JP2004529132A

JP2004529132A - １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体

Info

Publication number: JP2004529132A
Application number: JP2002576237A
Authority: JP
Inventors: アイサオウイハメッド; ビンカートクリストフ; マーチン　クローゼル; マチスボリス; ミューラークラウス; ナイラーオリバー; シェルツミッシェル; ヴェルカージョルグ; トーマス　ウィーラー
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2001-03-27
Filing date: 2002-03-20
Publication date: 2004-09-24
Also published as: CN1288148C; KR20040016844A; CA2441790A1; US20040110744A1; HUP0402508A2; NO20034230L; BR0207715A; MXPA03008639A; EP1379523B1; IL157093A0; US20040242564A1; US6815451B2; EP1379523A1; WO2002076979A1; DE60205234D1; DE60205234T2; ATE300533T1; NZ527276A; NO20034230D0; CN1494542A

Abstract

【目的】本発明は新規な１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン誘導体および関連化合物並びにそれらの医薬組成物調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明はまた、それら化合物の製造方法、それらの化合物を１種または１種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連諸相に関するものでもある。本発明はまたウロテンシンＩＩまたはウロテンシンＩＩ受容体の調節不全に関連する疾患、または肺線維症のような血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための化合物、および通常の担体物質、および補助剤を含む医薬組成物に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式１の新規１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明はまた、それら化合物の製造方法、一般式１の化合物を１種または１種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連諸相に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
ウロテンシンＩＩは、配列がソマトスタチン１４に若干類似した、しかし相同ではない、１１個のアミノ酸からなる環状ペプチドである。ウロテンシンＩＩは、最初、魚類の脊髄から単離されて、配列決定され（Bern HA, Pearson D, Larson BA, Nishioka RS. 魚類尾部からの神経ホルモン:尾部神経分泌系。 I. 魚類の「尿生理学」と尾部神経分泌系。 Recent Prog. Horm. Res. (1985) 41, 533-552）、それ以来、種々の脊椎動物種および無脊椎動物種において見出されている。ヒトウロテンシンＩＩは、１ｐ３６．２１染色体に位置する単一の遺伝子からプレプロ形態で合成され、推定されるシグナルペプチド配列を異にする２つのｃＤＮＡスプライシング変種がヒト結腸腫瘍およびヒト胎盤から単離されている（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｏ９５３９９）。推定されるプロホルモン変換酵素（コンベルターゼ）二塩基性切断部位は、種間を通じて厳密に保存されている。成熟形１１アミノ酸ペプチドは、やはり厳密に保存されているＣ末端ジスルフィド架橋６アミノ酸ループを含有し、一方、成熟環状ペプチドのＮ末端部分は、種によってかなり変動することができる。
【非特許文献１】
Bern HA, Pearson D, Larson BA, Nishioka RS. 魚類尾部からの神経ホルモン:尾部神経分泌系。 I. 魚類の「尿生理学」と尾部神経分泌系。 Recent Prog. Horm. Res. (1985) 41, 533-552
【非特許文献２】
ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｏ９５３９９
【０００３】
ウロテンシンＩＩは、哺乳動物において強力で複雑な血行力学的作用を示す（Douglas SA, Sulpizio AC, Piercy V, Sarau HM, Ames RS, Aiyar NV, Ohlstein EH, Willette RN. 「ラット、マウス、イヌ、ブタ、マーモセットおよびかにくいざるから単離された血管組織におけるヒトウロテンシンＩＩの血管収縮活性の差異。」Br. J. Pharmacol. (2000) 131, 1262-1274； Douglas SA, Ashton DJ, Sauermelch CF, Coatney RW, Ohlstein DH, Ruffolo MR, Ohlstein EH, Aiyar NV, Willette R 「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管活性ペプチドである：ラット、マウス、イヌおよび霊長類における薬理学的特性確認。」J. Cardiovasc. Pharmacol. (2000) 36, Suppl 1:S163-6）。該ペプチドは、摘出哺乳動物動脈を効果的に収縮させる。その血管収縮力は、エンドセリン１のそれよりも１桁大きい。これらの作用は、少なくとも部分的に、ＧＰＲ−１４またはＳＥＮＲと名付けられたＧ蛋白質共役型受容体に対するウロテンシンＩＩの作用を介して取り次がれるように思われる（Ames RS ら「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管収縮剤であり、オーファン受容体ＧＰＲ１４のアゴニストである。」Nature (1999) 401, 282-6；Mori M, Sugo T, Abe M, Shimomura Y, Kurihara M, Kitada C, Kikuchi K, Shintani Y, Kurokawa T, Onda H, Nishimura O, Fujino M「ウロテンシンＩＩはＧ蛋白質共役型オーファン受容体ＳＥＮＲ（ＧＰＲ１４）の内因性リガンドである。」Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 265, 123-9；Liu Q, Pong SS, Zeng Z ら「ウロテンシンＩＩのＧ蛋白質共役型オーファン受容体ＧＰＲ１４の内因性リガンドとしての同定。」Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 266, 174-178）。ＧＰＲ１４は、動脈（静脈ではない）平滑筋細胞中で、心房および心室の心筋細胞表面で、膵臓、腎臓および脳で、発現されている。
【非特許文献３】
Douglas SA, Sulpizio AC, Piercy V, Sarau HM, Ames RS, Aiyar NV, Ohlstein EH, Willette RN. 「ラット、マウス、イヌ、ブタ、マーモセットおよびかにくいざるから単離された血管組織におけるヒトウロテンシンＩＩの血管収縮活性の差異。」Br. J. Pharmacol. (2000) 131, 1262-1274
【非特許文献４】
Douglas SA, Ashton DJ, Sauermelch CF, Coatney RW, Ohlstein DH, Ruffolo MR, Ohlstein EH, Aiyar NV, Willette R 「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管活性ペプチドである：ラット、マウス、イヌおよび霊長類における薬理学的特性確認。」J. Cardiovasc. Pharmacol. (2000) 36, Suppl 1:S163-6
【非特許文献５】
Ames RS ら「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管収縮剤であり、オーファン受容体ＧＰＲ１４のアゴニストである。」Nature (1999) 401, 282-6
【非特許文献６】
Mori M, Sugo T, Abe M, Shimomura Y, Kurihara M, Kitada C, Kikuchi K, Shintani Y, Kurokawa T, Onda H, Nishimura O, Fujino M「ウロテンシンＩＩはＧ蛋白質共役型オーファン受容体ＳＥＮＲ（ＧＰＲ１４）の内因性リガンドである。」Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 265, 123-9
【非特許文献７】
Liu Q, Pong SS, Zeng Z ら「ウロテンシンＩＩのＧ蛋白質共役型オーファン受容体ＧＰＲ１４の内因性リガンドとしての同定。」Biochem. Biophys. Res. Commun. (1999) 266, 174-178
【０００４】
血管収縮作用に加えて、ウロテンシンＩＩは、心房および心室の筋収縮に強く影響する（Russel FD, Molenaar P および O’Brien DM「試験管内のヒト心臓におけるウロテンシンＩＩの心臓刺激作用。」Br J Pharmacol (2001) 132, 5-9）。
【非特許文献８】
Russel FD, Molenaar P および O’Brien DM「試験管内のヒト心臓におけるウロテンシンＩＩの心臓刺激作用。」Br J Pharmacol (2001) 132, 5-9
【０００５】
ウロテンシンＩＩは、心線維芽細胞において（Tzandis A ら、「ウロテンシンＩＩはＧ（アルファ）ｑおよびＲａｓ依存性の経路を介して心線維芽細胞および信号を送る肥大型心筋細胞によるコラーゲン合成を刺激する。」J. Am. Coll. Cardiol. (2001) 37, 164A）、また新生仔筋細胞において（Zou Y, Nagai RおよびYamazaki T,「ウロテンシンＩＩは新生仔ラット由来培養心筋細胞において肥大反応を誘発する。」FEBS Lett (2001) 508, 57-60）、細胞の増殖、移動およびコラーゲン合成を刺激する。ウロテンシンＩＩは癌細胞株によって産生され、それの受容体もこれらの細胞で発現される（Takahashi K ら、「種々のヒト腫瘍細胞株におけるウロテンシンＩＩｍＲＮＡおよびウロテンシンＩＩ受容体ｍＲＮＡの発現ならびにＳＷ−１３副腎皮質癌細胞によるウロテンシンＩＩ様免疫反応性物質の分泌。」Peptides (2001) 22, 1175-9）。
【非特許文献９】
Tzandis A ら、「ウロテンシンＩＩはＧ（アルファ）ｑおよびＲａｓ依存性の経路を介して心線維芽細胞および信号を送る肥大型心筋細胞によるコラーゲン合成を刺激する。」J. Am. Coll. Cardiol. (2001) 37, 164A
【非特許文献１０】
Zou Y, Nagai RおよびYamazaki T,「ウロテンシンＩＩは新生仔ラット由来培養心筋細胞において肥大反応を誘発する。」FEBS Lett (2001) 508, 57-60
【非特許文献１１】
Takahashi K ら、「種々のヒト腫瘍細胞株におけるウロテンシンＩＩｍＲＮＡおよびウロテンシンＩＩ受容体ｍＲＮＡの発現ならびにＳＷ−１３副腎皮質癌細胞によるウロテンシンＩＩ様免疫反応性物質の分泌。」Peptides (2001) 22, 1175-9
【０００６】
ウロテンシンＩＩは、膵臓のグルコース刺激インスリン放出に変調を起させる（Silvestre RAら、「ウロテンシンＩＩによるインスリン放出の阻害−灌流ラット膵臓についての研究。」Horm Metab Res (2001) 33, 379-81）。
【非特許文献１２】
Silvestre RAら、「ウロテンシンＩＩによるインスリン放出の阻害−灌流ラット膵臓についての研究。」Horm Metab Res (2001) 33, 379-81
【０００７】
ウロテンシンＩＩの循環血中濃度の上昇が、高地肺水腫感受性の人および腎移植待機患者において検出される（Totsune K ら、「透析患者におけるウロテンシンＩＩの役割。」Lancet (2001) 358, 810-1）。
【非特許文献１３】
Totsune K ら、「透析患者におけるウロテンシンＩＩの役割。」Lancet (2001) 358, 810-1
【０００８】
ウロテンシンＩＩおよびそれの受容体は、脊髄および脳組織中に見出され、マウスへのウロテンシンＩＩの脳室内注入は行動変化を誘発する（Gartlon J ら、「ラットでのＩＣＶ投与後のウロテンシンＩＩの中枢作用。」Psychopharmacology (Berlin) (2001) 155, 426-33）。
【非特許文献１４】
Gartlon J ら、「ラットでのＩＣＶ投与後のウロテンシンＩＩの中枢作用。」Psychopharmacology (Berlin) (2001) 155, 426-33
【０００９】
従って、ウロテンシンＩＩの作用を遮断できる物質は、種々の疾患の処置に有用であることが判明すると期待される。ＷＯ−２００１／４５６９４は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤としてのある種のスルホンアミド類ならびにウロテンシンＩＩ不均衡に関連した疾患を治療するためのそれらの使用を開示している。ＷＯ−２００１／４５７００は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤としてのある種のピロリジン類ならびにウロテンシンＩＩ不均衡に関連した疾患を治療するためのそれらの使用を開示している。ＷＯ−２００１／４５７１１は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤としてのある種のピロリル誘導体およびピリジル誘導体ならびにウロテンシンＩＩ不均衡に関連した疾患を治療するためのそれらの使用を開示している。ＷＯ−２００２／００６０６は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤として有用なある種のビフェニル化合物を開示しており、ＷＯ−２００２／０２５３０も、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤として有用なある種の化合物を開示している。
【特許文献１】
ＷＯ−２００１／４５６９４
【特許文献２】
ＷＯ−２００１／４５７００
【特許文献３】
ＷＯ−２００１／４５７１１
【特許文献４】
ＷＯ−２００２／００６０６
【特許文献５】
ＷＯ−２００２／０２５３０
【００１０】
本発明は、新規物質であり、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤である１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体にある。ＥＰ４２８４３４は、ニューロキニンおよびサブスタンスＰ拮抗剤としてのある種のアルキルウレイドピリジン類を開示している。ＷＯ−９９／２１８３５は、Ｈ^＋−ＡＴＰアーゼおよび骨吸収阻害剤としてのある種のウレイドキノリン類を開示している。ＷＯ−０１／００９０８８は、ＣＣＲ−３受容体阻害剤としてのある種の置換ヘテロアリール尿素類を開示している。
【特許文献６】
ＥＰ４２８４３４
【特許文献７】
ＷＯ−９９／２１８３５
【特許文献８】
ＷＯ−０１／００９０８８
【発明の開示】
【００１１】
本発明は一般式１の化合物に関する。
【００１２】
【化１７】

