AT401873B - Antikonzeptionsmittel für weibliche primaten auf basis von aromatasehemmern - Google Patents

Description

AT 401 873 B

Eine Schwangerschaft bei Primaten einschliesslich Menschen tritt ein, wenn sich eine befruchtete Eizelle in der Uterusschleimhaut implantiert hat. Im Verlauf des weiblichen Zyklus kommt es gesteuert durch die Hypophysenvorderlappenhormone FSH und LH zur Follikelreifung und zum Eisprung (Ovulation), worauf die Eizelle in den Trichter des Eileiters entlassen wird. Trifft eine Samenzelle auf das Ovum, erfolgt die Befruchtung. Für seinen Weg durch den Eileiter in den Uterus benötigt das befruchtete Ei 3-4 Tage. Während dieser Zeit entwickelt es sich über eine Reihe von Teilungsvorgängen zum Blastocysten, der etwa 7 Tage nach der Befruchtung in das Uterusgewebe implantiert wird.

Die klassische hormonelle Antikonzeption (die "Pille") beruht auf der Hemmung der Ovulation. Bei den verwendeten Präparaten handelt es sich um eine Kombination von synthetischen Gestagenen und Oestro-genen, die über einen negativen Feed-back-Mechanismus die Sekretion der gonadotropen Hormone LH und FSH und damit die Follikelreifung und den Eisprung hemmen.

Die sogenannte "Minipille" besteht aus niedrig dosiertem Gestagen. Kontrazeptiva dieser Art greifen nicht inhibierend in den Zyklus ein, sondern stimulieren die Produktion von Cervixschleim und verändern dessen physikalische Beschaffenheit so, dass die Spermien ihn nicht mehr passieren können. Diese Form der Antikonzeption beruht ausschliesslich auf einer durch physikalische Veränderung des Cervixschleims hervorgerufenen mechanischen Barriere und ist deshalb weniger sicher als die Einnahme von Ovulationshemmern, andererseits aber mit weniger Risiken (Nebenwirkungen) verbunden.

Sehr wünschenswert wäre es, wenn man die Vorteile der "Pille" - grosses Mass an Sicherheit - mit denen der "Minipille" - keine Beeinflussung des weiblichen Zyklus - verbinden könnte.

Wir haben nun gefunden, dass es überraschenderweise möglich ist, durch Verabreichung von bestimmten Aromatasehemmern an weibliche Primaten einschliesslich Menschen eine zuverlässige Antikonzeption zu bewirken und dabei den menstruellen Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen nicht zu beeinflussen.

Substanzen, die das Enzym Aromatase hemmen, sind bereits bekannt, u.a. auch das erfindungsgemäss verwendete Fadrozol aus EP 0 165 904 A2, die die Verwendung von substituierten lmidazo[1,5-a]-pyridinderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten beschreibt, die auf Aromatasehemmung ansprechen, wie z.B. Gynäkomastie und Mammakarzinom. Weiterhin sind ähnliche Aromatasehemmer bereits als Antifertilitätsmittel für Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter vorgeschlagen worden (s. z.B. EP 340 153 A1, Seite 3, Zeilen 5-6 oder EP 0 356 673 A2). In allen diesen Fällen soll der Aromatasehemmer jedoch dazu dienen, den Oestrogenspiegel des weiblichen Säugers so zu senken, dass neben der Implantation auch die Ovulation gehemmt wird. Es bedarf keiner weiteren Erklärung, dass der weibliche Zyklus dabei - genau wie bei der klassischen "Pille" - massiv beeinflusst wird.

Im Gegensatz dazu betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von bestimmten Aromatasehemmern, und zwar von bestimmten substituierten lmidazo[1,5-a]pyridinderivaten zur Herstellung von Mitteln zur Empfängnisverhütung (Antikonzeption) bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt. Die kontrazeptive Wirkung der Aromatasehemmer ist reversibel, d.h. nach deren Absetzung kann bei den behandelten Primaten bereits im nächsten Zyklus eine Schwangerschaft eintreten. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die die Aromatasehemmer in einer solchen Dosierung enthalten, dass bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhütet wird, ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird, was bedeutet, dass der menstruelle Zyklus im wesentlichen so verläuft wie dieser ohne Gabe der Aromatasehemmer verlaufen würde. Es kommt nicht zu einer durch Gabe des Aromatasehemmers bedingten wesentlichen Zyklusstörung, einer Hinausschiebung oder Vorverschiebung der Menstruation.

