、 （ｃ） ハロ、及び （ｄ） ＣＦ₃ から選択され； Ｒ₁が、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁵ （ここで、ｍは０、１又は２である）、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−Ｒ⁴、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_1-6ハロアルキル）₂ から選択され； Ｒ²がシクロペンチルであり；Ｒ³がメチルであり； Ｒ⁴が、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） 任意にモノ若しくはジ置換されたフェニル、ベンジル又は２−フェネチ ル（ここで、ベンゼン環上の置換基 は独立に、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-6アルキル、 （７） Ｎ₃、 （８） −ＣＯ₂Ｈ からなる群から選択される） から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸及びＲ₁₁がそれそれ独立に、 （ａ） −ＣＦ₃、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 （ｃ） 任意にモノ若しくはジ置換されたフェニル、ベンジル又は２−フェネチ ル（ここで、ベンゼン環上の置換基は独立に、 （１） ハロ、 （２） Ｃ_1-6アルコキシ、 （３） Ｃ_1-6アルキルチオ、 （４） ＣＮ、 （５） ＣＦ₃、 （６） Ｃ_1-6アルキル、 （７） Ｎ₃、 （８） −ＣＯ₂Ｈ からなる群から選択される） から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれぞれ独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-6アルキル から選択され；あるいは Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって、飽和５員、６員又は７員複素環（該複素環は、ヘテ ロ原子窒素を含み、場合によって、Ｏ若しくはＳ原子である追加のヘテロ原子又 はＮＲ⁴を含み、且つ場合によってカルボニル基を含む）を形成し得； ＨＥＴが、任意にモノ若しくはジ置換されたピリジル及びイミダゾリル（ここ で、置換基は独立に、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル チオ、ベンジル、２ −フェネチル、ＮＨＣＯＲ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ＯＨ、ＣＮ又は ＣＦ₃からなる群から選択される）及びそのＮ−オキシドから選択され； Ｘが、Ｎ，Ｎ→Ｏ又はＣＨから選択されるを特徴とする、請求項１に記載の化 合物。 ４． Ｒが、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-3アルキル、 （ｃ） ハロ、及び （ｄ） ＣＦ₃ から選択され；且つＲ¹に対してオルト位置にあり； Ｒ¹が、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁵ （ここで、ｍは０、１又は２である）、 −（ＣＨ₂）_m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−Ｒ⁴、 −（ＣＨ₂）_m−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ⁴）−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −Ｃ（ＯＨ）（Ｃ_1-6ハロアルキル）₂ から選択され； Ｒ²がシクロペンチルであり； Ｒ³がメチルであり； Ｒ⁴が、 （ａ） 水素、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸及びＲ¹¹がそれぞれ独立に、 （ａ） −ＣＦ₃、 （ｂ） Ｃ_1-6アルキル、 から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁹及びＲ¹⁰がそれぞれ独立に、 （ａ） 水素、及び （ｂ） Ｃ_1-6アルキル から選択され；あるいは Ｒ₆とＲ⁷が一緒になって、飽和５員、６員又は７員複素環（該複素環は、ヘテ ロ原子窒素を含み、場合によって、Ｏ若しくはＳ原子である追加のヘテロ原子又 はＮＲ⁴を含み、且つ場 合によってカルボニル基を含む）を形成し得； ＨＥＴが、任意にモノ若しくはジ置換されたピリジル（ここで、置換基は独立 に、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ベンジル、 ２−フェネチル、ＮＨＣＯＲ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、ＯＨ、ＣＮ又 はＣＦ₃からなる群から選択される）及びそのＮ−オキシドから選択され； ＸがＨである を特徴とする、請求項３に記載の化合物。 ５． （ａ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝メタンスルホン アミド、 （ｂ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝ベンゼンスルホンアミ ド、 （ｃ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝トリフルオロメタンス ルホンアミド、 （ｄ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゾイル｝ｏ− トルエンスルホンアミド、 （ｅ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニルアセチル｝ベンゼンスルホ ンアミド、 （ｆ） Ｎ−｛（Ｒ）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］フェニルアセチル｝トリフルオロメ タンスルホンアミド、 （ｇ） （Ｒ）−４−｛２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−２−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシ プロパン−２−イル）エチル｝ピリジン、 （ｈ） Ｎ−（ｏ−トルオイル）−４−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）エチル］ベンゼンスルホンアミド 、 （ｉ） ４−｛２−（３，４−ジフルオロメトキシ）フェニル−２−［４−（１ ，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル） フェニル］エチル｝ピリジン、 （ｊ） ４−｛２−（３，４−ジフルオロメトキシ）フェニル−２−［４−（１ ，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル） フェニル］エチル｝ピリジン−Ｎ−オキシド、及び （ｋ） ３，５−ジクロロ−４−｛２−（３，４−ジフルオロメトキシ）フェニ ル−２−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプ ロパン−２−イル）フェニル］エチル｝ピリジン からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 ６． 無毒性で治療上有効量の請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物及び 医薬上許容し得る担体を含むことを特徴とする、喘息を治療するための医薬組成 物。 ７． ｃＡＭＰの細胞内レベルを増大させることにより疾患を治療するための医 薬組成物であって、無毒性で治療上有効量の請求項１、２、３、４又は５に記載 の化合物及び医薬上許容し得る担体を含むことを特徴とする医薬組成物。 ８． 喘息を治療する方法であって、該治療を要する患者に、無毒性で治療上有 効量の請求項１に記載の化合物及び医薬上許 容し得る担体を投与することを含む方法。 ９． ＰＤＥ−IVを阻害することにより疾患を治療する方法であって、そのよう な治療を要する患者に、無毒性で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与 することを含む方法。 １０． 許容し得る、ホスホジエステラーゼIVを阻害し且つサイクリックアンデ ノシン−３′，５′−一リン酸を増大させる量の、請求項１、２、３、４若しく は５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩を、医薬上許容し得 る担体と共に含む、ホスホジエステラーゼIV阻害性医薬組成物。 １１． 喘息の治療に用いるための、請求項１、２、３、４若しくは５に記載の 式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 １２． サイクリックアデノシン−３′，５′−一リン酸の細胞内レベルを増大 させることによる疾患の治療に用いるための、請求項１、２、３、４若しくは５ に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩。 １３． 喘息を治療するための薬剤の製造における、請求項１、２、３、４若し くは５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩の使用。 １４． ホスホジエステラーゼを阻害することによりサイクリックアデノシン− ３′，５′−一リン酸のレベルを増大させる薬剤の製造における、請求項１、２ 、３、４若しくは５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容し得る塩の使 用。 １５． サイクリックアデノシン−３′，５′−一リン酸阻害剤としての薬剤の 製造における、請求項１、２、３、４若しくは５に記載の式（Ｉ）の化合物又は その医薬上許容し得る塩の使用。