式中、
Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−を表し；
Ｙは酸素、ＮＨを表し；
ｎは１又は２の数を表し；
Ｚは２、６、又は８位が低級アルキルでモノ−置換され、又は２位、６位又は２位、８位が低級アルキルでジ−置換されていてもよいキノリン−４−イル；７位が低級アルキルで置換されていてもよい[１,８]ナフチリジン−４−イル；２位がＲ^７Ｒ^８Ｎ−で置換されていてもよい、さらに６位が水素又は低級アルキルで置換されていてもよいピリジン−４−イルを表す；
Ｒ^１はナフタレン−１−イル；ナフタレン−２−イル；ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル；ベンジル、又は低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノで独立してフェニル環が置換されたモノ−、ジ−、又はトリ−置換ベンジル；フェニル、又は低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノで独立して置換されたモノ−、ジ−又はトリ−置換フェニルを表し；
Ｒ^２は水素、低級アルキル、アリールを表し、又はＲ^１とでＥ又はＺ幾何学異性体のスチリル基を形成し、それによってスチリル基のフェニル環が低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノで独立に置換されたモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニルであることができる；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、アルアルキルオキシ、低級アルケニルオキシを表し、さらにＲ^５は追加的にＲ^７Ｒ^８ＮＣＯを表し；Ｒ^４とＲ^５はフェニル環と共に１個又は２個の酸素原子を含む５員環又は６員環を形成してもよい；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して水素、低級アルキル、アリール、アルアルキルを表し、又は窒素と共にピロリジン、ピペリジン、又はモルホリン環を形成する；
および光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物；並びにこれらの医薬品として許容可能な塩、溶媒コンプレックス、および形態学的形状。
【００１３】
一般式１の定義において、用語「低級アルキル」は１乃至７個、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖基；又は３乃至６個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。低級アルキル基の好ましい例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００１４】
用語「低級アルキルオキシ」は式、低級アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、用語「低級アルキル基」は先に述べた意味を有する。好ましい例の低級アルキルオキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシである。
【００１５】
用語「低級アルケニルオキシ」は式、低級アルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、用語「低級アルケニル」は２乃至５個の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味する。低級アルケニルオキシの好ましい例はアリルオキシ又はプロペニルオキシである。
【００１６】
用語「アリール」はフェニル基又はナフチル基を意味し、これは１個又は１個以上の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基を任意に有し、置換基としてはシアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ等から独立に選ばれる。アリール基の好ましい例はフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、ナフタレン−１−イルおよびナフタレン−２−イルである。
【００１７】
用語「アルアルキル」は前に定義したものと同じ低級アルキル基を意味し、この基では１個の水素原子が前に定義したものと同じアリール基で代えられている。アルアルキル基の好ましい例はベンジルおよびフェニル環がヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルオキシ又はハロゲンで置換されたベンジルである。
【００１８】
用語「アルアルキルオキシ」は式、アルアルキル−Ｏ−基を意味し、この基で用語「アルアルキル」は前に定義した意味を有する。アルアルキルオキシの好ましい例はベンジルオキシおよびフェネチルオキシである。
【００１９】
本発明は一般式１の化合物の医薬品として許容可能な塩を包含する。このことはハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸等の無機酸又は有機酸との塩を包含し又は一般式１の化合物の場合には、アルカリ又は土類アルカリ塩基のような無機塩基との酸、例えばナトリウム、カリウム、又はカルシウム塩等、として存在する。
【００２０】
本発明は一般式１の化合物の様々な溶媒和コンプレックスを包含する。溶媒和は製造工程の段階で生じることができ、又は例えば一般式１の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。
【００２１】
本発明はさらに様々な形態学上の形状、例えば一般式１の化合物、それらの塩、さらに溶媒和コンプレックスの結晶形を包含する。特定の異形体はそれぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に包含される。
【００２２】
一般式１の化合物は１個又は１個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物の形でつくることが可能である。本発明はこれらの形のすべてを包含する。これらは立体選択的合成により、又はそれ自体既知の方法、すなわちカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化による混合物の分離により調製される。
【００２３】
一般式１の好ましい化合物は一般式２の化合物である。
【００２４】
【化１８】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｚ、およびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
【００２５】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式３の化合物である。
【００２６】
【化１９】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記一般式１に記載された意味を有する。
【００２７】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式４の化合物である。
【００２８】
【化２０】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ、Ｚおよびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
【００２９】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式５の化合物である。
【００３０】
【化２１】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ、Ｚおよびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
【００３１】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式６の化合物である。
【００３２】
【化２２】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ、Ｚおよびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
【００３３】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式７の化合物である。
【００３４】
【化２３】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
【００３５】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式８の化合物である。
【００３６】
【化２４】

式中、Ｐｈはフェニル；水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、またはシアノで独立に置換されたモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニルであり；およびＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
【００３７】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式９の化合物である。
【００３８】
【化２５】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
【００３９】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式１０の化合物である。
【００４０】
【化２６】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは上記一般式に記載された意味を有する。
【００４１】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式１１の化合物である。
【００４２】
【化２７】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
【００４３】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式１２の化合物である。
【００４４】
【化２８】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ、およびｎは一般式１に記載された意味を有する。
【００４５】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式１３の化合物である。
【００４６】
【化２９】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ、およびｎは一般式１に記載された意味を有する。
【００４７】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式１４の化合物である。
【００４８】
【化３０】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ、Ｙ、およびｎは一般式１に記載された意味を有する。
【００４９】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式１５の化合物である。
【００５０】
【化３１】

式中、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン環系の１位はＲ絶対立体化学構造を有し；およびＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｚ、およびｎは一般式１に記載された意味を有する。
【００５１】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは一般式１６の化合物である。
【００５２】
【化３２】

