TW201267B - - Google Patents

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TW201267B TW081103156A TW81103156A TW201267B TW 201267 B TW201267 B TW 201267B TW 081103156 A TW081103156 A TW 081103156A TW 81103156 A TW81103156 A TW 81103156A TW 201267 B TW201267 B TW 201267B
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201267 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(/) 鼸長類•包括人類在内,當受精卵着床於子宮的粘讓 被層畤即發生懐孕·在女性邐期的程中,於·黼前蕖 賀爾蒙FS丨及LH之控«8下,發生濂泡麴激作用及嫌卵, 此時卵子釋出至输卵管之漏斗内•若精細胞遇到卵子, 發生受精*受辖》花3-4天通遍_»管進入子宮内,在 此期两.《I由一糸列之分化作用,發展成為一種旺K, 於受精後約7天植於子宮的组鐵中。 習用的荷爾蒙磁孕("避孕蕖九”)依鳎排卵之控剌。 所使用的组合物是合成的助孕橐及雌激素之组合,藉負 回餿機轉之方式,抑制和激性臃荷爾蒙LB及FSH之分泌 ,因此抑制濂泡剌檄作用及排卵β转組 所嫌"迷你九"由低_量肋3 β此類避孕蕖對邐期不具 抑制作用,而是剌激子宮费粘液産生並改變其杨理性, 致使精子無法通遇》此形式之避孕作用獨特地有賴於物 理性改變子宮頸粘膜所産生之檐械屏障,因此坂用抑制 排卵薄較不可靠,但另一方面危險性(副作用)較小。 非常霱要能»合併"避孕九"之優》—可隹顧程度离一 與"迷你九"之優貼一對_性通期沒影 現已發現其有可能,令人驚異地,藉投用芳族_抑刺 _至雌性靈長類,包括人類在内,産生可靠的避孕作用 而不會同時駸重膨礬雌性衋長類之月經邐期。 已知抑制酵素芳族Ν之物質·此外,已提出芳族_抑 制甯作為生育年龄女性的抗生冒用(見,例如,ΕΡ-Α- -3- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度遑用中《願家#準(0肪)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 20126*7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明u) 34〇 I53,第3頁,第5-6行> ·但是所有案例中.芳族 臃抑刺爾欲降抵雌性動》之雕檄索囊度,以此方式 及着床皆被抑制。自不待言,只有如習用"避孕丸"之案 例,_性邇期大大地受膨礬》 相反地,本發明有鼸於芳族_抑制雨供用於生育龄_ 性靈長類之避孕,不會大大影««I性鼸畏類之月經通期 。芳族酶抑_劑之避孕作用是可逆的,邸為一旦停止使 用,受處理的靈長類早至下«9邐期邸可發生镰孕。 為避孕之目的,所投用芳族_抑_劑之最大量為大致 不澎響_性S長類之月經邇期之量》 本發明有η芳族_抑制蕹作生育年齡之雌性長類避 孕用,使用黼量使雌性靈畏類之月經週期嫌持大致不受 避孕作用毎日所霈的爾置其绝對上限依據所用芳族_ 抑制_之瞿類而定《在离度活性的芳族_抑__之狀況 ,可依據本發明使用者,毎日Μ量一絞自約0.0 5蠹克至 約30毫克,依據讎重約60公斤之鲕體而定·籲拥_量以 自的0.01«克至約2 0毫克較隹•但是活性較差的芳族鼸 抑毎日癎量可較高》 本發明亦有鼷於生育年解雌性靈畏類之避孕方法,其 包含投用某_麗芳族·两抑制爾至雌性長類,此爾董使 II性靈長類之月經通期大讎不受膨籌· 本發明另有颺於使用芳族_抑觸劑裂備藥Μ组合物, (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 訂· 線. 本紙張尺度邋用中國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 201^67 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(;) 此组合物包含某Μ董之芳族_抑Μ爾,阻it生育龄之雌 性衋畏類之受孕而不會大大影馨難性鼸畏類之月經邐期 .意為月經邐期如未雇用芳族_抑制爾畤大致一樣進行 β未有因脈用芳族Μ抑刺_通期賁》瓦解,或月經延瀝 或提前》 依摊習用定義,了解Μ長類"為波西米人(prosiaiane) ,類人猿,人類《雌性鼷畏類可由它們皆具有極相似的 生殖性内分泌且與其他晡乳類如嚙齒類槿不相闻的事實 而分辨。 可以测定依據本發明芳族鼸抑刺Μ在霾畏類之避孕作 用,例如利用下列實驗步*: 處於邇期之生育期中的雌性顛人釀典同種有生 育力的雄性成貝共居。排卵後用芳族_抑觸_處理雕性 劻物β在相同的實驗條件下,進行未用試驗化合ft處理 之控制组,比較處理組及未λ理的控制组之懐孕發生率 。為評估邇期之規則性,轚籲實驗期中澜董鱅霣之參數 ,例如基礎體溫,Μ爾蒙值,如愈中荷爾蒙值,尤其是 血中黄鼸酮水平值,及/或於預期畤两發生月經。此外 ,可使用接饋週期之參數,例如,月經鬭始,黄鼸期之 長度及/或濾泡功能_坦用依據本發明使用的芳族酶抑 制處理的S長類之月經周期繪持大醒未受膨礬β使用 依據本發明之芳族_抑制Μ,處理的靈長類未發生懐孕 ,月經周期以基本上價常的規則進行(即,基本上如未 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中家檫準(CNS) Τ4规格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(4) 服用芳族_抑Μ爾),此可由,冽如,於預期時两發生 月經,通期長度•黄讎期長度•黄儘麵麻及✓或籯泡 功能在接下來的邐期雄持大致未受干矍β 供依據本發明用途使用所需芳族酶抑觸_之最低有效 麵置可由實驗测定·例如於類人雄•例如利用下判實驗 步骤: a) 減低投用的芳族鼸抑制Μ之總爾量直至未見到戀孕作 用止,直至有意義比例的動»懐孕為止: 及/或 b) 減少《理期閬直至未見到避孕作用為止,即亶至有意 義比例的励物懷孕為止。 最小_量的定義為,典未經處理的控制组比較導致懐 孕發生車明顏降低的最低活性成份之_量。 有意義的意為依鑪現行的统計法,例如史都坦氏t-試 驗(Student's t-test)所得具意義的。 蠹選擇依镰本發明使用的芳族酶投麵期間使得雌性鼸 長類之月經邇期幾乎不受膨響》例如,可於排卵後開始 投藥,例如排卵後兩至三天,可持鑛一段時間,自約5 或β天至約為邂期的未了畤。 "芳族酶抑制,窿了解為抑制酵索芳族_(二雌檄 素合成梅)之物質,負資將雄激素_化成雌檄素β在本 發明文中,《予優先權選揮芳族抑制劑.彼尊除了 抑制芳族_外,對其他的類固醇箱爾蒙(如助孕索,雄 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國家揉準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(i〇 激素及類皮質耱及礙物皮質鬭)之生合成儋可齙的幾乎 不産生其他不合宜的抑_作用,且,供如,不會導致腎 上» K大β 芳族_抑制雨可具有非類固醭或類固酵化學銥構ο依 鐮本發明可使用非類固酵芳族_抑制爾及類固酵芳族_ 抑觸爾β 芳族胸抑镧劑,必須了解,尤其於测定活讎外抑刺芳 族鼸活性的被等物霣,具有1C»)值為10 - s Μ或更低, 尤為ΙΟ — β Μ或更低•以10-7 Μ或更飫較隹•以ίο - β Μ或更低尤佳β 可驗设活鼸外抑制芳族_活性之作用,例如,利用掲 述於 J · Biol . Chei. 2 4 9 , 5 3 64 ( 1 9 74 )^ J. Enzyme Inhib. 4 , 1 6 9 ( 1 9 90 )中之方法•此外•可得薄芳族酶 抑制作用之數值,例如.在活鼸外藉由輿抑制人類 胎盤原漿撖粒中4-w C-男二R轉化成4-14 C-_索瞩作 有颶的直接産品分離法澜得β 芳族_抑制爾,必須了解,尤其是其活讎内芳族_抑 制作用之狀況中最小有效劑董為10毫克/公斤或更少之 物霣,尤為1毫克/公斤或更低,以0.1*克/公斤或 更低較佳,尤以0.01毫克/公斤或更低最佳。 可澜定活讎外芳族鼸抑制作用,例如,利用下列方法 〔見,J . E n z y e I n h i b . 4 , 1 7 9 ( 1 9 9 0 )〕:投用男想 二醑(30毫克/公斤,皮下),單猜或典本«明之一種 -7- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 訂- 線· 本紙張尺度逍用中顧家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 201267 五、發明説明(〇 化合物(口服或皮下)投用至性未成熟的雌m,期間4 天•第4次投_後,殺死老竄,分_子宮並秤重β由單 猜使用男霣二矚所引致子宮增厚受到同時投用依鐮本發 明化合物之抑削或滅飫的程度決定芳族_抑制作用。 列出下列化合《群作為芳族_抑制劑之貢例_各鴒拥 群形成一癘芳族_抑制用群可成功地依镰本發明使用。 (a>式I及I*化合物,如ΕΡ-Α-1β 5 90 4中所定義•尤為 式I化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ri 裝- * 其中Ri 是氫,低级烷基;由羥基,低级烷基,tt鈒 烷醯氣基,低级烷醒基,胺基,低级烷胺基,二低级烷 胺基,鹵索,磺基,羧基,砝级烷氣歎基,胺甲醻基或 由氣基取代之低级烷基;硝基,_素,羥基,低级烷氣 基,低级烷醣氣基,笨基職醯ft基,低级烷基磺釀氣基 ,碱氫基,低级烷碱基,低级垸基亞職釀基,低级烷基 磺醣基,低级烷β基磯基,胺基,低级烷胺基,二-低 级烷胺基,低级伸烷基按基,N-KS ««基,Ν-硫代晦_ 啉基,呱嚓基(未經取代或4-位上經低鈒烷基取代), 三-低级烷胺基•鞴基,抵级烷氣鞴釀基•胺猶鼸基, 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中β Β家槔1MCNS〉甲4規格(210x297公 81. 5. 20,000(11) 201267 五、發明説明(7) 低级烷基胺磺醯基,二-低级烷基胺磺醯基,甲麵基; 亞按基甲基•其未經取代或於«(臞子處經羥基,低鈒烷 «基,低级烷醣«基,低鈒烷基,苯基或》基取代; c2-c7烷釀基•苯甲醯基•羶基,低级铳軀蒙基,按 甲醒基,低级.烷基胺甲釀基,二-低级烷基胺甲醒基, 氛基,5-四睡基,未經取代或低级烷基取代之4, δ-二 氫基-2-β睡基或羥基胺甲醯基;R2是氫,飫级烷基, 笨基低烷基,羧基飪烷基,低烷氣鬣基抵鈒烷基,《橐 ,羥基,低级烷氣基,低级烷醯氧基,氳硫基,«鈒烷 基硫基,苯基-低级烷基硫基,苯基硫基,低级烷釅基 硫基,羧基,低鈒烷氣嫌基,或低级烷_基;其7, 8- 二氫基衍生物;及式I·化合物
