JP5313881B2 - テトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、CCR3拮抗薬として有用なテトラヒドロイソキノリン化合物、及び、これを有効成分として含有する医薬組成物に関する。本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物は、CCR3の関与する疾患の治療または予防に有用である。
ケモカイン受容体ファミリーの一つであるケモカインレセプタータイプ３（以下、CCR3と称する）は、好酸球、好塩基球、ヘルパーＴ細胞の一部に発現する７回膜貫通型のＧ蛋白共役型受容体である（非特許文献１）。
ＣＣＲ３のリガンドであるエオタキシンは細胞走化性を有するサイトカインという意味で名づけられたケモカインの１種で、ＣＣＲ３に特異的に結合し、細胞内カルシウム濃度の上昇、細胞骨格の変化をもたらし、結果として細胞運動機能の亢進を引き起こす（非特許文献２）。また、好酸球においてＣＣＲ３が活性化されると、好酸球表面上の接着分子の発現亢進を引き起こすことにより、組織への好酸球の浸潤を促進することが示唆され（非特許文献３）、さらに細胞内の顆粒に存在するＭＢＰ（Ｍａｊｏｒ Ｂａｓic Ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＥＣＰ（Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ）といった細胞傷害性を有する塩基性蛋白の顆粒からの分泌を引き起こし、結果として組織傷害性に作用する（非特許文献４）。
ＣＣＲ３の発現レベルを健常者と比較した検討において、喘息患者の気道生検で、ｍＲＮＡレベル、蛋白レベルともに有意に発現が亢進していること、また、ＣＣＲ３を遺伝子工学的に欠失させたノックアウトマウスを用いた検討、ＣＣＲ３蛋白の中和抗体を投与した検討、抗原感作、誘発による病態モデル等において、気管支肺胞洗浄液中の好酸球数の減少とともに、気道過敏性の亢進を改善させることなどが報告されている（非特許文献５〜７）。
以上の知見から、ＣＣＲ３は、病変局所に好酸球の浸潤が見られることを特徴とした喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎などの疾患の発生、進展に深く関与しており、ＣＣＲ３拮抗薬はこれらの疾患の予防または治療に有効であることが期待される（非特許文献８〜１４）。
これまでにＣＣＲ３拮抗薬としては、直鎖アルキルアミン誘導体（特許文献1）、ピペリジン誘導体（特許文献２〜４、非特許文献１１、１５〜２１）、モルホリン誘導体（特許文献５〜７）、ピロリジン誘導体（特許文献８、９）、ピペラジン誘導体（特許文献１０、１１）、ビシクロピペリジン誘導体（非特許文献２２）、アゼチジン誘導体（特許文献１２）などが報告されている。
また、テトラヒドロイソキノリン骨格を有するＣＣＲ３拮抗薬（特許文献１３、１４）の報告もあるが、本発明化合物はこれらの文献に開示されている化合物とは構造も活性の強度も異なる。
ちなみに、その他のテトラヒドロイソキノリン化合物としては、一般式（i）で示される化合物（特許文献１５）や、一般式（ii）で示される化合物（特許文献１６）等も知られているが、これらの文献にはCCR3拮抗活性については開示も示唆もなく、また、本発明の式(1)で示される特定のテトラヒドロイソキノリン化合物についても全く開示されていない。
Figure 0005313881
（各記号の定義は、当該公報を参照。）
Figure 0005313881
（各記号の定義は、当該公報を参照。）
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本発明は、CCR3拮抗活性を有する新規な化合物を提供することを目的とする。
かかる状況の下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、以下の式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物がCCR3に対する拮抗活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物は、新規化合物であり、テトラヒドロイソキノリン骨格を有する点で、公知のCCR3拮抗剤とは構造が全く異なる。
すなわち、本発明は、一般式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む。さらに、本発明は、以下の態様を含む。
１． 下記式(1)：
Figure 0005313881
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、−Ｈ、−ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、または−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、を示し、
Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（但し、アミノメチルを除く）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、−Ｃ１−６アルキレン−置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−置換されていてもよいＣ６−１４アリールを示し、
Ｒ６は、−Ｈ、置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、または−Ｙ’−Ａ’を示し、
ＸはＣ１−６アルキレンを示し、
Ｙ及びＹ’は、同一または異なって、単結合又はＣ１−６アルキレンを示し、
Ａ及びＡ’は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ６−１４アリールまたは置換されていてもよい３〜１５員のヘテロ環基を示し、
ｎは０または１を示す。）
で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２． nが0で、Aが以下の式で示される基である上記１．記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物
Figure 0005313881
（ここで、R7、R8、R9、R10、R11は、同一または異なって、-H、-ハロゲン、-OH、置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-ハロゲノC1-6アルキル、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-CO-O-C1-6アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6アルキル)、-CO-N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NO2、-CN、C6-14アリール、3〜15員のヘテロ環基、または、-N(R12)(R13)（ここで、R12及びR13は、同一または異なって、-H、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、3〜15員のヘテロ環基、-C1-6アルキレン-C3-10シクロアルキル、-C1-6アルキレン-C6-14アリール、-C1-6アルキレン-3〜15員のヘテロ環、置換されていてもよいC1-6アルキル、-CO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、または-SO2-ハロゲノC1-6アルキルを示す）を示す。）
３． Xがエチレン、Yがメチレン、R6が-Hである上記２．記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
４． R1、R4が-Hで、R2、R3が、同一又は異なって、-Hまたは-ハロゲンである上記３．記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
５． R5が、置換されていてもよいベンジルである上記４．記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
６． R5が、ハロゲノベンジルである上記５．記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
７． nが0で、R5が、-C1-6アルキレン-置換されていてもよいC6-14アリールで、A及びA’が、同一または異なって、置換されていてもよい3〜15員のヘテロ環基、またはナフチルである上記１．記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
８． A及びA’が、同一または異なって、ピリジル、ピリジル N-オキシド、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、キノリル、インドリル、及びベンゾイミダゾリルから選ばれる置換されていてもよいヘテロ環基、またはナフチルである上記７．記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
９． R1、R2、R3、及びR4が、同一または異なって、-Hまたは-ハロゲン、Xがエチレン、Yがメチレン、R６が-Hである上記８．記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１０． Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
Ｎ−（３−アセチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
３−［[２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ]メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル)−２−［６−フルオロ−３−(４−フルオロベンジル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
Ｎ−（３−アセチルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
Ｎ−（３,５−ジメタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
４−［[２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ]メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン、
４−［[２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ]メチル］−Ｎ−エチルアニリン、
N−［４−（４−モルホリノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン、
３−［[２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ]メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
３−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］ベンズアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル)−２−［３−(４−クロロベンジル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
４−［[２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ]メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、及び
Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン
から選択されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１１． 上記１．〜１０．のいずれか１項に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
１２． 上記１．〜１０．のいずれか１項に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするケモカインレセプタータイプ３（CCR3）拮抗剤。
１３． 上記１．〜１０．のいずれか１項に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、自己免疫疾患、HIV感染、またはHIV感染に伴う疾患の予防及び／または治療剤。
本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物は優れたCCR3拮抗作用を示し、CCR3の関与する疾患（特に、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ等のアレルギー又は自己免疫疾患等及びHIV感染とそれに伴う脳炎及び痴呆症等）の予防または治療薬として有用である。
本発明に係る化合物による卵白アルブミン誘発モルモット好酸球浸潤モデルにおける肺への好酸球浸潤抑制作用を示すグラフである。 本発明に係る化合物によるエオタキシン誘発モルモット好酸球浸潤モデルにおける肺への好酸球浸潤抑制作用を示すグラフである。 本発明に係る化合物による卵白アルブミン誘発モルモット喘息モデルにおける気道過敏性抑制作用を示すグラフである。
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「置換されていてもよい」とは、無置換、あるいは、「同一または異なる置換基を１から置換可能な最大数有していること」を示す。
「アルキル」は、直鎖または分枝状であってもよい。従って、「C1-6アルキル」とは、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等、又はこれらの構造異性体であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシルである。
「アルキレン」とは、アルキルの任意の位置の水素を１個除去してなる２価基を意味する。従って、「C1-6アルキレン」とは、具体的にはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等である。好ましくはC1-３のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよい。また部分的に不飽和結合を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい。但し、ベンゼン環が縮合していている場合、結合手は非芳香族環上にある。従って、「C3-10シクロアルキル」とは、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタンジエニル、アダマンチル、ノルボルニル、1乃至3位に結合手を有するインダニル等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルである。
また、「-C1-6アルキレン-C3-10シクロアルキル」とは、前記C1-6アルキレンの結合手の一つと前記C3-10シクロアルキルとが結合した基である。具体的には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、ハロゲノ基を意味し、具体的には例えばフルオロ（-F）、クロロ（-Cl）、ブロモ（-Br）、ヨード（-I）等が挙げられ、好ましくはフルオロ、クロロ、最も好ましくはフルオロである。
「アリール」とは、単環から3環のC6-14の芳香族の炭化水素環を意味する。従って、「C6-14アリール」とは、具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、インデニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。
また、「-C1-6アルキレン-C6-14アリール」とは、前記C1-6アルキレンの結合手の一つと前記C6-14アリールとが結合した基である。具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、インデニルメチル、インデニルエチル、インデニルプロピル、アズレニルメチル、アズレニルエチル、アズレニルプロピル、アントリルメチル、アントリルエチル、アントリルプロピル、フェナントリルメチル、フェナントリルエチル、フェナントリルプロピル、フルオレニルメチル、フルオレニルメチル、フルオレニルプロピル等が挙げられる。
「ヘテロ環基」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1から4個含有する3〜15員（好ましくは5〜10員）の単環から三環式のヘテロ環基を意味し、飽和環、芳香環及びその部分的に水素化された環基を包含する。従って、「3〜15員のヘテロ環基」とは、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリジル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、クロマニル等が挙げられる。
また、「-C1-6アルキレン-3〜15員のヘテロ環基」とは、前記C1-6アルキレンの結合手の一つと前記3〜15員のヘテロ環基とが結合した基である。具体的には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、テトラヒドロピラニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル等が挙げられる。
「ハロゲノC1-6アルキル」とは、前記「C1-6アルキル」の１個以上の任意の水素原子が、同一または異なった前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的にはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメチルである。
また、「ハロゲノベンジル」とは、ベンゼン環上の１個以上の任意の水素原子が、同一または異なった前記「ハロゲン」で置換されたベンジル基を意味する。具体的には２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジブロモベンジル、３，５−ジブロモベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロベンジル等が挙げられ、好ましくは２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、４−クロロベンジルである。
「置換されていてもよいC1-6アルキル」、「置換されていてもよいC3-10シクロアルキル」、「置換されていてもよいC6-14アリール」、「置換されていてもよい3〜15員のヘテロ環基」、「-C1-6アルキレン-置換されていてもよいC3-10シクロアルキル」、および「-C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール」の置換基としては、これらの基についての置換基として用いることができる基であれば、特に制限はない。好ましくは、-ハロゲン、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4アルキル)、-CO-N(C1-4アルキル)2、-NH-CO-(C1-4アルキル)、-NH-CO-O(C1-4アルキル)、-CN、-NO2、C1-4アルキル基、-O(C1-4アルキル)、-OH、-S(C1-4アルキル)、-SH、-CF3、-OCF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4アルキル)、-SO2N(C1-4アルキル)2、-NHSO2(C1-4アルキル)、-N(SO2C1-4アルキル)2、-COOH、-CO-O(C1-4アルキル)などの基であり、より好ましくは、-ハロゲン、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-3アルキル)、-CO-N(C1-3アルキル)2、-NH-CO-(C1-3アルキル)、-NH-CO-O(C1-3アルキル)、-CN、-NO2、C1-3アルキル基、-O(C1-3アルキル)、-OH、-S(C1-3アルキル)、-SH、-CF3、-OCF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-3アルキル)、-SO2N(C1-3アルキル)2、-NHSO2(C1-3アルキル)、-N(SO2C1-3アルキル)2、-COOH、-CO-O(C1-3アルキル)などの基である。
「置換されていてもよいC1-6アルキル」、「置換されていてもよいC3-10シクロアルキル」、「置換されていてもよいC6-14アリール」、「置換されていてもよい3〜15員のヘテロ環基」、「-C1-6アルキレン-置換されていてもよいC3-10シクロアルキル」、および、「-C1-6アルキレン-置換されていてもよいアリール」は、無置換であるか、あるいは、上記置換基を１から３個（最も好ましくは１個）有することが好ましい。
本発明の好ましい態様を以下に示す。
(A) 一般式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物において、nが0で、Aが以下の式で示される基である化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物
Figure 0005313881
（ここで、R7、R8、R9、R10、R11は、同一または異なって、-H、-ハロゲン、-OH、置換されていてもよいC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-ハロゲノC1-6アルキル、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-CO-O-C1-6アルキル、-CO-NH2、-CO-NH(C1-6アルキル)、-CO-N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NO2、-CN、C6-14アリール、3〜15員のヘテロ環基、または、-N(R12)(R13)（ここで、R12及びR13は、同一または異なって、-H、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、3〜15員のヘテロ環基、-C1-6アルキレン-C3-10シクロアルキル、-C1-6アルキレン-C6-14アリール、-C1-6アルキレン-3〜15員のヘテロ環、置換されていてもよいC1-6アルキル、-CO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、または-SO2-ハロゲノC1-6アルキルを示す）を示す。）。
(B) 一般式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物において、Xがエチレン、Yがメチレン、R6が-Hである化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(C) 一般式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物において、R1、R4が-Hで、R2、R3が、同一又は異なって、-Hまたは-ハロゲンである化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(D) 一般式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物において、R5が、置換されていてもよいベンジルである化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(E) 一般式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物において、R5が、ハロゲノベンジルである化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(F) 一般式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物において、nが0で、R5が、-C1-6アルキレン-置換されていてもよいC6-14アリール（さらに好ましくは置換されてもよいベンジル）で、A及びA’が、同一または異なって、置換されていてもよい3〜15員のヘテロ環基、またはナフチルである化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(G) 一般式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物において、A及びA’が、同一または異なって、ピリジル、ピリジル N-オキシド、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、キノリル、インドリル、及びベンゾイミダゾリルから選ばれる置換されていてもよいヘテロ環基、またはナフチルである化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(H) 一般式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物において、R1、R2、R3、及びR4が、同一または異なって、-Hまたは-ハロゲン、Xがエチレン、Yがメチレン、R６が-Hである化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
本発明の別の好ましい態様として、上記の好ましい態様や好ましい置換基の範囲の任意の組み合わせが含まれる。
本発明化合物として、以下の化合物、その製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が特に好ましい。
Ｎ−（４−tｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例９６）、
Ｎ−（３−アセチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１０６）、
３−［[２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ]メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（実施例１１５）、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−［６−フルオロ−３−(４−フルオロベンジル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１２１）、
Ｎ−（３−アセチルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１２２）、
Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１２６）、
Ｎ−（３,５−ジメタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１３３）、
４−［[２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ]メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（実施例１３８）、
４−［[２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ]メチル］−Ｎ−エチルアニリン（実施例１３９）、
Ｎ−［４−（４−モルホリノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１４０）、
４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン（実施例１５０）、
３−［[２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ]メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（実施例１５１）、
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１５４）、
３−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］ベンズアミド（実施例１５５）、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−［３−(４−クロロベンジル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１５６）、
Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１５７）、
４−［[２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ]メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン（実施例１６１）、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１７１）、及び
Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（実施例１８０）
なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて本発明化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、p.2157-2161に記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
「製造法」
本発明化合物の、代表的な製造方法を以下に示す。
本発明化合物（１）は一般式（２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体から製造することができる。
一般式（２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は、例えば次の製造法に従い製造することができる。
［製造法１］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ５は前記と同じものを示し、Ｗは塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アセトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン等を示し、Ｚはマグネシウムクロライド、マグネシウムブロマイド、リチウム等を示す。またＲ５ａは前記のＲ５より１炭素短いものを示し、Ｒ５ａ-CH2-がＲ５を示す。）
一般式（３）で示されるイソキノリン誘導体を一般に用いられる方法（Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.）によりイソキノリン誘導体（４）が得られる。例えば塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のオキザリルクロライド、又はチオニルクロライドを溶媒中で反応させることにより目的物（Ｗ＝塩素）が得られる。
あるいは塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、メタノール、エタノール、又は無水酢酸と溶媒中で反応させることにより目的物（Ｗ＝Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、メトキシ、エトキシ、又はアセトキシ）が得られる。
この時、反応試薬として、ＤＣＣ、ＷＳＣ、オキザリルクロライド、チオニルクロライド等を使用することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。
塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
上記反応で得られたイソキノリン誘導体（４）を、等量あるいは過剰量の反応試薬R5a-Z（５）と溶媒中で反応させることによってケトン体（６）が得られる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム等を単独又は組み合わせて使用することができるが、この限りではない。
反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
上記反応で得られたケトン体（６）を、塩基の存在下又は非存在下、ヒドラジン等と溶媒中で反応させることによって、あるいは水素雰囲気下パラジウムクロライド、パラジウムブラック、プラチナオキサイド、ロジウム−アルミナなどで還元させることによって、あるいは等量あるいは過剰量の水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化リチウムアルミニウム、リチウムアルミニウムハイドライド等で還元させることによってイソキノリン体（７）が得られる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロパンジオール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。
塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜５０気圧、好ましくは常圧〜１０気圧である。
反応条件は、８０〜３８０℃、好ましくは１００〜２００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
上記反応で得られたイソキノリン体（７）を、等量あるいは過剰量の水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化リチウムアルミニウム、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤で還元させることによって、あるいはこれらの還元剤に等量あるいは過剰量のニッケルクロライドなどを加えることで、または水素雰囲気下パラジウムクロライド、パラジウムブラック、プラチナオキサイド、ロジウム−アルミナなどで還元させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（２）が得られる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。
接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜５０気圧、好ましくは常圧〜１０気圧である。
反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
また、一般式（２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は次の方法を用いて製造することができる。
［製造法２］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ５およびＲ５ａおよびＷ, Ｚは前記と同じものを示し、Ｐ１は保護基を示す。）
一般式（８）で示されるフェニルアラニン誘導体を酸あるいは塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のホルムアルデヒド水溶液、パラホルムアルデヒド等と反応することで１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンイソキノリン誘導体（９）が得られる。保護基Ｐ1としては特に制限はないが、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）などにより導入できるものであり、例えばメチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−[９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）]メチルカルバメート、４−メトキシフェナシルカルバメート、２,２,２−トリクロロエチルカーバメート、２−トリメチルシリルエチルカーバメート、２−フェネチルエチルカーバメート、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカーバメート、１,１−ジメチル−２−ハロエチルカーバメート、１,１−ジメチル−２,２−ジブロモエチルカーバメート、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチルカーバメート、１−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカーバメート、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチルカルバメート、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、１−アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、２−メトキシカルボニルエチルスルホニル等が挙げられる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム等を単独又は組み合わせて使用することができる。
酸としては例えば塩酸、硫酸、臭素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。
塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
一般式（９）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を製造例１のイソキノリン誘導体（４）を合成した方法と同様にして１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１０）が得られる。
上記反応で得られた１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１０）を、製造例1のケトン体（６）を合成した方法と同様にしてケトン体（１１）が得られる。
上記反応で得られたケトン体（１１）を等量あるいは過剰量の水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化リチウムアルミニウム、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤で還元させることによって、あるいはこれらの還元剤に等量あるいは過剰量のニッケルクロライドなどを加えることで、あるいは水素雰囲気下パラジウムクロライド、パラジウムブラック、プラチナオキサイド、ロジウム−アルミナなどで還元させることによってテトラヒドロイソキノリン誘導体（１２）が得られる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。
接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜５０気圧、好ましくは常圧〜１０気圧である。
反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
上記反応で得られた１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１２）は当該保護基の保護・脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）などを参考にして脱保護することで１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（２）が得られる。例えば酸性条件下、加熱することで脱保護することにより目的物が得られる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム等を単独又は組み合わせて使用することができる。
酸としては塩酸、硫酸、臭素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。
反応条件は、０〜２５０℃、好ましくは３０〜２００℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
また、一般式（１２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は次の方法を用いて製造することができる。
［製造法３］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ５、Ｐ１及びＺは前記と同じものを示す。）
一般式（１３）で示されるフェニル酢酸誘導体を製造例１のケトン体（６）を合成した方法と同様にしてケトン体（１７）が得られる。またカルボン酸体（１５）からも同様にしてケトン体（１７）が得られる。
上記反応で得られたケトン体（１７）を、等量あるいは過剰量の酢酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウム等のアミンと水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等で反応することでアミン体（１８）が得られる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル等を単独又は組み合わせて使用することができる。
反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
上記反応で得られたアミン体（１８）に製造例２のフェニルアラニン誘導体（８）と同様な保護基を一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして導入することでアミン保護体（１９）が得られる。
上記反応で得られたアミン保護体（１９）を製造例２の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンイソキノリン誘導体（９）を合成する方法と同様にして１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１２）が得られる。
また、一般式（１７）で示されるケトン体のうち左右対称な１,３−ビス−２−プロパノン体は次の方法を用いて製造することができる。
［製造法４］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ４は前記と同じものを示し、Ｔはメトキシ、エトキシ等を示す。）
一般式（２０）で示されるエステル体を、等量あるいは過剰量のイソプロピルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等で反応することでケトン体（１７）が得られる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜６０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
また、一般式（２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は次の方法を用いて製造することができる。
［製造法５］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ５は前記と同じものを示す。）
一般式（１８）で示されるアミン体を酸あるいは塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量の蟻酸と溶媒中で反応させることによってホルミル体（２１）が得られる。
この時、反応試薬として無水酢酸、ＤＣＣ、ＷＳＣ、オキザリルクロライド等を使用することができる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。
酸としては例えば塩酸、硫酸、臭素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。
塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間反応である。
上記反応で得られたホルミル体（２１）を、等量あるいは過剰量のＰＰＡと５酸化２リンと溶媒中で反応することで３,４−ジヒドロイソキノリン体（２２）が得られる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム等を単独又は組み合わせて使用することができる。
反応条件は、０〜３００℃、好ましくは５０〜２５０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
上記反応で得られた３,４−ジヒドロイソキノリン体（２２）を、酸の存在下又は非存在下、水素雰囲気下パラジウムクロライド、パラジウムブラック、プラチナオキサイド、ロジウム−アルミナなどで還元させることによって、あるいは等量あるいは過剰量の水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化リチウムアルミニウム、リチウムアルミニウムハイドライド等で還元させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（２）が得られる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロパンジオール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。
酸としては例えば塩酸、硫酸、臭素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。
接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜５０気圧、好ましくは常圧〜１０気圧である。
反応条件は、−１００〜２００℃、好ましくは−５０〜１５０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
また、一般式（１８）で示されるアミン体は公知の方法（J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 9913−9914. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278−1284.など）を用いて製造することができる。
［製造法６］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ５及びＺは前記と同じものを示す。）
一般式（２３）で示されるフェニルアセトアルデヒド誘導体を等量あるいは過剰量のｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドと溶媒中で反応させることによってＮ−スルフィニルイミン体（２４）が得られる。またアルデヒド体（２５）からも同様にしてＮ−スルフィニルイミン体（２６）が得られる。
この時、反応試薬として硫酸マグネシウム。硫酸銅、ＰＰＴＳ、チタニウム（IV）メトキシド、チタニウム（IV）エトキシド等を使用することができる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。
反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
上記反応で得られたＮ−スルフィニルイミン体（２４）を、等量あるいは過剰量のグリニャール試薬あるいはリチウム試薬である一般式（１４）と溶媒中で反応させることによって、あるいは（２６）の化合物を、等量あるいは過剰量のグリニャール試薬あるいはリチウム試薬である一般式（１６）と溶媒中で反応させることによってスルフィンアミド体（２７）が得られる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。
反応条件は、−１００〜１８０℃、好ましくは−８０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
上記反応で得られたスルフィンアミド体（２７）を酸の存在下又は非存在下、溶媒中でスルフィンを除去することでアミン体（１８）が得られる。
酸としては例えば塩酸、硫酸、臭素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロパンジオール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
また、一般式（２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は公知の方法(Can.J.Chem.1994, 72, 23)を用いて製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
［製造法７］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ5は前記と同じものを示す。）
一般式（２８）で示されるＮ−Ｂｏｃ−２−メチル−ベンジルアミン体を等量あるいは過剰量の試薬の存在下、等量あるいは過剰量のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド体（２９）と溶媒中で反応させることによってケトン体（３０）が得られる。
この時、反応試薬としてｎ-ブチルリチウム、ｔｅｒｔ-ブチルリチウム、ｓｅｃ-ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム等を単独又は組み合わせて使用することができる。
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル、等を単独又は組み合わせて使用することができる。
反応条件は、−１００〜５０℃、好ましくは−８０〜３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
上記反応で得られたケトン体（３０）を酸の存在下又は非存在下、溶媒中で脱保護反応と同時に閉環反応を行うことで１,２−ジヒドロイソキノリン体（３１）が得られる。
酸としては塩酸、硫酸、臭素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−５０〜１５０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。
上記反応で得られた１,２−ジヒドロイソキノリン体（３１）を、等量あるいは過剰量の水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の還元剤で還元させることによって、あるいはこれらの還元剤に等量あるいは過剰量のニッケルクロライドなどを加えることで、または水素雰囲気下パラジウムクロライド、パラジウムブラック、プラチナオキサイド、ロジウム−アルミナなどで還元させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（２）が得られる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。
接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜５０気圧、好ましくは常圧〜１０気圧である。
反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
また、一般式（２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は次の方法を用いて製造することができる。
［製造法８］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ５ａ、Ｐ１は前記と同じものを示し、Ｐ２は保護基を示し、Ａはハロゲン等を示す。）
一般式（３２）で示されるベンジルアミン保護体を等量あるいは過剰量の試薬の存在下、等量あるいは過剰量のオレフィン体（３３）と溶媒中で反応させることによってベンジルアミン保護体（３４）が得られる。反応試薬としてはビストリブチルスズ、PdCl2(dppf)2等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、−３０〜２３０℃、好ましくは０〜２００℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
一般式（３４）で示されるベンジルアミン保護体を製造法２の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（２）を合成した方法と同様に当該保護基の保護・脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして脱保護することでベンジルアミン体（３５）が得られる。
一般式（３５）で示されるベンジルアミン体を当該保護基の保護・脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして脱保護することでベンジルアミン体保護体（３６）が得られる。
一般式（３６）で示されるベンジルアミン保護体を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量の試薬の存在下、溶媒中で反応させることによって３,４−ジヒドロイソキノリン体（３７）が得られる。この時、反応試薬としてPdCl2(CH3CN)2、PdCl2(dppf)2、ベンゾキノン、塩化リチウム等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。反応条件は、−３０〜２３０℃、好ましくは０〜２００℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
一般式（３７）で示される３,４−ジヒドロイソキノリン体を製造法６の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（２）を合成した方法と同様に還元することで１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（３８）が得られる。
一般式（３８）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を製造法２の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（２）を合成した方法と同様に当該保護基の保護・脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして脱保護することで１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（２）が得られる。
一般式（２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体から本発明化合物（１）を製造することができる。本発明化合物（１）は種々の方法で製造することができる。製造法は特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。
１． ｎ＝０である、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造法
［製造法９］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ１１、Ｐ１は前記と同じものを示す。Ｒ１２はＲ６のうち水素原子以外を示し、Ｒ１３はＲ１２よりも１炭素短いものを示し、すなわちＲ１３-CH2-がＲ１２を示す。またＸ２は前記Ｘよりも１炭素短いものを示し、Ｙ２は前記Ｙよりも１炭素短いものを示す、すなわちＸ２-CH2- がＸを示し、Ｙ２-CH2- がＹを示す。Ｂはハロゲン、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。）
一般式（２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を酸の存在下又は非存在下、MS（モレキュラーシーブ）等の乾燥剤の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のアルデヒド体（３９）と溶媒中で反応させることによって目的物（４１）が得られる。この時、反応試薬として水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等を使用することができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては酢酸等が挙げられる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
また１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（２）を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量の（４０）と溶媒中で反応させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（４１）が得られる。溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
上記反応で得られた１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（４１）の保護基Ｐ１としてはメチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−[９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）]メチルカルバメート、４−メトキシフェナシルカルバメート、２,２,２−トリクロロエチルカーバメート、２−トリメチルシリルエチルカーバメート、２−フェネチルエチルカーバメート、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカーバメート、１,１−ジメチル−２−ハロエチルカーバメート、１,１−ジメチル−２,２−ジブロモエチルカーバメート、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチルカーバメート、１−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカーバメート、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチルカルバメート、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、１−アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、フタルイミド等が挙げられる。保護基の除去は当該保護基の保護・脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして脱保護させることにより１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（４２）が得られる。
上記反応で得られた１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（４２）を酸の存在下又は非存在下、MS（モレキュラーシーブ）等の乾燥剤の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のアルデヒド体（４３）と溶媒中で反応させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１Ａ）が得られる。反応試薬としては水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては酢酸等が挙げられる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
また１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（４２）を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量の（４４）と溶媒中で反応させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１Ａ）が得られる。溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
上記反応で得られた１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１Ａ）を塩基あるいは酸の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量の（４５）と溶媒中で反応させると（１B）が得られる。すなわち一般式（１）のＲ６が水素原子以外のものが得られる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等が挙げられる。反応条件は、−１８０〜１８０℃、好ましくは−８０〜８０℃にて１分〜７日間、好ましくは１時間〜５日間である。
上記反応で得られた１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１Ａ）を酸の存在下又は非存在下、MS（モレキュラーシーブ）等の乾燥剤の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のアルデヒド体（４６）と溶媒中で反応させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１B）が得られる。この時、反応試薬として水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等を使用することができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては酢酸等が挙げられる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
また、一般式（１Ａ）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は次の方法を用いて製造することができる。
［製造法１０］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ１１、Ｐ１、Ｘ、Ｘ２およびＹは前記と同じものを示す。）
一般式（２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を酸の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のアルデヒド体（４７）と溶媒中で反応させることによって目的物（４８）が得られる。この時、反応試薬として水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等を使用することができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては酢酸等が挙げられる。反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
上記反応で得られた１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（４８）の保護基Ｐ1としてはメチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−[９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）]メチルカルバメート、４−メトキシフェナシルカルバメート、２,２,２−トリクロロエチルカーバメート、２−トリメチルシリルエチルカーバメート、２−フェネチルエチルカーバメート、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカーバメート、１,１−ジメチル−２−ハロエチルカーバメート、１,１−ジメチル−２,２−ジブロモエチルカーバメート、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチルカーバメート、１−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカーバメート、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド）エチルカルバメート、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、１−アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート等が挙げられる。またこの保護基の除去は当該保護基の保護・脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができ、脱保護反応により１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１Ａ）が得られる。
また、一般式（１Ａ）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は次の方法を用いて製造することができる。
［製造法１１］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ１１、Ｘ１、ＹおよびＹ２は前記と同じものを示す。）
一般式（４２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のカルボン酸体（４９）と溶媒中で反応させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（５０）が得られる。この時、反応試薬としてＤＣＣ、ＷＳＣ、オキザリルクロライド、無水酢酸等を使用することができる。溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
上記反応で得られた１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（５０）を等量あるいは過剰量の水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化リチウムアルミニウム、リチウムアルミニウムハイドライド、ボラン等の還元剤で還元させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１Ａ）が得られる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジエチルエーテル、等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間である。
また、一般式（１Ａ）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は次の方法を用いて製造することができる。
［製造法１２］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ１１、Ｂ、Ｘ、Ｘ２及びＹは前記と同じものを示す。）
一般式（２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のカルボン酸体（５１）と溶媒中で反応させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（５２）が得られる。この時、反応試薬としてＤＣＣ、ＷＳＣ、オキザリルクロライド、無水酢酸等を使用することができる。溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
一般式（５２）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のアミン体（５３）と溶媒中で反応させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（５４）が得られる。溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
一般式（５４）で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を製造法１０の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１Ａ）を合成した方法あるいは一般に用いられる方法（Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考に還元することで１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１Ａ）が得られる。
２． ｎ＝１である、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造法
［製造法１３］
Figure 0005313881
（式中、Ｒ１からＲ１３、Ｘ、Ｙは前記と同じものを示し、Ｑはイソシアネート、カルバミド酸フェニルなどのウレア結合試薬を示す。）
製造法１１で得られた１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（４２）を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量の（５５）と溶媒中で反応させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１Ｃ）が得られる。
溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。
塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
反応条件は、−８０〜１５０℃、好ましくは０〜１５０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
また１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（４２）を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のアミン体（５６）と溶媒中で反応試薬を用いて反応させることによって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１Ｃ）が得られる。
溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。
塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
反応試薬としてはCDI、トリホスゲン等が挙げられる。
反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃にて１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
また、製造法９に記載したアルキル化反応と同様な方法により製造した（５７）を経由することにより、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体（１D）が得られる。
なお、上記一般式におけるＲ１からＲ１３などの置換基は必要に応じ一般に用いられる方法（Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考に、酸化、還元、アルキル化、アミド化、エステル化、加水分解、還元的アミノ化等により適宜変換させることにより、目的物が得られる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、または常法を利用した造塩処理を施し、その塩として単離・精製することができる。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の方法により行うことができる。
さらに、本発明は本発明化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。
式(1)で示される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物の製薬学的に許容される塩も本発明に包含される。式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物の製薬学的に許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等）や有機塩基（例えば、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等）との付加塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
式(1)で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物やその製薬学的に許容される塩の溶媒和物としては、各種の水和物や溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用し、常法により単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化または各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
また、一般式(1)で表されるテトラヒドロイソキノリン化合物は、テトラヒドロイソキノリン骨格の３位に不斉炭素を有する。本発明は該不斉炭素に基づくいずれの立体配置からなる異性体をも包含し、例えば、ラセミ体やいずれか一方の光学活性体を包含する。
本発明の医薬組成物は、一般式(1)で表されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は薬学的に許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
医薬組成物の投与ルートは、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に製薬学的に許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。pH調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
坐薬を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法を利用して混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
上記以外に、常法を利用して吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
一般式(1)で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式(1)で表わされる化合物として１日あたり１ｍｇから１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。また、代表的な出発物質の製造例を参考例として示す。
実施例１ N−ベンジル−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) N−メトキシ−N−メチルイソキノリン−３−カルボキシアミドの製造
Figure 0005313881
３−イソキノリンカルボン酸200 mg、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン １塩酸塩169 mg、WSC 332 mg、トリエチルアミン582 mgをジクロロメタン２ mLに溶解し、室温下3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）を用いて精製し、表題化合物169 mg（収率67%）を淡黄色固化物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.47 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.69 (1H, ddd, J = 1.2, 8.0, 8.0 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 1.2, 8.0, 8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (1H, s), 9.25 (1H, s).