式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、独立に、水素または低級アルキルオキシであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＺは一般式１に記載された意味を有する。
【００５３】
上記一般式１の特に好ましい化合物の例を以下に示す：
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−(２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル−尿素
１−(２−{１−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−キノリン−４−イル−尿素
１−(２−{１−[２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−キノリン−４−イル−尿素
１−(２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−７,８−ジメトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[(Ｅ)−２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[(Ｅ)−２−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{６,７−ジメトキシ−１−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{６,７−ジメトキシ−１−[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{６,７−ジメトキシ−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{６,７−ジメトキシ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[３−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[３−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[２−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[２−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−ナフタレン−２−イルメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−ナフタレン−２−イルメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−フェノキシメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[３−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[３−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７,８−トリメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(４−クロロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(４−クロロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(２,３,４−トリメトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(２,３,４−トリメトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(３−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(３−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{３−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{３−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{３−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{３−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[５−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｇ]イソキノリン−６−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[５−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｇ]イソキノリン−６−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−２,３,８,９−テトラヒドロ−６Ｈ−[１,４]ジオキソノ[２,３−ｇ]イソキノリン−７−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−２,３,８,９−テトラヒドロ−６Ｈ−[１,４]ジオキソノ[２,３−ｇ]イソキノリン−７−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−ベンズヒドリル−５,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−ベンズヒドリル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−ベンズヒドリル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−ベンジル−５,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−ベンジル−５,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−５,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−５,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(１−フェニル−プロピル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(１−フェニル−プロピル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[(Ｒ)−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[(Ｒ)−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[(Ｒ)−１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[７−ベンジルオキシ−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−２−{２−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−エチル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチルアミド
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−２−{２−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−エチル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸プロピルアミド
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−２−{２−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−エチル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸ジメチルアミド
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(７−メチル−[１,８]ナフチリジン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル)−尿素
１−[２−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピリジン−４−イル]−３−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−尿素
１−[２−(ベンジル−メチル−アミノ)−６−メチル−ピリジン−４−イル]−３−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−[２−(メチル−フェニル−アミノ)−ピリジン−４−イル]−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−ピリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチルアミノ−１−イル−ピリジン−４−イル)−尿素
キノリン−４−イル−カルバミン酸２−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸２−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸３−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸３−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸３−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピルエステル
およびこれらの医薬品として許容可能な塩。
【００５４】
ここに記載した化合物類は、それらがウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を処置するために使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、肺線維症である。それらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防に、血管または心臓外科手術の、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患ならびにその他のウロテンシンＩＩまたはウロテインシＩＩ受容体の調節不全に関連した諸疾患の予防にも使用できる。
【００５５】
これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、液剤または懸濁剤として、噴霧剤などの経鼻形態で、あるいは坐剤などの経直腸形態で、投与できる。これらの化合物は、筋肉内、非経口的または静脈内投与形態で、たとえば注射液の形で、投与してもよい。
【００５６】
これらの医薬組成物は、式１の化合物ならびにそれらの医薬として許容しうる塩を、医薬品産業において有用な無機および／または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ（でんぷん）またはその誘導体、タルク、ステアリン酸、またはこれらの物質の塩類との組合せで、含有することができる。
【００５７】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状のポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤[sirupsはsyrupsのミスタイプ]の調製には、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどを使用する。注射剤は、たとえば、水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製する。坐剤は、天然油類または硬化油類、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状のポリオール類などを用いて調製する。
【００５８】
それらの組成物は、さらに、保存剤、安定化向上物質、粘度向上または調節物質、溶解性向上物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００５９】
一般式１の化合物は、１種以上の他の治療上有用な物質、たとえば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ピナシジル、クロマカリムなどのカリウムチャンネル活性化薬；ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、タソサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；ボセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、シタキシセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどの抗高脂血症薬；高血圧、脈管疾患または上に列挙したその他の諸疾患の治療に役立つその他の治療薬と併用してもよい。
【００６０】
用量は、広い範囲内で変動しうるが、特定の状況に適合したものであるべきである。一般に、経口形態での１日用量は、体重約７０ｋｇの成人１人当り約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量を、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与するのが好ましい。通例通り、小児は、体重および年齢に適合したより低い用量を摂取すべきである。
【００６１】
一般式１の化合物は、当業者に一般的に知られている諸方法を用い、下記に概略を示した一般的反応順序に従って調製できる。簡単明瞭にするために、ときには、一般式１の化合物に導く可能な合成ルートのうちの若干のみを記載する。
【００６２】
一般式１の化合物の合成には、図式Ａ〜Ｅに示した一般的合成ルートを採用できる。場合により、種々の基（Ｒ^１〜Ｒ^９、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ）のいずれかが図式Ａ〜Ｅに示した組立て（アセンブリ）に適合しないことがあり、その場合には保護基の使用が必要となるであろう。保護基の使用は当業界において周知である（たとえば「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981参照）。保護を必要とする特別な基は、アミン類（アミドまたはカルバメートとして保護）、アルコール類（エステルまたはエーテルとして保護）およびカルボン酸類（エステルとして保護）である。この論述のため、必要なだけの保護基がいつでも使用できる状態にあると想定されたい。
【非特許文献１５】
「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981参照
【００６３】
図式Ａ〜Ｃにおける一般構造Ｉの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン類および１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピン類は、市販されていて入手可能であるかまたは当業界において周知の方法によってラセミ体または光学活性体として調製する。たとえば、それらは、対応するフェニルエチルアミン類またはフェニルプロピルアミン類と適当なカルボン酸とから誘導されたアミド類のＰＯＣｌ_３またはＰＣｌ_５の作用のもとでの閉環縮合反応と、それに続くＮａＢＨ_４などの還元剤による処理によって、調製できる（Whaley WM, Govindachari TR「ビシュラー・ナピエラルスキ反応による３，４−ジヒドロイソキノリン類および関連化合物の調製。」Org. React. (1951) 6, 74-106；Finkelstein J, Chiang E, Brossi A「有力な降圧剤としての１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，２，３，３，４，４−ヘプタメチル−６，７−ジメトキシイソキノリンおよび関連化合物の合成。」J. Med. Chem. (1971) 14, 584-588；Ukaji Z, Shimizu Y, Kenmoku Y, Ahmend A, Inomata K「キラル補助剤として酒石酸エステルを用いた３，４−ジヒドロイソキノリンＮ−オキシドへのジアルキル亜鉛の接触不斉付加。」Bull. Chem. Soc. Jpn. (2000), 73, 447-452；Zheng W, Nikulin VI, Konkar AA, Vansal SS, Shams G, Feller DR, Miller DD「２−アミノ−４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン類；新規選択的β３遮断剤。」J Med Chem (1999), 42, 2287-2294）。実質的にエナンチオマーとして純粋な１−置換−２−テトラヒドロイソキノリンおよび１−置換−２−テトラヒドロベンゾアゼピン誘導体が、類似方法によって調製される（Polniaszek R.P.ら、J. Am. Chem. Soc (1989) 111, 4859-4863）。この不斉合成の鍵となる工程は、ビシュラー・ナピエルスキ反応によって得られるキラルイミニウムイオンの水素化物による立体選択的還元である。（Ｒ）−１−置換−２−テトラヒドロイソキノリン誘導体の調製のためには、基質に内在するキラリティーを市販の（Ｒ）−（＋）−α−フェネチルアミンから導く。
【非特許文献１６】
Whaley WM, Govindachari TR「ビシュラー・ナピエラルスキ反応による３，４−ジヒドロイソキノリン類および関連化合物の調製。」Org. React. (1951) 6, 74-106
【非特許文献１７】
Finkelstein J, Chiang E, Brossi A「有力な降圧剤としての１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，２，３，３，４，４−ヘプタメチル−６，７−ジメトキシイソキノリンおよび関連化合物の合成。」J. Med. Chem. (1971) 14, 584-588
【非特許文献１８】
Ukaji Z, Shimizu Y, Kenmoku Y, Ahmend A, Inomata K「キラル補助剤として酒石酸エステルを用いた３，４−ジヒドロイソキノリンＮ−オキシドへのジアルキル亜鉛の接触不斉付加。」Bull. Chem. Soc. Jpn. (2000), 73, 447-452
【非特許文献１９】
Zheng W, Nikulin VI, Konkar AA, Vansal SS, Shams G, Feller DR, Miller DD「２−アミノ−４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン類；新規選択的β３遮断剤。」J Med Chem (1999), 42, 2287-2294）
【非特許文献２０】
Polniaszek R.P.ら、J. Am. Chem. Soc (1989) 111, 4859-4863
【００６４】
図式ＡまたはＢに従い、一般式Ｉの適当な１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピンを適当に保護されたハロゲン化アミノアルキルＩＩまたはハロゲン化ヒドロキシアルキルＩＩＩによってＮ−アルキル化する。保護基を除去すると、アミンＩＶまたはアルコールＶが得られる。中間体ＩＶまたはＶをさらに段階的に、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化剤で処理し、つぎにナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基の存在下に適当なアミンＶＩと反応させて、一般式１の最終化合物を合成する。これにより、一般式１において、ＹがそれぞれＮＨまたはＯであり、ｎ、Ｘ、ＺおよびＲ^１〜Ｒ^６が一般式１における定義通りである最終化合物ＶＩＩおよびＶＩＩＩが得られる。
【００６５】
【化３３】

【００６６】
【化３４】

【００６７】
一般式１の化合物の別の合成経路は図式Ｃに説明される。この方法では、一般構造式ＩＸのカルボン酸が例えばＤＭＦなどの極性非プロトン溶媒中でＤＰＰＡを用いて処理することによってアシルアジドに変換される。この粗アシルアジドはトルエンなどの不活性溶媒中で熱転移して対応するイソシアナートにする。この粗イソニアナートを一般構造式ＩＶのアルキルアミン又は一般構造式Ｖのアルキルアルコールと反応させてｎ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ^１〜Ｒ^６が一般式１で定義された通りの目的化合物ＶＩＩ又はＶＩＩＩを得る。
【００６８】
一般式１の化合物の別の合成経路は図式Ｄで説明される。ここでは、一般構造式Ｉの１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンがＮａＨＣＯ_３またはジ−イソプロピルエチルアミンなどのスカベンジャー塩基の存在下、ＴＨＦなどの非プロトン溶媒中の一般構造式Ｘの化合物（Russell RKら「チオフェン合成９抗高血圧剤としてのチエノピリミジンジオン誘導体 J Med Chem 1988, 31, 1786-1793）でＮ−アルキル化され、ｎ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ^１〜Ｒ^６が一般式１において定義された通りの目的化合物ＸＩが合成される。
【非特許文献２１】
Russell RKら「チオフェン合成９抗高血圧剤としてのチエノピリミジンジオン誘導体 J Med Chem 1988, 31, 1786-1793
【００６９】
【化３５】

【００７０】
一般構造式Ｘの必要な中間体の製造は図式Ｅに説明される。図式ＥにおいてＹ、Ｚおよびｎは一般式１で定義された意味を有し、Ｈａｌはクロリドなどのハロゲン原子を表す。市場で入手できる又はよく知られている一般構造式ＶＩのヘテロアリールアミンを市場で入手できる又はよく知られているイソシアナート、又はクロロぎ酸ハロアルキルと反応させる。又別の方法ではヘテロアリールカルボン酸ＩＸから得られるイソシアナートの反応によって一般構造式Ｘの化合物が合成される。
【００７１】
【化３６】

【００７２】
本発明の上述した一般的記載は以下の多数の実施例でさらに説明されるが本発明の範囲を少しも限定するものではない。
【実施例】
【００７３】
略号リスト：
ＡｃＯＨ酢酸
ＢＳＡ牛血清アルブミン
ＣＤＩカルボニルジイミダゾール
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミド
ＥＤＴＡエチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
Ｈｅｘヘキサン
ＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィ
ＨＶ高真空下条件
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＡＨ水素化リチウムアルミニウム
ＭｅＯＨメタノール
ｍｉｎ分
ＭＨｚメガヘルツ
ＮａＨＭＤＳナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
ＮＭＲ核磁気共鳴
ｐｐｍ 100万分の1
ＰＢＳリン酸緩衝化食塩水
ＰｙＢＯＰ (べンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ室温
ｓａｔ．飽和
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ｔ_Ｒ保持時間
【００７４】
諸反応は、通例どおり、風乾した容器中、窒素ガスなどの不活性雰囲気下で実施する。溶媒は販売者から受け取ったままで使用する。蒸発は、減圧下、温浴５０℃でロータリーエバポレーターを用いて実施する。ＬＣ−ＭＳキャラクタリゼーションは、ＦｉｎｎｉｇａｎＨＰ１１００プラットフォームを用い、ＥＳＩイオン化モードで、ＮａｖｉｇａｔｏｒＡＱＡ検出器による陽イオンを検出するようにして、実施する。分析のための液体クロマトグラフィー分離は、寸法４．６×３０ｍｍのＣ１８カラムで、０．５％の蟻酸を含有する水中で６分間に２〜９５％の勾配を示すＣＨ_３ＣＮからなる移動相を用い、流速０．４５ｍＬ／分で実施する。保持時間（ｔ_Ｒ）は分で表わす。ＴＬＣは、塗被ずみシリカゲル６０Ｆ_２５４ガラス支持プレート（メルク）を用いて実施する。分取ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ／Ｇｉｌｓｏｎプラットホーム上で、寸法２１×６０ｍｍのＣ１８カラムを用い、０．５％の蟻酸を含有する水中の２〜９５％のＣＨ_３ＣＮ勾配からなる移動相を用いて、実施する。
【００７５】
実施例Ａ中間体の製造
Ａ１．（４−フルオロ−ベンジル ) −６ , ８−ジメトキシ−１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン．
【化３７】

２− ( ３ , ５−ジメトキシ−フェニル ) −エチルアミン .
ＴＨＦ（３０ｍＬ）にＬｉＡｌＨ_４（１．７６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に、１,３−ジメトキシ−５−(２−ニトロ−ビニル)−ベンゼン（２．４３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ；Gairaud CB, Lappin GR, J Org Chem 1953, 18, 1)を含むＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を０℃で滴下する。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、さらに４時間還流温度で撹拌する。反応混合物に２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ)を引き続き添加して冷却し、常温で１５分間撹拌する。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色油状の表示化合物を得る。
【００７６】
Ｎ− [ ２− ( ３ , ５−ジメトキシ−フェニル ) −エチル ] −２− ( ４−フルオロ−フェニル ) −アセトアミド．
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン(１．０１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ(５０ｍＬ）の溶液に４−フルオロフェニル酢酸(８６０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．１７ｇ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で１４時間撹拌し、水（６０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出する。有機相を一緒にしてから塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、７：３）によって精製し、黄色油状の表示化合物を得る。
【００７７】
１− ( ４−フルオロ−ベンジル ) −６，８−ジメトキシ−１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン．
ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中にＮ−[２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−２−(４−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(４０４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３(３５０μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３０分間還流温度で撹拌する。減圧下で濃縮し残留油を得、この残留油をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させる。この溶液にＮａＢＨ_４（３４０ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を０℃で少量づつ添加する。この反応混合物を室温に暖めてから１４時間撹拌する。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で４回抽出する。一緒にした有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥、ろ過し、さらに減圧下で濃縮する。残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、茶褐色油の表示化合物を得る。
【００７８】
実施例Ａ２−Ａ４.
実施例Ａ１の方法により次の出発物質を準備する：
Ａ２. １−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ３. １−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ４. １−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【００７９】
Ａ５ . １− [ ２− ( ４−フルオロ−フェニル ) −エチル ] −６ , ８−ジメトキシ−１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化３８】

【００８０】
Ｎ− [ ２− ( ３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル ] −３− ( ４−フルオロ−フェニル ) −プロピオンアミド .
２−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン(１．２０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、３−(４−フルオロフェニル)プロピオン酸(１．１１３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．７７ｇ）およびＤＩＰＥＡ(２．６１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で１４時間撹拌する。水（６０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮する。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、７：３）で精製し、黄色油状物の表示化合物を得る。
【００８１】
１− [ ２− ( ４−フルオロ−フェニル ) −エチル ] −６ , ８−ジメトキシ−１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン .
ＣＨ_３ＣＮ(１２ｍＬ）中にＮ−[２−(３，５−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド（１．２５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液にＰＯＣｌ_３(１．０４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を還流温度で３０分間撹拌する。減圧下で濃縮して残存油を得、これをＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に溶かす。この溶液にＮａＢＨ_４（１．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を少量づつ加え、この反応混合物を室温に温めてから１４時間撹拌する。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２(４×４０ｍＬ）で抽出する。有機相を一緒にして無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮する。残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、褐色油状物の表示化合物を得る。
【００８２】
実施例Ａ６−Ａ７.
実施例Ａ５の方法に従って次の出発物質を用意する。
Ａ６. １−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ７. １−[２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【００８３】
Ａ８ . ６ , ７−ジメトキシ−１− [ ２− ( ３−メトキシ−フェニル ) −エチル ] −１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン .
【化３９】

【００８４】
Ｎ− [ ２− ( ３ , ４−ジメトキシ−フェニル ) −エチル ] −３− ( ３−メトキシ−フェニル ) −プロピオンアミド .
ＴＨＦ(２０ｍＬ）中に３−(３−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸（１．１９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）と３−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．３３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を含む縣濁液に２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミン（１．２０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で１４時間撹拌する。混合物をＨ_２Ｏ(１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）に注入する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、１０％クエン酸および飽和塩化ナトリウム溶液でもって連続的に洗浄する。得られた有機層を減圧下で濃縮し表示化合物を得る。
【００８５】
６ , ７−ジメトキシ−１− [ ２− ( ３−メトキシ−フェニル ) −エチル ] −１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン .
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にＮ−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−３−(３−メトキシ−フェニル)−プロピオン−アミドを含む溶液に、ＰＯＣｌ_３（４．９１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間還流する。室温に冷却後溶媒を減圧下で除去する。得られた油状物をメタノール（２０ｍＬ）で処理し再び蒸発させる。残存物を０℃に冷却した無水メタノール(４０ｍＬ）に溶解させてから０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１．２１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を少量づつ添加する。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次に蒸発させる。この残存物に水（１５０ｍＬ）を加える。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出する。一緒にした抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して表示化合物を得る。
【００８６】
実施例Ａ９−Ａ４５
実施例Ａ８の方法に従って次の出発物質を用意する：
Ａ９．１−[(Ｅ)−２−(２，３−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ１０．１−[(Ｅ)−２−(２，４−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ１１．１−[(Ｅ)−２−(２，５−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ１２．１−[２−(２，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ１３．１−[２−(２，５−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ１４．１−[２−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ１５．１−[２−(３，４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ１６．１−[２−(３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ１７．１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ１８．６，７−ジメトキシ−１−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ１９．６，７−ジメトキシ−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ２０．６，７−ジメトキシ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ２１．６，７−ジメトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ２２．１−(２，５−ジメトキシ−ベンジル)−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ２３．１−(２，６−ジクロロ−ベンジル)−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ２４．１−(３，４−ジフルオロ−ベンジル)−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ２５．１−(３，４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７,８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ２６．１−(３，４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ２７．１−(３，４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−４,４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ２８．１−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ２９．１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ３０．１−(４−クロロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ３１．１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ３２．１−ベンズヒドリル−６,７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ３３．１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−６,７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ３４．１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ３５．６−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−２,３,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｇ]−イソキノリン
Ａ３６．６,７−ジメトキシ−１−(１−フェニル−プロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ３７．６,７−ジメトキシ−１−(２,３,４−トリメトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ３８．６,７−ジメトキシ−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ３９．６,７−ジメトキシ−１−(３−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ４０．６,７−ジメトキシ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ４１．６,７−ジメトキシ−１−ナフタレン−２−イルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ４２．６,７−ジメトキシ−１−フェノキシメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ４３．７−ベンジルオキシ−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ４４．１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ４５．１− ( ３ , ４−ジメトキシ−ベンジル ) −７ , ８−ジメトキシ−２ , ３ , ４ , ５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ [ ｃ ] アゼピン．
【００８７】
【化４０】

【００８８】
３− ( ３ , ４−ジメトキシ−フェニル ) −プロピオンアミド．
ドライＴＨＦ(１７５ｍＬ）中に３(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオン酸（１０．０ｇ、４７,６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、窒素下、ＴＥＡ（７．３ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、クロロぎ酸エチル(５．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を滴下する前に−１０℃に冷却する。−１０℃で撹拌（２０分）後、ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中に水酸化アンモニウム（２５％水溶液、１０５ｍｌ）を加え、この混合物を−１５℃で３０分間、次いで室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、それから一緒にした有機抽出物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液と塩水で洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥、ろ過、濃縮して無色固体の表示化合物を得る。
【００８９】
３− ( ３ , ４−ジメトキシ−フェニル ) −プロピルアミン．
３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオンアミド(１１．１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ(４００ｍｌ）の溶液を、ＬｉＡｌＨ_４（４．０２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）の撹拌、氷冷した縣濁液にゆっくりと添加する。添加が完了したら混合物を還流温度で２時間撹拌する。０℃に冷却後、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）とＮａＯＨ１Ｎ（５ｍＬ）を滴下し過剰の水素化物を分解させる。縣濁液をろ過し蒸発させる。残存物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）間に分離する。有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液と塩水で洗浄してから無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、さらに減圧下で濃縮し黄色油状物の表示化合物を得る。
【００９０】
２− ( ３ , ４−ジメトキシ−フェニル ) −Ｎ− [ ３− ( ３ , ４−ジメトキシ−フェニル ) −プロピル ] −アセトアミド．
３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピルアミン（１２．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、(３,４−ジメトキシ−フェニル)−塩化アセチル(１３．８ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２８ｍＬ）の溶液を滴下する。窒素下、室温で１３時間撹拌後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を無水ＭｇＳＯ_４の上で乾燥、ろ過し、溶剤を蒸発させる。残存物をトルエンで洗浄、乾燥させてベージュ色の固体の表示化合物を得る。
【００９１】
１− ( ３ , ４−ジメトキシ−ベンジル ) −７ , ８−ジメトキシ−２ , ３ , ４ , ５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ [ ｃ ] アゼピン．
無水アセトニトリル（１８５ｍＬ）中に２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−Ｎ−[３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−プロピル]−アセトアミド（６．１６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（４．９５ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を含む混合液を、窒素下、還流温度で４時間撹拌する。冷却後この反応混合物を蒸発し、残存物をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に溶かす。溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（４．３１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を少量づつ加える。窒素下０℃で２時間撹拌後、この反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出する。有機抽出物を一緒にして塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥、ろ過、濃縮し、粗油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９／１）から黄色油状物の表示化合物を得る。
【００９２】
Ａ４６．１− [ ２− ( ２ , ３−ジフルオロ−フェニル ) −エチル ] −６ , ７−ジメトキシ−１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン．
【化４１】

【００９３】
３− ( ２ , ３−ジフルオロ−フェニル ) −プロピオン酸．
２,３−ジフルオロ−ケイ皮酸(２．９４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１００ｍＬ）の縣濁液にＰｄ（炭素上に１０％、５０ｍｇ）を加え、この混合物を水素（７．５バール）で１５時間処理する。縣濁物をセライトに通してろ過し、溶媒を蒸発して表示化合物を得る。
【００９４】
１− [ ２− ( ２ , ３−ジフルオロ−フェニル ) −エチル ] −６ , ７−ジメトキシ−１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン．
実施例Ａ８の方法に従い、３−(２,３−ジフルオロ−フェニル−プロピオン酸および２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミンからこの化合物を用意する。
【００９５】
実施例Ａ４７．
実施例Ａ４６の方法に従い、次の出発物質を用意する。
Ａ４７．１−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
Ａ４８．１− ( ３ , ４−ジクロロ−ベンジル ) −６−メトキシ−１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸ジメチルアミド．
【００９６】
【化４２】

【００９７】
２− ( ４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル ) −ビニルアミン．
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中にＬＡＨ（８．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を含む撹拌縣濁液を氷浴中で冷却し、４−ベンジルオキシ−３−メトキシニトロスチレン（１５．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３００ｍＬ）の溶液を滴下する。緑色の反応混合物を０．５時間を越えて室温に温め、それから４時間還流する。灰色の反応混合物を、水（８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）、および水（２４ｍＬ）で連続して処理する。得られた灰色の縣濁液を５０℃で２０分間撹拌する。得られた黄色縣濁液をろ過し、残存物をＥｔＯＡｃで洗浄する。ろ液を一緒にして蒸発し黄色油状の表示化合物を得る。この化合物はさらに精製せずに用いる。
【００９８】
Ｎ− [ ２− ( ４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル ) −ビニル ] −２− ( ３ , ４−ジクロロ−フェニル ) −アセトアミド．
３,４−ジクロロフェニル酢酸（１０．６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）および２−(４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニルアミン(１２．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）の混合物をDean-Stark装置で１７時間還流温度で加熱する。反応を室温に冷却するまで行う。ろ過して黄色結晶物の表示化合物を得る。この濾液を再びDean-Stark装置にて還流温度で１６時間加熱し、それから室温に冷却する。ろ過して２回目の黄色結晶物の表示化合物を得る。この２つのバッチから得られた表示化合物を一緒にし、さらに精製せずに用いる。
【００９９】
７−ベンジルオキシ−１− ( ３ , ４−ジクロロ−ベンジル ) −６−メトキシ−１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン．
Ｎ−[２−(４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−ビニル]−２−(３,４−ジクロロ−フェニル)−アセトアミド(１３．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）の縣濁液に、ホスホロキシクロリド(phosphoroxychloride)（８．１ｍＬ、１３．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。得られた白色縣濁液を加熱還流し、得られた黄色溶液を還流温度で３時間加熱する。暗黄色の溶液を冷却し、さらに蒸発させて黄色油にする。この油をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に入れ、さらに蒸発してオレンジ色の固形物を得る。この物質をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に再び溶かし、溶液を０℃に冷却する。ＮａＢＨ_４（３．６１ｇ、９５ｍｍｏｌ）を少量づつ添加すると気体の放出と激しい発熱が伴う。得られた白色縣濁液を室温で１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相を水と塩水で洗浄し、蒸発させて淡黄色油状物の表示化合物を得る。この化合物はさらに精製せずに用いる。
【０１００】
１− ( ３ , ４−ジクロロ−ベンジル ) −６−メトキシ−１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール．
７−ベンジルオキシ−１−(３，４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン(１４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ)を含むＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および１,２−ジクロロベンゼン(３０ｍＬ）の溶液に、木炭上の５０％Ｐｄ（５００ｍｇ）を添加する。反応容器を常圧の窒素、さらに水素でフラッシュする。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をハイフロ（Hyflo）に通してろ過し、蒸発してベージュ色の固体の表示化合物を得る。この化合物はさらに精製することなく用いる。
【０１０１】
１− ( ３ , ４−ジクロロ−ベンジル ) −７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 tert −ブチルエステル．
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−オール（９．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（３０ｍＬ）の溶液に、１ＭＮａＯＨ（３０ｍＬ）水溶液とジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（６．７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた褐色の溶液を室温で３０分間撹拌し、得られる黄色溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分離し、有機相を水、塩水で続けて洗浄し、それから蒸発して黄色油の表示化合物を得る。この化合物はさらに精製せずに用いる。
【０１０２】
１− ( ３ , ４−ジクロロ−ベンジル ) −６−メトキシ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(４．４５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加える。得られる黄色溶液を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）の飽和水溶液に注ぐ。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥、ろ過、蒸発し黄色油状物の表示化合物を得る。ＭｅＯＨから晶析することにより精製を行う。蒸発した母液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：Ｅｔ２Ｏ、９：１）の際の追加物質に使う。
【０１０３】
７−シアノ−１− ( ３ , ４−ジクロロ−ベンジル ) −６−メトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
新鮮な乾燥４Ａモレキュラーシーブ上に置いた１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０ｇ、１７ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液を、２０分間アルゴンで気泡を発生させて脱酸素する。この溶液を、アルゴンの雰囲気下、シアン化亜鉛（４．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の脱酸素縣濁液に添加する。得られる淡褐色の縣濁液を１２０℃の油浴中に置く。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１．０ｇ）を添加し、褐色の反応混合液を１２０℃で２時間撹拌する。反応混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３飽和水溶液とに分離する。この混合液をハイフロ（Hyflo）に通してろ過する。水性相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相を塩水で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過、蒸発させる。得られる黄色油は一部が固体化する。混合物をろ過しＥｔ_２Ｏで洗浄して白色結晶の表示化合物を得る。ろ液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：４）により追加の白色表示化合物を得る。
【０１０４】
１− ( ３ , ４−ジクロロ−ベンジル ) −６−メトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２ , ７−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
７−シアノ−１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を含むベンジルアルコール（１０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（３．００ｇ）を添加し、この反応混合物を１６０℃で０．５時間撹拌する。この反応混合物を室温に冷却し、２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で分離する。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、蒸発させて黄色の油状物を得る。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨが１９：１のシリカゲルをもつクロマトグラフィーに通して黄色固体の表示化合物を得る。
【０１０５】
１− ( ３ , ４−ジクロロ−ベンジル ) −７−ジメチルカルバモイル−６−メトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２,７−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(０．３５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ塩酸塩（４９３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。淡黄色の縣濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥、ろ過、蒸発し表示化合物を得る。
【０１０６】
１− ( ３ , ４−ジクロロ−ベンジル ) −６−メトキシ−１ , ２ , ３ , ４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸ジメチルアミド．
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−７−ジメチルカルバモイル−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む４ＭのＨＣｌジオキサン溶液を０℃で１時間撹拌する。この反応混合液を蒸発させて白色固体の表示化合物を得る。
【０１０７】
実施例Ａ４９−Ａ５０．
実施例Ａ４８の方法に従い次の出発物質を用意する：
Ａ４９．１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルアミド
Ａ５０．１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸プロピルアミド
【０１０８】
実施例Ａ５１−Ａ５２．
Polniaszek R.Pら、J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 4859-4863の方法に従いエナンチオマーの純粋な出発物質を用意する。
Ａ５１．（Ｒ)−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
Ａ５２．（Ｒ)−１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−1,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【０１０９】
中間体の製造実施例Ｂ．
Ｂ１ . ( ２−ブロモ−エチル ) −カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
【化４３】

１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）にＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加え、得られる溶液を２０℃に冷却する。２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（２５．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を一度に加え、その後でジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２６．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２．５時間撹拌する。ＭｅＯＨをロータリーエバポレーターで除去し、それから水性縣濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１７５ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相を５％のクエン酸水溶液（３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥、蒸発し表示化合物を得る。
【０１１０】
Ｂ２． ( ３−クロロ−プロピル ) −カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
【化４４】

この化合物を３−クロロプロピルアミンから実施例Ｂ１に類似する方法で合成する。
【０１１１】
中間体の製造．実施例Ｃ．
Ｃ１．４−アミノ−２−メチルキノリン．
【化４５】

この物質は市場から入手可能である。
【０１１２】
Ｃ２．４−アミノ−ピリジン．
【化４６】

この物質は市場から入手可能である。
【０１１３】
Ｃ３．４−アミノ−キノリン．
【化４７】

この化合物をShinkai H ら、「４−アミノキノリン類：鎮痛活性に関する新規ノシセプチン拮抗薬」、J. Med. Chem. (2000) 43, 4667-4677に記載されている方法に従って市販の４−ニトロキノリンＮ−オキシドからつくる。
【０１１４】
Ｃ４．４−アミノ−６ , ７ , ８ , ９−テトラヒドロ−キノリン．
【化４８】

【０１１５】
６ , ７ , ８ , ９−テトラヒドロ−キノリン−Ｎ−オキシド．
５,６,７,８−テトラヒドロキノリン（２．６６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液を添加する。０．５時間後混合物を真空中で蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２(７５ｍＬ）に再溶解する。溶液をＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）とクエン酸（１０％、２０ｍＬ）で洗浄、乾燥、蒸発させて表示化合物を得る。
【０１１６】
４−ニトロ−６ , ７ , ８ , ９−テトラヒドロ−キノリン−Ｎ−オキシド．
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−Ｎ−オキシド（２９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＨＮＯ_３（１００％、０．５ｍＬ）とＨ_２ＳＯ_４（９８％、０．７ｍＬ）の混合物で処理する。この混合物を、８０℃に２時間加熱し、氷（１００ｇ）に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥、蒸発させて、表示化合物を得る。
【０１１７】
４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−キノリン．
実施例Ｃ３の方法に従って４−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−キノリン−Ｎ−オキシドを用意する。
【０１１８】
Ｃ５．４−アミノ−７−メチル− [ １ , ８ ] −ナフチリジン .
【化４９】

Barlin GB, Tan WL, 「抗マラリア薬Ｉ１,８−ナフチリジン類」、 Aust J Chem (1984) 37, 1065-1073、 Radivov R, Haimova M, Simova E 「オルソ−リチウム化反応による４−アミノ−３−ピリジルおよび４−アミノ−５−ピリミジルアリールケトン類並びに関連化合物の合成」、Synthesis (1986), 886-891に記載された方法に従って用意する。
【０１１９】
Ｃ６．キノリン−４−カルボン酸．
【化５０】

この物質は市販品として入手可能である。
【０１２０】
Ｃ７．２−メチル−キノリン−４−カルボン酸．
【化５１】

Brasyunas VBらの「キノリン−４−カルボン酸およびその誘導体の合成」、Chem. Heterocycl. Compd. (engl. Transl.) (1988) 670-673に記載されている方法に従ってイサチンをアセトンと反応させてこの化合物を用意する。
【０１２１】
Ｃ８．２− ( ベンジル−メチル−アミノ ) −イソニコチン酸．
【化５２】

２−クロロ−ピリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ベンジルメチルアミン(２３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に１２時間加熱する。残存物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（３×５ｍＬ）で抽出する。水相をｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ（６×５ｍＬ）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、蒸留させて表示化合物を得る。
【０１２２】
Ｃ９．２− ( ベンジル−メチル−アミノ ) −６−メチル−イソニコチン酸．
【化５３】

実施例Ｃ８に類似の方法で２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボン酸をベンジルメチルアミンと反応させてこの化合物を用意する。
【０１２３】
Ｃ１０．２− ( メチル−フェニル−アミノ ) −イソニコチン酸．
【化５４】

実施例Ｃ８に類似する方法により２−クロロ−ピリジン−４−カルボン酸をＮ−メチルアニリンと反応させてこの化合物を用意する。
【０１２４】
Ｃ１１．２−ピロリジン−１−イル−イソニコチン酸．
【化５５】

実施例Ｃ８に類似する方法に従って２−クロロ−ピリジン−４−カルボン酸とピロリジンとの反応によりこの化合物を用意する。
【０１２５】
実施例Ｄ．中間体の製造
Ｄ１．１− ( ２−クロロ−エチル ) −３− ( ２−メチル−キノリン−４−イル ) −尿素
【化５６】

４−アミノ−２−メチルキノリン（実施例Ｃ１、１２．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４８０ｍＬ）の溶液に、２−クロロエチルイソシアナート(１０．２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を室温で添加する。この反応混合物を室温で４０時間撹拌する。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加え、それから撹拌をさらに１時間続ける。反応混合物を蒸発させ残存物をＣＨ_２Ｃｌ_２に入れる。有機相を１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）と共に振り、それから得られた沈殿物をろ過して集める。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）、および水（４×１００ｍＬ）で洗浄する。得られた固体をＨＶ下室温で１４時間乾燥して表示の化合物を得る。
【０１２６】
Ｄ２．１− ( ３−クロロ−プロピル ) −３− ( ２−メチル−キノリン−４−イル ) −尿素．
【化５７】

Ｄ１に類似する方法で４−アミノ−２−メチルキノリン（実施例Ｃ１）と３−クロロプロピルイソシアナートから表示の化合物を用意する。
【０１２７】
Ｄ３．１− ( ２−クロロ−エチル ) −３− ( キノリン−４−イル ) −尿素．
【化５８】

Ｄ１の方法に類似して４−アミノ−２−キノリン（実施例Ｃ３）と２−クロロエチルイソシアナートから表示の化合物を用意する。
【０１２８】
Ｄ４．１− ( ３−クロロ−プロピル ) −３− ( キノリン−４−イル ) −尿素．
【化５９】

方法Ｄ１に類似して４−アミノ−２−キノリン（実施例Ｃ３）と３−クロロプロピルイソシアナートから表示の化合物を用意する。
【０１２９】
Ｄ５．１− ( ２−クロロ−エチル ) −３− ( ピリジン−４−イル ) −尿素．
【化６０】

方法Ｄ１に類似して４−アミノ−ピリジン(実施例Ｃ２）と２−クロロエチルイソシアナートから表示の化合物を用意する。
【０１３０】
Ｄ６．１− ( ２−クロロ−エチル ) −３− ( ７−メチル− [ １ , ８ ] −ナフチリジン−４−イル ) −尿素．
【化６１】

方法Ｄ１に類似して、４−アミノ−７−メチル−[１,８]−ナフチリジン（実施例Ｃ５）と２−クロロエチルイソシアナートから表示の化合物を用意する。
【０１３１】
最終生成物の製造
実施例１.
１− { ２− [ １− ( ４−フルオロ−ベンジル ) −６ , ８−ジメトキシ−３ , ４−ジヒドロ− 1 Ｈ −イソキノリン−２−イル ] −エチル } −３− ( ２−メチル−キノリン−４−イル ) −尿素 .
【化６２】

１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−１,２.３,４−テトラヒドロ−イソキノリン(実施例Ａ１、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）の溶液に、１−(２−クロロ−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル）−尿素（実施例Ｄ１、４３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３４．６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａｌ（２．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を密封したフラスコ内にて７５℃で５日間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、それから残存物を準備したＨＰＬＣで精製し表示の化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１：１）ｔ_Ｒ＝０．９３分、ｍ/ｚ＝５２９．３（Ｍ＋１）
【０１３２】
実施例２−６.
次の表に記載された追加の実施例を実施例Ａ１〜Ａ４および実施例Ｄ１またはＤ３から出発して実施例１の方法を用いてつくる。
【表１】

【０１３３】
【表２】

【０１３４】
実施例７.
１− ( ２− { １− [ ２− ( ４−フルオロ−フェニル ) −エチル ] −６ , ８−ジメトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル } −エチル ) −３− ( ２−メチル−キノリン−４−イル）−尿素 .
【化６３】

１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例Ａ５、１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、１−（２−クロロ−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル）−尿素（実施例Ｄ１、８３．６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）に溶解する。ＴＥＡ（６６．２μＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を密封フラスコ内にて７５℃で５日間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残存物を用意したＨＰＬＣで精製し表示の化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１：１）ｔ_Ｒ＝１．１１分、ｍ/ｚ＝５４３．５（Ｍ＋１）
【０１３５】
実施例８−９.
下記表に記載した追加実施例を実施例Ａ５〜Ａ７およびＤ１またはＤ３から出発して実施例７の方法を用いて行う。
【０１３６】
【表３】

【０１３７】
実施例１３.
１− { ２− [ １− ( ４−フルオロ−ベンジル）−６ , ７−ジメトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ] −エチル } −３− ( ２−メチル−キノリン−４−イル）−尿素 .
【化６４】

１−(４−フルオロベンジル)−６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例Ａ３１、０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、１−(２−クロロエチル)−３−(２−メチルキノリン−４−イル）−尿素（実施例Ｄ１、０．１８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、固体ＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を密封フラスコ内で７０℃にて５日間撹拌する。この混合物を蒸発し、そして残存物を用意したＨＰＬＣで精製し表示の化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１：１）ｔ_Ｒ＝１．１０分、ｍ/ｚ＝５２９．１９（Ｍ＋１）
【０１３８】
実施例１４−１０５.
次表に記載した追加実施例を実施例Ａ１〜Ａ５２および実施例Ｄ１〜Ｄ５から出発し、実施例１３の方法を用いて製造する。
【０１３９】
【表４】

【０１４０】
【表５】

【０１４１】
【表６】

【０１４２】
【表７】

【０１４３】
【表８】

【０１４４】
【表９】

【０１４５】
【表１０】

【０１４６】
【表１１】

【０１４７】
【表１２】

【０１４８】
実施例１０６.
１− { ２− [ １− ( ４−フルオロ−ベンジル ) −６ , ７−ジメトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ] −エチル } −３− ( ７−メチル− [ １ , ８ ] ナフチリジン−４−イル）−尿素 .
【化６５】

【０１４９】
１０６ . １ . { ２− [ １− ( ４−フルオロ−ベンジル ) −６ , ７−ジメトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ] −エチル } −カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル .
１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例Ａ３１、１．０５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例Ｂ１、０．９４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡを添加する。この反応混合物を密封フラスコ内にて７０℃で５日間撹拌する。室温に冷却後反応混合物を蒸発、乾固し、残存物を用意したＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。
【０１５０】
１０６ . ２１− { ２− [ １− ( ４−フルオロ−ベンジル ) −６ , ７−ジメトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ] −エチル } −３− ( ７−メチル− [ １ , ８ ] ナフチリジン−４−イル ) −尿素 .
{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０６．１、０．２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む氷酢酸（１ｍＬ）の溶液に、濃塩酸（０．１ｍＬ）を加える。５分後に反応混合物をＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で分配する。有機相を蒸発させる。残存物を取り出しＤＭＳＯ（２ｍＬ）に入れ、ＣＤＩ(０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、４−アミノ−７−メチル−[１,８]−ナフチリジン（実施例Ｃ５、０．１９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に２Ｍ、１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）を加える。反応混合物を蒸発させ、残存物を用意したＨＰＬＣで精製し表示化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ_２Ｏ、１：１）ｔ_Ｒ＝０．９２分、ｍ/ｚ＝５３０．３（Ｍ＋１）
【０１５１】
実施例１０７.
１− { ２− [ １− ( ４−フルオロ−ベンジル）−６ , ７−ジメトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ] −エチル } −３− ( ５ , ６ , ７ , ８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル ) −尿素 .
【化６６】

{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０６.１、０．２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ)を含む氷酢酸（１ｍＬ）の撹拌溶液に、濃塩酸（０．１ｍＬ）を添加する。５分後、反応混合物をＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）間に分配する。有機相を蒸発させる。残存物を取り出し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に入れ、ＣＤＩ（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に４−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン（実施例Ｃ４、０．１９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。この得られた溶液にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦＦ中に２Ｍ、１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に加える。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、それからＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）を加える。反応混合物を蒸発させ、残存物を用意したＨＰＬＣで精製し表示の化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ_２Ｏ、１：１）ｔ_Ｒ＝０．９２分、ｍ/ｚ＝５１９．３（Ｍ＋１）
【０１５２】
実施例１０８.
１− [ ２− ( ベンジル−メチル−アミノ ) −ピリジン−４−イル ] −３− { ２− [ １− ( ４−フルオロ−ベンジル ) −６ , ７−ジメトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ] −エチル } −尿素 .
【化６７】

１０８ . １ベンジル− ( ４−イソシアナート−ピリジン−２−イル ) −メチル−アミン .
２−(ベンジル−メチル−アミノ)−イソニコチン酸（実施例Ｃ８、７８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加える。５分後にＤＰＰＡ（９７５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間、２０℃で１２時間撹拌を続ける。反応を氷（１０ｇ）で冷やしＥｔ_２Ｏ（６×３０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機相をＮａＨＣＯ_３（２×１５ｍＬ）の飽和液および水（２×１０ｍＬ）で続けて洗浄し、それから真空中で加熱なしに蒸発させる。残存物をドライトルエン(１６ｍ）に溶解し、加熱させて２時間還流する。得られる溶液は表示の化合物をさらに分離せずに用いる。
【０１５３】
１０８．２１− [ ２− ( ベンジル−メチル−アミノ ) −ピリジン−４−イル ] −３− { ２−
[ １− ( ４−フルオロ−ベンジル ) −６ , ７−ジメトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ] −エチル } −尿素．
{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０６．１、０．２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加する。２時間後に反応混合物を蒸発させＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）の間に分配させる。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させる。残存物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、ベンジル−(４−イソシアナート−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン（実施例１０８．１、９５.７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２ｍＬ）の新しく出来たての溶液に添加する。この混合物を２０℃で１５時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、ＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ_２Ｏ、１：１）ｔ_Ｒ＝０．７３分、ｍ/ｚ＝５８４．３（Ｍ＋１）
【０１５４】
実施例１０９−１１１.
下記の表に示す追加実施例を実施例１０６．１および実施例Ｃ９〜Ｃ１１から出発して実施例１０８の方法を用いておこなう。
【０１５５】
【表１３】

【０１５６】
実施例１１２.
１− { ２− [ １− ( ４−フルオロ−ベンジル ) −６ , ７−ジメトキシ−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ] −エチル } −３− ( ２−メチルアミノ−１−イル−ピリジン−４−イル ) −尿素 .
【０１５７】
【化６８】

１−[２−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピリジン−４−イル]−３−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−尿素（実施例１０８、０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（炭素上に１０％、２０ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ、０．２ｍＬ）を添加する。この溶液に水素を０．５時間通し、溶液を水素雰囲気下で１５時間撹拌する。溶液をろ過、蒸発し表示化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ_２Ｏ、１：１）ｔ_Ｒ＝０．７７分、ｍ/ｚ＝５３４．０９（Ｍ＋１）
【０１５８】
実施例１１３.
( キノリン−４−イル ) −カルバミン酸２− ( ６ , ７−ジメトキシ−１−フェネチル−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルエステル .
【０１５９】
【化６９】

【０１６０】
１１３．１．２− ( ６ , ７−ジメトキシ−１−フェネチル−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ) −エタノール .
６，７−ジメトキシ−１−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン(実施例Ａ２１、５９．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（２８．３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロピラン（３ｍＬ）の溶液をＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、それから反応混合物を密封フラスコ内にて９０℃で５日間加熱する。反応混合物を蒸発させて乾固し、残存物を用意したＨＰＬＣで精製して表示化合物を得る。
【０１６１】
１１３．２．（キノリン−４−イル ) −カルバミン酸２− ( ６ , ７−ジメトキシ−１−フェネチル−３ , ４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル ) −エチルエステル .
２−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エタノール（実施例１１３．１、２９．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＣＤＩ（２８．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加する。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、それから４−アミノ−キノリン（実施例Ｃ３、１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。この得られた溶液にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に２Ｍ、２１８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を一度に添加する。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＨ_２Ｏ/ＡｃＯＨ（９：１、０．４ｍＬ）を添加する。反応混合物を蒸発させ残存物を用意したＨＰＬＣで精製し表示化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭｅＣＮ/Ｈ_２Ｏ、１：１）ｔ_Ｒ＝１．１７分、ｍ/ｚ＝５１２．１９（Ｍ＋１）
【０１６２】
実施例１１４−１２０.
実施例Ａ１〜Ａ５２および実施例Ｃ１〜Ｃ３から出発し、実施例１１３の方法を用いて下記表に記載の追加実施例を行う。
【０１６３】
【表１４】

【０１６４】
実施例１２１
試験管内生物学的特性決定
ウロテンシンＩＩの作用に対する一般式１の化合物の阻害活性は、下記の試験法を用いて証明できる。
【０１６５】
１）ヒト［１２５Ｉ］ウロテンシンＩＩの横紋筋肉腫細胞株への結合の阻害
ヒト由来ＴＥ−６７１横紋筋肉腫細胞（ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株＃ＡＣＣ−２６３）を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ（Breu Vら、新規合成非ペプチドＥＴ_ＡおよびＥＴ_Ｂ拮抗剤Ｒｏ−４６−２００５の試験管内特性決定。FEBS Lett. 1993, 334, 210-214）を改変した方法により、ヒト［^１２５Ｉ］ウロテンシンＩＩの全細胞結合を行う。
【０１６６】
アッセイは、ポリプロピレン製マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号４４２５８７）上、２５ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）、１．０％ＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号４１６４４）および０．５％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ画分Ｖ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）を含有するダルベッコの改良イーグル培地、ｐＨ７．４（ＧＩＢＣＯＢＲＬ、カタログ番号３１８８５−０２３）２５０μＬ中で実施する。懸濁させた３０万個の細胞を、２０ｐＭヒト［^１２５Ｉ］ウロテンシンＩＩ（ＡｎａｗａＴｒａｄｉｎｇＳＡ、ヴァンゲン、スイス、２１３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および種々濃度の無標識拮抗物質とともに、２０℃で４時間ゆるやかな振盪下にインキュベートする。それぞれ１００ｎＭ無標識Ｕ−ＩＩを含むおよび含まない試料から、極小および極大結合を導く。４時間のインキュベーションののち、細胞をＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６００５１７４）で濾過する。フィルタープレートを乾燥し、つぎに、シンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０、カタログ番号６０１３６２１）５０μＬを各ウエルに加える。マイクロプレートカウンター（ＰａｃｋａｒｄＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ）でフィルタープレートの計数を行う。
【０１６７】
試験化合物はすべて１００％ＤＭＳＯに溶解させ、希釈する。アッセイへの添加に先立ち、アッセイ緩衝液への１０倍希釈を行う。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１．０％であり、この濃度は当該結合を妨害しないことが見出されている。［^１２５Ｉ］ヒトＵ−ＩＩの特異的結合を５０％阻害する拮抗物質の濃度をＩＣ５０値と定義する。特異的結合は、上記極大結合と極小結合との差である。無標識ヒトＵ−ＩＩについて、０．２０６ｎＭというＩＣ５０値が見出される。本発明の化合物は、このアッセイにおいて、１〜１００００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値をもつことが見出される。いくつかの具体例は、下表に示すＩＣ５０をもつ。
【０１６８】
【表１５】

【０１６９】
２）摘出ラット大動脈弓のヒトウロテンシンＩＩ誘発収縮の阻害：
成獣ウィスターラットを麻酔し（ＣＯ_２吸入）、瀉血する。大動脈弓を摘出し、切開し、３ｍｍのリング３つを切取る。より近位のものをリング＃１、より遠位のものをリング＃３とする。各リングを、３７℃に保ったクレプス−ヘンゼライト液（ｍＭ単位で：ＮａＣｌ１１５、ＫＣｌ４．７、ＭｇＳＯ_４１．２、ＫＨ_２ＰＯ_４１．５、ＮａＨＣＯ_３２５、ＣａＣｌ_２２．５、グルコース１０；ｐＨ７．４）を満たした１０ｍＬの摘出臓器浴中に懸垂させ、９５％Ｏ_２−５％ＣＯ_２ガスを通す。リングを力トランスデューサに接続し、等尺性張力を記録する（ＥＭＫＡＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＳＡ、パリ、フランス）。リングを静止張力３ｇまで牽引する。試験化合物または溶媒（ＤＭＳＯ、１０μＬ）とともに２０分間インキュベートしたのち、累積量のヒトウロテンシンＩＩ（１０^−１１Ｍ〜１０^−６Ｍ）を加える。無標識ヒトＵ−ＩＩについて１．０９±０．１ｎＭというＥＣ５０値が見出される。試験化合物の機能阻害効力を、式ｐＤ_２′＝Ｌｏｇ（ＣＲ−１）−Ｌｏｇ［Ｂ］（ここに、ＣＲは拮抗物質なし／ありの極大作用の比であり、［Ｂ］は拮抗物質の濃度である）に従ってｐＤ_２′を算出することにより、評価する。いくつかの具体例は、下表に示したｐＤ_２′値をもつ。
【０１７０】
【表１６】

Claims

一般式１の化合物、

式中、
Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−を表し；
Ｙは酸素、ＮＨを表し；
ｎは１又は２の数を表し；
Ｚは２、６、又は８位が低級アルキルでモノ−置換され、又は２、６又は２、８位が低級アルキルでジ−置換されていてもよいキノリン−４−イル；７位が低級アルキルで置換されていてもよい[１,８]ナフチリジン−４−イル；２位がＲ^７Ｒ^８Ｎ−で置換されていてもよいピリジン−４−イル、さらに６位が水素又は低級アルキルで置換されていてもよいピリジン−４−イルを表す；
Ｒ^１はナフタレン−１−イル；ナフタレン−２−イル；ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル；ベンジル、又は低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノで独立してフェニル環が置換されたモノ−、ジ−又はトリ−置換ベンジル；フェニル、又は低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノで独立して置換されたモノ−、ジ−又はトリ−置換フェニルを表し；
Ｒ^２は水素、低級アルキル、アリールを表し、又はＲ^１とでＥ又はＺ幾何学異性体のスチリル基を形成し、それによってスチリル基のフェニル環が低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノで独立して置換されたモノ−、ジ−、又はトリ−置換フェニルであることができる；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、アルアルキルオキシ、低級アルケニルオキシを表し、さらにＲ^５は追加的にＲ^７Ｒ^８ＮＣＯを表し；Ｒ^４とＲ^５は一緒にフェニル環とで１個又は２個の酸素原子を含む５員又は６員環を形成することができる；
Ｒ^７およびＲ^８は独立して水素、低級アルキル、アリール、アルアルキルを表し、又は窒素と共にピロリジン、ピペリジン、又はモルホリン環を形成する；
および光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物；並びにこれらの医薬品として許容可能な塩、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状。
一般式２の化合物、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｚ、およびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
一般式３の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ、およびＺは上記一般式１に記載された意味を有する。
一般式４の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ、Ｚおよびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
一般式５の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ、Ｚおよびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
一般式６の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｙ、Ｚおよびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
一般式７の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
一般式８の化合物、

式中、
Ｐｈはフェニル；水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、またはシアノで独立して置換されたモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニルであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
一般式９の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
一般式１０の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは上記一般式に記載された意味を有する。
一般式１１の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは上記一般式１に記載された意味を有する。
一般式１２の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ、およびｎは一般式１に記載された意味を有する。
一般式１３の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ、およびｎは一般式１に記載された意味を有する。
一般式１４の化合物、

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ、Ｙ、およびｎは一般式１に記載された意味を有する。
一般式１５の化合物、

式中、
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン環系の１位はＲ絶対立体化学構造を有し；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｚ、およびｎは一般式１に記載された意味を有する。
一般式１６の化合物、

式中、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、独立して、水素または低級アルキルオキシであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＺは一般式１に記載された意味を有する。
請求項１乃至１６のいずれか１つに記載の化合物：
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−(２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−キノリン−４−イル−尿素
１−(２−{１−[２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−キノリン−４−イル−尿素
１−(２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−７,８−ジメトキシ−１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[(Ｅ)−２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[(Ｅ)−２−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−ビニル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,３−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{６,７−ジメトキシ−１−[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{６,７−ジメトキシ−１−[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{６,７−ジメトキシ−１−[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(２−{６,７−ジメトキシ−１−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル}−エチル)−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[３−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[３−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[２−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[２−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(１−ベンジル−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−ナフタレン−２−イルメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−ナフタレン−２−イルメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−[２−(６,７−ジメトキシ−１−フェノキシメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−[３−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピル]−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−[３−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(２,６−ジクロロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７,８−トリメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(４−クロロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(４−クロロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(２,３,４−トリメトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(２,３,４−トリメトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(３−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(３−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(４−メトキシ−ベンジル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{３−[３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{３−[３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{３−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{３−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{３−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[５−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｇ]イソキノリン−６−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[５−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−[１,３]ジオキソロ[４,５−ｇ]イソキノリン−６−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−２,３,８,９−テトラヒドロ−６Ｈ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｇ]イソキノリン−７−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−２,３,８,９−テトラヒドロ−６Ｈ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｇ]イソキノリン−７−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−ベンズヒドリル−５,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−ベンズヒドリル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−ベンズヒドリル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−ベンジル−５,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[１−ベンジル−５,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−５,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−５,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(１−フェニル−プロピル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−ピリジン−４−イル−尿素
１−{２−[６,７−ジメトキシ−１−(１−フェニル−プロピル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−４,４−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[(Ｒ)−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[(Ｒ)−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−キノリン−４−イル−尿素
１−{２−[(Ｒ)−１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[７−ベンジルオキシ−１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−尿素
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−２−{２−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−エチル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチルアミド
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−２−{２−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−エチル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸プロピルアミド
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−６−メトキシ−２−{２−[３−(２−メチル−キノリン−４−イル)−ウレイド]−エチル}−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸ジメチルアミド
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(７−メチル−[１,８]ナフチリジン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル)−尿素
１−[２−(ベンジル−メチル−アミノ)−ピリジン−４−イル]−３−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−尿素
１−[２−(ベンジル−メチル−アミノ)−６−メチル−ピリジン−４−イル]−３−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−[２−(メチル−フェニル−アミノ)−ピリジン−４−イル]−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−尿素
１−{２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチル}−３−(２−メチルアミノ−１−イル−ピリジン−４−イル)−尿素
キノリン−４−イル−カルバミン酸２−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸２−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸２−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−エチルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸３−(１−ベンジル−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸３−(６,７−ジメトキシ−１−フェネチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−プロピルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸３−[１−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−６,８−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピルエステル
キノリン−４−イル−カルバミン酸３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−６,７−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−プロピルエステル
およびこれらの医薬品として許容可能な塩。
ウロテンシンＩＩまたはウロテンシンＩＩ受容体の調節不全に関連する疾患、特に、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症のような血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための請求項１乃至１７のいずれか一つの化合物、および通常の担体物質、および補助剤を含む医薬組成物。
バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術の、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患の治療のための請求項１乃至１７のいずれか一つの化合物、および通常の担体物質、および補助剤を含む医薬組成物。
高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術の、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病の治療のための他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至１７のいずれか一つの化合物の使用。
請求項１８乃至２０のいずれか一つに記載の疾患の治療のためにＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、α−アドレナリン拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、ＴＮＦアルファ拮抗薬、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータのような他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至１７のいずれか１つに記載の一種またはそれ以上の化合物の使用。
上に記載された通りの発明。