JP3710830B2 - 月経周期に影響を及ぼさない避妊方法 - Google Patents
月経周期に影響を及ぼさない避妊方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3710830B2 JP3710830B2 JP09968792A JP9968792A JP3710830B2 JP 3710830 B2 JP3710830 B2 JP 3710830B2 JP 09968792 A JP09968792 A JP 09968792A JP 9968792 A JP9968792 A JP 9968792A JP 3710830 B2 JP3710830 B2 JP 3710830B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- benzonitrile
- cyanophenyl
- imidazolyl
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(CCC1=O)(C(CC2)C(CC3)C(CC4)*2C4=O)C3=C1O* Chemical compound CC(CCC1=O)(C(CC2)C(CC3)C(CC4)*2C4=O)C3=C1O* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
人間を含む霊長類において妊娠は、受精卵が子宮の粘液質の被膜に着床している際に起こる。下垂体前葉ホルモンFSH及びLHの調節下にある女性の周期の際に卵胞刺激及び排卵が起き、その結果卵子はファローピウス管(卵管)漏斗に放出される。もし精子細胞が卵子と出会ったら受精が起こる。この受精卵はファローピウス管を通って子宮に入る迄3〜4日かかる。この間、一連の分裂により、これは胚盤胞へと進化し、受精しておよそ7日後に子宮の組織に着床する。
【0002】
常用のホルモン性避妊薬(「ピル」)は排卵の阻止に基づく。利用されている製剤は合成ゲスタゲン及びオエストロゲンの組合せであり、これはネガティブフィードバック機構によって性腺刺激ホルモンLH及びFSHの分泌を妨げ、そしてそれ故卵胞刺激及び排卵を阻止する。
【0003】
通称「ミニピル」は低投与量のゲスタゲンより成る。このタイプの避妊薬は周期における阻止効果を有さず、むしろそれらは頸状部粘液の生産を刺激し、その身体的性質を変えて精子がそこを通過できないようにする。この避妊の形式は頸状部粘液を身体的に変えることにより提供される機械的なバリアーに非常に依存し、従って排卵阻止剤の摂取ほど信頼性がないが、一方で低い危険性(副作用)を伴う。
【0004】
「ピル」の利点(高い信頼度)と「ミニピル」の利点(女性周期に影響を及ぼさない)を組合せることができることが非常に所望されている。
【0005】
驚くべきことに、人間を含む女性霊長類にアロマターゼ(aromatase)阻害剤を投与せしめ、その際に女性霊長類の月経周期に実質的に影響を及ぼさずに信頼できる避妊を及ぼすことができることがこの度見い出せた。
【0006】
酵素アロマターゼを阻害する物質は既に知られている。更に、アロマターゼ阻害剤は生殖年齢の女性のための抗−受精剤として既に考えられている(例えばヨーロッパ特許出願、EP−A−340153、頁3、行5−6、を参照のこと)。しかしながらこれら全てのケースにおいて、アロマターゼ阻害剤は女性哺乳類のオエストロゲンのレベルを排卵及び着床を抑えることで引き下げることを目的としている。これは常用の「ピル」のケースと同様に、これによって女性の周期は大いに影響を受ける。
【0007】
一方、本発明は女性霊長類の月経周期に実質的に影響を及ぼすことのない、生殖年齢の女性霊長類における避妊のためのアロマターゼ阻害剤に関する。アロマターゼ阻害剤の避妊作用は可逆的であり、従って彼女らが利用を中止したならば、この処置を受けた霊長類はすぐに次の周期において妊娠することができうる。
【0008】
避妊の目的のために投与すべきアロマターゼ阻害剤の最大投与量は、女性霊長類の月経周期に何ら実質的に影響を及ぼさない量である。
【0009】
本発明は、生殖年齢の女性霊長類における避妊のためのアロマターゼ阻害剤を、女性霊長類の月経周期が実質的に影響を受けないままであり続ける投与量において利用することに関する。
【0010】
避妊効果のために必要とされる毎日の投与量の絶対上限値は、利用するアロマターゼ阻害剤のタイプにほとんど依存する。本発明に従って利用できるより高い活性のアロマターゼ阻害剤の場合において、その毎日の投与量は約60kgの体重を有す個体に基づいて一般に約0.05mg〜約30mgであり、好ましくは約0.01mg〜約20mgである。しかしながら、より活性の低いアロマターゼ阻害剤の場合においては、毎日の投与量を高くすることができる。
【0011】
本発明は生殖年齢の女性霊長類における避妊の方法にも関連し、この方法は女性霊長類の月経周期が実質的に影響を受けないままでいる投与量において該女性霊長類にアロマターゼ阻害剤を投与せしめることを含んで成る。
【0012】
本発明は更に、薬品製剤のためのアロマターゼ阻害剤の利用に関連する。該製剤は女性霊長類の月経周期に実質的に影響を及ぼさずに、生殖年齢の該女性霊長類の受胎を阻止する投与量におけるアロマターゼ阻害剤を含んで成る。即ち、月経周期は実質的にアロマターゼ阻害剤の投与なしと同様に進行するであろう。このアロマターゼ阻害剤の投与により起こる月経周期の異常もしくは遅れ、又は促進は実質的にない。
【0013】
常用の定義に従い、「霊長類」は原猿亜目(prosimian)、尾なし猿(ape)及び人間であると理解される。女性霊長類は、その他の哺乳類、例えばげっ歯類と非常に異なり、彼女らが非常に類似する生殖内分泌を有す事実により差別化される。
【0014】
霊長類におけるアロマターゼ阻害剤の本発明に関する避妊作用は例えば以下の実験方法によって調べることができる。
【0015】
周期の受精段階における雌尾なし猿(ape)を、生殖能力が実証されている同種の雄猿と同居させた。排卵後、この雌動物をアロマターゼ阻害剤により処置せしめた。同一の実験条件のもとで、試験化合物により処置せしめないコントロール実験を行い、そして処置せしめたグループにおける妊娠の発生率と未処置のコントロールグループとのそれを比較した。周期の規則性を評価するため、適切なパラメーター、例えば基礎体温、ホルモンレベル例えば血清ホルモンレベル、特に血清プロゲステロンレベル及び/又は予想時での月経の開始をこの実験中にわたり測定した。更に、逐次の周期のパラメーター、例えば月経の開始、黄体形成期及び/又は卵胞機能を、本発明に従って利用するアロマターゼ阻害剤により処置せしめた霊長類の月経周期が実質的に影響を受けないままでいることを実証するために利用した。アロマターゼ阻害剤の本発明に従った利用により、処置せしめた霊長類において妊娠は起きず、そして月経周期は実質的に通常の規則性を伴って進み(即ち、アロマターゼ阻害剤の投与なしと実質的に同様に)、これは例えば月経が予想時にて起こり、そして連続する周期における周期の長さ、黄体形成期の長さ、プロゲステロンのプロフィール及び/又は卵胞機能が実質的に影響を受けないままである事実から実証される。
【0016】
本発明に従って利用するために必要なアロマターゼ阻害剤の最少有効投与量は、例えば尾なし猿において実験的に、例えば以下の実験方法を利用して調べることができる。
【0017】
a)投与するアロマターゼ阻害剤の全体的な投与量を避妊効果が認められなくなる迄、即ち、有意なる割合の動物が妊娠する迄引き下げること、及び/又は
b)処置の継続期間を避妊効果が認められなくなる迄、即ち、有意な割合の動物又は全ての動物が妊娠する迄引き下げること、である。
【0018】
最少投与量は、未処置コントロールと比べての妊娠の発現率における有意なる低下をもたらす最も低い活性成分の投与量と定義する。
【0019】
有意とは、常用の統計学的手法、例えばスチューデント(Student)のt−検定に従う。
【0020】
本発明に従って利用するアロマターゼ阻害剤の投与の継続期間は、女性霊長類の月経周期が実質的に影響を受けないように選ぶべきである。例えば、投与は排卵後、例えば排卵後2〜3日経過後に開始することがよく、そしておよそ5〜6日からおよそこの周期の終り迄の期間にわたり続けることができる。
【0021】
「アロマターゼ阻害剤」は酵素アロマターゼ(=オエストロゲンシンセターゼ)であってアンドロゲンをオエストロゲンに変換せしめる酵素を阻害せしめる物質であることが理解される。本発明の範囲において好適に選ばれるアロマターゼ阻害剤は、即ち、アロマターゼを阻害せしめることは別にして、その他のステロイドホルモン、例えばゲスタゲン、アンドロゲン並びにグルココルチコイド及びミネラロコルチコイドの生合成において考えられるその他の望ましくない阻害効果をほとんど示さず、且つ例えば副腎肥大を誘発しないものである。
【0022】
アロマターゼ阻害剤は非ステロイド系又はステロイド系化学構造を有すことがある。本発明に関して、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤及びステロイド系アロマターゼ阻害剤の両方が利用できうる。
【0023】
アロマターゼ阻害剤は、アロマターゼ活性のインビトロ(生体外)阻害の測定において、IC50値を10-5M又はそれ未満、特に10-6M以下、好ましくは10-7M以下、そして最も好ましくは10-8M以下で示す物質であると特に理解されるべきである。
【0024】
アロマターゼ活性のインビトロ阻害は例えばJ.Biol.Chem.249,5364(1974)又はJ.Enzyme Inhib.4,169(1990)に詳細の方法を用いて示されうる。更に、アロマターゼ阻害に関するIC50値は、例えばヒト胎盤ミクロソームにおける4−14C−アンドロステンジオンと4−14C−オエストロンへの転換の阻害に関連する直接的な生成物の単離方法によって、インビトロで得られうる。
【0025】
アロマターゼ阻害剤は、インビボ(生体内)アロマターゼ阻害のケースにおける最少有効投与量が10mg/kg以下、特に1mg/kg以下、好ましくは0.1mg/kg以下、そして最も好ましくは0.01mg/kg以下である物質であるものと最も特に理解されるべきである。
【0026】
インビボアロマターゼ阻害は、例えば以下の方法により測定できる〔J.Enzyme Inhib.4,179(1990)を参照〕;アンドロステンジオン(30mg/kg:皮下的に)を単独又は本発明の化合物と一緒に(経口的又は皮下的に)、性的に未熟の雌ラットに4日間投与する。4回目の投与の後、このラットを殺してその子宮を取り出しそして秤量した。アロマターゼ阻害は、アンドロステンジオン単独の投与により誘発される子宮の肥大化が本発明に関する化合物の同時投与によって抑制又は引き下げられる程度により測定される。
【0027】
以下の化合物の群を、アロマターゼ阻害剤の例として挙げる。各群それぞれは本発明に従って有用に利用できるアロマターゼ阻害剤の群を成す。
【0028】
(a)EP−A 165904号に定義されている次式I及びI* の化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化1】
(式中:R1 は水素、低級アルキル;ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、スルホ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルもしくはシアノにより置換されている低級アルキル;ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカイルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、N−モルホリノ、N−チオモルホリノ、N−ピペラジノであって置換されていないものもしくは4−位において低級アルキル置換されているもの、トリ−低級アルキルアンモニオ、スルホ、低級アルコキシスルホニル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、ジ−低級アルキルスルファモイル、ホルミル;イミノメチルであって置換されていないもの、又は窒素原子にてヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、フェニルもしくはアミノにより置換されているもの;C2 −C7 アルカノイル、ベンゾイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、シアノ、5−テトラゾリル、置換されていない又は低級アルキル置換された4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリルもしくはヒドロキシカルバモイルであり、そして
R2 は水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルカノイルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルカイルである)、その7,8−ジヒドロ誘導体、及び式I* の化合物、
【0029】
【化2】
(式中;nは0,1,2,3又は4であり、
R1 及びR2 は式Iにて規定の通りであり、
そのラジカルフェニルスルホニルオキシ、フェニルイミノメチル、ベンゾイル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルキルチオ及びフェニルチオにおけるフェニル環は置換されていないか、又は低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていることができ;
式I* の化合物において2つの置換基C6 H4 −R1 とR2 は飽和環の各飽和炭素原子に、両方とも同一の該炭素原子にて、又は異なる該炭素原子にて結合していることができる)、並びにその薬学的に受け入れられる塩である。
【0030】
ここで特に挙げる個々の化合物は;
(1)5−(p−シアノフェニル)イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(2)5−(p−エトキシカルボニルフェニル)イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(3)5−(p−カルボキシフェニル)イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(4)5−(p−第3−ブチルアミノカルボニルフェニル)イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(5)5−(p−エトキシカルボニルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(6)5−(p−カルボキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(7)5−(p−カルバモイルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(8)5−(p−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(9)5−(p−ヒドロキシメチルフェニル)イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(10)5−(p−シアノフェニル)−7,8−ジヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(11)5−(p−ブロモフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(12)5−(p−ヒドロキシメチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(13)5−(p−ホルミルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(14)5−(p−シアノフェニル)−5−メチルチオ−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(15)5−(p−シアノフェニル)−5−エトキシカルボニル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(16)5−(p−アミノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(17)5−(p−ホルミルフェニル)イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(18)5−(p−カルバモイルフェニル)イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(19)5H−5−(4−第3−ブチルアミノカルボニルフェニル)−6,7−ジヒドロピロロ〔1,2−c〕イミダゾール、
(20)5H−5−(4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロピロロ〔1,2−c〕イミダゾール、
(21)5H−5−(4−シアノフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕アゼピン、
(22)5−(4−シアノフェニル)−6−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(23)5−(4−シアノフェニル)−6−カルボキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(24)5−ベンジル−5−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(25)7−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(26)7−(p−カルバモイルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(27)5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン(=ファドロゾール)である。
【0031】
(b)EP−A 236940号において定義されている式Iの化合物。これは特に式Iの化合物、
【化3】
(式中;R及びR0 は互いに独立して水素もしくは低級アルキルであるか、あるいはR及びR0 は隣接している炭素原子にてそれらが結合しているベンゼン環と一緒にナフタレン又はテトラヒドロナフタレン環を形成せしめており;
R1 は水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル又は低級アルケニルであり、
R2 は水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、(低級アルキル、アリールもしくはアリール−低級アルキル)−チオ又は低級アルケニルであるか、あるいはR1 及びR2 は共に低級アルキリデン又はC4 −C6 アルキレンであり、
Wは1−イミダゾイル、1−(1,2,4もしくは1,3,4)−トリアゾリル、3−ピリジル又は前記したヘテロ環ラジカルのうちの1つで低級アルキルにより置換されているものであり、