b) ３−ベンゾイルイソキノリンの製造
Figure 0005313881
アルゴン気流下、N−メトキシ−N−メチルイソキノリン−３−カルボキシアミド168 mgを無水ＴＨＦ１ mLに溶解し、氷冷冷却下攪拌した。反応液にフェニルマグネシウムブロマイド0.8 mL（1 mol/L ＴＨＦ溶液）をゆっくりと加え、30分攪拌を続けた。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）を用いて精製し、表題化合物154 mg（収率77%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：7.51 (2H, dd, J= 7.5, 7.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.76 (1H, ddd, J= 1.2, 7.8, 7.8 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 1.2, 7.8, 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.05-8.12 (3H, m), 8.47 (1H, s), 9.34 (1H, s).
c) ３−ベンジルイソキノリンの製造
Figure 0005313881
３−ベンゾイルイソキノリン303 mg、ヒドラジン水和物 9.75 g、を室温下、エチレングリコール10 mLに溶解し、150℃で攪拌した。10分後、反応液に粉砕した水酸化カリウム3.65 gを加え、180℃まで昇温し更に2時間反応を続けた。反応終了後、反応液を放冷冷却し水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：n-ヘキサン＝1：1）を用いて精製し、表題化合物280 mg（収率95%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：4.32 (2H, s), 7.20-7.27 (5H, m), 7.43 (1H, s), 7.54 (1H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 7.72 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.22 (1H, s).
d) ３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
３−ベンジルイソキノリン2.21 g、二塩化ニッケル・六水和物2.88 gを室温下、メタノール50 mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム4.58 gを30分かけて加えた。室温下にてさらに4時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：1→50：1）を用いて精製し、表題化合物1.85 g（収率82%）を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.66 (1H, dd, J = 10.5, 16.1 Hz), 2.74-2.92 (3H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 4.03 (2H, s), 6.98-7.15 (4H, m), 7.25-7.36 (5H, m).
e) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン116 mgをトルエン2 mLに溶解し、室温下でMS-4A（100 mg）、N-Boc-2-アミノアセトアルデヒド91 mg、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム95.9 mg、酢酸0.01 mLを加えて、一晩攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）を用いて精製し、表題化合物145 mgを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44 (9H, s), 2.51 (1H, dd, J= 9.8, 13.2 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 2.4, 16.6 Hz), 2.68-2.95 (4H, m), 3.18-3.37 (3H, m), 3.84 (2H, s), 5.00 (1H, brs), 7.02-7.32 (9H, m).
f) ２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメート145 mgの酢酸エチル2 mL溶液に対して、室温下、4N塩酸/酢酸エチル溶液2 mLを加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝20：1）を用いて精製し、表題化合物73.9 mg（2工程収率54%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.34 (2H, brs), 2.53 (1H, dd, J= 9.9, 13.3 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 4.4, 16.9 Hz), 2.68-2.90 (5H, m), 2.93 (1H, dd, J = 5.0, 13.3 Hz), 3.23-3.31 (1H, m), 3.85 (2H, s), 7.04-7.09 (2H, m), 7.12-7.18 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.25-7.36 (3H, m).
g) N−ベンジル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン26 mgをトルエン1 mLに溶解し、室温下でMS-4A (30 mg)、ベンズアルデヒド10.4 mg、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム18 mg、酢酸0.01 mLを加えて、一晩攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝20：1）を用いて精製し、表題化合物24.4 mg（収率70%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.49 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.8, 16.5 Hz), 2.45-2.66 (1H, br), 2.75-2.96 (6H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.09-7.21 (5H, m), 7.22-7.34 (7H, m).
実施例２ N−ベンジル−N−メチル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１で得られたＮ−ベンジル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンを原料とし、パラホルムアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.29 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J= 10.5, 12.8 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 4.4, 16.6 Hz), 2.61-2.73 (2H, m), 2.75-2.87 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 3.2, 12.8 Hz), 3.18-3.30 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.90 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.06-7.10 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.23-7.30 (3H, m), 7.31-7.36 (4H, m).
実施例３ N−ベンジル−３−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
a) N−３−［［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］フタルイミドの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)で得られた３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン79.4 mgをトルエン1 mLに溶解し、室温下で炭酸カリウム98.4 mg、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミド114 mgを加えて、100℃で4日間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝20：1）を用いて精製し、表題化合物52.8 mg（収率36%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.96 (2H, tt, J = 6.9, 6.9 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 10.4, 12.8 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.4, 16.1 Hz), 2.68-2.83 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J = 2.9, 16.1 Hz), 3.18-3.27 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.83 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.07-7.12 (4H, m), 7.17 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.65 (2H, dd, J= 2.9, 5.4 Hz), 7.79 (2H, dd, J = 2.9, 5.4 Hz).
b) ３−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
Figure 0005313881
N−３−［［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］フタルイミド38.8 mgをメタノール2 mLに溶解し、室温下でヒドラジン１水和物100 μLを加えた。リフラックスの状態で4時間反応を続けた。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物23.5 mg（収率71%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.74 (2H, tt, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 10.2, 13.0 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 4.0, 16.5 Hz), 2.68-2.85 (5H, m), 2.97 (1H, dd, J = 3.9, 13.0 Hz), 3.22-3.30 (1H, m), 3.82 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.89 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.11-7.16 (4H, m), 7.20 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.25-7.31 (2H, m).
c) N−ベンジル−３−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.85 (2H, tt, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 10.2, 13.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 4.0, 16.5 Hz), 2.66-2.88 (5H, m), 2.93 (1H, dd, J = 3.9, 13.0 Hz), 3.22-3.33 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.86 (1H, s), 3.87 (1H, s), 7.00-7.34 (14H, m).
実施例４ N−フェネチル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.46 (1H, dd, J = 10.5, 12.9 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 4.3, 16.5 Hz), 2.77-2.86 (8H, m), 2.95 (1H, d, J = 3.2 Hz), 2.98 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.21-3.26 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.91 (1H, d, J = 16.0 Hz)、7.03-7.06 (2H, m), 7.11-7.29 (12H, m).
実施例５ N−フェニル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ２−(２−アニリノアセチル)−３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)で得られた３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン89 mg を塩化メチレン2 mLに溶解し、N,N-ジメチルアニリン53 mg、ブロモアセチルブロマイド 73 mgを加え氷冷下30分攪拌した。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去しPLC（ヘキサン:酢酸エチル=1:1）で精製して２−(２−ブロモアセチル)−３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを黄色油状物として120 mg (収率 88%)得た。このうち34 mgをアニリン 10 mg, および炭酸カリウム15 mgとアセトニトリル1 mLに溶解し、60℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルにて濾過し、減圧濃縮しPTLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）を用いて精製し、表題化合物を黄色油状物として28 mg (収率 72%)得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.54 (0.5H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.68-2.94 (3H, m), 3.09 (0.5H, dd, J = 3.9, 15.9 Hz), 3.44 (0.5H, d, J = 15.6 Hz), 3.85 (0.5H, d, J = 15.6 Hz), 3.90 (0.5H, d, J = 15.9), 3.97 (0.5H, d, J = 15.9), 4.27-4.32 (0.5H, m), 4.46 (0.5H, d, J = 18.0 Hz), 4.53 (0.5H, d, J = 15.9 Hz), 4.64 (0.5H, d, J = 15.9 Hz), 4.77 (0.5H, br), 4.94 (0.5H, br), 5.17-5.23 (0.5H, m), 5.27 (0.5H, d, J = 18.0 Hz), 6.53 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.70 (0.5H, d, J = 7.4 Hz), 6.73 (0.5H, d, J = 7.4 Hz), 7.10-7.33 (11H, m).
b) N−フェニル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
２−(２−アニリノアセチル)−３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン10 mgをTHF 1 mLに溶解し、アルゴン雰囲気下LAH 1.1 mgを加え、氷冷下2時間攪拌した。反応終了後2N 塩酸を加え、発泡が止んだら飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去しPLC（クロロホルム：メタノール=10：1）で精製し表題化合物を淡黄色油状物として2.5 mg (収率 26 %)得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.66 (1H, dd, J = 10.6, 16.5 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 3.6, 16.2 Hz), 2.80-2.92 (2H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.32 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.03 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J= 7.3, 7.3 Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25-7.29 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 6.8 Hz).
実施例６ N−ベンジル−２−［３−（４−クロロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−（４−クロロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例１−a, b, c, d）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.51-2.61 (1H, m), 2.70-2.87 (3H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.99 (2H, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.08-7.10 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz).
b) ｔｅｒｔ-ブチル ２−［３−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１−e）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.44 (9H, s), 2.47 (1H, dd, J = 9.4, 13.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 4.0, 16.5 Hz), 2.68-2.73 (1H, m), 2.78-2.88 (3H, m), 3.20-3.34 (3H, m), 3.80 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.84 (1H, d, J= 17.0 Hz), 7.05-7.07 (4H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.24-7.27 (2H, m).
c) N−ベンジル−２−［３−(４−クロロベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f, g）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.6, 16.5 Hz), 2.75-2.79 (3H, m), 2.81-2.89 (3H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.96-7.06 (3H, m), 7.10-7.19 (3H, m), 7.24-7.31 (5H, m), 7.35-7.37 (2H, m).
実施例７ N−ベンジル−２−［３−（３−クロロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−（３−クロロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに３−クロロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例１−a, b, c, d）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.53-2.65 (1H, m), 2.73-2.87 (3H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 4.03 (2H, s), 6.99-7.02 (1H, m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.10-7.15 (3H, m), 7.22-7.28 (3H, m).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（３−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.44 (9H, s), 2.48 (1H, dd, , J = 9.5, 13.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 3.8, 16.5 Hz), 2.68-2,73 (1H, m), 2.77-2.89 (3H, m), 3.19-3.34 (3H, m), 3.80 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.85 (1H, d, J= 16.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.12-7.21 (5H, m).
c) N−ベンジル−２−［３−(３−クロロベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.46 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.74-2.78 (3H, m), 2.81-2.88 (3H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.80 (2H, s), 7.01-7.06 (2H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.20 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.32 (5H, m), 7.36-7.38 (2H, m).
実施例８ N−ベンジル−２−［３−（２−クロロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−(２−クロロベンゾイル)イソキノリンの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、実施例１−a)で得られたN−メトキシ−N−メチルイソキノリン−３−カルボキシアミド120 mg、２−ブロモクロロベンゼン159 mg及びTMEDA 0.14 mLのTHF 3 mL溶液に、―78℃で BuLi (1.57M)溶液を少量ずつ加えた。反応液を同温で10分間、更に氷冷下1時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷水と塩化アンモニウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、171 mgの粗生成物を得た。これをPLC（ヘキサン:酢酸エチル=1:1）で精製し表題化合物97 mg(収率 65%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：7.40-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 8.01-8.07 (2H, m), 8.54 (1H, s), 9.29 (1H, m).
b) ３−（２−クロロベンジル）イソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：4.45 (2H, s), 7.18-7.42 (5H, m), 7.54 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.94 (1H, m), 9.23 (1H, s).
c) ３−（２−クロロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.64-2.81 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.28 (1H, m), 4.05 (2H, s), 7.00-7.40 (8H, m).
d) N−ベンジル−２−［３−(２−クロロベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−e, f, g）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.50-2.61 (2H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.02-7.34 (13H, m).
実施例９ N−ベンジル−２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−(３，４−ジクロロベンゾイル)イソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて実施例１−a, b）と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 7.59 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.77-7.85 (2H, m), 7.97-8.13 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.55 (1H, s), 9.33 (1H, s).
b) ３−（３，４−ジクロロベンジル）イソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 4.25 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.45 (1H, s), 7.57 (1H, ddd, J = 1.2, 7.5, 7.5 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 1.2, 7.5, 7.5 Hz ), 7.75 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 9.21 (1H, s).
c) ３−（３，４−ジクロロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.56-2.87 (4H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 4.02 (2H, s), 7.00-7.12 (5H, m), 7.24-7.38 (2H, m).
d) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.42 (9H, s), 2.46 (1H, dd, J = 9.5, 13.3 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 4.1, 16.2 Hz), 2.68-2.87 (4H, m), 3.20-3.29 (3H, m), 3.77 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.83 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.03-7.05 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.27 (3H, m).
e) N−ベンジル−２−［３−(３，４−ジクロロベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f, g）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.44 (1H, dd, J = 9.6, 13.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.72-2.80 (3H, m), 2.81-2.88 (3H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.00-7.05 (3H, m), 7.14-7.17 (3H, m), 7.25-7.31 (6H, m).
実施例１０ N−ベンジル−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−(４−フルオロベンゾイル)イソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて実施例１−a, b）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：7.19 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.76-7.84 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.16-8.22 (2H, m), 8.51 (1H, s), 9.31 (1H, s).
b) ３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c, d）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.60 (1H, dd, J = 10.5, 16.1 Hz), 2.70-2.86 (3H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 4.01 (2H, s), 6.96-7.06 (4H, m), 6.98-7.11 (2H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
c) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44 (9H, s), 2.46-2.60 (2H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.20-3.38 (3H, m), 3.88 (2H, s), 5.10 (1H, brs), 6.98 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.04-7.12 (4H, m), 7.14-7.19 (2H, m).
d） N−ベンジル−２−［３−(４−フルオロベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：2.46 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 4.0, 16.5 Hz), 2.75-2.95 (6H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.85 (2H, s), 6.96 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.07-7.16 (4H, m), 7.27-7.37 (5H, m).
実施例１１ N−ベンジル−２−［３−（３−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−(３−フルオロベンゾイル)イソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて実施例１−a, b）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：7.31 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.75-7.92 (4H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.51 (1H, s), 9.34 (1H, s).
b) ３−（３-フルオロベンジル）イソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：4.30 (2H, s), 6.93 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.22 (1H, s).
c) ３−（３-フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.58-2.90 (4H, m), 3.16 (1H, m), 4.03 (2H, s), 6.90-7.32 (8H, m).
d) N−ベンジル−２−［３−(３-フルオロベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−e, f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.44-2.56 (2H, m), 2.72-2.94 (6H, m), 3.21 (1H, m), 3.79 (4H, s), 6.80-7.33 (13H, m).
実施例１２ N−ベンジル−２−［３−（２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−(２−フルオロベンゾイル)イソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて実施例１−a, b）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.21-7.55 (3H, m), 7.70 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.11-8.20 (2H, m), 8.47 (1H, s), 9.28 (1H, s).
b) ３−（２-フルオロベンジル）イソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 4.46 (2H, s), 7.09 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.50-7.75 (4H, m), 7.94 (1H, m), 9.23 (1H, s).
c) ３−（２-フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.60-2.95 (4H, m), 3.15 (1H, m), 4.02 (2H, s), 6.98-7.14 (4H, m), 7.22-7.36 (4H, m).
d) N−ベンジル−２−［３−(２-フルオロベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−e, f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.44-2.60 (2H, m), 2.70-2.95 (6H, m), 3.22 (1H, m), 3.79 (4H, s), 7.04-7.31 (13H, m).
実施例１３ N−ベンジル−２−［３−（２,４−ジフルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−(２，４−ジフルオロベンゾイル)イソキノリンの製造
Figure 0005313881
２−ブロモクロロベンゼンの代わりに１−ブロモ−２,４−ジフルオロベンゼンを用いて実施例８−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 6.90 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.75-7.84 (5H, m), 9.63 (1H, s), 9.28 (1H, s).
b) ３−（２，４−ジフルオロベンジル）イソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 4.28 (2H, s), 7.11 (1H, m), 7.14-7.28 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.47 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.87 (1H, m), 9.15 (1H, s).
c) ３−（２,４-ジフルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.56-2.94 (4H, m), 3.18 (1H, m), 4.05 (2H, s), 6.83 (1H, m), 6.98-7.14 (4H, m), 7.20-7.30 (2H, m).
d) N−ベンジル−２−［３−(２,４-ジフルオロベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−e, f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.45-2.60 (2H, m), 2.70-3.00 (6H, m), 3.25 (1H, m), 3.75-3.82 (4H, m), 6.75 (1H, m), 6.96-7.34 (11H, m).
実施例１４ N−ベンジル−２−［３−（４−メチルベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ２−ベンジル−３−（４−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルを用いて、実施例３２−a, b, c, d)と同様に反応、処理し表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.41 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J = 5.6, 17.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 7.6, 17.0 Hz), 3.60 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.79-3.83 (2H, m), 3.97 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 5.6, 7.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11-7.27 (10H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.1 Hz).
b) ３−（４−メチルベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３２-e)と同様に反応、処理し表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (3H, s), 2.64-2.84 (4H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 4.02 (2H, s), 6.99-7.15 (8H, m).
c) N−ベンジル−２−［３−（４−メチルベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２-f, g)と同様に反応、処理し表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.29 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 2.87-2.99 (5H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.78 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.02 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.05-7.36 (12H, m).
実施例１５ N−ベンジル−２−［３−（３−メチルベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−(３−メチルベンゾイル)イソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに３−メチルフェニルマグネシウムブロマイドを用いて実施例１−a, b）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.44 (3H, s), 7.36-7.43 (2H, m), 7.74-7.86 (4H, m), 8.00-8.09 (2H, m), 8.45 (1H, s), 9.34 (1H, s).
b) ３−（３-メチルベンジル）イソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.32 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.03-7.23 (4H, m), 7.43 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.92 (1H, m), 9.21 (1H, s).
c) ３−（３-メチルベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.35 (3H, s), 2.60-2.90 (4H, m), 3.15 (1H, m), 4.02 (2H, s), 6.99-7.14 (7H, m), 7.22 (1H, m).
d) N−ベンジル−２−［３−(３-メチルベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−e, f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.31 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.75-2.95 (6H, m), 3.22 (1H, m), 3.80 (4H, s), 6.88-7.33 (13H, m).
実施例１６ N−ベンジル−２−［３−（２−メチルベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−(２−メチルベンゾイル)イソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに２−メチルフェニルマグネシウムブロマイドを用いて実施例１−a, b）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.39 (3H, s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.41-7.48 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.46 (1H, s), 9.32 (1H, s).
b) ３−（２-メチルベンジル）イソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.29 (3H, s), 4.34 (2H, s), 7.18-7.30 (5H, m), 7.53 (1H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 7.93 (1H, m), 9.22 (1H, s).
c) ３−（２-メチルベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.36 (3H, s), 2.65-2.92 (4H, m), 3.16 (1H, m), 4.03 (2H, s), 7.00-7.24 (8H, m).
d) N−ベンジル−２−［３−(２-メチルベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−e, f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.22 (3H, s), 2.48-2.60 (2H, m), 2.70-2.98 (6H, m), 3.22 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.00-7.32 (13H, m).
実施例１７ N−ベンジル−２−［３−（４−メトキシベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−(４−メトキシベンゾイル)イソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドを用いて実施例１−ａ, b）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 3.90 (3H, s), 6.99 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.33-7.82 (2H, m), 8.00 (1H, m), 8.07 (1H, m), 8.15 (2H, d, J = 6.8Hz), 8.44 (1H, s), 9.33 (1H, s).
b) ３−（４−メトキシベンジル）イソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 3.80 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.40 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.92 (1H, m), 9.21 (1H, s).
c) ３−（４−メトキシベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.58-2.86 (4H, m), 3.10 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.12 (4H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz).
d） N−ベンジル−２−［３−(４−メトキシベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−e, f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.42 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.70-2.92 (6H, m), 3.17 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.79 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.08 (4H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.22-7.34 (5H, m).
実施例１８ N−ベンジル−２−［３−（４−アセチルベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−［４−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾイル］イソキノリンの製造
Figure 0005313881
２−ブロモクロロベンゼンの代わりに２−（４−ブロモフェニル）−２―メチル−１,３−ジオキソランを用いて実施例８−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.69 (3H, s), 3.76-3.85 (2H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76-7.83 (2H, m), 8.02-8.10 (4H, m), 8.50 (1H, s), 9.34 (1H, s).
b) ３−［４−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］イソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.64 (3H, s), 3.74-3.82 (2H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.30 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, s), 7.54 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.93 (1H, m), 9.22 (1H, s).
c) ３−［４−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.67 (3H, s), 2.60-2.90 (4H, m), 3.14 (1H, m), 3.80-3.85 (2H, m), 4.00-4.08 (4H, m), 6.98-7.14 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.1 Hz).
d) N−ベンジル−２−［３−（４−アセチルベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−e, f, g)と同様に反応・処理した後、4N 塩酸/酢酸エチル4 mLを加え室温で50分間攪拌した。有機層を重曹水、続いて食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.57 (3H, s), 2.50-2.56 (2H, m), 2.74-2.98 (6H, m), 3.23 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.76-3.84 (2H, m), 7.00-7.38 (11H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１９ N−ベンジル−２−［３−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて実施例１−e）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.44 (9H, s), 2.54-2.64 (2H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.96-3.12 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 5.08 (1H, brs), 7.00-7.16 (4H, m).
b) ２−［３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.56-2.84 (4H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 3.28-3.33 (1H, m), 3.67-3.84 (2H, m), 7.01-7.14 (4H, m).
c) N−ベンジル−２−［３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.56 (1H, dd, J= 5.6, 16.1 Hz), 2.62-2.72 (1H, m), 2.74-2.82 (3H, m), 2.98 (1H, dd, J = 4.8, 16.1 Hz), 3.02-3.10 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.72 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.83 (2H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.04-7.15 (3H, m), 7.24-7.33 (5H, m).
実施例２０ N−ベンジル−２−［３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) イソプロピル ３−キノリノケトンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりにイソプロピルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例１-a, b)と同様に反応、処理し表題化合物を黄色固体として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.22 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 7.71-7.79 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.49 (1H, s), 9.29 (1H, s).
b) ３−イソブチルイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例1-c)と同様に反応、処理し表題化合物を黄色固体として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.95 (3H, d, J = 1.2 Hz), 0.97 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.15-2.27 (1H, m), 2.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.20 (1H, s).
c) ３−イソブチルテトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例1-d)と同様に反応、処理し表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.92-0.98 (6H, m), 1.31-1.38 (1H, m), 1.40-1.47 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 2.48 (1H, dd, J = 10.8, 16.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 3.8, 16.1 Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.09 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.00-7.02 (1H, m), 7.06-7.14 (3H, m).
d) N−ベンジル−２−［３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２-f, g)と同様に反応、処理し表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.16-1.22 (1H, m), 1.36-1.43 (1H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 2.52-2.66 (2H, m), 2.76 (3H, brs), 2.91-3.03 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.84 (2H, s), 6.96-7.00 (1H, m), 7.06-7.14 (3H, m), 7.25-7.34 (5H, m).
実施例２１ N−ベンジル−２−［３−（２−メチルブチル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) N−（４−メチルペンチリデン）−２−メチルプロパンスルフィンアミドの製造
Figure 0005313881
５−メチルヘキサン−１−オンの代わりに４−メチルペンタン−１−オンを用いて、実施例２２−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.19 (9H, s), 1.47-1.67 (3H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 8.07 (1H, t, J = 4.6 Hz).
b) ５−メチル−１−フェニル−２−ヘキシルアミンの製造
Figure 0005313881
実施例２２−b)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.89 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22-1.69 (5H, m), 2.44 (1H, dd, J = 8.8, 13.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 4.4, 13.4 Hz), 2.92-2.98 (1H, m), 7.18-7.32 (5H, m).
c) ３−（３−メチルブチル）−３,４−ジヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−c, d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29-1.39 (1H, m), 1.42-1.52 (1H, m), 1.54-1.67 (2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 12.8, 15.9 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 5.8, 15.9 Hz), 3.44-3.54 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.37 (3H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz).
d) ３−（３−メチルブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25-1.40 (2H, m), 1.45-1.61 (3H, m), 2.51 (1H, dd, J = 11.0, 16.6 Hz), 2.78-2.87 (2H, m), 4.04 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.09 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 7.06-7.13 (3H, m).
e) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−（３−メチルブチル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.86 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.19-1.28 (4H, m), 1.43-1.56 (10H, m), 2.46-2.88 (5H, m), 3.22-3.51 (2H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 4.47-4.48 (2H, m), 6.98-7.00 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.22-7.32 (5H, m).
f) N−ベンジル−２−［３−（３−メチルブチル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.34 (3H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 2.63-2.78 (4H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.77 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.83 (2H, s), 6.97-7.00 (1H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.22-7.32 (5H, m).