Zur Empfängnisverhütung wird der Aromatasehemmer maximal nur so hoch dosiert, dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt.

Die Absoluthöhe der für die antikonzeptive Wirkung erforderlichen Tagesdosen hängt ganz von der Alt des verwendeten Aromatasehemmers ab. Bei den erfindungsgemäss verwendeten, hochaktiven Aromatasehemmern liegen die Tagesdosen in der Regel zwischen 0,05 mg bis 30 mg, bezogen auf ein Individuum von etwa 60 kg Körpermasse, wobei bevorzugt Einzeldosen von 0,01 mg bis 20 mg verabreicht werden.

Unter "Primaten" sind - gemäss üblicher Definition - Halbaffen, Affen und Menschen zu verstehen. Weibliche Primaten zeichnen sich dadurch aus, dass sie alle über eine sehr ähnliche Reproduktiv-Endokrinologie verfügen, die sehr grosse Unterschiede zur Reproduktiv-Endokrinologie anderer Säugetiere, z.B. von Nagetieren, aufweist.

Die erfindungsgemässe antikonzeptionelle Wirkung von Aromatasehemmern bei Primaten kann z.B. mittels folgender Versuchsanordnung festgestellt werden:

Weibliche Affen werden in der fruchtbaren Phase des Zyklus mit erwiesenermassen fruchtbaren männlichen 2

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Artgenossen kohabitiert. Nach der Ovulation werden die weiblichen Tiere mit einem Aromatasehemmer behandelt. Unter den gleichen experimentellen Bedingungen wird eine nicht mit Testsubstanz behandelte Kontrolle durchgeführt und die Inzidenz von Schwangerschaften in der Behandlungsgruppe mit der in der unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Zur Beurteilung der Regelmässigkeit des Zyklus werden während der gesamten Versuchsdauer geeignete Parameter, z. B. Basaltemperatur, Hormonspiegel, wie Serum-Hormonspiegel, insbesondere der Serum-Progesteronspiegel, und/oder das Eintreten der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt gemessen. Ferner können Parameter des nachfolgenden Zyklus, beispielsweise das Einsetzen der Menstruation, die Länge der lutealen Phase und/oder die Follikelfunktion herangezogen werden um nachzuweisen, dass der menstruelle Zyklus der mit einem erfindungsgemäss verwendeten Aromatasehemmer behandelten Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt. Im Falle einer erfindungsge-mässen Verwendung der Aromatasehemmer tritt bei den behandelten Primaten keine Schwangerschaft auf, und der menstruelle Zyklus verläuft im wesentlichen mit der gewohnten Regelmässigkeit (d.h. im wesentlichen wie ohne Gabe von Aromatasehemmern), was beispielsweise daraus hervorgeht, dass die Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt eintritt, die Länge des Zyklus, die Länge der lutealen Phase, das Progesteron-Profil und/oder die Follikelfunktion beim nachfolgenden Zyklus im wesentlichen unbeeinflusst bleiben.

Die minimale effektive Dosis, die für die erfindungsgemässe Verwendung eines Aromatasehemmers erforderlich ist, kann experimentell, z. B. an Affen, bestimmt werden, beispielsweise durch folgende Versuchsanordnungen: a) Die Gesamtdosis des verabreichten Aromatasehemmers wird so weit reduziert bis keine antikonzepti- ve Wirkung mehr beobachtet wird, d.h. bis ein signifikanter Teil der Tiere schwanger wird; und/oder b) Die Behandlungsdauer wird so weit reduziert, bis keine kontrazeptive Wirkung mehr beobachtet wird, d.h. bis ein signifikanter Teil der Tiere oder alle Tiere schwanger werden.