ここで上記の定義に関するアリールは以下の意味を有する、即ち、フェニルであって置換されていないものであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルキルスルホニル、スルファモイル、N−低級アルキルスルファモイル及びN,N−ジ−低級アルキルスルファモイルの群由来の1もしくは2個の置換基により置換されているもの;更にはチエニル、インドリル、ピリジルもしくはフリル、又はこの4種のヘテロ環ラジカルが低級アルキル、低級アルコキシ、シアノもしくはハロゲンによりモノ置換されているものである)並びにその薬学的に受け入れられる塩である。
【0032】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)4−〔アルファー−(4−シアノフェニル)−1−イミダゾリルメチル〕−ベンゾニトリル、
(2)4−〔アルファー−(3−ピリジル)−1−イミダゾリルメチル〕−ベンゾニトリル、
(3)4−〔アルファー−(4−シアノベンジル)−1−イミダゾリルメチル〕−ベンゾニトリル、
(4)1−(4−シアノフェニル)−1−(1−イミダゾリル)−エチレン、
(5)4−〔アルファー−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(6)4−〔アルファー−(4−シアノフェニル)−3−ピリジルメチル〕−ベンゾニトリル、
である。
【0033】
(c)EP−A−408509号において定義されている次式Iの化合物。これらは特に式Iの化合物
【化4】
(式中;Tetrは1−あるいは2−テトラゾリルであって置換されていないもの、又はその5−位において低級アルキル、フェニル−低級アルキルもしくは低級アルカノイルにより置換されているものであり、
R1 及びR2 は互いに独立してそれぞれ水素;低級アルキルであって置換されていないものであるか、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、(アミノ、低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノ)−カルボニルもしくはシアノにより置換されているもの;低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、C3 −C6 シクロアルキル、C3 −C6 シクロアルキル−低級アルキル、低級アルキルチオ、アリールチオもしくはアリール低級アルキルチオであるか、あるいはR1 及びR2 共に直鎖状C4 −C6 アルキレンであって置換されていないものか、低級アルキルにより置換されているものであるか、又は−(CH2 )m −1,2−フェニレン−(CH2 )n −の基(ここでmとnは互いに独立してそれぞれ1又は2であり、そして1,2−フェニレンは置換されていないか、以下のアリールの定義におけるフェニルと同様に置換されているものである)、又は低級アルキリデンであって、置換されていないものか、アリールにより一もしくは二置換されているものであり、そして
R及びR0 は互いに独立してそれぞれ水素もしくは低級アルキルであるか、又はR及びR0 は共にベンゼン環の隣接する炭素原子に位置するベンゾ基であって置換されていないもしくは以下のアリールの定義におけるフェニルと同様に置換されているものであり、
ここで上記の定義におけるアリールは、フェニルであって置換されていないものか、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、(アミノ、低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノ)−カルボニル、シアノ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルキルスルホニル及び(アミノ、低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノ)−スルホニルより成る群由来の1もしくは複数の置換基により置換されているものであり、
【0034】
上記の定義におけるヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル及びイソキノリルより成る群由来の芳香族ヘテロ環ラジカルであって置換されていないもの、又は上記のアリールの定義におけるフェニルと同様に置換されているものである)、並びにその薬学的に受け入れられる塩である。
【0035】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)4−(2−テトラゾリル)メチル−ベンゾニトリル、
(2)4−〔α−(4−シアノフェニル)−(2−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(3)1−シアノ−4−(1−テトラゾリル)メチル−ナフタレン、
(4)4−〔α−(4−シアノフェニル)−(1−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
である。
【0036】
(d)ヨーロッパ特許出願第91810110.6.において定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物
【化5】
(式中;Xはハロゲン、シアノ、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N−シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル、N−アリールカルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ又はアリールオキシであり、
ここでアリールはフェニル又はナフチルであってそれぞれの置換されていないものか低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン及び/もしくはトリフルオロメチルにより置換されているものであり、
Yは−CH2 −Aの基であり、ここでAは1−イミダゾリル、1−(1,2,4−トリアゾリル)、1−(1,3,4−トリアゾリル)、1−(1,2,3−トリアゾリル)、1−(1,2,5−トリアゾリル)、1−テトラゾリルもしくは2−テトラゾリルであるか、又はYは水素であり、
R1 及びR2 は互いに独立してそれぞれ水素、低級アルキルもしくはYについて定義した−CH2 −Aの基であるか、R1 及びR2 共に−(CH2 )n −であってnが3,4もしくは5であるものであり、
ここでラジカルY,R1 及びR2 の1つは−CH2 −Aの基であることを条件とし、
更にR1 又はR2 を意味するものとしての−CH2 −A基において、AはXが臭素、シアノもしくはカルバモイルの場合は1−イミダゾリル以外のものであることを条件とし、そして
Yを意味するものとしての−CH2 −A基において、AはXがハロゲン又は低級アルコキシであり、R1 が水素そしてR2 が水素又は低級アルキルである場合は1−イミダゾリル以外のものであることを条件とする)、並びにその薬学的に受け入れられる塩である。
【0037】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)7−シアノ−4−〔1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾフラン、
(2)7−シアノ−4−(1−イミダゾリルメチル)−2,3−ジメチルベンゾフラン、
(3)7−カルバモイル−4−(1−イミダゾリルメチル)−2,3−ジメチルベンゾフラン、
(4)7−N−(シクロヘキシルメチル)カルバモイル−4−(1−イミダゾリルメチル)−2,3−ジメチルベンゾフラン、
である。
【0038】
(e)スイス国特許出願第1339/90−7号において定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化6】
(式中;点線は更なる結合があること又は更なる結合がないことを示し、
Azは環の窒素原子を介して結合しているイミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであり、それらのラジカルはそれぞれ置換されているか、その炭素原子にて低級アルキル又はアリール−低級アルキルにより置換されているものであり、
Zはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル、N−アリールカルバモイル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルキル、トリフルオロメチル又はアリール−低級アルキルであり、そして
R1 及びR2 は互いに独立してそれぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり、
アリールはフェニル又はナフチルであって、それぞれの置換されているものか、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルより成る群由来の1もしくは2つの置換基により置換されているものであり、
ここでZ又はR2 のいづれもが8位におけるヒドロキシでないことを条件とする)、並びにその薬学的に受け入れられる塩である。
【0039】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)6−シアノ−1−(1−イミダゾリル)−3,4−ジヒドロナフタレン、
(2)6−シアノ−1−〔1−(1,2,4−トリアゾリル)〕−3,4−ジヒドロナフタレン、
(3)6−クロロ−1−(1−イミダゾリル)−3,4−ジヒドロナフタレン、
(4)6−ブロモ−1−(1−イミダゾリル)−3,4−ジヒドロナフタレン、である。
【0040】
(f)スイス国特許出願第3014/90−0号において定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化7】
(式中:Zは5員環窒素含有ヘテロ芳香環であって、5−イソチアゾリル、5−チアゾリル、5−イソキサゾリル、5−オキサゾリル、5−(1,2,3−チアジアゾリル)、5−(1,2,3−オキサジアゾリル)、3−(1,2,5−チアジアゾリル)、3−(1,2,5−オキサジアゾリル)、4−イソチアゾリル、4−イソキサゾリル、4−(1,2,3−チアジアゾリル)、4−(1,2,3−オキサジアゾリル)、2−(1,3,4−チアジアゾリル)、2−(1,3,4−オキサジアゾリル)、5−(1,2,4−チアジアゾリル)及び5−(1,2,4−オキサジアゾリル)の群から選ばれるものであり、
R及びR0 は水素であるか;R及びR0 は共にベンゾ基であって置換されていないものであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されているものであり、
R1 は水素、ヒドロキシ、塩素もしくはフッ素であり、R3 は水素であり、R2 は水素、低級アルキル又はフェニルであって置換されていないものか低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノにより置換されているものであるか;又はR1 及びR2 は共にメチリデンであるか、又はR2 及びR3 は共に−(CH2 )3 −であるか、又はR1 とR2 とR3 は共に=CH2 −(CH2 )2 −基であってその単結合がベンゼン環に結合しているものであり、
Xはシアノであり;そしてXはまたR2 及びR3 が共に−(CH2 )3 −であるか又はR1 とR2 とR3 が共に=CH2 −(CH2 )2 −基である場合ハロゲンであることもある)、並びにその薬学的に受け入れられる塩である。
【0041】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−ヒドロキシ−5−イソチアゾリルメチル〕−ベンゾニトリル、
(2)4−〔α−(4−シアノフェニル)−5−イソチアゾリルメチル〕−ベンゾニトリル、
(3)4−〔α−(4−シアノフェニル)−5−チアゾリルメチル〕−ベンゾニトリル、
(4)1−(4−シアノフェニル)−1−(5−チアゾリル)−エチレン、
(5)6−シアノ−1−(5−イソチアゾリル)−3,4−ジヒドロナフタレン、
(6)6−シアノ−1−(5−チアゾリル)−3,4−ジヒドロナフタレン、
である。
【0042】
(g)スイス国特許出願第3014/90−0号において定義されている次式VIの化合物。これらは特に次式VIの化合物、
【化8】
(式中:Zは5員環窒素含有ヘテロ芳香環であって、5−イソチアゾリル、5−チアゾリル、5−イソキサゾリル、5−オキサゾリル、5−(1,2,3−チアジアゾリル)、5−(1,2,3−オキサジアゾリル)、3−(1,2,5−チアジアゾリル)、3−(1,2,5−オキサジアゾリル)、4−イソチアゾリル、4−イソキサゾリル、4−(1,2,3−チアジアゾリル)、4−(1,2,3−オキサジアゾリル)、2−(1,3,4−チアジアゾリル)、2−(1,3,4−オキサジアゾリル)、5−(1,2,4−チアジアゾリル)及び5−(1,2,4−オキサジアゾリル)の群から選ばれるものであり、
R及びR0 はそれぞれ水素であるか;R及びR0 は共にベンゾ基であって置換されていないものであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されているものであり、
R1 は水素、ヒドロキシ、塩素もしくはフッ素であり、R3 は水素であり、R2 は水素、低級アルキル又はフェニルであって置換されていないものか、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリール−低級アルコキシもしくはアリールオキシにより置換されているものであるか、又はR1 及びR2 は共にメチリデンであり、そして
W2 はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシもしくはアリールオキシであり、
ここで各ケースにおけるアリールはフェニルであって置換されていないものか、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチレンにより置換されているものである)、並びにその薬学的に受け入れられる塩である。
【0043】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)ビス(4,4′−ブロモフェニル)−(5−イソチアゾリル)メタノール、
(2)ビス(4,4′−ブロモフェニル)−(5−イソチアゾリル)メタン、
(3)ビス(4,4′−ブロモフェニル)−(5−チアゾリル)メタノール、
(4)ビス(4,4′−ブロモフェニル)−(5−チアゾリル)メタン、
である。
【0044】
(h)スイス国特許出願第3923/90−4号に定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化9】
(式中:Zはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル又はイソキノリニルであり、これら全てのラジカルはそれらのヘテロ環を介して結合しており、そしてこれらの全てのラジカルは置換されていないものか、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されているものであり、
R1 及びR2 は互いに独立して、それぞれ水素又は低級アルキルであるか;又はR1 及びR2 は共にC3 −C4 アルキレンであるか、又はベンゾ基であって置換されていないものか以下にアリールについて示すのと同様に置換されているものであり、
Rは水素、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
そしてXはシアノ、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ低級アルキルカルバモイル、N,N−低級アルキレンカルバモイル、N,N−低級アルキレンカルバモイルであって−O−,−S−もしくは−NR″−の介在しているもの(ここでR″は水素、低級アルキル又は低級アルカノイルである)、N−シクロアルキルカルバモイル、N−(低級アルキル置換化シクロアルキル)−カルバモイル、N−シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、N−(低級アルキル置換化シクロアルキル)−低級アルキルカルバモイル、N−アリール−低級アルキルカルバモイル、N−アリールカルバモイル、N−ヒドロキシカルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ又はアリールオキシであり、そして
XはまたZがイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾピラゾリル又はベンゾトリアゾリルである場合にハロゲンであり、
【0045】
ここでアリールはフェニル又はナフチルであり、これらラジカルは置換されていないものであるか、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン(2つの隣り合う炭素原子に結合)、C3 −C8 シクロアルキル、フェニル低級アルキル、フェニル;低級アルキルであってヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル及び/もしくはシアノにより置換されているもの;ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルケニルオキシ、ハロ−低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレンジオキシ(2つの隣り合う炭素原子に結合)、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、C3 −C8 シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルキル−N−フェニルアミノ、N−低級アルキル−N−フェニル−低級アルキルアミノ;低級アルキレンアミノ又は低級アルキレンアミノであって−O−,−S−もしくは−NR″−の介在しているもの(ここでR″は水素、低級アルキル又は低級アルカノイルである);低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル、フェニルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキルカルバモイル、N,N−低級アルキレンカルバモイル;N,N−低級アルキレンカルバモイルであって−O−,−S−もしくは−NR″−の介在しているもの(ここでR″は水素、低級アルキル又は低級アルカノイルである)、N−シクロアルキルカルバモイル、N−(低級アルキル置換化シクロアルキル)−カルバモイル、N−シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、N−(低級アルキル置換化シクロアルキル)−低級アルキルカルバモイル、N−ヒドロキシカルバモイル、N−フェニル−低級アルキルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、シアノ、スルホ、低級アルコキシスルホニル、スルファモイル、N−低級アルキルスルファモイル、N,N−ジ−低級アルキルスルファモイル及びN−フェニルスルファモイルより成る群由来の1〜4個の置換基により置換されているものであり、
このフェニル及びナフチルの置換基にあるフェニル基は置換されていないものか、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び/又はトリフルオロメチルにより置換されているものであり、
ここでヘテロアリールはインドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、ベンゾキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり、これらのラジカルは置換されていないものか、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチルから選ばれる1〜3個の同一もしくは異なる置換基により置換されているものである)、並びにその薬学的に受け入れられる塩である。
【0046】
これらの化合物は特に式Iの化合物であって、
Zが1−イミダゾリル、1−(1,2,4−トリアゾリル)、1−(1,3,4−トリアゾリル)、1−(1,2,3−トリアゾリル)、1−テトラゾリル、2−テトラゾリル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジル、5−ピリミジニル又は2−ピラジニルであり、
R1 及びR2 が互いに独立して、それぞれ水素又は低級アルキルであるか;又はR1 及びR2 が共に1,4−ブチレンもしくはベンゾ基であり、
Rが低級アルキル;フェニルであって置換されていないものか、シアノ、カルバモイル、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはフェノキシにより置換されているもの;又はベンゾトリアゾリルもしくはベンゾ〔b〕フラニルであり、この最後の2つのラジカルは置換されていないものか、低級アルキル、ハロゲン及びシアノより選ばれる1〜3個の同一もしくは異なる置換基により置換されているものであり、そして
Xがまた、Zが1−イミダゾリル、1−(1,2,4−トリアゾリル)、1−(1,3,4−トリアゾリル)、1−(1,2,3−トリアゾリル)、1−テトラゾリル又は2−テトラゾリルである場合にハロゲンである化合物)、並びにその薬学的に受け入れられる塩である。
【0047】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(2)4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(2−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(3)4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(1−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(4)4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(1−イミダゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(5)1−メチル−6−〔α−(4−クロロフェニル)−α−フルオロ−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾトリアゾール、
(6)4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,3−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(7)7−シアノ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン、
(8)4−〔α−(4−ブロモフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(9)4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(10)4−〔α−(4−ブロモフェニル)−α−フルオロ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(11)4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(3−ピリジル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(12)7−ブロモ−4−〔α−(4シアノフェニル)−α−フルオロ−(1−イミダゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン、
(13)7−ブロモ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン、
(14)4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(15)4−〔α−(4−ブロモフェニル)−α−フルオロ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(16)4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,3−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(17)2,3−ジメチル−4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−7−シアノ−ベンゾ〔b〕フラン、
(18)4−〔α−(4−シアノフェニル)−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(19)4−〔α−(4−ブロモフェニル)−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル、
(20)2,3−ジメチル−4−〔α−(4−シアノフェニル)−(1−イミダゾリル)メチル〕−7−ブロモ−ベンゾ〔b〕フラン、
(21)2,3−ジメチル−4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−7−ブロモ−ベンゾ〔b〕フラン、
である。
【0048】
(i)EP−A−114033号に定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化10】
(式中;R1 は水素、
R2 は水素、スルホ、C1 −C7 アルカノイル又はC1 −C7 アルカンスルホニルであり、そして
R3 は水素であるか、又は
R1 はC1 −C12アルキル、C2 −C12アルケニル、C2 −C7 アルキニル、C3 −C10シクロアルキル、C3 −C10シクロアルケニル、C3 −C6 シクロアルキル−C1 −C4 アルキル、C3 −C6 シクロアルキル−C2 −C4 アルケニルもしくはC3 −C6 シクロアルケニル−C1 −C4 アルキルであり、
R2 は水素、C1 −C7 アルキル、スルホ、C1 −C7 アルカノイルもしくはC1 −C7 アルカンスルホニルであり、そして
R3 は水素もしくはC1 −C7 アルキルである)、並びにこれらの化合物の塩である。
【0049】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)1−(4−アミノフェニル)−3−メチル−3−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−2,4−ジオン、
(2)1−(4−アミノフェニル)−3−n−プロピル−3−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−2,4−ジオン、
(3)1−(4−アミノフェニル)−3−イソブチル−3−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−2,4−ジオン、
(4)1−(4−アミノフェニル)−3−n−ヘプチル−3−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−2,4−ジオン、
(5)1−(4−アミノフェニル)−3−シクロヘキシルメチル−3−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−2,4−ジオン、
である。
【0050】
(j)EP−A−166692号に定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化11】
(式中:R1 は水素、1〜12個の炭素原子を有すアルキル、2〜12個の炭素原子を有すアルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであってそれぞれ3〜10個の炭素原子を有すもの、4〜10個の炭素原子を有すシクロアルキル−低級アルキル、5〜10個の炭素原子を有すシクロアルキル−低級アルケニル、4〜10個の炭素原子を有すシクロアルケニル−低級アルキル、又は6〜12個の炭素原子を有すアリールもしくは7〜15個の炭素原子を有すアリール−低級アルキルであって、それぞれが置換されていないものか、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アシルアミノ又はハロゲンにより置換されているものであり、
R2 は水素、低級アルキル、スルホ、低級アルカノイル又は低級アルカンスルホニルであり、
R3 は水素又は低級アルキルであり、
R4 は水素、低級アルキル、フェニル又はフェニルであって−N(R2 )(R3 )により置換されているものである)並びにその塩である。「低級」として記載のラジカルは最大7個迄の炭素原子を含むものである。
【0051】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)1−(4−アミノフェニル)−3−n−プロピル−3−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−2,4−ジオン、
(2)1−(4−アミノフェニル)−3−メチル−3−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−2,4−ジオン、
(3)1−(4−アミノフェニル)−3−n−デシル−3−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−2,4−ジオン、
(4)1−(4−アミノフェニル)−3−シクロヘキシル−3−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−2,4−ジオン、
(5)1−(4−アミノフェニル)−3−シクロヘキシルメチル−3−アザビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン−2,4−ジオン、
である。
【0052】
(k)EP−A−356673号に定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化12】
(式中:Wは、
(α)2−ナフチル又は1−アントリルラジカルであり、各ベンゼン環は置換されていないものか、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ及びニトロより選ばれる置換基により置換されているものであるか、又は
(β)4−ピリジル、2−ピリミジル又は2−ピラジニルであり、それらのラジカルそれぞれは置換されていないものか、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1 −C4 アルコキシ及びC2 −C5 −アルコキシカルボニルより選ばれる置換基により置換されているものである)並びにその薬学的に受け入れられる塩である。
【0053】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)5−(2′−ナフチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
(2)5−(4′−ピリジル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、
である。
【0054】
(l)EP−A−337929号に定義されている次式I又はIaの化合物。これらは特に次式I/Iaの化合物、
【化13】
(式中:R1 は水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであり、
R2 はベンジルオキシ、3−ブロモ、4−ブロモ−、4−クロロ−、2,3−、2,4−、4,5−又は4,6−ジクロロ−ベンジルオキシであり、そして
R3 はシアノ;C2 −C10アルカノイルであって置換されていないものか、ハロゲン、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ及び/又はシアノによりモノもしくはポリ置換化されているもの;ベンゾイルであって置換されていないものか、ハロゲン、C1 −C4 アルキル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ及びシアノの群由来の1もしくは複数の置換基により置換されているもの;カルボキシ、(メトキシ、エトキシ又はブトキシ)−カルボニル、カルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、N−ピロリジルカルバモイル、ニトロ又はアミノである)並びにその塩である。
【0055】
上記の群から特に挙げる個々化合物は、
(1)4−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−3−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−ベンゾニトリル、
(2)4−(4−ブロモベンジルオキシ)−3−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−フェニルペンチルケトン、
(3)4−(4−ブロモベンジルオキシ)−3−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−ベンズアニリド、
(4)4−(4−ブロモベンジルオキシ)−3−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−安息香酸、
(5)3−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−ベンゾニトリル、
(6)3−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−安息香酸メチルエステル、
(7)3−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−安息香酸、
(8)3−(3−ブロモベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−ベンゾニトリル、
(9)4−(3−ブロモベンジルオキシ)−3−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−ベンゾニトリル、
(10)3−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−安息香酸、
(11)3−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−ベンズアニリド、
(12)3−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−フェニルペンチルケトン、
(13)4−(4−ブロモベンジルオキシ)−3−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−ベンゾニトリル、
(14)3−(4−ブロモベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−ベンゾニトリル、
(15)4−ニトロ−2−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−フェニル−(2,4−ジクロロベンジル)エーテル、
(16)4−アミノ−2−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−フェニル−(2,4−ジクロロベンジル)エーテル、
(17)(2,4−ジクロロベンジル)−〔2−(1−イミダゾリル−メチル)−4−ニトロフェニル〕エーテル、
である。
【0056】
(m)EP−A−337928号に定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化14】
(式中:R1 は水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであり、
R2 は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、メトキシメチル、ピロリジニルメチル、カルボキシ、(メトキシ、エトキシ又はブトキシ)−カルボニル、カルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、N−ピロリジルカルボニル;C2 −C10アルカノイルであって置換されていないものか、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシ及び/又はシアノによりモノもしくはポリ置換化されているもの;あるいはベンゾイルであって置換されていないものか、ハロゲン、C1 −C4 アルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシ及びシアノの群由来の1もしくは複数の置換基により置換されているものであり、
R3 は水素、ベンジルオキシ、3−ブロモ−、4−ブロモ−、4−クロロ−、2,3−、2,4−、4,5−又は4,6−ジクロロ−ベンジルオキシであり、そして
Xは−CH=N−;CH=N(−O)−又は−S−である)並びにその塩である。
【0057】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)5−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−チオフェン−2−カルボニトリル、
(2)2−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−チオフェン−4−カルボニトリル、
(3)2−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−4−ブロモ−チオフェン、
(4)2−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−5−ブロモ−チオフェン、
(5)5−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−2−チエニルペンチルケトン、
(6)5−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−2−チエニルエチルケトン、
(7)5−(4−クロロベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ペンチル〕−ピリジン−2−カルボニトリル、