実施例２２ N−ベンジル−２−［３−（４−メチルペンチル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) N−（５−メチルヘキシリデン）−２−メチルプロパンスルフィンアミドの製造
Figure 0005313881
２-メチル-２-プロパンスルフィンアミド 280 mgをジクロロメタン10 mLに溶解させ、硫酸銅800 mg、５−メチルヘキサン−１−オン260.6 mgを順次加え、室温で２日間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物457.8 mg（収率92%）を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.20 (9H, s), 1.21-1.27 (1H, m), 1.51-1.67 (4H, m), 2.47-2.53 (2H, m), 8.05-8.08 (1H, m).
b) ６−メチル−１−フェニル−２−ヘプチルアミンの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、N−（５−メチルヘキシリデン）−２−メチルプロパンスルフィンアミド458 mgを無水ジクロロメタン10 mLに溶解した。-40℃冷却下、反応液にフェニルマグネシウムブロマイド2.9 mL（1mol/L ＴＨＦ溶液）をゆっくりと加え、1時間攪拌し、その後、0℃に昇温し、さらに3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製し、黄色油状物498.7 mgを得た。
得られた油状物のうち208 mgをメタノール2 mLに溶解し、氷冷下、4N 塩酸・酢酸エチル0.5 mLを加えて攪拌した。室温で3.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷下、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて、有機層を分離し、水層に再度酢酸エチルを加え抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し溶媒を留去、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して 目的物を黄色油状物として96.9 mg（収率 53%）得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17-1.26 (2H, m), 1.31-1.39 (2H, m), 1.41-1.59 (3H, m), 2.50 (1H, dd, J = 8.8, 13.4 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 5.1, 13.4 Hz), 2.98-3.05 (1H, m), 7.18-7.38 (5H, m).
c) N−ホルミル−６−メチル−１−フェニル−２−ヘプチルアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-1.61 (7H, m), 2.66 (1H, dd, J = 8.0, 13.9 Hz), 2.76-2.88 (2H, m), 7.12-7.32 (5H, m), 8.13 (1H, s).
d) ３−（４−メチルペンチル）−３,４−ジヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.27 (2H, m), 1.42-1.63 (4H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 12.4, 16.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 5.8, 16.1 Hz), 3.49-3.56 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.36 (3H, m), 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz).
e) ３−（４−メチルペンチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.89 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.19-1.28 (2H, m), 1.39-1.60 (5H, m), 2.52 (1H, dd, J = 10.5, 16.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 3.9, 16.1 Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.10 (1H, d, J= 15.8 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 7.06-7.13 (3H, m).
f) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−（４−メチルペンチル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.86 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.12-1.18 (2H, m), 1.24-1.37 (3H, m), 1.43-1.52 (11H, m), 2.47-2.92 (5H, m), 3.22-3.49 (2H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 4.47-4.49 (2H, m), 6.97-7.01 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 7.20-7.32 (5H, m).
g) N−ベンジル−２−［３−（４−メチルペンチル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.12-1.18 (2H, m), 1.26-1.36 (3H, m), 1.45-1.56 (2H, m), 2.57 (1H, dd, J = 6.6, 17.6 Hz), 2.61-2.75 (4H, m), 2.87-2.92 (2H, m), 3.71 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.76 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.81 (2H, s), 6.97-7.00 (1H, m), 7.05-7.13 (3H, m), 7.21-7.34 (5H, m).
実施例２３ N−ベンジル−２−［３−シクロヘキシルメチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−シクロヘキシルメチルイソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりにシクロヘキシルマグネシウムクロライドを用いて、実施例１−a, b, c)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.98-1.32 (5H, m), 1.60-1.78 (5H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 2.80 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.42 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.21 (1H, s).
b) ３−シクロヘキシルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR( CDCl3)δ: 0.98-1.02 (2H, m), 1.10-1.58 (6H, m), 1.62-1.80 (5H, m), 2.01 (1H, brs), 2.49 (1H, dd, J= 10.5, 16.4 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 3.6, 16.4 Hz), 2.94-3.04 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.09 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 7.08-7.14 (2H, m).
c) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.84-0.97 (2H, m), 1.12-1.32 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.42-1.53 (2H, m), 1.60-1.78 (5H, m), 2.55 (1H, dd, J = 5.6, 16.6 Hz), 2.57-2.64 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 5.2, 16.6 Hz), 3.08-3.36 (3H, m), 3.80 (2H, s), 5.24 (1H, brs), 7.00-7.10 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m).
d) ２−［３−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.83-0.96 (2H, m), 1.09-1.46 (6H, m), 1.62-1.79 (5H, m), 2.54 (1H, dd, J = 5.3, 16.7 Hz), 2.58-2.63 (1H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 2.86 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J= 5.3, 16.8 Hz), 3.05-3.12 (1H, m), 3.54 (2H, brs), 3.77 (2H, s), 6.98-7.04 (1H, m), 7.05-7.15 (3H, m).
e) N−ベンジル−２−［３−シクロヘキシルメチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.79-0.94 (2H, m), 1.06-1.26 (4H, m), 1.28-1.46 (2H, m), 1.58-1.74 (5H, m), 2.42-2.56 (1H, br), 2.52 (1H, dd, J= 5.0, 16.5 Hz), 2.60-2.68 (1H, m), 2.71-2.79 (3H, m), 2.91 (1H, dd, J = 5.1, 16.5 Hz), 3.02-3.10 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.84 (2H, s), 6.96-7.00 (1H, m), 7.04-7.15 (3H, m), 7.22-7.34 (5H, m).
実施例２４ N−ベンジル−２−［３−シクロペンチルメチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) N−（２−シクロペンチルエチリデン）−２−メチルプロパンスルフィンアミドの製造
Figure 0005313881
５−メチルヘキサン−１−オンの代わりにシクロペンタンアセトアルデヒドを用いて、実施例２２−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (9H, s), 1.51-1.69 (6H, m), 1.79-1.80 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.53 (2H, dd, J = 5.1, 6.8 Hz), 8.06 (1H, t, J = 5.1 Hz).
b) ３−シクロペンチルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例２２−b)、３７−c, d, e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.08-1.19 (2H, m), 1.48-1.86 (8H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J = 10.5, 16.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 3.4, 16.1 Hz), 2.89-2.97 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.11 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 7.06-7.09 (1H, m), 7.11-7.14 (2H, m).
c) N−ベンジル−２−［３−シクロペンチルメチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.01-1.09 (2H, m), 1.18-1.37 (2H, m), 1.46-1.63 (4H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J = 4.6, 16.4 Hz), 2.63-2.78 (4H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.97-7.00 (1H, m), 7.05-7.08 (1H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 7.22-7.32 (5H, m).
実施例２５ N−ベンジル−２−［３−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
J. Med. Chem., 1989, 32(6), 1242-1248.を参考にして合成した３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１−e, f, g）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.65-2.85 (4H, m), 3.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.58 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.69-3.74 (3H, m), 3.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 4.4, 4.4 H), 7.10 (1H, dd, J = 4.4, 4.4 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.26-7.31 (10H, m).
実施例２６ N−ベンジル−２−［３−（２−フェネチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ベンジル ３−イソキノリノケトンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりにベンジルマグネシウムブロマイドを用いて実施例１−a, b)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 4.66 (2H, s), 7.23-7.26 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.72-7.77 (2H, m), 7.98-8.00 (1H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 8.50 (1H, s), 9.32 (1H, s).
b) ３−（２−フェネチル）イソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色固体として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 3.05-3.09 (2H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 7.15-7.22 (5H, m), 7.35 (1H, s), 7.45-7.49 (1H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.16 (1H, s).
c) ３−（２−フェネチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例１−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.84-1.91 (2H, m), 2.59 (1H, dd, J = 10.4, 16.2 Hz), 2.78-2.95 (4H, m), 4.07 (2H, s), 7.01-7.03 (1H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.18-7.31 (5H, m).
d) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（２−フェネチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１−e）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (9H, s), 1.60-1.69 (1H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 2.56-2.77 (5H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.76 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.81 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 7.07-7.15 (4H, m), 7.18 (2H, d, J= 7.3 Hz), 7.25-7.29 (2H, m).
e) N−ベンジル−２−［３−（２−フェネチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.58-1.67 (1H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 2.59-2.78 (7H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.71 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.78 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.81 (2H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.12-7.18 (5H, m), 7.23-7.27 (3H, m), 7.31 (4H, m).
実施例２７ N−ベンジル−２−［３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) N−（４−フェニルブチリデン）−２−メチルプロパンスルフィンアミドの製造
Figure 0005313881
５−メチルヘキサン−１−オンの代わりに４−フェニルブチルアルデヒドを用いて、実施例２２−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (9H, s), 1.97 (2H, tt, J = 7.6, 7.6 Hz), 2.55 (2H, dt, J= 4.4, 7.6 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 8.09 (1H, t, J= 4.4 Hz).
b) ３−（３−フェニルプロピル）−３,４−ジヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例２２−b)、３７−c, d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.65-1.97 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 13.4, 16.1 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 5.9, 16.1 Hz), 3.49-3.59 (1H, m), 7.12-7.36 (9H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.7 Hz).
c) ３−（３−フェニルプロピル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.54-1.65 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J = 10.2, 16.4 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 3.7, 16.4 Hz), 2.86-2.93 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.08 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.00-7.02 (1H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 7.16-7.21 (3H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
d) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−（３−フェニルプロピル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.30-1.58 (12H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 2.44-3.00 (6H, m), 3.23-3.45 (2H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.98-7.32 (14H, m).
e) N−ベンジル−２−［３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.32-1.41 (1H, m), 1.57-1.73 (3H, m), 2.54-2.75 (7H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.76 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.82 (2H, s), 6.96-6.99 (1H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.09-7.19 (5H, m), 7.22-7.31 (7H, m).
実施例２８ N−ベンジル−２−［３−ベンジル−５−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造の製造
a) ３−クロロ−２−メチルベンジルアルコールの製造
Figure 0005313881
３-クロロ-２-メチル安息香酸1.70gのTHF 20 mL溶液に氷冷下、ボランTHFコンプレックス20 mLを滴下し、室温下で2時間攪拌した。反応終了後、反応液に１N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物1.52 g（収率97%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.39 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7.6, 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz).
b) ３−クロロ−２−メチルベンジルクロライドの製造
Figure 0005313881
３−クロロ−２−メチルベンジルアルコール910 mgを塩化メチレン10 mLに溶解し、室温下でトリエチルアミン1.21 mL、メタンスルフォニルクロライド495 μLを加え、3時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物700 mg（収率69%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.47(3H, s), 4.61 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 7.7, 7.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz).
c) N−（３−クロロ−２−メチルベンジル）フタルイミドの製造
Figure 0005313881
３−クロロ−２−メチルベンジルクロライド700 mgをアセトニトリル10 mLに溶解し、室温下で炭酸カリウム829 mg、フタルイミドカリウム889 mgを加えた。その後80℃まで昇温し更に一晩反応を続けた。反応終了後、反応液を放冷冷却し水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物1.15 g（収率100%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.52 (3H, s), 4.89 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 7.7, 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 3.1, 5.5 Hz), 7.87 (2H, dd, J= 3.1, 5.5 Hz).
d) ３−クロロ−２−メチルベンジルアミンの製造
Figure 0005313881
N−（３−クロロ−２−メチルベンジル）フタルイミド1.15 gをメタノール20 mLに溶解し、室温下でヒドラジン1水和物5 mLを加えた。その後80℃まで昇温し更に一晩反応を続けた。反応終了後、反応液を放冷冷却し水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物628 mg（収率100%）を無色透明油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.38 (3H, s), 3.88 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz).
e) ｔｅｒｔ−ブチル （３−クロロ−２−メチルベンジル）カルバメートの製造
Figure 0005313881
３−クロロ−２−メチルベンジルアミン628 mg及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート969 mgをクロロホルム10 mLに溶解し、室温下でトリエチルアミン1.13 mLを加えた。室温下のまま5時間反応を続けた。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝8：1）を用いて精製し、表題化合物904 mg（収率88%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.46 (9H, s), 2.37 (3H, s), 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.70 (1H, brs), 7.10 (1H, dd, J = 7.1, 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz).
f) １−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−６−クロロフェニル］−３−フェニル−２−プロパノンの製造
Figure 0005313881
アルゴン気流下においてｔｅｒｔ−ブチル （３−クロロ−２−メチルベンジル）カルバメート573 mgをTHF 10 mLに溶解し、−78℃においてTMEDA 739 μL、 s-BuLi 4.88 mL (1.01M THF溶液)を順次滴下した。−30℃まで昇温し、同温度で5分攪拌した。再び−78℃に冷却し、N-メトキシ-N-メチルベンズアミド440 mgのTHF 3 mL溶液を滴下した。−78℃にて30分攪拌した後、−30℃まで昇温し2時間攪拌、さらに室温まで昇温し1時間攪拌した。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）を用いて精製し、表題化合物527 mg（収率63%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44 (9H, s), 3.86 (2H, s), 4.01 (2H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.74 (1H, brs), 7.15-7.22 (2H, m), 7.23-7.37 (6H, m).
g) ３−ベンジル−５−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−６−クロロフェニル］−３−フェニル−２−プロパノン427 mgを塩化メチレン5 mLに溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸3 mLを加えて、室温にて1時間攪拌した。原料消失を確認後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール5 mLに溶解した。氷冷下水素化ホウ素ナトリウム173 mgを加え、室温にて1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムーヘキサンを用いて再結晶し、表題化合物173 mgを白色結晶として得た。また再結晶操作の際の母液をPLC（クロロホルム：メタノール＝20：1）を用いて精製し、表題化合物88.6 mgを淡黄色油状物として得た。合わせて表題化合物262 mg(収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.95-3.07 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 10.7, 12.8 Hz), 3.57-3.67 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 3.9, 12.8 Hz), 4.36 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.51 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.26-7.32 (4H, m), 7.33-7.39 (2H, m).
h) N−ベンジル−２−（３−ベンジル−５-クロロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.39 (1H, dd, J = 9.6, 13.1 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 4.8, 12.3 Hz), 2.60-2.72 (3H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 2.88 (1H, dd, J = 4.9, 13.1 Hz), 3.22-3.34 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.79 (2H, s), 7.06-7.14 (2H, m), 7.16-7.32 (11H, m).
実施例２９ N−ベンジル−２−［３−ベンジル−６-クロロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−ベンジル−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
３-クロロ-２-メチル安息香酸の代わりに４-クロロ-２-メチル安息香酸を用いて、実施例２８−a, b, c, d, e, f, g) と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.62 (1H, dd, J = 10.2, 16.6 Hz), 2.73-2.77 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 7.8, 13.4 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 5.8, 13.4 Hz), 3.09-3.17 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.00 (1H, d,J = 15.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.24-7.28 (3H, m), 7.32-7.36 (2H, m).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−ベンジル−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44-1.48 (9H, br), 2.35-2.86 (6H, m), 3.09-3.46 (3H, m), 3.69-3.84 (2H, m), 4.44-4.49 (2H, m), 6.92-7.33 (13H, m).
c) N−ベンジル−２−［３−ベンジル−６-クロロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.42 (1H, dd,J = 10.2, 13.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.74-2.92 (6H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, s), 7.12 (1H, dd,J = 2.2, 8.3 Hz), 7.17-7.33 (8H, m).
実施例３０ N−ベンジル−２−［３−ベンジル−８-クロロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−ベンジル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
３-クロロ-２-メチル安息香酸の代わりに２-クロロ-６-メチル安息香酸を用いて、実施例２８−a, b, c, d, e, f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.64 (1H, dd,J = 10.4, 16.3 Hz), 2.74-2.79 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 7.8, 13.4 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 5.9, 13.4 Hz), 3.08-3.15 (1H, m), 3.87 (1H, d,J = 16.7 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.27 (3H, m), 7.31-7.36 (2H, m).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−ベンジル−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44-1.49 (9H, br), 2.34-2.87 (6H, m), 3.08-3.47 (3H, m), 3.69-3.84 (2H, m), 4.44-4.49 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.12 (3H, m), 7.18-7.33 (9H, m).
c) N−ベンジル−２−［３−ベンジル−８-クロロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.41 (1H, dd,J = 10.2, 13.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.3, 16.4 Hz), 2.76-2.95 (6H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.81 (2H, s), 3.89 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05-7.12 (3H, m), 7.16-7.33 (9H, m).
実施例３１ N−ベンジル−２−［３−ベンジル−５-フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−フルオロ−２−メチルベンジルアルコールの製造
Figure 0005313881
３-クロロ-２-メチル安息香酸の代わりに３-フルオロ-２-メチル安息香酸を用いて、実施例２８−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色透明油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.26 (3H, d, J = 2.0 Hz), 4.71 (2H, s), 6.94-7.01 (1H, m), 7.06-7.20 (2H, m).
b) N−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）フタルイミドの製造
Figure 0005313881
実施例２８−b, c)と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.39 (3H, d, J = 2.2 Hz), 4.87 (2H, s), 6.91-6.98 (1H, m), 7.04 -7.12 (2H, m), 7.74 (2H, dd, J = 3.1, 5.4 Hz), 7.87 (2H, dd, J = 3.1, 5.4 Hz).
c) ３−フルオロ−２−メチルベンジルアミンの製造
Figure 0005313881
実施例２８−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色透明油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.25 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.87 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.08-7.18 (2H, m).
d) ｔｅｒｔ−ブチル （３−フルオロ−２−メチルベンジル）カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例２８−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.46 (9H, s), 2.23 (3H, d, J= 2.0 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.70 (1H, brs), 6.96 (1H, dd, J= 8.3, 8.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09-7.16 (1H, m).
e) １−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−６−フルオロフェニル］−３−フェニル−２−プロパノンの製造
Figure 0005313881
実施例２８−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44 (9H, s), 3.83 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.79 (1H, brs), 6.98 (1H, dd, J= 8.6, 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.18-7.37 (6H, m).
f) ３−ベンジル−５−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例２８−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.18 (1H, brs), 2.48 (1H, dd, J= 10.8, 16.9 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 8.1, 13.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J= 3.8, 16.9 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 5.5, 13.5 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.03 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.9, 8.9 Hz), 7.04-7.11 (1H, m), 7.23-7.29 (3H, m), 7.31-7.36 (2H, m).
g) N−ベンジル−２−［３−ベンジル−５-フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.47 (1H, dd, J = 9.7, 13.3 Hz), 2.64-2.68 (2H, m), 2.72-2.80 (3H, m), 2.84-2.96 (2H, m), 3.03-3.30 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J= 8.7, 8.7 Hz), 7.08-7.15 (3H, m), 7.17-7.32 (8H, m).
実施例３２ N−ベンジル−２−［３−ベンジル−６-フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ２−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルの製造
Figure 0005313881
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル702 mg、ベンジルクロライド425 mg、炭酸カリウム425 mgをアセトニトリル5 mLに溶解し、還流下3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：n−ヘキサン＝1：20）を用いて精製し、表題化合物460 mg（収率46%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.09 (1H, dd, J = 3.7, 16.1 Hz ), 3.09 (1H, dd, J = 3.7, 16.1 Hz ),3.68 (3H, s), 3.75-3.82 (2H, m), 3.92-4.00 (3H, m), 6.79-6.87 (2H, m), 6.91-6.96 (1H, m), 7.25-7.40 (5H, m).
b) ２−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
Figure 0005313881
２−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル460 mg、水酸化リチウム・1水和物640 mg、をTHF:H2O = 1:1 5 mLに溶解し、還流下1時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化アンモニウムと重曹水で調整して中和しクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物436 mg（収率99%）を淡黄色油状物として得た。
c) N−メトキシ−N−メチル−（２−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−カルボキシアミドの製造
Figure 0005313881
２−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸436 mg、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン １塩酸塩164 mg、BOP-Reagent 743 mg、トリエチルアミン340 mgをジクロロメタン10 mLに溶解し、室温下3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：飽和アンモニア−メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物474 mg（収率94%）を淡黄色固化物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.06-3.14 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.38-3.49 (1H, m), 3.61 (3H, s), 4.14-4.60 (5H, m), 6.84-6.94 (2H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m).
d) ３−ベンゾイル−２−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
アルゴン気流下、N−メトキシ−N−メチル−（２−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−カルボキシアミド200 mgを無水THF 4 mLに溶解し、氷冷冷却下攪拌した。反応液にフェニルマグネシウムクロライド 0.9 mL（2mol/L THF溶液）をゆっくりと加え、1時間30分攪拌を続けた。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝1:8）を用いて精製し、表題化合物66 mg（収率31%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.05 (1H, dd, J = 6.1, 17.2 Hz), 3.29 (1H, dd,J = 6.8, 17.2 Hz ),3.47-3.51 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.76-3.84 (3H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.53 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 6.81-6.89 (2H, m), 6.91-6.96 (1H, m), 7.17-7.30 (5H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 8.06-8.13 (2H, m).
e) ３−ベンジル−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
３−ベンゾイル−２−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン66 mg、10% Pd-C 30 mgをエタノール2 mLと4N塩酸2 mLに溶解し、水素雰囲気下、室温で48時間攪拌を続けた。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝5：1）を用いて精製し、表題化合物8 mg（収率18%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.64 (1H, dd, J = 10.2, 16.6 Hz), 2.73-2.80 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 7.8, 13.4 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 5.8, 13.4 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.01 (1H, d,J = 15.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.6, 9.5 Hz), 6.81 (1H, ddd, J= 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 5.8, 8.5 Hz), 7.24-7.28 (3H, m), 7.32-7.37 (2H, m).
f) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−ベンジル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
３−ベンジル−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン8 mg、ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル（２−オキソエチル）カルバメート 9.3 mg、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム11 mg、酢酸10 μLをトルエン0.5 mLに溶解し、室温で30分攪拌を続けた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝1：2）を用いて精製し、表題化合物14 mg（収率85%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.40-1.50 (9H, br), 2.34-3.50 (9H, m), 3.69-3.86 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.6, 9.5 Hz), 6.84 (1H, ddd,J = 2.6, 8.4, 8.4 Hz), 6.92-7.00 (1H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.18-7.34 (8H, m).
g) N−ベンジル−２−［３−ベンジル−6-フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−ベンジル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメート 13 mg を４N塩酸―酢酸エチル溶液 0.5 mLに溶解し、室温で30分攪拌を続けた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物10 mg（収率99%）を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.44 (1H, dd, J = 10.2, 13.1 Hz), 2.53 (1H, dd,J = 3.7, 16.6 Hz), 2.74-2.90 (6H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.7, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.7, 8.3, 8.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.8, 8.3 Hz), 7.06-7.12 (2H, m), 7.16-7.34 (8H, m).
実施例３３ N−ベンジル−２−［３−ベンジル−７-フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) N−メトキシ−N−メチル−（７−フルオロ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−カルボキシアミドの製造
Figure 0005313881
４−フルオロフェニルアラニン274 mg、トリエチルアミン300 mgの塩化メチレン 1 mL溶液に氷冷メチルクロロホルメート284 mgの塩化メチレン0.5 mL溶液を滴下し、室温で16時間反応させた。反応終了後、反応液に水を加えて希釈し、２N塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し黄色油状物を得た。得られた黄色油状物360 mgの酢酸0.6 mL溶液に、硫酸0.2 mLと パラホルムアルデヒド 47 mgを加え、室温で18時間反応させた。反応終了後、氷冷下反応液に水を加えて希釈し、５N水酸化ナトリウムでアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し黄色油状物を得た。得られた黄色油状物380 mg、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン １塩酸塩176 mg、BOP reagent 797 mg、トリエチルアミン450 mgをジクロロメタン5 mLに溶解し、室温下3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）を用いて精製し、表題化合物66 mg（収率23%）を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.96 (0.7H, m), 3.13-3.20 (3.3H, m), 3.67-3.80 (4H, m), 3.85 (2H, s), 4.56-4.88 (3H, m), 5.05 (0.3H, dd, J = 5.9, 5.9 Hz), 5.20 (0.7H, dd, J = 5.9, 5.9 Hz), 6.85-7.11 (3H, m).
b) ３−ベンゾイル−７−フルオロ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
アルゴン気流下、N−メトキシ−N−メチル−（７−フルオロ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−カルボキシアミド60 mgを無水THF １ mLに溶解し、氷冷冷却下攪拌した。反応液にフェニルマグネシウムブロマイド 0.8 mL (1 mol/L ＴＨＦ溶液)をゆっくりと加え、30分攪拌を続けた。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）を用いて精製し、表題化合物15 mg（収率19 %）を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 3.05-3.26 (2H, m), 3.69 (1H, s), 3.79 (2H, s), 4.55 (0.7H, d, J = 16.6 Hz), 4.60 (0.3H, d, J= 16.4 Hz), 4.81 (0.7H, d, J = 16.6 Hz), 4.87 (0.3H, d, J = 16.4 Hz), 5.70 (0.3H, dd, J = 4.8, 6.5 Hz), 5.92 (0.7H, dd, J = 3.7, 6.3 Hz), 6.82-7.02 (3H, m), 7.45-7.62 (3H, m), 7.87-7.93 (2H, m).
c) N−ベンジル−２−［３−ベンジル−７-フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
３−ベンゾイル−７−フルオロ−２−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン12 mgの6N塩酸水溶液2 mL溶液を加熱還流下で16時間反応させた。氷冷下反応液に水を加えて希釈し、５N水酸化ナトリウムでアルカリ性にしてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し黄色油状物を得た。得られた黄色油状物10 mg、10% Pd-C 3 mgをエタノール2 mLと4N塩酸酢酸エチル溶液0.2 mLに溶解し、水素雰囲気下、室温で48時間攪拌を続けた。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮し、黄色油状物8 mgを得た。黄色油状物8 mg及び N-Boc-２-ベンジルアミノエタナール 9 mgのトルエン1 mL溶液に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム9 mg、酢酸 5 mgを順次加え室温で２時間攪拌した。重曹水を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し黄色油状物10 mgを得た。この黄色油状物に4N 塩酸/酢酸エチル 2 mLを加え室温で30分攪拌した。有機層を重曹水、続いて食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物2 mg（収率41 %）を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.47 (1H, dd, J = 9.6, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.4, 15.8 Hz), 2.75-2.81 (4H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.21-3.26 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.17-7.32 (8H, m).
実施例３４ N−ベンジル−２−［３−ベンジル−８-フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) Ｎ−（２−フルオロ−６−ヨードベンジル）カルバミド酸 t-ブチルの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル 123 mgをテトラヒドロフラン 2 mLに溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン コンプレックス1.5 mLを加え加熱還流下で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、2N 塩酸を加えさらに1時間攪拌した。反応終了後、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、２−フルオロ−６−ヨードベンジルアミン87 mg（70 %）を微黄色油状物として得た。これとジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート 68 mg、トリエチルアミン31 mgをクロロホルム1 mLに溶解し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（n-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）を用いて精製し、表題化合物80 mg（収率 81%）を微黄色固体として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.45 (9H, s), 4.50 (2H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz).
b) Ｎ−（２−フルオロ−６−シンナミルベンジル）カルバミド酸 t-ブチルの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２−フルオロ−６−ヨードベンジル）カルバミド酸 t-ブチル300 mgと酢酸シンナミル 0.29 mL、ビストリブチルスズ1.28 mL、PdCl2(dppf)2 70 mg、をDMF 2.5 mLに溶解し、120 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えセライトろ過をし、濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）を用いて精製し、表題化合物121 mg（収率 52%）を黄色固体として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.51 (9H, s), 3.69 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.42 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4.70 (1H, br), 6.33-6.36 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.25-7.34 (4H, m).
c) Ｎ−（２−フルオロ−６−シンナミルベンジル）−２−メトキシカルボニルエタンスルホンアミドの製造
Figure 0005313881
Ｎ−（２−フルオロ−６−シンナミルベンジル）カルバミド酸 t-ブチル34 mgを4N 塩酸 酢酸エチル溶液に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、２−フルオロ−６−シンナミルベンジルアミンの粗生成物24 mg を微黄色油状物として得た。得られた粗生成物と２-メトキシカルボニルエチル スルホニルクロライド19 mg、炭酸ナトリウム21 mgを塩化メチレン 1 mL、水1 mLに溶解し氷冷下1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（n-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）を用いて精製し、表題化合物29 mg（収率 79%）を黄色固体として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.68 (3H, s), 3.69 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.40 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.72 (1H, br), 6.28-6.36 (2H, m), 6.98 (1H, ddd, J = 0.9, 9.1, 9.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.22 (2H, m), 7.25-7.34 (4H, m).
d) メチル ３−［（３−ベンジル−８−フルオロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル］プロパノエートの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２−フルオロ−６−シンナミルベンジル）−２−メトキシカルボニルエタンスルホンアミド 20 mg とPdCl2(CH3CN)23 mg、ベンゾキノン 6 mg、塩化リチウム 21 mg、炭酸ナトリウム 12 mg をTHF 1 mLに溶解し、加熱還流下で36時間攪拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えセライトろ過をし、濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPTLC（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）を用いて精製し、表題化合物10 mg（収率 46%）を黄色固体として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.64 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.90 (1H, d, J= 7.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.20-7.34 (6H, m).
e) メチル ３−［（３−ベンジル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル］プロパノエートの製造
Figure 0005313881
水素雰囲気下、メチル ３−［（３−ベンジル−８−フルオロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）スルホニル］プロパノエート9 mgと10% Pd/C 9 mgをエタノール 1 mLに溶解し、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えセライトろ過、濾液を減圧濃縮し表題化合物10 mg（収率 100%）を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.44-2.61(2H, m), 2.71-2.78 (2H, m), 2.89 (1H, dd, J = 7.8, 13.2 Hz), 2.91-3.02 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 5.8, 16.3 Hz), 3.64 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.48-4.53 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 17.4 Hz), 6.93 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.25 (4H, m), 7.30-7.34 (2H, m).
f) ３−ベンジル−８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
メチル ３−［［３−ベンジル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］スルホニル］プロパノエート10 mg を3N 塩酸1.5 mL、ｔｅｒｔ−ブタノール0.5 mLに溶解し７０℃で40時間攪拌した。
反応終了後、反応液に濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物4 mg（収率 77%）を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.64 (1H, dd, J = 10.5, 16.4 Hz), 2.76-2.91(3H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.92-6.97 (2H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 13.8 Hz), 7.24-7.28 (3H, m), 7.32-7.36 (2H, m).
g) N−ベンジル−２−［３−ベンジル−８-フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f、g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.46 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.4, 16.7 Hz), 2.77-2.95 (6H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.81 (2H, s), 3.88 (1H, d, J= 16.8 Hz), 6.83-6.89 (2H, m), 7.08-7.20 (4H, m), 7.24-7.31 (7H, m).
