DE60305069T2 - 1-n-phenylamino-1h-imidazolderivate und deren verwendung als aromatase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1-N-Phenylamino-1H-imidazolderivate als Aromataseinhibitoren und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
  • Aromatase ist das physiologische Enzym, das für die spezifische Umwandlung von Androgenen wie Androstendion oder Testosteron in Östrogene wie Östron beziehungsweise Östradiol verantwortlich ist (Simpson ER et al., Endocrine Reviews, 1994, 15: 342–355). Inhibition der Aromatase ist deshalb eine Strategie der Wahl, um sowohl in normale oder pathologische östrogeninduzierte oder östrogenabhängige biologische Prozesse wie weibliche sexual Differenzierung, Eisprung, Einnistung, Schwangerschaft, Brust- und endometriale Zellproliferation als auch in die Regulierung der Spermatogenese oder prostatische Zellproliferation beim Mann oder der nicht-reproduktiven Funktionen wie Knochenbildung oder Immun-T-Zell- und Cytokin-Gleichgewicht einzugreifen (Simpson ER et al., Recent Progress in Hormone Research, 1997, 52: 185–213 und die gesamten Ausgaben von Endocrine Related Cancer (1999, Band 6, Nr. 2) und Breast Cancer Research Treatment (1998, Band 49, Ergänzungsband Nr. 1)).
  • Eine große Anzahl an Azolderivaten ist als Antimykotika bekannt. Einige Imidazol- oder Triazolderivate sind bereits als Inhibitoren des Enzyms Aromatase beschrieben worden. Im Allgemeinen ist der Imidazolyl- oder der Triazolylrest mit aromatischen Ringen verbunden, wie sie in Letrozol (EP-A-236 940; Lamb HM und Adkins JC, Drugs, 1998, 56: 1125–1140):
    Figure 00020001
    oder Anastrozol (EP-A-296 749; Wiseman LR und Adkins JC, Drugs Aging, 1998, 13: 321–332):
    Figure 00020002
    gefunden werden.
  • Imidazole oder Triazole, die über eine Methylengruppe mit einem Benzotriazol verbunden sind, werden in EP-A-293 978 beschrieben:
    Figure 00020003
  • Diterbutylphenole mit einer N-Aminoimidazoleinheit in der para-Position werden in dem US Patent 4,908,363 beschrieben und werden mit entzündungshemmenden und ödemhemmenden Eigenschaften aufgeführt:
    Figure 00020004
  • Vor kürzerem beschrieb M. OKADA et al. (Chem. Pharm. Bull., 44 (10), 1996, 1871–1879) eine Reihe von [4-(Bromphenylmethyl)-4-(cyanophenyl)amino]azolen und deren Azinanaloge:
    Figure 00030001
  • Es ist nun festgestellt worden, dass Imidazolderivate, welche ausnahmslos eine 1-[N-Phenylamino]-Gruppe enthalten, eine unerwartet hohe Wirkung zeigen, Aromatase zu inhibieren.
  • Folglich ist eine Aufgabe dieser Erfindung 1-[N-Phenylamino]imidazolderivate, welche potente Aromataseinhibitoren sind, bereitzustellen.
  • Eine andere Aufgabe dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als Wirkstoff ein 1-[N-Phenylamino]imidazolderivat wie nachstehend dargestellt oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthält.
  • Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Verwendung eines 1-[N-Phenylamino]imidazolderivats bei der Herstellung eines Medikaments bereitzustellen, das für die Behandlung oder Vorbeugung verschiedener Erkrankungen und Steuerung von reproduktiven Funktionen bei Frauen, bei Männern sowie bei weiblichen und männlichen Wild- oder Haustieren bestimmt ist.
  • Die 1-[N-Phenylamino]imidazolderivate dieser Erfindung werden durch die nachstehende allgemeine Formel (I) dargestellt:
    Figure 00040001
    und Säureadditionssalze, Solvate und stereoisomere Formen davon, wobei:
    • • R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl darstellen;
    • • n = 0, 1 oder 2 ist;
    • • R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Acyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Carboxamido darstellen;
    • • R3 und R6 zusammen mit dem Phenylring, der sie trägt, auch einen Benzofuran- oder einen N-Methylbenzotriazolrest bilden können.
  • In der Beschreibung und Ansprüchen wird der Begriff „(C1-C6)-Alkyl" mit der Bedeutung einer linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Ein (C1-C6)-Alkylrest ist zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylrest.
  • Der Begriff „Halogen" wird mit der Bedeutung eines Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratoms verstanden.
  • Der Begriff „(C3-C8)-Cycloalkyl" wird mit der Bedeutung eines gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoffs mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Ein (C3-C8)-Cycloalkylrest ist zum Beispiel ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest.
  • Der Begriff „(C1-C6)-Alkoxy" wird mit der Bedeutung eines OR-Rests verstanden, wobei R ein (C1-C6)-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Ein (C1-C6)-Alkoxyrest ist zum Beispiel ein Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy-, n-Pentyloxy- oder Isopentyloxyrest.
  • Der Begriff „Acyl" wird mit der Bedeutung eines Rests
    Figure 00050001
    verstanden, wobei R' ein Wasserstoffatom oder ein (C1-C6)-Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Verbindungen der Formel (I) bilden zum Beispiel mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen oder mit organischen Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Hydroxybernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure und dergleichen Säureadditionssalze.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, wobei:
    • • n gleich 0 oder 1 ist;
    • • R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl darstellen;
    • • R3 Cyano oder Trifluormethyl darstellt;
    • • R4 ein Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfonyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl darstellt;
    • • R5 ein Wasserstoffatom, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy oder Trifluormethyl darstellt;
    • • R6 ein Wasserstoffatom darstellt;
    • • oder R3 und R6 zusammen mit dem Phenylring einen N-Methylbenzotriazolrest darstellen;
  • Auch bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), wobei:
    • • n gleich 0 oder 1 ist;
    • • R1, R2 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen;
    • • R4 Halogen, Cyano oder Trifluormethyl darstellt;
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, wobei R3 Cyano darstellt; jene, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder Trifluormethyl darstellt und jene, wobei n gleich 1 ist.
  • Wertvolle Verbindungen werden ausgewählt aus:
    4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-trifluormethylphenylmethyl)amino]benzonitril
    4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-chlorphenylmethyl)amino]benzonitril,
    4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-cyanophenylmethyl)amino]benzonitril,
    4,4'-[N-(1H-Imidazol-1-yl)amino]bisbenzonitril,
    4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-fluorphenylmethyl)amino]benzonitril,
    4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(3,4-difluorphenylmethyl)amino]benzonitril und den Säureadditionssalzen, Solvaten und stereoisomeren Formen davon.