(8)3−(4−クロロベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ペンチル〕−ピリジン−2−カルボニトリル、
(9)3−(4−クロロベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ペンチル〕−ピリジン−N−オキシド、
(10)3−(4−クロロベンジルオキシ)−4−〔1−(1−イミダゾリル)−ペンチル〕−ピリジン、
である。
【0058】
(n)EP−A−340153号に定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化15】
(式中:R1 は水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルであり、そして
R2 はメチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニル及びエテニルの群由来のラジカルであって、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、ブトキシ、フェノキシ、アミノ、ピロリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはカルバモイルによって置換されていることがあるものであるか;あるいはR2 はホルミルもしくはホルミル誘導体であってホルミル基と、アミン;又はヒドロキシルアミン、O−メチルヒドロキシルアミン、O−エチルヒドロキシルアミン、O−アリルヒドロキシルアミン、O−ベンジルヒドロキシルアミン、O−4−ニトロベンジルオキシヒドロキシルアミン、O−2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルオキシヒドロキシルアミン、セミカルバジド、チオセミカルバジド、エチルアミン及びアニリンの群由来のアミン誘導体との反応により得られることができるもの;アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル;ベンゾイルであって置換されていないものか、ハロゲン、C1 −C4 −アルキル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ及びシアノの群由来の1もしくは複数の置換基により置換されているもの;カルボキシ、(メトキシ、エトキシ又はブトキシ)−カルボニル、カルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル又はN−ピロリジルカルボニルである)、並びにその塩である。
【0059】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)4−(1−(1−イミダゾリル)−ブチル)−安息香酸メチルエステル、
(2)4−(1−(1−イミダゾリル)−ブチル)−安息香酸ブチルエステル、
(3)4−(1−(1−イミダゾリル)−ブチル)−フェニル−アセトニトリル、
(4)4−(1−(1−イミダゾリル)−ブチル)−ベンズアルデヒド、
(5)4−(1−(1−イミダゾリル)−ブチル)−ベンジルアルコール、
(6){4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−フェニル}−2−プロピルケトン、
(7)4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−フェニルプロピルケトン、
(8)4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−フェニルブチルケトン、
(9)4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−フェニルペンチルケトン、
(10)4−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−フェニルヘキシルケトン、
である。
【0060】
(o)西ドイツ国特許出願DE−A−4014006号に定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化16】
〔式中:AはN原子又はCHラジカルであり、そして
Wは次式のラジカル
【化17】
(式中:Xは酸素もしくは硫黄原子、又は−CH=CH−基であり、
Yはメチレン基、酸素又は硫黄原子であり、
Zは−(CH2 )n −基であって、nは1,2もしくは3であり、そして
(a)WにおけるR3 は水素であり、そしてR1 及びR2 は互いに独立して水素原子、C1 〜C10アルキル基もしくはC3 〜C7 シクロアルキル基であるか、又は、
(b)R2 はa)において規定の通りであり、そしてR1 はR3 と一緒に−(CH2 )m −基(m=2,3又は4)を形成せしめているかのいづれかである)である〕、並びにその薬学的に受け入れられる酸との付加塩である。
【0061】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)5−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−1−インダノン、
(2)7−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−1−インダノン、
(3)6−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−1−インダノン、
(4)6−(1−イミダゾリル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ〔e〕インデン−3(2H)−オン、
(5)2−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−4,5−ジヒドロ−6−オキソ−シクロペンタン〔b〕−チオフェン、
(6)6−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(7)2−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔b〕チオフェン−4−オン、
(8)6−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−2Hベンゾ〔b〕フラン−3−オン、
(9)5−〔シクロヘキシル−(1−イミダゾリル)−メチル〕−1−インダノン、
(10)2−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−4,5−ジヒドロ−6H−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−オン、
(11)5−〔1−(1−イミダゾリル)−1−プロピル−ブチル〕−1−インダノン、
(12)2−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−4,5−ジヒドロ−6H−ベンゾ〔b〕チオフェン−7−オン、
(13)2−〔1−(1−イミダゾリル)−ブチル〕−4,5−ジヒドロ−6−オキソ−シクロペンタ〔b〕−チオフェン、
(14)5−(1−イミダゾリルメチル)−1−インダノン、
(15)5−〔1−(1,2,4−トリアゾリル)−メチル〕−1−インダノン、
である。
【0062】
(p)DE−A−3926365号に定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化18】
(式中:W′はシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン又は2−アダマンチリデンラジカルであり、
Xは原子団−CH=CH−、酸素又は硫黄原子であり、そして
Y及びZは互いに独立して、それぞれメチン基(CH)又は窒素原子である)、並びにその薬学的に受け入れられる、酸との付加塩である。
【0063】
上記の群から特に挙げる化合物は、
(1)4−〔1−シクロヘキシリデン−1−(イミダゾリル)−メチル〕−ベンゾニトリル、
(2)4−〔1−シクロペンチリデン−1−(イミダゾリル)−メチル〕−ベンゾニトリル、
(3)4−〔1−シクロヘプチリデン−1−(イミダゾリル)−メチル〕−ベンゾニトリル、
(4)4−〔2−アダマンチリデン−1−(イミダゾリル)−メチル〕−ベンゾニトリル、
(5)4−〔1−シクロヘキシリデン−1−(1,2,4−トリアゾリル)−メチル〕−ベンゾニトリル、
(6)4−〔1−シクロペンチリデン−1−(1,2,4−トリアゾリル)−メチル〕−ベンゾニトリル、
(7)4−〔1−シクロヘプチリデン−1−(1,2,4−トリアゾリル)−メチル〕−ベンゾニトリル、
(8)4−〔2−アダマンチリデン−1−(1,2,4−トリアゾリル)−メチル〕−ベンゾニトリル、
(9)4−〔1−シクロヘキシリデン−1−(1,2,3−トリアゾリル)−メチル〕−ベンゾニトリル、
(10)4−〔1−シクロペンチリデン−1−(1,2,3−トリアゾリル)−メチル〕−ベンゾニトリル、
(11)5−〔シクロヘキシリデン−1−イミダゾリルメチル〕−チオフェン−2−カルボニトリル、
である。
【0064】
(q)DE−A−3740125号に定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化19】
(式中:XはCH又はNであり、
R1 及びR2 は同一又は異なるものであり、それぞれフェニルもしくはハロフェニルであり、そして
R3 はC1 −C4 アルキル;C1 −C4 アルキルであってCN、C1 −C4 アルコキシ、ベンジルオキシ又はC1 −C4 アルコキシ−(モノ−、ジ−又はトリ−)エチレンオキシにより置換されているもの;C1 −C4 アルコキシ、フェニル;フェニルであってハロゲン又はシアノにより置換されているもの;C5 −C7 シクロアルキル基であって任意的にベンゼンと縮合しているもの、あるいはチエニル、ピリジル又は2−もしくは3−インドリルである)、並びにその酸付加塩である。
【0065】
上記の群から特に挙げる化合物は、
(1)2,2−ビス(4−クロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−(4−クロロベンゾイル−アミノ)エタンである。
【0066】
(r)EP−A−293978号に定義されている次式Iの化合物。これらは特に次式Iの化合物、
【化20】
(式中:−A1 =A2 −A3 =A4 −は、−CH=N−CH=CH−,−CH=N−CH=N−及び−CH=N−N=CH−から選ばれる二価のラジカルであり、
Rは水素又はC1 −C6 アルキルであり、
R1 は水素、C1 −C10アルキル、C3 −C7 シクロアルキル、Ar1 、Ar2 −C1 −C6 アルキル、C2 −C6 アルケニル又はC2 −C6 アルキニルであり、
R2 は水素;C1 −C10アルキルであって置換されていないものか、Ar1 により置換されているもの;C3 −C7 シクロアルキル、ヒドロキシ、C1 −C6 アルコキシ、Ar1 、C2 −C6 アルケニル、C2 −C6 アルキニル、C3 −C7 シクロアルキル、ビシクロ〔2.2.1〕−ヘプタン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ヒドロキシ;C2 −C6 アルケニルオキシであって置換されていないものか、Ar2 により置換されているもの;C2 −C6 アルキニルオキシ、ピリミジルオキシ、ジ(Ar2 )−メトキシ、(1−C1 −C4 アルキル−4−ピペリジニル)オキシ、C1 −C10アルコキシ;又はC1 −C10アルコキシであってハロゲン、ヒドロキシ、C1 −C6 アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1 −C6 アルキル)アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1 −C6 アルコキシカルボニル、Ar1 ,Ar2 −O−,Ar2 −S−、C3 −C7 シクロアルキル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1H−ベンズイミダゾリル、C1 −C4 アルキル置換化1H−ベンズイミダゾリル、(1,1′−ビフェニル)−4−イル又は2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルにより置換されているものであり、
R3 は水素、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1 −C6 アルキル)アミノ、ハロゲン、C1 −C6 アルキル、ヒドロキシ又はC1 −C6 アルコキシであり、
ここでAr1 はフェニル、置換化フェニル、ナフチル、ピリジル、アミノピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、C1 −C6 アルキルフラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり、
Ar2 はフェニル、置換化フェニル又はピリジルであり、そして
「置換化フェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、C1 −C6 アルキル、C1 −C6 アルコキシ、C1 −C6 アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−(C1 −C6 アルキル)アミノ並びにニトロより成る群から各ケースにおいて互いに独立して選ばれる最大3個迄の置換基により置換されているフェニルである)、それらの薬学的に受け入れられる塩及び立体化学異性体である。
【0067】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)6−〔(1H−イミダゾール−1−イル)−フェニルメチル〕−1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール、
(2)6−〔(4−クロロフェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕−1−メチル−1H−ベンゾトリアゾールである。
【0068】
(s)EP−A−250198号に定義されている式IIの化合物、特に、
(1)2−(4−クロロフェニル)−1,1−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)エタノール、
(2)2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)エタノール、
(3)2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1,1−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)エタノール、
(4)2−(2,4−ジクロロフェニル)−1,1−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)エタノール、
である。
【0069】
(t)EP−A−281283号に定義されている式Iの化合物、特に、
(1)(1R* ,2R* )−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ナフタレン、
(2)(1R* ,2R* )−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾリルメチル)ナフタレン、
(3)(1R* ,2R* )−及び(1R* ,2S* )−2−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ナフタレン−6−カルボニトリル、
(4)(1R* ,2R* )−及び(1R* ,2S* )−2−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾリルメチル)ナフタレン−6−カルボニトリル、
(5)(1R* ,2R* )−及び(1R* ,2S* )−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ナフタレン−2,6−ジカルボニトリル、
(6)(1R* ,2R* )−及び(1R* ,2S* )−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)ナフタレン−2,6−ジカルボニトリル、
(7)(1R* ,2S* )−2−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(5−メチル−1H−イミダゾリルメチル)ナフタレン−6−カルボニトリル、
である。
【0070】
(u)EP−A−296749号に定義されている式Iの化合物、特に、
(1)2,2′−〔5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1,3−フェニレン〕ジ(2−メチルプロピオノニトリル)、
(2)2,2′−〔5−(イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−フェニレン〕ジ(2−メチルプロピオノニトリル)、
(3)2−〔3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−(5H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)フェニル〕−2−メチルプロピオノニトリル、
(4)2,2′−〔5−ジデュテリオ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル−1,3−フェニレン〕ジ(2−トリデュテリオメチル−3,3,3−トリデュテリオプロピオノニトリル)、
(5)2,2′−〔5−ジデュテリオ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル−1,3−フェニレン〕ジ(2−メチルプロピオノニトリル)、
である。
【0071】
(v)EP−A−299683号に定義されている式Iの化合物、特に
(1)(Z)−α−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)スチルベン−4,4′−ジカルボニトリル、
(2)(Z)−4′−クロロ−α−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)スチルベン−4−カルボニトリル、
(3)(Z)−α−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−4′−(トリフルオロメチル)スチルベン−4−カルボニトリル、
(4)(E)−β−フルオロ−α−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)スチルベン−4,4′−ジカルボニトリル、
(5)(Z)−4′−フルオロ−α−(イミダゾール−1−イルメチル)スチルベン−4−カルボニトリル、
(6)(Z)−2′,4′−ジクロロ−α−(イミダゾール−1−イルメチル)スチルベン−4−カルボニトリル、
(7)(Z)−4′−クロロ−α−(イミダゾール−1−イルメチル)スチルベン−4−カルボニトリル、
(8)(Z)−α−(イミダゾール−1−イルメチル)スチルベン−4,4′−ジカルボニトリル、
(9)(Z)−α−(5−メチルイミダゾール−1−イルメチル)スチルベン−4,4′−ジカルボニトリル、