実施例３５ N−ベンジル−２−［３−ベンジル−６-メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ４−メトキシ−２−メチルベンジルアルコールの製造
Figure 0005313881
３-クロロ-２-メチル安息香酸の代わりに４-メトキシ-２-メチル安息香酸を用いて、実施例２８−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色透明油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.38 (1H, t, J = 5.3 Hz), 2.37 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.72 (1H, dd, J= 2.6, 8.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz).
b) ４−メトキシ−２−メチルベンジルクロライドの製造
Figure 0005313881
実施例２８−b)と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.41(3H, s), 3.79 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.6, 8.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz).
c) N−（４−メトキシ−２−メチルベンジル）フタルイミドの製造
Figure 0005313881
実施例２８−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.47 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 2.6, 8.3 Hz), 6.71(1H, d, J = 2.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (2H, dd, J = 3.1, 5.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 3.1, 5.4 Hz).
d) ４−メトキシ−２−メチルベンジルアミンの製造
Figure 0005313881
実施例２８−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色透明油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.70-6.75 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz).
e) ｔｅｒｔ−ブチル （４−メトキシ−２−メチルベンジル）カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例２８−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.46 (9H, s), 2.31 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.25 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.59 (1H, brs), 6.70 (1H, dd, J= 2.7, 8.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz).
f) １−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−メトキシフェニル］−３−フェニル−２−プロパノンの製造
Figure 0005313881
実施例２８−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.43-1.44 (9H, m), 3.75 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.18 (1H, d, J= 5.4 Hz), 4.74 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.69 (1H, s), 6.71-6.78 (2H, m), 7.15-7.38 (4H, m).
g) ３−ベンジル−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例２８−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.64 (1H, dd, J = 10.3, 16.4 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.80-2.92 (2H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.99 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.28(3H, m), 7.31-7.38 (2H, m).
h) N−ベンジル−２−［３−ベンジル−６-メトキシ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f、g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.4, 16.6 Hz), 2.77-2.80 (3H, m), 2.83-2.93 (3H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.73 (1H, dd, J= 2.6, 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.16-7.33 (8H, m).
実施例３６ N−ベンジル−２−［３−イソブチル−５-メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ２−（２−トルイル）−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドの製造
Figure 0005313881
２−メチルフェニル酢酸2.60 gとN,O-ジメチルヒドロキシルアミン １塩酸塩2.53 g のクロロホルム 50 mL溶液を氷冷下で10分間攪拌後、WSC１塩酸塩 4.98 gを加えて10分間攪拌した。さらにトリエチルアミン 5.25 gを加えて10分間攪拌後室温で3時間反応させた。
反応終了後、氷冷下反応液に１N塩酸を加えて希釈し、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、表題化合物3.20 g(収率96%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.31 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.77 (2H, s), 7.12-7.21 (4H, m).
b) ４−メチル−１−（２−トルイル）−ペンタン−４−オンの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、２−（２−トルイル）−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド 3.20 g のTHF 10 mL 溶液に氷冷下イソブチルマグネシウムブロマイド 24.8 mL (2.0M エーテル溶液)をゆっくり滴下して加え、1時間反応させた。
反応終了後、氷冷下反応液に１N塩酸をゆっくり加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：1）及びPLC（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、表題化合物 49 mg (収率 2%)を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.20 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.30 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.68 (2H, s), 7.10-7.18 (4H, m).
c) ４−メチル−１−（２−トルイル）−２−ペンチルアミンの製造
Figure 0005313881
４−メチル−１−（２−トルイル）−ペンタン−４−オン 49 mg 、酢酸アンモニウム 175 mg、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム0.31 mL (1M テトラヒドロフラン溶液)のメタノール溶液1 mLを70℃で8時間反応させた。５N水酸化ナトリウム 0.5 mLを加え70℃でさらに2時間反応させた。
反応終了後、クロロホルム抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝20：1）で精製し、表題化合物42 mg(収率 85%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.29-1.39 (2H, m), 1.67-1.87 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J= 9.2, 13.5 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 4.3, 13.5 Hz), 3.01-3.13 (1H, m), 7.09-7.20 (4H, m).
d) メチル ４−メチル−１−（２−トルイル）−ペンタン−２−イルカルバメートの製造
Figure 0005313881
４−メチル−１−（２−トルイル）−２−ペンチルアミン 42 mg、ピリジン 70 mg の塩化メチレン 溶液 1 mL に氷冷メチルクロロホルメート82 mgの塩化メチレン溶液0.5 mLを滴下し、室温で36時間反応させた。
反応終了後、反応液に水を加えて希釈し、２N塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜8：1）で精製し、表題化合物53 mg(収率 97%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.23-1.34 (2H, m), 1.67 (1H, br), 2.35 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J= 6.8, 13.5 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 6.1, 13.5 Hz), 3.61 (3H, brs), 3.94 (1H, br), 4.40 (1H, br), 7.08-7.16 (4H, m).
e) メチル ３−イソブチル−５−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの製造
Figure 0005313881
メチル ４−メチル−１−（２−トルイル）−ペンタン−２−イルカルバメート53 mg の酢酸溶液 0.6 mLに、硫酸 0.2 mLと パラホルムアルデヒド 12.6 mgを加え、室温で18時間反応させた。
反応終了後、氷冷下反応液に水を加えて希釈し、５N水酸化ナトリウムでアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し、表題化合物20 mg (収率 36%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.93 (3H, d, J= 6.3 Hz), 1.10 (1H, br) 1.43-1.56 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J= 6.1, 16.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.22 (1H, m), 4.55-5.10 (2H, br), 6.95 (1H, m), 7.02-7.11 (2H, m).
f) ３−イソブチル−５−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
メチル ３−イソブチル−５−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート 20 mg の塩酸(0.8 mL)-酢酸(0.3 mL)溶液を90℃で48時間反応させた。氷冷下反応液に水を加えて希釈し、５N水酸化ナトリウムでアルカリ性にしてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝20：1）で精製し、表題化合物13 mg(収率 84%)を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34-1.51 (2H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.39 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 4.1, 16.2 Hz), 2.90-2.99 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.09 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.00-7.07 (2H, m).
g) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−５-メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.13-1.21 (1H, m), 1.41-1.48 (10H, br), 1.61 (1H, br), 2.20 (3H, s), 2.30-2.72 (4H, m), 2.90-3.45 (3H, m), 3.71-3.80 (2H, m), 4.46 (1H, m), 4.48 (1H, m), 6.85 (1H, br), 7.00 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.05-7.07 (1H, m) 7.20-7.33 (5H, m).
h) N−ベンジル−２−［３−イソブチル−５-メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17-1.25 (1H, m), 1.40-1.48 (1H, m), 1.67-1.77 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J = 5.6, 16.8 Hz), 2.58-2.74 (5H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.78 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.82 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.24-7.35 (5H, m).
実施例３７ N−ベンジル−２−［３−イソブチル−７-メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ４−メチル−１−（４−トルイル）−ペンタン−２−オンの製造
Figure 0005313881
N−メトキシ−N−メチル−３−メチルブタンアミドと４−メチルベンジルマグネシウムクロライドを用いて、実施例３６−b)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13 (1H, m), 2.30 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.33 (3H, s), 3.62 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
b) ４−メチル−１−（４−トルイル）−ペンタン−２−アミンの製造
Figure 0005313881
実施例３６−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.76 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.04 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1Hz).
c) N−ホルミル−４−メチル−１−（４−トルイル）−ペンタン−２−アミンの製造
Figure 0005313881
２−メチル−５−（４−トルイル）−ペンタン−２−アミン87 mgを蟻酸994 mgに加え、50℃で攪拌した。反応液に無水酢酸 404 mgを加え、その後室温にて5.5時間、更に50℃で1.5時間攪拌した。反応液を氷と飽和重曹水の混液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、表題化合物を75 mg(収率 75%)の微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.86-0.95 (6H, m), 1.24-1.32 (2H, m), 1.66 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.70-2.83 (2H, m), 4.35(1H, m), 7.00-7.12 (4H, m).
d) ３−イソブチル−７−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
PPA 1gとP2O50.2g を混合し170-180℃で1時間攪拌した。この混合物のうち286 mgをN−ホルミル−２−メチル−５−（４−トルイル）−ペンタン−２−アミン34 mgと混合し160-170℃で1時間攪拌した。反応液に氷水を加え炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物を24.5 mg(収率 79%)の微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 12.4, 18.6 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 5.9, 18.6 Hz), 3.62 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz).
e) ３−イソブチル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
３−イソブチル−３−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン24.5 mgのメタノール(1 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム 4.5 mgを加え室温で5分間攪拌した。反応終了後、反応液に2N 塩酸 を加え減圧乾固後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物を24 mg(収率 96%)の微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.94 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.30-1.46 (2H, m), 1.83 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.92 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 16.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.84 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz).
f) N−ベンジル−２−［３−イソブチル−７-メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.65 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.45 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.65-2.75 (3H, m), 2.85 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.95 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
実施例３８ N−ベンジル−２−［３−イソブチル−６-メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ４−メチル−１−（３−トルイル）−ペンタン−２−オンの製造
Figure 0005313881
N−メトキシ−N−メチル−３−メチルブタンアミドと３−メチルベンジルマグネシウムクロライドを用いて、実施例３６−b)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.87 (6H , d, J = 6.6 Hz), 2.13 (1H, m), 2.32 (2H , d, J = 7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 3.62 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz).
b) ４−メチル−１−（３−トルイル）−ペンタン−２−アミンの製造
Figure 0005313881
実施例３６−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.77 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.36 (1H, dd, J = 9.0, 14.4 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 4.1, 14.4 Hz), 3.05 (1H, m), 6.98-7.04 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz).
c) N−ホルミル−４−メチル−１−（３−トルイル）−ペンタン−２−アミンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88-0.95 (6H, m), 1.31 (2H. t, J = 7.1 Hz), 1.64 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.70-2.84 (2H, m), 4.38 (1H, m), 6.92-7.05 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.13 (1H, s).
d) ３−イソブチル−６−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.39 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.36 (3H. s), 2.48 (1H, dd, J = 5.9, 16.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J= 5.9, 16.2 Hz), 3.60 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.7 Hz).
e) ３−イソブチル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.30-1.48 (2H, m), 1.83 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.44 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.91 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 15.6Hz), 4.04 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.89 (1H, s), 6.92-6.96 (2H, m).
f) N−ベンジル−２−［３−イソブチル−６-メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.68 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.48 (1H, dd, J = 5.1, 16.1 Hz), 2.67 (1H, m), 2.68-2.75 (3H, m), 2.87 (1H, dd, J = 5.4, 16.1 Hz), 3.00 (1H, m), 3.69 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.86-6.96 (3H, m), 7.22-7.32 (5H, m).
実施例３９ N−ベンジル−２−［３−イソブチル−８-メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−イソブチル−８−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３８−ｄ)の反応で、表題化合物を３−イソブチル−６−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリンの異性体として得た。表題化合物は黄色油状物であった。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.47 (1H, dd, J = 11.7, 16.1 Hz), 2.48 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.4, 16.1 Hz), 3.52 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.7 Hz).
b) ３−イソブチル−８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.30-1.46 (2H, m), 1.83 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.49 (1H, dd, J = 10.5, 16.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 3.9, 16.1 Hz), 2.91 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.04 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz).
c) N−ベンジル−２−［３−イソブチル−８-メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (1H, m), 1.34 (1H, m), 1.70 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.55 (1H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.63 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.81 (1H, s), 3.82 (1H, s), 6.88-6.98 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.24-7.32 (5H, m).
実施例４０ N−ベンジル−２−［３−イソブチル−５-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−５-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、実施例２０−c)で得られた３−イソブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン405 mg のアセトニトリル(3 mL)溶液に氷冷しながら10分間攪拌後、ニトロニウムテトアフルオロボレート426 mgを加え、30分間反応した。反応液を10％アンモニア水で中和後、クロロホルム抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：1 ）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1〜1：1 ）で分画した。各フラクションをP-TLC（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、混合物油状物200 mgを得た。
得られた油状物を実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04-1.14 (1H, m), 1.33 (1H, brs), 1.42-1.49 (9H, br), 1.62-1.73 (1H, m), 2.50-2.79 (3H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.20-3.46 (2H, m), 3.79-3.89 (2H, m), 4.48 (2H, brs), 7.21-7.34 (7H, m), 7.96 (1H, d, J = 10.5 Hz).
b) N−ベンジル−２−［３−イソブチル−５-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.09-1.17 (1H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.61-1.73 (1H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 2.71-2.82 (4H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 5.1, 17.6 Hz), 3.76-3.87 (4H, m), 7.22-7.35 (7H, m), 7.78 (1H, dd, J = 2.2, 7.3 Hz).
MS (FAB) m/z 368 (M+H)+
IR (ATR cm-1): 2953, 1524, 1452, 1346, 733, 698.
実施例４１ N−ベンジル−２−［３−イソブチル−６-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−６-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例４０−a)の反応で、ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−５-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの異性体としてｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−６-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トを淡黄色油状物として得た。得られた油状物を実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03-1.19 (1H, m), 1.31 (1H, br), 1.40-1.50 (9H, br), 1.65-1.74 (1H, m), 2.39-2.80 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J = 5.4, 16.6 Hz), 2.80-3.17 (2H, m), 3.17-3.44 (2H, m), 3.83 (2H, br), 4.47 (2H, brs), 7.13 (1H, brs), 7.20-7.33 (5H, m), 7.94-7.99 (2H, br).
b) N−ベンジル−２−［３−イソブチル−６-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-1.16 (1H, m), 1.34-1.41 (1H, m), 1.61-1.73 (1H, m), 2.59-2.68 (2H, m), 2.72-2.78 (3H, m), 3.01 (1H, dd, J = 5.1, 16.3 Hz), 3.01-3.09 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.95-7.99 (2H, m).
MS (FAB) m/z 368 (M+H)+
実施例４２ N−ベンジル−２−［３−イソブチル−７-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−イソブチル−７―ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例４０−a)の反応で、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−５-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの異性体として淡黄色油状物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.33-1.49 (2H, m), 1.77-1.91 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 10.2, 16.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J= 3.9, 17.1 Hz), 2.93-3.01 (1H, m), 4.14 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−７-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05-1.14 (1H, m), 1.34 (1H, br), 1.40-1.50 (9H, br), 1.68 (1H, br), 2.35-2.75 (3H, m), 2.80-3.25 (2H, m), 3.30-3.43 (2H, br), 3.82 (2H, br), 4.48 (2H, br), 7.17-7.31 (6H, m), 7.87 (1H, br), 7.97 (1H, br).
c) N−ベンジル−２−［３−イソブチル−７-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04-1.16 (1H, m), 1.35-1.43 (1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.71-2.78 (3H, m), 2.99 (1H, dd, J = 5.4, 16.8 Hz), 3.03-3.10 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.83 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.35 (5H, m), 7.88 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz).
MS (FAB) m/z 368 (M+H)+
IR (ATR cm-1): 2953, 1522, 1343, 739, 699.
実施例４３ N−ベンジル−２−［３−イソブチル−８-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−イソブチル−８―ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例４０−a)の反応で、ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−５-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの異性体として表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.33-1.49 (2H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J = 10.2, 16.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J= 3.9, 16.3 Hz), 2.93-3.00 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.36 (1H, d,J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−８-ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.08-1.17 (1H, m), 1.40-1.50 (10H, m), 1.65-1.74 (1H, br), 2.25-2.75 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 6.1, 16.8 Hz), 2.85-3.41 (4H, br), 3.98-4.01 (2H, br), 4.41-4.52 (2H, br), 7.18-7.34 (7H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz).
c) N−ベンジル−２−［３−イソブチル−８−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.13-1.21 (1H, m), 1.40-1.47 (1H, m), 1.65-1.74 (1H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.69-2.78 (3H, m), 2.97-3.07 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.20-7.37 (7H, m), 7.86 (1H, dd,J = 0.98, 8.0 Hz).
IR (ATR cm-1): 2953, 1525, 1345, 733, 698.
実施例４４ N−ベンジル−２−［７−アセチル−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−イソブチル−２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例２０で得られた３−イソブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 206 mgに無水トリフルオロ酢酸 458 mgを加え室温で2時間攪拌後、再び無水トリフルオロ酢酸200 mgを加え40℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え重曹水続いて食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し表題化合物を淡黄色油状物として283 mg(収率 91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.92-0.97 (6H, m), 1.18-1.62 (3H, m), 2.72 (1H, m), 3.15 (1H, m), 4.25 (0.5H, d, J = 17.6 Hz), 4.43 (0.5H, m), 4.49 (0.5H, d, J = 17.6 Hz), 4.83 (0.5H, d, J= 17.6 Hz), 5.04 (0.5H, m), 5.26 (0.5H, d, J = 17.6 Hz), 7.11-7.26 (4H, m).
b) ７−アセチル−３−イソブチル−２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
３−イソブチル−２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 193 mg、アルミニウムクロライド 533 mg及び二硫化炭素 5 mLの混合液に44℃でアセチルクロライド 157 mgを加えた後、45℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、2N塩酸と氷を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物を黄色油状物として202 mg(収率 91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.87-0.95 (6H, m), 1.21-1.56 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.80 (1H, m), 3.18 (1H, m), 4.30 (0.5H, d, J = 17.1 Hz), 4.46 (0.5H, m), 4.54 (0.5H, d, J = 17.1 Hz), 4.90 (0.5H, d, J = 17.1 Hz), 5.08 (0.5H, m), 5.33 (0.5H, d, J = 17.1 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.73-7.83 (2H, m).
c) ７−アセチル−３−イソブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
７−アセチル−３−イソブチル−２−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン40 mgに3N 塩酸 1 mL及びn-ブタノール 0.5 mLを加え一夜加熱還流した。反応終了後、反応液に重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物を黄色油状物として24 mg(収率 85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J= 6.6Hz), 1.34-1.50 (2H, m), 1.83 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.00 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz).
d) N−ベンジル−２−［７−アセチル−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.82 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.07 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.61 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2,52-2.60 (2H, m), 2.67-2.69 (3H, m), 2.90 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.75 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.30 (5H,m), 7.53 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例４５ N−ベンジル−２−［５−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［５−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例４０−a)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−５−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−ト28 mgと ニッケル(II)クロライド28 mg のメタノール(1 mL)溶液に氷冷下10分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム9 mgを加えて30分間反応した。
反応終了後、１N 塩酸で弱酸性にして5分攪拌後、２N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をP−TLC（クロロホルム：メタノール＝20：1）精製し、表題化合物を淡黄色油状物として18 mg(収率 69％)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.14-1.23 (1H, m), 1.40-1.50 (9H, br), 1.72 (1H, br), 2.15 (1H, br), 2.38-2.71 (3H, m), 3.02-3.78 (6H, m), 4.35-4.50 (2H, br), 6.46 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.19-7.33 (5H, m).
b) N−ベンジル−２−［５−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.19-1.27 (1H, m), 1.43-1.51 (1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 2.19 (1H, dd, J = 5.9, 16.1 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 5.6, 16.1 Hz), 2.56-2.65 (1H, m), 2.65-2.76 (3H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.70 (1H, d, J= 16.3 Hz), 3.76 (1H, d, J = 16.3 Hz), 3.81 (2H,s), 6.47 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.21-7.32 (5H, m).
MS (FAB) m/z 338 (M+H)+
IR (ATR cm-1): 2951, 1619, 1591, 1467, 770, 737, 698.
実施例４６ N−ベンジル−２−［６−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［６−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例４１−a)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−６−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トを用いて、実施例４５−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-1.17 (1H, m), 1.32 (1H, br), 1.40-1.50 (9H, br), 1.67 (1H, br), 2.35-3.05 (4H, m), 3.15-3.75 (5H, m), 4.45-4.59 (2H, m), 6.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.49 (1H, dd, J= 2.2, 8.1 Hz), 6.77 (1H, brd, J = 8.1 Hz), 7.20-7.33 (5H, m).
MS (FAB) m/z 438 (M+H)+
b) N−ベンジル−２−［６−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.13-1.21 (1H, m), 1.33-1.42 (1H, m), 1.61-1.73 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 5.4, 16.3 Hz), 2.57-2.75 (4H, m), 2.81 (1H, dd, J = 5.1, 16.3 Hz), 2.94-3.01 (1H, m), 3.51 (2H, brs), 3.63 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.32 (5H, m).
MS (FAB) m/z 338 (M+H)+
IR (ATR cm-1): 2952, 2924, 1622, 1507, 1452, 809, 736, 698.
実施例４７ N−ベンジル−２−［７−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［７−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例４２−b)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−７−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トを用いて、実施例４５−a）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.09-1.18 (1H, m), 1.40-1.50 (9H, br), 1.60-1.75 (1H, br), 2.37 (1H, dd, J = 6.6, 16.3 Hz), 2.40-2.70 (3H, m), 2.85-3.00 (1H, br), 3.22-3.70 (5H, m), 4.40-4.55 (2H, br), 6.33 (1H, brs), 6.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.33 (5H, m).
b) N−ベンジル−２−（７−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.13-1.22 (1H, m), 1.34-1.42 (1H, m), 1.63-1.74 (1H, m), 2.40 (1H, dd, J = 5.4, 16.1 Hz), 2.57-2.65 (1H, m), 2.67-2.81 (3H, m), 2.78 (1H, dd, J = 5.4, 16.1 Hz), 2.94-3.02 (1H, m), 3.50 (2H, brs), 3.65 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.33 (5H, m).
MS (FAB) m/z 338 (M+H)+
実施例４８ N−ベンジル−２−［８−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［８−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例４３−b)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［３−イソブチル−８−ニトロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トを用いて、実施例４５−a）と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.87 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.09-1.14 (1H, m), 1.25-1.35 (1H, br), 1.40-1.65 (9H, m), 1.60-1.70 (1H, br), 2.49 (1H, dd, J = 5.6, 16.3 Hz), 2.50-3.00 (3H, m), 3.27-3.56 (5H, m), 4.50 (2H, brs), 6.51 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.6, 7.8 Hz), 7.23-7.33 (5H, m).
b) N−ベンジル−２−［８−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.12-1.20 (1H, m), 1.30-1.39 (1H, m), 1.59-1.70 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J = 4.1, 16.1 Hz), 2.65-2.82 (4H, m), 2.93 (1H, dd, J = 5.1, 16.1 Hz), 2.95-3.02 (1H, m), 3.41 (2H, brs), 3.42 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.51 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.80 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 13.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J= 7.6, 7.8 Hz), 7.21-7.33 (5H, m).
MS (FAB) m/z 338 (M+H)+
IR (ATR cm-1): 2952, 2926, 1621, 1591, 1467, 1297, 768, 735, 696.
実施例４９ N−ベンジル−２−［５−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［５−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例４５−a)で得られたN−ベンジル−２−［５−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン14 mg とピリジン 3.8 mgの塩化メチレン (2 mL) 溶液を氷冷下10分間攪拌した。アセチルクロライド 4.9 mgの 塩化メチレン (1 mL) 溶液を滴下し、室温で16時間攪拌した。
反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、PLC（クロロホルム：メタノール＝20：1）精製して表題化合物を微黄色油状物として16 mg(収率 100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (6H, d, J= 6.3 Hz), 1.09-1.19 (1H, m), 1.40-1.50 (9H, br), 1.50-1.68 (2H, br), 2.21 (3H, s), 2.21-2.75 (4H, m), 2.96-3.49 (3H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.46 (2H, brs), 6.85 (2H, brs), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.19-7.33 (5H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz).
b) N−ベンジル−２−［５−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.90 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.13-1.23 (1H, m), 1.40-1.46 (1H, m), 1.65-1.76 (1H, br), 2.20 (3H, s), 2.31 (1H, dd, J = 5.1, 16.1 Hz), 2.50-2.74 (5H, m), 3.05-3.15 (1H, br), 3.73 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.78 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.81 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86-6.92 (1H, br), 7.15 (1H, dd, J= 7.8, 7.8 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) m/z 380 (M+H)+
IR (ATR cm-1): 2953, 1662, 1536, 1468, 1367, 1269, 749, 698.
実施例５０ N−ベンジル−２−［６−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［６−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例４６−a)で得られたN−ベンジル−２−［６−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタンアミンを用いて、実施例４９−a）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.08-1.16 (1H, m), 1.25-1.37 (1H, br), 1.40-1.50 (9H, br), 1.62-1.71 (1H, br), 2.15 (3H, s), 2.35-2.50 (1H, m), 2.46 (1H, dd, J = 6.1, 16.6 Hz), 2.50-3.05 (3H, m), 3.24-3.50 (2H, br), 3.62-3.77 (2H, br), 4.37-4.60 (2H, br), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, brs), 7.19-7.33 (5H, m).
b) N−ベンジル−２−［６−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.87 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.11-1.19 (1H, m), 1.33-1.43 (1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.50 (1H, dd, J = 4.9, 16.0 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 2.67-2.76 (3H, m), 2.89 (1H, dd, J = 5.1, 16.1 Hz), 2.96-3.03 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.18 (2H, br), 7.21-7.34 (5H, m).
MS (FAB) m/z 380 (M+H)+
実施例５１ N−ベンジル−２−［７−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［７−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例４７−a)で得られたN−ベンジル−２−［７−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンを用いて、実施例４９−a）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88 (6H, d, J= 6.3 Hz), 1.08-1.16 (1H, br), 1.33 (1H, br), 1.40-1.50 (9H, br), 1.67 (1H, br), 2.15 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 5.6, 16.1 Hz), 2.45-3.54 (6H, m), 3.60-3.80 (2H, br), 4.45-4.55 (2H, br), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05-7.20 (2H, br), 7.22-7.32 (5H, m).
b) N−ベンジル−２−［７−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.11-1.19 (1H, m), 1.33-1.42 (1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 4.9, 16.6 Hz), 2.57-2.65 (1H, m), 2.65-2.74 (3H, m), 2.85 (1H, dd, J = 4.9, 16.6 Hz), 2.97-3.04 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.00 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.01 (1H, br), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.32 (5H, m).
MS (FAB) m/z 380 (M+H)+
IR (ATR cm-1): 2958, 1665, 1602, 1546, 1504, 1367, 821, 739, 698.
実施例５２ N−ベンジル−２−［８−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［８−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメ−トの製造
Figure 0005313881
実施例４８−a)で得られたN−ベンジル−２−［８−アミノ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンを用いて、実施例４９−a）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.88 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.09-1.24 (1H, br), 1.25-1.35 (1H, br), 1.40-1.50 (9H, br), 1.64-1.83 (1H, m), 2.20 (3H, brs), 2.49 (2H, br), 2.60-2.65 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, br), 2.90-2.98 (1H, br), 3.25-3.45 (2H, br), 3.50-3.74 (2H, br), 4.40-4.51 (2H, br), 6.90-6.98 (1H, br), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 7.8 Hz), 7.22-7.48 (6H, m).
b) N−ベンジル−２−［８−アセトアミド−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.10-1.18 (1H, m), 1.30-1.38 (1H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 4.1, 16.1 Hz), 2.60-2.78 (4H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.71 (1H, br), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) m/z 380 (M+H)+
IR (ATR cm-1): 1662, 1535, 1468, 1453, 1368, 1295, 778, 739, 698.
実施例５３ N−ベンジル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例３２−a, b, c, d, e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.80 (1H, dd, J = 4.2, 16.8 Hz), 2.92 (1H, dd,J = 10.0, 16.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.2, 13.2 Hz), 3.33 (1H, dd,J = 5.1, 13.2 Hz),3.34-3.44 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.31 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［６−フルオロ−３−(４−フルオロベンジル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.40-1.50 (9H, br), 2.34-2.90 (6H, m), 3.00-3.50 (3H, m), 3.60-3.90 (2H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 2.7, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.7, 8.4, 8.4 Hz), 6.90-7.10 (4H, m), 7.10-7.30 (6H, m).
c) N−ベンジル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.40-2.52 (2H, m), 2.65-2.90 (6H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.2, 9.2 Hz), 6.80-7.10 (6H, m), 7.16-7.34 (5H, m).
実施例５４ N−ベンジル−２−［６−フルオロ−３−（２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ６−フルオロ−３−（２−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例３２−a, b, c, d, e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.68 (1H, dd, J = 10.0, 16.6 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 4.2, 16.6 Hz), 2.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.24 (1H, dddd, J = 4.2, 6.6, 6.6, 10.0 Hz), 4.02 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.82 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.9, 8.6 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.11 (1H, ddd, J = 1.2, 7.6, 7.6 Hz), 7.22-7.29 (3H, m).
b) N−ベンジル−２−［６−フルオロ−３−（２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.48 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.52 (1H, dd,J = 3.4, 17.1 Hz), 2.77-2.99 (6H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.85 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 2.4, 8.4, 8.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 6.98-7.10 (3H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.24-7.34 (5H, m).
実施例５５ N−ベンジル−２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例３２−a, b, c, d, e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.59 (1H, dd, J = 10.2, 16.3 Hz), 2.70-2.78 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J = 5.8, 13.6 Hz), 3.05-3.13 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.8 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 1.8, 6.5 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 1.8, 6.5 Hz).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.43 (9H, s), 2.45 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.48-2.54 (1H, m), 2.62-2.88 (4H, m), 3.14-3.34 (3H, m), 3.72-3.82 (2H, m), 4.92 (1H, brs), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J= 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.8, 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz).
c) ２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.45 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.8, 16.7 Hz), 2.64-2.87 (5H, m), 2.90 (1H, dd, J = 4.5, 13.5 Hz), 3.17-3.23 (1H, m), 3.77 (1H, d, J = 15.7 Hz), ), 3.83 (1H, d,J = 15.7 Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 6.83-6.88 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.05 (2H, dd, J = 1.3, 8.0 Hz), 7.25 (2H, dd, J = 1.3, 8.0 Hz).
d) N−ベンジル−２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.42 (1H, dd, J = 10.0, 13.0 Hz), 2.49 (1H, dd,J = 3.7, 16.6 Hz), 2.72-2.92 (6H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.5, 9.4 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.5, 8.5, 8.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.8, 8.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.36 (5H, m).
