JP2006514618A - ケモカイン受容体活性のピペリジニル−アルファ−アミノアミドモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、−NR10−、−O−、−CH2O−、−CONR10−、−NR10CO−、−CO2−、−OCO−、−CH2(NR10)CO−、−N(COR10)−、−CH2N(COR10)−、フェニル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され
(式中、R10は、水素、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル及びC1〜6アルキル−C3〜6シクロアルキルから(これらは、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)独立に選択される。)、
Wは、水素及びC1〜6アルキル(これらは、置換されていないか、ハロ、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)から選択され、
Zは、C、N及び−O−から選択され、ZがNであるときにはR4は存在せず、Wが−O−であるときにはR3とR4の両方が存在せず、
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
nは、1、2、3及び4から選択される整数であり、
R1は、水素、−C0〜6アルキル−、−(C0〜6アルキル)−アルケニル−、−(C0〜6アルキル)−C3〜6シクロアルキル、−(C0〜6アルキル)−フェニル及び−(C0〜6アルキル)−複素環から選択され、前記アルキルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)−C1〜3アルキル
から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、前記フェニル及び前記複素環は、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ;アルコキシ
(c)アミノ;アシルアミノ;スルホニルアミノ;アルコキシカルボニルアミノ
(d)カルボン酸;カルバミド;スルホンアミド
から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており、
或いは、WとR1は結合して一緒に−(C1〜6アルキル)−、−C0〜6アルキル−Y−(C1〜6アルキル)−及び−(C0〜6アルキル)−Y−(C0〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)から選択される基によって環を形成することができ
(Yは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2−及び−NR10−から選択され、前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチル、
(e)C1〜3アルキル
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2R9(R9は、水素、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(h)−CN、
(i)−NR9R10、
(j)−NR9COR10、
(k)−NR9SO2R1O、及び
(l)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)、
R2は、(C0〜6アルキル)−フェニル及び(C0〜6アルキル)−複素環から選択され
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)−C1〜3アルキルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜6アルキル、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)−O−C1〜6アルキル、
(h)−O−C3〜7シクロアルキル、
(i)−SCF3、
(j)−S−C1〜6アルキル、
(k)−SO2−C1〜6アルキル、
(l)フェニル、
(m)複素環、
(n)−CO2R9、
(o)−CN、
(p)−NR9R10、
(q)−NR9−SO2−R10、
(r)−SO2−NR9R10、及び
(s)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R3は、−(C0〜6アルキル)−フェニルであり
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R4は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CONR9R10、及び
(h)−CNから選択され、
或いは、R3とR4は結合して一緒に
(a)1H−インデン、
(b)2,3−ジヒドロ−1H−インデン、
(c)2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、
(d)1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
(e)2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
(f)1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、R3とR5又はR4とR6は結合して一緒にフェニルである環を形成することができる
(前記環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)、
R5及びR6は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)オキソ、及び
(g)ハロから独立に選択される。)。]
R11は、
(a)水素
(b)C1〜6アルキル
(c)ヒドロキシ、
(d)−O−C1〜3アルキル
(e)−フェニル及び複素環、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から選択され、
R12は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CONR9R10、及び
(h)−CNから選択され、
或いは、R11とR12は結合して一緒に
(a)ベンゼン、
(b)フラン、
(c)チオフェン、
(d)チアゾール、
(e)C3〜6シクロアルキルから選択される環を形成することができる
(前記環は、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)。)
R12は、
(a)水素、
(b)ハロ、
(c)トリフルオロメチル、
(d)縮合C1〜3シクロアルキル
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2H、
(h)−CO2C1〜3アルキル、及び
(i)−CNから独立に選択される。)
R14、R15、R16は、
(a)水素、
(b)−C1〜6アルキル
(c)−C1〜6シクロアルキル
(d)−C1〜6アルキル−フェニル
(e)−C1〜6アルキル−複素環
(f)−C1〜6アルキル−C3〜6シクロアルキル
(g)−C1〜6アルキル O−C1〜6アルキルから独立に選択される。)
(前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、
(f)C1〜3アルキル、
(g)−O−C1〜3アルキル、