(10)(Z)−2−〔2−(4−シアノフェニル)−3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロペニル〕ピリジン−5−カルボニトリル、
である。
【0072】
(w)EP−A−299684号に定義されている式Iの化合物、特に
(1)2−(4−クロロベンジル)−2−フルオロ−1,3−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン、
(2)2−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−クロロベンジル)−1,3−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン、
(3)2−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンジル)−1,3−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン、
(4)3−(4−クロロフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ブタン−2−オール、
(5)2−(4−クロロ−α−フルオロベンジル)−1,3−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
(6)2−(4−クロロベンジル)−1,3−ビス(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン、
(7)4−〔2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)エトキシメチル〕−ベンゾニトリル、
(8)1−(4−フルオロベンジル)−2−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−1,3−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
(9)2−(4−クロロフェニル)−1−(4−フルオロフェノキシ)−1,3−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
(10)1−(4−シアノベンジル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
(11)2−(4−クロロフェニル)−1−フェニル−1,3−ジ(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オール、
である。
【0073】
(x)EP−A−316097号の請求項1に定義されている化合物、特に、
(1)1,1−ジメチル−8−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−2(1H)−ナフト〔2,1−b〕フラノン、
(2)1,2−ジヒドロ−1,1−ジメチル−2−オキソ−8−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ナフト〔2,1−b〕フラン−7−カルボニトリル、
(3)1,2−ジヒドロ−1,1−ジメチル−2−オキソ−8−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ナフト〔2,1−b〕フラン−7−カルボキシアミド、
(4)1,2−ジヒドロ−1,1−ジメチル−2−オキソ−8−〔ジ(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル〕ナフト〔2,1−b〕フラン−7−カルボニトリル、
である。
【0074】
(y)EP−A−354689号に定義されている式Iの化合物、特に、
(1)4−〔2−(4−シアノフェニル)−3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−プロピル〕ベンゾニトリル、
(2)4−〔1−(4−クロロベンジル)−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−エチル〕ベンゾニトリル、
(3)4−〔2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−(4−〔トリフルオロメチル〕ベンジル)エチル〕ベンゾニトリル、
(4)4−〔2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1−(4−〔トリフルオロメトキシ〕ベンジル)エチル〕ベンゾニトリル、
である。
【0075】
(z)EP−A−354683号に定義されている式Iの化合物、特に、
(1)6−〔2−(4−シアノフェニル)−3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−プロピル〕ニコチノニトリル、
(2)4−〔1−(1,2,4−トリアゾール−1−イル−メチル)−2−(5−〔トリフルオロメチル〕ピリド−2−イル)エチル〕ベンゾニトリル、
である。
【0076】
列挙できるステロイド系アロマターゼ阻害剤の例は;
(aa)EP−A−181287号に定義されている式Iの化合物である。これらは特に次式Iの化合物
【化21】
(式中、Rは水素、アセチル、ヘプタノイル又はベンゾイルである)である。
【0077】
上記の群から特に挙げる個々の化合物は、
(1)4−ヒドロキシ−4−アンドロステン−3,17−ジオンである。
【0078】
(ab)米国特許第4322416号の請求項に定義されている化合物は特に10−(2−プロピニル)−オエストル−4−エン−3,17−ジオンである。
【0079】
(ac)DE−A−3622841号の請求項に定義されている化合物は特に6−メチル−エネアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンである。
【0080】
(ad)英国特許出願GB−A−2171100号に定義されている化合物は特に4−アミノアンドロスタ−1,4,6−トリエン−3,17−ジオンである。
【0081】
更には:(ae)アンドロスター1,4,6−トリエン−3,17−ジオンである。
【0082】
(a)から(z)と(aa)から(ad)にて挙げた特許出願の内容、特にそれらに開示されている化合物及びそれらに例示として開示されている化合物の群は、本出願の開示内容に参考文献として組入れる。
【0083】
化合物を定義付けするために本明細書に用いている一般語は以下の意味を有す。
【0084】
語「低級」によって表わされている有機ラジカルは7個以下、好ましくは4個以下の炭素原子を含むものをいう。
【0085】
アシルは特に低級アルカノイルである。
【0086】
アリールは例えばフェニル又は1−もしくは2−ナフチルであり、それぞれの置換されていないもの、あるいは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ又はハロゲンにより置換されているものである。
【0087】
上記に挙げた化合物の薬学的に受け入れられる塩は、例えば薬学的に受け入れられる酸付加塩又は薬学的に受け入れられる金属塩もしくはアンモニウム塩である。
【0088】
薬学的に受け入れられる酸付加塩は特に、適当な無機酸又は有機酸、例えば強無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、又は有機酸、特に脂肪族又は芳香族カルボキシル酸又はスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシコハク酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、4−アミノ安息香酸、アントラニル酸、4−ヒドキシ安息香酸、サルチル酸、4−アミノサルチル酸、パモイン酸(pamoic acid)、グルコン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸もしくはシクロヘキシルサルファミン酸との塩;あるいはその他の酸性有機物質例えばアスコルビン酸との塩である。薬学的に受け入れられる塩は例えばアミノ酸、例えばアルギニン又はリジンにより形成されることもできる。
【0089】
酸性基、例えば遊離のカルボキシ基又はスルホ基を含む化合物は薬学的に受け入れられる金属塩あるいはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩、更にはアンモニア又は適当な有機アミン由来のアンモニウ塩を形成することもできる。特に考えられるのは、脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族あるいは芳香脂肪族第1、第2又は第3モノ−、ジ−もしくはポリ−アミン、例えば低級アルキルアミン、例えばジ−もしくはトリ−エチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えば2−ヒドロキシエチルアミン、ビス(2−ヒドロキシエチル)アミンもしくはトリス(2−ヒドロキシエチル)アミン、塩基性脂肪族エステル、又はカルボキシル酸、例えば4−アミノ安息香酸2−ジエチルアミノエチルエステル、低級アルキレンアミノ、例えば1−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン例えばジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、例えばN,N′−ジベンジルエチレンジアミン;更にはヘテロ環塩基、例えばピリジン型、例えばピリジン、コリジン又はキノリンである。
【0090】
もし複数の酸性又は塩基性基が存在するならば、モノ−もしくはポリ塩が形成されうる。酸性及び塩基性基を有する本発明に関する化合物は分子内塩の形、即ち双性イオンの形、そして該分子の他の部分が通常の塩の形にあることができる。
【0091】
前記の個々の化合物のケースにおいて、該薬学的に受け入れられる塩はこの個々の化合物が塩形成できる限り各ケースに含まれる。
【0092】
遊離及び塩の形の両方における上記の個々の化合物を含む列挙した化合物は水和物の形にあることもでき、又はそれらの結晶体は例えば結晶化のために用いた溶媒も含みうる。本発明これら全ての形にあるものに関する。
【0093】
前記の個々の化合物を含む多数の化合物は少なくとも1個の不斉炭素原子を含む。従ってそれらはR−又はS−鏡像異性体及びその鏡像異性体混合物、例えばラセミ体でありうる。本発明はそれら全ての形の利用、並びに全ての更なる異性体及び少なくとも2種の異性体の混合物、例えば立体異性体又は鏡像異性体であって分子において1もしくは複数の更なる不斉中心が存在する場合に見られる異性体の混合物の利用に関する。更に、例えば全ての幾何学異性体、例えば該化合物が1もしくは複数個の二重結合を有する場合に見られるシス−及びトランス−異性体も含まれる。
【0094】
本発明は最も特に、女性霊長類の月経周期に実質的に影響を及ぼすことなく生殖年齢の女性霊長類における避妊を目的とする、5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン(=ファドロゾール)の利用、このような化合物を利用しての女性霊長類におけるこのような避妊のための方法、及び女性霊長類におけるこのような避妊のための製剤の調製のためのこのような化合物の利用に関する。
【0095】
本発明は更に、女性霊長類の月経周期に実質的に影響を及ぼすことなく生殖年齢の女性霊長類における避妊を目的とする前記の化合物の光学的対掌体、即ち、
(a)(−)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン及び(b)(+)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、特に(−)対掌体(a)又はその薬学的に受け入れられる酸付加塩の利用、このような化合物を利用しての女性霊長類におけるこのような避妊のための方法、及び女性霊長類におけるこのような避妊のための製剤の調製のためのこのような化合物の利用に関する。
【0096】
本発明は更に、生殖年齢の女性霊長類における避妊のための、
−4−〔α−(4−シアノフェニル)−5−イソチアゾリルメチル〕−ベンゾニトリル、
−4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
−4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
−4−〔α−(4−シアノフェニル)−(2−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
−4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,3−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル、
−4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−イミダゾリルメチル〕−ベンゾニトリル、
又はその薬学的に受け入れられる塩を、女性霊長類の月経周期が実質的に影響を受けないままである投与量において用いること、このような化合物を用いての女性霊長類におけるこのような避妊のための方法、及び女性霊長類におけるこのような避妊のための製剤の調製のためのこれらの化合物の利用に関する。
【0097】
上記に述べた通り、アロマターゼ阻害剤は女性の周期が実質的にこれによって影響を受けることなく女性霊長類における受精又は着床を阻止するための薬品製剤の調製のために利用されうる。
【0098】
本発明に従って調製されうる薬品製剤は、経腸的、例えば経口又は直腸投与、更には経皮的又は舌下的投与、並びに非経口的、例えば静脈内、皮下及び筋肉内投与のための製剤である。特に経口及び/又は舌下的投与のための適切な単位投与形態、例えば糖衣錠剤、錠剤又はカプセルは、好ましくは約0.01mg〜約20mg、特に約0.1mg〜約10mgの前記の化合物又はその薬学的に受け入れられる塩のうちの1種を、薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る。このような薬品製剤中の活性成分の比率は約0.001%〜約60%、好ましくは約0.1%〜約20%である。
【0099】
経口投与のための薬品製剤の適切な賦形剤は賦形薬、例えば糖類例えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物及び/又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、及び結合剤、例えばデンプン、例えばトウモロコシ、麦、米もしくはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース及び/もしくはヒドロキシプロピルセルロース、膨化剤、例えば上記のデンプン、更にはカルボキシメチルデンプン、架橋化ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩例えばアルギン酸ナトリウム塩、及び/又はセルロース、例えば結晶状、特に微結晶状のもの、及び/又は流動調節剤及び潤滑剤、例えば圭酸、ステアリン酸もしくはそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム塩及び/又はポリエチレングリコールである。
【0100】
糖衣錠核は任意的に適切な腸溶皮が施されることがあり、それに利用されるのはとりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び/もしくは二酸化チタンを含んで成りうる濃縮糖溶液、又は適切な溶媒もしくは混合溶媒中の被覆溶液、あるいは腸溶皮の調製のための適当なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液である。
【0101】
その他の投与用薬品製剤はゼラチンより成る乾燥封入カプセル、更にはゼラチン及び可塑剤、例えばソルビトール又はグリセロールより成る軟質封入カプセルである。この乾燥封入カプセルは顆粒状の活性成分を、例えば賦形薬例えばラクトース、結合剤例えばデンプン及び/又は潤滑剤例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、更には所望するならば安定剤との混合状態において含みうる。軟質カプセルにおいて、該活性成分は好ましくは適当な油状賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油もしくは液状ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁されており、これに安定剤及び/もしくは抗菌剤も加えられていることができる。舌下による該活性成分の摂取ができるだけ迅速に行なわれるように、容易にかみ砕くことができるカプセルも利用できうる。
【0102】
適切な経腸投与薬品製剤は例えば活性成分と座薬ベースの組合せより成る座薬である。適切な座薬ベースは例えば天然又は合成トリグリセリド、パラフィンハイドロカーボン、ポリエチレングリコールもしくは高級アルカノールである。活性成分とベース材料の組合せを含むゼラチン直腸カプセルも利用されうる。適当なベース材料は例えば液状トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィンハイドロカーボンである。
【0103】
経皮投与のための適切な製剤は活性成分を担体と一緒に含んで成る。好都合な担体は、対象体の皮膚への通過を促進するために働く吸収性である薬学的に受け入れられる溶媒を含む。皮下システムは一般に絆創膏の形であり、これは支持体、該活性成分を必要ならば担体と一緒に含む供給コンテナー、任意に該活性成分を対象体の皮膚上に比較的長い時間にわたって調節且つ確立した速度にて放出せしめる分離デバイス、及び皮膚にこのシステムを固定する手段を含んで成る。
【0104】
非経口投与のためには特に水溶性状態における活性成分の水性溶液、例えば活性成分の水溶性塩の状態、更には懸濁状態、例えば関連する油状注射懸濁物が適切であり、利用されるのは脂肪親和性溶媒もしくはビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレエート、又はトリグリセリドであり、あるいは水性注射懸濁物であって粘度上昇剤例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び/もしくはデキストラン、任意的に安定剤を含むものが適当である。
【0105】
着色剤又は色素を薬品製剤、特に錠剤もしくは糖衣錠皮膜に、例えば区別を目的とするため、又は異なる投与量の活性成分の指標とするために加えることがある。
【0106】
本発明の薬品製剤は周知の方法、例えば常用の混合、顆粒化、糖衣化、溶解又は凍結乾燥処理によって調製されうる。例えば経口投与のための薬品製剤は、該活性成分を固形担体と混合せしめ、得られる混合物を任意的顆粒状にし、所望する又は必要ならば適切な賦形薬を添加せしめ、そしてこの混合物又は顆粒物を加工せしめて錠剤又は糖衣錠を形成せしめることによって得られる。
【0107】
以下の実施例において詳細する本発明は単なる例示であり、本発明の範囲を限定する意図はない。
【0108】