実施例５６ N−ベンジル−２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) １,３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プロパノンの製造
Figure 0005313881
窒素雰囲気下、エチル ４−フルオロフェニルアセテート 155 g を-30℃でジエチルエーテル(1L) に溶解し、イソプロピルマグネシウムブロマイド 1.5 kg を内温が0℃を超えないように調整しながら加えた。試薬添加後、室温で3.5時間攪拌した。濃塩酸 200 mL を含む氷水（約 1 L）に反応液を注ぎ、食塩で飽和し有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し有機層を合わせ、食塩飽和重曹水、食塩水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、140 g の黄色油状物を得た。この黄色油状物に酢酸 1 Lおよび6N 塩酸 200 mL を加え2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(1.5 L) に溶解し飽和重曹水、食塩水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、105 g(収率 100%) の目的物をオレンジ色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：3.70 (4H, s), 6.96 - 7.04 (4H, m), 7.06 - 7.14 (4H, m),
b) ２−アミノ−１,３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−プロパノンの製造
Figure 0005313881
実施例３６−ｃ)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.52 (2H, dd, J = 13.5, 8,8 Hz), 2.80 (2H, dd, J = 13.5, 4.5Hz), 3.21 (1H, m), 6.96-7.02 (4H, m), 7.14-7.18 (4H,m).
c) 7−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３７−c, d, e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.55 (1H, m), 2.70-2.88 (3H, m), 3.09 (1H, m), 4.00 (2H, s), 6.73 (1H, m), 6.82 (1H, m), 6.97-7.04 (3H, m), 7.14-7.25 (2H, m).
d) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［7−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例３２−ｆ)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.42-1.50 (9H, br), 2.34-2.88 (6H, m), 3.02-3.48 (3H, m), 3.68-3.84 (2H, m), 4.42-4.50 (2H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 6.84 (1H, ddd,J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.92-7.08 (5H, m), 7.18-7.34 (5H, m).
e) N−ベンジル−２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.43 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.48 (1H, dd,J = 3.9, 16.4 Hz), 2.68-2.92 (6H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 2.5, 9.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.5, 8.6, 8.6 Hz), 6.90-7.05 (5H, m), 7.22-7.34 (5H, m).
実施例５７ N−ベンジル−２−［６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
ｔｅｒｔ−ブチル （３−クロロ−２−メチルベンジル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル （４−クロロ−２−メチルベンジル）カルバメートを用いて、実施例２８−f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.59 (1H, dd, J = 10.7, 16.1 Hz), 2.70-2.79 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J = 5.6, 13.4 Hz), 3.05-3.13 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.94 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.02 (2H, dd, J = 8.6, 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 7.21 (2H, dd, J = 5.4, 8.6 Hz).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44-1.48 (9H, br), 2.34-2.82 (6H, m), 3.05-3.48 (3H, m), 3.72-3.81 (2H, m), 4.43-4.48 (2H, m), 6.93-7.33 (13H, m).
c) N−ベンジル−２−［６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.41 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.49 (1H, dd,J = 3.8, 16.4 Hz), 2.73-2.88 (6H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.92-6.97 (3H, m), 7.01-7.05 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 7.23-7.33 (5H, m).
実施例５８ N−ベンジル−２−［７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
４−フルオロフェニルアセテートの代わりに４−クロロフェニルアセテートを用いて、実施例５６−a)、３６−c)、３７−c, d, e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.54 (1H, dd, J = 9.8, 16.1 Hz), 2.68-2.88 (3H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.98 (2H, s), 6.96-7.32 (7H, m).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル［２−［７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例３２−ｆ)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.42-1.52 (9H, br), 2.34-2.88 (6H, m), 3.02-3.46 (3H, m), 3.66-3.82 (2H, m), 4.38-4.50 (2H, m), 6.92-7.04 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J= 1.9, 8.0 Hz), 7.16-7.34 (7H, m).
c) N−ベンジル−２−［７−クロロ−３−（４−クロロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.42 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.46 (1H, dd,J = 3.9, 16.6 Hz), 2.70-2.88 (6H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.94-7.04 (4H, m) 7.11 (1H, dd, J = 1.7, 8.0 Hz), 7.19-7.34 (7H, m).
実施例５９ N−(４−クロロベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 3.8, 16.5 Hz), 2.72-2.79 (3H, m), 2.83-2.92 (3H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.79 (2H, s), 7.02-7.06 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.11-7.22 (5H, m), 7.24-7.28 (4H, m).
実施例６０ ２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−N, N−ビス（４−クロロベンジル）エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例５９ の反応で、表題化合物も同時に得た。表題化合物は黄色油状物であった。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.38 (1H, dd, J = 10.4, 12.8 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 4.1, 16.4 Hz), 2.66-2.86 (6H, m), 3.09-3.15 (1H, m), 3.55 (2H, d, J = 13.9 Hz), 3.59 (2H, d, J = 13.9 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.76 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.96-7.00 (3H, m), 7.02-7.04 (1H, m), 7.13-7.16 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.23-7.30 (10H, m).
実施例６１ N−(３−クロロベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 3.8, 16.3 Hz), 2.71-2.80 (3H, m), 2.83-2.93 (3H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.77 (1H, d, J= 13.8 Hz), 3.81 (2H, s), 7.04 (1H, d, J= 5.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10-7.18 (6H, m), 7.21-7.29 (5H, m).
実施例６２ N−(２−クロロベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.47 (1H, dd, J = 10.0, 13.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 3.7, 16.4 Hz), 2.78-2.83 (3H, m), 2.86-2.93 (3H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.89 (2H, s), 7.01-7.06 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.14-7.26 (7H, m), 7.32-7.37 (2H, m).
実施例６３ N−(３，４−ジクロロベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３,４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (1H, dd, J = 10.5, 12.9 Hz), 2.57 (1H, dd, J= 4.2, 16.6 Hz), 2.66-2.92 (6H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.78 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.83 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.15-7.27 (5H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (2H, d, J = 1.7 Hz).
実施例６４ N−(４−フルオロベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.53 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.58 (1H, dd,J = 3.9, 16.6 Hz), 2.70-2.90 (5H, m), 2.93 (1H, dd, J = 4.7, 13.3 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.86 (2H, s), 7.04-7.32 (13H, m).
実施例６５ N−(３−フルオロベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.49 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.57 (1H, dd,J = 3.9, 16.4 Hz), 2.72-2.88 (5H, m), 2.91 (1H, dd, J = 4.9, 13.2 Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.83 (1H, d, J= 13.8 Hz), 3.81 (2H, s), 6.90-7.30 (13H, m).
実施例６６ N−(２−フルオロベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.46 (1H, dd, J = 10.1, 13.0 Hz), 2.55 (1H, dd,J = 3.7, 16.4 Hz), 2.74-2.94 (6H, m), 3.17-3.24 (1H, m),3.79 (2H, s), 3.85 (2H, s), 6.98-7.32 (13H, m).
実施例６７ N−(４−メトキシベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.47-2.57 (2H, m), 2.77-2.96 (6H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.79 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.09-7.30 (10H, m).
実施例６８ N−(３−メトキシベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.52 (1H, dd, J = 9.8, 14.0 Hz ), 2.55 (1H, dd,J = 3.4, 16.0 Hz ), 2.77-2.98 (6H, m), 3.22-3.29 (1H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.80-6.88 (2H, m), 6.98-7.38 (11H, m).
実施例６９ N−(２−メトキシベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.47 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz ), 2.58 (1H, dd,J = 3.0, 16.8 Hz ), 2.78-2.88 (5H, m), 3.04-3.24 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.50 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.81 (1H, d, J= 6.4 Hz), 6.95-6.88 (2H, m), 6.98-7.39 (9H, m).
実施例７０ N−(２，６−ジメトキシベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２,６−ジメトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.44 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.57 (1H, dd, J= 3.6, 16.4 Hz), 2.75-2.85 (3H, m), 2.95-3.15 (4H, m), 3.53 (6H, s), 3.80 (2H, s), 4.22 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.33 (1H, d, J = 13.4 Hz), 6.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.15-7.30 (7H, m).
実施例７１ N−(４−ヒドロキシベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
１H-NMR (CD3OD)δ: 2.37 (1H, dd, J = 10.2, 13.0 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.6, 16.3 Hz), 2.74-2.82 (3H, m), 2.97-3.08 (3H, m), 3.29-3.31 (1H, m), 3.46 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.65 (1H, d, J= 16.1 Hz), 3.93 (2H, s), 6.78 (2H, d, J= 6.6 Hz), 6.89-7.04 (2H, m), 7.14-7.28 (9H, m).
実施例７２ N−(４−エチルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−エチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 10.0, 12.9 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.77-2.80 (3H, m), 2.84-2.94 (3H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.78 (2H, s), 7.01-7.06 (2H, m), 7.09-7.20 (8H, m), 7.24-7.31 (3H, m).
実施例７３ N−(３−エチルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−エチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 10.0, 12.9 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.77-2.82 (3H, m), 2.87-2.94 (3H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.80 (2H, s), 7.02-7.06 (2H, m), 7.08-7.21 (8H, m), 7.24-7.28 (3H, m).
実施例７４ N−(２−エチルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−エチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.6, 16.5 Hz), 2.67 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.78-2.86 (4H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.01-7.06 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.14-7.18 (7H, m), 7.24-7.30 (2H, m).
実施例７５ N−(４−メチルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.33（3H, s）, 2.47 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz ), 2.55 (1H, dd, J = 3.7, 16.4 Hz ), 2.74-2.93 (6H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.79 (2H, s), 7.02-7.29 (13H, m).
実施例７６ N−(３−メチルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.32（3H, s）, 2.47 (1H, dd, J = 10.0, 12.9 Hz ), 2.56 (1H, dd, J = 3.6, 16.3 Hz ), 2.74-2.95 (6H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.79 (2H, s), 7.00-7.29 (13H, m).
実施例７７ N−(２−メチルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.29（3H, s）, 2.47 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.8, 16.5 Hz), 2.74-2.94 (6H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.79 (2H, s), 7.00-7.28 (13H, m).
実施例７８ N−(４−ｔｅｒｔ―ブチルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.31 (9H, s), 2.48 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.5, 16.4 Hz), 2.77-2.82 (3H, m), 2.85-2.95 (3H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.78 (4H, s), 7.02-7.08 (2H, m), 7.12-7.28 (9H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例７９ N−(４−トリフルオロメチルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.50 (1H, dd, J = 9.9, 13.2 Hz ), 2.57 (1H, dd, J = 3.8, 16.5 Hz ), 2.72-2.94 (6H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.83 (2H, s), 7.02-7.34 (9H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz ), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz ).
実施例８０ N−(４−ジメチルアミノベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.6, 16.4 Hz), 2.77-2.92 (6H, m), 2.93 (6H, s), 3.22-3.27 (1H, m), 3.73-3.80 (4H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.18 (9H, m), 7.25-7.28 (2H, m).
実施例８１ N−(２−ジメチルアミノベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.45 (1H, dd,J = 10.4, 12.7 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.6, 16.3 Hz), 2.62 (6H, s), 2.78-2.95 (6H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.86 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.91 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.00-7.30 (13H, m).
実施例８２ N−(３−ジメチルアミノベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.47 (1H, dd,J = 10.2, 13.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.78-2.94 (6H, m), 2.91 (6H, s), 3.20-3.25 (1H, m), 3.77 (4H, s), 6.23 (2H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.67 (1H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.09-7.20 (6H, m), 7.24-7.28 (2H, m).
実施例８３ N−(４−ニトロベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−ニトロベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.51 (1H, dd, J = 9.6, 13.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 3.8, 16.5 Hz), 2.71-2.81 (3H, m), 2.84-2.94 (3H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.80 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.84 (1H, d, J= 16.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 14.6 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.11-7.20 (5H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.8 Hz).
実施例８４ N−(３−ニトロベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−ニトロベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.51 (1H, dd,J = 9.5, 13.2 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.72-2.94 (6H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.84 (1H, d, J= 14.2 Hz), 3.86 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.89 (1H, d, J = 14.2 Hz), 7.04-7.28 (9H, m), 7.47 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.63 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (1H, s).
実施例８５ N−(２−ニトロベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−ニトロベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.49 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.57 (1H, dd,J = 4.2, 16.4 Hz), 2.76-2.94 (6H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.03-7.26 (9H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例８６ N−(４−シアノベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f）で得られた２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン（27 mg、0.1 mmol）、４−シアノベンジルブロマイド （20 mg、0.1 mmol）および炭酸カリウム（17 mg、0.12 mmol）をアセトニトリル1 mLに溶解し、60℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物14 mg（収率 36.7%）を無色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.51 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 3.4, 16.2 Hz), 2.70-2.79 (3H, m), 2.83-2.92 (3H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 3.82 (4H, s), 7.04-7.20 (7H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.8 Hz).
実施例８７ N−(３−シアノベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
４−シアノベンジルブロマイドの代わりに３−シアノベンジルブロマイドを用いて、実施例８６と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.53 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 3.4, 16.2 Hz), 2.71-2.79 (3H, m), 2.84-2.92 (3H, m), 3.23-3.27 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.80 (1H, d, J= 16.4 Hz), 3.82 (2H, s), 7.00-7.02 (1H, m), 7.07-7.20 (6H, m), 7.26 (2H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.52-7.56 (2H, m), 7.64 (1H, s).
実施例８８ N−(４−アセチルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理した。得られた黄色油状物（17 mg）をアセトン1 mLに溶解し、2N 塩酸を2 mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物を11 mg(収率 79%)の淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (1H, dd, J = 9.5, 13.5 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.4, 16.2 Hz), 2.59 (3H, s), 2.73-2.84 (3H, m), 2.87-2.93 (3H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.84 (2H, s), 7.02-7.07 (2H, m), 7.10 (2H, d, J= 7.1 Hz), 7.15-7.20 (3H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.2 Hz).
実施例８９ N−(３−アセチルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒドの代わりに３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例８８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (1H, dd, J = 9.5, 13.5 Hz), 2.53-2.61 (4H, m), 2.74-2.84 (3H, m), 2.86-2.96 (3H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.84 (2H, s), 7.02-7.08 (2H, m), 7.10 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.14-7.19 (3H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.88 (1H, s).
実施例９０ N−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) １−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−ペンタノールの製造
Figure 0005313881
３−フルオロベンゼンアセトアルデヒド97 mg、イソブチルマグネシウムブロマイド0.386 mL（２M/ジエチルエーテル溶液）をTHF 0.2 mLに溶解し室温下、１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）を用いて精製し、表題化合物102 mg（収率 74%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.91 (3H, d,J = 6.7 Hz ), 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz ), 1.30 (1H, dd, J = 4.2, 9.0 Hz ), 1.41-1.49 (1H, m), 1.71-1.86 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 8.3, 13.4 Hz ), 2.76-2.87 (1H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.23-7.30 (1H, m).
b) １−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−ペンタン−２−オンの製造
Figure 0005313881
１−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−２−ペンタノール102 mg、PCC 122 mg、 MS-4A 100 mgをジクロロメタン１ mLに溶解し、室温下１晩攪拌した。反応終了後、反応液濾過し濾液に水を加えクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルムのみ）を用いて精製し、表題化合物36 mg（収率 36%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.89 (6H, d,J = 6.6 Hz ), 2.08-2.19 (1H, m), 2.33 (2H, d, J = 7.1 Hz ), 3.66 (2H, s), 6.88-7.00 (3H, m), 7.26-7.31 (1H, m).
c) １−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−ペンタン−２−アミンの製造
Figure 0005313881
実施例３６−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz),0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24-1.32 (4H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 8.8, 13.4 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 4.4, 13.4 Hz), 3.01-3.10 (1H, m), 6.86-6.94 (2H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.22-7.30 (1H, m).
d) ６−フルオロ−３−イソブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造
Figure 0005313881
実施例３６−d, e, f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.89 (3H, d, J= 6.4 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.34-1.51 (2H, m), 1.88-1.89 (1H, m), 2.40-2.49 (1H, m), 2.74-2.80 (1H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 4.03 (2H, s), 6.80-7.00 (3H, m).
e) N−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−イソブチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−d, e, f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.89 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.12-1.20 (1H, m), 1.34-1.42 (1H, m), 1.60-1.72 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J = 4.4, 16.1 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 2.72-2.78 (3H, m), 2.86-3.04 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.83 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J= 5.6, 8.3 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m).
実施例９１ N−(４−フェニルベンジル)−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−フェニルベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (1H, dd, J = 10.0, 13.1 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.75-2.84 (3H, m), 2.87-2.94 (3H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.79 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.84 (2H, s), 3.86 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.10-7.25 (9H, m), 7.34-7.36 (2H, m), 7.41-7.45 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.6 Hz).
実施例９２ N−(２，６−ジメチルベンジル)−２−［３−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジメチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１９−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.04 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.35 (6H, m), 2.54 (1H, dd, J =4.8, 16.2 Hz), 2.67 (1H, dd, J =6.4, 12.4 Hz), 2.76-2.86 (3H, m), 2.98 (1H, dd, J =4.8, 16.2 Hz), 3.01-3.09 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.67 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.82 (2H, m), 6.94-6.99 (3H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.10-7.13 (2H, m).
実施例９３ N−（４−エチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−エチルベンズアルデヒドを用いて実施例１０−d）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.23 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.45 (1H, dd, J= 10.0, 13.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.8, 16.6 Hz), 2.63 (2H, q, J= 7.7 Hz), 2.74-2.90 (6H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.88-6.96 (2H, m), 7.00-7.06 (4H, m), 7.10-7.21 (6H, m).
実施例９４ N−（３−メチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベンズアルデヒドを用いて実施例１０−d）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.32 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.9, 16.1 Hz), 2.72-2.90 (6H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.88-7.22 (12H, m).
実施例９５ N−（２−エチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−エチルベンズアルデヒドを用いて実施例１０−d）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.45 (1H, dd, J= 9.8, 13.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.8, 16.6 Hz), 2.66 (2H, q, J= 7.6 Hz), 2.75-2.91 (6H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.00-7.07 (4H, m), 7.10-7.21 (6H, m).
実施例９６ N−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドを用いて実施例１０−d）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.31 (9H, s), 2.45 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.74-2.91 (6H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.90-6.96 (2H, m), 7.00-7.07 (4H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例９７ N−（２，４，６−トリメチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２，４，６−トリメチルベンズアルデヒドを用いて実施例１０−d）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.24 (3H, s), 2.29 (6H, s) 2.43 (1H, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.7, 16.4 Hz), 2.74-2.90 (6H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.77 (2H, s), 6.81 (2H, s), 6.88-6.92 (2H, m), 6.98-7.04 (4H, m), 7.14 (2H, dd, J = 3.4, 5.6 Hz).
実施例９８ N−（３−エチルアミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチルアミノベンジル［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−e)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノベンジル［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメート35.4 mg をトルエン 1 mLに溶解させ、氷冷下、アセトアルデヒド 3.2 mg 、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム18.4 mg 、酢酸1μLを加えて、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷下、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて、有機層を分離し、水層に再度酢酸エチルを加え抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し溶媒を留去し、粗生成物を得た。
粗生成物をPLCで精製して表題化合物21.6 mg（収率 58%）を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 2.40 (1H, dd, J = 10.0, 12.9 Hz), 2.48-2.52 (1H, m), 2.60-2.86 (4H, m), 3.12 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.15-3.44 (3H, m), 3.83 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.44-6.55 (3H, m), 6.95 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.01-7.14 (7H, m).
b) N−（３−エチルアミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 9.9, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 4.0, 16.4 Hz), 2.74-2.90 (6H, m), 3.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.15-3.20 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.77 (1H, d, J= 16.4 Hz), 3.81 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.47-6.50 (1H, m), 6.54 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94 (2H, dd, J= 8.8, 8.8 Hz), 6.91-7.02 (4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.13-7.16 (2H, m).
実施例９９ N−（４−アミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ２−（４−ニトロベンジルアミノ）エタノールの製造
Figure 0005313881
３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに４−ニトロベンズアルデヒドを用いて、実施例１１７−a）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.83 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.94 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシエチル（４−ニトロベンジル）カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−b）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.41-1.57 (9H, br), 3.47 (2H, brs), 3.76 (2H, brs), 4.59 (2H, brs), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (2H, d, J= 8.5 Hz).
c) ｔｅｒｔ−ブチル ４−ニトロベンジル（２−オキソエチル）カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.45-1.47 (9H, br), 3.91 (1H, s), 4.07 (1H, s), 4.58-4.63 (2H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 8.19-8.21 (2H, m), 9.51-9.58 (1H, m).
d) ｔｅｒｔ−ブチル （４−ニトロベンジル）−［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例３２−ｆ)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.38-1.49 (9H, br), 2.46 (1H, dd, J = 9.8, 13.6 Hz), 2.49-2.55 (1H, m), 2.60-2.86 (4H, m), 3.12-3.49 (3H, m), 3.81 (2H, s), 4.49-4.55 (2H, m), 6.96 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.13-7.16 (2H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.8 Hz).
e) ｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノベンジル）−［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.46-2.52 (1H, m), 2.55-2.83 (4H, m), 3.07-3.62 (3H, m), 3.78-3.86 (2H, m), 4.32 (2H, s), 6.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.02-7.15 (8H, m).
f) N−（４−アミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.50 (1H, dd, J = 9.0, 13.0 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 5.4, 16.1 Hz), 2.78-2.95 (6H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.64 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.72 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.76 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.80 (1H, d, J = 13.4 Hz), 6.62 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.92-7.09 (8H, m), 7.13-7.16 (2H, m).
実施例１００ N−（４−エチルアミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチルアミノベンジル［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例９９−e）で得られたN−（４−アミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンを用いて実施例９８−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 2.39 (1H, dd, J = 10.5, 13.2 Hz), 2.44-2.51 (1H, m), 2.54-2.83 (4H, m), 3.14 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.08-3.43 (3H, m), 3.74-3.87 (2H, m), 4.30-4.37 (2H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.00-7.14 (8H, m).
b) N−（４−エチルアミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.74-2.88 (6H, m), 3.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.11-3.18 (1H, m), 3.69 (2H, s), 3.77 (2H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (2H, dd, J= 8.6, 8.6 Hz), 7.01-7.05 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13-7.16 (2H, m).
実施例１０１ N−（４−ジエチルアミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−ジエチルアミノベンズアルデヒドを用いて実施例１０−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.14 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.74-2.90 (6H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.33 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.67 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.76 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.80 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.01-7.05 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13-7.15 (2H, m).
実施例１０２ N−［４−（４−モルホリニル）ベンジル］−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−（４−モルホリニル）ベンズアルデヒドを用いて実施例１０−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (1H, dd, J = 9.6, 13.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.8, 16.5 Hz), 2.76-2.87 (6H, m), 3.12-3.19 (5H, m), 3.73 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.86 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91-6.96 (2H, m), 7.02-7.05 (4H, m), 7.14-7.20 (4H, m).
実施例１０３ N−（２−ニトロベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−ニトロベンズアルデヒドを用いて実施例１０−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (1H, dd, J = 9.5, 13.5 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.75-2.79 (3H, m), 2.82-2.90 (3H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.04 (2H, s), 6.92 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.04-7.08 (4H, m), 7.14-7.16 (2H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 1.8, 8.0, 8.0 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例１０４ N−（３−ニトロベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−ニトロベンズアルデヒドを用いて実施例１０−d）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.73-2.78 (3H, m), 2.84-2.90 (3H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.93 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.05-7.07 (4H, m), 7.15-7.17 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.18 (1H, s).
実施例１０５ N−（３−シアノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−シアノベンズアルデヒドを用いて実施例１０−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.49 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd,J = 4.2, 16.4 Hz), 2.68-2.80 (3H, m), 2.83-2.90 (3H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.79-3.80 (2H, brs), 3.82 (2H, s), 6.92-6.96 (2H, m), 7.04-7.09 (4H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.61 (1H, s).
実施例１０６ N−（３−アセチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１０−b)で得られた３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例８９と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.48 (1H, dd, J = 9.3, 13.2 Hz), 2.54 (1H, dd,J = 3.4, 16.6 Hz), 2.58 (3H, s), 2.74-2.94 (6H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.86 (2H, s), 6.89-6.95 (2H, m), 6.98-7.08 (4H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, s).
実施例１０７ N−（３−メトキシカルボニルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにメチル ３−ホルミルベンゾエートを用いて実施例１０−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.46 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.72-2.79 (3H, m), 2.81-2.89 (3H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02-7.06 (4H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, s).
実施例１０８ N−（４−メトキシカルボニルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにメチル ４−ホルミルベンゾエートを用いて実施例１０−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.46 (1H, dd, J = 9.6, 13.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 4.0, 16.5 Hz), 2.71-2.79 (3H, m), 2.81-2.90 (3H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 2.6 Hz), 3.91 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 5.6), 7.05 (2H, d, J = 5.6), 7.14-7.17 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (2H, d, J= 8.3 Hz).
実施例１０９ ３−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］安息香酸の製造
Figure 0005313881
実施例１０７で得られたN−（３−メトキシカルボニルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンを用いて実施例１１０と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.44-2.51 (2H, m), 2.81-2.98 (5H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.25-3.29 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.98-7.04 (4H, m), 7.08-7.11 (2H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.44-8.48 (1H, m).
実施例１１０ ４−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］安息香酸の製造
Figure 0005313881
実施例１０８で得られたN−（４−メトキシカルボニルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン9 mgを2.5N水酸化ナトリウム 水溶液1 mLおよびエタノール1 mLに溶解し、0℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に2N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物6 mg（収率 76%）を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.46-2.54 (2H, m), 2.84-2.98 (5H, m), 3.04-3.08 (1H, m), 3.28-3.34 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.98 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 7.32 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 7.6 Hz).
実施例１１１ ３−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］ベンズアミド
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−ホルミルベンズアミドを用いて実施例１０−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.47 (1H, dd, J = 9.6, 13.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.77-2.83 (3H, m), 2.86-2.90 (3H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.84 (2H, s), 5.76 (1H, br), 6.21 (1H, br), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03-7.07 (4H, m), 7.14-7.17 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.81 (1H, s).
実施例１１２ ４−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−ベンズアミド
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミルベンズアミドを用いて実施例１０−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (1H, dd, J = 9.6, 13.5 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 4.4, 16.8 Hz), 2.73-2.80 (3H, m), 2.83-2.91 (3H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.84 (2H, s), 5.73 (1H, br), 6.09 (1H, br), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01-7.07 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.16 (1H, d, J= 3.4 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１１３ ３−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−エチルベンズアミドの製造
a) ｔert−ブチル ［（３−メトキシカルボニル）ベンジル］（２−オキソエチル）カルバメート
Figure 0005313881
３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに３−ホルミルベンゾエートを用いて、実施例１１７−a, b, c)と同様に反応、処理し表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.48-1.50 (9H, br), 3.90-3.93 (5H, m), 4.80 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.47-7.51 (1H, m), 7.93-7.98 (2H, m), 9.29 (1H, br).
b) ３−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−エチルベンズアミド
Figure 0005313881
実施例１１４−b)と同様に反応、処理し表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 9.6, 13.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 4.1, 16.5 Hz), 2.76-2.80 (3H, m), 2.82-2.89 (3H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.21 (1H, br), 6.92 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03-7.05 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.72 (1H, s).
実施例１１４ ４−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−エチルベンズアミドの製造
a) ｔert−ブチル ［（４−メトキシカルボニル）ベンジル］（２−オキソエチル）カルバメート
Figure 0005313881
３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミルベンゾエートを用いて、実施例１１７−a, b, c)と同様に反応、処理し表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.43-1.49 (9H, m), 3.87-3.95 (5H, m), 4.51-4.59 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 9.46-9.54 (1H, m).
b) ４−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−エチルベンズアミドの製造
Figure 0005313881
ｔｅｒｔ−ブチル ［（３−メトキシカルボニル）ベンジル］（２−オキソエチル）カルバメートを用いて実施例３２−f）、実施例１１０と同様に反応、処理し黄色油状物を得た。得られた油状物 28 mgとエチルアミン塩酸塩15 mgをジクロロメタン(1 mL)に加え攪拌下、WSC・HCl 31 mg、続いてトリエチルアミン16 mgを加え室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し30 mgの粗生成物を得た。得られた残渣30 mgを4N塩酸 酢酸エチル溶液1 mLに溶解し室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮しPLC（クロロホルム：メタノール＝5：１）を用いて精製し、表題化合物20 mg（収率80%）を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.9, 16.2 Hz), 2.72-2.77 (3H, m), 2.82-2.89 (3H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.10 (1H, br), 6.93 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02-7.07 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.6 Hz).
実施例１１５ ３−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N,N-ジエチルベンズアミドの製造
Figure 0005313881
エチルアミン塩酸塩の代わりにジエチルアミンを用いて、実施例１１３−b)と同様と反応、処理し表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.11 (3H, br), 1.26 (3H, br), 2.48 (1H, dd, J = 9.6, 13.6 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 4.1, 16.6 Hz), 2.75-2.91 (6H, m), 3.19-3.24 (3H, m), 3.47-3.59 (2H, br), 3.80 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.04-7.09 (4H, m), 7.15 (1H, d, J= 3.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.32-7.33 (4H, m).
実施例１１６ ４−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N,N-ジエチルベンズアミドの製造
Figure 0005313881
エチルアミン塩酸塩の代わりにジエチルアミンを用いて、実施例１１４−b)と同様と反応、処理し表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.04-1.16 (3H, br), 1.18-1.32 (3H, br), 2.58 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.74-2.90 (6H, m), 3.11-3.24 (3H, m), 3.46-3.55 (2H, br), 3.88-3.94 (2H, m), 4.03 (2H, s), 7.00-7.13 (6H, m), 7.20-7.32 (6H, m).