Definitionsgemäss ist die minimale Dosis die niedrigste Dosis an Wirkstoff, die zu einer gegenüber der unbehandelten Kontrolle signifikant reduzierten Schwangerschaftsinzidenz führt.

Signifikant bedeutet signifikant nach den gängigen Methoden der Statistik, z.B. Student’s t-Test.

Die Applikationsdauer der erfindungsgemäss verwendeten Aromatasehemmer ist so zu wählen, dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen nicht beeinflusst wird. Beispielsweise kann die Applikation nach der Ovulation beginnen, z.B. zwei bis drei Tage nach der Ovulation, und über von etwa fünf bis sechs Tagen bis etwa gegen Ende des Zyklus dauern.

Unter ''Aromatasehemmern" sind Substanzen zu verstehen, die das Enzym Aromatase (= Oestrogen-synthetase) hemmen, welches für die Umwandlung von Androgenen zu Oestrogenen verantwortlich ist. Bei der vorliegenden Erfindung handelt es sich um selektive Aromatasehemmer, d.h. solche, die ausser der Aromatasehemmung möglichst keine weiteren, unerwünschten Hemmwirkungen auf die Biosynthese anderer Steroidhormone, wie Gestagene, Androgene, Gluco- und Mineralocorticoide, aufweisen und z.B. keine adrenale Hypertrophie induzieren.

Unter Aromatasehemmern sind insbesondere solche Substanzen zu verstehen, die bei der Bestimmung der in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität ICso-Werte von 10~5 M oder kleiner, insbesondere 10~6 oder kleiner, vorzugsweise 10"7 M oder kleiner und vor allen Dingen 10"8 M oder kleiner aufweisen.

Die in vitro-Hemmung der Aromataseaktivität kann z.B. mit den Methoden, die in J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) oder in J. Enzyme Inhib. 4, 169 (1990) beschrieben sind, gezeigt werden. Ferner können ICso-Werte für die Aromatasehemmung z.B. in vitro mit einer "direct product isolation" Methode, welche die Hemmung der Umwandlung von 4-14C-Androstendion zu 4-14C-Oestron in menschlichen plazentalen Mikro-somen betrifft, erhalten werden.

In erster Linie sind unter Aromatasehemmern solche Substanzen zu verstehen, für welche die minimale effektive Dosis bei der in vivo-Aromatasehemmung bei 10 mg/kg oder darunter, insbesondere 1 mg/kg oder darunter, vorzugsweise 0,1 mg/kg oder darunter und vor allen Dingen 0,01 mg/kg oder darunter beträgt.

Die in vivo Aromatasehemmung kann z.B. nach folgender Methode bestimmt werden [s. J. Enzyme Inhib. 4, 179 (1990)]; Androstendion (30 mg/kg subkutan) wird allein bzw. zusammen mit einer erfindungsgemäss verwendeten Verbindung (oral oder subkutan) 4 Tage lang an nicht geschlechtsreife weibliche Ratten verabreicht. Nach der vierten Anwendung werden die Ratten getötet, die Uteri isoliert und gewogen. Die Aromatasehemmung wird bestimmt durch das Ausmass, in dem die durch die Verabreichung von Androstendion allein verursachte Uterushypertrophie durch die gleichzeitige Verabreichung der erfindungsgemäss verwendeten Verbindung unterdrückt bzw. verringert wird.

Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 3

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wie bereits in EP 0 165 904 A2 als racemisches 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin (= Fadrozol) bzw. in Form von dessen Antipoden beschrieben.

Pharmazeutisch anwendbare Salze der oben angegebenen Verbindung sind pharmazeutisch anwendbare re Säureadditionssalze.

Pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze sind in erster Linie diejenigen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, z.B. starken Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Hydroxybernstein-, Wein-, Zitro-20 nen-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Pamoa-, Glukon-, Nikotin-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Halogenbenzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure; oder mit anderen sauren organischen Substanzen, z.B. Ascorbinsäure. Ferner können pharmazeutisch anwendbare Salze auch z.B. mit Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, gebildet werden. 25 Bei der oben genannten Einzelverbindung sind jeweils ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze mit umfasst.