(h)−CO2R9(R9は、水素、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(i)−CN、
(j)−NR9R10、及び
(k)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)。
(1)置換されていないか、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C1〜6アルキル、
(2)置換されていないか、又は、
(a)ハロ、及び
(b)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C0〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−、
(3)置換されていないか、又は、
(a)ハロ、及び
(b)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C0〜6アルキル−S−C1〜6アルキル−、
(4)置換されていないか、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている−(C3〜5シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)から選択されることがより好ましい。
(1)−CH3、
(2)−CH2CH3、
(3)−CH(CH3)2、
(4)−CH2CH2CH3、
(5)−CH2CH(CH3)2、
(6)−シクロプロピル、
(7)−シクロブチル、
(8)−シクロペンチル、
(9)−CH2−シクロプロピル、
(10)−CH2−シクロブチル、
(11)−CH2−シクロペンチル、
(12)−CH2OH、
(13)−C(CH3)2(OH)、
(14)−C(CH2OH)(CH3)2、
(15)−(OH)シクロブチル、
(16)−(OH)シクロペンチル、
(17)−C(CH3)2(NHCOCH3)、
(18)−C(CO2H)(CH3)2、
(19)−O−CH3、
(20)−O−シクロペンチル、
(21)−O−CH(CH3)2、
(22)−S−CH3、
(23)−S−CF3、
(24)−SO2−CH3、
(25)−S−CH(CH3)2、
(26)−SO2−CH(CH3)2、及び
(27)−NH−SO2−CH3から選択されることがさらに好ましい。
(複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2R9、
(h)−S−C1〜3アルキル、
(i)−SO2−C1〜3アルキル、
(j)−SCF3、
(k)−CO2R9、
(l)−NR9R10、
(m)−NR9−SO2−R10、
(n)−SO2−NR9R10、及び
(o)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)。
(複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)。
(複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)。
(1)−CH2−(フェニル)、
(2)−CH2−(4−ブロモフェニル)、
(3)−CH2−(3−クロロフェニル)、
(4)−CH2−(3,5−ジフルオロフェニル)、
(5)−CH2−((2−トリフルオロメチル)フェニル)、
(6)−CH2−((3−トリフルオロメチル)フェニル)、
(7)−CH2−((4−トリフルオロメチル)フェニル)、
(8)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ)フェニル)、
(9)−CH2−((3−トリフルオロメチルチオ)フェニル)、
(10)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−チオメチル)フェニル)、
(11)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メトキシ)フェニル)、
(12)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メタンスルホニル)フェニル)、
(13)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノ)フェニル)、
(14)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノメタンスルホニル)フェニル)、
(15)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−スルホニルアミノ)フェニル)、
(16)−CH2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(17)−CH2−((3−フルオロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)、
(18)−CH(CH3)−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(19)−C(CH3)2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(20)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(21)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(22)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリダジニル)、
(23)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)、及び
(24)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)から選択されることがさらに好ましい。
(式中、前記フェニルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)。
(前記フェニルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、及び
(f)−CO2R9から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)。
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CO2H、
(d)−CO2C1〜6アルキル、
(e)−CNから選択されることがより好ましい。
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CH3、
(d)−O−CH3、及び
(e)オキソから独立に選択されることがより好ましい。
(a)ベンゼン、
(b)複素環
(c)C3〜6シクロアルキルから選択される環を形成することができ、
R2、R3、R4、n及びXは、本明細書に定義されている。)