  • Aufgrund deren Fähigkeit Aromatase zu inhibieren und so alle Quellen von endogenen Östrogenen zu erschöpfen, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung oder Vorbeugung jeder östrogenabhängigen Störung oder zur Steuerung von östrogenregulierenden reproduktiven Funktionen bei Menschen sowie bei Wild- oder Haustieren verwendet werden.
  • Weil die Brüste empfindliche Ziele der östrogenstimulierten Proliferation und/oder Differenzierung sind, sind Inhibitoren der Aromatase besonders bei der Behandlung oder Vorbeugung von gutartigen Brusterkrankungen bei Frauen, Gynecomastie bei Männern und in gutartigen oder bösartigen Brusttumoren mit oder ohne Metastasen sowohl bei Männern als auch Frauen (Brodie AM und Njar VC, Steroids, 2000, 65: 171–179; Pritchard KI, Cancer, 2000, 85, Ergänz. 12: 3065–3072) oder beim männlichen oder weiblichen Haustieren nützlich.
  • Wegen der Beteiligung von Östrogenen an den Mechanismen von Eisprung, Einnistung und Schwangerschaft können Inhibitoren der Aromatase gemäß der Erfindung entsprechend für empfängnisverhütende, schwangerschaftsverhütende oder Abtreibungszwecke bei Frauen (Njar VC und Brodie AM, Drugs, 1999, 58: 233–255) sowie bei weiblichen Wild- oder Haustierspezien verwendet werden.
  • Die Gebärmutter ist ein anderes reproduktives Organ, das auf Östrogenstimulierung anspricht und eine Inhibition der Aromatase ist daher nützlich, um Endometriose, gutartige Gebärmuttererkrankungen oder gutartige oder bösartige Gebärmuttertumore mit oder ohne Metastasen bei Frauen (Njar VC und Brodie AM, Drugs, 1999, 58: 233–255) oder bei weiblichen Haustieren zu behandeln oder vorzubeugen.
  • Weil der Eierstock die physiologische Quelle von Östrogen ist, können Inhibitoren der Aromatase verwendet werden, um abnorme oder vorzeitige ovariale Östrogenproduktion wie polyzystisches Eierstocksyndrom beziehungsweise frühzeitige Pubertät zu behandeln (Bulun et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 1997, 61: 133–139). Ovariale sowie nicht-ovariale aber Östrogen-produzierende gutartige oder bösartige Tumore mit oder ohne Metastasen (Sasano H und Harada N, Endocrine Reviews, 1998, 19: 593–607) können auch von der Behandlung mit Aromataseinhibitoren gemäß der Erfindung profitieren.
  • Bei Männern sprechen Prostata- und testikuläres Gewebe auch auf eine Östrogen-Stimulierung an (Abney TO, Steroids, 1999, 64: 610–617; Carreau S et al., Int J Androl, 1999, 22: 133–138). Daher können Aromataseinhibitoren verwendet werden, um gutartige (Sciarra F und Toscano V, Archiv Androl, 2000, 44: 213–220) oder bösartige Prostatatumore mit oder ohne Metastasen (Auclerc G et al., Oncologist, 2000, 5: 36–44) zu behandeln oder vorzubeugen oder um Spermatogenese-Funktionen oder Störungen bei Männern sowie bei männlichen Wild- oder Haustieren zu behandeln, vorzubeugen oder regeln.
  • Es ist auch bekannt, dass Östrogene in die Regulierung des Knochenumbaus verwickelt sind; daher können Aromataseinhibitoren allein oder in Kombination mit anderen antiresorbtiven oder Osteogenese fördernden Mitteln bei der Behandlung oder Vorbeugung von Knochenstörungen gemäß angemessener therapeutischer Abläufe oder Kuren nützlich sein.
  • Außerdem sind Östrogene an der Regulierung des Gleichgewichts zwischen Th1 und Th2 predominanten Immunfunktionen beteiligt und können daher bei der Behandlung oder Vorbeugung von geschlechtsabhängigen Autoimmun-Erkrankungen wie Lupus, Multiple Sklerose, rheumatischer Arthritis und dergleichen nützlich sein.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung oder Vorbeugung von östrogenabhängigen Störungen verabreicht werden, können sie mit einem oder mehreren anderen sexualendokrinen Therapeutika kombiniert werden. Im Falle der Regelung oder Steuerung von reproduktiven Funktionen wie Fruchtbarkeit beim Mann oder bei der Frau, Schwangerschaft, Abtreibung oder Entbindung können die Verbindungen der Formel (I) zum Beispiel mit einem LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten, einem östroprogestativen Kontrazeptivum, einem Progestin, Anti-Progestin oder Prostaglandin kombiniert werden. Wenn die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung oder Vorbeugung von gutartigen oder bösartigen Erkrankungen der Brust, der Gebärmutter oder der Eierstöcke bestimmt sind, können sie z.B. mit einem Anti-Östrogen, Progestin oder einem LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten kombiniert werden. Im Falle der Behandlung oder Vorbeugung von gutartigen oder bösartigen Erkrankungen der Prostata oder der Hoden können die Verbindungen der Formel (I) zum Beispiel mit einem Anti-Androgen, Progestin, Lyase-Inhibitor oder einem LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten kombiniert werden.
  • Der Begriff „kombiniert" verweist hierin auf jedes Protokoll zur Coverabreichung einer Verbindung der Formel (I) und einer oder mehrerer anderen pharmazeutischen Substanzen, unabhängig von der Art der Verabreichungszeit und der Dosisvariation jeder der Substanzen über die Zeit. Die Coverabreichung kann zum Beispiel parallel oder sequenziell sein.
  • Die Erfindung betrifft so auch ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung der vorstehend erwähnten Erkrankungen, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der davon eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzs davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem anderen Wirkstoff benötigt.
  • Zur Behandlung/Vorbeugung jeder dieser Erkrankungen können die Verbindungen der Formel (I) zum Beispiel oral, topisch, parenteral, in Formulierungen einer Dosierungseinheit, die herkömmliche, nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Diese Dosierungsformen werden als Beispiele angegeben, aber andere Dosierungsformen können durch die Fachleute für Formulierungen zur Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) entwickelt werden. Der Begriff parenteral schließt wie hierin verwendet, subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Außer der Behandlung von Menschen sind die erfindungsmäßigen Verbindungen bei der Behandlung von Warmblütern wie Mäuse, Ratten, Pferde, Vieh, Schafe, Hunde, Katzen u.s.w. wirksam.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer für die orale Verwendung geeigneten Form sein, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung bestimmt sind, können gemäß jedes Verfahrens, das auf dem Fachgebiet zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, hergestellt werden und derartige Zusammensetzungen können einen oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus Süßstoffen, Geschmackstoffen, Farbmittel und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch elegante und schmackhafte Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Beimischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, welche zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Verfahren überzogen werden, um den Zerfall und Absorption in dem Magen-Darm Trakt zu verzögern und dadurch eine verlängerte Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein zeitverzögerndes Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden.