温度はセッ氏で表わしている。以下の略語を用いた:エーテル=ジエチルエーテル;酢酸エチル=酢酸エチルエステル;THF=テトラヒドロフラン;ヘキサン=n−ヘキサン;DMSO=ジメチルスルホキシド;DMF=ジメチルホルムアミド;N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタム=N−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアゾール−1,1−ジオキサイド;TLC=薄層クロマトグラフィー;RT=室温;MS(FAB)=質量スペクトル(「高速原子衝撃法」)。
【0109】
【実施例】
実施例1:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
1.6mlのトルエン中の0.8mmolのヘキサメチルジシラザンカリウムの溶液を5mlのTHFにより希釈せしめ、−78℃に冷却した後、3mlのTHF中の190mgの4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリルの溶液(EP−A−236940号、実施例20aを参照のこと)をこれに加えた。同じ温度で1時間攪拌せしめた後、3mlのTHF中の301mgのN−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムの濃赤色溶液にそれらを滴下せしめた。−78℃にて更に1.5時間後、この反応混合物を1時間かけてRTに温め、そして水中の塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ入れ、その後塩化メチレンにより抽出せしめた。塩化マグネシウムで乾燥そしてエバポレーションによるこの溶液の濃縮により粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、9:1、4:1〜1:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製した。TLC(SiO2 、9:1のCHCl3 /メタノール、Rf=0.85);IR(KBr):2220cm-1; 1H−NMR(CDCl3 ):δ(ppm )=7.46及び7.76(8H,m),8.07(1H,s),8.16(1H,s)。
【0110】
実施例2:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(2−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例1と同様に、4−〔α−(4−シアノフェニル)−(2−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル(EP−A−408509号、実施例7及び2参照)を、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。融点145−146℃。
【0111】
実施例3:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(1−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例1と同様に、4−〔α−(4−シアノフェニル)−(1−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル(EP−A−408509号、実施例7を参照のこと)を、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。
【0112】
実施例4:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(1−イミダゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例1と同様に、1.075gの4−〔α−(4−シアノフェニル)−(1−イミダゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル(EP−A−236940号、実施例2a,3,4及び23を参照のこと)を、930mgのヘキサメチルジシリザンカリウムと1.7gのN−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて、表題の化合物に変換せしめた。融点133℃、MS(FAB):(M+H)+ =303、TLC(9:1の塩化メチレン/メタノール):Rf=0.7。
【0113】
実施例5:1−メチル−6−〔α−(4−クロロフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾトリアゾール
実施例1と同様に、1−メチル−6−〔α−(4−クロロフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾトリアゾール(EP−A−293978号、例えば実施例20を参照のこと)を、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。
【0114】
実施例6:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(1,2,3−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例1と同様に、4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,3−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリルを、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。融点138−140℃。
【0115】
該出発材料は以下の通りに調製した。
【0116】
(a) 4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,3−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
一定の温度(25−26.5℃)にて、5mlのDMF中の640mgの4−〔1−(1,2,3−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリルを30分間かけて5mlのDMF中の1.07gのカリウム第3ブトキシドの混合物に滴下した。20℃で更に30分経過後、5mlのDMF中の525mgの4−フルオロベンゾニトリルをこの反応混合物に加え、次にこれを室温で1.5時間攪拌せしめた。この反応混合物を次に0℃迄冷やし、CH2 Cl2 により希釈し、そして6NのHClで中和せしめた。この反応混合物を濃縮せしめ、そして水/CH2 Cl2 で処理し、そしてこの水性相を除去した。この有機相をブライン(brine)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥せしめ、そして濃縮せしめた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2 、トルエンから3:1のトルエン/酢酸エチル)により精製し、そしてCH2 Cl2 /エタノール/ヘキサンより結晶化させ、出発材料(a)が得られた。融点>230℃、IR(CH2 Cl2 ):2230,1605,1500,1160cm-1。
【0117】
該出発材料(a)の調製のための先駆体を以下の通りに調製した。
(1)4−〔1−(1,2,3−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
8gの1,2,3−トリアゾール、10.67gの炭酸カリウム及び750mgのヨウ化カリウムを375mlのアセトン中の15.13gの4−ブロモメチルベンゾニトリルの溶液に順々に加えた。次にこの反応混合物を55℃で7.5時間攪拌せしめ、その後冷却及び濃縮せしめた。この残渣をCH2 Cl2 に溶かし、そして水及びブラインで順に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液を濃縮せしめ、そして得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(SiO2 、3:19のトルエン/酢酸エチル)、先駆体(1)を得た。IR(CH2 Cl2 ):2230,1615,1225,1075cm-1。
【0118】
実施例7:7−シアノ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン
実施例1と同様に、7−シアノ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フランを、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。
【0119】
該出発材料は以下の通りに調製した。
【0120】
(a) 7−シアノ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン
実施例6(a)と同様に、252mgの7−シアノ−4−〔1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン(EP−A−445073号、実施例2と1を参照のこと)を、DMF中の308mgのカリウム第3−ブトキシドと152mgの4−フルオロベンゾニトリルを用いて出発材料(a)に変換せしめた。融点(エーテル/ヘキサン):200−202℃、IR(CH2 Cl2 ):3051,1613,1499,1351,1104cm-1。
【0121】
実施例8:4−〔α−(4−ブロモフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例1と同様に、4−〔α−(4−ブロモフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリルを、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。
【0122】
該出発材料は以下の通りに調製した。
【0123】
(a) 4−〔α−(4−ブロモフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例6(a)と同様に、190mgの1−(4−ブロモフェニル)−1,2,4−トリアゾールを、188mgのカリウム第3−ブトキシドと106mgの4−フルオロベンゾニトリルを用い、出発材料(a)に変換せしめた。 1H−NMR(CDCl3 ):δ=6.73(1H,s),7.05及び7.55(4H,m),7.2及び7.68(4H,s),8.02(1H,s),8.05(1H,s)。
【0124】
該出発材料(a)の調製のための先駆体は以下の通りに調製した。
【0125】
(1)1−(4−ブロモベンジル)−1,2,4−トリアゾール
30mlのアセトン中の1gの4−ブロモベンジルブロミド、0.41gの1,2,4−トリアゾール、0.55gの炭酸カリウム及び33mgのヨウ化カリウムの混合物を50℃で20時間攪拌した。固体状物質を濾過により除去し、そしてこの溶液をエバポレーションによって濃縮せしめた。得られる粗製先駆体(1)をカラムクロマトグラフィー(SiO2 、1:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製し、そしてエーテルより結晶化せしめた。融点77−79℃、 1H−NMR(CDCl3 ):δ=5.3(2H,s),7.15及び7.5(4H,m),7.95(1H,s),8.08(1H,m)。
【0126】
実施例9:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例1と同様に、4−〔α−(4−シアノフェニル)−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリルを、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。
【0127】
該出発材料は以下の通りに調製した。
【0128】
a)4−〔α−(4−シアノフェニル)−(5−ピリミジル)メチル−ベンゾニトリル
1.25g(5.53mmol)の塩化錫(II)2水和物及び3.2mlの濃塩酸を、10mlの氷酢酸中の863mg(2.76mmol)の4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−ヒドロキシ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル(実施例15(b2))の溶液に加え、この反応混合物を還流のもとで2時間煮沸せしめた。冷却後、この反応混合物を大量の水の中に注ぎ入れた。この沈殿物を吸引しながら濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、そして4mlのTHFに溶かした。0.23mlのピリジンをこの溶液に加え、これを次に室温で3時間攪拌し、濾過し、そしてこの濾液をエバポレーションにより濃縮せしめた。得られる油状の残渣をカラムクロマトグラフィー(100gのシリカゲル/酢酸エチル)により精製し、表題の化合物が得られた。融点140−141℃(エーテル/石油エーテルより)、Rf値:0.25(シリカゲル/酢酸エチル)、IR(CH2 Cl2 ):2223cm-1、 1H−NMR(CDCl3 ):δ=5.63(s,1H),7.24(d,4H),7.68(d,4H),8.48(s,2H),9.18(s,1H)。
【0129】
実施例10:4−〔α−(4−ブロモフェニル)−α−フルオロ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例1と同様に、4−〔α−(4−ブロモフェニル)−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリルを、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。
【0130】
該出発材料は以下の通りに調製した。
【0131】
(a) 4−〔α−(4−ブロモフェニル)−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例9aと同様に、4−〔α−(4−ブロモフェニル)−α−ヒドロキシ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル〔実施例15(b1)〕を、氷酢酸中において、塩化錫(II)2水和物と濃HClにより還元させた。
【0132】
実施例11:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(3−ピリジル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例1と同様に、4−〔α−(4−シアノフェニル)−(3−ピリジル)メチル〕−ベンゾニトリル(EP−A−236940号、実施例21を参照のこと)を、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。
【0133】
実施例12:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
10mlのTHFを−30℃に冷却せしめた。まず0.17ml(1.2mmol)のジイソプロピルアミンを、次いでヘキサン中の1.6Mのn−ブチルリチウム溶液0.75ml(1.2mmol)を加え、そしてこの反応混合物を−70℃迄冷やした。4mlのTHFに溶解せしめた285mg(1mmol)の4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル(EP−A−236940号、20aを参照のこと)をゆっくり滴下し、そしてこの反応混合物−70℃で3時間攪拌せしめた。次に346.8mg(1.2mmol)のN−フルオロ−2,4,6−トリメチルピリジニウム−トリフルオロメチルスルホネートを加え、これによってはじめに濃赤色である溶液はゆっくりとその色調を失い出した。この反応混合物をRT迄温め、そしてその後飽和水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして塩化メチレンにより抽出せしめた。この有機抽出物を塩化マグネシウムにより乾燥させ、そしてエバポレーションにより濃縮せしめて粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2 ;9:1、4:1から1:1のヘキサン/酢酸エチル)。TLC(SiO2 、9:1のCHCl3 /メタノール):Rf=0.85;IR(KBr):2220cm-1、 1H−NMR(CDCl3 ):δ=7.46及び7.76(8H,m),8.07(1H,s),8.16(1H,s)。
【0134】
実施例13:7−ブロモ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(1−イミダゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン
実施例1と同様に、7−ブロモ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−(1−イミダゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フランを、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。
【0135】
該出発材料は以下の通りに調製した。
【0136】
(a) 7−ブロモ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−(1−イミダゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン
実施例6(a)と同様に、610mgの7−ブロモ−4−(1−イミダゾリルメチル)−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン(EP−A−445073号、実施例3を参照のこと)を、DMF中の617mgのカリウム第3−ブトキシドと303mgの4−フルオロベンゾニトリルを用いて出発材料(a)に変換せしめ、そしてエーテルより結晶化せしめた。融点220−223℃、IR(CH2 Cl2 ):2231,1674,1629,1490,1199,1109cm-1。
【0137】
実施例14:7−ブロモ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン
実施例1と同様に、7−ブロモ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フランを、N−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムを用いて表題の化合物に変換せしめた。
【0138】
該出発材料は以下の通りに調製した。
【0139】
(a) 7−ブロモ−4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン
実施例6(a)と同様に、612mgの7−ブロモ−4−〔1−(1,2,4−トリアゾリル)メチル〕−2,3−ジメチルベンゾ〔b〕フラン(EP−A−445073号、実施例1を参照のこと)をDMF中の617mgのカリウム第3−ブトキシドと303mgの4−フルオロベンゾニトリルを用いて出発材料(a)に変換せしめ、そしてエーテル/ヘキサンより結晶化せしめた。融点198−200℃、IR(CH2 Cl2 ):2231,1629,1498,1347,1254,1200,1015cm-1。
