NO330337B1 - 1-N-fenylamino-1H-imidazolderivat, farmasoytiske preparater inneholdende dem samt anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for behandling eller forbygging av sykdom - Google Patents

1-N-fenylamino-1H-imidazolderivat, farmasoytiske preparater inneholdende dem samt anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for behandling eller forbygging av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO330337B1
NO330337B1 NO20052780A NO20052780A NO330337B1 NO 330337 B1 NO330337 B1 NO 330337B1 NO 20052780 A NO20052780 A NO 20052780A NO 20052780 A NO20052780 A NO 20052780A NO 330337 B1 NO330337 B1 NO 330337B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid addition
derivative
derivative according
cyano
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
NO20052780A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052780L (no
Inventor
Paule Bonnet
Remi Delansorne
Denis Carniato
Jean Lafay
Jean-Claude Pascal
Nathalie Adje
Original Assignee
Theramex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP02293107A external-priority patent/EP1431292A1/en
Application filed by Theramex filed Critical Theramex
Publication of NO20052780L publication Critical patent/NO20052780L/no
Publication of NO330337B1 publication Critical patent/NO330337B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår imidazolderivater med formelen: hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6 og n er som definert i beskrivelsen. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende disse derivater og anvendelse av disse.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 1-N-fenylamino-lH-imidazolderivater, farmasøytiske preparater inneholdende dem samt anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for behanling eller forebygging av sykdom.
Aromatase er det fysiologiske enzym som er ansvarlig for den spesifikke omdannelse av androgener så som androstenedion eller testosteron til henholdsvis østrogener så som østron og østradiol (Simpson ER et al., Endocrine Reviews, 1994, 15: 342-355). Hemning av aromatase er derfor en valgbar strategi for å gripe inn i normale eller patologisk østrogen-fremkalte eller østrogen-avhengige biologisk prosesser så som kvinnelig seksuell differensiering, eggløsning, implantasjon, graviditet, bryst- og endometrial celleproliferasjon så vel som regulering av spermatogenese eller prostata celleproliferasjon i mannlige eller ved ikke-reproduktive funksjoner så som bendannelse eller immun T-celle- og cytokin-balanse (Simpson ER et al., Recent Progress in Hormone Reserach, 1997, 52: 185-213 og hele volumet av Endocrine Related Cancer (1999, volum 6, n° 2) og Breast Cancer Reserach Treatment (1998, volum 49, supplement n° 1)).
Et stort antall azolderivater er kjent som antifungale midler. Noen imidazol eller triazolderivater er allerede beskrevet som inhibitorer av aromatase-enzymet. Generelt er imidazolenyl- eller triazolylgruppen forbundet med aromatiske ringer som i letrozol (EP-A-236 940; Lamb HM og Adkins JC, Drugs, 1998, 56: 1125-1140): eller anastrozol (EP-A-296 749; Wiseman LR og Adkins JC, Drugs Aging, 1998,13: 321-332):
Imidazoler eller triazoler bundet via en metylengruppe til en benzotriazol er beskrevet i EP-A-293 978:
Diterbutylfenoler som har en N-amino-imidazolgruppe i para stilling er beskrevet i US patent 4.908.363 og er angitt å ha infiammasjon-hemmende og ødem-hemmende egenskaper:
Senere har M. OKADA et al. (Chem. Pharm. Bull, 44 (10), 1996, 1871-1879) beskrevet en serie av [4-(bromfenylmetyl)-4-(cyanofenyl)amino]-azoler og deres azin-analoger:
Det er nå funnet at imidazolderivater som alltid inneholder en l-[N-fenylamino]-gruppe demonstrerer en uventet høy potens for å hemme aromatase.
Følgelig er et formål ifølge foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe 1-[N-fenylamino]imidazolderivater som er kraftige aromataseinhibitorer.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat inneholdende, som aktiv bestanddel, et l-[N-fenylamino]imidazolderivat som vist nedenfor eller en farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt derav.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe anvendelse av et 1-[N-fenylamino]-imidazolderivat for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av forskjellige sykdommer og for behandling av reproduktive funksjoner hos kvinner og men så vel som i ville dyr og husdyr av hunkjønn og hannkjønn. l-[N-fenylamino]imidazolderivater ifølge foreliggende oppfinnelse er representert ved den følgende generelle formel (I):
og syreaddisjonssalter, solvater og stereoisomere former derav, hvor: • Ri og R2 hver er uavhengig hydrogen, en (Ci-C6)alkyl eller en (C3-Cg)cykloalkyl;
n = 0,1,2;
R-3, Pv4, R-s og Pv6 hver er uavhengig hydrogen eller en (Ci-C6)alkyl, halogen,
cyano, (Ci-C6)alkoksy, trifluormetyl, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylsulfonyl, sulfonamido, acyl, (Ci-C6)alkoksykarbonyl eller karboksamidogruppe;
R-3 og Rékan også danne en benzofuran eller en N-metylbenzotriazol sammen med fenylringen som bærer dem.
I beskrivelsen og kravene er betegnelsen "(Ci-C6)alkyl" forstått som betydning: en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede som har 1 til 6 karbonatomer. En (Ci-C6)alkylrest er for eksempel en metyl-, etyl- propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, pentyl-, isopentyl- eller heksylrest.