  • Sie können auch durch die in den U.S. Patenten 4,256,108; 4,166,452 und 4,265,874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten für sie kontrollierte Freisetzung zu bilden. Formulierungen für die orale Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt wird oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, Paraffinöl oder Olivenöl gemischt wird, dargeboten werden.
  • Wässrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff als Beimischung mit Exzipienten, die zur Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Derartige Exzipienten sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispergier- oder Netzmittel, zum Beispiel ein natürlich vorkommendes Phosphatid wie Lecithin oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat oder Kondensationsprodukte eines Ethylenoxids mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte eines Ethylenoxids mit Partialestern, die sich von Fettsäuren und einem Hexitol wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat ableiten oder Kondensationsprodukte eines Ethylenoxids mit Partialestern, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat ableiten. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Geschmackstoffe und ein oder mehrere Süßstoffe wie Saccharose, Saccharin oder Aspartam enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem pflanzlichen Öl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl oder in Mineralöl wie Paraffinöl formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßstoffe, wie jene vorstehend dargelegten, und Geschmackstoffe können zugegeben werden, um ein schmackhaftes orales Präparat bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff als Beimischung mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmittel bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspensionsmittel werden durch jene bereits vorstehend erwähnten beispielhaft angegeben. Zusätzliche Exzipienten, zum Beispiel Süß-, Geschmack- und Farbmittel können auch vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion sein. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl oder ein Mineralöl, zum Beispiel Paraffinöl oder Gemische von diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Partialester sein, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukten der Partialester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat ableiten. Die Emulsionen können auch Süß- und Geschmackstoffe enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension sein. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Fachgebiet unter Verwendung von geeigneten Dispergier- oder Netzmitteln und Suspensionsmitteln, welche vorstehend erwähnt worden sind, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden herkömmlich sterile Fettöle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Hierfür kann jedes milde Fettöl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren wie Ölsäure eine Verwendung bei der Herstellung von Injektionen.
  • Dosierungsmengen in der Größenordnung von etwa 0,0001 mg bis etwa 20 mg/kg des Körpergewichts pro Tag sind bei der Behandlung der vorstehend angegebenen Zustände nützlich oder in einer anderen Ausführungsform etwa 0,1 mg bis etwa 2000 mg pro Patient pro Tag.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, wird variieren, abhängig von dem behandelten Wirt und der besonderen Weise der Verabreichung. Formen der Dosierungseinheiten werden im Allgemeinen zwischen etwa 0,1 mg bis etwa 400 mg, vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 100 mg an Wirkstoff, typischerweise 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg oder 400 mg enthalten.
  • Es wird jedoch selbstverständlich sein, dass die konkrete Dosismenge für jeden speziellen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängen wird, einschließlich dem Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Zeit der Verabreichung, Weg der Verabreichung, Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, die sich der Therapie unterzieht.
  • Die 1-N-Phenyl-amino-1H-imidazolderivate der Formel (I) der Erfindung und deren Säureadditionssalze können in Anlehnung an das allgemeine Schema 1 hergestellt werden.
  • Figure 00120001
  • Gemäß Schema 1 wird das Anilinderivat (1) mit dem Aldehyd der Formel (2) kondensiert und das Imin-Zwischenprodukt wird mit Natriumborhydrid reduziert oder unter Verwendung von Palladium oder Platinoxid als Katalysator hydriert, um das N,N-disubstituierte Anilin (3) zu liefern. Das Anilin (3) kann auch durch Umsetzen eines Halogenderivats (8) mit einem Anilin der Formel (1) hergestellt werden.
  • Das N,N-disubstituierte Anilin (3) wird in sein Nitrosoderivat unter Verwendung von Standardbedingungen umgewandelt, dann reduziert, um das 1,1-disubstituierte Hydrazin der Formel (4) zu liefern. In einer anderen Ausführungsform kann das 1,1-disubstituierte Hydrazin (4) durch selektive N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (7) mit einer Verbindung der Formel (8) unter Verwendung der Bedingungen wie bei U. LERCH und J. KÖNIG (Synthesis, 1983, 2, 157–8) beschrieben, hergestellt werden.
  • Dann liefert eine Kondensation von (4) mit einem Dialkyloxyalkylisothiocyanatderivat oder einem Ethylendioxyalkylisocyanatderivat das Thiosemicarbazid (5), welches in das 1-Aminoimidazol-2-thion (6) durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Schwefelsäure umgewandelt wird.
  • Die Entfernung des Schwefels in (6) in Essigsäure, in Anlehnung an die bei S.GRIVAS und E.RONNE in Acta Chemica Scandinavia, 1995, 49, 225–229 beschriebenen Bedingungen ergibt das endgültige 1-N-Phenylamino-1H-imidazolderivat (I), welches gegebenenfalls in eines seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umgewandelt wird. In einer anderen Ausführungsform kann Verbindung (I), wobei R3 oder R6 ein Elektronen-ziehender Rest ist, durch Kondensation des N-Imidazoloanilins (9) mit dem Halogenderivat (8) erhalten werden.
  • Die nachstehenden Beispiele und Tests sind vorgesehen, die Erfindung zu veranschaulichen ohne jedoch eine Beschränkung zu implizieren.
  • HERSTELLLUNG DER N-ALKYLANILINE (3)
  • BEISPIEL 1
  • N-(4-Chlorphenylmethyl)-4-cyanoanilin
  • Zu einer Lösung von 4-Chlorbenzaldehyd (35,69 g, 0,253 mol) in absolutem Ethanol (250 ml) wurde portionsweise 4-Aminobenzonitril (30 g, 0,253 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und in ein 1/1 Gemisch von THF/Ethanol (250 ml) geschüttet. Die so erhaltene Suspension wurde eisgekühlt, NaBH4 (4,8 g, 0,127 mol) wurde Portionsweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 0,75 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure (3 ml) und Wasser (500 ml) wurde der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um einen weißen Feststoff (51,27 g, 84%) zu ergeben, Schmp. 130 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 4,35 (d, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,20–7,50 (m, 6H)
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens, aber Ersetzen des 4-Chlorbenzaldehyds durch
    • – 4-Methoxybenzaldehyd,
    • – 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd wurden
    • – 4-Cyano-N-(4-methoxyphenylmethyl)anilin (Schmp. 109 °C) beziehungsweise
    • – 4-Cyano-N-(3-fluor-4-methoxyphenylmethyl)anilin (Schmp. 108 °C)
    erhalten.