【0140】
実施例15:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル
0.35g(2.0mmol)のピペリジノ−サルファトリフルオリドを10mlの1,2−ジクロロエタン中の0.62g(2.0mmol)の4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−ヒドロキシ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリルの溶液に加え、そしてこの反応混合物を50℃で48時間攪拌せしめ、その後水、飽和炭酸水素ナトリウム、更に再度水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレーションにより濃縮せしめた。この油状残渣をカラムクロマトグラフィー(100gのシリカゲル/酢酸エチル)により精製して表題の化合物を得た。IR(CH2 Cl2 ):2220cm-1; 1H−NMR(CDCl3 ):δ=7.20(d,4H),7.66(d,4H),8.43(s,2H),9.15(s,1H)。
【0141】
該出発材料は以下の通りに調製した。
【0142】
(a) α,α−ビス(4−ブロモフェニル)−5−ピリミジンメタノール
攪拌且つ水分を蒸発させながら、ヘキサン中の1.6Nのn−ブチルリチウム20mlの溶液を130mlのTHF中の5.2g(33mmol)の5−ブロモピリミジン及び10.7g(31.2mmol)の4,4′−ジブロモベンゾフェノンの−75℃迄冷やした溶液に、30分間かけて滴下せしめた。この反応混合物を−75℃で更に0.5時間、その後室温で16時間攪拌した。次に、氷で冷やしながらこれを20mlの水の添加により加水分解せしめた。この有機相を分離させ、そして酢酸エチルにより希釈した。この溶液を2NのHClと半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレーションにより濃縮させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー(400gのシリカゲル、85:15の塩化メチレン/酢酸エチル)により精製し、そして酢酸エチルにより再結晶化せしめた。融点89−90℃、Rf値=0.11(シリカゲル;85:15の塩化メチレン/酢酸エチル)。
【0143】
(b1) 4−〔α−(4−ブロモフェニル)−α−ヒドロキシ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル及び
(b2) 4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−ヒドロキシ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル
8mlのDMF中の3.7g(8.8mmol)のα,α−ビス(4−ブロモフェニル)−5−ピリミジンメタノール及び2.4g(26.4mmol)のシアン化銅(I)の混合物をアルゴン中で160℃にて4時間攪拌せしめた。次にこの反応混合物を70℃迄冷却し、2NのHCl 20ml中の6.4g(39.6mmol)の塩化鉄(III )をこれに滴下し、そしてこの反応混合物をこの温度にて20分間よく混合せしめた。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出せしめた。この有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレーションにより濃縮せしめた。この残渣をカラムクロマトグラフィー(200gのシリカゲル、1:2のヘキサン/酢酸エチル)により精製し、そして化合物(b1)と(b2)に分け、薄い黄色のアモルファス生成物状の4−〔α−(4−ブロモフェニル)−α−ヒドロキシ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル〔IR(CH2 Cl2 ):2190,3530cm-1、Rf値=0.27(シリカゲル、1:2のヘキサン/酢酸エチル)〕、及び4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−ヒドロキシ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル〔融点228−230℃(酢酸エチルより)、IR(ヌジョール法):2225,3150(ブロード)cm-1、Rf値=0.14〕が得られた。 1H−NMR(DMSO−d6 ):δ=7.42(s,1H),7.55(d,4H),7.86(d,4H),8.67(s,2H),9.16(s,1H)。
【0144】
実施例16:4−〔α−(4−ブロモフェニル)−α−フルオロ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル
実施例15と同様に、1,2−ジクロロエタン中の4−〔α−(4−ブロモフェニル)−α−ヒドロキシ−(5−ピリミジル)メチル〕−ベンゾニトリル〔実施例15(b1)〕をピペリジノ−サルファトリフルオリドと反応せしめた。
【0145】
実施例17:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−(2−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
−5℃にて、399mgのカリウムヘキサメチルジシラザンを4mlの無水トルエンに溶かし、そして12mlの無水THFに希釈せしめた。この溶液を−75℃に冷やし、そして10分間かけて7.5mlの無水THF中の475mgの4−〔α−(4−シアノフェニル)−(2−テトラゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル(EP−A−408509号、実施例7と2)の溶液をこれに滴下せしめた。この濃赤色反応混合物を同じ温度で更に1時間攪拌せしめ、そして15分間かけて7.5mlの無水THF中の0.75gのN−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムの溶液をこれに加えた。1.5時間攪拌し続け、次にこの反応混合物を1時間かけてRT迄温めた。この溶液を50mlの飽和水性塩化ナトリウム溶液に注ぎ入れ、そして塩化メチレンにより抽出せしめた。この有機相をブラインにより洗浄し、そして乾燥させた後、硫酸ナトリウムのもとで濃縮せしめた。得られる粗生成物をエーテルで3回洗浄し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(シリカゲル、1:1の酢酸エチル/ヘキサン)、そしてヘキサンより結晶化させた。融点145−146℃、MS(FAB):(M+H)+ =305、TLC(1:1の酢酸エチル/ヘキサン):Rf=0.5。
【0146】
実施例18:4−〔α−(4−シアノフェニル)−α−フルオロ−1−(1,2,3−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリル
−5℃迄冷却せしめた、8mlの無水トルエン中の798mgのヘキサメチルジシラザンカリウムの溶液を25mlのTHFで希釈し、15分間かけて−75℃迄冷やし、15mlの無水THF及び1mlの無水DMF中の950mgの4−〔α−(4−シアノフェニル)−1−(1,2,3−トリアゾリル)メチル〕−ベンゾニトリルの溶液をこれに加えた。−75℃で1時間攪拌せしめた後、15mlのTHF中の1.5gのN−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタムの溶液を加えた。更に1.5時間攪拌せしめた後、氷冷湯浴を取り除き、そしてこの反応混合物を1時間かけてRT迄温めた。この反応混合物を100mlの飽和水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、そして塩化メチレンにより抽出せしめた。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥せしめ、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル、1:1の酢酸エチル/ヘキサン)。融点138−140℃、MS(FAB):(M+H)+ =304、TLC(1:1の酢酸エチル/ヘキサン):Rf=0.41。
【0147】
実施例19 月経周期に影響を及ぼさないファドロゾール塩酸塩の避妊作用
月経周期の受精段階(9〜13日;排卵前及び排卵期)における5匹の雌のボンネー(Bonnet)猿(M.ラジアタ;M.Radiata)のグループを、生殖力のあることが証明されている同種の猿と同居させた。4日後(周期の13日目)、雄らは追い出した。周期の13日目の午後に、この雌動物に、1日当り500μgのファドロゾール塩酸塩(5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン塩酸塩)を連続的に放出せしめるミニアルゼット(mini Alzet)ポンプを固定せしめた。この周期の最後(26日目)にてこのアルゼットポンプを取り除いた。この工程を更に3周期にわたり繰り返した。同一の実験条件のもとで、ファドロゾール塩酸塩により処理せしめない5匹のボンネー猿のコントロールグループを処置せしめた。周期の規則性を評価するため、血清のオエストラジオール及びプロゲステロンレベルを実験の間測定した。更に、予想時間の月経の開始をモニターした。
【0148】
これらの実験条件のもとで、未処置コントロール動物の80%は妊娠し、そしてファドロゾール塩酸塩処置せしめた動物の場合においてはこの3回の処置周期にわたり一度のケースにおいても妊娠は起きなかった。これは血清ホルモン値及び予想時期での月経の発生によりモニターした。ファドロゾール塩酸塩による処置はこの周期及び黄体形成期の長さ、プロゲステロンプロフィール並びに一連の周期における卵胞機能に実質的に影響を及ぼさなかった。ファドロゾール塩酸塩の避妊作用は可逆性であり、その理由はこれにより処置せしめたから短期間経過後に同居させた動物は妊娠したからである。
【0149】
実施例20:それぞれ0.2mgの活性成分を含んで成る10,000錠の100mgの錠剤を製造した。
【0150】
錠剤核の全ての構成成分を混合せしめた。均一な混合物が得られたら、直ちに錠剤核を形成せしめるために圧縮せしめた。
【0151】
実施例21:1mgの活性成分をそれぞれ含んで成る、10,000錠の100mgの錠剤を製造した。
【0152】
錠剤核の全ての構成成分を混合せしめた。均一な混合物が得られたら、直ちに錠剤核を形成せしめるために圧縮せしめた。
Claims (5)
- アロマターゼ阻害剤を含んでなる雌霊長類の避妊のための組成物であって、該アロマターゼ阻害剤が5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン、(−)−5−(p−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5−a〕ピリジン又はその薬学的に受け入れられる酸付加塩であり、排卵後から該雌霊長類の月経周期に実質的に影響を及ぼさない期間継続的に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記アロマターゼ阻害剤が、アロマターゼ活性のインビトロ(生体外)阻害に関して10-5M以下のIC50値を示すことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記アロマターゼ阻害剤が、アロマターゼ活性のインビトロ阻害に関して10-7M以下のIC50値を示すことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- インビボ(生体内)アロマターゼ阻害の場合において前記のアロマターゼ阻害剤が10mg/kg以下の投与量にて有効であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- インビボアロマターゼ阻害の場合において前記のアロマターゼ阻害剤が0.1mg/kg以下の投与量にて有効であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1227/91A CH683151A5 (de) | 1991-04-24 | 1991-04-24 | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
CH01227/91-3 | 1991-04-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05112467A JPH05112467A (ja) | 1993-05-07 |
JP3710830B2 true JP3710830B2 (ja) | 2005-10-26 |
Family
ID=4205470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP09968792A Expired - Fee Related JP3710830B2 (ja) | 1991-04-24 | 1992-04-20 | 月経周期に影響を及ぼさない避妊方法 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5583128A (ja) |
JP (1) | JP3710830B2 (ja) |
KR (1) | KR100219017B1 (ja) |
AT (1) | AT401873B (ja) |
AU (1) | AU654540B2 (ja) |
BE (1) | BE1005781A3 (ja) |
CA (1) | CA2066807C (ja) |
CH (1) | CH683151A5 (ja) |
DE (1) | DE4213005B4 (ja) |
DK (1) | DK176332B1 (ja) |
FR (1) | FR2675693B1 (ja) |
GB (1) | GB2256137B (ja) |
IE (1) | IE64875B1 (ja) |
IL (1) | IL101688A (ja) |
IT (1) | IT1257474B (ja) |
LU (1) | LU88106A1 (ja) |
MX (1) | MX9201908A (ja) |
NL (1) | NL9200755A (ja) |
NO (1) | NO300156B1 (ja) |
NZ (1) | NZ242443A (ja) |
PH (1) | PH30495A (ja) |
PT (1) | PT100409B (ja) |
SE (1) | SE512618C2 (ja) |
TW (1) | TW201267B (ja) |
ZA (1) | ZA922931B (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
IT1286866B1 (it) * | 1996-10-28 | 1998-07-17 | Menarini Farma Ind | Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi |
US6117429A (en) * | 1997-08-11 | 2000-09-12 | Weider Nutrition International, Inc | Compositions and treatments for reducing potential unwanted side effects associated with long-term administration of androgenic testosterone precursors |
US6245814B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-06-12 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
US6331633B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-12-18 | Calyx Therapeutics Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
US6624197B1 (en) | 1998-05-08 | 2003-09-23 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
US7105552B2 (en) * | 1998-05-08 | 2006-09-12 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
US6485972B1 (en) | 1998-10-15 | 2002-11-26 | President And Fellows Of Harvard College | WNT signalling in reproductive organs |
US7407978B2 (en) * | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
US20080108825A1 (en) * | 1999-11-08 | 2008-05-08 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
US6525093B1 (en) | 1999-11-08 | 2003-02-25 | Calyx Therapeutics Inc. | Compounds to treat diabetes and associated conditions |
US7323496B2 (en) * | 1999-11-08 | 2008-01-29 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
US20020002200A1 (en) * | 2000-02-04 | 2002-01-03 | Bishwagit Nag | Novel diphenylethylene compounds |
US20080103302A1 (en) * | 2000-02-04 | 2008-05-01 | Theracos, Inc. | Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders |
JP2005515207A (ja) * | 2001-12-11 | 2005-05-26 | エモリー ユニバーシティ | 乳癌の予防において使用するためのビス(シアノフェニル)メチル−トリアゾール |
CA2582669A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Wayne State University | Use of aromatase inhibitors for the treatment of ectopic pregnancy |
US20100105640A1 (en) * | 2005-06-28 | 2010-04-29 | Casper Robert F | Aromatase Inhibitors for Emergency Contraception |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