(S)−N−Boc−フェニルグリシン251mg(1.0mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン塩酸塩280mg(1.0mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン143mg(1.1mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]3−エチルカルボジイミド塩酸塩283mg(1.5mmol)の混合物の20mL塩化メチレン溶液を4時間攪拌した。この混合物を塩化メチレン50mLで希釈した。有機相を水、3N HCl水溶液(2x50mL)、飽和NaHCO3(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、蒸発させて白色固体のカップリング生成物を得た。これを、4N HClのジオキサン溶液20mLに溶解した。その混合物を室温で2時間攪拌し、蒸発させて白色固体を得た。この物質全体を、重炭酸ナトリウム500mg、N−クロロエチルピペリジン塩酸塩100mg及びエタノール/水(95/5)5mLを含むバイアルに溶解した。その混合物を終夜60℃で加熱し、室温に冷却し、ろ過し、エタノールで洗浄した。そのろ液を混合し、蒸発させた。その残渣を、調製用TLCを用いて精製した(1000ミクロンシリカゲル;10%[アンモニア水/メタノール1/9]を用いて塩化メチレン中で展開した)。淡褐色オイルの表題生成物45mgを得た。これを、送達のため、さらに塩酸塩に転化した。表題化合物の1H−NMR(CDCl3中の遊離塩基):1.48〜1.51(m、6H)、2.32〜2.42(m、8H)、2.60〜2.80(m、2H)、4.25(s、1H)、4.40〜4.50(dd、2H)、7.20〜7.40(m、5H)、7.64(s、2H)、7.75(s、1H)、8.18(wide、1H)。質量スペクトル(NH3−CI):m/z 488.2(M+1)。
(S)−N−Boc−プロリン215mg(1.0mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン塩酸塩280mg(1.0mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン143mg(1.1mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]3−エチルカルボジイミド塩酸塩283mg(1.5mmol)の混合物の20mL塩化メチレン溶液を4時間攪拌した。その混合物を塩化メチレン50mLで希釈した。その有機相を水、3N HCl水溶液(2x50mL)、飽和NaHCO3(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、蒸発させて、白色固体のカップリング生成物を得た。これを、4N HClのジオキサン溶液20mLに溶解した。その混合物を室温で2時間攪拌し、蒸発させて白色固体を得た。この物質全量を、重炭酸ナトリウム500mg、N−クロロエチルピペリジン塩酸塩100mg及びエタノール/水(95/5)5mLを含むバイアルに溶解した。この混合物を終夜60℃で加熱し、室温に冷却し、ろ過し、エタノールで洗浄した。そのろ液を混合し、蒸発させた。その残渣を調製用TLC(1000ミクロンシリカゲル;10%[アンモニア水/メタノール1/9]の塩化メチレン溶液で展開した)によって精製した。淡褐色オイルの表題生成物27mgを得た。これを、送達のためにさらに塩酸塩に転化した。表題化合物の1H−NMR(CDCl3中の遊離塩基):1.36〜1.40(m、6H)、1.60〜1.80(m、2H)、1.90〜2.05(m、1H)、2.06〜2.50(m、8H)、2.60〜2.80(m、2H)、3.18〜3.22(m、2H)、4.38〜4.72(dd、2H)、7.70(s、2H)、7.73(s、1H)、8.95(wide、1H)。質量スペクトル(NH3−CI):m/z 452.2(M+1)。
実施例78に詳述したのと同じ手順を用いて、Boc−1−プロリンをBoc−1−アゼチジンカルボン酸で置換して、表題化合物を調製した。C20H25F6N3OのLC−MS。[M+H+]計算値438.2、実測値438.2。
実施例78に詳述したのと同じ手順を用いて、Boc−1−プロリンをBoc−1−ピペリジンカルボン酸で置換して、表題化合物を調製した。C22H29F6N3OのLC−MS。[M+H+]計算値466.2、実測値466.2。
実施例78に詳述したのと同じ手順を用いて、Boc−1−プロリン及びN−クロロエチルピペリジンを、Boc−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸及びN−クロロエチルジメチルアミンで置換して、表題化合物を調製した。C23H25F6N3OのLC−MS。[M+H+]計算値474.2、実測値474.2。
実施例78に詳述したのと同じ手順を用いて、Boc−1−プロリン及びN−クロロエチルピペリジンを、Boc−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸及びN−クロロエチルジメチルアミンで置換して、表題化合物を調製した。C23H25F6N3OのLC−MS。[M+H+]計算値474.2、実測値474.2。
実施例78に詳述したのと同じ手順を用いて、Boc−1−プロリン及びN−クロロエチルピペリジンを、Boc−インダン−1−カルボン酸及びN−クロロエチルジメチルアミンで置換して、表題化合物を調製した。C23H25F6N3OのLC−MS。[M+H+]計算値474.2、実測値474.2。
Claims (36)
- 式Iの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
Xは、−NR10−、−O−、−CH2O−、−CONR10−、−NR10CO−、−CO2−、−OCO−、−CH2(NR10)CO−、−N(COR10)−、−CH2N(COR10)−、フェニル及びC3〜6シクロアルキルからなる群から選択され
(R10は、水素、C1〜6アルキル、ベンジル、フェニル及びC1〜6アルキル−C3〜6シクロアルキル(これらは、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)から独立に選択される。)、
Wは、水素及びC1〜6アルキル(これらは、置換されていないか、ハロ、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)から選択され、
Zは、C、N及び−O−から選択され、ZがNであるときにはR4は存在せず、Wが−O−であるときはR3とR4の両方が存在せず、
nは、0、1、2、3及び4から選択される整数であり、
nは、1、2、3及び4から選択される整数であり、
R1は、水素、−C0〜6アルキル−、−(C0〜6アルキル)−アルケニル−、−(C0〜6アルキル)−C3〜6シクロアルキル、−(C0〜6アルキル)−フェニル及び−(C0〜6アルキル)−複素環から選択され、前記アルキルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)−C1〜3アルキル
から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、前記フェニル及び前記複素環は、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ;アルコキシ
(c)アミノ;アシルアミノ;スルホニルアミノ;アルコキシカルボニルアミノ
(d)カルボン酸;カルバミド;スルホンアミド
から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており、
或いは、WとR1は結合して一緒に−(C1〜6アルキル)−、−C0〜6アルキル−Y−(C1〜6アルキル)−及び−(C0〜6アルキル)−Y−(C0〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)から選択される基によって環を形成することができ
(Yは、単結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2−及び−NR10−から選択され、前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチル、