  • BEISPIEL 2
  • 4-Cyano-N-(4-methylphenylmethyl)anilin
  • Ein Gemisch aus p-Tolualdehyd (40,68 g, 0,338 mol), 4-Aminobenzonitril (40 g, 0,338 mol) und 5% Pd/C (4 g) in absolutem Ethanol (300 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, über Celite filtriert und zur Trockene aufkonzentriert. Eine Kristallisation aus Ethanol lieferte einen weißen Feststoff (74,9 g, 99%), Schmp. 100 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 2,35 (s, 3H), 4,3 (d, 2H), 4,7 (s, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,10–7,30 (m, 4H), 7,35 (d, 2H)
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens, aber Ersetzen des p-Tolualdehyds durch
    • – 4-Cyanobenzaldehyd,
    • – 3,4-Dimethoxybenzaldehyd wurden
    • – 4-Cyano-N-(4-cyanophenylmethyl)anilin (Schmp. 156 °C) beziehungsweise
    • – 4-Cyano-N-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)anilin (Schmp. 150 °C)
    erhalten.
  • HERSTELLLUNG VON N,N-DISUBSTITUIERTEN HYDRAZINEN (4)
  • Diese werden im Allgemeinen gemäß dem in Tetrahedron 1982, 38(3): 419–423 und Organic Functional Group Preparations 1968, 1: 374–376 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 3
  • N1-(4-Chlorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin
  • Zu einer eisgekühlten Suspension von 4-Cyano-N-(4-chlorphenylmethyl)anilin (30 g, 0,125 mol) in 2N H2SO4 (150 ml) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (9,48 g, 0,137 mol) in Wasser (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Natriumnitrit (9,48 g, 0,137 mol) in Wasser (30 ml) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde über Nacht gerührt. Eine Lösung von Natriumnitrit (6,6 g, 0,095 mol) in Wasser (20 ml) wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde für 1 h gerührt. Nach einer Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, um einen weißen Feststoff (30,5 g) zu ergeben. Zu einer Suspension des so erhaltenen Feststoffs in einem Gemisch aus Ether (60 ml), AcOH (60 ml) und Wasser (60 ml) wurde Zinkpulver (24,5 g, 0,375 mol) mit so einer Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur unter 35° C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 2 h gerührt, AcOH (60 ml), Wasser (60 ml) und Zink (6 g) wurden zugegeben, und das Rühren wurde für 0,5 h beibehalten. Nach der Zugabe von Ether (200 ml) wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das anorganische Material wurde mit Ethylacetat gewaschen, das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum aufkonzentriert, und eine Kristallisation aus Diisopropylether ergab einen Feststoff (18,78 g, 58%), Schmp. 90 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 3,75 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,49 (d, 2H).
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens, aber Ersetzen des 4-Cyano-N-(4-chlorphenylmethyl)anilins durch
    • – 4-Cyano-N-(4-methoxyphenylmethyl)anilin,
    • – 4-Cyano-N-(3-fluor-4-methoxyphenylmethyl)anilin,
    • – 4-Cyano-N-(4-methylphenylmethyl)anilin,
    • – 4-Cyano-N-(4-cyanophenylmethyl)anilin,
    • – 4-Cyano-N-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)anilin,
    • – 4-Brom-N-(4-cyanophenylmethyl)anilin wurden
    • – N1-(4-Methoxyphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 74 °C),
    • – N1-(3-Fluor-4-methoxyphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 102 °C),
    • – N1-(4-Methylphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 74 °C),
    • – N1-(4-Cyanophenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 215 °C),
    • – N1-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 134 °C) beziehungsweise
    • – N1-(4-Cyanophenylmethyl)-N1-(4-bromphenyl)hydrazin (Schmp. 114 °C)
    erhalten.
  • BEISPIEL 4
  • N1-(4-Trifluormethylphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde pulverisiertes Natriumamid (95%, 4,8 g, 0,117 mol) unter Rühren in einen Kolben, der THF (100 ml) enthielt, eingeführt. Die Lösung wurde eisgekühlt und 4-Cyanophenylhydrazin Hydrochlorid (hergestellt in Anlehnung an José L.Castro et al. J.Med.Chem. 1994, 37, 3023–3032) (10 g, 0,058 mol) wurde portionsweise zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und ein Stickstoffstrom wurde während einem Zeitraum von 1 h durch die orange Suspension geleitet, um das meiste des gelösten Ammoniaks zu entfernen. Unter Eiskühlung wurde 4-Trifluormethylbenzylchlorid (12 g, 0,062 mol) zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und in Wasser (100 ml) geschüttet. Nach einer Extraktion mit Ethylacetat, wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Eine Trituration mit Diisopropylether ergab einen gelben Feststoff (7,5 g, 43%), Schmp. 98 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 3,8 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H)
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens, aber Ersetzen des 4-Trifluormethylbenzylchlorids durch:
    • – 4-Fluorbenzonitril,
    • – 4-Fluorbenzylbromid,
    • – 4-Methylthiobenzylchlorid
    • – 3,4-Difluorbenzylchlorid,
    • – 2,4-Difluorbenzylchlorid,
    • – 3,5-Difluorbenzylchlorid,
    • – 4-Brombenzylbromid wurden
    • – N1-Bis-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 222 °C),
    • – N1-(4-Fluorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 114–115 °C),
    • – N1-(4-Methylthiophenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 72 °C),
    • – N1-(3,4-Difluorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 72 °C),
    • – N1-(2,4-Difluorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 70 °C),
    • – N1-(3,5-Difluorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 124 °C) beziehungsweise
    • – N1-(4-Bromphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (Schmp. 90 °C)
    erhalten.
  • BEISPIEL 4A
  • N1-(4-Cyanophenylmethyl)-N1-(4-methoxyphenyl)hydrazin
  • Chlormethylbenzonitril (25 g, 164,90 mmol) wurde unter Rühren in einen Kolben, der Toluol (200 ml) und Triethylamin (46,40 ml, 329,80 mmol) enthielt, eingeführt. 4-Cyanophenylhydrazin Hydrochlorid (hergestellt in Anlehnung an José L Castro et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 3023–3032) (28,80 g, 164,90 mmol) wurde portionsweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, mit Toluol (50 ml) und mit Wasser (200 ml) gewaschen, um einen weißen Feststoff (27,20 g, 65%) zu ergeben, Schmp.: 115 °C.