WO2008019048A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Meditrina Pharmaceuticals | Use of aromatase inhibitors for thining the endometrium or treating menorrhagia |
US20100292150A1 (en) * | 2007-12-10 | 2010-11-18 | Meditrina Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Menorrhagia with Aromatase Inhibitor |
GB0914767D0 (en) | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4289762A (en) * | 1980-06-27 | 1981-09-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors |
US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
US4728645A (en) * | 1982-12-21 | 1988-03-01 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors |
US4889861A (en) * | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
EP0114033B1 (de) * | 1982-12-21 | 1988-10-12 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Azabicycloalkane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
DK23984A (da) * | 1983-02-11 | 1984-08-12 | Hoffmann La Roche | D-homosteroider |
DE3422187A1 (de) * | 1984-06-12 | 1985-12-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1,2ss-methylen-4-androsten- und 4,6-androstadien-3,17-dione |
DE3578608D1 (de) * | 1984-06-20 | 1990-08-16 | Ciba Geigy Ag | Substituierte azabicycloheptane, ihre verwendung, pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten, und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. |
US5002940A (en) * | 1984-11-06 | 1991-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | Solid drug formulations and stable suspensions |
GB8503940D0 (en) * | 1985-02-15 | 1985-03-20 | Erba Farmitalia | 4-substituted androstendione derivatives |
GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
DE3525560C2 (de) * | 1985-07-15 | 1994-09-08 | Schering Ag | 10-Fluor-1-methyl-1,4-östradien-3,17-dion |
DE3539244A1 (de) * | 1985-11-01 | 1987-05-07 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
GB8531747D0 (en) * | 1985-12-24 | 1986-02-05 | Erba Farmitalia | 10beta-alkynylestrene derivatives |
US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
US4937250A (en) * | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US5112845A (en) * | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US5071861A (en) * | 1986-03-07 | 1991-12-10 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
GB2191198B (en) * | 1986-06-02 | 1990-01-24 | Erba Farmitalia | 4-hydroxy derivatives of c-6 or c-7 substituted steroids and process for their preparation |
GB8614712D0 (en) * | 1986-06-17 | 1986-07-23 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
GB8615093D0 (en) * | 1986-06-20 | 1986-07-23 | Erba Farmitalia | Methylene derivatives of androst-4-ene-1317-diones |
GB8615092D0 (en) * | 1986-06-20 | 1986-07-23 | Erba Farmitalia | Androst-4-ene-317-diones |
GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
GB8624251D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Erba Farmitalia | "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives |
DE3740125A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-16 | Sandoz Ag | Azolderivate |
GB8701080D0 (en) * | 1987-01-19 | 1987-02-18 | Erba Farmitalia | Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl halo derivatives |
GB8705174D0 (en) * | 1987-03-05 | 1987-04-08 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
DE3711772A1 (de) * | 1987-04-08 | 1988-10-27 | Schering Ag | 4- und 15-disubstituierte 4-androsten-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung |
DE3714964A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Schering Ag | 15-alkyl-19-thio-4-androsten-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3714965A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Schering Ag | 3-methylen-4-androsten-17-one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
NZ224714A (en) * | 1987-06-01 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions |
DE3720234A1 (de) * | 1987-06-12 | 1988-12-22 | Schering Ag | 1,6(alpha)-dimethyl-15(alpha)-alkyl-1,4-androstadien-3,17 -dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
GB8714013D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
GB8716650D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | Use of olefinic compounds |
GB8716651D0 (en) * | 1987-07-15 | 1987-08-19 | Ici Plc | 2-propanol derivatives |
GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
GB8726505D0 (en) * | 1987-11-12 | 1987-12-16 | Ici Plc | Naphtho(2 1-b)furan derivatives |
DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
GB8818561D0 (en) * | 1988-08-04 | 1988-09-07 | Ici Plc | Diphenylethane derivatives |
GB8818791D0 (en) * | 1988-08-08 | 1988-09-07 | Ici Plc | Azole derivatives |
GB2222401B (en) * | 1988-09-02 | 1991-11-06 | Erba Carlo Spa | 1,5-disubstituted imidazole derivatives and process for their preparation |
GB8820730D0 (en) * | 1988-09-02 | 1988-10-05 | Erba Carlo Spa | Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation |
GB2222589B (en) * | 1988-09-09 | 1991-03-06 | Erba Carlo Spa | Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation |
US5057521A (en) * | 1988-10-26 | 1991-10-15 | Ciba-Geigy Corporation | Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism |
ATE135000T1 (de) * | 1989-07-14 | 1996-03-15 | Ciba Geigy Ag | Substituierte benzonitrile |
MTP1076B (en) * | 1990-01-12 | 1991-09-30 | Ciba Geigy Ag | Hemihydrate |
AU7124691A (en) * | 1990-02-27 | 1991-08-29 | Ciba-Geigy Ag | Benzofurans |
EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
TW224461B (ja) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag |
-
1991
- 1991-04-24 CH CH1227/91A patent/CH683151A5/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-20 JP JP09968792A patent/JP3710830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-21 DE DE4213005A patent/DE4213005B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-21 SE SE9201249A patent/SE512618C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 PH PH44246A patent/PH30495A/en unknown
- 1992-04-22 LU LU88106A patent/LU88106A1/de unknown
- 1992-04-22 TW TW081103156A patent/TW201267B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 GB GB9208718A patent/GB2256137B/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-22 NZ NZ242443A patent/NZ242443A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 FR FR9204943A patent/FR2675693B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-22 PT PT100409A patent/PT100409B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-04-22 CA CA002066807A patent/CA2066807C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-23 ZA ZA922931A patent/ZA922931B/xx unknown
- 1992-04-23 IL IL10168892A patent/IL101688A/xx active IP Right Grant
- 1992-04-23 AT AT0083692A patent/AT401873B/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 IE IE921318A patent/IE64875B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 NO NO921575A patent/NO300156B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 AU AU15092/92A patent/AU654540B2/en not_active Ceased
- 1992-04-23 KR KR1019920006846A patent/KR100219017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 BE BE9200367A patent/BE1005781A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-04-24 DK DK199200533A patent/DK176332B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-04-24 IT ITRM920310A patent/IT1257474B/it active IP Right Grant
- 1992-04-24 NL NL9200755A patent/NL9200755A/nl active Search and Examination
- 1992-04-24 MX MX9201908A patent/MX9201908A/es unknown
-
1994
- 1994-09-02 US US08/300,668 patent/US5583128A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3710830B2 (ja) | 月経周期に影響を及ぼさない避妊方法 | |
EP1492515A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male | |
US8871750B2 (en) | Use of aromatase inhibitors for endometrial thinning in preparation for surgical procedures on the endometrial cavity and uterus | |
EP1381431B1 (en) | Aromatase inhibition to enhance implantation rate | |
CA2472309C (en) | Multiple dose aromatase inhibitor for treating infertility | |
US8008333B2 (en) | Single dose aromatase inhibitor for treating infertility | |
AU2002249041A1 (en) | Aromatase inhibition to enhance assisted reproduction | |
AU2002249043A1 (en) | Single dose aromatase inhibitor for treating infertility |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050615 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050811 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080819 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090819 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090819 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100819 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |