PT100409B - Utilizacao de inibidores de aromatase, por exemplo derivados de imidazopiridina, para a anticoncepcao em primatas femeas sem afectar o ciclo menstrual - Google Patents

Description

UTILIZAÇÃO DE INIBIDORES DE AROMATASE, POR EXEMPLO DERIVADOS DE IMIDAZOPIRIDINA, PARA A ANTICONCEPÇÃO EM PRIMATAS FÊMEAS SEM AFECTAR O CICLO MENSTRUAL

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito à utilização de inibidores da aromatase, por para a anti-concepção em exemplo derivados de imidazopiridina, primatas fêmeas, através da utilização dessas substâncias, e à utilização dessas substâncias para a preparação de composições farmacêuticas para anti-concepção em primatas fêmeas.

A gravidez ocorre nos primatas, incluindo os humanos, quando um ovo fertilizado se implanta no revestimento mucoso do útero. No decorrer do ciclo feminino, sob o controlo das hormonas da hipófise anterior FSH e LH, ocorrem a estimulação do folículo e a ovulação, sendo em seguida o óvulo libertado para o tubo da trompa de Falópio. Se uma célula espermãtica encontrar o óvulo irá ocorrer a fertilização. 0 óvulo fertilizado leva 3-4 dias a passar ao longo da trompa de Falópio até ao útero. Durante esse período de tempo, por uma série de divisões, o óvulo desenvolve-se num blastocisto, que se implanta no tecido do útero aproximadamente 7 dias após a fertilização.

A contracepção hormonal convencional (a pílula) baseia-se na inibição da ovulação. As composições usadas são uma combinação de progestagénios e de estrogénios sintéticos os quais, por meio de um mecanismo de feed-back negativo, inibem a secreção das hormonas gonadotrópicas LH e FSH inibindo assim a estimulação do folículo e a ovulação.

A chamada minipílula consiste numa dose baixa de progestagénio. Os contraceptivos desse tipo não apresentam um efeito inibidor sobre o ciclo, estimulando pelo contrário a produção de muco cervical e alterando as suas propriedades físicas de modo a que o esperma não seja capaz de passar através dele. Esta forma de contracepção baseia-se exclusivamente numa barreira mecânica produzida por alteração física do muco cervical sendo desse modo menos confiável do que a ingestão de inibidores da ovulação, mas por outro lado está associada a menos riscos (efeitos secundários).

Seria muito desejável conseguir combinar as vantagens da pílula - alto grau de segurança - com as da minipílula sem efeito sobre o ciclo feminino.

ί

Verificou-se actualmente que é possível, surpreendentemente, administrando inibidores da aromatose a primatas fêmeas, incluindo humanos, realizar uma contracepção segura sem ao mesmo tempo afectar substancialmente o ciclo menstrual do primata fêmea.

As substancias que inibem o enzima aromatase são já conhecidas. Além disso, os inibidores da aromatose já foram propostos como agentes anti-fertilidade para mulheres em idade reprodutiva (ver, por exemplo, EP-A-340 153, página 3, linhas 5-6). Contudo, em todos esses casos, é pretendido que o inibidor da aromatase reduza o nível de estrogénio do mamífero fêmea de um modo tal que tanto a ovulação como a implantação sejam suprimidas. Desnecessário será dizer, tal como no caso da pílula convencional, que o ciclo feminino é grandemente afectado por isto.

Pelo contrário, o presente invento relaciona-se com a utilização de inibidores da aromatase para a contracepção em primatas fêmeas em idade reprodutiva sem afectar substancialmente o ciclo menstrual do primata fêmea. A acção contraceptiva dos inibidores da aromatase é reversível, ou seja uma vez interrompida a sua utilização poderá ocorrer a gravidez nos primatas tratados, logo no ciclo seguinte.

Tendo como finalidade a contracepção, a dose máxima de inibidor da aromatase administrada é uma dose que não tenha substancialmente qualquer efeito sobre o ciclo menstrual do primata fêmea.

invento relaciona-se com a utilização de inibidores da aromatase para a contracepção em primatas fêmeas em idade reproductiva numa dose à qual o ciclo menstrual do primata fêmea permaneça substancialmente não afectado.

limite superior absoluto para as doses diárias requeridas para uma acção contraceptiva depende inteiramente do tipo de inibidor da aromatase que é utilizado. No caso de inibidores da aromatase altamente activos que podem ser utilizados de acordo com o invento, as doses diárias variam geralmente entre aproximadamente 0,05 mg e aproximadamente 30 mg, tendo como base um indivíduo com um peso corporal de aproximadamente 60 kg, de preferência sendo administradas em doses individuais que variam de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20 mg. Contudo, no caso de inibidores da aromatase menos activos as doses diárias podem ser mais elevadas.

invento relaciona-se também com um método de contracepção em primatas fêmeas em idade reprodutiva que compreende a administração de inibidores da aromatase ao primata fêmea numa dose à qual o ciclo menstrual do primata fêmea permanece substancialmente não afectado.

invento relaciona-se ainda com a utilização de inibidores da aromatase para a preparação de composições farmacêuticas que compreendem os inibidores da aromatase numa dose que evite a concepção em primatas fêmeas em idade reproductiva sem afectar substancialmente o ciclo menstrual do primata fêmea, o que significa que o ciclo menstrual prossegue substancialmente como aconteceria sem a administração dos inibidores da aromatase. Não há qualquer interrupção substancial do ciclo ou atrazo ou antecipação da menstruação causado pela administração do inibidor da aromatase.

De acordo com a definição habitual, primatas” significa prosímios, macacos e seres humanos. Os primatas fêmeas distinguem-se pelo facto de terem todos eles um mecanismo s -

endocrinológico reprodutor semelhante que é muito diferente do dos outros mamíferos, por exemplo do dos roedores.

A acção contraceptiva de acordo com o invento dos inibidores da aromatase em primatas pode ser determinada, por exemplo, por meio do processo experimental que se segue:

Os macacos fêmas na fase fértil do ciclo são feitos coabitar com membros machos da mesma espécie que tenham provado ser ferteis. Após a aovulação os animais fêmeas são tratados com um inibidor da aromatase. Nas mesmas condições experimentais é realizado um controlo não tratado com o composto do teste e a incidência de qravidez no grupo tratado é comparada com a do grupo de controlo não tratado. A fim de avaliar a regularidade do ciclo, parâmetros apropriados, por exemplo a temperatura basal, os níveis hormonais, tais como os níveis hormonais séricos, especialmente o nível da progesterona sérica, e/ou o início da menstruação na altura esperada são medidos ao longo da experimentação. Além disso, parâmetros do ciclo subsequente, por exemplo o início da menstruação, a duração da fase lútea e/ou a função folicular podem ser usados para demonstrar que o ciclo menstrual dos primatas tratados com um inibidor da aromatase usado de acordo com o invento permanece substancialmente não afectado. Com a utilização de acordo com o invento dos inibidores da aromatase, não ocorre qualquer gravidez nos primatas tratados, e o ciclo menstrual prossegue com essencialmente a regularidade habitual (isto é, essencialmente tal como sem a administração de inibidores da aromatase), o que é evidente, por exemplo, a partir do facto da menstruação ocorrer na altura esperada e da duração da fase lútea, do perfil da progesterona e/ou da função folicular no ciclo subsequente permanecerem substancialmente não afectados.

A dose eficaz mínima de um inibidor da aromatase requerida para a utilização de acordo com o invento pode ser determinada experimentalmente, por exemplo em macacos, por exemplo usando os processos experimentais que se seguem:

a) a dose total de inibidor da aromatase administrada é reduzida | até não se observar qualquer acção contraceptiva, isto é até uma proporção significativa dos animais engravidar;

e/ou

b) a duração do tratamento é reduzido até não se observar qualquer acção contraceptiva, isto é, até uma proporção signifi- ) cativa dos animais ou todos os animais engravidarem.

A dose mínima é definida como a dose mais baixa de ingrediente activo que leva a uma redução significativa da incidência de gravidez em comparação com o controlo não tratado.

Significativo quer dizer significativo de acordo com métodos estatísticos correntes, por exemplo o teste-t de Student.

A duração da administração dos inibidores da aromatase usados de acordo com o invento será seleccionada de modo a que o ciclo menstrual do primata fêmea seja essencialmente não afectado. Por exemplo, a administração pode começar após a por exemplo dois a três dias após a ovulação, e pode durante um período de aproximadamente cinco ou seis ovulação, continuar dias até aproximadamente o fim do ciclo.

A expressão inibidores da aromatase significa substancias que inibem o enzima aromatase (=sintetase do estrogénio), que é responsável pela conversão de androgénios em estrogénios. No contexto do presente invento, é dada preferência a inibidores da aromatase selectivos, isto é, àqueles que, para além de

inibirem a aromatase, apresentam tão poucos efeitos inibidores indesejáveis quanto possível sobre a biossíntese de outras hormonas esteroides, tais como progestagénios, androgênios e gluco- e mineralo-corticoides, e que, por exemplo, não induzem hipertrofia das suprarrenais.

Os inibidores da aromatase podem ter uma estrutura química não-esteroide ou esteroide. De acordo com o presente invento, podem ser usados tanto os inibidores da aromatase não esteroides como os inibidores da aromatase esteroides.

A expressão inibidores da aromatase significa especialmente as substancias que numa determinação da inibição in vitro . . -5 da actividade da aromatase apresentam valores CI_5Q de 10 M ou mais baixos, especialmente 10 ⁶ ou mais baixos, de preferência —7 -8

M ou mais baixos e mais especialmente 10 ou mais baixos.

A inibição in vitro da actividade da aromatase pode ser demonstrada, por exemplo, usando os métodos descritos em J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) ou em J. Enzyme Inhib. 4, 169 (1990). Além disso, os valores CI_5Q para a inibição da aromatase podem ser obtidos, por exemplo, in vitro por um método de isolamento directo do produto relacionado com a inibição da conversão da 14 14

4- C-androstenediona em 4- C-estrona em microsomas da placenta humana.

A expressão inibidores da aromatase significa muito especialmente substancias para as quais a dose eficaz mínima no caso da inibição da aromatase in vivo é de 10 mg/kg ou menos, especialmente 1 mg/kg ou menos, de preferência 0,1 mg/kg ou menos e muito especialmente 0,01 mg/kg ou menos.

A inibição da aromatase in vivo pode ser determinada,

por exemplo, pelo método que se segue [ver J. Enzyme Inhib. 4, 179 (1990)]: androstenediona (30 mg/kg subcutâneamente) é administrada isoladamente ou em conjunto com um composto do invento (por via oral ou subcutânea) a ratos fêmeas sexualmente imaturos durante um período de 4 dias. Após a quarta administração, os ratos são sacrificados e os úteros são isolados e pesados. A inibição da aromatase é determinada pelo grau no qual a hipertrofia do útero induzida pela administração de androstenediona isolada é suprimida ou reduzida pela administração simultânea do composto de acordo com o invento.

Os grupos de compostos que se seguem são apresentados como inibidores da aromatase. Cada grupo individual forma um grupo de inibidores da aromatase que pode ser usado com êxito de acordo com o presente invento:

(a) Os compostos das fórmulas I e I* tal como são definidos em EP-A-165 904. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

R (D em que R₁ ê hidrogénio, alquilo inferior; alquilo inferior substituído por hidroxi, alcoxi inferior, alcano inferior iloxi,

alcanoilo inferior, amino, alquilamino inferior, di-alquilo inferior amino, halogénio, sulfo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo ou por ciano; nitro, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alcano inferior iloxi, fenilsulfoniloxi, alquilo inferior sulfoniloxi, mercapto, alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfinilo, alquilo inferior sulfonilo, alcano inferior tio, amino, alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, alquileno inferior amino, N-morfolina, N-tiomorfolina, N-piperazina que é não substituída ou é substituída com alquilo inferior na posição 4, tri-alquilo inferior amónio, sulfo, alcoxi inferior sulfonilo, sulfamoilo, alquilo inferior sulfamoilo, di-alquilo inferior sulfamoilo, formilo; iminometilo que é não substituído ou substituído no átomo de azoto por hidroxi, alcoxi inferior, alcano inferior iloxi, alquilo inferior, fenilo ou por amino; C₂-C_? alcanoilo, benzoilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, alquilo inferior carbamoilo, di-alquilo inferior carbamoilo, ciano, 5-tetrazolilo, 4,5-dihidro-2-oxazolilo não substituído ou substituído com alquilo inferior ou hidroxicarbamoilo; e R₂ é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxi inferior carbonilo-alquilo inferior, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alcano inferior oxi, mercapto, alquilo inferior tio, fenilo-alquilo inferior tio, feniltio, alcano inferior tio, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo ou alcano inferior ilo; os seus derivados 7,8-dihidro; e os da fórmula I*

(I*) 'Sw··' em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e e R₂ são tal como foram atrás definidos para a fórmula I; sendo possível para o anel fenilo nos radicais fenilsulfoniloxi, feniliminometilo, benzoilo, fenilo-alquilo inferior, fenilo-alquilo inferior tio e fenil tio ser não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou por halogénio; sendo possível num composto da fórmula I* para os dois substituintes CgH^-R^ e R₂ serem ligados a cada um dos átomos de carbono saturados do anel saturado, quer ambos ao mesmo átomo de carbono quer ambos a átomos de carbono diferentes, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Compostos individuais que podem ser especialmente aqui i mencionados são:

(1) 5-(p-cianofenil)imidazo[l,5-a]piridina, (2) 5-(p-etoxicarbonilfenil)imidazo[l,5-a]piridina,

I (3) 5-(p-carboxifenil)imidazo[l,5-a]piridina, (4) 5-(p-terc-butilaminocarbonilfenil)imidazo[l,5-a]piridina, (5) 5-(p-etoxicarbonilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridina, (6) 5-(p-carboxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina,

(7) 5-(p-carbamoilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridi- na, (8) 5-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, (9) 5-(p-hidroximetilfenil)imidazo[1,5-a]piridina, (10) 5-(p-cianofenil)-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]piridina, (11) 5-(p-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, (12) 5-(p-hidroxímetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, (13) 5-(p-formilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridina, (14) 5-(p-cianofenil)-5-metiltio-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, (15) 5-(p-cianofenil)-5-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridina, (16) 5-(p-aminofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, (17) 5-(p-formilfenil)imidazofl,5-a]piridina, (18) 5-(p-carbamoilfenil)imidazo[1,5-a]piridina, (19) 5H-5-(4-terc-butilaminocarbonilfenil)-6,7-dihidropirrolo[l,2—c]imidazole, (20) 5H-5-(4-cianofenil)-6,7-dihidropirrolo[l,2-c]imidazole, (21) 5H-5-(4-cianofenil)-6,7,8,9-tetrahidroimidazo[1,5-a]azepina, (22) 5-(4-cianofenil)-6-etoxicarbonilmetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,5-a]piridina, (23) 5-(4-cianofenil)-6-carboximetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo- [1,5-a]piridina, (24) 5-benzil-5-(4-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, (25) 7-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridina, (26) 7-(p-carbamoilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, (27) 5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina (=Fadrozol).

(b) Os compostos da fórmula I tal como é definido em EP-A 236

940. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

(I) i

em que R e R_Q, independentemente um do outro, são cada um deles hidrogénio ou alquilo inferior, ou R e R_Q em átomos de carbono adjacentes, juntamente com o anel benzeno ao qual estão ligados, formam um anel naftaleno ou tetrahidronaftaleno; em que R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior ou alquenilo inferior; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, (alquilo inferior, arilo ou arilo-alquilo inferior)-tio ou alquenilo inferior, ou em que R₁ e R₂ em conjunto são alquilideno inferior ou C^-C^ alquileno; em que W é 1-imidazolilo, 1-(1,2,4 ou l,3,4)-triazolilo, 3-piridilo ou um dos radicais heterocíclicos mencionados substituído por alquilo inferior; e arilo no contexto das definições atrás referidas tem i

os significados que se seguem: fenilo, que é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes a partir do grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcano inferior iloxi, nitro, amino, halogénio, trifluorometilo, ciano, carboxi,

I alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, alcanoilo inferior, benzoilo, alquilo inferior sulfonilo, sulfamoilo, N-alquilo inferior sulfamoilo e N,N-di-alquilo inferior sulfamoilo; também tienilo, indolilo, piridilo ou furilo, ou um dos quatro radicais

heterocíclicos por último mencionados monossubstituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano ou por halogénio; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos individuais a partir desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 4-[alfa-(4-cianofenil)-l-imidazolilmetil]-benzonitrilo, (2) 4-[alfa-(3-piridil)-1-imidazolilmetil]-benzonitrilo, (3) 4-[alfa-(4-cianobenzil)-l-imidazolilmetil]-benzonitrilo, (4) 1-(4-cianofenil)-l-(l-imidazolil)-etileno, (5) 4-[alfa-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo, (6) 4-[alfa-(4-cianofenil)-3-piridilmetil]-benzonitrilo.

(c) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-408 509. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

R₂ em que Tetr é 1- ou 2-tetrazolilo que é não substituído ou substituído na posição-5 por alquilo inferior, fenilo-alquilo inferior ou por alcanoilo inferior; R₁ ^{e R} ₂' inúependentemente um do outro, são cada um deles hidrogénio; alquilo inferior que é não substituído ou substituído por hidroxi, alcoxi inferior, halogénio, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, (amino, alquilo

inferior amino ou di-alquilo inferior amino)-carbonilo ou por ciano; alquenilo inferior, arilo, heteroarilo, arilo-alquilo inferior, C -C, cicloalquilo, C-C_r cicloalquilo-alquilo inferior, alquilo inferior tio, ariltio ou arilo-alquilo inferior tio; ou R₁ e R₂ em conjunto são C₄-C_g alquileno de cadeia linear que é não substituido ou substituido por alquilo inferior, ou são um grupo -(CH₂)_m-l,2-fenilene-(CH₂)_n- em que m e n, independentemente um do outro, são cada um deles 1 ou 2 e 1,2-fenileno é não substituido ou substituido do mesmo modo que o fenilo na definição de arilo mais abaixo, ou são alquilo inferior ideno que é não substituido ou mono- ou di-substituido por arilo; e R e R^, independentemente um do outro, são cada um deles hidrogénio ou alquilo inferior; ou R e R_Q em conjunto, localizados em átomos de carbono adjacentes do anel benzeno, são um grupo benzo que é não substituido ou substituido do mesmo modo que fenilo na definição de arilo mais abaixo; arilo nas definições atrás referidas sendo fenilo que é não substituido ou substituido por um ou mais substituintes a partir do grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcano inferior iloxi, nitro, amino, halogénio, trifluorometilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, (amino, alquilo inferior amino ou di-alquilo inferior amino)-carbonilo, ciano, alcanoilo inferior, benzoilo, alquilo inferior sulfonilo e (amino, alquilo inferior amino ou di-alquilo inferior amino)-sulfonilo; heteroarilo nas definições atrás referidas sendo um radical heterocíclico aromático a partir do grupo consistindo em pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, quinolilo e isoquinolilo que é não substituido ou substituido

do mesmo modo que o fenilo na definição de arilo atrás referida; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos individuais a partir desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 4-(2-tetrazolil)metil-benzonitrilo, (2) 4-[a-(4-cianofenil)-(2-tetrazolil)rnetil]-benzonitrilo, (3) l-ciano-4-(l-tetrazolil)metil-naftaleno, (4) 4-[a-cianofenil)-(1-tetrazolil)rnetil]benzonitrilo.

| (d) Os compostos da fórmula I tal como são definidos no Requerimento da Patente Europeia No. 91810110.6. Estes são especialmente os compostos da fórmula I x^Rl

(D em que X é halogénio, ciano, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N-cicloalquilo-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, N-arilcarbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, arilo-alcoxi inferior ou ariloxi, em que arilo é fenilo ou naftilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogénio e/ou por trifluorometilo; Y é um grupo -CH^-A em que A é 1-imidazolilo, l-(l,2,4-triazolilo), l-(l,3,4-triazolilo), 1-(1,2,3-triazolilo), l-(l,2,5-triazolilo), 1-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo, ou Y

é hidrogénio, e R₂, independentemente um do outro, são cada um deles hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo -CH₂~A tal como foi definido para Y, ou R₁ e R₂ em conjunto são “(^cH2)n^_ em que n é 3, 4 ou 5, com a condição de que um dos radicais Y, e R^ seja um grupo -CH2~A, com ainda outra condição de que num grupo -CH₂~A como um significado de R^ ou R₂, A seja diferente de 1-imidazolilo quando X é bromo, ciano ou carbamoilo, e com a condição de que num grupo -CH₂-A como um significado de Y, A seja diferente de 1-imidazolilo quando X é halogénio ou alcoxi inferior, R_x seja hidrogénio e R₂ seja hidrogénio ou alquilo inferior, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos individuais desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 7-ciano-4-[1-(1,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzofurano, (2) 7-ciano-4-(l-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzofurano, (3) 7-carbamoil-4-(1-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzofurano, (4) 7-N-(ciclohexilmetil)carbamoil-4-(1-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzofurano.

(e) Os compostos da fórmula I tal como são definidos no Requerimento da Patente Suissa 1339/90-7. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

(D em que a linha tracejada indica uma ligação adicional ou nenhuma ligação adicional, Az é imidazolilo, triazolilo ou tetrazolilo ligado por meio de um átomo de azoto, sendo cada um desses radicais não substituído ou substituído nos átomos de carbono por alquilo inferior ou por arilo-alquilo inefrior, Z é carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, N-arilcarbamoilo, ciano, halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, arilo-alcoxi inferior, ariloxi, alquilo inferior, trifluorometilo ou arilo-alquilo inferior, e e R₂, independentemente um do outro, são cada um deles hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou trifluorometilo; arilo sendo fenilo ou naftilo sendo cada um deles não substituído ou substituído por um ou dois substituintes a partir do grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio e trifluorometilo; com a condição de que nem Z nem R₂ seja hidroxi na posição-8, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Compostos individuais a partir desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 6-ciano-l-(1-imidazolil)-3,4-dihidronaftaleno, (2) 6-ciano-l-[1-(1,2,4-triazolil)]-3,4-dihidronaftaleno,

(3) 6-cloro-l-(l-imidazolil)-3,4-dihidronaftaleno, (4) 6-bromo-l-(l-imidazolil)-3,4-dihidronaftaleno.

(f) Os compostos da fórmula I tal como são definidos no requeri- mento da Patente Suissa 3014/90-0. Estes compostos da fórmula I são especialmente os

(I) em que Z é um anel heteroaromático contendo azoto seleccionado de entre o grupo 5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-oxazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 5-(l,2,3-oxadiazolilo), 3-(1,2,5-tiadiazolilo),

3-(l,2,5-oxadiazolilo), 4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo, 4-(1,2,3-tiadiazolilo), 4-(l,2,3-oxadiazolilo), 2-(l,3,4-tiadiazolilo), 2-(l,3,4-oxadiazolilo), 5-(l,2,4-tiadiazolilo) e 5-(l,2,4-oxadiazolilo); R e R_Q são hidrogénio; ou R e R_Q em conjunto são um grupo benzo que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo; R^ é hidrogénio, hidroxi, cloro ou fluoro; Rg é hidrogénio; R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio, trifluorometilo ou por ciano; ou e R₂ em conjunto são metilideno; ou R₂ e Rg em conjunto são -(CH₂)₃~; ou e R₂ e Rg em conjunto são um grupo =CH-(CH₂)₂- em que a ligação simples está unida ao anel benzeno; X é ciano; e X pode também ser halogénio quando R₂ e Rg em conjunto são -(CH₂)g- ou R^ e R₂ e Rg em conjunto são um grupo =CH-(CH₂)₂~; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Compostos individuais a partir desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 4-[a-(4-cianofenil)-a-hidroxi-5-isotiazolilmetil]-benzonitrilo, (2) 4-[a-(4-cianofenil)-5-isotiazolilmetil]-benzonitrilo, (3) 4-[a-(4-cianofenil)-5-tiazolilmetil]-benzonitrilo, (4) 1-(4-cianofenil)-1-(5-tiazolil)-etileno, (5) 6-ciano-l-(5-isotiazolil)-3,4-dihidronaftaleno, (6) 6-ciano-l-(5-tiazolil)-3,4-dihidronaftaleno.

(g) Os compostos da fórmula VI tal como são definidos no Requerimento da Patente Suissa 3014/90-0. Estes são especialmente os compostos da fórmula VI

(VI) em que Z é um anel heteroaromático contendo azoto com cinco membros seleccionado de entre o grupo 5-isotiazolilo, 5-tiazolilo, 5-isoxazolilo, 5-oxazolilo, 5-(1,2,3-tiadiazolilo), 5-(l,2,3-oxadiazolilo), 3-(l,2,5-tiadiazolilo), 3-(1,2,5-oxadiazolilo),

4-isotiazolilo, 4-isoxazolilo, 4-(1,2,3-tiadiazolilo), 4-(1,2,3-

-oxadiazolilo), 2-(l,3,4-tiadiazolilo), 2-(l,3,4-oxadiazolilo),

5-(1,2,4-tiadiazolilo) e 5-(1,2,4-oxadiazolilo); R e R_Q são cada um deles hidrogénio; ou R e R_Q em conjunto são um grupo benzo que é não substituído ou substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo; R^ é hidrogénio, hidroxi, cloro ou fluoro; R₃ é hidrogénio; R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo que é não substituído ou substij tuido por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio, trifluorometilo, arilo-alcoxi inferior ou por ariloxi; ou e R₂ em conjunto são metilideno, e W₂ é halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, arilo-alcoxi inferior ou ariloxi; arilo sendo em cada caso fenilo que é não substituído ou substituído por alquilo

I inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogénio ou por trifluorometilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos individuais desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) bis(4,4'-bromofenil)-5-isotiazolil)metanol, (2) bis(4,4'-bromofenil)-(5-isotiazolil)metano, (3) bis(4,4'-bromofenil)-(5-tiazolil)metanol, (4) bis(4,4'-bromofenil)-(5-tiazolil)metano.

(h) Os compostos da fórmula I tal como como são definidos no Requerimento da Patente Suissa 3923/90-4. Estes são especialmente . i os compostos da fórmula I

(D mdolilo, isoindolilo, triazolilo, piridilo, em que Z é imidazolilo, trioazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzopirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo ou isoquinolinilo, sendo todos esses radicais ligados por meio dos seus aneis heterocíclicos e sendo todos esses radicais não substituídos ou substituídos por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogénio ou por trifluorometilo; R^ e R^, independentemente um do outro, são cada um deles hidrogénio ou alquilo inferior; ou R^ e R₂ em conjunto são C^-C^ alquileno, ou um grupo benzo que é não substituído ou substituído tal como é indicado mais abaixo para arilo; R é hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou heteroarilo, e X é ciano, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, Ν,Ν-alquileno inferior carbamoilo; Ν,Ν-alquileno inferior carbamoilo interrompido por -0-, -S- ou -NR-, em que R é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-cicloalquilcarbamoilo, N-(alquilo inferior-cicloalquilo substituído)-carbamoilo, N-cicloalquilo inferior alquilcarbamoilo, N-(alquilo inferior-cicloalquilo substituído)-alquilo inferior carbamoilo, N-arilo-alquilo inferior carbamoilo, N-arilcarbamoilo, N-hidroxicarbamoilo, hidroxi, alcoxi inferior, arilo-alcoxi inferior ou ariloxi; e em que X é também halogénio quando Z é imidazolilo,

triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo ou benzotriazolilo;

em que arilo é fenilo ou naftilo, sendo estes radicais não substituídos ou substituídos por de 1 a 4 substituintes a partir do grupo consistindo em alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alquileno inferior (ligado a dois átomos de carbono adjacentes), C₃-C_g cicloalquilo, fenilo-alquilo inferior, fenilo; alquilo inferior que é substituído por seu lado por hidroxi, alcoxi inferior, fenilo-alcoxi inferior, alcano inferior iloxi, halogénio, amino, alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, mercapto, alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfinilo, alquilo inferior sulfonilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo e/ou por ciano; hidroxi; alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, fenilo-alcoxi inferior, fenoxi, alqueno inferior iloxi, halo-alqueno inefrior iloxi, alquino inferior iloxi, alquileno inferior-dioxi (ligado a dois átomos de carbono adjacentes), alcano inferior iloxi, fenilo-alcano inferior iloxi, fenilcarboniloxi, mercapto, alquilo inferior tio, fenilo-alquilo inferior tio, feniltio, alquilo inferior sulfinilo, fenilo-alquilo inferior sulfinilo, fenilsulfinilo, alquilo inferior sulfonilo, fenilo-alquilo inferior sulfonilo, fenilsulfonilo, halogénio, nitro, amino, alquilo inferior amino, C₃-C_g cicloalquilamino, fenilo-alquilo inferior amino, fenilamino, di-alquilo inferior amino, N-alquilo inferior-N-fenilamino, N-alquilo inferior-N-fenil-alquilo inferior amino; alquilo inferior-eneamino ou alquileno inferior amino interrompido por -0-, -S- ou -NR- (em que R é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior); alcanoilo inferior amino, fenilo-alcanoilo inferior amino, fenilcarbonilamino, alcanoilo inferior, fenilo-alcanoilo inferior, fenilcarbonilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-alquilo inferior carbamoilo, N,N-di-alquilo inferior carbamoilo, Ν,Ν-alquileno inferior carbamoilo;

Ν,Ν-alquileno inferior carbamoílo interrompido por -O-, -S- ou -NR-, em que R é hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior; N-cicloalquilcarbamoilo, N-(alquilo inferior-cicloalquilo substituído)-carbamoílo, N-cicloalquil-alquilo inferior carbamoílo, N-(alquilo inferior-cicloalquilo substituído)-alquilo inferior carbamoílo, N-hidroxicarbamoilo, N-fenilo-alquilo inferior carbamoílo, N-fenilcarbamoilo, ciano, sulfo, alcoxi inferior sulfonilo, sulfamoilo, N-alquilo inferior sulfamoilo, N,N-di-alquilo inferior sulfamoilo e N-fenilsulfamoilo; os grupos fenilo ocorrendo nos substituintes de fenilo e naftilo por seu lado sendo não substituídos ou substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidróxi, halogénio e/ou por trifluorometilo;

em que heteroarilo é indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, benzoxazolilo ou benzotiazolilo, sendo esses radicais não substituídos ou substituídos por de 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados de entre alquilo inferior, hidróxi, alcoxi inferior, halogénio, ciano e trifluorometilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Esses compostos são especialmente os compostos da fórmula I em que Z é 1 imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolilo),

1- (l,3,4-triazolilo), l-(l,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo,

2- tetrazolilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidinilo ou 2-pirazinilo; R₁ e R₂, independentemente um do outro, são cada um deles hidrogénio ou alquilo inferior; ou R.^ e R₂ em conjunto são 1,4-butileno ou um grupo benzo; R é alquilo inferior; fenilo é não substituído ou substituído por ciano, carbamoílo, halogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, hidróxi, alcoxi inferior ou por fenoxi; ou benzotriazolilo ou benzo[b]furanilo, sendo os últimos dois radicais não substituídos ou substituídos por de 1 a 3 substituintes idênticos ou diferentes seleccionados de entre alquilo inferior, halogénio e ciano; e X é ciano ou

carbamoilo; e em que X é também halogénio quando Z é 1-imidazolilo, l-(l,2,4-triazolilo), l-(l,3,4-triazolilo), 1-(1,2,3-triazolilo), 1-tetrazolilo ou 2-tetrazolilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Compostos individuais que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo, (2) 4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-(2-tetrazolil)metil-benzonitrilo, (3) 4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-(1-tetrazolil)metil]-benzonitrilo, (4) 4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-(1-imidazolil)metil]-benzonitrilo, (5) l-metil-6-[a-(4-clorofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil] -benzotriazole, (6) 4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,3-triazolil)metil]-benzonitrilo, (7) 7-ciano-4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil] -2 ,3-dimetilbenzo[b]furano, (8) 4-[a-(4-bromofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo, (9) 4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (10) 4-[a-(4-bromofenil)-α-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (11) 4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-(3-piridil)metil]-benzonitrilo, (12) 7-bromo-4-[a-cianofenil)-α-fluoro-(1-imidazololil)metil]-2,3-dimetilbenzofb]furano, (13) 7-bromo-4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil] -2 ,3-dimetilbenzo[b[furano,

(14) 4-[α-(4-cianofenil)-a-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (15) 4-[a-(4-bromofenil)-α-fluoro-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (16) 4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,3-triazolil)metil]-benzonitrilo, (17) 2,3—dimetil—4—[a-(4—cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-7-ciano-benzo[b]furano, (18) 4-[a-(4-cianofenil)-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (19) 4-[a-(4-bromofenil)-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, (20) 2,3-dimetil-4-[a-(4-cianofenil)-(l-imidazolil)metil-7-bromo-benzo[b]furano, (21) 2,3-dimetil-4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-7-bromo-benzo[b]furano.

(i) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em ΕΡ-Ά-114 033. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

(D em que R₁ é hidrogénio, R₂ é hidrogénio, sulfo, ^C1-C7 alcanoilo ou C1~C7 alcanessulfonilo e R3 é hidrogénio, ou em que R^ é ^Cl^-C12 alquilo, ^C2^_C12 alquenilo, ^C2~^C7 alquinilo, ^c3^-c10 cicloalguilo, C3-C1Q cicloalquenilo, C3”C6 cicloalquil-C^-C^ alquilo, C3-Cg cicloalquil-C2-C4 alquenilo ou ^c3^-c ₆ cicloalquenil-C^j^alquilo, R₂ é hidrogénio, C^-C.? alquilo, sulfo, C₁-C_? alcanoilo

ou C_x-C₇ alcanessulfonilo e R₃ é hidrogénio ou ^C ₁“C_? alquilo, e sais desses compostos.

Compostos individuais desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) l-(4-aminofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-2,4-dio- na, (2) 1-(4-aminofenil)-3-n-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-2,4-diona, (3) 1-(4-aminofenil)-3-isobutil-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-2,4-diona, (4) 1-(4-aminofenil)-3-n-heptil-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-2,4-diona, (5) 1-(4-aminofenil)-3-ciclohexilmetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-2,4-diona, (j) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-166 692. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

(D em que R^ é hidrogénio, alquilo tendo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo tendo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo inferior, cicloalquilo ou cicloalquenilo tendo cada um deles de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo-alquilo inferior tendo de 4

a 10 átomos de carbono, cicloalquilo-alquenilo inferior tendo de a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo-alquilo inferior tendo de 4 a 10 átomos de carbono, ou arilo tendo de 6 a 12 átomos de carbono ou arilo-alquilo inferior tendo de 7 a 15 átomos de carbono, sendo cada um deles não substituído ou substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, amino, j alquilo inferior amino, di-alquilo inferior amino, acilamino ou por halogénio, R₂ é hidrogénio, alquilo inferior, sulfo, alcanoilo inferior ou alcano inferior sulfonilo, R₃ é hidrogénio ou alquilo inferior e R₄ é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído por -N(R₂)(R₃), e seus sais, radicais descrii tos como inferiores contendo até e incluindo 7 átomos de carbono.

Compostos individuais desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 1-(4-aminofenil)-3-n-propil-3-azabiciclo[3.1.l]heptane-2,4-diona, (2) 1-(4-aminofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.1]heptane-2,4-diona, (3) 1-(4-aminofenil)-3-n-decil-3-azabiciclo[3.1.1]heptane-2,4-diona, (4) 1-(4-aminofenil)-3-ciclohexil-3-azabiciclo[3.1.1]heptane-2,4-diona, (5) 1-(4-aminofenil)-3-ciclohexilmetil-3-azabiciclo[3.1.ljheptane-2,4-diona, (k) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-356 673. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

(D em que W (a) é um radical 2-naftilo ou 1-antrilo, em que cada anel benzeno é não substituído ou substituído por um substituinte seleccionado de entre halogénio, hidroxi, carboxi, ciano e nitro; ou (β) é 4-piridilo, 2-pirimidilo ou 2-pirazinilo, sendo cada um desses radicais não substituído ou substituído por um substituinte seleccionado de entre halogénio, ciano, nitro, alcoxi e

C₂~C₅ alcoxicarbonilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Compostos individuais desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 5-(2·-naftil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, (2) 5- (4'-piridil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo][1,5-a]piridina.

(1) Os compostos da fórmula I ou Ia tal como são definidos em EP-A-337 929. Estes são especialmente os compostos da fórmula I/Ia

(I/Ia) em que R é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo ou benzilo, R é benziloxi, 3-bromo-, 4-bromo-, 4-cloro-, 2,3-, 2,4-, 4,5- ou

4,6-dicloro-benziloxi, e R^ é ciano; ^C2^-Cio ^al^can°Íl° θ não substituído ou mono- ou poli-substituido por halogénio, metoxi, amino, hidroxi e/ou por ciano; benzoilo que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes a partir do grupo de halogénio, ^c1^-c4 alquilo, metoxi, amino, hidroxi e ciano; carboxi, (metoxi, etoxi ou butoxi)-carbonilo, carbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-pirrolidilcarbonilo, nitro ou amino; e seus sais.

Compostos individuais desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 4-(2,4-diclorobenziloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (2) (4-(4-bromobenziloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil-fenil pentil cetona, (3) 4-(4-bromobenziloxi)-3-[l-(l-imidazolil)-butil]-benzanilida, (4) ácido 4-(4-bromobenziloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzoico,

(5) 3-(2,4-diclorobenziloxi)-4-(1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (6) éster metílico de ácido 3-(2,4-diclorobenziloxi)-4-[l-(l-imidazolil)-butil-benzoico, (7) ácido 3-(2,4-diclorobenziloxi)-4-(1-(1-imidazolil)-butil-benzoico, (8) 3-(3-bromobenziloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (9) 4-(3-bromobenziloxi)-3-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitri-

10, (10) ácido 3-(4-bromobenziloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-benzoico, (11) 3-(4-bromobenziloxi)-4-(1-(1-imidazolil)-butil]-benzanilida, (12) 3-(4-bromobenziloxi)-4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil pentil cetona, (13) 4-(4-bromobenziloxi)-3-(1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitri- lo, (14) 3-(4-bromobenziloxi)-4-(1-(1-imidazolil)-butil]-benzonitrilo, (15) 4-nitro-2-[l-(1-imidazolil)-butil]-fenil-(2,4-diclorobenzil) éter, (16) 4-amino-2-[l-(1-imidazolil)-butil]-fenil-(2,4-diclorobenzil) éter, (17) (2,4-diclorobenzil)-(2-(l-imidazolil-metil)-4-nitrofenil] éter.

(m) Os compostos da fórmula I tal como sao definidos em EP-A-337 928. Estes são especialmente os compostos da fórmula I em que é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo ou benzilo, R₂ é hidrogénio, halogénio, ciano, metilo, hidroximetilo, cianometilo, metoximetilo, pirrolidinilmetilo, carboxi, (metoxi, etoxi ou butoxi)-carbonilo, carbamoílo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-pirrolidilcarbonilo; ^C2~^cio alcanoilo que é não substituído ou mono- ou poli-substituido por halogénio, metoxi, etoxi, amino, hidroxi e/ou por ciano; ou benzoilo que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes a partir do grupo halogénio, C₁~C₄ alquilo, metoxi, etoxi, amino, hidroxi e ciano, R₃ é hidrogénio, benziloxi, 3-bromo-, 4-bromo-, 4-cloro-, 2,3-, 2,4-, 4,5- ou 4,6-diclorobenziloxi, e X é -CH=N-;

-CH=N(-O)- ou -S-; e seus sais.

Compostos individuais desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 5-[l-(l-imidazolil)-butil]-tiofene-2-carbonitrilo, (2) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-tiofene-4-carbonitrilo, (3) 2-[l-(l-imidazolil)-butil]-4-bromo-tiofeno, (4) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-5-bromo-tiofeno, (5) 5-[l-(1-imidazolil)-butil]-2-tienil pentil cetona,

(6) 5-[l-(l-imidazolil)-butil]-2-tienil etil cetona, (7) 5-(4-clorobenziloxi)-4-[l-(l-imidazolil)-pentil]-piridine-2-carbonitrilo, (8) 3-(4-clorobenziloxi)-4-[l-(l-imidazolil)-pentil]-piridine-2-carbonitrilo, (9) 3-(4-clorobenziloxi)-4-[l-(l-imidazolil)-pentil]-piridine-N-óxido, (10) 3-(4-clorobenziloxi)-4-[l-(l-imidazolil)-pentil]-piridina.

(n) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-340 153. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

em que R^ é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, propenilo, isopropilo, butilo, hexilo, octilo, decilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo ou benzilo, e R₂ é um radical a partir do grupo metilo, etilo, propilo, benzilo, fenilo e etenilo que é substituido por hidroxi, ciano, metoxi, butoxi, fenoxi, amino, pirrolidinilo, carboxi, alcoxi inferior carbonilo ou por carbamoilo; ou R é formilo ou formilo derivatizado que pode ser obtido por reacção do grupo formilo com uma amina ou derivado de amina a partir do grupo hidroxilamina, O-metilhidroxilamina, O-etilhidroxilamina, O-alilhidroxilamina, O-benzilhidroxilamina, 0-4-nitrobenziloxihidroxilamina, 0-2,3,4,5,6-pentafluorobenziloxihidroxilamina, semicarbazida, tiosemicarbazida,

etilamina e anilina; acetilo, propionilo, bútirilo, valerilo, caproilo; benzoilo que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes a partior do grupo halogénio, C₁~C₄ alquilo, metoxi, amino, hidroxi e ciano; carboxi, (metoxi, etoxi ou butoxi)-carbonilo, carbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo ou N-pirrolidilcarbonilo; e seus sais.

Compostos individuais a partir desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) éster metílico de ácido 4-(l-(l-imidazolil)-butil)-benzoico, (2) éster butílico de ácido 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzoico, (3) 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-fenil-acetonitrilo, (4) 4-(l-(l-imidazolil)-butil)-benzaldeido, (5) álcool 4-(1-(1-imidazolil)-butil)-benzílico, (6) {4-[l-(l-imidazolil)-butil]-fenil}-2-propil cetona, (7) 4-[1-(1-imidazolil)-butil]-fenil propil cetona, (8) 4-[l-(l-imidazolil)-butil]-fenil butil cetona, (9) 4-[l-(1-imidazolil)-butil]-fenil pentil cetona, (10) 4-[1—(1-imidazolil)-butil]-fenil hexil cetona.

(o) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em DE-A-4

014 006. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

(D

em que A é um átomo-N ou um radical CH e W é um radical da fórmula

em que X é um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CH=CHe Y é um grupo metileno, um átomo de oxigénio ou de enxofre e Z é um grupo -(CH₂) - em que n = 1,2 ou 3 e ou

a) R^ em W é um átomo de hidrogénio e R^ e R₂, independentemente um do outro, são cada um deles um átomo de hidrogénio, um grupo C^- a C^q alquilo ou um grupo C^- a C? cicloalquilo, ou

b) R₂ é tal como foi definido em a) e R₁ juntamente com R₃ forma um grupo “(^CH2^m^{_ em} ^^{ue m = 2/3 ou 4/} e os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis.

Compostos individuais desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 5-[l-(l-imidazolil)-butil]-l-indanona, (2) 7-[l-(l-imidazolil)-butil]-l-indanona, (3) 6-[1-(l-imidazolil)-butil]-1-indanona, (4) 6-(l-imidazolil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-benz[e]inden-3(2H)-ona, (5) 2-[1—(l-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6-oxo-ciclopenta[b]-tiofeno, (6) 6-[1-(l-imidazolil)-butil]-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona,

(7) 2-(1-(1-imidazolil)-butil]-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-

-ona, (8) 6-[1-(1-imidazolil)-butil]-2H-benzo[b]furan-3-ona, (9) 5-[ciclohexil-(1-imidazolil)-metil]-1-indanona, (10) 2-[1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6H-benzo[b]tiofen-7-ona, | (11) 5-[1-(1-imidazolil)-1-propil-butil]-1-indanona, (12) 2-(1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6H-benzo[b]tiofen-7-ona, (13) 2-(1-(1-imidazolil)-butil]-4,5-dihidro-6-oxo-ciclopenta[b]-tiofeno,

I (14) 5-(1-imidazolilmetil)-1-indanona, (15) 5-(1-(1,2,4-triazolil)-metil]-1-indanona.

(p) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em DE-A-3

926 365. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

(D em que W' é um radical ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno ou 2-adamantilideno, X é o agrupamento -CH=CH-, um átomo de oxigénio ou de enxofre, e Y e Z, independentemente um do outro, são cada um deles um grupo metina (CH) ou um átomo de azoto, e os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis.

Compostos individuais desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 4-[1-ciclohexilidene-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo, (2) 4-[1-ciclopentilidene-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo, (3) 4-[1-cicloheptilidene-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo, (4) 4-[2-adamantilidene-l-(imidazolil)-metil]-benzonitrilo, (5) 4- [1-ciclohexilidene-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (6) 4-[1-ciclopentilidene-l-(1,2,4-triazolil)-metil[]-benzonitrilo, (7) 4-[1-cicloheptilidene-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (8) 4-[2-adamantilidene-l-(1,2,4-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (9) 4-[1-ciclohexilidene-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (10) 4-[1-ciclopentilidene-l-(1,2,3-triazolil)-metil]-benzonitrilo, (11) 5-[ciclohexilidene-l-imidazolilmetil]-tiofene-2-carbonitrilo.

(q) Os compostos da fórmula I tal como são definido em DE-A-3

740 125. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

(I) em que X é CH ou N, e R₂ são idênticos ou diferentes e são I cada um deles fenilo ou halofenilo, e R₃ é C₁~C₄ alquilo;

alquilo substituído por CN, alcoxi, benziloxi ou por ^Ci^-C4 alcoxi-(mono-, di- ou tri-)etileneoxi; C.^-^ alcoxi, fenilo; fenilo que é substituído por halogénio ou por ciano; um grupo C₅-C₇ cicloalquilo que é condensado facultativamente por benzeno, ou é tienilo, piridilo ou 2- ou 3-indolilo; e seus sais de adição de ácido.

Um composto individual desse grupo que pode ser especialmente mencionado é:

(1) 2,2-bis(4-clorofenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-l-(4-clorobenzoilI -amino)etano.

(r) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-293 978. Estes são especialmente os compostos da fórmula I

seus sais farmacêuticamente aceitáveis e suas formas estereoquíI micas, em que -A^ = A₂~A₃ = A₄~ é um radical divalente seleccionado de entre -CH = N-CH = CH-, -CH = N-CH = N- e -CH = N-N =CH-, R é hidrogénio ou C^^-Cg alquilo; é hidrogénio, C₁-C_1Q alquilo, C-j-C? cicloalquilo, Ar^, A^-C^-Cg alquilo, C^-C^ alquenilo ou C₂-Cg alquinilo; R₂ é hidrogénio; ^c-]_^-c10 alquilo que é não substituído ou substituído por Ar^; C3~C7 cicloalquilo, hidroxi, C^-Cg alcoxi, Ar1# C2~Cg alquinilo, ^c3~^c ₇ cicloalquilo, biciclo- [2.2.1]-heptan-2-ilo, 2,3-dihidro-lH-indenilo, 1,2,3,4-tetrahi- dronaftilo, hidroxi; C₂~Cg alqueniloxi que é não substituído ou substituído por Ar₂; C₂~Cg alquiniloxi; pirimidiloxi; di(Ar₂)-metoxi, (l-C^-C^ alquil-4-piperidinil)oxi, ^C2^-ciq alcoxi; ou ^C2^-C1O alcoxi que é substituído por haloqénio, hidroxi, Cx-C6 alquiloxi, amino, mono- ou di-f^-Cg alquil)amino, trifluorometilo, carboxi, C^-Cg alcoxicarbonilo, Ar Ar2~O-, Ar2~S-, ^c3^-c ₇ cicloalquilo,

2.3- dihidro-l,4-benzodioxinilo, lH-benzimidazolilo, lH-benzimidazolilo substituído com C^-C^ alquilo, (1,l'-bifenil)-4-ilo ou por

2.3- dihidro-2-oxo-lH-benzimidazolilo; e R₃ é hidrogénio, nitro, ) amino, mono- ou di-(C₁-Cg alquil)amino, halogénio, C^Cg alquilo, hidroxi ou C^^-Cg alcoxi; em que Ar₁ é fenilo, fenilo substituído, naftilo, piridilo, aminopiridilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, halotienilo, furanilo, C^Cg alquilfuranilo, halofuranilo ou tiazolilo; em que Ar₂ é fenilo, fenilo substituído ou

piridilo; e em que fenilo substituído é fenilo que é substituído por até 3 substituintes em cada caso seleccionados independentemente uns dos outros a partir do grupo consistindo em halogénio, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometilo, ^ci”^cg alquilo, C^-C^ alcoxi, C₁-C_g alcoxicarbonilo, carboxi, formilo, hidroxiiminometilo, ciano, amino, mono- e di-(C^-Cg alquil)amino e nitro.

Compostos individuais desse grupo que podem ser especialmente mencionados são:

(1) 6-[(lH-imidazol-l-il)-fenilmetil]-1-metil-lH-benzotriazole, (2) 6-[(4-clorofenil)(lH-l,2,4-triazol-l-il)metil]-l-metil-lH-benzotriazole.

(s) Os compostos da fórmula II tal como são definidos em EP-A-250 198, especialmente (1) 2-(4-clorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)etanol, (2) 2-(4-fluorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)etanol, (3) 2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)etanol, (4) 2-(2,4-diclorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)etanol, (5) 2-(4-clorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-etanol, (6) 2-(4-fluorofenil)-1,1-di(1,2,4-triazol-l-il-metil)etanol.

(t) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-281 283, especialmente (1) (IR*,2R*)-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)naftaleno, (2) (1R*.2R*)-6-íluoro-2-(4-íluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-(lH-imidazolilmetil)naftaleno,

(3) (1R*,2R*)- e (1R*,2S*)-2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)naftalene-6-carbonitrilo, (4) (1R*,2R*)- e (1R*,2S*)-2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(lH-imidazolilmetil)naftalene-6-carbonitrilo, (5) (1R*,2R*)- e (1R*,2s*)-1,2,3,4-tetrahidro-l-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil) -naftalene-2,6-dicarbonitrilo, ) (6) (1R*,2R*)- e (lR*,2S*)-l,2,3,4-tetrahidro-l-(lH-imidazol-l-ilmetil)naftalene-2,6-dicarbonitrilo, (7) (IR*,2S*)—2—(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-(5-metil-lH-imidazolilmetil)-naftalene-6-carbonitrilo.

I (u) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-296

749, especialmente (1) 2,2'-[5-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-1,3-fenilene]di(2-metilpropionitrilo), (2) 2,2'-[5-imidazol-l-ilmetil)-1,3-fenilene]di(2-metilpropionitrilo), (3) 2-[3-(1-hidroxi-l-metiletil)-5-(5H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)fenil]-2-metilpropionitrilo, (4) 2,2'-[5-dideuterio(1H-1,2,4-triazol-l-il)metil-1,3-fenilene]di(2-trideuteriometil-3,3,3-trideuteriopropionitrilo), (5) 2,2'-[5-dideuterio(1H-1,2,4-triazol-l-il)metil-1,3-fenilene]- ϊ di(2-metilpropionitrilo).

(v) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-299 683, especialmente | (1) (Z)-α-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)estilbene-4,4'-dicarbonitrilo, (2) (Z)-4'-cloro-a-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)estilbene-4-carbonitrilo,

(3) (Ζ)-α-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-4'-(trifluorometil)estilbene-4-carbonitrilo, (4) (Ε)-β-fluoro-α-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)estilbene-4,4'-dicarbonitrilo, (5) (Z)-4'-fluoro-a-(imidazol-l-ilmetil)estilbene-4-carbonitrilo, ) (6) (Z)-2',4'-dicloro-a-(imidazol-l-ilmetil)estilbene-4-carbonitrilo, (7) (Z)-4'-cloro-α-(imidazol-l-ilmetil)estilbene-4-carbonitrilo, (8) (Z)-a-(imidazol-l-ilmetil)estilbene-4,4'-dicarbonitrilo, (9) (Z)-a-(5-metilimidazol-l-ilmetil)estilbene-4,4'-dicarboni- • trilo, (10) (Z)-2-[2-(4-cianofenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)propeniljpiridine-5-carbonitrilo.

(w) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-299 684, especialmente (1) 2-(4-clorobenzil)-2-fluoro-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il)propano, (2) 2-fluoro-2-(2-fluoro-4-clorobenzil)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il)propano, (3) 2-fluoro-2-(2-fluoro-4-trifluorometilbenzil)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il)propano, (4) 3-(4-clorofenil)-1-(1,2,4-triazol-l-il)-2-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)butan-2-ol, (5) 2-(4-cloro-a-fluorobenzil)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol,

I (6) 2-(4-clorobenzil)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-il)propano, (7) 4-[2-(4-clorofenil)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-ilmetil)etoximetil]-benzonitrilo, (8) 1-(4-fluorobenzil)-2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il)-propan-2-ol,

(9) 2-(4-clorofenil)-l-(4-fluorofenoxi)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol, (10) 1-(4-cianobenzil)-2-(2,4-difluorofenil)-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol, (11) 2—(4-clorofenil)-1-fenil-1,3-di(1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol) .

(x) Os compostos tal como são definidos na reivindicação 1 de EP-A-316 097, especialmente (1) 1,l-dimetil-8-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-2(1H)-nafto[2,l-b]furanona, (2) 1,2-dihidro-l,l-dimetil-2-oxo-8-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)nafto[2,1-b]furan-7-carbonitrilo, (3) 1,2-dihidro-l,l-dimetil-2-oxo-8-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)nafto[2,1-b]furan-7-carboxamida, (4) 1,2-dihidro-l,l-dimetil-2-oxo-8-[di(1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]nafto[2,1-b]furan-7-carbonitrilo.

Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-354 especialmente

4-[2-(4-cianofenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)propil]benzonitri4-[l-(4-clorobenzil)-2-(1,2,4-triazol-l-il)etiljbenzonitri4-[2-(1,2,4-triazol-l-il)-1-(4-[trifluorometil]benzil)etil]benzonitrilo, (4) 4-[2-(1,2,4-triazol-l-il)-1-(4-[trifluorometoxi]benzil)etil]benzonitrilo.

(z) Os compostos da fórmula (1) tal como são definidos em EP-A-354 683, especialmente (y)

689, (D

(2)

()

(1) 6-[2-(4-cianofenil)-3-(1,2,4-triazol-l-il)-propil]nicotinonitrilo, (2) 4-(1-(1,2,4-triazol-l-ilmetil)-2-(5-[trifluorometil]pirid-2-il)etiljbenzonitrilo.

Exemplos de inibidores da aromatase esteroidal que podem ser mencionados são:

(aa) Os compostos da fórmula I tal como são definidos em EP-A-181 287. Estes são especialmente os compostos da fórmula (I)

em que R é hidrogénio, acetilo, heptanoilo ou benzoilo.

Um composto individual a partir desse grupo que pode ser especialmente mencionado é:

(1) 4-hidroxi-4-androstene-3,17-diona.

(ab) Os compostos tal como são definidos nas reivindicações da Patente dos E.U.A. No. 4 322 416, especialmente 10-(2-propinil)-estr-4-ene-3,17-diona.

(ac) Os compostos tal como são definidos nas reivindicações de DE-A-3 622 841, especialmente 6-metil-eneandrosta-l,4-diene-3,17-diona.

(ad) Os compostos tal como são definidos nas reivindicações de GB-A-2 171 100, especialmente 4-amino-androsta-l,4,6-triene-3,17) -diona.

Também: (ae) androsta-l,4,6-triene-3,17-diona.

conteúdo dos requerimentos de patentes mencionados em J (a) a (z) e (aa) a (ad), especialmente os subgrupos de compostos alí apresentados e os compostos individuais ali apresentados como exemplos, foram incorporados como referência na descrição do presente requerimento.

As expressões gerais aqui anteriormente utilizadas para definir os compostos têm os significados que se seguem:

Radicais orgânicos designados pela expressão inferior contêm até e incluindo 7, de preferência até e incluindo 4, átomos de carbono.

Acilo é especialmente alcanoilo inferior.

Arilo é, por exemplo, fenilo ou 1- ou 2-naftilo, sendo cada um deles não substituído ou substituído por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alcano inferior iloxi, amino, alquilo ) inferior amino, di-alquilo inferior amino, alcano inferior amino ou por halogénio.

Sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos atrás referidos são, por exemplo, sais de adição de ácido

farmacêuticamente aceitáveis ou sais de metal ou de amónio farmacêuticamente aceitáveis.

Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são especialmente os que são formados com ácidos inorgânicos e orgânicos apropriados, por exemplo ácidos minerais fortes, tais ) como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos, especialmente ácidos carboxilicos ou sulfónicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, hidroxisuccínico, tartárico, cítrico, maleico, fumárico, hidroximaleico, pirúvico, ) fenilacético, benzoico, 4-aminobenzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, salicílico, 4-aminosalicílico, pamoico, glucónico, nicotínico, metanessulfónico, etanessulfónico, halobenzenessulfónico, p-toluenessulfónico, naftalenessulfónico, sulfanílico ou ciclohexilsulfâmico; ou com outras substancias orgânicas acídicas, por exemplo ácido ascórbico. Sais farmacêuticamente aceitáveis podem também ser formados, por exemplo, com amino ácidos, tais como arginina ou lisina.

Compostos contendo grupos ácidos, por exemplo um grupo carboxi ou sulfo livre, podem também formar sais de metal ou de amónio farmacêuticamente aceitáveis, tais como sais de metal I alcalino ou de metal terroso alcalino, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, também sais de amónio derivados de amónia ou de aminas orgânicas apropriadas. São também de considerar especialmente mono-, di- ou poli-aminas alifáticas, cicloalifáticas-alifáticas ou aralifáticas primárias, secundárias ou ) terciárias, tais como alquilo inferior aminas, por exemplo di- ou tri-etilamina, hidroxi-alquilo inferior aminas, por exemplo 2-hidroxietilamina, bis(2-hidroxietil)amina ou tris(2-hidroxietil)amina, ésteres alifáticos básicos ou ácidos carboxílicos, por exemplo éster 2-dietilaminoetílico de ácido

4-aminobenzoico,alquilo inferior-eneaminas, por exemplo 1-etilpiperidina, cicloalquilaminas, por exemplo diciclohexilamina, benzilaminas, por exemplo Ν,Ν'-dibenzilenediamina; também bases heterocíclicas, por exemplo do tipo piridina, por exemplo piridina, colidina ou quinolina.

Se estiverem presentes vários grupos acídicos ou básicos, podem ser formados mono- ou poli-sais. Os compostos de acordo com o invento tendo um grupo acídico e um grupo básico podem também apresentar-se sob a forma de sais internos, isto é sob a forma de zwitterions e uma outra parte da molécula sob a forma de um sal normal.

No caso dos compostos individuais atrás mencionados os sais farmaceuticamente aceitáveis são incluídos em cada caso até ao ponto do composto individual ser capaz de formação de sal.

Os compostos indicados, incluindo os compostos individuais mencionados, tanto na forma livre como na forma salina, podem também apresentar-se sob a forma de hidratos, ou os seus cristais podem incluir, por exemplo, o solvente usado para a cristalização. 0 presente invento relaciona-se também com todas essas formas.

Muitos dos compostos atrás mencionados, incluindo os compostos individuais mencionados, contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico. Eles podem assim ocorrer sob a forma de enantiómeros R ou S e sob a forma de suas misturas, por exemplo sob a forma de racemato. O presente invento relaciona-se com a utilização de todas essas formas e com a utilização de todos os outros isómeros, e de misturas de pelo menos 2 isómeros, por exemplo misturas de diastereoisómeros ou de enantiómeros que podem ocorrer quando existem um ou mais outros centros

assimétricos na molécula. São também incluídos, por exemplo, todos os isómeros geométricos, por exemplo isómeros cis e trans, que podem ocorrer quando os compostos contêm uma ou mais duplas ligações.

O invento relaciona-se mais especialmente com a utilização de 5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina (=Fadrozol), ou de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, com fins contraceptivos em primatas fêmeas em idade reprodutiva, sem afectar substancialmente o ciclo menstrual do primata fêmea, e com um método para essa contracepção em primatas fêmeas usando esses compostos, e com a utilização desses compostos para a preparação de composições para essa contracepção em primatas fêmeas.

O invento ralaciona-se ainda com a utilização de antípodas opticos do composto atrás mencionado, (a) (-)-5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina e (b) (+)-5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, especialmente o (-) antípoda (a), ou de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável para contracepção em primatas fêmeas em idade reprodutiva sem afectar substancialmente o ciclo menstrual do primata fêmea, e com um método para essa contracepção em primatas fêmeas usando esses compostos, e com a utilização desses compostos para a preparação de composições para essa contracepção em primatas fêmeas.

invento relaciona-se ainda com a utilização de

-4-[a-(4-cianofenil)-5-isotiazolilmetil]-benzonitrilo,

-4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo,

-4-[a(4-cianofenil-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo,

-4-[α-(4-cianofenil)-(2-tetrazolil)metil]-benzonitrilo,

-4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,3-triazolil)metil]-benzonitrilo,

-4-[a-(4-cianofenil)-1-imidazolilmetil]-benzonitrilo, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para contracepção em primatas fêmeas em idade reprodutiva numa dose à qual o ciclo menstrual do primata fêmea permanece substancialmente não afectado, e com um método para essa contracepção em primatas fêmeas usando esses compostos, e com a utilização desses compostos para a preparação de composições para essa contracepção em primatas fêmeas.

Tal como foi aqui atrás explicado, os inibidores da aromatase podem ser utilizados para preparar composições farmacêuticas para a inibição da fertilização ou implantação em primatas fêmeas sem que o ciclo feminino seja por esse modo substancialmente afectado.

As composições farmacêuticas que podem ser preparadas de acordo com o invento são composições para administração entérica, tal como perorai ou rectal, também para administração transdermica ou sublingual, e para administração parentérica, por exemplo intravenosa, subcutânea e intramuscular. Formas de unidades de dosagem apropriadas, especialmente para administração perorai e/ou sublingual, por exemplo grageias, comprimidos ou cápsulas, compreendem de preferência de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20 mg, especialmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, de um dos compostos atrás mencionados ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, juntamente com veículos farmacêuticamente aceitáveis. A proporção do ingrediente activo nessas composições farmacêuticas varia entre aproximadamente 0,001% e aproximadamente 60%, de preferência entre aproximadamente 0,1% e aproximadamente 20%.

Excipientes apropriados para composições farmacêuticas para administração oral são especialmente agentes de enchimento, tais como açucares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou fosfato de cálcio e hidrogénio, e agentes de ligação, tais como amidos, por exemplo amido de milho, ) trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou hidroxipropilcelulose, agentes de desintegração, tais como os amidos atrás mencionados, também amido carboximetílico, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, agar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio, e/ou celulose, por exemplo sob a forma de cristais, especialmente sob a forma de microcristais, e/ou reguladores do fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou cálcio, celulose e/ou polietileno glicol.

Os núcleos das drageias podem ser proporcionados com revestimentos, facultativamente entéricos, apropriados, sendo utilizados inter alia soluções de açúcar concentradas que podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes apropriados ou misturas de solventes ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose apropriadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.

Outras composições farmacêuticas administráveis oralmente são cápsulas cheias a seco consistindo em gelatina, e I também capsulas moles seladas consistindo em gelatina e um agente de plasticidade, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias a seco podem conter ingrediente activo sob a forma de grânulos, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, tais como lactose, agentes de ligação, tais como amidos, e/ou agentes

de deslizamento, tais como talco ou estearato de magnésio, e, se desejável, estabilizadores. Em cápsulas moles, o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso em excipientes oleosos apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicos líquidos, aos quais podem ser adicionados estabilizadores e/ou agentes anti-bacterianos. Também podem ser usadas cápsulas que possam ser fácimente mastigadas, afim de conseguir pela ingestão sublingual do ingrediente activo que tem lugar uma acção tão rápida quanto possível.

Composições farmacêuticas administráveis por via rectal apropriadas, por exemplo, supositórios que consistem numa combinação do ingrediente activo com uma base para supositórios. Bases para supositórios apropriadas são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicois ou alcanois superiores. Também podem ser usadas cápsulas rectais de gelatina, que contêm uma combinação do ingrediente activo com um material de base. Materiais de base apropriados são, por exemplo, triglicéridos líquidos, polietileno glicois ou hidrocarbonetos de parafina.

Formulações apropriadas para administração transdérmica compreendem o ingrediente activo juntamente com um veículo. Veículos vantajosos incluem solventes farmacológicamente aceitáveis absorvíveis que servem para facilitar a passagem através da pele do hospedeiro. Os sistemas transdermicos apresentam-se usualmente sob a forma de um penso que compreende um suporte, um recipiente de fornecimento contendo o ingrediente activo, se necessário juntamente com veículos, facultativamente um dispositivo de separação que liberta o ingrediente activo para a pele do hospedeiro a uma taxa controlada e estabelecida durante um período de tempo relativamente longo, e meios para segurar o sistema na pele.

Apropriadas para administração parentérica são especialmente soluções aquosas de um ingrediente activo sob uma forma solúvel na água, por exemplo sob a forma de um sal solúvel na água, e também suspensões do ingrediente activo, tais como correspondentes suspensões oleosas para injecçao, sendo usados solventes ou veículos lipofílicos apropriados, tais como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, por exemplo oleato de etilo, ou triglicéridos, ou suspensões aquosas para injecçao que compreendem substancias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, facultativamente, agentes de estabilização.

Corantes ou pigmentos podem ser adicionados às composições farmacêuticas, especialmente aos revestimentos dos comprimidos ou grageias, por exemplo com fins de identificação ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo.

As composições farmacêuticas do presente invento podem ser preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, adoçamento, dissolução ou liofilização. Por exemplo, composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação do ingrediente activo com veículos sólidos, facultativamente granulando uma mistura resultante, e processando a mistura ou grânulos, se desejado ou necessário após a adição de excipientes apropriados, a fim de formar núcleos de comprimidos ou grageis.

O invento que é reivindicado é descrito pormenorizadamente nos Exemplos que se seguem que pretendem ser meramente ilustrativos do invento e nuca limitativos.

As temperaturas são indicadas em graus Celsius. São usadas as abreviaturas que se seguem: éter=éter dietílico; acetato de etilo=éster etílico de ácido acético; THF=tetrahidrofurano; hexano=n-hexano; DMSO=dimetilsulfóxido; DMF=dimetilformamida; N-fluoro-dimetilsacarinsultam=N-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzotiazole-l,1-dióxido; TLC=cromatografia de placa delgada; TA=temperatura ambiente; MS(FAB)=espectro de massa (Bombardeamento Atómico Rápido).

Exemplo 1: 4-Γ a-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil] -benzonitrilo

Uma solução de 0,8 mmol de hexametildisilazano de potássio em 1,6 ml de tolueno é diluida com 5 ml de THF e, após arrefecimento até -78°, é-lhe adicionada uma solução de 190 mg de 4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]benzonitrilo (ver EP-A-236 940, Ex. 20a) em 3 ml de THF. Após agitação durante 1 hora à mesma temperatura, são adicionados gota a gota à solução vermelho escura 301 mg de N-fluoro-dimetilsacarinsultam em 3 ml de THF. Após mais 1,5 horas a -78°, a mistura da reacção é aquecida até à TA ao longo de 1 hora e vertida para uma solução saturada de cloreto de amónio em água sendo então extraída com cloreto de metileno. A secagem sobre cloreto de magnésio e a concentração da solução por evaporação proporcionam o produto crú, o qual é purificado por cromatografia luminosa (SiO₂, hexano/acetato de etilo 9:1, 4:1 a 1:1). TLC (SiC>₂, CHCl^/metanol 9:1, Rf=0,85); IV (KBr) :2220 cm^-1; ¹H-RMN (CDC1₃) : <5(ppm) = 7,46 e 7,76 (8H, m), 8,07 (1H, s), 8,16 (1H, S).

Exemplo 2: 4-Γa-(4-cianofenil)-α-fluoro-(2-tetrazolil)metill-benzonitrilo

Analogamente ao

Exemplo lr

4-[α-(4-cianofenil)-(2-tetrazolil)rnetil]-benzonitrilo (ver EP-A-408 509, Ex. 7 e 2) é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título; p.f. 145-146°C.

Exemplo 3: 4-Γα-(4-cianofenil)-α-fluoro-(1-tetrazolil)rnetil1-benzonitrilo

Análogamente ao Exemplo 1, 4-[a-(4-cianofenil)-(1-tetrazolil)rnetil]-benzonitrilo (ver EP-A-408 509, Ex. 7 ) é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título.

Exemplo 4: 4-Γa-(4-cianofenil)-α-fluoro-(l-imidazolil)metill-benzonitrilo

Analogamente ao Exemplo 1, 1,075 g de 4-[a-(4-cianofenil) - (l-imidazolil) rnetil] -benzonitrilo (ver EP-A-236 940, Ex. 2a, 3, 4 e 23) é convertido usando 930 mg de hexametildisilazano de potássio e 1,7 g de N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título; p.f. 133°, MS(FAB):(M+H)⁺=303, TLC (cloreto de metileno/metanol 9:1): Rf=0,7.

Exemplo 5: l-metil-6-Γa-(4-clorofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metill-benzotriazole

Análogamente ao Exemplo 1, 1,l-metil-6-[a-(4-clorofenil) -1-(1,2,4-triazolil)rnetil]-benzotriazole (ver EP-A-293 978, por exemplo Exemplo 20) é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título.

Exemplo 6: 4-Γα-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,3-triazolil)metill -benzonitrilo

Análogamente ao

Exemplo

1,

4-[α-(4-cianofenil)-1-(1,2,3-triazolil)metil]-benzonitrilo é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título: p.f. 138-140°.

material de partida é preparado como se segue:

(a) 4-Γα-(4-cianofenil) -1-(1,2,3-triazolil)metil1-benzonitrilo

A uma temperatura constante (25.26,5°), uma solução de 640 mg de 4-(1-(1,2,3-triazolil)metil]-benzonitrilo em 5 ml de DMF é adicionada gota a gota durante 30 minutos a uma mistura de 1,07 g de terc-butóxido de potássio em 5 ml de DMF. Após mais 30 minutos a 20°, uma solução de 525 mg de 4-fluorobenzonitrilo em 5 ml de DMF é adicionada à mistura da reacção, sendo então agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura da reacção é então arrefecida, diluida com CH₂C1₂ e neutralizada com HC1 6N. A mistura da reacção é concentrada e misturada com água/CH₂Cl₂ e a fase aquosa é separada. A fase orgânica é lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 produto crú é purificado por cromatografia de coluna (SiO₂, tolueno a tolueno/acetato de etilo 3:1) e cristalizado a partir de CH Cl /etano/hexano, para proporcionar o material de partida (a), p.f.>230°; IV (CH₂C1₂):2230, 1605, 1160 cm”¹.

precursor para a preparação do material de partida (a) é preparado como se segue:

(1) 4-ri-(l,2,3-triazolil)metil-benzonitrilo g de 1,2,3-triazole, 10,67 g de carbonato de potássio e 750 mg de iodeto de potássio são adicionados sucessivamente a uma solução de 15,13 g de 4-bromometilbenzonitrilo em 375 ml de acetona. A mistura da reacção é então agitada durante 7,5 horas a

55° sendo então arrefecida e concentrada. 0 resíduo é dissolvido em CH₂C1₂ e lavado sucessivamente com água e solução salina. Após secagem sobre sulfato de sódio, a solução é concentrada e o produto crú resultante é purificado por cromatografia de coluna (Sio₂, tolueno/acetato de etilo 3:19), proporcionando precursor (1), IV (CH₂C1₂): 2230, 1615, 1225, 1075 cm¹.

Exemplo 7: 7-ciano-4-Γa-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metill-2,3-dimetilbenzorblfurano

Analogamente ao Exemplo 1, 7-ciano-4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título.

material de partida é preparado como se segue:

(a) 7-ciano-4-Γa-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metill-2,3-dimetilbenzorblfurano

Analogamente ao Exemplo 6(a), 252 mg de 7-ciano-4-[l-(1,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano (ver EP-A-445 073, Ex. 2 e 1) são convertidos usando 308 mg de terc-butóxido de potássio e 152 mg de 4-fluorobenzonitrilo em DMF em material de partida (a), p.f. (éter/hexano):200-202°; IV (CH Cl ): 3051, . *1 2 2

1613, 1499, 1351, 1104 cm .

Exemplo 8: 4-Γα-(4-bromofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metill -benzonitrilo

Analogamente ao Exemplo 1, 4-[a-(4-bromofenil)-1-(l,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título.

material de partida é preparado como se segue:

(a) 4-Γ a-(4-bromofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo

Analogamente ao Exemplo 6(a), 190 mg de l-(4-bromobenzil)-l,2,4-triazole são convertidos usando 188 mg de terc-butóxido de potássio e 106 mg de 4-fluorobenzonitrilo no material de partida (a); RMN (CDC1₃) : <5 = 6,73 (1H, s) , 7,05 e 7,55 (4H, m) , 7,2 e 7,68 (4H, m), 8,02 (1H, S), 8,05 (1H, s) .

precursor para a preparação de material de partida (a) é preparado como se segue:

(1) 1-(4-bromobenzil)-1,2,4-triazole

Uma mistura de 1 g de brometo de 4-bromobenzilo, 0,41 g de 1,2,4-triazole, 0,55 g de carbonato de potássio e 33 mg de iodeto de potássio em 30 ml de acetona é agitada durante 20 horas a 50°. O material sólido é removido por filtração e a solução é concentrada por evaporação. 0 precursor crú resultante (1) é purificado por cromatografia de coluna (SiO_, hexano/acetato de etilo 1:1) e cristalizado a partir do eter; p.f. 77-79°; H RMN (CDC1₃): δ = 5,3 (2H, S), 7,15 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,08 (1H,

m) .

Exemplo 9: 4-Γα-(4-cianofenil)-a-fluoro-(5-pirimidil)metil1-benzonitrilo

Análogamente ao Exemplo 1, 4-[α-cianofenil)-(5-pirimidil) metil]-benzonitrilo é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título.

O material de partida é preparado como se segue:

(a) 4-Γα-(4-cianofenil)-(5-pirimidil)metil1-benzonitrilo

1,25 g (5,53 mmol) de cloreto dihidrato de estanho (II) e 3,2 ml de HC1 concentrado são adicionados a uma solução de 863 mg (2,76 mmol) de 4-[a-(4-cianofenil)-a-hidroxi-(5-pirimidil)metil] -benzonitrilo [Exemplo 15(b2)] em 10 ml de ácido acético lacial e a mistura da reacção é submetida a ebulição sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura da reacção é vertida para uma grande quantidade de água. 0 precipitado é separado por filtração com sucção, lavado com água, seco e dissolvido em 4 ml de THF. 0,23 ml de piridina são adicionados a essa solução, a qual é então agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e filtrada e o filtrado é concentrado por evaporação. 0 resíduo oleoso resultante é purificado por cromatografia de coluna (100 g de gel de sílica/acetato de etilo) e corresponde ao composto do título, p.f. 140-141° (a partir de éter/éter de petróleo); valor Rf: 0,25 (gel de sílica/acetato de etilo); IV (CH₂C1₂): 2223 cm¹; ¹H RMN (CDC1₃) : δ = 5,63 (s, 1H) ; 7,24 (d,

4H) ; 7,68 (d, 4H) ; 8,48 (s, 2H) ; 9,18 (s, 1H) .

Exemplo 10; 4- Γa- (4-bromofenil) -α-f luoro- (5-piriiuidil)metil) -benzonitrilo

Análogamente ao Exemplo 1, 4-[a-(4-bromofenil)-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título.

O material de partida é preparado como se segue:

(a) 4-Γa-(4-bromofenil)-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo

Análogamente ao

Exemplo

9a,

I

4-[α-(4-bromofenil)-α-hidroxi-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo [Exemplo 15(bl)] é reduzido em ácido acético glacial com cloreto dihidrato de estanho (II) e HC1 concentrado.

Exemplo 11: 4-Γα-(4-cianofenil)-(3-piridil)metil1-benzonitrilo

Analogamente ao Exemplo 1, ,4-[a-(4-cianofenil)-(3-piridil)metil[-benzonitrilo (ver EP-A-236 940, Ex. 21) é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título.

Exemplo 12; 4- Γ g-(4-cianofenil)-g-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metill-benzonitrilo ml de THF são arrefecidos até -30°. Primeiro 0,17 ml (1,2 mmol) de diisopropilamina e em seguida 0,75 ml (1,2 mmol) de uma solução 1,6 M de n-butillítio em hexano são adicionados e a mistura da reacção é arrefecida até -70°. 285 mg (1 mmol) de 4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo (ver EP-A-236 940, 20a), dissolvidos em 4 ml de THF, são adicionados lentamente e a mistura da reacção é agitada durante 3 horas a -70°. Então 346,8 mg (1,2 mmol) de sulfonato de N-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio-trifluorometilo são adicionados, e em seguida a solução previamente vermelho escuro perde lentamente a sua cor. A mistura da reacção é deixada aquecer até ã TA sendo então vertida para uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos são secos sobre cloreto de magnésio e concentrados por evaporação, proporcionando o produto crú o qual é purificado por cromatografia luminosa (Si0_o, hexano/acetato de etilo 9:1, 4:1 a 1:1). TLC . -11 (SiO₂, CHCl^/metanol 9:1): Rf = 0,85 (KBr): 2220 cm ; H RMN (CDC1₃): 8 = 7,46 e 7,76 (8H, m),; 8,07 (1H, s), 8,16 (1H, s).

X

Exemplo 13: 7-bromo-4-ra-(4-cianofenil)-a-fluoro-(l-imidazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano

Analogamente ao Exemplo 1, 7-bromo-4-[a-(4-cianofenil)-(l-imidazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título.

material de partida é preparado como se segue:

(a) 7-bromo-4-Γa-(4-cianofenil)-(l-imidazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo Tb]furano

Análogamente ao Exemplo 6(a), 610 mg de 7-bromo-4-(l-imidazolilmetil)-2,3-dimetilbenzo[b]furano (ver EP-A-445 073,

Ex. 3) são convertidos usando 617 mg de terc-butóxido de potássio e 303 mg de 4-fluorobenzonitrilo em DMF em material de partida (a) e cristalizados a partir de éter; p.f. 220-223°; IV (CHgClg): 2231, 1674, 1629, 1490, 1199, 1109 cm”¹.

Exemplo 14: 7-bromo-4-Γa-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil1-2,3-dimetilbenzoíblfurano

Analogamente ao Exemplo 1, 7-bromo-4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano é convertido usando N-fluoro-dimetilsacarinsultam no composto do título.

material de partida é preparado como se segue:

(a) 7-bromo-4-Γa-(4-cianofenil)-1-(1,2,4-triazolil)metill-2,3-dimetilbenzorblfurano

Análogamente ao Exemplo 6(a), 612 mg de 7-bromo-4-[l-

(l,2,4-triazolil)metil]-2,3-dimetilbenzo[b]furano (ver EP-A-445 073, Ex. 1) são convertidos usando 617 mg de terc-butóxido de potássio e 303 mg de 4-fluorobenzonitrilo em DMF no material de partida (a) e cristalizados a partir de éter/hexano; p.f. 198-200°, IV (CH₂C1₂): 2231, 1629, 1498, 1347, 1254, 1200, 1015 cm^-1.

Exemplo 15: 4-Γα-(4-cianofenil)-g-fluoro-(5-pirimidil)metil1-benzonitrilo

0,35 g (2,0 mmol) de trifluoreto de piperidino-enxofre é adicionado a uma solução de 0,62 g (2,0 mmol) de 4-[a-(4-cianofenil)-g-hidroxi-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo em 10 ml de 1,2-dicloroetano e a mistura da reacção é agitada durante 48 horas a 50° sendo então lavada com água, com uma solução saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e de novo com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia de coluna (100 g de gel de sílica/acetato de etilo) e corresponde ao composto do título, IV (CH₂C1₂): 2220 cm^-1; ^XH RMN (CDCip: δ = 7,20 (d, 4H), 7,66 (d, 4H), 8,43 (s, 2H), 9,15 (s, 1H).

O material de partida é preparado como se segue:

(a) a,α-bis(4-bromofenil)-5-pirimidinemetanol

Com agitação e com a exclusão de humidade, uma solução de 20 ml de 20 ml de n-butillítio 1,6 N em hexano é adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos a uma solução, arrefecida até -75°, de 5,2 g (33 mmol) de 5-bromopirimidina e 10,7 g (31,2 mmol) de 4,4'-dibromobenzofenona em 130 ml de THF. A mistura da reacção é agitada durante mais 0,5 hora a -75° e em seguida durante 16 horas à temperatura ambiente; em seguida, com

arrefecimento com gelo, ela é hidrolisada pela adição de 20 ml de água. A fase orgânica é separada e diluída com acetato de etilo. A solução é lavada com HC1 2N e uma solução semí-saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação. 0 resíduo é purificado por cromatografia de coluna (400 g de gel de sílica, cloreto de metileno/acetato de I etilo 85:15) e recristalizado a partir de acetato de etilo, p.f.

89-90°, valor Rf = 0,11 (gel de sílica, cloreto de metileno/acetato de etilo 85:15).

(bl) 4-Γα(4-bromofenil)-α-hidroxi-(5-pirimidil)metil]-benzonitriI lo e

Íb2) 4-(4-cianofenil)-α-hidroxi-(5-pirimidil)metil1-benzonitrílo

Uma mistura de 3,7 g (8,8 mmol) de a,a-bis(4-bromofenil)-5-pirimidinemetanol e 2,4 g (26,4 mmol) de cianeto de cobre (I) em 8 ml de DMF é agitada sob argão durante 4 horas a 160°. A mistura da reacção é então arrefecida até 70°, uma solução de 6,4 g (39,6 mmol) de cloreto de ferro (III) em 20 ml de HC1 2N é-lhe então adicionada e a mistura da reacção é agitada uniformemente durante 20 minutos a essa temperatura. Após arrefecimento, a mistura da reacção é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução semí-saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (200 g de gel de sílica, hexano/acetato de etilo 1:2) e separado nos compostos (bl) e (b2), proporcionando 4-[a-(4-bromofenil)-a-hidroxi-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo sob a forma de um produto amorfo i amarelo claro, IV (CH₂,C1₂): 2190, 3530 cm ¹, valor Rf = 0,27 (gel de sílica, hexano/acetato de etilo 1:2), e 4-[a-(4-cianofenil)-α-hidroxi-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo, p.f. 228-230° (a partir de acetato de etilo)_r IV (Nujol): 2225, 3150 (amplo) cm ,

- V valor Rf: 0,14; ¹H RMN (DMSO-dg): δ = 7,42 (s/lH); 7,55 (d, 4H);

7,86 (d, 4H); 8,67 (s, 2H); 9,16 (s, IH).

Exemplo 16: 4- Γ a-(4-bromofenil)-α-hidroxi-(5-pirimidil)metil!-benzonitrilo

Analogamente ao Exemplo 15, 4-[a-(4-bromofenol)-a-hidroxi-(5-pirimidil)metil]-benzonitrilo [Exemplo 15(bl)] em 1,2-dicloroetano é feito reagir com trifluoreto de piperidino-enxofre.

Exemplo 17: 4-Γ a-(4-cianofenil)-α-fluoro-(2-tetrazolil)metill-benzonitrilo

A -5°, 399 mg de hexametildisilazano são dissolvidos em 4 ml de tolueno absoluto e dissolvidos com 12 ml de THF absoluto. A solução é arrefecida até -75° e ao longo de 10 minutos uma solução de 475 mg de 4-[a-(4-cianofenil)-(2-tetrazolil)metil]benzonitrilo (ver EP-A-408 509, Ex. 7 e 2) em 7,5 ml de THF abosluto é-lhe adicionada gota a gota. A mistura da reacção vermelho escuro é agitada durante mais 1 hora à mesma temperatura e em seguida ao longo de 15 minutos uma solução de 0,75 g de N-fluoro-dimetilsacarinsultam em 7,5 ml de THF abosluto é-lhe adicionada; a agitação é continuada durante 1,5 horas e em seguida a mistura da reacção é aquecida até à TA ao longo de 1 hora. A solução é vertida para 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução salina e, após secagem, é concentrada sobre sulfato de sódio. 0 produto crú resultante é agitado três vezes com éter, purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 1:1) e cristalizado a partir de hexano; p.f. 145-146°, MS(FAB): (M+H)⁺ = 305, TLC (acetato de etilo/hexano 1:1): Rf = 0,5.

Jt

Exemplo 18:

4-Γα-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,3-triazolil)me-

til1-benzonitrilo

Uma solução, arrefecida até -5°, de 798 mg de hexametildisilazano de potássio em 8 ml de tolueno absoluto é diluida com 25 ml de THF absoluto, arrefecida até -75° e, ao longo de 15 I minutos, uma solução de 950 mg de 4-[a-(4-cianofenil)-l-(l,2,3-triazolil)metil]-benzonitrilo (Ex. 6a) em 15 ml de THF absoluto e 1 ml de DMF abosluta é-lhe adicionada. Após agitação durante 1 hora a -75°, é adicionada uma solução de 1,5 g de N-fluoro-dimetilsacarinsultam em 15 ml de THF. Após agitação durante mais 1,5 ) horas, o banho de arrefecimento é removido e a mistura da reacção aquece até à TA ao longo de 1 hora. A mistura da reacção é vertida para 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 produto crú resultante é agitado duas vezes com éter e purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 1:1); p.f. 138-140°, MS(FAB): (M+H) = 304, TLC (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf = 0,41.

Exemplo 19: Acção contraceptiva de clorohidreto de Fadrozol sem efeito substancial sobre o ciclo menstrual.

) Um grupo de cinco macacos-coroados (M. Radiata) são feitos coabitar na fase fértil do ciclo (dia 9-13; fase pré-ovulatória e ovulatória) com membros machos da mesma espécie que tenham provado ser férteis. Após 14 dias (dia 13 do ciclo), os I machos são removidos. Na tarde do 132 dia do ciclo, os animais fêmas são equipados com mini bombas Alzet que libertam 500 /xg de clorohidreto de Fadrozol (5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridina clorohidreto) por dia contínuamente. Lá para o fim do ciclo (dia 26), as bombas de Alzet são removidas. Este

processo é repetido durante os próximos três ciclos. Nas mesmas condições experimentais, é conduzido um grupo de controlo, também constituido por cinco macacos-coroados, que não é tratado com hidrocloreto de Fadrozol. A fim de avaliar a regularidade dos ciclos, os níveis de estradiol e de progesterona do soro são medidos ao longo da experimentação. Além disso, o início da menstruação na altura esperada é monitorizado.

Nestas condições experimentais, 80% dos animais de controlo não tratados engravidam, enquanto que no caso de animais tratados com clorohidreto de Fadrozol, a gravidez não ocorreu num j único caso durante três ciclos tratados. Todos os animais tratados com clorohidreto de Fadrozol têm ciclos normais; isto é monitorizado usando os valores hormonais séricos e a ocorrência de menstruação na altura esperada. 0 tratamento com clorohidreto de Fadrozol não tem substancialmente qualquer efeito sobre o ciclo e sobre a duração da fase lútea, sobre o perfil da progesterona e função folicular no ciclo subsequente. A acção contraceptiva do clorohidreto de Fadrozol é reversível, visto que apenas um curto período de tempo após a coabitação os animais originalmente tratados engravidam.

Exemplo 20: 10 000 comprimidos de 100 mg, compreendendo cada 0,2 mg de ingrediente activo, são preparados:

Composição:

clorohidreto de 5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-

tetrahidroimidazo[l,5-a]piridina 2,00 g sílica, coloidal 2,00 g celulose, microcristalina 100,00 g lactose, seca por pulverização 836,00 g estearato de magnésio 10,00 g carboximetilcelulose de sódio 50,00 g

000,00 g

Todos os constituintes do núcleo do comprimido são misturados entre sí. Logo que se obtem uma mistura homogénea, esta é prensada a fim de formar núcleos de comprimidos.

Exemplo 21: 10 000 comprimidos de 100 mg, compreendendo cada um 1 mg de ingrediente activo, são preparados:

Composição:

Clorohidreto de (-)-5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-

tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina lactose, cristalina celulose, microcristalina sílica, coloidal estearato de magnésio

10,00 g 740,00 g 230,00 g 10,00 g 10,00 g

000,00 g ♦ , · 2¾ “ 66 Todos os constituintes do núcleo do comprimido são misturados entre si. Logo que se obtem uma mistura homogénea, esta é prensada a fim de formar núcleos de comprimidos.

Claims (12)

1&. - Utilização de inibidores da aromatase, caracterizada por os referidos inibidores serem empregados para a preparação de composições farmacêuticas que compreendem os inibidores da aromatase numa dose que evita a concepção em primatas fêmeas em idade reprodutiva sem afecção substancial do ciclo menstrual do primata fêmea.

2§. - Utilização de acordo com a reivindicação1, caracterizada por os primatas serem humanos.

33. - Utilização de acordo com a reivindicação1, caracterizada por o inibidor da aromatase apresentar um valor

-5 . . ..

CI_5Q de 10 M ou inferior para a mibiçao in vitro da actividade da aromatase.

4^â. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o inibidor da aromatase apresentar um valor

-7 . . . .

CI_5Q de 10 M ou inferior para a inibição m vitro da actividade da aromatase.

5§. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por no caso de inibição da aromatase in vivo o inibidor da aromatase ser eficaz numa dose de 10 mg/kg ou menos.

63. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por no caso de inibição da aromatase in vivo o inibidor da aromatase ser eficaz numa dose de 0,1 mg/kg ou menos.

7^a. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por se utilizar como inibidor da aromatase um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em (a) a (z) e de (aa) a (ae) indicados na descrição.

8&. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, | caracterizada por a 5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]piridina, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ser usada como inibidor da aromatase.

9â. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, ) caracterizada por a (-)-5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a] piridina, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ser usada como inibidor da aromatase.

10a. - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por se utilizar como inibidor da aromatase um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em:

4-[a-(4-cianofenil)-5-isotiazolilmetil]-benzonitrilo,

4-[a-(4-cianofenil)-α-fluoro-1-(1,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo, ) - 4-[a-(4-cianofenil-l-(l,2,4-triazolil)metil]-benzonitrilo,

4-[a-(4-cianofenil)-(2-tetrazolil)metil]-benzonitrilo,

I - 4-[a-(4-cianofenil)-1-(1,2,3-triazolil)metil]-benzonitrilo,

4-[a-(4-cianofenil)-1-imidazolilmetil]-benzonitrilo, e um seu sal farmaceuticamente aceitável.

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11-. - Método de anticoncepção em primatas fêmeas em idade reprodutiva, caracterizado por compreender a administração de um inibidor da aromatase ao primata fêmea numa dose à qual o ciclo menstrual do primata fêmea permanece substancialmente não afectado.

12s. - Um método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a 5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]piridina, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ser administrada como inibidor da aromatase.

13a. - Utilização de inibidores da aromatase, caracterizada por os referidos inibidores serem empregados para a anticoncepção em primatas fêmeas em idade reprodutiva numa dose à qual o ciclo menstrual do primata fêmea permanece substancialmente não afectado.

14- Utilização de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por a 5-(p-cianofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo-1,5-a]piridina, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ser usado como inibidor da aromatase.