実施例１１７ N−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ２−（３−ニトロベンジルアミノ）エタノールの製造
Figure 0005313881
３−ニトロベンズアルデヒド 500 mg、エタノールアミン 202 mgをエタノール10 mLに溶解し、80℃で攪拌した。これに水素化ホウ素ナトリウム 125 mgを加え3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物 594 mg（収率 92%）を黄色固化物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.83 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.95 (2H, s), 7.49-7.64 (2H, m), 8.08-8.18 (2H, m).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシエチル（３−ニトロベンジル）カルバメートの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、２−（３−ニトロベンジルアミノ）エタノール 594 mg、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート 793 mg、トリエチルアミン 367 mgをクロロホルム 12 mL に溶解し、室温で6時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：n-ヘキサン＝3：1）を用いて精製し、表題化合物 549 mg（収率 61%）を微黄色固化物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.46 (9H, brs), 3.44 (2H, brs), 3.76 (2H, brs), 4.58 (2H, brs), 7.47-7.53 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.09-8.16 (2H, m).
c) ｔert−ブチル ３−ニトロベンジル（２−オキソエチル）カルバメートの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、オキザリルクロライド 307 mg をジクロロメタン 3 mLに溶解し、ドライアイス−アセトン冷却下攪拌した。これにジメチルスルホキシド 376 mgとジクロロメタン2 mLの混合溶液をゆっくり滴下し、続いてトリエチルアミン 941 mgを滴下した。30分後、反応液を室温に昇温し、更に2時間攪拌を続けた。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：n-ヘキサン＝3：1）を用いて精製し、表題化合物 475 mg（収率 87%）を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.48 (9H, s), 3.89-4.07 (2H, m), 4.53-4.64 (2H, m), 7.49-7.64 (2H, m), 8.08-8.18 (2H, m), 9.50-9.58 (1H, m).
d) ｔｅｒｔ−ブチル ３−ニトロベンジル［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジルアミノ］アセトアルデヒドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ３−ニトロベンジル（２−オキソエチル）カルバメートを用いて、実施例３２−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.38-1.54 (9H, br), 2.45 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.4, 16.6 Hz), 2.62-2.94 (4H, m), 3.06-3.52 (3H, m), 3.82 (2H, s), 4.46-4.58 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.00-7.10 (4H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.40-7.60 (2H, m), 8.06-8.12 (2H, m).
e) ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノベンジル［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ニトロベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメート 190 mgをメタノール 8 mLに溶解し、氷冷下攪拌した。ニッケルクロライド・６水和物 343 mgを加え、次に水素化ホウ素ナトリウム 73 mgをゆっくりと加える。試薬添加終了後、反応液を室温まで昇温し10分攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物 155 mg（収率 87%）を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.42 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.48-2.53 (1H, m), 2.60-2.85 (4H, m), 3.10-3.87 (5H, m), 4.36-4.38 (2H, m), 6.51-6.64 (3H, m), 6.96 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.01-7.15 (7H, m).
f) ｔｅｒｔ−ブチル ３−メタンスルホンアミドベンジル［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノベンジル［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメート 78 mg、メタンスルホニルクロライド 20 mg、ピリジン 27 mgをクロロホルム 1.6 mLに溶解し氷冷下30分攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物 59 mg（収率 66%）を微黄色油状物として得た。
g) N−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.48 (1H, dd, J = 9.5, 13.2 Hz), 2.54 (1H, dd,J = 3.9, 16.6 Hz), 2.75-2.94 (6H, m), 2.95 (3H, s), 3.19-3.30 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.90-6.97 (2H, m), 7.02-7.11 (4H, m), 7.12-7.18 (4H, m), 7.27-7.32 (2H, m).
実施例１１８ N−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) N−（４−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例９９−e)で得られたｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノベンジル）−［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートを用いて１１７−f）、３２−g）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (1H, dd, J = 9.3, 13.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.74-2.91 (6H, m), 2.97 (3H, s), 3.18-3.24 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.93 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.02-7.17 (8H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１１９ N−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例９９−e)で得られたｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノベンジル）−［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメート 42.9 mgを10 mLナスフラスコに取りジクロロメタン 1 mLに溶解させ、氷冷下、無水酢酸 12.0 mg、ピリジン 7.0 mgを順次加えて、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷下、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて、有機層を分離し、水層に再度酢酸エチルを加え抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し溶媒を留去し、粗生成物を 46.6 mg(収率 100%) 得た。
得られた粗生成物46.6 mgを 10 mLナスフラスコに取り酢酸エチル 1 mLに溶解させ、氷冷下、4N 塩酸−酢酸エチル 1 mLを加えて攪拌した。室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷下、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて、有機層を分離し、水層に再度酢酸エチルを加え抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し溶媒を留去し、粗生成物を 37.8 mg得た。
粗生成物をPLCで精製して表題化合物 29.9 mg（収率 79%）を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.17 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.8, 16.7 Hz), 2.73-2.88 (6H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.93 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.02-7.24 (4H, m), 7.13-7.16 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例１２０ N−(４−エチルベンジル)−２−［６−フルオロ−３−(４−フルオロベンジル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに実施例５３−a)で得られた６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44 (9H, s), 2.46 (1H, dd, J = 9.3, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 2.6, 16.4 Hz), 2.64-2.73 (1H, m), 2.76-2.90 (3H, m), 3.14-3.36 (3H, m), 3.79 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 6.77 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.2, 8.6, 8.6 Hz), 6.94-7.04 (3H, m), 7.04-7.12 (2H, m).
b) ２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.40-2.62 (4H, m), 2.66-2.96 (6H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.80 (2H, s), 6.76(1H, dd, J = 2.0, 9.5 Hz), 6.86(1H, ddd, J = 2.0, 8.3, 8.3 Hz), 6.94-7.04 (3H, m), 7.08 (2H, dd, J = 5.9, 8.0 Hz).
c) N−(４−エチルベンジル)−２−［６−フルオロ−３−(４−フルオロベンジル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−エチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.50 (1H, dd, J= 4.2, 11.7 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 8.8, 13.2 Hz), 2.63 (2H, q, J= 7.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 6.6, 13.9 Hz), 2.84-3.08 (5H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.63 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.96 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.02 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.5, 9.3 Hz), 6.82-6.89 (2H, m), 6.91-6.97 (2H, m), 7.09-7.31 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例１２１ N−(４−ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル)−２−［６−フルオロ−３−(４−フルオロベンジル)−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
４−エチルベンズアルデヒドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１２０−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.31 (9H, s), 2.42 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.72-2.91 (6H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.77 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.5, 8.3, 8.3 Hz), 6.90-6.96 (3H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例１２２ N−（３−アセチルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１２０−b)で得られた２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンを用いて、実施例８９と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.44 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.50 (1H, dd,J = 3.9, 16.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.71-2.90 (6H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.84 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.6, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd,J = 2.6, 8.3, 8.3 Hz), 6.90-7.06 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, s).
実施例１２３ N−（３−ニトロベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−ニトロベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに実施例５３−a)で得られた６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１１７−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.39-1.51 (9H, br), 2.42 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 4.2, 16.6 Hz), 2.62-2.90 (3H, m), 2.75 (1H, dd,J = 5.0, 16.7 Hz), 3.08-3.52 (3H, m), 3.77 (2H, s), 4.46-4.58 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.94-7.08 (5H, m), 7.42-7.58 (2H, m), 8.07-8.12 (2H, m).
b) N−（３−ニトロベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.48 (1H, dd, J = 9.3, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd,J = 3.9, 17.1 Hz), 2.72-2.79 (3H, m), 2.81-2.91 (3H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.88 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 6.91-6.97 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.62-7.65 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 8.18 (1H, s).
実施例１２４ N−（３−アミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１２３−a)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−ニトロベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートを用いて、実施例１１７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.46 (9H, brs), 2.39 (1H, dd, J = 9.9, 13.3 Hz), 2.44-2.52 (1H, m), 2.54-3.84 (11H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 6.50-6.65 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J = 2.6, 9.4 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 6.94-7.11 (6H, m).
b) N−（３−アミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.44 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.50 (1H, dd,J = 3.9, 16.8 Hz), 2.72-2.92 (6H, m),3.14-3.25 (1H, m), 3.52-3.68 (2H, m), 3.72-3.74 (4H, m), 6.56-6.60 (1H, m), 6.62-6.68 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J= 2.5, 9.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.5, 8.3, 8.3 Hz), 6.92-7.01 (3H, m), 7.02-7.12 (3H, m).
実施例１２５ N−［３−（アセチルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アセチルアミノ）ベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１２４−a)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートを用いて、実施例１１９と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.44-1.47 (9H, br), 2.14 (3H, s), 2.39 (1H, dd, J= 9.9, 13.3 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 4.0, 16.5 Hz), 2.55-2.88 (4H, m), 3.05-3.49 (3H, m), 3.71-3.81 (2H, m), 4.38-4.46 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J= 2.6, 9.4 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 2.6, 8.7, 8.7 Hz), 6.93-7.48 (10H, m).
b) N−［３−（アセチルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.15 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 9.6, 13.3 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.7, 16.6 Hz), 2.70-2.90 (6H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.77 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.6, 9.4 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.6, 8.6, 8.6 Hz), 6.91-7.07 (7H, m), 7.13 (1H, s), 7.38-7.44 (2H, m).
実施例１２６ N−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１２４−a)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートを用いて、実施例１１７−f)、３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.44 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.50 (1H, dd,J = 3.9, 16.6 Hz), 2.72-2.90 (6H, m), 2.95 (3H, s), 3.14-3.22 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.77 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.86 (1H, ddd,J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.94 (2H, ddd, J = 2.0, 6.6, 8.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 5.7, 8.5 Hz), 7.02-7.15 (4H, m), 7.26-7.31 (2H, m).
実施例１２７ N−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） ４−メチル−３−ニトロベンジルアミノ］アセトアルデヒドの製造
Figure 0005313881
３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒドを用いて、実施例１１７−a, b, c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.47 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.84-4.04 (2H, m), 4.46-4.58 (2H, m), 7.28-7.46 (2H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 9.48-9.56 (1H, m).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−３−ニトロベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１１７−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.38-1.50 (9H, br), 2.41 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 4.2, 16.6 Hz), 2.56 (3H, s), 2.68-2.90 (3H, m), 3.00-3.50 (4H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 4.38-4.52 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J= 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 6.93-7.00 (3H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.28-7.40 (1H, m), 7.83 (1H, s).
c) N−（４−メチル−３−ニトロベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.48 (1H, dd, J = 9.3, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd,J = 3.9, 17.1 Hz), 2.58 (3H, s), 2.73-2.92 (6H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.83 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2.6, 9.5 Hz), 6.86 (1H, ddd,J = 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 6.91-6.96 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 7.07 (2H, dd, J = 5.5, 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, s).
実施例１２８ N−（３−アミノ−４−メチルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１２７−b)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−３−ニトロベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートを用いて実施例１１７−e)と同様に反応・処理し、続いて３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.14 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 3.5, 16.5 Hz), 2.72-2.89 (6H, m),3.11-3.19 (1H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.74 (2H, s), 6.58-6.62 (2H, m), 6.75 (1H, dd, J = 2.6, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 6.92-7.06 (6H, m).
実施例１２９ N−（３−アセチルアミノ−４−メチルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１２７−b)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−３−ニトロベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートを用いて実施例１１７−e)、１１９、３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 9.9, 13.3 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 3.5, 16.5 Hz), 2.70-2.90 (6H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.93 (2H, ddd, J = 2.2, 6.6, 8.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.8, 8.5 Hz), 7.00-7.06 (4H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, s).
実施例１３０ N−（３−メタンスルホニルアミノ−４−メチルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１２７−b)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−メチル−３−ニトロベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートを用いて実施例１１７−e, f)、３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.29 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.72-2.90 (6H, m), 2.97 (3H, s), 3.12-3.22 (1H, m), 3.75-3.77 (4H, m), 6.75 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.5, 8.6, 8.6 Hz), 6.94 (2H, ddd, J = 2.0, 6.7, 8.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz), 7.01-7.08 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例１３１ N−［３−（２−プロピルスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−プロピルスルホニルアミノ）ベンジル−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
メタンスルホニルクロライドの代わりに２−プロパンスルホニルクロライドを用いて、実施例１２６と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.44-1.47 (9H, br), 2.41 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.61-2.83 (4H, m), 3.02-3.42 (4H, m), 3.72-3.82 (2H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.94-7.27 (9H, m).
b) Ｎ−［３−（２−プロピルスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.42-2.53 (2H, m), 2.74-2.90 (6H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.77 (2H, s), 6.74-7.28 (11H, m).
実施例１３２ Ｎ−［３−（N−メチル−２−プロピルスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（N−メチル−２−プロピルスルホニルアミノ）ベンジル］−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１３１−a)で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−プロピルスルホニルアミノ）ベンジル−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメート8.7 mgを THF 1 mLに溶解させ、氷冷下、水素化ナトリウム 0.7 mgを加えて15分攪拌した。ヨードメタン 2.6 mgを加えて、室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷下、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて、有機層を分離し、水層に再度酢酸エチルを加え抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し溶媒を留去し、粗生成物を 10.0 mg得た。粗生成物をPLCで精製して 目的物を6.3 mg（収率 71%）得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42-1.49 (9H, br), 2.41 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.45-2.51 (1H, m), 2.59-2.95 (4H, m), 3.11-3.36 (4H, m), 3.34 (3H, s), 3.72-3.84 (2H, m), 4.39-4.49 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.00-7.31 (7H, m).
b) N−［３−（N−メチル−２−プロピルスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.74-2.90 (6H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 6.94 (2H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.8, 8.8 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 5.4, 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.21-7.33 (2H, m), 7.36 (1H, s).
実施例１３３ N−（３,５−ジメタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) N−［３,５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
４−エチルベンズアルデヒドの代わりに３,５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンズアルデヒドを用いて、実施例１２０−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (18H, s), 2.41 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.45-2.51 (1H, m), 2.71-2.89 (6H, m), 2.13-3.19 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.72 (2H, s), 3.74 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.95 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 6.97-7.01 (3H, m), 7.04 (2H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz), 7.36 (1H, s).
b) N−（ベンジルオキシカルボニル）−N−［３,５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
N−［３,５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン 31.5 mgを 20 mLナスフラスコに取りジクロロメタン 1.5 mLに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン 0.01 mL、Cbz−クロライド 0.01 mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷下、飽和重曹水、クロロホルムを加えて、有機層を分離し、水層に再度クロロホルムを加え抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し溶媒を留去し、粗生成物を 120.0 mg得た。粗生成物をPLCで精製して表題化合物35.8 mg（収率 93%）を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (18H, s), 2.28-2.88 (6H, m), 2.98-3.20 (1H, m), 3.33-3.50 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.78 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.41-4.46 (2H, m), 5.15 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.19 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.28 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.70-7.06 (7H, m), 7.30-7.46 (6H, m).
c) N−（３,５−ジアミノベンジル）−N−（ベンジルオキシカルボニル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
N−（ベンジルオキシカルボニル）−N−［３,５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン 35.8 mgを ジクロロメタン2.5 mLに溶解させ、氷冷下、TFA 1.5 mLを加えて、そのまま2時間攪拌した。反応終了後、反応液を、飽和重曹水、クロロホルムを加えて、有機層を分離し、水層に再度クロロホルムを加え抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し溶媒を留去し、粗生成物を 25.6 mg得た。
粗生成物をPLCで精製して 目的物を20.9 mg（収率 79%）得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.28-3.84 (11H, m), 4.32-4.35 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.87 (1H, s), 5.90-5.93 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.70-7.08 (6H, m), 7.30-7.37 (6H, m).
d) N−（ベンジルオキシカルボニル）−N−［３,５−ビス（メタンスルホニル）アミノベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.32-2.51 (2H, m), 2.62-2.86 (3H, m), 2.92-3.01 (6H, m), 3.06-3.49 (4H, m), 3.67-3.84 (2H, m), 4.40-4.44 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.71-7.07 (9H, m), 7.28-7.36 (6H, m).
e) N−（３,５−ジメタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
N−（ベンジルオキシカルボニル）−N−［３,５−ビス（メタンスルホニル）アミノベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン(25.0 mg、0.04 mmol)をメタノール 1.5 mLに溶解させ、室温下、Pd-C 100 mgを加えて、水素ガス雰囲気下で1.5時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し溶媒を留去し、PLCで精製して 目的物を6.8 mg（収率 33%）を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.75-2.90 (6H, m), 2.98 (6H, s), 3.12-3.23 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.7, 9.3 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.7, 8.6, 8.6 Hz), 6.90 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.95 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J= 5.6, 8.6 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz).
実施例１３４ N−（３−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
メタンスルホニルクロライドの代わりにトリフルオロメタンスルホニルクロライドを用いて、実施例１２６と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.39 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 2.58-2.84 (4H, m), 3.07-3.83 (5H, m), 4.35-4.39 (2H, m), 6.51-6.64 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.94-7.11 (6H, m).
b) N−（３−トリフルオロメタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.7, 16.6 Hz), 2.73-2.89 (6H, m), 3.17 (1H, dt, J = 4.6, 9.8 Hz), 3.70 (2H, s), 3.72 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.77 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 1.7, 7.8 Hz), 6.62 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.7, 9.5 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.7, 8.5, 8.5 Hz), 6.95 (2H, ddd, J = 2.2, 8.5, 8.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 5.8, 8.5 Hz), 7.04 (2H, ddd, J = 2.2, 5.6, 8.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
実施例１３５ N−（３−エタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−エタンスルホニルアミノベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
メタンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いて、実施例１２６と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.51 (9H, br), 2.41 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 3.4, 16.8 Hz), 2.57-2.89 (4H, m), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.15-3.49 (3H, m), 3.77 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.40-4.45 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.01-7.09 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.10-7.14 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz).
b) N−（３−エタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.43-2.54 (2H, m), 2.82-3.04 (6H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.20-3.29 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.91 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.90-6.97 (3H, m), 7.05-7.09 (3H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.39 (1H, s).
実施例１３６ N−（３−プロパンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル （３−プロパンスルホニルアミノベンジル）−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
メタンスルホニルクロライドの代わりにプロパンスルホニルクロライドを用いて、実施例１２６と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.43-1.51 (9H, br), 1.83 (2H, tq, J = 7.6, 7.6 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.46-2.53 (1H, m), 2.58-2.88 (4H, m), 3.02-3.06 (2H, m), 3.19-3.48 (3H, m), 3.70-3.83 (2H, m), 4.40-4.45 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J= 2.4, 9.5 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 6.97 (2H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.00-7.10 (6H, m), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).
b) N−（３−プロパンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.00 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.83 (2H, tq, J= 5.4, 7.8 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.73-2.89 (6H, m), 3.01-3.05 (2H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.77 (2H, s), 3.78 (1H, d, J = 16.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.7, 9.5 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.7, 8.6, 8.6 Hz), 6.95 (2H, ddd, J = 2.2, 8.8, 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz), 7.05 (2H, ddd, J = 2.2, 5.6, 8.8 Hz), 7.06-7,10 (2H, m), 7.11 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz).
実施例１３７ N−（３−メタンスルホニルアミノ−５−エチルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) N−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−３−ビニル−５−ニトロベンズアミドの製造
Figure 0005313881
実施例１２０−b)で得られた２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン100 mg、３−ビニル−５−ニトロ安息香酸 65 mg をクロロホルム１ mLに溶解し、WSC 96 mg を加え30 分攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物112 mg（収率 74 %）を黄色固化物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.55 (1H, dd, J = 8.5, 13.7 Hz), 2.58 (1H, dd,J = 4.6, 16.8 Hz), 2.80-2.97 (4H, m), 3.27-3.34 (1H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 3.89 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.94 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 11.0 , 17.6 Hz ), 6.78-6.92 (5H, m), 7.02-7.10 (3H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 8.26-8.28 (1H, m), 8.33-8.35 (1H, m).
b) N−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−３−アミノ−５−エチルベンズアミドの製造
Figure 0005313881
N−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−３−ビニル−５−ニトロベンズアミド 112 mgをメタノール2 mLに溶解し、10% Pd-C 12 mgを加え、水素雰囲気下4時間攪拌を続けた。
反応終了後、反応液をセライトろ過し、表題化合物103 mg（収率 98%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.47-2.63 (3H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.80-3.04 (5H, m), 3.28-3.37 (1H, m), 3.46-3.56 (1H, m), 3.64-3.76 (1H, m), 3.93 (2H, brs), 6.64 (1H, brs), 6.77-6.96 (7H, m), 7.02-7.10 (3H, m).
c) N−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−３−エチル−５−メタンスルホニルアミノベンズアミドの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.47-2.63 (3H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.80-3.04 (5H, m), 2.99 (3H, s), 3.26-3.93 (3H, m), 6.65 (1H, brs), 6.75-7.12 (10H, m).
d) N−（３−メタンスルホニルアミノ−５−エチルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
アルゴン雰囲気下、N−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−３−エチル−５−メタンスルホニルアミノベンズアミド62 mg をTHF 1 mLに溶解し、ボラン−THFコンプレックス（1 mL）を加え60℃で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、１N 塩酸を加えさらに6時間攪拌した。反応終了後、反応液に重曹水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物42 mg（収率 70 %）を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.44 (1H, dd, J= 9.8, 13.2 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.7, 16.8 Hz), 2.50-2.54 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.74-2.90 (5H, m), 2.96 (3H, s), 3.12-3.22 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.76 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.6, 9.3 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.6, 8.0, 8.0 Hz), 6.92-7.08 (8H, m).
実施例１３８ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−イソプロピルアニリンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノベンジル）−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに実施例５３−a)で得られた６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例９９−d, e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.34-3.48 (8H, m), 3.62-3.82 (3H, m), 4.29-4.39 (2H, m), 6.62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.70-7.06 (9H, m).
b) ｔｅｒｔ−ブチル （４−イソプロピルアミノ）ベンジル−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用いて、実施例９８−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.47 (9H, s), 2.37 (1H, dd, J = 10.2, 13.2 Hz), 2.43-2.48 (1H, m), 2.52-2.89 (4H, m), 3.01-3.44 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 4.28-4.38 (2H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.70-6.74 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J= 8.5, 8.5 Hz), 6.93-7.08 (7H, m).
c) ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−イソプロピルアニリンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 3.7, 16.6 Hz), 2.73-2.88 (6H, m), 3.13 (1H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 3.67 (2H, s), 3.73 (2H, s), 6.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.94 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１３９ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−エチルアニリンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル （４−エチルアミノ）ベンジル −［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１３８−a)で得られたｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノベンジル）−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートを用いて、アセトンの代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例１３８−b)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 2.36 (1H, dd, J = 10.5, 12.7 Hz), 2.43-2.48 (1H, m), 2.52-2.89 (4H, m), 3.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.22-3.45 (3H, m), 3.68-3.84 (2H, m), 4.28-4.39 (2H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 2.2, 8.5, 8.5 Hz), 6.93-7.09 (7H, m).
b) ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−エチルアニリンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 9.9, 13.3 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 3.6, 16.7 Hz), 2.76-2.87 (6H, m), 3.11-3.17 (3H, m), 3.70 (2H, s), 3.71 (2H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.2, 8.5, 8.5 Hz), 6.92-6.99 (3H, m), 7.03 (2H, dd, J = 5.4, 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１４０ N−［４−（４−モルホリノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
４−エチルベンズアルデヒドの代わりに４−モルホリノベンズアルデヒドを用いて、実施例１２０−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 3.7, 16.6 Hz), 2.74-2.89 (6H, m), 3.12-3.19 (5H, m), 3.72 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.86 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.87 (2H, d, J= 4.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.2, 9.2 Hz), 6.82-6.88 (3H, m), 6.94 (2H, dd, J= 8.6, 8.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.6, 8.0 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz).
実施例１４１ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−（４−テトラヒドロピラニル）アニリンの製造
Figure 0005313881
アセトンの代わりにテトラヒドロ−４H−ピラン−４−オンを用いて、実施例１３８−b, c)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.41-1.51 (2H, m), 2.02 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 9.8, 13.5 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 3.9, 17.0 Hz), 2.76-2.92 (6H, m), 3.16-3.20 (1H, m), 3.47-3.54 (3H, m), 3.71 (2H, s), 3.73 (2H, s), 3.98-4.02 (2H, m), 6.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.84-6.87 (1H, m), 6.92-6.98 (3H, m), 7.04 (2H, dd, J = 5.5, 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.5 Hz).
実施例１４２ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−エトキシカルボニルメチルアニリンの製造
Figure 0005313881
ブロモシクロプロパンの代わりにエチルブロモアセテートを用いて、実施例１４８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 4.2, 16.8 Hz), 2.75-2.77 (3H, m), 2.83-2.87 (3H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.70 (4H, s), 3.89 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.92-6.97 (3H, m), 6.99-7.06 (2H, m), 7.10 (2H, d, J= 8.5 Hz).
実施例１４３ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−（３−エトキシカルボニルプロピル）アニリンの製造
Figure 0005313881
ブロモシクロプロパンの代わりにエチル ４−ブロモブチレートを用いて、実施例１４８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.39-2.44 (3H, m), 2.48 (1H, dd, J = 3.8, 16.5 Hz), 2.73-2.78 (3H, m), 2.81-2.88 (3H, m), 3.13-3.19 (3H, m), 3.69 (2H, s), 3.72 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.92-6.99 (3H, m), 7.02-7.08 (4H, m).
実施例１４４ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−カルボキシメチルアニリンの製造
Figure 0005313881
実施例１４２で得られた４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−エトキシカルボニルアニリン（10 mg、 0.02 mmol）と水酸化リチウム・１水和物 （41 mg、1.0 mmol）をTHF 1 mLおよび水0.5 mLに溶解し、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に2N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物3 mg（収率 44.2%）を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.38 (1H, dd, J = 9.8, 13.0 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 3.8, 16.8 Hz), 2.68-2.87 (6H, m), 3.04-3.08 (1H, m), 3.83-3.86 (4H, s), 4.33-4.38 (2H, m), 6.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.94-6.98 (3H, m), 7.04-7.13 (4H, m).
実施例１４５ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−（３−カルボキシプロピル）アニリンの製造
Figure 0005313881
４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−エトキシカルボニルアニリンの代わりに４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−（３−エトキシカルボニルプロピル）アニリンを用いて、実施例１４４と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.78 (2H, q, J = 3.4 Hz), 2.34-2.40 (2H, m), 2.71-2.79 (4H, m), 2.88 (2H, br), 2.96 (2H, br), 3.08-3.16 (1H, m), 3.58 (2H, s), 3.62 (2H, brs), 3.71 (2H, brs), 6.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.62-6.65 (1H, m), 6.74-6.79 (1H, m), 6.83-6.87 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96-7.00 (4H, m).
実施例１４６ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−（２−ヒドロキシエチル）アニリンの製造
Figure 0005313881
ブロモシクロプロパンの代わりにエチル ２−ブロモエタノールを用いて、実施例１４８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.43-2.53 (2H, m), 2.76-2.96 (6H, m), 3.19-3.21 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 5.1 Hz ), 3.64 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz ), 6.59 (2H, d, J = 8.5 Hz ), 6.76 (1H, d, J = 9.2 Hz ), 6.83-6.88 (1H, m), 6.93-7.00 (3H, m), 7.05-7.09 (4H, m).
実施例１４７ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−ビス（２−ヒドロキシエチル）アニリンの製造
Figure 0005313881
実施例１４６で同時に得られた。表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.43-2.55 (2H, m), 2.78-2.95 (6H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.57 (4H, t, J = 5.2 Hz ), 3.64 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.85 (4H, t, J = 5.2 Hz ), 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz ), 6.77 (1H, d, J = 9.2 Hz ), 6.83-6.89 (1H, m), 6.91-6.99 (3H, m), 7.05-7.14 (4H, m).
実施例１４８ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−シクロプロピルアニリンの製造
Figure 0005313881
実施例１３８−a)で得られたｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノベンジル）−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメート44 mg、 ブロモシクロプロパン53 mgおよび炭酸カリウム70 mgをアセトニトリル1 mLに溶解し、60℃で3日間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮しPLC（クロロホルム：メタノール＝10：１）を用いて精製し、黄色油状物3 mgを得た。得られた残渣3 mgを4N-塩酸 酢酸エチル溶液1 mLに溶解し室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮しPLC（クロロホルム：メタノール＝5：１）を用いて精製し、表題化合物2 mg（収率82%）を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.21-1.25 (4H, m), 2.49 (1H, dd, J = 9.6, 13.5 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.9, 16.8 Hz), 2.79-2.95 (6H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.62-3.79 (5H, m), 6.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, dd, J= 2.4, 9.2 Hz), 6.83-6.89 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.04-7.09 (4H, m).
実施例１４９ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−［２−（４−モルホリノ）エチル］アニリンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−モルホリノ）エチル］アミノベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
アセトンの代わりに４−モルホリンアセトアルデヒドを用いて、実施例１３８−b, c）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.37 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.43-2.52 (6H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.66-2.74 (2H, br), 2.77-2.90 (2H, br), 3.15 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.24-3.34 (2H, br), 3.66-3.83 (2H, m), 3.72 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 13.9 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.4, 10.5 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz ), 6.96 (2H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.00-7.09 (5H, m).
ｂ）４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−［２−（４−モルホリノ）エチル］アニリンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−ｇ)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz ), 2.44-2.52 (5H, br), 2.63 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.72-2.80 (3H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.12-3.18 (4H, br), 3.68 (2H, s), 3.70-3.78 (6H, m), 6.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, dd, J= 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.94 (2H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 6.91-7.06 (1H, m), 7.02 (2H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz), 7.95 (2H, d, J= 8.5 Hz).
実施例１５０ ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−（２−メトキシエチル）アニリンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ４−メトキシアセトアミドベンジル［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１３８−a)で得られたｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノベンジル）−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメート40 mg、ピリジン１ μLのジクロロメタン(1 mL)溶液にメトキシアセチルクロライド 11 mgを氷冷下加えた後、室温で30分間攪拌した。反応終了後、反応液にクロロホルムを加え重曹水、食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去し、表題化合物を淡黄色油状物として34 mg(収率 74%)を得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.45 (9H, brs), 2.30-3.30 (9H, m), 3.51 (3H, s), 3.60-3.80 (2H, m), 4.02 (2H, s), 4.40-4.44 (2H, m), 6.73 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.95-7.30 (5H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz).
b) N−（４−メトキシアセトアミドベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g）と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.40-2.51 (2H, m), 2.70-2.90 (6H, m), 3.15 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.76 (2H, s), 4.02 (2H, s), 6.76 (1H, m), 6.80-7.10 (6H, m), 7.24-7.26 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz).
c) ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−（２−メトキシエチル）アニリンの製造
Figure 0005313881
N−（４−メトキシアセトアミドベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン28 mgをTHF 0.5 mLに溶解し、ボラン・テトラヒドロフラン(1 M)溶液1 mLを加え室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し2N 塩酸 1 mLを加え100℃で10分間攪拌した。残渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物を黄色油状物として18 mg(収率 67%)得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.3-2.51 (2H, m), 2.70-2.90 (6H, m), 3.15 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.39 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.69 (2H, s), 3.72 (2H, s), 6.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.93-7.05 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz).
実施例１５１ ３−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N,N-ジエチルベンズアミドの製造
Figure 0005313881
４−エチルベンズアルデヒドの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル ３−ホルミルベンズアミドを用いて、実施例１２０−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.04-1.14 (3H, br), 1.19-1.29 (3H, br), 2.48 (1H, dd, J= 9.6, 13.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 3.6, 16.8 Hz), 2.74-2.94 (6H, m), 3.15-3.29 (3H, br), 3.50 (2H, br) 3.80 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04-7.07 (3H, m), 7.14-7.16 (2H, m), 7.30-7.33 (4H, m).