Die angegebene Einzelverbindung kann - sowohl in freier Form als auch in Salzform - auch in Form von Hydraten vorliegen, oder ihre Kristalle können z.B. das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen. Alle diese Formen sind von der vorliegenden Erfindung mit umfasst. 30 Die genannte Einzelverbindung enthält wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie kann daher als R- oder S-Enantiomer sowie als Enantiomerengemisch davon, etwa als Racemat, auftreten. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung aller dieser Formen.

Die Erfindung betrifft vor allen Dingen die Verwendung von 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin (= Fadrozol) oder einem pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalz 35 davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der optischen Antipoden der oben genannten Verbindung, (a) <-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin und (b) ( + )-5-(p-Cyanopheny 1)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo{1,5-a]pyridin, insbesondere des (-)-Antipoden (a), oder eines phar-40 mazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Empfängnisverhütung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im wesentlichen unbeeinflusst bleibt. Wie oben ausgeführt können Aromatasehemmer zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Hemmung der Fertilization oder Implantation bei weiblichen Primaten verwendet werden, ohne dass dabei der weibliche Zyklus 45 wesentlich beeinflusst wird. —

Bei den erfindungsgemäss herstellbaren pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie peroralen oder rektalen, ferner zur transdermalen, sublingualen, sowie zur parenteralen, beispielsweise intravenösen, subkutanen und intramuskulären, Verabreichung. Entsprechende Dosiseinheitsformen, insbesondere zur peroralen und/oder sublingualen Verabreichung, z.B. Dragees, Tabletten oder so Kapseln, enthalten vorzugsweise von 0,01 mg bis 20 mg, insbesondere von 0,1 mg bis 10 mg einer der obengenannten Verbindungen oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen. Dabei beträgt der Anteil des Wirkstoffs in solchen pharmazeutischen Präparaten zwischen 0,001 % und 60 %, vorzugsweise zwischen 0,1 % und 20 %. Für pharmazeutische Präparate zur oralen Verabreichung sind geeignete Hilfsmittel insbesondere 55 Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate, und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, Bindemittel, wie Stärke z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Hydroxypropyl-cellulose, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinyl-pyrrolidon, 4

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Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Cellulose, z.B. in kristalliner, besonders in mikrokristalliner Form, und/oder Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Cellulose und/oder Polyethylenglykol.

Dragee-Kerne können mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen werden, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, oder Lacklösungen in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellu-losephthalat, verwendet.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls mit Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten öligen Hilfsstoffen, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren und/oder antibakterielle Mittel zugefügt sein können. Ferner können Kapseln verwendet werden, die leicht zerbissen werden können, um durch die so stattfindene sublinguale Aufnahme des Wirkstoffes eine möglichst rasche Wirkung zu erzielen.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrund-masse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Geeignete Formulierungen für die transdermale Anwendung enthalten den Wirkstoff zusammen mit einem Trägermittel. Vorteilhafte Trägermittel umfassen absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösungsmittel, die dazu dienen, die Passage durch die Haut des Wirts zur erleichtern. Ueblicherweise haben transdermale Systeme die Form einer Bandage, die eine Stütze, ein den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit Trägermitteln enthaltendes Vorratsbehältnis, gegebenenfalls eine Trenneinrichtung, die den Wirkstoff in einer gesteuerten und festgelegten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum auf die Haut des Wirts abgibt, sowie Mittel zur Befestigung des Systems auf der Haut umfasst.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat, oder Triglyceride verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten.

Den pharmazeutischen Präparaten, insbesondere den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen, können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.

Die beanspruchte Erfindung wird im nachfolgenden Test sowie den hierauf folgenden Beispielen näher beschrieben.