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中η是0· 1, 2, 3或4;111及112如上述對式I之定 義遂鼷苯基磺酸氣基,苯基邇胺基甲基,苯基低鈒烷基 ,苯基低级烷確基及苯基破基中之苯嫌可能未經取代或 由低级烷基,飫级烷氣基,或《{素取代;有可齙式Is 化合物中之兩軀取代物Ce H4 -Ri及R2互相達鶬於曲 和琢之《和磺原子,皆為相两之磺應子或不网之磺應子 -9- 本紙張尺度遑用中家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 五、發明説明(β) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ,及其藥爾可接受衋* 特别提出之隹拥化合ft為: ⑴5-(對-氛苯基)眯 ⑵5-(對-乙氣基靉基鼙基 > 銶醺肼n,5_a】批箱· ⑶5-(對-羧基苯基)味酺翳U,5-aIVft«· ⑷5-(對-第三-丁基R基羧基苯基)咪«翳ίΐ,δ-ajlft 綻, (5)5-(對-乙«基靉基苯基)-5,6,7,8-四氪_矓隳 [1,5-a】吡啶, ⑹5-(對-羧基苯基)-5, β, 7, 8-四氬脒醮駢【i,5-al 毗啶, ⑺5-(釾-按甲醯基苯基)-5, 6· 7, β-四氫曄鷂翳【1· 5-a]毗啶, ⑻5-(對-甲苯基)-5,6, 7· 8-四氳醣醴駢[1,5-alitt 啶· ⑼5-(對-羥基甲基苯基)-眯睡《【Ι,δ-ajlftig· ⑽5-(對-镶苯基> -7, 8-二氰肄醴覇ll,5-a〗(ft«e, (11) 5-(對·溴苯基)-5, 6, 7· 8-四氫昧躔餅【i.5-a】 吡啶, (12) 5-(對-羥基甲基苯基> -5· 6· 7· 8-四氳_酺醑 [1 , 5-a]毗啶, (13) 5-(對-甲醯基苯基> -5, 6, 7· 8-四氬醣《»11,5-a】毗《 , -10- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210 x297公釐) 81. 5 . 20.000(H) 2Q1267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(9) (14) 5-(對-供苯基)-5 -甲基破基-5, 6, 7, 8-四蠤醣 睡毗啶· (15) 5-(對-*苯基)-5-乙氣靉基-5, 6, 7, 8-四觝味 畦6Ml,5-a】毗啶, <16)5-(對-胺基笨基)-5,6,7.8-四氫味睡»【1,5-a ] lit « . (17) 5-(對-甲β基苯基)眯睡駢U,5-a】lft啶, (18) 5-(對-胺甲釀基苯基)味醺翳U,5-a]毗啶, (19>5H-5-(4-第三-丁胺基竅基苯基)-6, 7-二«毗咯 駢[1 ,2-c】味睡, (20) 58-5-(4-氪苯基)-6,7-二氳毗咯翳【1,2-(;】眯《 • (21) 5H-5-(4-氱基嫌基苯基 )-6, 7, 8, 9-四氳毗咯 駢U,5-C】氰雜箄, (22) 5-(4-氣苯基)-6-乙*蒙基甲基-5, 6, 7, 8-四 氫味畦駢[l,5-a】吡啶, (23) 5-(4-«苯基)-6-靉基甲基-5, 6,7, 8-四氬眯 畦翳[1,5-a]吡啶, (24) 5-苄基-5-(4-氡苯基)-5. 6· 7, 8-四氬_疃臢 【1 , 5-a】吡啶, (25) 7-(對-氱苯基)-5, 6, 7· 8-四氳眯《駢【1,δ-a] 吡聢, (26) 7-(對-肢甲醯基苯基)-5, 6, 7,8-四氲曄畦駢【 -1 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 線 本紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(Η) 201267 五、發明説明(》〇) * 1.5-a]«t « . (27)5-(對-氣苯基)-5· β, 7· 8-四*毗 «〔=法卓《 (Fadrozol)], <10如EP-A 236940中定義之式I化合ft·尤其式I化合
R
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R及R〇互獨立•《為軀或低烷基,或B及位於 相》磺原子,輿其所结合之苯瓛形成黎或四氫黎璨;其 中Ri是氫,低鈒烷基,芳基,芳基飫鈒烷基或低鈒烯 基;R2是氳•低级烷基,芳基•芳基低级烷基·(傕 鈒烷基,芳基,芳基低级烷基)-硫基或飫级烯基•或 其中Βι及R2 —起為《鈒亞烷基或-Ce伸烷基;其 中W式1-昧睡基,1-(1, 2, 4或1· 3, 4)-三睡基, 3-吡啶基或由低级烷基取代之上述雜璨根圃之一;上述 定義文中之芳基具有下列意義:苯基,未取代或由下列 基麵组中之一或二«取代基取代:飫鈒烷基.低鈒烷氣 基,羥基,低级烷醯基氣基,《基•胺基,_索,三觎 甲基,氱基,羧基,低鈒烷氧蒙基,按甲醯基,Η-飫级 烷基胺甲醯基· Ν, Ν-二低级烷基胺甲醱基,低鈒烷醱 -1 2- 裝- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中«家樣準(CNS)甲4規格(210X297公藿) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明(、、) 基•苯甲醣基,低级烷基磺醯基,胺磺薩基,丨-鼇鈒烷 基胺磺釀基,及Η, H-二低级烷基胺磺醣基;亦或!》« 基,吲呤基•毗《基或呋喃基,或由飫鈒烷基,衽级铳 «基.,振基或籯做犟取代之上述四《軀灞根之一;及 其麵爾可接受·» 來自此組可特拥提出之《拥化合供為: ⑴4-〔 α · ( 4-氣苯基)-1-_睡基甲基〕-苯翳請, ⑵4-〔 α - ( 3-毗啶基)-1-味醣基甲基〕-苯«臁· (3)4-〔<1-(4-氱苯基)-卜__基甲基〕-苯»騰, ⑷1-(4-氱苯基)-1-(1-昧醴基)-乙嫌, ®4-〔α-(4-氰苯基)-1-(1, 2, 4-三 _)甲基〕- 苯翳醣, ⑻4-〔α·(4-«苯基)-3-吡基甲基〕-苯駢醣· (c}如ΕΡ-Α 408509中定義之式I化合物·尤其式I化合 物
R
(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Tetr是1-或2-四醴基,在5-位上未經取代或由低鈒 烷基,苯基-低鈒烷基或由抵鈒烷酸基取代;其中B及 R2互猜立,«為氳;低鈒烷基,由羥基,低鈒烷«麄 -1 3 _ 本紙張疋度遑用中國家樣毕(CNS)T4規格(210父297公*) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(β) ,0素,羧基,低鈒烷氣蒙基,(胺基,飫鈒长基胺基 或二-飫鈒烷基胺基)-X基或由«基取代;祗级烯基, 芳基,雑芳基,芳基-低级烷基,c3-ce覇统基,c3-ce瓛烷基-飫级烷基,低级烷基疏基,芳硫基或芳基-低级烷基硫基;或IU及& 2 —起為直鰱c4 -ce伸烷基 ,未經取代或經低级烷基取代.或為基-(CHsim-l ,2-伸苯基- (CH2)n -其中及u ,互相獮立,各為1 或2, 1, 2-伸苯基未纆取代或如下述芳基之定義冊法取 代,或單取代或由芳基單-或二-取代之低级亞烷基;其 中R及Ro互猜立,各為氫或低级烷基,或R及Ro位於 苯璨之相鄭磺原子一起為苯翳基_,未經取代或如下述 芳基之定義同法取代;上述定義之芳基為苯基,未經取 代或由一籲或多镳取自下列基圃組中之取代基取代:低 级烷基,低级烷氣基,羥基,低级烷醒《基,硝基,胺 基,鹵索.三瓤甲基.羧基,低级烷«嫌基,(胺基, 低级烷基胺基,或二-低级烷基胺基 >-蒙基,氰基•低 级烷蘼基,苯甲基,低级烷基磺釀基及(歧基,低级烷 基胺基,或二-低级烷基胺基)-磺酿基;上述定義之雜 芳基為取自下列基圏組之芳番雜璣根:吡咯基,轚二 氰雜苯基,昧噠基.三睡基,四_基,呋_基,.瞎明基 •興β睡基,β醺基,氣二_基,典辖醮基,*»醺基· 毗啶基,疃嚎基,««基,鄒二«(雜苯基,三嚎基•吲 哚基,異吲哚基,苯餅蹿噠基,笨醑三β基•苯蹰呋_ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遑用中國«家#1MCNS)肀4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 201267 五、發明説明(》) 基•苯》皤«基•苯»ββ基•苯臢基•苯鼸儀二 _基,苯»»二_基•技w基及縝*·基朱經取代或和 上述芳基之定義闻法取代;及其__合格籠· 來自此姐且可待別提出之籲别化合物為: α)4- (2-四醺基 > 甲基-苯麝請·⑵4-〔a-(3-m苯基> - (2-四β基)V基〕-苯臑請 » ⑶1-供基-4-(1-四睡基)甲基-萊·⑷4-〔 β - ( 4-氱苯基)-(卜四_基 > 甲基〕·苯鼷蘭 » (d)如歎洲専利申鰣案第91801106號中定義之式I化合 杨,尤其式I化合物
{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 經濟部中夬標準局员工消費合作社印製 其中X是曲素,気基,較甲醯基,N-飫烷基齩甲釀基, N-琛烷基低烷基胺甲釀基,N, N-二-低烷基胺甲醯基. N-芳基胺甲醯基,羥基,低級烷氣基,芳基低級烧氣基或芳 氣基,其中芳基市苯基或桊基,各未β取代或电氐級烷基 ,羥基,低級烷氣基,鹵素及/或由三瓤基甲基取代;Υ 是基B!-CH2-A·其中Α是眯《基· 1-(1, 2. 4-三睡 -1 5 - 本纸張尺度遑用中家«毕(CNS)甲4規格(210 X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明(κ) 基 ) 參 1- ( 1 · 3, 4 - 三tt 基) .1-( 1 , 2 , 3-三醺基 ) 9 1- ( 1. 2, δ-三 醴 基) • 1-1 B贐基 或2-四鼈基或2- 四 m 基 » 或 Y 是 氲, Ri 和R 2各3 »立· 各為氫•低级烷基 或 定 義 如 Y 之 基 國-C Η 2 :-A , 或R i 及 R2 —起為 _(CH2 > η 其 中 N 是 3. 4或 5, 拥摁為根 1 Y. Ri及R2是基· -CH 2 - A, % - -前題為於基鼷— CH 2 -A意為 K i 或 R 2 · 嘗 X 是 溴 • « 基 或肢 甲 醯基 畤·』 λ為除 1-味鼈基外者, 以 及 前 題 為 Y 意 為基 圏 -CH a ! - A , 當X是氬或低級炫基《 , A 為 除 1- 味 哇 基外 者 .R 1 是篇 ,.R 2 是氫或於Μ孩基, 及 其 藥 两 合 格 鹽 0 來 g 此 组 且 可 待珣 提 出之 «1 m 化合物 為: ⑴ 7- % 基 _ 4 - 〔1- (1 .2 , 4-三 睡基) 甲基〕-2, 3-二 甲 基 苯 駢 呋 酺, 7- 氰 基 -4 - (1-昧睡基甲基) -2 , 3 二甲*苯黼呋鵰 * 7- 胺 甲 醯 基 -4 _ (1 -眯醣基甲 基) 2, 3-二甲基苯» 呋 _ t 7- N- ( m 己 基甲 基 )胺 甲鼸; 基-4 - (1-醣_基甲基) 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 2, 3-二甲基苯駢呋喃, <e)如鵰士專利申讅案第1339/90-7諕中定義之式I化合 物,尤其式I化合板 -1 β _ 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公教) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明〇r)
Az
Z 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 其中《«指額外之鍵或不額外鍵· Az是經由一儀瓛氰麒 子鍵鏑之昧醮基•三_基或四酸基•各根未經取代或 在磺應子由低級焼基或芳基ί氐級嫌*取代,z是羧基,低級烷 翥靉基•胺甲B基· Μ氏紐拔基胺甲B基· Ν· H -二4氏級孩 基胺甲釀基,Ν-芳基按甲釀基,氱基•崮索·_索·羥 基,低級烷《基,芳著氏級烷《基或芳氣基,三氟甲基或芳 紙級焼基,Βι及Κ2各自》立,各為氳低級烷基,低級烷 «基,羥基,_索·或三氟甲基;芳基為苯基瓛萘基, 未經取代或由一 ft或兩鲕下荈基黼組之取代基取代:低Μ 烷基,低彳级烷霣基•羥基·_索·及三瓤甲基;先決條件 為8-位置之Ζ及R2 f非羥基,及其麵_合格ΑΚ 來自此組且可特別提出之糨別化合物為: ⑴ 6-氣基-1-(1 基 > -3, 4-二«黎, ®6-镇基-1-〔1-(1, 2, 4-三_基> 〕-3, 4-二氫黎 ⑶6-氰-1-(1-牌β基> -3, 4-二氬萘 ⑷β-溴-1-(卜畔《基)-3· 4-二氳萊 (f)如珊士専利申醣案第30U/90-0M中定義之式化合 物,尤其式(Ij化合物 -17- 本紙張尺度遑用中國國家#半(》5)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(fl) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 201C67 A 6 B6 五、發明説明y
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Z是5-鼸含《(雜芳環,麵自下列基 : 5-興1»_基 ,5-瞎酺基· 5-興《醺基,6-«醮基,5-(1, 2, 3-繽 二 «基)· 5-(1, 2, 3-« 二醺基 > · 3-(1,2. 5-瞎 二睡基),3-<1, 2, 5-β二疃基> ,4-興瞎醺基,4- 典《 睡基,4-(1, 2, 3-« 二疃基)· 4-(1· 2· 3-« 二睡基)· 2-(1, 3, 4-瞎二醴基)· 2-(1, 3, 4-« 二睡基),5-(1, 2· 4-嗶二醺基 > ,5-(1, 2, 4-« 二睡基);R及R0為氫;或R及R0—起為苯》基•未 經取代或經低級焼基,低敲烷氣基,蹇基,窗索或由三氰甲 基取代;是氫,羥基,i(或氰是氫;R2是氫 ,低級烷基或苯基,未經取代或經低极烧基•低极烷氰基,羥 基,β素,三瓤甲基或由氣基取代;或1U及B2 —起為 亞甲基;或R2及Ra —起為- <CH2 )3 -或Bi及R2及 Rs —起為基RI=CH(CB2>2 ;及其麵_合格· 來自此組且可特携提出之籲別化合物為: ⑴4-〔α-(4-«苯綦)-α-理基-5-興瞎_基甲基〕- 苯駢腈, 0 4-〔《-(4-氣苯基)-5-興瞎酺基甲基〕-苯謝請, _ 18 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙張尺度遑用中β顯家楳準(CNS)甲4規格(210X297公货) 81. 5. 20.000(H) 20126*? 五、發明説明(ο)©4-c β - (4-m苯基)-δ-瞎《基甲基〕-苯» «ι · Wl-(4-氰苯基)-卜(5-瞎β基 > -乙烯· ⑸ β-«基-1-<5-異基)-3, 4-二 «萘· ©β-m基-卜(5-瞎醺基)-3, 4-二*黎· 如» 士專利申醣案第30U/90-0醵中定《I之式(V〇化合 物,尤其式CVI)化合物
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Z是5-·含氰雜芳瓛,*自下列基 : 5-異螬睡基 ,5-瞎瞎基· 5-異明[睡基· 5-«曦基· 5-(1· 2· 3-味 二 β 基)· 5-(1· 2· 3-β 二睡基)· 3-(1, 2· 5-瞎 二 _ 基 > · 3-(1, 2, 5-« 二疃基),4-異瞎鼇基· 4- 典《β 基,4-(1, 2· 3-螬二醺基 > · 4-(1· 2, 3-« 二睡基> · 2-(1· 3, 4-瞎二醴基> · 2-(1. 3, 4一曝 二 I® 基),5-(1, 2, 4-續二醺基)· 5-(1,2. 二睡基);8及80各為氫:或1及一起為楽供基鼷· 未經取代或經低紹统基•低级烷氣基,«基,痛索或由三餳 甲基取代:Ri是氫·羥基,«或氟;R3是籯 氫,低极烷基或笨基,未經取代或趣ί氐級烷基,低級嫌氣基· 羥基,_索,三瓤甲基,芳基依級稼氣基或由芳氣基取代 -19- ,訂- 線. 本紙張尺度遑用中家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) it 五、發明説明(V?) ;或《1及R2 —起為亞甲基·; V2是氫,《基•芳基低 級烷《基或芳氣基;各例中之芳基為苯基,未經取代或 粗氐叙焼基,低级烷氯基•理基•《素或由三瓤苹基取代; 及其麵爾合格馥· 來自此组且可特拥提出之価期化合»為: ⑴貳(4, 4·-渙苯基)- (δ-異瞎鏽基)年》, 0贰<4, 4'·澳苯基} -(5-興瞎醣基)甲烷, 0贰(4· 41-溴苯基> -(6-lf «基)甲醵, W)贰(4, 4_-溴苯基> -<5-瞎翰基)咿烷, (h)如璣士專利申«案第2923/90-4號中定《I之式化合 物,尤其式U)化合»
R (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Z是昧畹基,三睡基,四睡基,毗咯基•毗瞍基, 吲呤基•興吲呤基,苯翳昧畹基,苯翳吡i«基·苯鼷三 睡基,毗啶基,唯啶基,吡醣基,輕醣基,三蠊基, #基或興技啉基,所有此等根皆經由其雜耀繾结,且 所有此等根圃未經取代或ffi氐級焼基,低級烷*基,羥基, 窗索或由三氰甲基取代;111和112各》立,各為氫,低級 烷基或Ri及R2 —起為C3-C4烷烯基•或為苯翳基圃 ,未經取代或如下述芳基之定義网法取代;R是籯•低級 -20- 本紙》尺度遑用中顧《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5 . 20,000(H) 9.01267 五、發明説明(β) 經濟部中央檫準苟貝工消費合阼眛卬奴 烷基,芳基或雜芳基,X是氰基,胺甲S基,Ν-低级烷 基胺甲醯基,Ν, Ν-二低级铳基肢甲睡基,Ν, Ν-二低级 烷烯基胺甲醯基;插入-0-, -S-或-NRM-之Ν-二低级 烷烯基胺甲酵基,其中R"是氫,低鈒烷基,或低级烷醯 基;N-琛烷基胺甲醯基,N-(低级烷基取代之琢烷基) 胺甲醯基,N-環烷基低级烷基胺甲隳基,N-(低级烷基 取代之琿烷基)低级烷基胺甲醏基,H -芳基低级烷基胺 甲醛基· N-芳基胺甲酵基,N-羥基胺甲醯基,羥基,低 级烷氣基,芳基低级烷氣基或芳氣基;且笛Z是眯唑基, 三唑基,四唑基,批格基,吡唑基,《丨呤基,異吲丨朵基 ,苯駢眯唑基,苯駢吡畦基,苯駢三唑基時,X亦是氳; 其中芳基是苯基或桊基,此等根圃未經取代或經下列基 園組之1至4園取代基取代:低级烷基,低级烷烯基, 低级烷炔基,低级伸烷基(連接至兩癘相鄰磺原子), C3-C8琛烷基,苯基-低级烷基,苯基·,依序由下列基 國取代之低级烷基·.羥基,低级烷氣基,苯基低级烷氣 基,低级烷醛氣基,鹵素,胺基,低级烷胺基,二-低 级烷胺基,氫硫基,低鈒烷硫基,低级烷基亞磺醯基, 低级烷基磺睡基,羧基,低级烷氧羰基,胺甲醯基,N-低级烷基胺甲睡基,N , N -二低级烷基胺甲醯基或氣基 ;羥基;低级垸氣基,鹵素-低级烷氣基,苯基-低级烷 氣基,苯氧基,低级烯氣基,鹵素低级烯氣基,低级炔 氣基,低级伸烷基二氣基(連接至兩儸相鄰硪原子), 低级烷醛氣基,苯基低级烷醏氣基,苯基羰氣基,箧硫 -2 1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中«家樣準(CHS)甲4規格(210父297公釐) 81. 5 . 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明(><〇 基,苯基-低级烷硫基,苯基硫基,低级烷基亞磺鏟基 ,苯基-低级烷基亞磺醢基,苯基亞磺酵基,低级烷基 磺醛基,苯基-低级烷基磺酵基,苯基磺醏基,鹵素, 硝基胺基,低级烷胺基,(:3-(]8琿烷胺基,二-低级烷 胺基,N-低级烷基-N-苯基胺基,N-低级烷-N-苯基低级 烷基胺基;低级伸烷基胺基或插人- 0-, -S -或- NR’'-之 低级伸烷基胺基(其中是氫,低级烷基,或低级烷醯 基);低级烷醛胺基,苯基-低级烷醏胺基,苯基-羰醛 胺基,低级烷酵基,苯基-低级烷酵基,苯基羰基,羧 基,低级烷氣羰基,胺甲醯基,N-低级院基胺甲醛基, N, H-二低级烷基胺甲醛基,N, N-低级烷烯基胺甲醯基 ;插人- 0- , -S-或- HR"-之N, N-低级烷烯基胺甲酵基, 其中K"是氫,低鈒烷基,或低级烷醯基;N-璟烷基胺甲 醯基,N-(低级烷基取代之環烷基)胺甲醛基,N -環烷 基低级烷基胺甲酵基,N-(低级烷基取代之環烷基)低 级烷基胺甲酵基,N-羥基低级烷基胺甲醒基,N-苯基低 級烷基胺甲醯基,N -苯基胺甲酵基,氰基,磺基,低级 烷氣基磺酵基,胺磺醯基,N-低级烷基胺磺醯基,N, N -二低級烷基胺磺醛基,N-苯基胺磺基,苯基基臞出現 在苯基之取代基,萘基未經取代或依序由低烷基,低级 烷氣基,羥基,鹵素及或由三氟甲基取代; 其中雑芳基是吲呤基,異吲哚基,苯駢眯唑基,苯駢 吡唑基,苯駢三唑基,苯駢[b]呋喃基,苯駢[b】瞎嗯基 ,苯駢噁唑基或苯駢瞎唑基,此等根園未經取代或經下 -2 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度遑用中國《家楳毕(CNS)肀4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明(>〇 列基園組之1至3傾相同或不同之取代基取代:低级烷 基,羥基,低级烷氧基,鹵索及三氟甲基;及其藥劑合 格鹽。 此等化合物尤為式(I)化合物其中Z為1-眯唑,1-( 1, 2, 4-三唑基),1-(1, 3, 4-三唑基),1-(1, 2 ,3-三唑基),1-四唑基,2-四唑基,3-批啶基,4-吡 啶基,4-嘧啶基,5-哺啶基,或2-吡嗪基;Ri和112各 箝立,各為氫,低烷基;或Ri及R2 —起為1, 4-丁烯 基或苯駢基園;R是低级烷基;苯基,未經取代或經氰 基,胺甲醛基,齒素,低级烷基及三氟甲基,羥基,烷 氧基或由苯基取代;苯駢三唑基,苯駢[bl呋喃基,後 兩値根匾未經取代或經下列基圈組之1至3値相同或不同 之取代基取代:低级烷基,鹵素及氛基;X是氰基或胺 甲醛基;且其中當Z為卜眯唑,1- ( 1 , 2 , 4-三唑基) ,1-Γ1, 3, 4-三唑基),1-(1,2,3-三唑基),1- 四唑基,2-四唑基時X亦是鹵素;及其藥劑合格邇。 來自此組且可待別提出之値別化合物為: <1)4-〔《-(4-氰苯基)-α-戴-1-(1, 2, 4 -三唑基) 甲基〕-苯駢腈, ⑵4-〔《-(4-氰苯基)-α-氟-(2-四唑基)甲基〕-苯駢腈, ⑶4-〔《-(4-氣苯基)-cr-«-(l -四唑基)甲基〕-苯駢腈, -2 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度遑用中國瞩家樣JMCNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 9.01287 五、發明説明(>>) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑷4-〔a -(4-氱苯基)-At-瓤-(1-眯睡基 > 甲基〕-苯駢R , ⑸ 1-甲基-β-〔 α - ( 4-氱苯基)-α -1- ( 1 , 2, 4- 三睡基)甲基〕苯駢躕· ⑻ 4-〔 α - ( 4-気苯基)-<r-籲-1-(1, 2, 3-三《基) 甲基〕-苯駢騰, ⑺ 7 -氰基-4-〔α- (4-氣苯基)-α-親 -1-(1, 2, 4-三唑基)甲基〕-2, 3-二甲基苯駢[b]呋喃, ⑻4-〔α-(4 -澳苯基)-〇;-親-1-(1, 2. 4 -三睡基) 甲基〕-苯駢腈, ©)4-〔《-(4-氣苯基)1-氟-(5-唯啶基)甲基〕-苯駢請, (lfl)4-〔or-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基 > 甲基〕 -苯駢醣, (11) 4-〔《-(4-氱苯基)-α-氟-卜(3-吡啶基)甲基 〕-苯駢W , (12) 7 -澳-4-〔 α - (4 -気苯基)-α -癱-l- ( 1-味睡基 )甲基〕-2, 3-二甲基苯駢[b]呋喃, (13) 7-溴-4-〔α-(4-氱苯基)-cr-氟-卜(1, 2, 4-三唑基)甲基〕-2,3-二甲基苯駢[bl呋喃, (14) 4-[<x-(4-気苯基)-α-觎-(5-晡啶基)甲基〕 -苯駢脯, (15) 4-[ot-(4-溴笨基)-«-氟-(5-嚙啶基)甲基〕 -24- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂· 線 本紙張尺度遑用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明(〇) -苯駢腈, U6)4-[a-(4-氰苯基)-1-(1, 2, 3-三睡基)甲基 〕-苯駢請, (17) 2, 3-二甲基-4-〔《-(4-氱苯基 > • 2, 4-三睡基 > 甲基〕-7-氱基苯駢【b]呋 (18) 4-〔α-(4-«苯基)-(5-唯啶基)甲基〕-苯駢 膪, (19) 4-C〇r-(4-溴苯基> -(5-喃啶基)甲基〕-苯駢 脯, (20) 2,3 -二甲基-4-〔 α - (4 -気苯基)-(1-昧睡基) 甲基]-7-溴苯駢[b]呋喃, (21) 2, 3-二甲基-4-〔《-(4-« 苯基)-卜(1, 2. 4-三唑基)甲基]-7-溴苯駢[b]呋喃, (i)如EP-A- 1 1 4 0 3 3號中定義之式(I)化合物.尤其式(I)化 合物 Ο
r2 Ri r3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂- 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Ri是氫,R2是氫,礙基,Ci-C7烷釀基或Ci-c7烷磯醱基,R3是氫,或其中^是^^以烷基, C2**Cl2院嫌基,C2-C7焼快基,C3-C1D琢院基,C3 -Cao琛院嫌基,Ca -Ce琛院基-Ci -C4焼基,C3 -Ce 25 本紙張尺度逍用中國顧家«毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 20126^ 五、發明説明(>4) 璨烷基-c2 -C4烷烯基或c3 -Ce璨烷熥基-Ci -C4烷 基,Rz是氫· Ci-C?烷基.磺基.Ct-C?烷醯基或 (^-(^烷磺酿基,R3是氳,或Ci-C7烷基,及此等 化合物物之鹽β 來自此组且可待別提出之鲕別化合物為: ⑴1-(4-胺基苯基)-3-甲基-3-氮雜贰環〔3.1.3]己 院 _ 2,4 -二酮, ⑵1- (4-胺基苯基)-3-正-丙基-3-氰雑贰琢C 3.1.3〕 己烷-2, 4-二酮· 偽1_ (4-胺基苯基> -3-異丁基-3-氰雜贰璨〔3.1.3〕 己烧-2, 4 -二酮· ⑷1-(4-胺基苯基)-3-正-庚基-3-氰雑贰琢〔3.1.3〕 己烷-2 , 4-二 _ . ⑸1-(4-胺基笨基)-3-璨己基甲基-3-氮雜贰琢〔3.1. 3〕己烷-2 , 4-二酮, (j)如ΕΡ-Α-166β92號中定義之式(I)化合物.尤其式〔I)化 合物 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 線·
I Ri 其中IU是氫,具1至12硪原子之烷基,具2至12籲«原 子之烷烯基,烷炔基或環烷基或環烷烯基,各具3至1〇 -26- 本紙》Λ度通用中B 家樣毕(CHS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明(w) 個硪原子,具4至10侮硪原子之琛烷基-低级烷基,具 5至10锢碩原子之琛烷基-低级烷烯基,具4至10锢磺 原子之琛烷烯基-低级烷基,具6至120値硪原子之芳基 ,具7至15鲜硪原子之芳基-低级烷基,各未經取代或經 低级烷基,羥基,低级烷氣基,醯氣基,胺基,低级烷 胺基,二-低鈒烷胺基,酯基胺基或由鹵素取代,112是 氫,低级烷基,磺基,低级烷醒基或低级烷磺醯基, 是氫,或低级烷基,1U是低级烷基,苯基,或營- n(r2) U3 )取代之苯基,及其鹽,所逑”低级"之根醑含高至7 (包括7在内)個硪原子。 來自此組旦可特別提出之値別化合物為: ⑴1- ( 4-胺基苯基)-3-正-丙基-3-氮雜贰環〔3 . 1 . 1〕 己院-2, 4 -二酮, ⑵1-(4 -胺基苯基)-3-甲基-3-氮雜贰琛〔3.1.1〕己 烧 _ 2,4 -二酮, ⑶1-(4 -胺基苯基)-3 -正-癸基-3-氮雜贰琛〔3.1.1〕 己烷-2 , 4-二酮, ⑷1-(4-胺基苯基)-3-環己基-3-氮雜贰環〔3_1.1〕 己烷-2 , 4-二酮, ⑸1- (4 -胺基苯基)-3 -琛己基甲基-3-氮雜贰琛〔3.1. 1]己烷-2 , 4-二酮, (k)如EP-A-356673號中定義之式I化合物,尤其式I化 合物 -27- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 線- 本紙ft尺度进用中國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明(>fc)
⑴ 其中Ϊ («)是2-萊基或卜憩基根圓,其中各苯琢未經取代或由 選自由素,羥基,薄基.«基及硝基之基91取代;或 (泠)是4-吡啶基,2-«啶基或2-吡嗪基,各此等基釀未 經取代或由遵自鹵素,氣基及硝基,Ci -(:4烷氣基及 C2 -C5烷氣羰基之基取代;及其藥刺合格鹽。 來自此組且可特別提出之傾別化合物為: ⑴5- (2· -萊基)-5, 6, 7, 8 -四氫咪唑〔 a〕吡 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 啶, 0 5- (4'-毗啶基)-5, 6, 7, 8-四氫眯唑〔1, 5-a〕 吡啶, (1)如EP-A-337929馘中定義之式(I)及合物.尤其式 (J / I a)化合物 訂_ 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(I/Ia) 其中Ri是氳,甲基,乙基,丙基,丙烯基,異丙基, 丁基,己基,辛基,癸基,琛戊基,瓖己基,琛戊基甲 ~28~ 本紙»尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000 (Η) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明(>>) 基,環己基甲基或苄基,R2是苄氣基,3-溴,4-溴. 4-氯,2, 3-, 2, 4-, 4, 5-或 4, 6-二氯节氣基,R3 是氱基;C 2 -C^o烷醯基,未經取代或經鹵素,甲氣基 ,胺基,羥基及/或由《基做單-或多-取代:苯甲釅基 ,未經取代或經β索,(^-^甲《基,胺基,羥基及 «基做單或多取代;羧基, < 甲氣基,乙氣基或丁氣基 )-羥基,胺甲醒基,Ν-異丙基胺甲醯基,Ν-苯基胺甲 醯基,Ν-吡咯啶基羰基,硝基或胺基;及基鹽β 來自此組且可特別提出之籲別化合物為: ⑴4-(2, 4-二氯苄氣基)-3-〔1-(1-眯畦基)-丁基 〕-苯駢腈, ⑵4-(4-携苄氣基)-3-〔1-(卜昧唑基)-丁基]-苯 基戊基酮, ⑶4- (4 -澳节氣基)-3-〔 1-(1-眯唑基)-丁基〕-苯 睡替苯胺, ⑷4-(4-溴苄氣基)-3-〔l-(l-眯睡基)-丁基〕-苯 甲酸, ⑸3-(2, 4-二氱苄氣基)-4-〔1-(卜眯唑基)-丁基 〕-苯駢脯, ⑹3-(2,4-二氱苄氣基)-4-〔l-(卜眯睡基)-丁基 〕-苯甲酸甲基酯, ⑺3-(2, 4-二氨苄氣基)-4-〔1-(卜Bf唑基)-丁基 〕-苯甲黢, -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (8)3-(3-溴苄氣基)-4-〔l-(卜眯唑基> -丁基〕-苯 苄腈, ⑼4-(3-溴苄氣基)-3-〔卜(1-味銼基> -丁基]-苯 苄請, (10) 3-(4-溴苄氧基)-4-〔卜(1-眯睡基>-丁基〕-苯甲醴, (11) 3-(4-溴节氣基)-4-〔l-(l-眯畦綦> -丁基〕- 苯苄腈, (12) 3-(4-溴苄氣基)-4-〔l-(l-眯唑基)-丁基〕-苯基戊基酮, (13) 4-(4-溴苄氣基)-3-〔l-(l-眯唑基)-丁基〕-苯苄脯, (14) 3-(4-溴苄氣基> -4-〔l-(l-眯唑基)-丁基〕-苯苄膪, (15) 4-硝基-2-〔l-(l-眯唑基)丁基〕-苯基-(2, 4- 二«苄基)醚· (16) 4-胺基-2-〔l-(l-畔唑基)丁基〕-苯基-(2, 4-二《苄基)醚, (17) (2, 4-二氰苄基)- [2- (1-眯唑基)-甲基〕-4- 硝基苯基〕醚, ()如EP-A- 3 3 7 9 2 8號中定義之式U)化合物,尤其式(1)化 合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 - 本紙張尺度逍用中•《家櫺毕(CNS)甲4規格(210x297公救 1 ~' 81. 5. 20.000(H) 201267 A6B6 五、發明説明(β) r2 r3 (i) 其中Ri是氫,甲基,乙基,丙基,丙烯基,異丙基, 丁基,己基,辛基,癸基,琛戊基,琛己基,琢戊基甲 基,琛己基甲基或苄基,R2是氫,鹵素,気基,甲基 ,羥基甲基,氛基甲基,甲氣基甲基,吡咯啶基甲基, 羧基,(甲氧基,乙氣基或丁氣基)-羰基,胺甲醴基 ,N-異丙基按甲醯基,N-苯基胺甲醯基,N-吡咯啶基羰 基;C2-C!〇烷β基,未經取代或經齒素,甲《基,乙 氣基,胺基,羥基及/或由気基做單-或多-取代;或苯 甲醒基,未經取代或經曲素,Ci-C*甲氣基,乙氣基 ,胺基,羥基及氯基做單或多取代;Ra是氫.苄氣基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 ,3-溴,4-壤,4-氯,2, 3-2, 4-, 4, 5-或 4, 6 苄氣基,X是- CH = N- ; -CH = N(-0) -或- S- ;及其鹽 來自此組且可待別提出之籲別化合物為:⑴5-〔 1- ( 1-咪唑基>-丁基〕-咩盼-2-碩腈,⑵2-〔1-(卜咪唑基)-丁基〕-瞎盼-4-磺腈,⑶2-〔 1-(1-眯唑基)-丁基〕-4 -溴-瞎吩,⑷2-〔1-(卜眯唑基)-丁基]-5-澳-瞎盼. 氯 ⑸ 〔1-(1-咪唑基)-丁基〕-2-咩哺基戊基酮, (6) 5-〔 1- ( 1-眯唑基)-丁基〕-2-咩嗶基乙基詷, -31- 本紙張尺度通用中Η國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公*) 8】.5. 20,000(Η) A6 B6 五、發明説明(¾6) ⑺5- ( 4-氛苄氣基)-4-〔 1-(卜眯唑基)-戊基]-毗 啶-2-磺脯, ⑻3-(4-氛苄氣基> -4-〔l-(l-味睡基 > -戊基〕-毗 啶-2-磺請, ⑼N-氧化3-(4-氨苄氣基)-4-〔1-(卜眯睡基)-戊基 〕-吡啶, ⑽5-(4-氰苄氣基)-4-〔l-(l-昧牲基)-戊基]-吡 啶, (η)如EP-A-34015 3號中定義之式(I)化合物,尤其式(IJ化 合物
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (I) 其中Ri是氫,甲基,乙基,丙基,丙烯基,異丙基, 丁基,己基,辛基,癸基,琛戊基,琛己基,琛戊基甲 基,琛己基甲基或苄基,R2是龌自下列基圃組之根圔 :甲基,乙基,丙基,苄基,苯基,乙烯基,經由羥基 ,氱基,甲氣基,丁氣基,胺基,吡咯啶基,羧基,低級 烷氣基羰基或由胺甲醯基取代;或R2是甲睡基或衍生 甲醯基,可得自甲醯基鼷與胺或來自羥基胺,0-甲基羥 基胺,0-乙基羰基胺,0-烯丙基羥基胺,0-苄基羥基胺 ,0-4-硝基苄氣基羥基胺,0-2, 3, 4, 5,6-五氟苄氧 基羥基肢,胺基驛,硫代胺基P,乙基肢及苯胺之胺衍 3 2 本紙張尺度逍用中國困家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 0ΑΛ9Μ_ 五、發明説明(λι) 生物之反鱖;乙醯基,丙醒基,丁釀基,戊醸基,己路 基;苯甲醯基,未經取代或經鹵索,Ci -(:4甲氣基, 胺基,羥基及気基做單或多取代;羧基,(甲氣基,乙 氱基或丁氣基)-嫌基,胺甲醯基,N-異丙基胺甲醒基 ,N-苯基胺甲醯基,或N-吡咯啶基羧基;及其鹽β 來自此组且可特別提出之化合物為: (1) 4-〔 1-(1-眯畦基)-丁基〕-苯甲酸甲基酯, (2) 4-〔 1-(1-眯唑基)-丁基]-苯甲酸丁基酯, ⑶4- [ 1- ( 1-眯唑基)-丁基〕-苯基乙醯請, ⑷4-〔1-(1-眯睡基)-丁基〕-苯甲醛, ⑸4-〔 1- ( 1-咪唑基> -丁基〕-苯甲酵, ⑹(4-〔 1-(卜眯唑基)-丁基〕-苯基} -2-丙基酮, ⑺4-〔 1-(1-味唑基)-丁基〕-苯基丙基酮· ⑻4-〔 1-(1-味畦基)-丁基〕-苯基丁基酮, ⑼4-〔1-(1-眯唑基)-丁基〕-苯基戊基K, ⑽4-〔 1-(1-眯睡基)-丁基〕-苯基己基酮, (〇)如DE-A-4014006號中定義之式LI)化合物,尤其式(Ij 化合物
N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
I R-j — C W (I) —R2 -33- 本紙張尺度逍用中《«家搮準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5, 20,000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明(分) 其中A是N-原子或C Η根圃且W是下式之根鼷
Ζ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X是氣或硫原子或- CH = CH-基鼸,Υ是亞甲基基園 ,或氣或硫原子,Z是- (CH2)n -基圃,其中n=l, 2或 3且a)W中之R3是氳原子,1^及112互獮立,各為氫 原子,Ci-Ci〇烷基基圃或C3至C7琛烷基基圈,或b> R2為a)之定義,Ri#R3 —起形成- (CH2 )„» -基麵, 其中· = 2, 3 , 4 . 及其藥劑合格之酸加成Η» 來自此組且可待別提出之籲別化合物為: ⑴5-〔1-(1-咪唑基)-丁基〕-1-茚緘 ⑵7-〔 1-(卜眯唑基)-丁基〕-卜茚谋酮, ⑶6-〔 1-(1-眯唑基)-丁基〕-1-茚«酮· ⑷6-(1-眯唑基> -6, 7, 8, 9-四氳-1H-苯駢le]茚緘- 3(2H)-ffi , ⑸2-〔 1-(1-味唑基)-丁基〕-4,5 -二篇-6-氣基-琛 戊[b]咩盼. (6>2-〔1-(1-味唑基)-丁基〕-3, 4-二氲-2H-萊-1-酮 » ⑺ 2-〔1-(1-眯唑基)-丁基〕-6, 7-二氫-5H-苯駢[b] -3 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張凡度逍用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000 (H) 201267 A 6 B6 五、發明説明(衫) 瞎盼-4-K ⑻β-〔1-(1-眯睡基)-丁基〕-2H-苯駢[b]呋喃-3-酮 ⑼5-〔琛己基-(1-味唑基)-甲基〕-卜茚供酮, (10) 2-〔1-(1-味唑基)-丁基〕-4,5-二氫-68-苯駢 [b]哮吩-7-圃 (11) 5-〔1-(1-眯唑基> -1-丙基-丁基]-1-茚滿酮, (12) 2-〔1-(1-眯睡基)-丁基〕-4· 5-二 «:-6Η-苯駢 [b]瞎盼-7-酮 (13) 2-〔1-(1-眯唑基)-丁基〕-4,5-二 «-6-氱基-環戊[b]瞎盼, (14) 5-(卜眯唑基甲基)-1-茚鶼期, (15) 5-(1, 2, 4-三唑基甲基)-卜茚滿銅, <p)如DE-A-3926365號中定義之式(I)化合物,尤其式(_1) 化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NC 其中W"是琢亞戊基,環亞己基,璨亞庚基或2-亞金刚基 根圃,X是-CH = CH-基圃,氧或硫原子,Y及Z各互猜立 -3 5- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公糞) 81. 5. 20,000(H) 201267 五、發明説明(从) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ,各為甲次基團(CH)或《原子,及其藥_合格之酸加成 » 〇 來自此组/且可待別提出之餹別化合物為: ⑴4-〔1-琢亞己基-1-(眯畦基)-甲基〕-苯«請, ⑵4-[1-琛亞戊基-1-(眯唑基)-甲基〕-苯駢騮, (¾ 4 -〔 1 -環亞庚基-1 - <眯唑基)-甲基〕-苯駢請, ⑷4-〔2-環亞金用基-1-(咪唑基)-甲基〕-苯駢腈, ⑸4-〔卜璨亞己基-卜(1, 2, 4-三唑基)-甲基〕-笨 駢脯, ⑹4-〔1-琛亞戊基-1-(1, 2, 4-三唑基)-甲基〕-苯 駢腈, ⑺4-〔1-琢亞戊基-卜(1. 2,4-三唑基)-甲基〕-苯 駢請, ⑻4-〔2-琛亞金B基-卜(1, 2, 4-三唑基)-甲基〕-笨駢脯, ⑼4-〔1-琛亞己基-1-(1, 2,3-三畦基)-甲基〕-苯 駢脯, ⑽4-〔1-琛亞戊基-1-(1, 2, 3-三唑基)-甲基〕-苯 駢脯, (11)5-〔琢亞己基-1-味畦基甲基-瞎盼-2-苯駢謂, (q)如DE-A- 3 7 4 0 1 2 5號中定義之式〔I〕化合物.尤其式 化合物 -36- 本紙张尺度进用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 8]. 5. 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 201267 A6 B6 五、發明説明(从)
R,——C-CH2-NH-CO-R3 r2 其中X是CH或Ιί, 1^及112相同或不同,各為苯基或λ 苯基,兄3是(;1-(:4烷基;由CN, Ci-C·*烷氣基,苄 氣基或由^-^烷«基-(單二-或三)-乙烯氧基 取代之Ci -C4烷基;Cl -(:4烷氣基;笨基;«ή素或 氰基取代之苯基;c5-c7環烷基,視霈要由苯鐮聚, 或瞎«基,吡啶基或2-或3-吲呤基;及其_加成κ 來自此組且可特別提出之緬別化合物為: ⑴2, 2-贰(4-氨苯基)-2-(1Η-眯唑-1-基 > -卜(4-氰苯甲醯基-胺基)乙烷。 (Γ)如EP-A-293978號中定義之式CI)化合物,尤其式(I)化 合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局1工消費合作社印製
R
其藥两合格鹽及立《化學異構形,其中-iU =A2 -A3 = -37- 本紙張尺度遑用中困國家樣準(CNS) T4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(11) Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 饥 12_67_ 五、發明説明(u) A 4 -是遵白-CH = H-CH-. -CH = H-CH = N-及- CH = N-N = CH·之 兩價根圃,R是簠或Ci -Ce焼基;Ri是慝,Ci -Ci〇 烧基· C3_C7 院基,Ari, Ar2-Ci_Ce 统基,C2-Ce烷烯基或C2 -Ce烷炔基;R2是氫;未經取代或由 Αγι取代之Cjl -Cjd烷基;C3 -C7環烷基,羥基,Ci -Ce孩氣基· Αγι· C2_Ce焼嫌基或Cz-Ce院快基; C3-C7琢烷基,贰琛〔2, 2, 1〕庚-2-基,2, 3-二氫 -1H -茚基,1, 2, 3, 4 -四氫黎,羥基;未經取代或由 Αγ2取代之C2-Ce烷烯基,C2-Ce烷炔基;喃啶氣基 ;二(冉犷2 )_甲氣基,(1-Ci -C·*院基_4-呢箱基)氣 基,Ci -Ckj烷氣基或Ci -Cid烷氣基未經取代或經由素 .翔基,Ci -Ce院氣基,按基,單-或二-(Ci -Ce院 基)胺基,三氟甲基,羧基,Ci-Ce烷氣羰基,An ,A r 2 -〇 ~. A r 2 -S- , C a -C 7 琿烧基· 2, 3-二餛-1, 4 -苯駢二代噁辛基,1H -苯眯唑基,Ci-C4烷基取代之 1H-苯味睡基,(1 .厂-二苯基)-4-基或由2 , 3-二氳- 2-氧-1H-苯眯唑基;R3是氳,硝基,胺基,單-或二-(Ci-Ce焼基)按基,曲素,Ci -Ce院基,理基或 (^-(;6烷氣基;其中Ari是苯基,取代苯基,萊基, 毗啶基,胺基吡啶基,眯唑基,三睡基,時«基,鹵唓 嗶基,呋哺基,Ci -Ce烷基呋_基,A呋_基或瞎唑 基;其中Αγ2是苯基,取代苯基,毗啶基;且其中取代 苯基是經离至3籲取代基取代之苯基,各例互獨立邇自 一 3 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 線. 本紙張尺度逍用中《釅家橾準(CNS)甲4規格(210x297公救) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^01^6<- 五、發明説明G?) 含曲素,羥基,羥甲基,三瓤甲基,Ct-Ce烷基,Ci -C6烷氣基,薄!基,羧基,甲醒基,羥基 亞胺乙基,«基,胺基,單-及二- <Ci-Ce烷基)按 基及硪基》 來自此组且可特別提出之镰別化合物為: (1) 6- c ( 1H-眯畦-1-基 > -苯基甲基〕-1-甲基-1H-苯駢 三眭, ⑵6-[ (4-氰苯基)(1H-1, 2, 4-三唑-1-基)-甲基 〕-1-甲基-1H-苯駢三睡。 (s) 如EP-A- 2 5 0 1 98號中定義之式〇〇化合物,尤其 ⑴2- (4 -氛苯基)-1, 1-二(1,2,4 -三睡-1-基甲基 )乙酵, ⑵2-(4-氟苯基)-1, 1-二(1, 2. 4-三唑-1-基甲基 )乙酵, ⑶2-(2-«-4-三氟甲基苯基)-1,卜二(1, 2, 4-三 唑-1-基甲基)乙解, ⑷ 2- (2, 4 -二氯苯基)-1,1-二(1, 2, 4 -三性-1-基 甲基)乙酵· ⑸2-(4-氰苯基)-1,卜二(1, 2, 4-三唑-1-基甲基 )乙酵, ⑹2- (4-氟苯基)-1, 1-二(1, 2, 4-三唑-1-基甲基 )乙酵· (t) 如EP-A- 28 1 2 8 3號中定義之式CI)化合物,尤其 -39- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中B國家樣準(CNS)T4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明(站) ⑴(1R* , 2R* }-6-·-2-(4-氣笨基)-1, 2, 3, 4-四 氳-1-(1Η-1, 2, 4-三睡-1-基甲基)萊, 〇 (1R* , 2R· )-6-氟-2- ( 4-氟笨基)-1, 2. 3, 4-四 氳-1- ( 1Η-_睡基甲基)萊, 邸(111*,211*)及(111*.28*)-2-(4-飆笨基)-1,2 ,3. 4-四氫-1-(1Η-1· 2, 4-三睡-卜基甲基)萊-6 -磺脯, ⑷(1 R · · 2 R* )及(1 R · , 2 S * ) - 2 - ( 4-瓤苯基)-1 , 2 ,3, 4-四氫-1-<1Η-眯唑基甲基}萊-6-磺釀, ⑸(1 R * , 2 R * > 及(1 R * , 2 S * ) - 1 , 2 . 3 . 4 -四氫-卜 (1Η-1 . 2, 4-三睡-卜基甲基 > 萊-2, β-磺釀. ⑹(1R* , 2R* )及(1R* , 2S* )-1· 2, 3, 4-四氫-1- < 1Η-眯_基甲基 > 桀-2, 6-硪請. ⑺(1R* , 2R·)及(1R· , 2S· )-2-(4-瓤苯 *) -1· 2 ,3, 4-四氫-1-(5-甲基-1B-味睡基甲基)黎-β-磺 腈, (u)如ΕΡ-Α- 2 967 4 9»中定義之式(I)化合物,尤其 ⑴ 2, 2'-〔5-(1Η-1, 2, 4-三畦-1-基甲基)-1, 3 -亞 苯基〕二(2-甲基丙醻請)· ⑵2, 2'-〔5-眯睡-卜基甲基)-1, 3-亞苯基〕二(2- 甲基丙Β腈> , ⑶2-〔3-(1-羥基-甲基乙基)-5-(5Β-1, 2, 4-三畦- 1 -基甲基 > 苯基〕-2 -甲基丙蒙請, -4 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(β) ⑷ 2· 2·-[5-二氘(1Β-1· 2, 4-三睡-1-基)甲基-1· 3-亞苯基〕二(2-二氘甲基·3, 3. 3-三氘丙鼸請) 9 ⑸ 2, 2·-〔5-二氘(1H-1, 2, 4-三 卜 #)甲基-1, 3-亞苯基〕二(2-甲基丙[請> , (V)如ΕΡ-Α- 299683號中定義之式化合物,尤其 ⑴(Ζ)-α-(1· 2, 4-三睡-1-基甲基 > 二笨乙烯-4,4, -二磺請, ⑵(Ζ)-4·-«-α-(1, 2, 4-三唑-1-基甲基 > 二苯乙烯 -4-磺請, ⑶(Ζ)-α-(Ι, 2, 4-三睡-卜基甲基)-<Γ-(三氟甲基 )二苯乙烯-4-磺請, ⑷(Ε)-彡-觎-α-(1, 2, 4-三醺-1-基甲基)二苯乙烯 -4,4 '-二播請· ⑸(Ζ)-4’-Λ - or -(味睡-1-基甲基)二苯乙烯-4-磺騰 t ⑹(Z)-2, 4’-二氰(眯畦-1-基甲基 > 二苯乙烯-4-磺腈, ⑺(Ζ)-4’-«-α-(眯躔-卜基甲基)二苯乙烯-4-碩鼸 » ⑻(Ζ)-«-(眯睡-1-基甲基 > 二苯乙烯-4, 4’-二磺黼 9 ⑼(Ζ)-α-(5 -甲基眯唑-1-基甲基)二苯乙烯-4, 4·- -4 1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中ΒΒ家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(*β) 二磺請, ⑽(Ζ)-2-〔2-(4 -氣苯基)-3-(1· 2· 4 -三睡-1-基甲 基)二苯乙烯-4, 4'-二磺腰· U)如ΕΡ-Α- 2 99β84麯中定義之式(I)化合物.尤其 ⑴ 2- (4 -氱节基)-2-籲-1,3-二(1,2,4 -三 _-1-基 )丙烷, ⑵ 2-氟-2-(2-觎-4-氰苄基)-1, 3-二(1, 2, 4-三噠 -1 -基)丙烧, ⑶ 2-氟-2-(2-氰-4-氰甲基苄基)-1, 3-二(1, 2, 4- 三睡-1-基)丙焼, ⑷ 3-(4 -氛节基)-1-(1, 2, 4 -三晚-l -基)-2-(1, 2, 4 -三睡-1-基甲基)丁 - 2-酵, ⑸ 2-(4-氰-α-氟苄基)-1· 3-二(1. 2, 4-三唑-1- 基)丙-2-酵, ⑹2- (4 -氰苄基)-1· 3 -贰(1. 2, 4 -三睡-卜基)丙 按· ⑺ 4-(2-(4-氰苯基)-1, 3-二(1, 2, 4-三唑-1-基 甲基)乙氣基甲基]-苯請, {^1-(4-籲节基)-2-(2-鼸-4-三鼸甲基苯基)-1,3-二(1, 2, 4-三睡-1-基)丙-2-酵, ⑼2-(4-氰苯基)-1-(4-瓤苯氣基)-1,3-二(1, 2 ,4 -三牲-1-基)丙-2-酵, (10)1- (4 -氰苯基)-2- (2,4 -二鼸苯基)-1,3 -二( -42- (請先閲讀背面之注意事項再填寫朱頁) 裝- 訂- 線- 本紙張尺度逍用中國家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(1〇 201267 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(4丨) 1,2,4-三牲-1-基)丙-2-酵, (11)2-(4-« 苯基)-1-笨基-1, 3-二 <1,2, 4-三唑-1-基)丙-2-酵, (*>如£?-4- 3 1 6 0 97轚中定義之式〔I)化合物,尤其 ⑴1, 1-二甲基-8-(1Η-1, 2, 4 -三唑-1-基甲基)-2 (1H>-萊駢[2, Ι-b】呋_酮, ⑵ 1, 2 -二氮-1, 1-二甲基-2-氧- 8-(1Η-1, 2, 4 -三裡 -1-基甲基)-萘駢[2, Ι-b]呋_-7-硪請, (3)1, 2-二氫-1,卜二甲基-2-氣-8-(1Η-1, 2, 4-三睡 -1-基甲基)-萊駢[2, Ι-b〕呋喃-7-羧醯胺, ⑷ 1,2 -二董-1, 1-二甲基-2-氣 _8_〔二(1H-1, 2· 4- 三唑-1-基)甲基〕赛駢[2, Ι-b]呋喃-7-磧醣, (y)如EP-A- 3 5 4 68 9K中定義義之式(I)化合物,尤其 ⑴4-〔 2- ( 4-氡苯基> -3-(1, 2, 4-三唑-1-基)丙基 〕苯駢脯, (2)4-〔1-(4-氮苯基)-2-(1, 2, 4-三睡-1-基)乙基 〕苯駢睛, ⑶ 4-〔2-(1, 2, 4-三_-1-基)-1-(4-〔三氟甲基] 苄基)乙基〕苯駢請, ⑷4-〔2- (1,2, 4 -三牲-1-基)-1-(4-〔三甲氰基 〕苄基)乙基〕苯駢請, <z>如EP-A- 3 5 4 683號中定義之式(I)化合物,尤其 ⑴6-〔2-(4-«苯基)-3-(1, 2,4-三畦-卜基)丙基 -43- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 本紙張尺度逍用中《顧家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明 〕菸鐮駢騮· (2)4-〔1-(1, 2,4 -三 lft-Ι -基)-2-(5-〔三氧甲氧基 〕吡啶-2-基)乙基〕苯駢臞, 可提及之類固酵芳香醻抑制爾之寅例如下: Ua)如ΕΡ-Α-181287»中定義之式U)化合物,尤其是式 I化合物 Ο
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R是氳,乙醯基,庚蘧基或笨甲醒基》 來自此组且可特別提出之《別化合物為: ⑴4 -經基-4-雄嫌-3,17 -二围, (ab) 如US專利案4322416»中定義之化合物,尤其是ΙΟ- ΐ 2-丙炔基 )-« -4-烯 -3, 17-二酮, (ac) 如DE-A-3622841»中定義之化合物,尤其是6 -甲烯 雄-1, 4-二烯-3, 17-二酮, (ad) 如GB-A-2171100號中定義之化合物,尤其是4-胺基 雄-1 , 4, 6-三烯-3 , 17-二酮。 亦或〆(ae)雄-1, 4, 6-三烯-3, 17-二酮。 (a)至(z)及UeO(ad)至下所提及之専利申鲭東之内容 -44- 本紙張尺度通用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 20126^ A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(衫) ,尤其是其内所述化合物之次組及其内掲迷作為實例之 籲別化合已併入本専利掲述文之參考中。 前文及下文所用定義化合ft之一般名譎具下列意義: 由名辆v低級烷基"定義之有基根·含有离至包括7籲在 内(以高至包括4籲在内較佳)之磺臞子, 醯基尤其是低烷酿基。 芳基,例如苯基或1-或2-萊基,其中各籲未經取代或 由低級较基,理基,低級烷《基,低級烷釀《基,胺基,低級烷 胺基,二必叙按胺基,低級烷醯按基或由鹵素取代。 上述化合物蕖爾之蕖雨可接受麵.例如,藥Μ可接受 的酸加成》或藥两可接受金屬或銥 藥薄合格的酸加成鹽尤為彼等具有適當鏟機或有機酸 者,例如強礦酸,如氳氰酸,硫酸或磷酸,或有機酸, 尤為芳族羧酸或礒酸,例如甲黢,乙黻,丙酸,琥珀酸 ,羥基醣酸,乳酸,羥基琥珀酸,酒石酸,檸様酸,順 丁烯二酸,反丁《二i(,羥基顯丁烯二酸.丙_酸,苯 基醑酸,苯甲酸,4-胺基苯酸,胺黯酸,4-羥基苯甲豔 ,水檐酸,4-水楊釀,棕橘酸,菊_豔,菸酿,甲烷磷 酸,乙烷獼酸,痼苯磺酸,對-甲苯《(酗,禁磺酸,確 肢酸或環己基胺基磺酸;或具有其它酸性有基物質,例 如抗轚血釀。亦可輿胺基酸如精胺酸或洛胺釀形成蕖_ 合格Κ « 含有酸基園,例如游離羧基或磯基基鼸,之化合物亦 -4 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t
T 本紙張尺度逍用中属家樣年(CNS) T4規格(210x297公康) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(44) 可形成藥靖合格金屬或鎪籠,如鐘金颺或籲土金屬蠻, #1 AM,錚,錤或鍔鼸,亦或得自縝或適當有機孩之銥 «I·尤其鼸族·璨鼸族,琢臌族-臢族或芳臞族性一鈒 •二级•或三級犟二-或多胺列入考廬.如低敍按K , 例如二-或三-乙胺,《基低翔按胺,例如2-羥基乙胺,贰 (2-翔基乙基)胺,或參(2-羥基乙基)肢•鐮性鼸族 齙或羧酸•例如4-胺基苯甲酸2-乙胺基乙基酯,低級伸烷 基胺•例如1-乙基哌啶,琢烷基K,供扣二珊己基胺, 苄胺,例如Ν, Η·-二苄基伸乙基二胺;亦或雜瓛錶,例 如屬吡錠類•例如毗啶•可力丁(Collidine)成《琳* 若存在數餾酸性或齡性基臞,可形成單-或多-蠻。依 據本發明具有酸性及鐮性基_之化合物亦可里内衋之形 式,及呈兩性游子之型式,分子之S —部份呈正常*之 形式。 在上述僑別化合物之狀況中,只竇Λ规化合》鏞形成 鼸•各例中包括__合格鹽β 所列化合物,包括提及之鲕別化合物,皆呈游難形式 或鹽形式,亦可呈水合物形式,或包括其墨讎.例如, 结晶用之溶爾,本發明亦有簡所有彼等形式。 許多上述化合tt,包括提及之鵪別化合枚,含至少一 隹不對稱硪原子。因此其可發生R-或S-對峽興_物形式 及其對映異構物混合物,例如消歲物。本發明有鼸使用 所有彼等形式及使用所有進一步之異構1¾及至少2種異 ~ 4 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 本紙張尺度逍用中《«家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5 . 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(4··〇 構《之混合物,例如,非射映典構物或獬ft興構ft之漏 合物,其可能發生於翥分子中有》—褊或多瘺不》稱中 心時,亦包括幾何興_输,例如順式-及反式-興構物, 發明於當分子中有一僱或多僱雯鍵畤》 本發明最特拥有鼸使用5-(對-氱苯基> -5, 6, 7,8 -四氫味睡駢[1, 5-a〕毗啶〔=法卓瞜OUdrozol)〕 ,或其蕖痛合格之酸加成鹽,供生育年齡之鲰性霾畏類 避孕使用·而不大大影礬tt性鼸長類之月經通期,以及 _於使用此種化合物在雕性靈長類作此種避孕之方法, 以及有RI使用此種化合物製備供雌性鼸長類作此種避孕 之組合物。 本發明另有鼸使用上述化合物之饞光對映讎· (a)-5- (對-镇苯基> -5, β. 7, 8-四鴛嚤性» [1, 5-a〕毗 «及(b)+5-(對-氱苯基)-5, 6, 7, 四氫味睡隳〔1 ,5-a〕毗啶,尤為(-> 掰映麵(a)或其蕖Μ可接受之酸 加成嬲,供生育年辭之雌性靈長類避孕使用,而不大大 膨馨雌性靈長類之月經應期•以及_於使用此種化合物 在雌性長類作此種避孕之方法•以及有矚使用此種化 合物製備供雌性蟹畏類作此種避孕之姐合》· 本發明》有圃使用下列化合物 -4-〔β-(4-氱苯基> -5-異瞎銼基甲基〕-苯氣, -4-〔 α - ( 苯基)-α-ϋ-1-(1, 2, 4-三_基) 甲基〕-苯《, -4 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)肀4規格(210 x297公藿) 81. 5 . 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 9.01267_bjb 五、發明説明 -4- [ or - ( 4-氛苯基)-1- ( 1, 2. 4-三 _ 基)甲基〕- 苯気, -4-[α-(4-氣苯基)- (2-四«基)甲基〕-苯 -4-〔β- (4 -儀苯基)-1-(1, 2, 3 -三 1¾ 基)甲基〕- 苯m , -4-[α-(4-氣苯基> -1-味喻基甲基〕-苯 或其藥Μ可接受窗供生育年齡之雌性靈畏類賺孕使用, 以一種劑置此麵釐不大大彩礬雌性鼸長類之月纒邏期. 以及鼸於使用此種化合物在雌性鼸ft類作此種避孕之方 法,以及有矚使用此種化合物製ft供雌性臞長顛作此種 避孕之組合物β 如上述解釋,可用芳族_抑__製備供抑制雌性嫌畏 類受孕或著床而不因此大大彩響雕性鼸長類之月經通期 之蕖_組合物》 可依鐮本發明製供之藥Μ组合物為供ff鼯道使用.如 口服或直臈投蕖,或供穿皮或舌下投藥,及 供經鼸遒 外使用,例如靜K,皮下及肌肉内投_。鳙當之犟一麵 型,尤為經口或舌下投蕖,例如糖衣丸,鏡劃或鼸囊, 以包含約0.01*克至約20毫克較佳(尤以約0.1毫兖至 約10毫克),上述化合物或其__合格衋之一,加上蕖 劑合格載此種蕖劑組合物中之活性成份部份自約 0.001%至約60%·自約0.1%至約20%較佳》 供口服投藥之藥剤组合物之適當醭形翔洋為填充劑, -4 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· -訂< 線< 本紙張尺度遑用中圃家樣準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81. 5 . 20,000 (fl) 201267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(4乃 如禳,例如乳糖,鱸甘躇耱酵或山梨糖酵,纖雄索 製用及/或供_麫,例如磷黻三鍔或覉豔氫拜,及黏合 劑,如澱粉,例如玉米,小麥,或到米或赐鈴蜀_粉, 明醪,黄審0,甲基纖鎗索及/或羥基丙基纖鑪素,崩 散如上述提及之醱粉,益或羧基甲基鼸粉,交連鸞 乙烯毗咯烷酮,瓚賸,海草酸或其鹽,如海草酸銷,及 /或鑛鱧索,例如里矗黼形式.尤其呈撖AI[形式,及 /或流動Μ節劑或和费爾,例如矽酸,滑石,嫌鼸釀或 其鹽,如硬臞酸錤或鈣,鑛雄索及/或聚乙二酵β 耱衣九可附有遽當的,視需要邐擇的臑衣塗衣,其中 使用的濰鐮糖溶掖可包含眄拉伯膠,濟石,聚乙烯毗咯 烷醑,聚乙二酵及/或二«化鈦,或於遽當溶麵中或溶 Μ混合《中之塗衣溶液,或為了製備腸溶塗衣,鳙霣之 纖維素製麵溶液,如酴酸乙釀基纖維索.或酴豔瀝基丙 基甲基織雄素《 其他可口服投藥的蕖爾組合物為由明驪組成的乾缜充 驪囊,亦或由明鼸及一種增塑劃,如甘油或山梨_酵组 成之軟密封醪囊》乾熵充膠囊可含里顆粒狀之活性成份 ,例如呈輿熵充雨,如乳耱,粘合繭•如醱粉及/或滑 動Μ如潸石或礙脂酸Μ灑合,若霈要,典安定Μ涯合, 軟騵囊中,活性成份以溶於或繼浮於適當油性賦形麵, 如脂肪油,石蠟油或掖讎聚乙二酵中較佳,亦可加安定 爾及/或抗醣麵》亦可使用思皎碎的黷囊•以達到藉由 -49" (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遠用中 Β家楳毕(CHS)肀4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) Μ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 aai267_- 五、發明説明(妨) 舌下捎化活性成份,儋快作用《 適當直覼投蕖之藥劑组合«I,拥如,由活性成份輿栓 期基合併組成之栓逋當之栓南基為例如,天然或合 成的三酸甘油驩,鰱烷理,聚乙二醇或离级烷酵。亦可 使用明騮直鼷黷囊.含活性成份輿一種基霣_鱅雪之基 質為,例如,液«I三醸甘油豳,聚乙二讎或鰱烷理。 供穿皮投用的適當調配物包含活性成份典載_«有利 的載Μ包括可吸收的藥理合格溶Μ,作為促遒遍邐宿主 皮麝。穿皮条统一般里貼布形式,其包含一僑支座,一 種含活性成份之輪送容器.若霈饔加上載麵.視需饔蠹 擇的一種分離裝S,其以一種經控且持鑛一段長時間的 確立速度釋出活性成份至皮虜,以及使条統固牢於皮虜 之裝置β 染料或色索可加至藥爾組合物,尤其是鏟籣或糖衣ie ,例如,供设明目的或顧示不两爾量之活性成份》 本發明之蕖劃組合桷可以其本身之方式製備,例如, 利用習用的混合,製粒,鼷製,溶解或親油遍程之方式 。例如,供口脤的藥Μ姐合物可由合併活性成份輿固繡 載劑,視需饔選揮將所得灞合供製粒,若霈要.添加遽 當的思形劑後處理髭合物或顙粒,形成錠Μ或糖衣錠核 心〇 下列資例样細揭迷所申讅的本發明,其僅供舉例Κ明 本發明,不代表其限制。 -50- ........................夢· !tr· : i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度遑用中《家螵準(CNS)甲4規格(210 x 297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明 租度以攝氏計。使用下列鐮寫乙醚=二乙醋酸乙 酯=乙酸乙基»; THP=四氫呋晴;己烷=:正-己烷; DM80 =二甲基亜《 ; DMP=二甲基甲醣肢;N -氟二甲基 耱精萊迫職内醸胺=N-«-3, 3-二甲基-2, 3-二氫-1, 2-苯«瞎睡-1,1-二氣化物:TLC =薄層層析法;RT = 室祖;MS(FAB) =質嫌("快速原子撞擊"> 。 富例 1 t 4- f nr - -a - Λ - Τ - ( 1. 2. 4 ~ ? _甚)印某Ί -蒹值 0.8其爾六甲基矽«烷押於1.6«升甲苯中之溶液經5 毫生TO稀糯,冷卻至-78*0 ,加190毫克4-〔 α - ( 4-* 苯基)-1-(1, 2, 4-三睡基)甲基〕-苯鬅請(見ΕΡ-Α -236 9 4 0 , Ex.20a)於3毫升THF之洛掖。相同粗度攪拌 1小時後,將此一滴滴加至30 1毫克N-瓤-二甲基糖精黎 迫饞内醯胺於3毫升THF之红黑色溶液内。於-78*0再 1.5小時後,以1小時將反«混合物加熱至HT,倒至氰 化銨鉋和水溶掖中,然後用二氰甲烷萃取。在氰化«上 乾燥,蒸發濃縮溶掖得粗産物,由閃光色層分析法純化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (SiO 2 .醑 酸 甲/ 乙 m 9 : 1 ,4 : 1至1 1) « TLC ( S i0 2 9 CHC1 3 /甲 酵 9 : 1 • Rf = 0 . 85) I R (KBr): 2 2 2 0 C -1 ; 1H -NMR 9CDC 1 3 ): δ (ΡΡ· )=7 . 46及 7 . 7β (8H, ·) ,8. 07 (1H t S), 8 . 16 (1Η. s ). 奮期1 P : 4 _ 1 「Q f -( 4- 氳荃 綦 )- α -氯- ί ί>- 四脚甚}珥 甚1 - 苯 值 -51- 本紙張尺度逍用中a國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公愛) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 9.01267 _Be__ 五、發明説明(*°) 類似寅例1, 4-[α-(4-氣苯基)- (2-四睡基 > 甲 基〕-苯氱(見EP-A-408509 Ex. 7及2)利用N•籲-二甲 基耱精黎迫磺内醯胺_化成禳臛化合物;*·ρ·145_14β*° 審 #13 : 4- 1~ nt- (4-氣荣基)-q-· - (1~~粗_基)—®-某~» -¾氱 類似實例1,4-〔<*-<4-氱苯基)- (1-四性基 > 甲 基〕-苯氱(見EP-A-408509 Ex. 7)利用H-籲-二甲基 禳精萊迫雄内醯胺_化成標龎化合物。 d- Γ a ~ ( 4 -氧笼某)-α-值-(1-嫌嫌某)—®- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 簋Ί -¾搋 類似實例1 · 1 · 0 7 5公克之4-〔 α < 4-氰苯基)-( 1-眯睡基)甲基〕-苯镢(見 ΕΡ-Α- 2 3 6 94 0 Ex.2a,3,4 及23) ·利用9 30毫克六甲基矽«烷鉀及1.7公克Ν-«- 二甲基耱精萊迫磺内鼸胺轉化成禳賵化合物;麗·Ρ·133Ό ,M S < F A Β ) : ( Μ + Η ) + = 3 0 3 , T L C (二氰甲烷 / 甲酵 9 : 1) :Rf = 0 . 7 奮俐 5 : 1 -申甚 _fi- [ a - ( 4-氲笼甚 > -a -Μ -1- ( 1 . 2. 4-三邮甚)甲基1 -荣鼇 類似實例1 , 1 -甲基-β - [ or - ( 4 -氰苯基)-1 - ( 1 · 2, 4-三睡基 > 甲基〕-苯氯(見EP-A- 2 9 3 98 7例如Ex.20 ),利用N-氟-二甲基糖精赛迫磺内騮胺轉化成樣鼷化 合物· -52- 本紙張尺度逍用中國國家櫺毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5· 20,000⑻ 裝 訂 線 201267 Α6 Β6 五、發明毵明(rl) 供 β : Γ /r - r A-Λ ^ ) - at -氫-1- ( 1 . 2 . 3-三 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 三_甚)ff甚1 -签值 類似實例1, 4-〔<*-(4-氱苯基)-β-瓤-1-(1,2 ,3-三睡基)甲基〕-苯氱•利用N-氬-二甲基糖精萊迫 磺内鼸胺轉化成槺題化合物;•p.ue-iwc。起始物質如下製備: (a)4~ Γ rt - (4-值辛來)-\ ~ (1·_2_»_3 Ί tt 基 1—甲基 1 -¾ « 在常》( 2 5 - 2 6 . 5°〇),6 4 0毫克4-〔1-(1,2,3-三鼈 基)甲基〕-笨《於5毫升DMF中之溶液以3 0分鏞一滴滴 加至1.07公克第三丁覦押於5毫并DMF之瀋液中之爨合 物内。於20eC再30分鐘,5 2 5毫克4-氟苯醑猜於5毫升 DHF之溶液加至反軀混合物中,然後於室»攪拌1.5小時 。反應混合物冷卻至(TC,用CH2C12稀釋,用6NHC1中 和反鼴混合物經*缠並萃取於水/ CH2C12中,分難 水相·用食鹽水淸洗有櫬相,於碗酸納上乾嫌,濃鑣, 粗産物由柱層析法純化(Si2〇,甲苯至甲苯/醣釀乙 醣3: 1) ·並自CH2C12 /乙酵/己烷结晶,得饔起始 物質(a ) , . p . 2 3 0 *C , I R ( C Η 2 C 1 2 ) : 2 2 3 0 · 1 β 0 5 . 1500 , 1 1 6 0 c··1 β製備起始物質之先霣如下製備: (1) 4 - Γ 1 - ( 1 . 2 . 3 -三 I» 甚 1 申甚 1 -荃訾 8公克1, 2· 3-三睡,10.67公克碩酸鉀及750«克磺 -53- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公藿) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(ri) 化評速鑛加至15.13公克4-溴甲基苯駢羅於37 5毫升丙颶 之溶液内•反*灌合物然後在δ 5*C攪拌7. 5小時,然冷 卻,囊鐮•殘除《瘩於CH2C12中,建鑛用水及食Η水 淸洗。於硫酸納上乾嫌,濃鏞。粗産物由柱靥析法赭化 (Si 2 〇 ,甲苯/ *酸乙*3: 19),得到先質⑴,IR (CH 2 Cl 2 ) : 2 2 3 0 , 1 6 1 5 , 1 0 7 5 c··*· 奮例7 : 7-值甚-4- f « - 値整甚1 -α -觎-1- (1 .2. 4 -三脚甚)申甚1 二珥甚荣鼷fbl眹疃 類似資例1· 7-気基- 4-C«-<4-«苯基)-1-(1, 2, 3 -三睡基 > 甲基〕-2, 3 -二甲基苯駢[1)]呋_,利用 氟-二甲基糖精萊迫囊内酿胺《化成標匾化合物* 起始物霣如下製備: U) 7-鼇甚-A- C η - < 4-筐芸甚、-1 - ( 1 . 2 · 4-三 _ X )田&1 -2. 3-二田签签》fUfe疃 類似實例6(a), 252毫克7-氱基2· 4-三睡基)甲基〕-2, 3-二甲基苯駢【1)1呋_ (見EP-A- 44 5 0 7 3 , Ex.2及1)用308毫克第三丁氣押及152毫克4-«苯駢脯之DMF溶液轉化成起始物質(a>, ·Ρ.(乙_/ 己烷} : 200-202 ·0!, IR (CH2 Cl2 ): 3051· 1613, 1 4 99 . 1351, 1104 c 〇 啻期Ift : i~ f a - ( Α-'Λ ^ It \ -吓-蘧-1-(1. 2 . 4-三 ffifc甚)薑1 -垄tt HF 類似實例1, 4-〔《-(4-氨苯基)-1-(1, 2, 4-三 _ 5 4 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線< 本纸張尺度迷用中《_家揉準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(妗) 唑基)甲基〕-苯駢請,利用N-氟-二甲基糖精萊迫_内 醯胺轉化成標題化合物。 起始物霣如下製備: (a) 4- r « - ( 4-¾ m ) -1 - ( 1 . 2. 4 -三醵甚)田甚 Ί -2. 3 -二印 & 昧齙 類似實例6(a), 190蠹克1-(4-溴苯基)-1, 2, 4-三唑用18 8毫克第三丁氣押及106毫克4-氟苯»請之DM F 溶液轉化成起始物質(a), 1 H-NMR (CDC1 3 ) : <ί = 6 . 7 3 (1好,8),7.05及7.55(411,1),7.2及7.68(48,·), 8.02 (1Η, s) , 8.05 ( 1Η , s ) 〇 製備起始物質<a)之先質如下製備: ⑴1 f 4 -漳茱某)-1 . 2 . 4 -三胜 1克4-溴駢基溴,0.41公克1, 2, 4-三唑,0.55公克 硪酸胛及33公克磺化押於30毫升丙K中之混合物。在50 °C檯拌20小時β遇濾去除固讎物質,由蒸發壤纗溶液。 所得之粗先質由柱層析法純化(Si20,己烷/醱_乙 _1:1),自乙醚中结晶; 某1 -茏氳 類似實例1, 4-〔《-(4-氱苯基)-α-氟-(5-嘧啶 基)甲基〕-苯«,利用N-氟-二甲基糖精萊迫磯内醯胺 轉化成標埋化合物。 起始物質如下裂爾: -5 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線 本紙張尺度遑用中困國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5 . 20.000(H) 201267 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(a)(λ\Λ- Γ ^ - ( Λ-Λ m ) -(5-mStgX) φχΐ -3£« 1.25公克(5.53毫莫爾 > 氯化餳(n)二水合物及 3.2*升濃HC1加至83 6毫克(2.7 6毫奠爾)4- [ α - (4-氛苯基)-«_«基-<5-唯啶基)甲基〕-苯駢腈〔實例 15(b2)〕於1〇毫升冰鼸酸之溶液·反應混合枚煮供回流 2小時β冷部後,反蠹混合物铒人大最水内•乾嫌,溶 於4毫升THF中<»加〇.23毫升吡啶至此溶液中•在室》 IS拌3小時,遇濾,濾液經蒸發濃繃❶所得之油狀殘於 物由柱層析法鈍化(i〇0公克矽醪/醣酸乙基_) •相 當於極題化合物,·Ρ·140-141Ό (乙_ /石油_) ; Rf 值:0.25 (矽醪/醣酸乙基酸);IR (CH2 CI2 ): 2 2 2 3 c··*, 1 H-NMR (CDC1 3 ): S =5.63 (s, 1H); 7.24 (d, 4H); 7.68 (d, 4H); 8.48 (s, 2H); 9.18 (s, 1H).宭胡ΜΛ:Α-(~«-(4-雉垄甚、-η -Λ - ( 5-m Iff Μ )申 基苤氰- 類似寫例1, 4-[α-(4-溴笨基)-(5-«啶基)甲 基〕-苯氰,利用Ν-氟-二甲基糖精萊迫磺内釀肢轉化成 標題化合物。 起始物霣如下製傭: (a>4-fa-(4-淹荣某)-(fi -味腚甚1明甚Ί -兼氳 類似實例9, 4-〔cr-(4-氱苯基> -α-羥基-(5-¾ 啶基)甲基〕-苯氰[寅例15(bl)〕於10*升冰黯酸用 -5 6 - 本紙張尺度ϋ財ββ切利CHS)T很格(210X297公釐) 81. 5. 20 000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(π) 氦化鐲(II)二水合物及輯HC1運原β 甚1 -¾值 類似實例1 , 4-〔 〇: - ( 4-氱苯基)-(3-毗啶基)甲 基〕-苯氰[見 EP-A- 2 3 6 9 4 0 , Ex.21〕,利用 N-觎-二甲 基糖精萊迫磺内醯胺轉化成標題化合物》 謇例12:4-Γα-(4-氳茏某)-η-氬-(1. 在-兰胜 甚)田甚1 -整值 10毫升THF冷卻至-30eCe首先加0.17毫升(1.2毫奠 爾)二異丙基胺然後加0.75毫升(1.2毫其爾)1.6肖正-丁基鋰己铳溶掖,反應混合物冷卻至-70 °Ce 2.8 5毫克 <1毫契爾 > 之4-〔α-(4-氱苯基)-1-(1, 2, 4-三 唑基)甲基〕-苯氰[見EP-A- 2 3 6 9 40, 20a〕,溶於4« 升THF中,慢慢一滴滴加入,混合物在-70°〇攪拌3小時 。然後加3 4 6.8毫克(1.2毫其爾)N-氟-2, 4, 6-三甲 基吡啶三氟甲基磺酸酯,此時,先前之暗紅色溶液慢慢 喪失其顔色。反應混合物加溫至RT,倒至氛化銨飽和水 溶液中,然後用二氱甲烷萃取。有機萃出物在氛化鎂上 乾燥,蒸發濃缠溶掖得粗産物.由閃光色《分析法純化 (Si02 ,醑酸甲基/乙基酯9: 1, 4: 1至1·· U 。TLC (S i0 2 , CHCL3/ 甲酵 9: 1) , Rf=0.85; IR (KBr): 2220 c··1 ; 1H-NMR 9CDC1 3 ): δ (ρρ·) =7.46¾ 7.76 (8H, ), 8.07 (1H, s) , 8.16 ( 1H , s)〇 -5 7- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂- -線, 本紙張尺度遑用中國國家螵準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5, 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(讣) 冒期11.?: 7-速-4- Γ ΠΓ - (4 -氰篆基)-a -M - (1-味_ · 乘1田薑Ί -2.又-二田甚楽靨 類似*例1,卜溴-4-〔β - (4-镇苯基)-(1-味畦 基)甲基〕-2, 3-二甲基苯駢lb]呋哺,利用N-瓤-二甲 基糖精萊迫磺内醯胺轉化成檫賵化合杨· 起始物質如下製儀: 4、7-进-A- Γ rt - f A-氱茱基> -(1-眯_某)甲基]-- ^-二坩甚荃醑rhl眹鳙― 類似實例6 (a), 610«克7-溴-4-〔 1- ( 1-味睡基) 甲基〕-2, 3-二甲基苯駢[b】呋_ (見ΕΡ-Α-44δ0 7 3 , Ex. 3),用617毫克第三丁《押及303*克4-氟苯氱之DMF溶 液轉化成起始物質(a>,並自乙_中结晶,·Ρ: 220-223 •C · IR (CH 2 Cl 2 ): 2 23 1 , 1 674 , 1629, 1 490 , 1 1 99 , 110 9 c β 14·: 7 - 7# - 4 - f α-(4-Ί[兼基)~a - Λ ~ 1 - ( 1 . 2 ,胜甚)田签Ί -2. 3 -二申某兼駢ibl眛喃 類似實例1, 7-溴-4-〔《-(4-氱笨基 > -卜"· 2 ,4-三唑基)甲基〕-2· 3-二甲基苯駢[1)1呋_,利用 N-氟-二甲基糖精萊迫磺内睡胺轉化成槺裹化合物。 起始物霣如下製備: (a)7-?#-4- Γ cl - (4-rfl3£X)__nLr_ί—^ ^ jfe ) 田薑1 -2. 3-二印甚整臑fbllft醸 類似實例6(8),612毫克7-溴-4-〔1-(1,2,4-三 -5 8 - 本紙張尺度逍用中家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81, 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 -aoiafii_ 五、發明説明(r?) 睡)甲基〕-2, 3-二甲基苯駢[b]呋_ (見EP-A-4 4 5 0 7 3 ,Ex.1),用617毫克第三丁氣岬及303毫克4-氟笨駢請 之DMF溶液轉化成起始教質(a),並自乙醚/己烷中结晶 ,·Ρ : 2 98- 2 0 0*C, IR (CH 2 C1 2 ) : 2 2 3 1 , 1 6 7 4 , 1 62 9 ,1 4 98 , 1 3 4 7 , 1 2 5 4 , 1 2 0 0 , 1 0 1 5 c臟 啻俐15:4- Γ« - (4-值芏某> -〇-氬-(5-晡啶甚)电_ 基丄:蓋氪 将0.35公克(2.D*美爾)三氟呱啶基-硫加至0.62公 克(2.0毫莫爾> 4-〔《-(4-氯苯基)-α-羥基-(5- «啶基)甲基〕-苯駢脯於10毫升1, 2-二氰乙烷之溶液 ,反應混合物在50°C攪拌4 8小時,然後用水,用飽和磺 酸氫納清洗,再用水清洗,在硫酸錤上乾燥,蒸發濃嫌 β油狀殘於物由柱層析法鈍化(1〇〇公克矽醪/ »酸乙 酯),相當於樣題化合物,IR (<3Η2(η2): 2220(:·4; lH-NMR (CDC13 ): <ί=7.20 (d, 4Η), 7.66 (d, 4H), 8.43 (s, 2H), 9.15 (s, 1H) 〇 起始物質如下製備: (a ) α . α -试 (4-?塞若某)-5-晚旋甲篇 攪拌並排除灌氣,以30分鐘一滴滴加2 0毫升(1.2毫 契爾)1.6M正-丁基鋰己垸溶液,冷卻至-40*0,至5.2 毫克(33¾莫爾)之5-溴«啶及10.7公克(31.2毫其爾 )4,4·-二溴-苯酮於130毫升THF之溶掖。反應混合物 再於- 75*0攪拌0.5小時,然後在室溫16小時;然後•用 -59- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本黃) 裝· 订· -線· 本紙張尺度逍用中a 家#毕(CNS) T4規格(210X297公釐) 81. 5 . 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 冰塊冷卻時,添加2G毫升水水解β分離出有機相.用醋 酸乙酯稀釋·溶液用2Ν H C1及半-飽和氮化銷溶掖清洗 ,於碱酸納上乾燥,過濾,蒸發濃總。殘於物由柱層析 法鈍化(400公克矽謬,二氯甲烷/醋酸乙_85: 15) 並自爾酸乙酯中再結晶,11.80-90^, Rf值= 0.11矽 腰,二氯甲烷/醮酸乙酯85: 15)。 (b1)4- Γ a - (4-¾¾¾) 海某眭某)珥甚 Ί茱值苻 荃某1 禪某-(5-聃腚甚i 田甚Ί - 苯.氰 3.7公克(8.8*荚爾)之〇:,«-贰(4-溴苯基)-5-嘧啶甲酵及2.4公克(26.4毫契爾)気化銅(I)於8¾ 升DMF中之溶液在氬下,160°C檯拌4小時。反應涯合物 於卻至7fleC, —滴滴加6.4公克(39.6毫奠爾)之氯化 嫌(ffl> 2fl毫升2N HC1溶液,反鼴混合物在此S度徹底 »拌2D分艟β反應混合物用乙酸乙酯荦取。有機相用半 -飽和氯化銷溶液清洗,於硫酸銷上乾燥,過濾,蒸發 禳縮《殘於物由柱層析法純化(200公克矽謬,己烷/ 醣酸基》1: 2)並分離成化合物(bl)及(b2),産生4-〔 «-(4-氰苯基)羥基-(5-唯啶基)甲基]-苯氛 呈淡黃色非晶形産物,IR (CH2C12 ): 2190, 3530 CB·1, Rf值= 0.27(矽腰,己烷/»酸乙酯,以及4-〔 α-(4-«苯基)-α-羥基-(5-晡啶基)甲基〕-苯氯 -60- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(巧) · ρ · 2 2 8 - 2 3 0 ·0 (自醑酸乙酯),I R ( N u j ο 1 ) : 2 2 2 5 , 3150 (宽)c·.1 , Rf 值:0.14; 1 H-NMR (DMSO-d e ): ¢=7.42 (s, 1H); 7.55 (d, 4H); 7.86 (d, 4H); 8.67 (s, 2B); 9.16 (s, 1Η)β 謇例 16:4-- (4 -漳荣甚 1 -α-« - (R-BKtgX)宙 某Ί -笼氫 類似實例15, 4-〔α-(4-溴笨基)-cr-羥基-(5-¾ 啶基)甲基〕-苯氮〔實例15(bl)於1, 2-二氛甲烷中之 輿三氟化呱啶-¾反應β 謇柄(17:4-「《-(4-氤茏某)-^1-氬-(2-四睥甚)珥 某1茏氰 於-5 °C, 399毫克六甲基矽《烷押溶於4毫升绝對甲 苯中,用12毫升绝對THP稀鞾。溶液冷卻至-75*C,以10 分鐘一滴滴添加475毫克4-〔 α - (4 -氰苯基)-(2 -四 畦基)甲基〕-苯氰(見以-及-4 0 8 5 90 ,£又.7及2)於7.5 毫升THF之溶液β此暗红反應混合物在此湛度《拌1小 時後,以15分鐘添加0.75公克N-氟-二甲基耱精萦迫磺 内醯胺於7. 5毫升絶對THF溶液;繼鑛*拌1.5小畤,然 後反醮混合物以1小時加溫至室溫。倒至氰化納飽和水 溶液中,然後用二氯甲烷萃取。有檐相用食豔水淸洗, 乾燥後,在碱酸銷上濃縮〇所得粗産物用乙Η攪拌3次 ,由柱層析法純化(矽騙,醋酸乙基酯/己烷1: 1)並 自己烷結晶;·*Ρ. 145-146 °C, MS (FAB): (Μ + Η)+ = -61- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度逍用中Β國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明(k) 3 0 5 , T L C (醣酸乙基酯/己烷1 : 1 ) : R f = 0 奮例 18 : A- Γ a - ( 4-M It ΐ - « -Μ -1 - ί 三睥甚)申一兼,].-苯氱 於卻至-5*C· 798*克六甲基矽氰烷押溶於8毫升绝對 甲苯中之溶掖用25«升绝鲟THF稀釋。冷欲至-75°C,以 15分鏞加950毫克4-〔α-(4-1Κ苯基)-卜(1, 2, 3-三唑基 > 甲基〕-笨氡(見Ex. 6a)於15毫升TO之溶掖 ,並加绝對1毫升DHFe於-75*0掇拌1小畤後,1.5公 克N-氟-二甲基耱精萘迫磺内醯胺於15毫升绝對THF溶液 。再攙拌1.5小時,去除冷卻浴。然後反匾涯合物以1小 時加溫至室滬·锔至氦化銨飽和水溶液中,然後用二氱 甲烷萃取。有機相用食馥水淸洗,乾燥後,在硫酸«上 灌纗β所得粗産物用乙醚攪拌2次,由柱層析法純化( 矽鏐,醏酸乙基酯/己烷1: 1) ; ·,Ρ. 138-14(TC, MS (FAB): (M + H)+ =304, TLC(BI 酸乙基酯/ 己烷 1: 1) Rf = 0 . 41。 {請先閲讀背面之注意事項'#填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 奮例19 :法卓唑(Fadrozol)氯化氫對月經颺期不彩響的 避孕作用 一組5隻雌性鼸奈猴(H. Radiata),邇期的生啻期( 第9-13天;排卵前及株》期)輿同種證明能生育的雄廉 同居。4天後(通期的第13天),取走雄猴。第13天晚 上,雌性動物裝上迷你型阿芮待(Alzet)幫浦,其毎天 持鑛釋出5 0 0撖克法卓唑氰化氫(5-(對-氡苯基)-5, *62- 本紙張尺度遑用中《國家樣準(CHS〉甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) Β6 五、發明説明(bf) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 β, 7, 8-四氫眯睡〔1. 5-a〕吡啶氰化氬) 期(第26天),取走阿芮持幫浦•在下三鵪 步》。在相同的實驗條件下,進行控制組, 牖奈猴,未經法卓畦氰化氳«理。為評估邇 ,整鑛實驗中拥量血中雌脂二酵及黄糴酮水 監拥月經於預期時間鼷始。 在此種條件下,80 96未經處理之控制組動 在用法卓睡氯化氳處理之動物,3遇處理期 。所有經法卓唑處理之動物皆具有正常之邇 血中槠爾滎值及於預定時間發生月經監澜β 理對週期及黃釅期長度下傾遇期之黄髖_概 能無彩響。法卓唑之避孕作用可逆,因為僅 後,原本受處里的動物银孕。 謇拥20 :裂籲10000 100毫克錠,各含0.2毫 活性成份: 組合物 5-(對-気苯基> -5, 6, 7, 8-四氫味唾駢 〔1, 5-a〕毗啶氨化氫 二氧化矽,腰戆 纖雒素,維晶 乳糖,囔霪乾燥 硬脂酸鎂 羧酸甲基鑼维素納 •通期的末 邇期重被此 同樣具5隻 期之規則性 平值。此外 物受孕,而 未發生一件 期;可利用 用法卓唑處 況及濾泡功 短時的共居 克 2 . 00公克 2 . 00公克 1 0 0 . 0 0公克 8 3 6 . 0 0公克 10 . 〇ί)公克 5 0 . 0 0公克 1 0 0 0 . 0 0公克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 3 本紙ft尺度逍用中a «家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5 . 20.000(H) 201-67 五、發明説明(p) 錠劑核心之所有组扮灌合β只要一得到均霣涯合物,邸 s製成錠_核心。 奮例21 :製備1 0 0 0 0 1 0 0*克錠 性成份:組合物 (-)-5-(對-氰苯基)-5, 6,: 味唑駢〔1, 5-a〕毗啶氨化氫 乳糖,晶讎 纖維素,維晶 二氣化矽,鏐掴 硬脂酸鎂 各含1毫克活 8-四氳 1 0 . 00公克 7 4 0 . 0 0公克 2 3 0 . 0 0公克 10 . 公克 10 . 00公克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 錠»核心之所有組份混合 即壓製成錠劑核心β 只要 1 0 0 0 . 0 0公克 得到均質混合物, 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中β a家橾準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H)

Claims (1)

  1. ________ A 7 2.012§^.:73 : fi、告.2 L : ” ___________________; !_卞 ί D7__ 六、申請專利範圍 第81103156號「不影雄靈長類月經遇期的避孕」專利案 (81年11月修正) 1. 一種供生育年齡雌性S長類避孕之方法,包括將5 - ( 對苯基)一5, 6, 7, 8 —四氫眯唑駢[1, 5-a]毗啶 或其_學上可接受之酸加成鹽給_予雌性S長類,劑量 為不影堪雌性盡長類之月經週期。 2. 如申諳專利範圍第1項之方法,其中菹長類是人類。 3. 如申諳專利轉圍第1項之方法,其中用(-)-5-(對氰苯 基)-5, 6, 7, 8 -四氳眯唑駢[1, 5-a]毗啶或其 藥學上可接受之酸加成鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· 訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國B家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐)
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