    1H-NMR (DMSO d6): 3,65 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,76 (d, 2H).
  • HERSTELLUNG DER IMIDAZOLE DER FORMEL (I)
  • BEISPIEL 5
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-triflormethylphenyl)amino]benzonitril
  • Zu einer kalten Lösung (10–15 °C) von tBuOK (1,06 g, 0,00895 mol) in DMSO (18 ml) wurde portionsweise N-(1H-Imidazol-1-yl)-4-trifluormethylanilin (1,85 g, 0,00814 mol) (hergestellt durch Entfernung des Schwefels aus dem entsprechenden 2,3-Dihydro-1H-imidazol-2-thion, J.G.Schantl, Heterocycles, 37(3), 1873, 1994) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann wurde 4-Fluorbenzonitril (0,936 g, 0,00773 mol) in DMSO (18 ml) zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde für 2 h gerührt und in Wasser und konzentrierte Natriumhydroxidlösung geschüttet. Der Niederschlag wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet. Flashchromatographie über Kieselgel (Toluol/Dioxan: 7/3) und eine Kristallisation aus Diisopropylether ergab einen Feststoff (1,6 g, 60%), Schmp. 104 °C.
    Analyse berechnet.: C: 62,2; H: 3,38; F: 17,36; N: 17,07
    gefunden: C: 62,22; H: 3,40; F: 17,3; N: 17,1
    1H-NMR (DMSO d6): 6,96 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,6–7,85 (m, 4H), 7,87 (s, 1H).
  • BEISPIEL 6
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-trifluormethylphenylmethyl)amino]benzonitril
  • a) 4-[N-(2,3-Dihydro-1H-imidazol-1-yl-2-thion)-N-(4-trifluormethylphenylmethyl)amino]benzonitril
  • Zu einer Suspension von N1-(4-Trifluormethylphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin (7,5 g, 0,025 mol) in Ethanol (100 ml) wurde 2,2-Dimethoxyethylisothiocyanat (4 g, 0,027 mol) zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft, der so erhaltene Rückstand wurde in 2N H2SO4 (20 ml) geschüttet, und die Suspension wurde für 0,3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach einer Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie über Kieselgel (Toluol/Dioxan: 8/2) und Trituration mit Diisopropylether/Ethanol lieferte einen gelben Feststoff (2,7 g, 28%), Schmp. 200 °C.
    1H-NMR (DMSO d6): 5–5,4 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,7 (m, 6H).
  • b) 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-trifluormethylphenylmethyl)amino]benzonitril
  • Zu einer eisgekühlten Suspension von 4-[N-(2,3-Dihydro-1H-imidazol-1-yl-2-thion)-N-(4-trifluormethylphenylmethyl)amino]benzonitril (2,7 g, 0,0072 mol) in Essigsäure (20 ml) wurde 35% Wasserstoffperoxid (1,1 ml, 0,035 mol) zugetropft. Als das DC die vollständige Umsetzung anzeigte, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt, mit Natriumhydrogensulfit behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie über Kieselgel (Toluol/Ethylacetat: 7/3 dann 6/4) und eine Kristallisation aus Diisopropylether ergab einen Feststoff (1 g, 41%), Schmp. 134 °C.
    Analyse berechnet: C: 63,1; H: 3,8; N: 16,3
    gefunden: C: 63,4; H: 3,58; N: 16,3
    1H-NMR (DMSO d6): 5,15 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5–7,9 (m, 7H).
    M+ = 342
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens, aber Ersetzen des N1-(4-Trifluormethylphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazins durch:
    • – N1-(4-Chlorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Methoxyphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(3-Fluor-4-methoxyphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Methylphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Cyanophenyhnethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-Bis-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Fluorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Methylthiophenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(3,4-Difluorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(2,4-Difluorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(3,5-Difluorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Bromphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Cyanophenylmethyl)-N1-(4-bromphenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Cyanophenylmethyl)-N1-(1-methylbenzotriazol-6-yl)hydrazin,
    • – N1-(4-Cyanophenylmethyl)-N1-(3-trifluormethyl-4-cyanophenyl)hydrazin
    • – N1-(Phenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Cyanophenyl)-N1-(3-trifluormethyl-4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(3-Fluorphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Methoxycarbonylphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin,
    • – N1-(4-Cyanophenyl)-N1-(4-fluorphenyl)hydrazin beziehungsweise,
    • – N1-(3-Trifluormethylphenylmethyl)-N1-(4-cyanophenyl)hydrazin
    wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten:
  • BEISPIEL 7
  • 4-(N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-chlorphenylmethyl)amino]benzonitril Hydrochlorid
    • Schmp. 190 °C
    • Analyse berechnet: C: 59,15; H: 4,09; Cl: 20,54; N: 16,23 gefunden: C: 59,04; H: 3,99; Cl: 20,5; N: 16,2
    • 1H-NMR (DMSO d6): 5,15 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (s, 4H), 7,75 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 9,6 (s, 1H)
  • BEISPIEL 8
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-methoxyphenylmethyl)amino]benzonitril Hydrochlorid
    • Schmp. 178 °C
    • Analyse berechnet: C: 63,44; H: 5,03; Cl: 10,40; N: 16,44 gefunden: C: 63,4; H: 5,01; Cl: 10,4; N: 16,6
    • 1H-NMR (DMSO d6): 3,70 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,50 (s, 1H)
  • BEISPIEL 9
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(3-fluor-4-methoxyphenylmethyl)amino]benzonitril Hydrochlorid
    • Schmp. 190 °C
    • 1H-NMR (DMSO d6): 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7,05–7,15 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,50 (s, 1H)
  • BEISPIEL 10
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-methylphenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 156 °C
    • Analyse berechnet: C: 74,98; H: 5,59; N: 19,43 gefunden: C: 74,55; H: 5,56; N: 19,3
    • 1H-NMR (DMSO d6): 2,25 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,70 (m, 3H)
  • BEISPIEL 11
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-cyanophenylmethyl)amino]benzonitril Hydrochlorid
    • Schmp. 195 °C
    • Analyse berechnet: C: 64,38; H: 4,2; Cl: 10,56; N: 20,86 gefunden: C: 64,31; H: 4,29; Cl 10,6; N: 20,9
    • 1H-NMR (DMSO d6): 5,30 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,70–8 (m, 5H), 8,17 (s, 1H), 9,7 (s, 1H)
  • BEISPIEL 12
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)amino]benzonitril Hydrochlorid
    • Schmp. 167 °C
    • Analyse berechnet: C: 61,54; H: 5,16; Cl: 9,56; N: 15,11 gefunden: C: 61,39; H: 5,13; Cl: 9,57; N: 15,1
    • 1H-NMR (DMSO d6): 3,70 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5 (s, 2H), 6,65–7,15 (m, 5H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 9,5 (s, 1H)
  • BEISPIEL 13
  • 4,4'-[N-(1H-Imidazol-1-yl)amino]bisbenzonitril Hydrochlorid
    • Schmp. 199 °C
    • Analyse berechnet: C: 63,46; H: 3,76; Cl: 11,02; N: 21,76 gefunden: C: 63,2; H: 3,81; Cl: 11,0; N: 21,9
    • 1H-NMR (DMSO d6): 7,26 (d, 4H), 7,9 (s, 1H), 7,92 (d, 4H), 8,30 (s, 1H), 9,80 (s, 1H)
  • BEISPIEL 14
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-fluorphenylmethyl)amino]benzonitril
  • Hydrochlorid Hemihydrat
    • Schmp. 176–178 °C
    • Analyse berechnet: C: 60,45; H: 4,48; F: 5,62; Cl: 10,5; N: 16,59 gefunden: C: 60,71; H: 4,64; F: 5,54; Cl: 10,6; N: 17,0
    • 1H-NMR (DMSO d6): 5,15 (s, 2H), 7,2 (t, 2H), 7,4 (q, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,0–7,8 (AB, 4H), 9,6 (s, 1H).
  • BEISPIEL 15
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-methylthiophenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 128 °C
    • Analyse berechnet: C: 67,56; H: 5,03; N: 17,5; S: 10,02 gefunden: C: 67,12; H: 4,90; N: 17,2; S: 9,51
    • 1H-NMR (DMSO d6): 2,4 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,15–7,3 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,7 (m, 3H).
  • BEISPIEL 16
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-methylsulfonylphenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 190 °C
    • 1H-NMR (DMSO d6): 3,2 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6–7,9 (m, 7H)
  • BEISPIEL 17
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(3,4-difluorphenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 132 °C
    • Analyse berechnet: C: 65,86; H: 3,9; N: 18,07 gefunden: C: 65,47; H: 3,78; N: 18,1
    • 1H-NMR (DMSO d6): 5,0 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,9–7,8 (m, 8H)
  • BEISPIEL 18
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(2,4-difluorphenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 149 °C
    • Analyse berechnet: C: 65,86; H: 3,9; N: 18,07 gefunden: C: 66,0; H: 3,84; N: 18,2
    • 1H-NMR (DMSO d6): 5,1 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,9–7,8 (m, 8H)
  • BEISPIEL 19
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(3,5-difluorphenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 170 °C
    • Analyse berechnet: C: 65,86; H: 3,9; N: 18,07 gefunden: C: 65,73; H: 3,8; N: 18,02
    • 1H-NMR (DMSO d6): 5,1 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7–7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,9 (s, 1H)
  • BEISPIEL 20
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-bromphenylmethyl)amino]benzonitril Hydrochlorid
    • Schmp. 125 °C
    • 1H-NMR (CDCl3): 5 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,85 (s, 1H)
  • BEISPIEL 21
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-bromphenyl)aminomethyl]benzonitril
    • Schmp. 138 °C
    • Analyse berechnet: C: 57,81; H: 3,71; N: 15,86; Br: 22,62 gefunden: C: 57,85; H: 3,7; N: 15,9; Br: 23,2
    • 1H-NMR (DMSO d6): 4,85 (s, 2H), 6,5 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25–7,55 (m, 5H), 7,6 (d, 2H)
  • BEISPIEL 22
  • 4-[N-(1-Methylbenzotriazol-6-yl)-N-(1H-imidazol-1-yl)aminomethyl]benzonitril
    • Schmp. 184 °C
    • 1H-NMR (DMSO d6): 4,20 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,5 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,7–7,85 (m, 3H), 7,9 (d, 1H)
  • BEISPIEL 23
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-cyanophenylmethyl)amino]-3-trifluormethylbenzonitril
    • Schmp. 226 °C
    • Analyse berechnet: C: 62,18; H: 3,29; N: 19,08 gefunden: C: 61,89; H: 3,35; N: 18,9
    • 1H-NMR (DMSO d6): 5,25 (s, 2H), 6,8–7,05 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,8 (d, 3H), 8,05 (d, 1H)
  • BEISPIEL 24
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(phenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 107 °C
    • 1H-NMR (DMSO d6): 5,05 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,25–7,4 (m, 6H), 7,65–7,75 (m, 3H)
  • BEISPIEL 25
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-cyanophenyl)amino]-3-trifluormethylbenzonitril
    • Schmp. 166 °C
    • 1H-NMR (DMSO d6): 7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,25 (s, 1H)
  • BEISPIEL 26
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(3-fluorphenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 112 °C
    • Analyse berechnet: C: 69,9; H: 4,48; N: 19,18 gefunden: C: 69,38; H: 4,35; N: 19,3
    • 1H-NMR (DMSO d6): 5,05 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,05–7,25 (m, 3H), 7,3–7,45 (m, 2H), 7,7–7,85 (m, 3H)
  • BEISPIEL 27
  • Methyl-4-[N-(4-cyanophenyl)-N-(1H-imidazol-1-yl)aminomethyl]benzoat
    • Schmp. 178 °C
    • 1H-NMR (DMSO d6): 3,85 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65–7,8 (m, 3H), 7,9 (d, 2H)
  • BEISPIEL 28
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-fluorphenyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 113 °C
    • 1H-NMR (DMSO d6): 6,45 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,25–7,45 (m, 2H), 7,5–7,7 (m, 5H), 8,2 (s, 1H)
  • BEISPIEL 29
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(3-trifluormethylphenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 122 °C
    • 1H-NMR (DMSO d6): 5,15 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5–7,8 (m, 7H)
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens von Beispiel 6, aber Ersetzen des 2-Isocyanatoacetaldehyd Dimethylacetals durch:
    • – 2-Isothiocyanatopropionaldehyd Diethylacetal,
    • – 1-Isothiocyanatopropan-2-on Diethylacetal,
    • – 2-Isothiocyanatobutan-3-on Diethylacetal
    wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten:
  • BEISPIEL 30
  • 4-[N-(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(4-bromphenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 152 °C
    • Analyse berechnet: C: 58,9; H: 4,11; N: 15,26 gefunden: C: 58,67; H: 4,16; N: 15,3
    • 1H-NMR (DMSO d6): 2,1 (s, 3H), 5 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H)
    • M+ = 366
  • BEISPIEL 31
  • 4-[N-(5-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(4-bromphenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 152 °C
    • 1H-NMR (CDCl3): 2 (s, 3H), 4,9–5,2 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 9,25 (s, 1H)
    • M+ = 366
  • BEISPIEL 32
  • 4-[N-(4,5-Dimethyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(4-bromphenylmethyl)amino]benzonitril
    • Schmp. 150 °C
    • Analyse berechnet: C: 59,8; H: 4,49; N: 14,7 gefunden: C: 58,7; H: 4,41; N: 14,6
    • 1H-NMR (DMSO d6): 1,9 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,95–5,25 (m, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,3–7,8 (m, 7H)
    • M+ = 380
  • BEISPIEL 33
  • 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-methoxyphenyl)amino]methylbenzonitril
  • a) 4-[N-(2,3-Dihydro-1H-imidazol-1-yl-2-thion)-N-(4-methoxyphenyl)amino]methylbenzonitril
  • Zu einer Suspension von N1-(4-Cyanophenylmethyl)-N1-(4-methoxyphenyl)hydrazin (27,10 g, 106,98 mmol) in Ethanol (250 ml) wurde 2,2-Dimethoxyethylisothiocyanat (17,30 g, 117,67 mmol) zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft, das so erhaltene Öl wurde in Essigsäure/Wasser (9/1, 250 ml) verdünnt, und die Suspension wurde für 1,5 h unter Rückfluss erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht. Der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser (1400 ml) geschüttet und ein brauner Niederschlag wurde gesammelt. Nach einer Trituration mit Ethanol lieferte der braune Feststoff einen weißen Feststoff (9,60 g, 27%), Schmp.: 150 °C.
    1H-NMR (DMSO d6): 3,70 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,75–7,00 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,80 (s, 4H).
  • b) 4-[N-(1H-Imidazol-1-yl)-N-(4-methoxyphenyl)amino]methylbenzonitril
  • Zu einer eisgekühlten Suspension von 4-[N-(2,3-Dihydro-1H-imidazol-1-yl-2-thion)-N-(4-methoxyphenyl)amino]methylbenzonitril (9,50 g, 28,24 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde 35% Wasserstoffperoxid (1,1 ml, 0,035 mol) zugetropft. Als das DC die vollständige Umsetzung anzeigte, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxid pH 11 eingestellt, mit Natriumhydrogensulfit behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie über Kieselgel (Toluol/Dioxan: 6/4) ergab ein reines oranges Öl (5,80 g, 67%).
    1H-NMR (DMSO d6): 3,70 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 6,60–7,00 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,78 (d, 2H).
  • Kristallisation aus salzsaurem Ethanol ergab weiße Kristalle (5,70 g, 66%) Schmp.: 207 °C
    1H-NMR (DMSO d6): 3,70 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
  • BIOLOGISCHE TESTERGEBNISSE
  • In vitro Untersuchung
  • Die JEG-3 Zelllinie, sie sich von einem menschlichen plazentaren Chorionkarzinom ableitet, ist in sich sehr reichhaltig an menschlicher Aromatase (Bahn RS et al., J Clin Endocrinol Metab, 1981, 52: 447–450) und daher ein nützliches, zweckmäßiges biologisches System, um mutmaßliche Aromataseinhibitoren in vitro zu überprüfen und abzuschätzen (Yue W. und Brodie AM, J Steroid Biochem Mol Biol, 1997, 63: 317–328). Vorräte von JEG-3 Zellen werden bis zu einer 80%igen Konfluenz als Monoschichten in Plastikflaschen in Minimum Eagle's Medium mit 1 g/l Glucose und 10% dekomplementiertem fötalem Kalbserum bei pH 7,4 und 37 °C unter einer 5% CO2 Atmosphäre gezüchtet. 24 Stunden vor der Aromatase Aktivitätsmessung werden dann die JEG-3 Zellen zum Impfen auf 96-Well Mikroplatten (60.000 bis 100.000 lebensfähige Zellen in 100 μl des Kulturmediums pro Well) verteilt; 24 Stunden später werden die Mikroplatten gespült, und frisches Medium, das das radioaktive Aromatasesubstrat (1β-3H-Androstendion, 10 nM) enthält, wird zusammen mit den mit 1% Dimethylsulfoxid gelösten Testverbindungen in einem Testkonzentrationsbereich zwischen 10–11 und 10–4M in einem Gesamtvolumen von 150 μl zugegeben. Zwei Stunden nach Beginn der Inkubation werden 100 μl der überstehenden Flüssigkeit in homologe neue 96-Well Mikroplatten transferiert. Eine Lösung von Dextran überzogener Aktivkohle (1%) wird in jedes Well (100 μl/Well) gegeben; nach stehen lassen für 10 Minuten auf Eis werden die Mikroplatten für weitere 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert (1500 g). Alle Steroide, einschließlich des radioaktiven Substrats und der neu biosynthetisierten Östrogene werden komplexiert durch die Aktivkohle zurückgehalten; nur 3H-Wasser, das während der 1β-3H-Androstendionaromatisierung gebildet wird, welches eine spezifische oxidative Stufe, die Entfernung des 1β-3H mit sich bringt, verbleibt auf dieser Stufe in der überstehenden Flüssigkeit. 100 μl der überstehenden Flüssigkeit erhielten nach dem Transfer zu einer anderen homologen 96-Well Mikroplatte ein wenig Szintillation-Zählflüssigkeit (200 μl/Well) für die β-Radioaktivitätsmessung durch einen Microbeta Plus 1450 Mikroplattenzähler (Wallac, EG & G).
  • Die Aromatasereaktion wird parallel dazu in den Mikroplatten, die Zellen enthalten, durch Zerstörung und Solubilisierung der JEG-3 Zellen in einer 10mM Ethylendiamintetraacetatlösung bei pH 12,3 gestoppt. Dann wird die DNA durch ein fluorimetrisches Standardverfahren unter Verwendung von Hoechst 33258 Fluorchrome und eines Victor2 (Wallac, EG & G) Mikroplattenfluorimeters gemessen.
  • Schlussendlich wird die Aromataseaktivität in fmol/μg DNA in 2 Stunden und Aromataseinhibition als Prozentsatz der Kontrollinkubation ohne Inhibitoren ausgedrückt. Eine nichtlineare Anpassungsanalyse der %-Inhibition gegen die Konzentration erlaubt die Bestimmung der 50% inhibitorischen Konzentration (IC50): der niedrigste IC50 entspricht den potentesten Inhibitoren (Tabelle A).
  • Tabelle A: In vitro Inhibition der menschlichen Aromatase
    Figure 00270001
  • IN VIVO INHIBITION DER AROMATASE
  • Aromatase ist das steroidogene Enzym, das für die Biosynthese von Östradiol, dem wichtigsten weiblichen Sexualhormon unter den Östrogenen, verantwortlich ist. Bei der Ratte wird in einem speziellen Zeitraum während des 4-Tage-Zyklus Östradiol in hoch zirkulierenden Mengen physiologisch synthetisiert: es ist der so genannte präovulatorische Anstieg, der am Nachmittag des Proöstrus gerade vor dem Eisprung stattfindet, welcher sich während der Nacht zwischen den proöstrischen und östrischen Phasen ereignet. Ein sensibles physiologisches Modell zur in vivo Abschätzung der Aromataseinhibition wurde entwickelt, basierend auf der Inhibition dieses präovulatorischen Anstiegs der Östradiolspiegeln.
  • Erwachsene weibliche Wistar Ratten werden auf einen regelmäßigen 4-Tages Zyklus hin durch tägliche vaginale Abstrichuntersuchung überwacht; nach 2 oder 3 regulären Zyklen, werden die Tiere durch eine einzelne orale Verabreichung einer sehr gering abweichenden Dosis von 10 Mikrogramm/kg in einem 4 ml/kg Volumen um etwa 04:00 Uhr nachmittags in der Zwischenbrunstperiode behandelt, d.h. an dem Tag vor dem Proöstrus. Genau 24 Stunden später werden Aortenblutproben unter mit Gas induzierter Narkose entnommen. Plasma-Ostradiolspiegel werden durch Radioimmunoassay mit im Handel erhältlichen Kits (Diagnostic Systems Laboratories, Webster, Texas, U.S.A.) gemessen. Kontroll- und Testgruppen bestehen gewöhnlich aus 7 bis 10 Ratten, abhängig von der Zahl der regulär zyklisierenden Ratten, um unter den Studiengruppen zu verteilen. Ergebnisse werden in pg/ml und dann in %-Inhibition ausgedrückt, unter Berücksichtigung der Östradiolspiegel der Kontrolltiere, die nur das orale Vehikel als 100% Bezug erhalten, um Vergleiche zwischen den verschiedenen unabhängigen Studien zu erlauben, da der präovulatorische Anstiegspiegel in jeder Kontrollgruppe von einer Studie zur nächsten zwischen etwa 25 bis 40 pg/ml variieren kann.
  • Tabelle B: in vivo Inhibition der Aromatase
    Figure 00280001
  • Es ist ersichtlich, dass Verbindungen, die innerhalb der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung fallen, aufgrund der in vivo Inhibition der Aromatase eine leicht oder deutlich höhere Inhibition der Östradiolbiosynthese als YM 511, verwendet als struktureller Bezug auf N-Triazol (Okada et al., Chem Pharm Bull, 1996, 44: 1871–1879) oder Anastrozol, einer Standard Antiaromatase, welche bereits therapeutisch verwendet wird, verursachen. Die Verbindungen, die innerhalb der allgemeinen Formel (I) fallen, stellen so eine beträchtliche Verbesserung gegenüber den letzteren Substanzen dar.
  • In vivo Daten (Tabelle B) korrelierten nicht vollkommen mit in vitro Daten (Tabelle A), aber im Großen und Ganzen genommen deuten beide biologischen Ergebnisreihen an, dass die Serien der 1-N-Phenylamino-1H-imidazolderivate gemäß der vorliegenden Erfindung zahlreiche nanomolare und subnanomolare Inhibitoren der Aromatase ergeben, unter welchen mehrere eine wirksame in vivo Inhibition der Östrogenbiosynthese ausüben. Diese Verbindungen sind daher nützlich, pathologischen oder physiologischen östrogenabhängigen Mechanismen, vorzugsweise bei Frauen (Frauen oder weiblichen Tieren) aber auch bei Männern (Männern oder männlichen Tieren) entgegenzuarbeiten oder zu steuern.

Claims (13)

  1. Imidazolderivat der Formel (I):
    Figure 00300001
    und Säureadditionssalze, Solvate und stereoisomere Formen davon, wobei: • R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl darstellen; • n gleich 0, 1 oder 2 ist; • R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Acyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Carboxamido darstellen; • R3 und R6 zusammen mit dem Phenylring, der sie trägt, auch einen Benzofuran- oder einen N-Methylbenzotriazolrest bilden können.
  2. Derivat gemäß Anspruch 1, wobei: • n gleich 0 oder 1 ist; • R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl darstellen; • R3 Cyano oder Trifluormethyl darstellt; • R4 ein Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfonyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl darstellt; • R5 ein Wasserstoffatom, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy oder Trifluormethyl darstellt; • R6 ein Wasserstoffatom darstellt; • oder R3 und R6 zusammen mit dem Phenylring, der sie trägt, einen N-Methylbenzotriazolrest darstellen; und Säureadditionssalze, Solvate und stereoisomere Formen davon.
  3. Derivat gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei: • n gleich 0 oder 1 ist; • R1, R2 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen; • R4 Halogen, Cyano oder Trifluormethyl darstellt; und Säureadditionssalze, Solvate und stereoisomere Formen davon.
  4. Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 Cyano ist; und Säureadditionssalze, Solvate und stereoisomere Formen davon.
  5. Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder Trifluormethyl darstellt; und Säureadditionssalze, Solvate und stereoisomere Formen davon.
  6. Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei n gleich 1 ist; und Säureadditionssalze, Solvate und stereoisomere Formen davon.
  7. Arzneimittel, umfassend ein Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, welches eine Aromatoseinhibitor-Zusammensetzung ist.
  9. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 oder 8, umfassend 0,1 bis 400 mg des Derivats.
  10. Verwendung eines Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von östrogenabhängigen Störungen, wobei das Derivat gegebenenfalls mit einem sexualendokrinen Therapeutikum kombiniert wird.
  11. Verwendung eines Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Regelung oder Steuerung von reproduktiven Funktionen, wie Fruchtbarkeit beim Mann oder bei der Frau, Schwangerschaft, Abtreibung oder Entbindung, wobei das Derivat gegebenenfalls mit einem LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten, einem östroprogestativen Kontrazeptivum, einem Progestin, Anti-Progestin oder Prostaglandin kombiniert wird.
  12. Verwendung eines Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von gutartigen oder bösartigen Erkrankungen der Brust, der Gebärmutter oder der Eierstöcke, wobei das Derivat gegebenenfalls mit einem Anti-Östrogen, Progestin oder einem LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten kombiniert wird.
  13. Verwendung eines Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von gutartigen oder bösartigen Erkrankungen der Prostata oder der Hoden, wobei das Derivat gegebenenfalls mit einem Anti-Androgen, Progestin, Lyase-Inhibitor oder einem LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten kombiniert wird.
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