Test: Antikonzeptionelle Wirkung von Fadrozol-hydrochlorid ohne dass der menstruelle Zyklus wesentlich beeinflusst wird

Eine Gruppe von fünf weiblichen Bonnetaffen (M. Radiata) wird in der fruchtbaren Phase des Zyklus (Tag 9-13; präovulatorische und ovulatorische Phase) mit erwiesenermassen fruchtbaren männlichen Artgenossen kohabitiert. Nach 4 Tagen (Tag 13 des Zyklus) werden die Männchen entfernt. Am Abend des 13. Zyklustages werden den weiblichen Tieren Mini-Alzet-Pumpen (Fa Alza Corporation, Palo Alto, Kalifornien, USA) eingesetzt, die kontinuierlich 500 u g Fadrozol-hydrochlorid (5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-hydrochlorid) pro Tag freisetzen. Gegen Ende des Zyklus (Tag 26) werden die Alzet-Pumpen entfernt. Dieses Vorgehen wird während der nächsten drei Zyklen wiederholt. Unter den gleichen experimentellen Bedingungen wird eine nicht mit Fadrozolhydrochlorid behandelte Kontrollgruppe 5

Claims (3)

1. AT 401 873 B von ebenfalls fünf Bonnetaffen geführt. Zur Beurteilung der Regelmässigkeit der Zyklen werden während der gesamten Versuchsdauer die Serum-Oestradiol- und -Progesteronspiegel gemessen. Ferner wird das Einsetzen der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt kontrolliert. Unter diesen experimentellen Bedingungen werden 80 % der unbehandelten Kontrolliere schwanger, wohingegen bei den mit Fadrozol-hydrochlorid behandelten Tieren während drei behandelten Zyklen in keinem einzigen Fall eine Schwangerschaft auftritt. Alle mit Fadrozol-hydrochlorid behandelten Tiere zyklisieren normal, was anhand der Serum-Hormonwerte und dem Eintreten der Menstruation zum erwarteten Zeitpunkt kontrolliert wird. Die Behandlung mit Fadrozol-hydrochlorid hat im wesentlichen keinen Einfluss auf den Zyklus und die Länge der lutealen Phase, das Progesteron-Profil und die Follikelfunktion im nachfolgenden Zyklus. Die kontrazeptive Wirkung von Fadrozol-hydrochlorid ist reversibel, da bereits kurze Zeit nach Kohabitation die ursprünglich behandelten Tiere schwanger werden. Beispiel 1: Es werden 10000 Tabletten ä 100 mg hergestellt, die je 0,2 mg Wirkstoff enthalten: Zusammensetzung: 5-(p-Cyanopheny 1)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid 2,00 g Siliciumdioxid kolloidal 2,00 g Cellulose mikrokristallin 100,00 g Lactose, sprühgetrocknet 836,00 g Magnesiumstearat 10,00 g Natriumcarboxymethylcellulose 50,00 g 1000,00 g Alle Bestandteile des Tablettenkerns werden miteinander vermischt Sobald eine homogene Mischung erreicht ist, wird diese zu Tablettenkernen verpresst. Beispiel 2: Es werden 10000 Tabletten ä 100 mg hergestellt, die je 1 mg Wirkstoff enthalten: Zusammensetzung: (-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid 10,00 g Lactose kristallin 740,00 g Cellulose mikrokristallin 230,00 g Siliciumdioxid kolloidal 10,00 g Magnesi um stearat 10,00 g 1000,00 g Alle Bestandteile des Tablettenkerns werden miteinander vermischt. Sobald eine homogene Mischung erreicht ist, wird diese zu Tablettenkernen verpresst. Patentansprüche 1. Verwendung des Aromatasehemmers 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin bzw. von dessen optischen Antipoden oder einem pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalz dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrah-ydroimidazo[1,5-a]pyridin bzw. dessen optischen Antipoden oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz dieser Verbindungen in einer solchen Dosierung enthalten, dass bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfähigen Alter die Empfängnis verhütet wird, ohne dass der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten wesentlich beeinflusst wird.
2. 2. Verwendung des Aromatasehemmers (-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a]pyridin oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck.
3. 3. Verwendung von 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-Hydrochlorid für den in Anspruch 1 angegebenen Zweck. 6