実施例１５２ N−（３−イソプロピルカルボニルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−１，３−ジオキソランの製造
Figure 0005313881
１−ブロモ−３−イソブチリルベンゼン150 mg、エチレングリコール 204 mg、トリメチルオルトフォルメート 350 mg、p-トルエンスルホン酸 10 mgをトルエン 4 mLに溶解し、60℃で2日間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物 146 mg（収率 80%）を得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.17 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.44 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.81-3.84 (2H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 0.8, 7.9, 7.9 Hz), 7.62-7.65 (1H, m), 7.81-7.84 (1H, m), 8.02-8.08 (1H, m).
b) ２−（３−ホルミルフェニル）−２−イソプロピル−１，３−ジオキソランの製造
Figure 0005313881
２−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン110 mg、をTHF 1 mLに溶解し、-78度に冷却しn-ブチルリチウム 0.36 mL（1.5M ヘキサン溶液）を加え15分攪拌した。その後 DMF（0.53 mL）を加え室温下1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物57 mg（収率 61%）として得た。
c) N−（３−イソプロピルカルボニルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
４−エチルベンズアルデヒドの代わりに得られた２−（３−ホルミルフェニル）−２−イソプロピル−１，３−ジオキソランを用いて、実施例１２０−c)と同様に反応・処理した。更に、4N塩酸−酢酸エチル溶液で2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.69 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.00 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.5, 16.7 Hz), 2.77-2.90 (6H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.84 (2H, s), 6.72-6.78 (1H, m), 6.83-6.89 (1H, m), 6.93-6.97 (3H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.32 (1H, s).
実施例１５３ N−（３−シアノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
４−エチルベンズアルデヒドの代わりに３−シアノベンズアルデヒドを用いて、実施例１２０−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.46 (1H, dd, J = 9.5, 13.6 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.9, 16.8 Hz), 2.69-2.89 (6H, m), 3.19 (1H, dt, J = 5.1, 9.5 Hz), 3.77 (2H, s), 3.78 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.82 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.7, 9.5 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.7, 8.4 , 8.4 Hz), 6.95 (2H, ddd, J = 2.2, 8.8, 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.7 Hz), 7.51-7.55 (2H, m), 7.61 (1H, s).
実施例１５４ N−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
４−エチルベンズアルデヒドの代わりに４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１２０−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.57 (6H, s), 2.43 (1H, dd, J = 9.5, 13.6 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 3.6, 16.8 Hz), 2.73-2.79 (3H, m), 2.83-2.90 (3H, m), 3.16-3.20 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 6.91-6.99 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz).
実施例１５５ ３−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］ベンズアミドの製造
Figure 0005313881
４−エチルベンズアルデヒドの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル ３−ホルミルベンズアミドを用いて、実施例１２０−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.47 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.9, 16.2 Hz), 2.77-2.83 (3H, m), 2.86-2.90 (3H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.84 (2H, s), 5.76 (1H, brs), 6.21 (1H, brs), 6.75 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.03-7.07 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.81 (1H, s).
実施例１５６ N−(４−ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル)−２−［３−(４−クロロベンジル)−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
３−ベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに実施例５５−a)で得られる３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例７８と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.31 (9H, s), 2.42 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.72-2.90 (6H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.77 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.9, 8.3 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19-7.24 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１５７ N−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−メタンスルホニルアミノベンジル［２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに実施例５５−a)で得られる３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１１７−d, e, f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.43-1.51 (9H, br), 2.41 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.62-2.85 (4H, m), 2.98 (3H, s), 3.10-3.43 (3H, m), 3.71-3.82 (2H, m), 4.39-4.45 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 2.2, 9.3 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.2, 8.8, 8.8 Hz), 6.97-7.11 (6H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J= 7.8, 7.8 Hz).
b) N−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.44 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.9, 16.8 Hz), 2.73-2.89 (6H, m), 2.96 (3H, s), 3.15-3.22 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.77 (2H, s), 3.78 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.75 (1H, dd, J= 2.4, 9.3 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J= 7.6, 8.8 Hz).
実施例１５８ N−（３−メタンスルホンアミドベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−ニトロベンジル［２−［６−フルオロ−３−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに実施例５４−a)で得られる６−フルオロ−３−（２−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１１７−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.40-1.51 (9H, br), 2.44 (1H, dd, J = 9.8, 13.0 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 4.0, 16.4 Hz), 2.62-2.96 (4H, m), 3.18-3.60 (3H, m), 3.78 (2H, s), 4.46-4.62 (2H, m), 6.72-6.79 (1H, m), 6.82-6.89 (1H, m), 6.95-7.11 (4H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 8.07-8.11 (2H, m).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノベンジル［２−［６−フルオロ−３−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.41-1.52 (9H, br), 2.38-2.98 (5H, m), 2.52 (1H, dd,J = 4.4, 16.0 Hz), 3.20-3.38 (2H, m), 3.44-3.86 (5H, m), 4.32-4.44 (2H, m), 6.50-6.66 (3H, m), 6.72-6.80 (1H, m), 6.82-6.88 (1H, m), 6.96-7.30 (6H, m).
c) ｔｅｒｔ−ブチル ３−メタンスルホニルアミノベンジル［２−［６−フルオロ−３−（２−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.48 (9H, brs), 2.38-3.36 (6H, m), 3.60-3.92 (3H, m), 4.20-4.34 (2H, m), 4.46 (2H, brs), 6.80-6.84 (1H, m), 6.96-7.30 (10H, m).
d) N−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（２−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.48 (1H, dd, J = 9.8, 12.9 Hz), 2.54 (1H, dd,J = 2.9, 16.6 Hz), 2.74-2.99 (6H, m), 2.95 (3H, s), 3.18-3.32 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 6.89 (1H, ddd,J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.97-7.22 (7H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
実施例１５９ N−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−ニトロベンジル［２−［６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに実施例５７−a)で得られる６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１１７−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.38-1.52 (9H, br), 2.41 (1H, dd, J = 9.9, 13.3 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 4.0, 16.6 Hz), 2.58-2.94 (3H, m), 2.74 (1H, dd,J = 5.1, 16.6 Hz), 3.05-3.26 (1H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.44-4.58 (2H, m), 6.92-7.00 (3H, m), 7.00-7.09 (3H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 8.06-8.12 (2H, m).
b) N−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−e, f, g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.43 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.50 (1H, dd,J = 3.8, 16.7 Hz), 2.72-2.92 (6H, m), 2.96 (3H, s), 3.15-3.24 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.91-6.99 (3H, m), 7.02-7.16 (6H, m), 7.25-7.33 (2H, m).
実施例１６０ N−（３−メタンスルホンアミドベンジル）−２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−ニトロベンジル［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに実施例５６−ｃ)で得られた７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１１７−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.42-1.56 (9H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.60-2.90 (4H, m), 3.20-3.80 (3H, m), 3.79 (2H, s), 4.48-4.55 (2H, m), 6.72-7.08 (7H, m), 7.45-7.58 (2H, m), 8.10 (2H, d, J = 7.3 Hz).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノベンジル［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.26 (9H, brs), 2.30-2.50 (2H, m), 2.50-2.80 (3H, m), 3.00-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.32-4.42 (2H, m), 6.50-7.10 (11H, m).
c) ｔｅｒｔ−ブチル ３−メタンスルホニルアミノベンジル［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44-1.48 (9H, m), 2.39-2.50 (2H, m), 2.54-2.80 (3H, m), 3.02 (3H, s), 3.16-3.50 (3H, m), 3.80 (1H, m), 3.92 (2H, s), 3.80-4.00 (2H, m), 6.72-7.10 (7H, m), 7.26-7.31 (4H, m).
d) N−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.43-2.52 (2H, m), 2.72-2.90 (6H, m), 2.97 (3H, s), 3.19 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.75 (1H, m), 6.84-7.16 (9H, m), 7.32 (1H, m).
実施例１６１ ４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−イソプロピルアニリンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ４−ニトロベンジル［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例５６−ｃ)で得られた7−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンと［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−４−ニトロベンジルアミノ］アセトアルデヒドを実施例１１７−d)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.39-1.49 (9H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.50-3.50 (7H, m), 3.80 (2H, brs), 4.45-4.55 (2H, m), 6.70-7.10 (5H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 8.16 (2H, d, J = 8.5 Hz).
b) ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンジル［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.47 (9H, s), 2.30-2.50 (2H, m), 2.50-3.70 (9H, m), 4.26-4.38 (2H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.65-7.10 (9H, m).
c) ｔｅｒｔ−ブチル ４−イソプロピルアミノベンジル［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］カルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例１３８−b)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.47 (9H, s), 2.30-2.50 (2H, m), 2.50-3.60 (10H, m), 4.28-4.36 (2H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.70-7.08 (9H, m).
d) ４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−N−イソプロピルアニリンの製造
Figure 0005313881
実施例３２−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.40-2.50 (2H, m), 2.70-2.88 (6H, m), 3.16 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.69 (2H, s), 3.72 (2H, s), 6.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.73 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92-7.10 (5H, m).
実施例１６２ N−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−N−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］グリシンの製造
a) N−（３−ニトロベンジル）−N−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］グリシン エチルエステルの製造
Figure 0005313881
実施例１２３−b)で得られたN−（３−ニトロベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン106 mg、エチルブロモアセテート40 mg、炭酸カリウム33 mgをアセトニトリル１mL に溶解し、室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝20：1）を用いて精製し、表題化合物97 mg（収率 76%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.39 (1H, dd, J= 10.0, 13.2 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 3.8, 16.5 Hz), 2.70-2.92 (6H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.72 (1H, d, J = 16.0 Hz ), 3.81 (1H, d, J = 16.0 Hz ), 3.95 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz ), 6.74 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.5, 8.6, 8.6 Hz), 6.91-7.02 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 8.08-8.12 (1H, m), 8.26 (1H, brs).
b) N−（３−アミノベンジル）−N−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］グリシン エチルエステルの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz ), 2.50-2.60 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 6.8, 17.8 Hz), 2.92-3.04 (2H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 3.44-3.56 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.75 (2H, s), 4.13 (2H, q,J = 7.1 Hz ), 4.35 (1H, d, J = 16.3 Hz ), 4.56 (1H, d, J = 16.3 Hz ), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz ), 6.79 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.90-7.09 (7H, m), 7.18-7.25 (2H, m).
c) N−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−N−［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］グリシンの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−f)と同様に反応後、２N水酸化ナトリウム水溶液1 mLとTHF 1 mLに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に2N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.34-2.42 (1H, m), 2.46-2.56 (1H, m), 2.74-3.00 (6H, m), 2.97 (3H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 4.06-4.18 (2H, m), 6.68-6.76 (1H, m), 6.82-6.90 (1H, m), 6.94-7.06 (5H, m), 7.10-7.22 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m).
実施例１６３ N−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−N−（３−カルボキシプロピル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) N−（３−ニトロベンジル）−N−（３−エトキシカルボキシプロピル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン
Figure 0005313881
エチルブロモアセテートの代わりにエチルブロモブチレートを用いて、実施例１６２−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.81 (2H, tt, J= 7.1, 7.1 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.48-2.53 (1H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.62-2.90 (6H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.72 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.78 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.74 (1H, dd,J = 2.4, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.98-7.05 (5H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.1, 7.9 Hz), 8.20-8.23 (1H, br).
b) N−（３−アミノベンジル）−N−（３−エトキシカルボキシプロピル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１１７−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.21 (3H, t,J = 7.1 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.68-2.92 (5H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 3.34-3.52 (5H, m), 3.82 (1H, d,J = 15.9 Hz), 3.88 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.48-6.54 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J= 2.4, 9.3 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.5, 8.5, 8.5 Hz), 6.94-7.12 (6H, m).
c) N−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−N−（３−カルボキシプロピル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１６２−c)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.97 (2H, tt,J = 7.3, 7.3 Hz), 2.30-2.60 (7H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.34-3.56 (4H, m), 3.92 (2H, brs), 6.76 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz ), 6.88 (1H, ddd, J = 2.2, 8.6, 8.6 Hz), 6.96-7.35(10H, m).
実施例１６４ N−（チオフェン−２−イル）メチル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物11 mg（収率 60%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.47 (1H, dd, J= 10.0, 13.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 3.7, 16.4 Hz), 2.74-2.88 (5H, m), 2.91 (1H, dd, J = 5.4, 13.2 Hz), 3.18-3.30 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.99 (2H, s), 6.89-6.92 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 3.4, 5.1 Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.09-7.32 (8H, m).
実施例１６５ Ｎ−（チオフェン−３−イル）メチル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.8, 16.6 Hz), 2.74-2.95 (6H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.99-7.22 (9H, m), 7.23-7.30 (3H, m).
実施例１６６ Ｎ−（フラン−２−イル）メチル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−フルアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.47 (1H, dd, J= 10.0, 13.2 Hz), 2.56 (1H, dd, , J = 3.8, 16.5 Hz), 2.75-2.82 (3H, m), 2.85-2.94 (3H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.16 (1H, d, J= 3.2 Hz ), 6.30 (1H, dd, J = 2.0, 3.2 Hz), 7.03-7.34 (10H, m).
実施例１６７ Ｎ−（フラン−３−イル）メチル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−フルアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (1H, dd, J= 10.0, 13.2 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.77-2.83 (3H, m), 2.86-2.94 (3H, m), 3.22-3.26 (1H, m), 3.64 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.35 (1H, brs), 7.05-7.37 (11H, m).
実施例１６８ Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.49 (1H, dd, J= 10.3, 10.3 Hz), 2.58 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.70 (1H, brs), 2.79-3.00 (6H, m), 3.22-3.33 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.96 (2H, s), 7.02-7.32 (11H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 8.50-8.56 (1H, m).
実施例１６９ Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.18 (1H, brs), 2.47-2.62 (2H, m), 2.71-2.96 (6H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.02-7.30 (10H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.47-8.55 (2H, m).
実施例１７０ Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.11 (1H, brs), 2.52 (1H, dd, J = 9.8, 13.2 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 3.8, 16.5 Hz), 2.68-2.96(6H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.02-7.30 (11H, m), 8.50-8.54 (2H, m).
実施例１７１ Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例10−c)で得られたtert-ブチル ２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートを用いて実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.53 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 4.2, 15.8 Hz), 2.64-2.94 (6H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.42 (2H, brs), 6.96 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.02-7.16 (6H, m).
b） N−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.50 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.70-2.80 (3H, m), 2.83-2.92 (3H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.95 (2H, ddd, J = 2.2, 6.6, 8.8 Hz), 7.02-7.09 (4H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.19-7.22 (2H, m), 8.53 (2H, dd, J = 1.6, 4.5 Hz).
実施例１７２ Ｎ−（ピリミジン−５−イル）メチル−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリミジン−５−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.50 (1H, dd, J= 9.4, 13.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 3.8, 16.2 Hz), 2.69-2.80 (3H, m), 2.83-2.90 (3H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.81 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.83 (2H, s), 6.92-6.97 (2H, m), 7.05-7.09 (4H, m), 7.15-7.17 (2H, m), 8.68 (2H, s), 9.12 (1H, s).
実施例１７３ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (1H, dd, J= 9.5, 13.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.74-2.90 (6H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.77 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.03-6.05 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 2.4, 2.4 Hz), 6.92-6.97 (2H, m), 7.02-7.07 (4H, m), 7.13-7.16 (2H, m).
実施例１７４ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (1H, dd, J = 9.8, 13.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.9, 16.3 Hz), 2.73-2.90 (6H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.86 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.92-6.97 (3H, m), 7.03-7.08 (4H, m), 7.14-7.16 (2H, m).
実施例１７５ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (1H, dd, J= 9.8, 13.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.7, 16.2 Hz), 2.76-2.88 (6H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.86 (2H, s), 6.81 (2H, s), 6.89-6.98 (3H, m), 7.00-7.05 (3H, m), 7.13-7.16 (2H, m).
実施例１７６ Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピルカルバメートの製造
Figure 0005313881
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒドの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアルデヒドを用いて実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.41 (9H, s), 1.75 (2H, tt, J = 6.5, 6.5 Hz), 2.44 (1, dd, J = 10.2, 13.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 4.0, 16.4 Hz), 2.64-2.78 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J = 5.1, 16.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 4.1, 13.2 Hz), 3.15-3.27 (3H, m), 3.80 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.87 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.26 (1H, brs), 6.97 (2H, ddd, J= 2.2, 6.5, 8.7 Hz), 7.01-7.09 (4H, m), 7.12-7.17 (2H, m).
b) ３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.66-1.74 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 10.2, 13.0 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 4.0, 16.5 Hz), 2.68-2.97 (6H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.89 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.00-7.09 (6H, m), 7.12-7.20 (2H, m).
c) N−（ピリジン−４−イル）メチル−３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.82 (2H, tt, J = 6.7, 6.7 Hz), 2.44 (1H, dd, J= 10.0, 13.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 4.2, 16.4 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.72-2.84 (3H, m), 2.91 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.20-3.27 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.83 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.90 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.96 (2H, ddd, J = 2.2, 6.3, 8.5 Hz), 7.02-7.10 (4H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 8.49 (2H, dd, J= 1.5, 4.4 Hz).
実施例１７７ N, N−ビス［（ピリジン−４−イル）メチル］−３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１７６−c)の反応で、表題化合物も同時に得た。表題化合物は黄色油状物であった。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.70-1.86 (2H, m), 2.40 (1H, dd, J = 10.3, 13.2 Hz), 2.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.47-2.55 (1H, m), 2.59-2.70 (3H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.55 (2H, d, J = 14.6 Hz), 3.59 (2H, d, J = 14.6 Hz), 3.77 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.82 (1H, d, J = 16.7 Hz), 6.98 (2H, ddd, J = 2.2, 6.6, 8.8 Hz), 7.01-7.07 (4H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.26-7.29 (4H, m), 8.52 (4H, dd, J= 1.5, 4.4 Hz).
実施例１７８ Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例５５−c)で得られた２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンを出発原料として、ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.47 (1H, dd, J = 9.3, 13.4 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.7, 16.2 Hz), 2.68-2.78 (3H, m), 2.81-2.91 (3H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2.6, 9.3 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.9, 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.53 (2H, dd, J = 1.4, 5.9 Hz).
実施例１７９ Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［３−（４−フルオロベンジル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例５６−c)で得られた7−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44 (9H, s), 2.46-2.54 (2H, m), 2.64-2.87 (4H, m), 3.16−3.32 (3H, m), 3.81 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 6.76-7.10 (7H, m).
b) ２−［３−（４−フルオロベンジル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.45-2.53 (2H, m), 2.66-2.92 (6H, m), 3.22 (1H, m), 3.82 (2H, s), 6.75-7.10 (7H, m).
c) Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.45-2.54 (2H, m), 2.70-2.92 (6H, m), 3.21 (1H, m), 3.79 (4H, s), 6.75-7.08 (7H, m), 7,21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.72 (1H, m), 8.52-8.54 (2H, m).
実施例１８０ Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例５３−a)で得られた６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.44 (9H, s), 2.46 (1H, dd, J = 9.3, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 2.6, 16.4 Hz), 2.64-2.73 (1H, m), 2.76-2.90 (3H, m), 3.14-3.36 (3H, m), 3.79 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 6.77(1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.2, 8.6, 8.6 Hz), 6.94-7.04 (3H, m), 7.04-7.12 (2H, m).
b) ２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.40-2.62 (4H, m), 2.66-2.96 (6H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.80 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J= 2.0, 9.5 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.0, 8.3, 8.3 Hz), 6.94-7.04 (3H, m), 7.08 (2H, dd, J = 5.9, 8.0 Hz).
c) Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.47 (1H, dd, J= 9.5, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.70-2.76 (3H, m), 2.81-2.91 (3H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 6.96 (2H, ddd, J = 1.9, 6.4, 8.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.53-8.56 (2H, m).
実施例１８１ Ｎ,Ｎ−ビス［（ピリジン−４−イル）メチル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１８０−c)の反応で、表題化合物も同時に得た。表題化合物は黄色油状物であった。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.38 (1H, dd, J = 9.9, 13.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 4.2, 16.4 Hz), 2.63-2.86 (6H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.64 (4H, brs), 3.69 (2H, brs), 6.75 (1H, dd, J = 2.6, 9.5 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.6, 8.5, 8.5 Hz), 6.92-6.96 (5H, m), 7.29-7.32 (4H, m), 8.53 (4H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz).
実施例１８２ Ｎ−（チオフェン−３−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.44 (1H, dd, J= 9.8, 13.4 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.73-2.92 (6H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.84 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.92-7.02 (5H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz), 7.11-7.14 (1H, br), 7.27 (1H, dd, J = 3.0, 4.9 Hz).
実施例１８３ Ｎ, Ｎ−ビス［（チオフェン−３−イル）メチル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１８２の反応で、表題化合物も同時に得た。表題化合物は黄色油状物であった。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.34 (1H, dd, J= 10.2, 13.2 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 4.2, 16.6 Hz), 2.64-2.86 (6H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.66 (4H, s), 3.70 (1H, d, J = 15.1Hz), 3.76 (1H, d, J = 15.1Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.92-6.95 (5H, m), 7.07 (2H, dd, J = 1.2, 4.9 Hz), 7.13 (2H, dd, J = 1.2, 2.9 Hz), 7.26 (2H, dd, J = 2.9, 4.9 Hz).
実施例１８４ Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）〕エチル−２−〔６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−アセチルピリジンを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (1.5H, d, J= 6.6 Hz), 1.30 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 9.5, 13.7 Hz), 2.49-2.84 (7H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.69 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2.3, 9.3 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.3, 8.6, 8.6 Hz), 6.96-7.00 (3H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 7.21 (2H, dd, J= 1.6, 5.9 Hz), 8.50-8.54 (2H, m).
実施例１８５ Ｎ−（１H−イミダゾール−２−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 3.7, 16.8 Hz), 2.72-2.92 (6H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.96 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 6.86 (2H, brs), 6.88 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 6.96 (2H, ddd, J = 2.0, 8.8, 8.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz).
実施例１８６ Ｎ−（チアゾリン−２−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (1H, dd, J= 9.8, 13.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.4, 16.6 Hz), 2.73-2.91 (6H, m), 3.17-3.23 (1H, m), 3.77 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.81 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.10 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.15 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.0, 8.3, 8.3 Hz), 6.95 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.9 Hz).
実施例１８７ Ｎ−（１H−イミダゾール−５−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (1H, dd, J= 9.8, 13.4 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.72-2.91 (6H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 6.89 (1H, s), 6.95 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz), 7.52 (1H, s).
実施例１８８ Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１８０−b)で得られた２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン 40 mg、２−クロロピリジン 17 mg、炭酸カリウム 36 mgをDMF 0.4 mL 中、120℃で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を放冷冷却し水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物6 mg（収率13%）を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.49-2.60 (2H, m), 2.70-2.92 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J = 5.0, 13.0 Hz), 3.18-3.36 (2H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.81 (2H, s), 5.90-5.99 (1H, br), 6.60-6.82 (3H, m), 6.89 (1H, ddd, J = 2.4, 8.4, 8.4 Hz), 6.94-7.16 (6H, m), 8.02-8.10 (1H, br).
実施例１８９ Ｎ−（１−メチル−１H−ピロール−２−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに１−メチルピロール−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (1H, dd, J= 9.8, 13.2 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.71-2.89 (6H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.00-6.01 (1H, m), 6.03-6.05 (1H, m), 6.55-6.56 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.95 (2H, ddd, J = 2.0, 8.8, 8.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz), 7.05 (2H, ddd, J = 2.2, 5.6, 8.8 Hz).
実施例１９０ Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.49 (1H, dd, J= 9.5, 13.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 3.9, 16.8 Hz), 2.70-2.81 (3H, m), 2.81-2.94 (3H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.83 (2H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 6.85-6.92 (2H, m), 6.94-7.04 (3H, m), 7.05-7.12 (3H, m), 8.12-8.16 (1H, m).
実施例１９１ Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.40-2.53 (2H, m), 2.77-2.92 (6H, m), 3.19 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.81 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.92 (2H, s), 6.75-7.30 (9H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.1 Hz).
実施例１９２ Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.42-2.54 (2H, m), 2.70-2.90 (6H, m), 3.18 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.75-7.26 (8H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.54 (1H, s).
実施例１９３ Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.47 (1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.9, 16.2 Hz), 2.72-2.78 (3H, m), 2.83-2.90 (3H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.86 (2H, s), 6.74-6.78 (1H, m), 6.84-6.90 (1H, m), 6.93-7.01 (3H, m), 7.06 (2H, dd, J = 5.5, 8.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.6 Hz).
実施例１９４ Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ２−エチル−４−［（メチルスルホニルオキシ）メチル］ピリジンの製造
Figure 0005313881
２−エチル−４−ヒドロキシメチルピリジン82 mg及びトリエチルアミン79 mgのジクロロメタン(2 mL)溶液にメタンスルホニルクロライド 82 mgを加え室温で1時間攪拌した。PLC（クロロホルム:メタノール=10:1）で精製後、酢酸エチルに溶解し、重曹水、食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し表題化合物47 mg(収率 36%)を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.05 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.18 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz).
b) Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１８０−b)で得られた２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン 67 mg、２−エチル−４−［（メチルスルホニルオキシ）メチル］ピリジン47 mg、炭酸カリウム30 mgをアセトニトリル(2 ml)に加え60℃で2時間攪拌した。濃縮後、PLC（クロロホルム:メタノール=10:1）で精製し表題化合物 26 mg (収率 28 %) を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.42-2.56 (2H, m), 2.70-2.90 (8H, m), 3.20 (1H, m), 3.77 (4H, brs), 6.74-7.10 (9H, m), 8.44 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例１９５ Ｎ−（１−オキシドピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−ピリジンカルボキシアルデヒド Ｎ−オキシドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.48 (1H, dd, J = 9.5, 13.7 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.67-2.78 (3H, m), 2.82-2.91 (3H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.77 (1H, d, J= 15.4 Hz), 3.78 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J= 2.7, 9.4 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.7, 8.4, 8.4 Hz), 6.97 (2H, ddd, J = 2.1, 6.7, 8.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 7.08-7.10 (2H, m), 7.22 (2H, d, J= 7.1 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.1 Hz).
実施例１９６ Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.42-2.56 (2H, m), 2.68-2.92 (6H, m), 3.19 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.68 (1H, s), 6.74-7.08 (8H, m), 8.08 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例１９７ Ｎ−（３−エチルピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) ３−エチル−４−［（メチルスルホニルオキシ）メチル］ピリジンの製造
Figure 0005313881
２−エチル−４−ヒドロキシメチルピリジンの代わりに３−エチル−４−ヒドロキシメチルピリジンを用いて実施例１９４−a)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.78 (2H, s), 7.41 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.37 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 4.9 Hz).
b) Ｎ−（３−エチルピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１９４−b)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (3H, t, J= 7.6 Hz), 2.44-2.58 (2H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.70-2.92 (6H, m), 3.21 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.74-7.12 (8H, m), 7.22 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.38 (1H, s).
実施例１９８ Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−５−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに５−インドールカルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.39 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 3.7, 16.6 Hz), 2.73-2.90 (6H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.61 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.66 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.94 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 2.7, 9.5 Hz), 6.83 (1H, ddd, J = 2.7, 8.6, 8.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz), 6.90 (2H, ddd, J = 2.2, 8.8, 8.8 Hz), 6.97 (2H, ddd, J = 2.2, 5.6, 8.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.7, 2.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, s).
実施例１９９ Ｎ−（キノリン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにキノリン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.40-2.52 (2H, m), 2.76-2.94 (6H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.75 (2H, s), 4.26 (2H, s), 6.73-6.78 (1H, m), 6.83-6.89 (1H, m), 6.90-7.00 (3H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 8.04 (1H, brd, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, brd, J = 8.4 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 2.0, 4.2 Hz).
実施例２００ Ｎ−（キノリン−３−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにキノリン−３−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.44 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.9, 16.8 Hz), 2.74-2.92 (6H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.99 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.4, 8.4 Hz), 6.88-6.97 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.54 (1H, ddd, J = 1.5, 8.3, 8.3 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 1.5, 8.3, 8.3 Hz), 7.77 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例２０１ Ｎ−（２−フルオロピリジン−５−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロピリジン−５−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.45 (1H, dd, J = 9.6, 13.6 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.73-2.77 (3H, m), 2.81-2.89 (3H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.6, 8.3, 8.3 Hz), 6.93-7.07 (5H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 4.6 Hz ).
実施例２０２ Ｎ−（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.46 (1H, dd, J = 9.6, 13.5 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.9, 16.8 Hz), 2.80-2.77 (3H, m), 2.82-2.90 (3H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.5, 9.4 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.7, 8.3, 8.3 Hz), 6.93-7.01 (3H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 4.8 Hz ).
実施例２０３ Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
a) Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.70 (9H, s), 2.37-2.50 (2H, m), 2.77-2.88 (6H, m), 3.07-3.18 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.93 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.83-7.03 (6H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.42 (1H, s).
b) Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン4.1 mgを酢酸エチル0.5 mLに溶解させ、氷冷下、4N 塩酸−酢酸エチル 0.5 mLを加えて室温で一夜攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷下、飽和重曹水、酢酸エチルを加えて、有機層を分離し、水層に再度酢酸エチルを加え抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し溶媒を留去し、粗生成物を得た。
粗生成物をPLCで精製して 目的物を2.9 mg（収率 88%）得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 3.7, 16.8 Hz), 2.75-2.90 (6H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.92 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 6.92 (2H, ddd, J = 2.0, 8.8, 8.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz), 7.01 (2H, ddd, J = 2.2, 5.6, 8.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.52-7.64 (2H, m), 8.03 (1H, s).
実施例２０４ Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−［
（Ｓ）−１−メチル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−［（Ｓ）−１−メチル］エチルカルバメート
Figure 0005313881
実施例５３−a)で得られた６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒドの代わりに（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアルデヒドを用いて実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.17 (3H, d, J= 8.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.40-2.65 (4H, m), 2.77-2.90 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 4.68 (1H, m), 6.75-7.11 (7H,m).
b) ２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−［（Ｓ）−１−メチル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.20-1.28 (3H,m), 2.42-2.55 (2H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.13 (1H, d, J= 14.4 Hz), 6.73-7.11 (7H, m).
c) Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−［（Ｓ）−１−メチル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 0.99 (1.5H, d, J = 6.1 Hz), 1.00 (1.5H, d, J = 6.1 Hz), 2.36-2.90 (2H,m), 3.13 (0.5H, m), 3.20 (0.5H, m), 3.50-3.89 (4H, m), 6.77-7.17 (9H, m), 8.47-8.52 (2H, m).
実施例２０５ Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−［（Ｒ）−１−メチル］エタンアミンの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−［（Ｒ）−１−メチル］エチルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例５３−a)で得られた６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを用いて、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアルデヒドを用いて実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.17 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (9H, s), 2.39-2.46 (4H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 3.21-3.23 (1H, m), 3.67-3.89 (3H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz ), 6.95-7.12 (3H, m), 7.04-7.12 (2H, m).
b) ２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−［（Ｒ）−１−メチル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.04 (1.5H, d, J = 6.3 Hz ), 1.05 (1.5H, d, J = 6.3 Hz), 2.23-2.37 (1H, m), 2.40-2.68 (3H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.69-3.76 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.94-7.04 (3H, m), 7.07 (2H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz).
c) Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−［（Ｒ）−１−メチル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりにピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて実施例１−ｇ)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 1.00 (1.5H, d, J = 6.1 Hz), 1.01 (1.5H, d, J = 6.1 Hz), 2.34-2.69 (4H, m), 2.72-2.90 (3H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.50-3.90 (4H, m), 6.78 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.83-6.99 (4H, m), 7.03-7.17 (4H, m), 8.46 (1H, dd, J = 1.5, 4.4Hz), 8.51 (1H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz).
IR (ATR cm-1): 1601, 1560, 1221, 1139, 860, 811, 757.
MS (FAB) m/z408 (M)+
実施例２０６ Ｎ−（チアゾール−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに４−チアゾールカルボアルデヒドを用いて実施例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.40-2.53 (2H, m), 2.75-2.92 (6H, m), 3,17 (1H, m), 3.78 (2H, brs), 3.98 (2H, s), 6.75-7.07 (7H, m), 7.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例２０７ Ｎ−［（１−ナフチル）メチル］−２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
ベンズアルデヒドの代わりに１−ナフチルアルデヒドを用いて、製造例１−g)と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
１H-NMR (CDCl3)δ: 2.44 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.6, 16.5 Hz), 2.73-2.82 (3H, m), 2.86-2.94 (3H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 3.77 (2H, s), 4.24 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.27 (1H, d, J = 14.4 Hz), 7.00-7.07 (5H, m), 7.13-7.25 (4H, m), 7.41-7.44 (4H, m), 7.76 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 8.05-8.08 (1H, m).
実施例２０８ １−［２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−３−フェニルウレアの製造
Figure 0005313881
実施例1−f)で得られた２−［３−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン30 mgの塩化メチレン1 mL溶液に対して、室温下、フェニルイソシアナート13.8 mgを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物32.2 mg（収率60%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.55-2.65 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J = 5.6, 11.9 Hz), 3.27-3.40 (3H, m), 3.88 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.94 (1H, d, J = 18.1 Hz), 5.15-5.30 (1H, br), 6.95-7.00 (1H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.13-7.35 (11H, m).
実施例２０９ １−［２−［３−ベンジル−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−３−（３,４,５−トリメトキシフェニル）ウレアの製造
Figure 0005313881
フェニルイソシアネートの代わりにトリメトキシフェニルイソシアナートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.50-2.61 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 4.5, 17.0 Hz), 2.72-2.90 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J = 5.4, 13.7 Hz), 3.31-3.40 (3H, m), 3.67 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.91 (1H, d, J= 18.4 Hz), 3.95 (1H, d, J = 18.4 Hz), 5.30-5.51 (1H, br), 6.54 (2H, s), 7.05-7.10 (2H, s), 7.12-7.25 (5H, m), 7.29-7.34 (2H, m).
実施例２１０ １−ベンジル−３−［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］ウレアの製造
a) ２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例10−c)で得られたtert-ブチル ２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルカルバメートを用いて実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.53 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 4.2, 15.8 Hz), 2.64-2.94 (6H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.42 (2H, brs), 6.96 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.02-7.16 (6H, m).
b) １−ベンジル−３−［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］ウレアの製造
Figure 0005313881
フェニルイソシアネートの代わりにベンジルイソシアナートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.48 (1H, dd, J = 9.5, 13.6 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 4.4, 15.6 Hz), 2.66-2.88 (4H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.78 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.82 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.80-4.90 (1H, br), 5.00-5.18 (1H, br), 6.95 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.02-7.09 (4H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (5H, m).
実施例２１１ １−［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−３−（２−フェニルエチル）ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１０−a)で得られた２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりにフェネチルイソシアナートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.50 (1H, dd, J = 9.2, 13.6 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 4.2, 17.0 Hz), 2.64-2.89 (6H, m), 3.18-3.44 (5H, m), 3.89 (2H, brs), 4.32 (1H, brs), 4.68-4.86 (1H, br), 6.95 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.02-7.09 (4H, m), 7.12-7.30 (7H, m).
実施例２１２ １−［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−３−フェニルウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１０−a)で得られた２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンを出発原料とし、実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.55 (1H, dd, J = 9.3, 13.4 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 4.9, 16.4 Hz), 2.72-2.94 (4H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.90 (2H, brs), 5.11-5.17 (1H, br), 6.99 (2H, ddd, J = 2.2, 6.4, 8.6 Hz), 6.99-7.02 (1H, m), 7.06-7.12 (4H, m), 7.18-7.29 (7H, m).
実施例２１３ １−(３−シアノフェニル)−３−［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１０−a)で得られた２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミンを出発原料とし、フェニルイソシアネートの代わりに３−シアノフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.61 (1H, dd, J = 8.8, 13.6 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 5.1, 15.6 Hz), 2.75-2.83 (1H, m), 2.85-2.95 (3H, m), 3.30-3.40 (3H, m), 3.95 (2H, brs), 5.08-5.15 (1H, br), 7.00 (2H, ddd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.09-7.15 (2H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.66-7.71 (1H, m).
実施例２１４ １−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−フェニルウレアの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピルカルバメートの製造
Figure 0005313881
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒドの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアルデヒドを用いて実施例1−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.41 (9H, s), 1.75 (2H, tt, J = 6.5, 6.5 Hz), 2.44 (1, dd, J = 10.2, 13.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 4.0, 16.4 Hz), 2.64-2.78 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J = 5.1, 16.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 4.1, 13.2 Hz), 3.15-3.27 (3H, m), 3.80 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.87 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.26 (1H, brs), 6.97 (2H, ddd, J= 2.2, 6.5, 8.7 Hz), 7.01-7.09 (4H, m), 7.12-7.17 (2H, m).
b) ３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例1−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.66-1.74 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 10.2, 13.0 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 4.0, 16.5 Hz), 2.68-2.97 (6H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.89 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.00-7.09 (6H, m), 7.12-7.20 (2H, m).
c) １−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−フェニルウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.75-1.84 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 10.1, 13.2 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 4.0, 16.6 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 4.8, 16.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 4.4, 13.2 Hz), 3.16-3.24 (1H, m), 3.30-3.48 (2H, m), 3.81 (2H, brs), 6.36-6.58 (1H, br), 6.97 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 6.99-7.09 (5H, m), 7.12-7.20 (7H, m).
実施例２１５ １−ベンジル−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりにベンジルイソシアナートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.70-1.80 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.6, 16.6 Hz), 2.72-2.80 (3H, m), 2.88 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.17-3.24 (1H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.77 (2H, brs), 4.12 (1H, dd, J = 5.6, 15.1 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 6.1, 15.1 Hz), 4.98-5.22 (1H, br), 6.95 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 6.99-7.06 (4H, m), 7.12-7.18 (5H, m), 7.19-7.24 (3H, m).
実施例２１６ １−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−（２−フェニルエチル）ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりにフェネチルイソシアナートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.68-1.79 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 3.4, 16.6 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 5.9, 16.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 4.4, 13.4 Hz), 3.11-3.34 (6H, m), 3.80 (2H, brs), 4.58-4.80 (1H, br), 6.96 (2H, ddd, J = 2.2, 6.6, 8.8 Hz), 7.02-7.08 (6H, m), 7.16-7.20 (3H, m), 7.22-7.24 (2H, m).
実施例２１７ １−（２−エチルフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに２−エチルフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (EI) m/z445 (M)+
実施例２１８ １−（３−エチルフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−エチルフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (EI) m/z445 (M)+
実施例２１９ １−（４−エチルフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに４−エチルフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (EI) m/z445 (M)+
実施例２２０ １−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−（２−メトキシフェニル）ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに２−メトキシフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z448 (M+H)+
実施例２２１ １−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−（３−メトキシフェニル）ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−メトキシフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z448 (M+H)+
実施例２２２ １−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−（４−メトキシフェニル）ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに４−メトキシフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z448 (M+H)+
実施例２２３ １−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミン 30 mg、（３−ジメチルアミノフェニル）カルバミド酸フェニル 28 mg、トリエチルアミン 31 mgをトルエン1 mLに溶かし、還流下、30分攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物22.3 mg（収率48%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.76 (2H, tt, J = 6.1, 6.1 Hz), 2.37 (1H, dd, J = 10.3, 12.9 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 4.0, 16.7 Hz), 2.62-2.88 (4H, m), 2.86 (6H, s), 3.23-3.24 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.75 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.81 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.98 (1H, brs), 6.35-6.39 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.49 (1H, brs), 6.66 (1H, brs), 6.80-7.04 (6H, m), 7.10-7.24 (3H, m).
実施例２２４ １−（２−クロロフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに２−クロロフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z452, 454 (M+H)+
実施例２２５ １−（３−クロロフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−クロロフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z 452, 454 (M+H)+
実施例２２６ １−（４−クロロフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに４−クロロフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z452, 454 (M+H)+
実施例２２７ １−（２−シアノフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
（３−ジメチルアミノフェニル）カルバミド酸フェニルの代わりに（２−シアノフェニル）カルバミド酸フェニルを用いて実施例２２３と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.82 (2H, tt, J = 6.4, 6.4 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 4.0, 17.1 Hz), 2.70-2.89 (4H, m), 3.23-3.34 (1H, m), 3.25-3.42 (2H, m), 3.75-3.79 (2H, br), 4.15-4.25 (1H, br), 6.25-6.45 (1H, br), 6.81 (1H, dd, J= 2.2, 6.4 Hz), 6.85-7.24 (10H, m), 7.40-7.46 (1H, m).
実施例２２８ １−（３−アセチルフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
（３−ジメチルアミノフェニル）カルバミド酸フェニルの代わりに（３−アセチルフェニル）カルバミド酸フェニルを用いて実施例２２３と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z460 (M+H)+
実施例２２９ １−（４−アセチルフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに４−アセチルフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z460 (M+H)+
実施例２３０ １−（３−シアノフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−シアノフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z443 (M+H)+
実施例２３１ １−（４−シアノフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに４−シアノフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z443 (M+H)+
実施例２３２ １−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−（２−ニトロフェニル）ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに２−ニトロフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z463 (M+H)+
実施例２３３ １−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−（３−ニトロフェニル）ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−ニトロフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z463 (M+H)+
実施例２３４ １−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−（４−ニトロフェニル）ウレアの製造
Figure 0005313881
 実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに４−ニトロフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z463 (M+H)+
実施例２３５ １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［３−［３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２１４−b)で得られた３−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに４−ジメチルアミノフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (FAB) m/z461 (M+H)+
実施例２３６ １−［３−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−フェニルウレアの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例５５−a)で得られた３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを出発原料として、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒドの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアルデヒドを用いて実施例１−e）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.41 (9H, s), 1.70-1.79 (2H, m), 2.40 (1H, dd, J = 10.3, 13.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J= 3.5, 16.7 Hz), 2.64-2.78 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J = 5.0, 16.7 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 3.9, 13.2 Hz), 3.15-3.26 (3H, m), 3.74 (1H, d, J= 15.7 Hz), 3.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.10-5.23 (1H, br), 6.75 (1H, dd,J = 2.4, 9.3 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.9, 8.3 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8.0 Hz).
b) ３−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例1−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.60-1.72 (2H, m), 2.40 (1H, dd, J = 10.2, 13.1 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 3.9, 16.7 Hz), 2.64-2.95 (6H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.79 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.87 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.5, 9.3 Hz), 6.88 (1H, ddd, J = 2.5, 8.4, 8.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d,J = 8.0 Hz).
c) １−［３−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−フェニルウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.74-1.82 (2H, m), 2.37 (1H, dd, J = 10.0, 13.2 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 3.8, 17.1 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 5.6, 17.1 Hz), 2.73-2.78 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J = 4.1, 13.2 Hz), 3.13-3.20 (1H, m), 3.29-3.45 (2H, m), 3.71 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.78 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.42-6.45 (1H, br), 6.73 (1H, dd, J = 2.7, 9.2 Hz), 6.80-7.02 (1H, m), 6.87 (1H, ddd, J= 2.7, 8.6, 8.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.6, 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.13-7.19 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例２３７ １−［６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル」−３−フェニルウレアの製造a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−［６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例５７−a)で得られた６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを出発原料として、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒドの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアルデヒドを用いて実施例１−e）と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.41 (9H, s), 1.70-1.77 (2H, m), 2.40 (1H, dd, J = 10.3, 13.2 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 3.9, 1.8 Hz), 2.64-2.84 (3H, m), 2.89 (1H, dd, J = 3.9, 12.9 Hz), 3.17-3.24 (3H, m), 3.75 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.83 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.95-7.01 (3H, m), 7.04-7.08 (3H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz).
b) ３−［６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.71-1.79 (2H, m), 2.37 (1H, dd, J = 10.2, 13.2 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 3.6, 17.1 Hz), 2.63-2.82 (5H, m), 2.89 (1H, dd, J = 3.4, 12.7 Hz), 3.15-3.22 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.94-7.11 (7H, m).
c) １−［３−［６−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−フェニルウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.51-1.86 (2H, m), 2.36 (1H, dd, J = 10.2, 13.0 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 3.1, 16.6 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 5.2, 16.6 Hz), 2.73-2.81 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J= 4.1, 13.5 Hz), 3.14-3.21 (1H, m), 3.29-3.46 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.78 (1H, d, J = 16.6 Hz), 6.94-7.04 (7H, m), 7.13-7.19 (5H, m).
実施例２３８ １−［３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−フェニルウレアの製造
a) ｔｅｒｔ−ブチル ３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピルカルバメートの製造
Figure 0005313881
実施例５３−a)で得られた６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンを出発原料として、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒドの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアルデヒドを用いて実施例１−e)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.41 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 10.3, 13.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J= 3.9, 16.0 Hz), 2.66-2.80 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J = 5.2, 16.0 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.14-3.29 (3H, m), 3.77 (1H, d, J= 15.8 Hz), 3.86 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.18 (1H, brs), 6.76 (1H, dd,J = 2.4, 9.2 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.98 (2H, ddd, J = 2.0, 6.6, 8.6 Hz), 7.00-7.10 (3H, m).
b) ３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンの製造
Figure 0005313881
実施例１−f)と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.68-1.78 (2H, m), 2.40 (1H, dd, J = 10.2, 13.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 4.0, 16.3 Hz), 2.65-2.83 (5H, m), 2.92 (1H, dd, J = 4.9, 13.2 Hz), 3.16-3.24 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.2, 8.6, 8.6 Hz), 6.97 (2H, ddd, J = 2.0, 6.8, 8.8 Hz), 7.00-7.10 (3H, m).
c) １−［３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−フェニルウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.70-1.80 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J = 10.3, 13.2 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 3.9, 16.7 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 5.0, 16.7 Hz), 2.68-2.76 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J = 4.1, 13.2 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.75 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.85 (1H, brs), 6.72 (1H, dd, J = 2.2, 9.3 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.4, 8.5, 8.5 Hz), 6.92-7.02 (6H, m), 7.12-7.18 (4H, m).
実施例２３９ １−（３−エチルフェニル）−３−［３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２３８−ｂ)で得られた３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−エチルフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.14 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.70-1.80 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J = 10.2, 13.2 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.49 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.65 (1H, dd,J = 5.0, 15.6 Hz), 2.67-2.76 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.09-3.18 (1H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.75 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.86 (1H, brs), 6.71 (1H, dd, J = 2.6, 9.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.6, 8.3, 8.3 Hz), 6.91-7.08 (8H, m), 7.26 (1H, s).
実施例２４０ １−［３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−（３−メトキシフェニル）ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２３８−b)で得られた３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−メトキシフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.70-1.79 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 4.0, 16.6 Hz), 2.62-2.72 (3H, m), 2.82 (1H, dd, J = 3.6, 13.4 Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.70 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.94 (1H, brs), 6.51 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.3, 8.3 Hz), 6.91-7.06 (8H, m).
実施例２４１ １−（３−エトキシフェニル）−３−［３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２３８−ｂ)で得られた３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−エトキシフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.33 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.68-1.79 (2H, m), 2.33 (1H, dd, J = 10.4, 13.2 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 3.8, 16.6 Hz), 2.61-2.77 (3H, m), 2.81 (1H, dd, J = 4.0, 13.2 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.75 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.90 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.99 (1H, brs), 6.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 6.65-6.74 (2H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.88-7.07 (8H, m).
実施例２４２ １−［３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−（３−チオメトキシフェニル）ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２３８−b)で得られた３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−チオメトキシフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.70-1.81 (2H, m), 2.36 (1H, dd, J = 10.2, 13.4 Hz), 2.39 (3H, s), 2.47 (1H, dd,J = 3.6, 17.1 Hz), 2.64-2.78 (3H, m), 2.83 (1H, dd, J = 4.1, 13.4 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.76 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.91 (1H, brs), 6.73 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 1.8, 7.1 Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 6.74-7.06 (7H, m), 7.18 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz).
実施例２４３ １−（３,５−ジメトキシフェニル）−３−［３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２３８−b)で得られた３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３,５−ジメトキシフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.69-1.78 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J = 10.3, 13.2 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 3.9, 16.6 Hz), 2.63-2.76 (3H, m), 2.82 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.08-3.18 (1H, m), 3.23-3.38 (2H, m), 3.66 (6H, s), 3.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.75 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.04 (1H, brs), 6.08 (1H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz), 6.45 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2.4, 9.5 Hz), 6.84 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.92-7.03 (5H, m), 7.12 (1H, brs).
実施例２４４ １−（３−アセチルフェニル）−３−［３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２３８−b)で得られた３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−アセチルフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.74-1.84 (2H, m), 2.39 (1H, dd, J = 10.1, 13.3 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 3.4, 15.6 Hz), 2.52 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J = 4.9, 15.6 Hz), 2.73-2.83 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J = 4.5, 13.3 Hz), 3.18-3.26 (1H, m), 3.29-3.43 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.78 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.88 (1H, brs), 6.73 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.92-7.00 (3H, m), 7.01-7.06 (2H, m), 7.24 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.48-7.55 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.7, 1.7 Hz).
実施例２４５ １−（３−シアノフェニル）−３−［３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２３８−b)で得られた３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミンを出発原料として、フェニルイソシアネートの代わりに３−シアノフェニルイソシアネートを用いて実施例２０８と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.72-1.88 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 10.0, 13.4 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 2.9, 16.8 Hz), 2.76-2.85 (3H, m), 2.89 (1H, dd, J = 4.6, 13.4 Hz), 3.24-3.32 (1H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.78 (2H, s), 5.73 (1H, brs), 6.79 (1H, dd, J= 2.7, 9.3 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 2.7, 8.6, 8.6 Hz), 6.96-7.02 (3H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.53 (1H, brs).
実施例２４６ １−［３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３,４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロピル］−３−（４−ピリジニル）ウレアの製造
Figure 0005313881
実施例２３８−b)で得られた３−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパンアミン 60 mg、４−アミノピリジン 20 mg及びCDI 34 mg をTHF 1.2 mLに溶解し60℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10:1）を用いて精製し、表題化合物10 mg（収率12%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.68-1.80 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 10.3, 13.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 3.7, 16.6 Hz), 2.66-2.84 (5H, m), 2.92 (1H, dd, J = 4.0, 13.2 Hz), 3.17-3.26 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.85 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.11 (1H, brs), 6.52 (2H, dd, J = 1.5, 4.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 2.4, 8.6, 8.6 Hz), 6.98 (2H, ddd, J= 2.0, 6.8, 8.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.11 (1H, brs), 8.22 (2H, dd, J = 1.5, 4.6 Hz).
試験例１ ＣＣＲ３拮抗作用試験
モルモット好酸球の調整は、文献（Ｐｉｎｋｕｓ, Blood. 52 (1978) 127-134）の方法を参考にして行った。即ち、６週齡のＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（日本エスエルシー）腹腔内に、ＰＢＳ（−）で希釈したポリミキシンＢ（ＳＩＧＭＡ）を動物あたり２ mgとなるように週１回注入した。同様の操作を４回行った２４時間後、ジエチルエーテル麻酔下にて腹腔内に個体あたり６Ｕ／ｍＬのヘパリンおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ（−）５０ｍLを注入し、同液を回収した。１ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ（−）にて洗浄後、比重１．０７０のＰｅｒｃｏｌｌ液に懸濁した細胞を、不連続Ｐｅｒｃｏｌｌグラジエント液を用いた遠心分離を行って好酸球粗画分を得た。ＰＢＳ（−）にて洗浄後、１％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＳＩＧＭＡ）にて懸濁し、ＣＯ２インキュベータ中で終夜培養した。翌日細胞を回収し、０．１％ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ、ウシ血清アルブミン、ＳＩＧＭＡ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地にて懸濁した好酸球に被験化合物を加え、３７℃、３０分間静置して前処置した。９６ウェルケモタキシスチャンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ）の下室に終濃度１００ｎｇ／ｍＬとなるように調製したモルモットエオタキシン（Ｃｈｍｅｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）と被験化合物の混合液を加え、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）処理済みのポアサイズ５μｍのポリカーボネートフィルター（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ）、上室にウェルあたり１２．０ｘ１０５個の好酸球と被験化合物の混合液の順で重ねてセットし、ＣＯ２インキュベータ中で１時間反応させた。反応終了後、フィルターを取り出し、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｋ染色キット（国際試薬）にて細胞染色を行い、顕微鏡下で遊走した好酸球を計数した。ウェルあたり５視野のカウントを行い、その平均値をもって遊走好酸球数とし、エオタキシンのみの反応を１００％とした場合の阻害率を算出し、濃度―阻害率曲線から５０％阻害を示す濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を表１に示す。
Figure 0005313881
試験例２ 卵白アルブミン誘発モルモット好酸球浸潤モデルにおける肺への好酸球浸潤抑制作用
雄性Std/Hartleyモルモット（ｎ＝８）に10μg卵白アルブミン（OVA、Sigma）と100 mg水酸化アルミニウム（和光純薬）との懸濁液を腹腔内投与することにより感作（初回感作）を行い、さらにその２日後に同様の条件で再度感作を行なった。
初回感作から１６日後に、0.5％OVAを30分間吸入させ、その３０分前と４時間後に0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁させた本発明化合物（実施例１２６）を10 mg/kgの用量で投与した。なお、control群には溶媒（0.5%メチルセルロース水溶液）のみを投与し、normal群には無処置動物を用いた。
初回感作から１７日後、肺胞内を0.1％BSAを含むPBSで洗浄（10 mL×5往復×2回）して肺胞洗浄液を回収した。
回収した肺胞洗浄液は、多項目自動血球分析装置XT-2000i（Sysmex）により好酸球数を測定した。結果を図１に示す。
試験例３ エオタキシン誘発モルモット好酸球浸潤モデルにおける肺への好酸球浸潤抑制作用
雄性Std/Hartleyモルモットに10μg卵白アルブミン（OVA、Sigma）と100 mg水酸化アルミニウム（和光純薬）との懸濁液を腹腔内投与することにより感作（初回感作）し、さらにその２日後に同様の条件で再度感作をした。
初回感作から１６日後、生理食塩水に溶解させた被験物質（実施例１８０）を３ mg/kgの用量で静脈内投与し、その５分後に100ngエオタキシン（PeproTech）を気管内投与した。
なお、control群には溶媒（生理食塩水）のみを投与し、normal群には無処置動物を用いた。
エオタキシン気管内投与の２時間後、肺胞内を0.1％BSAを含むPBSで洗浄（10 mL×5往復×2回）し、肺胞洗浄液を回収した。
回収した肺胞洗浄液は総白血球数をカウントし、作成した塗沫標本のDiff-Quick染色により好酸球比率を測定し、好酸球数を算出した。結果を図２に示す。
試験例４ 卵白アルブミン誘発モルモット喘息モデルにおける気道過敏性抑制作用
雄性Std/Hartleyモルモット（ｎ＝１０）に10μg卵白アルブミン（OVA、Sigma）と100 mg水酸化アルミニウム（和光純薬）との懸濁液を腹腔内投与することにより感作を行なった。
感作から７、１４、２１日後に、0.5％OVAを5分間、感作から２８日後に5％OVAを30分間吸入させ、それぞれ、OVA吸入３０分前と４時間後に0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁させた本発明化合物（実施例１６１）を10 mg/kgの用量で投与した。また、感作から８〜１３、１５〜２０、２２〜２７日後は、1日1回、30 mg/kgの用量でそれぞれ本発明化合物を同様に投与した。なお、control群には溶媒（0.5%メチルセルロース水溶液）のみを投与し、normal群には無処置動物を用いた。
感作から２９日後、ペントバルビタール麻酔・人工呼吸下で1.25〜80μg/kgアセチルコリン（Ach）の静脈内投与による気道収縮を測定し、気道過敏性の指標として20％気道収縮を誘発するAch濃度（PC20）を算出した。結果を図３に示す。
以上から、本発明の化合物は、試験例１より優れたＣＣＲ３拮抗作用を有することが示され、試験例２、３、４より、具体的なアレルギー疾患のモデルに対しても有効に作用することから、ＣＣＲ３の関与する疾患、特に喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等の疾患の予防及び／又は治療剤として優れた効果を発揮することが示唆される。なお、本発明の化合物は、毒性もほとんどないことが確認されており、医薬として有用である。
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
本出願は、2007年4月4日出願の米国仮特許出願第60/909,997号（U.S. Provisional patent application No. 60/909,997）および2007年5月22日出願の米国仮特許出願第60/939,415号（U.S. Provisional patent application No. 60/939,415）、に基づくものであり、その内容は全てここに参照として取り込まれる。
本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物は、医薬の活性成分として有用である。特に、本発明の化合物は、CCR3に結合してCCR3発現細胞の活性化を抑制する作用（CCR3拮抗作用）を有するため、CCR3の関与する疾患（特に、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ等のアレルギー又は自己免疫疾患等及びHIV感染とそれに伴う脳炎及び痴呆症等）の予防または治療薬として有用である。

Claims (13)

  1. 下記式（１）：
    Figure 0005313881
     （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なって、−Ｈ、−ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、または−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、を示し、
    Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル（但し、アミノメチルを除く）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、−Ｃ１−６アルキレン−置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、または−Ｃ１−６アルキレン−置換されていてもよいＣ６−１４アリールを示し、
    Ｒ６は、−Ｈ、置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、または−Ｙ’−Ａ’を示し、 ＸはＣ１−６アルキレンを示し、
    Ｙ及びＹ’は、同一または異なって、単結合又はＣ１−６アルキレンを示し、
    Ａ及びＡ’は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ６−１４アリールまたは置換されていてもよい３〜１５員のヘテロ環基を示し、
    ｎは０または１を示す。）
    で示されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  2. ｎが０で、Ａが以下の式で示される基である請求項１記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物
    Figure 0005313881
     （ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、同一または異なって、−Ｈ、−ハロゲン、−ＯＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−ハロゲノＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ６−１４アリール、３〜１５員のヘテロ環基、または、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、同一または異なって、−Ｈ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、３〜１５員のヘテロ環基、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ１−６アルキレン−３〜１５員のヘテロ環、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２−ハロゲノＣ１−６アルキルを示す）を示す。）
  3. Ｘがエチレン、Ｙがメチレン、Ｒ６が−Ｈである請求項２記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ１、Ｒ４が−Ｈで、Ｒ２、Ｒ３が、同一又は異なって、−Ｈまたは−ハロゲンである請求項３記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ５が、置換されていてもよいベンジルである請求項４記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ５が、ハロゲノベンジルである請求項５記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  7. ｎが０で、Ｒ５が、−Ｃ１−６アルキレン−置換されていてもよいＣ６−１４アリールで、Ａ及びＡ’が、同一または異なって、置換されていてもよい３〜１５員のヘテロ環基、またはナフチルである請求項１記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  8. Ａ及びＡ’が、同一または異なって、ピリジル、ピリジル Ｎ−オキシド、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、キノリル、インドリル、及びベンゾイミダゾリルから選ばれる置換されていてもよいヘテロ環基、またはナフチルである請求項７記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、同一または異なって、−Ｈまたは−ハロゲン、Ｘがエチレン、Ｙがメチレン、Ｒ６が−Ｈである請求項８記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
    Ｎ−（３−アセチルベンジル）−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
    ３−［［２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
    Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
    Ｎ−（３−アセチルベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
    Ｎ−［３−（メタンスルホニルアミノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
    Ｎ−（３，５−ジメタンスルホニルアミノベンジル）−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
    ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン、
    ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−エチルアニリン、
    Ｎ−［４−（４−モルホリノ）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
    ４−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アニリン、
    ３−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
    Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジル］−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
    ３−［［２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］ベンズアミド、
    Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
    Ｎ−（３−メタンスルホニルアミノベンジル）−２−［３−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、
    ４−［［２−［７−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチルアミノ］メチル］−Ｎ−イソプロピルアニリン、
    Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン、及び
    Ｎ−（ピリジン−４−イル）メチル−２−［６−フルオロ−３−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エタンアミン
    から選択されるテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
  12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするケモカインレセプタータイプ３（ＣＣＲ３）拮抗剤。
  13. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のテトラヒドロイソキノリン化合物、その製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、またはＨＩＶ感染に伴う疾患の予防及び／または治療剤。
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