(e)C1〜3アルキル
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2R9(R9は、水素、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(h)−CN、
(i)−NR9R10、
(j)−NR9COR10、
(k)−NR9SO2R1O、及び
(l)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)、
R2は、(C0〜6アルキル)−フェニル及び(C0〜6アルキル)−複素環から選択され
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)−C1〜3アルキルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜6アルキル、
(f)C3〜7シクロアルキル、
(g)−O−C1〜6アルキル、
(h)−O−C3〜7シクロアルキル、
(i)−SCF3、
(j)−S−C1〜6アルキル、
(k)−SO2−C1〜6アルキル、
(l)フェニル、
(m)複素環、
(n)−CO2R9、
(o)−CN、
(p)−NR9R10、
(q)−NR9−SO2−R10、
(r)−SO2−NR9R10、及び
(s)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R3は、−(C0〜6アルキル)−フェニルであり
(前記アルキルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
R4は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CONR9R10、及び
(h)−CNから選択され、
或いは、R3とR4は結合して一緒に
(a)1H−インデン、
(b)2,3−ジヒドロ−1H−インデン、
(c)2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、
(d)1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
(e)2,3−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
(f)1,3−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、R3とR5又はR4とR6は結合して一緒にフェニルである環を形成することができる
(前記環は、置換されていないか、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)、
R5及びR6は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)オキソ、及び
(g)ハロから独立に選択される。] - 式Ibの請求項1に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
R11は、
(a)水素
(b)C1〜6アルキル
(c)ヒドロキシ、
(d)−O−C1〜3アルキル
(e)−フェニル及び複素環、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から選択され、
R12は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1〜6アルキル、
(d)C1〜6アルキル−ヒドロキシ、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CONR9R10、及び
(h)−CNから選択され、
或いは、R11とR12は結合して一緒に
(a)ベンゼン、
(b)フラン、
(c)チオフェン、
(d)チアゾール、
(e)C3〜6シクロアルキルから選択される環を形成することができる
(前記環は、置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)) - Wが水素又は−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−CONH−、フェニル又は複素環である、請求項1に記載の化合物。
- Zが−C−又は−N−である、請求項1に記載の化合物。
- nが0及び1である、請求項1に記載の化合物。
- mが1である、請求項1に記載の化合物。
- 複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのN−酸化物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- −C1〜6アルキル、−C0〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−、−C0〜6アルキル−S−C1〜6アルキル−及び−(C0〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)
(前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、
(d)トリフルオロメチル、
(f)C1〜3アルキル、
(g)−O−C1〜3アルキル、
(h)−CO2R9(R9は、水素、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(i)−CN、
(j)−NR9R10、及び
(k)−CONR9R10から独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている。)、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
(1)置換されていないか、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C1〜6アルキル、
(2)置換されていないか、又は、
(a)ハロ、及び
(b)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C0〜6アルキル−O−C1〜6アルキル−、
(3)置換されていないか、又は、
(a)ハロ、及び
(b)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されている−C0〜6アルキル−S−C1〜6アルキル−、
(4)置換されていないか、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されている−(C3〜5シクロアルキル)−(C0〜6アルキル)
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
(1)−CH3、
(2)−CH2CH3、
(3)−CH(CH3)2、
(4)−CH2CH2CH3、
(5)−CH2CH(CH3)2、
(6)−シクロプロピル、
(7)−シクロブチル、
(8)−シクロペンチル、
(9)−CH2−シクロプロピル、
(10)−CH2−シクロブチル、
(11)−CH2−シクロペンチル、
(12)−CH2OH、
(13)−C(CH3)2(OH)、
(14)−C(CH2OH)(CH3)2、
(15)−(OH)シクロブチル、
(16)−(OH)シクロペンチル、
(17)−C(CH3)2(NHCOCH3)、
(18)−C(CO2H)(CH3)2、
(19)−O−CH3、
(20)−O−シクロペンチル、
(21)−O−CH(CH3)2、
(22)−S−CH3、
(23)−S−CF3、
(24)−SO2−CH3、
(25)−S−CH(CH3)2、
(26)−SO2−CH(CH3)2、及び
(27)−NH−SO2−CH3
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−(C0〜4アルキル)−フェニル及び−(C0〜4アルキル)−複素環から選択され、
複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルが置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、或いは、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2R9、
(h)−S−C1〜3アルキル、
(i)−SO2−C1〜3アルキル、
(j)−SCF3、
(k)−CO2R9、
(l)−NR9R10、
(m)−NR9−SO2−R10、
(n)−SO2−NR9R10、及び
(o)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−(C0〜4アルキル)−フェニル及び−(C0〜4アルキル)−複素環から選択され、
複素環が、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記アルキルは置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1〜3アルキル、及び
(d)トリフルオロメチルから独立に選択される1〜7個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は置換されておらず、又は
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−CH2−フェニル及び−CH2−複素環から選択され、
複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのN−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1〜3アルキル、
(f)−O−C1〜3アルキル、
(g)−CO2−C1〜3アルキル、
(h)−CO2H、
(i)−S−C1〜3アルキル、
(j)−SO2−C1〜3アルキル、
(k)−SCF3、
(l)−NH2、
(m)−NH−SO2−C1〜3アルキル、及び
(n)−SO2−NH2から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R2が、
(1)−CH2−(フェニル)、
(2)−CH2−(4−ブロモフェニル)、
(3)−CH2−(3−クロロフェニル)、
(4)−CH2−(3,5−ジフルオロフェニル)、
(5)−CH2−((2−トリフルオロメチル)フェニル)、
(6)−CH2−((3−トリフルオロメチル)フェニル)、
(7)−CH2−((4−トリフルオロメチル)フェニル)、
(8)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ)フェニル)、
(9)−CH2−((3−トリフルオロメチルチオ)フェニル)、
(10)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−チオメチル)フェニル)、
(11)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メトキシ)フェニル)、
(12)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−メタンスルホニル)フェニル)、
(13)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノ)フェニル)、
(14)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−アミノメタンスルホニル)フェニル)、
(15)−CH2−((3−トリフルオロメトキシ−5−スルホニルアミノ)フェニル)、
(16)−CH2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(17)−CH2−((3−フルオロ−5−トリフルオロメチル)フェニル)、
(18)−CH(CH3)−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(19)−C(CH3)2−((3,5−ビス−トリフルオロメチル)フェニル)、
(20)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(21)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル)、
(22)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリダジニル)、
(23)−CH2−(4−(2−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)、及び
(24)−CH2−(5−(3−トリフルオロメチル)ピリジル−N−オキシド)から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R3が、水素及びフェニルであり、
前記フェニルは置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、
(f)−CO2R9、
(g)−CN、
(h)−NR9R10、及び
(i)−CONR9R10から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R3が、水素及びフェニルであり、
前記フェニルは置換されておらず、又は、
(a)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1〜3アルキル、
(e)−O−C1〜3アルキル、及び
(f)−CO2R9から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R3がフェニル又はパラ−フルオロフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CO2H、
(d)−CO2C1〜6アルキル、及び
(e)−CNから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R5及びR6が、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)−CH3、
(d)−O−CH3、及び
(e)オキソから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - 実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
- 不活性担体及び請求項1の化合物を含む薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を下記リスクの減少を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患のリスクを軽減する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、リウマチ様関節炎を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
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