Betegnelsen "halogen" er forstått som betydning klor-, brom-, jod- eller fluoratom. Betegnelsen "(C3-C8)cykloalkyl" er forstått som betydning et mettet monocyklisk hydrokarbon som har 3 til 8 karbonatomer. En (C3-C8)cykloalkylrest er for eksempel en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, cykloheptyl- eller cyklooktylrest. Betegnelsen "(Ci-C6)alkoksy" er forstått som betydning en gruppe OR hvor R er en (Ci-C6)alkyl som definert ovenfor. En (Ci-C6)alkoksyrest er for eksempel en metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, tert-butoksy-, n-pentyloksy- eller isopentyloksyrest.
Betegnelsen "acyl" er forstått som betydningen en
gruppe der R' er
hydrogen eller en (Ci-Ce)alkyl som definert ovenfor.
Forbindelser med formel (I) danner syreaddisjonssalter, for eksempel med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre eller med organiske karboksylsyrer så som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre og metansulfonsyre.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor:
• n er 0 eller 1; • Ri og R2hver er uavhengig hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; • R3er cyano eller trifluormetyl; • R4er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, halogen, cyano, (Ci-C6)alkoksy, trifluormetyl, (Ci-C6)alkyltio, (d-C6)alkylsulfonyl eller (d-C6)alkoksykarbonyl; • R5er hydrogen, halogen, (Ci-C6)alkoksy eller trifluormetyl; • R-6er hydrogen;
• eller R3og Re danner en N-metylbenzotriazol sammen med fenylringen.
Også foretrukket er forbindelsene med formel (I) hvor:
• n er 0 eller 1; • Ri, R2og R6hver er hydrogen;
• R4er halogen, cyano eller trifluormetyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor R3er cyano; de hvor R5er hydrogen eller trifluormetyl; og de hvor n er 1.
Verdifull forbindelser er valgt fira gruppen bestående av: 4-[N-( 1 H-imidazol-1 -y l)-N-(4-trifluormety lfeny lmetyl)amino]benzonitril, 4-[N-( 1 H-imidazol-1 -y l)-N-(4-klorfenylmetyl)amino]benzonitril,
4-[N-( 1 H-imidazol-1-yl)-N-(4-cyanofenylmetyl)amino]benzonitril, 4,4'- [N-( 1 H-imidazol-1 -yl) amino]bis -benzonitril,
4-[N-( 1 H-imidazol-1 -y l)-N-(4-fluorfenylmetyl)amino]benzonitril, 4-[N-(l H-imidazol-l-yl)-N-(3,4-difluorfenylmetyl)amino]benzonitril og syreaddisjonssaltene, solvater eller stereoisomere former derav.
I kraft av deres evne til å hemme aromatase og således til å uttømme alle kilder for endogene østrogener kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes alene eller i kombinasjon med andre aktive bestanddeler for behandlingen eller forebygging av hvilken som helst østrogen-avhengig lidelse eller for håndtering av østrogen-regulerte reproduktive funksjoner hos mennesker så vel som i ville dyr og husdyr.
I brystene som er sensitive mål for østrogen-stimulert proliferasjon og/eller differensiering er inhibering av aromatase spesielt anvendelige for behandling eller forebygging av godartede brystsykdommer hos kvinner, gynekomasti hos men og ved godartede eller ondartede brysttumorer med eller uten metastase både hos men og kvinner (Brodie AM og Njar VC, Steroids, 2000, 65: 171-179; Pritchard Kl, Cancer, 2000, 85, suppl 12: 3065-3072) eller hos ville og tamme husdyr av hankjønn eller hunkjønn.
På grunn av østrogeners betydning i mekanismene for eggløsning, implantasjon og graviditet kan inhibitorer av aromatase ifølge oppfinnelsen henholdsvis anvendes for kontraseptive, kontragestive eller abortive formål hos kvinner (Njar VC og Brodie AM, Drugs, 1999, 58: 233-255) så vel som hos ville og tamme husdyr av hunkjønn.
Livmoren er et annet reproduksjonsorgan som er mottagelig for østrogen stimulering. Hemning av aromatase er derfor også anvendelig for å behandle eller forebygge endometriose, godartede livmorsykdommer eller godartede eller ondartede livmortumorer med eller uten metastase hos kvinner (Njar VC og Brodie AM, Drugs, 1999, 58: 233-255) eller i kvinnelig husdyr.
I eggstokkene, som er den fysiologiske kilde for østrogen, kan inhibitorer av aromatase anvendes for å behandle unormal eller for tidlig eggstokk-østrogenproduksjon så som henholdsvis polysystisk-eggstokksyndrom eller tidlig utviklet pubertet (Bulun et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 1997, 61: 133-139). Eggstokk- så vel som ikke-eggstokk-, men østrogen-produserende godartede eller ondartede tumorer med eller uten metastase (Sasano H og Harada N, Endocrine Reviews, 1998, 19: 593-607), kan også nyte godt av behandling med aromatase-inhibitorer.
I hanner er også prostata- og testikkelvev mottagelig for østrogen stimulering (Abney TIL, Steroids, 1999, 64: 610-617; Carreau S et al, Int J Androl, 1999,22: 133-138). Derfor kan aromataseinhibitorer anvendes for å behandle eller for å forebygge godartede (Sciarra F og Toscano V, Archiv Androl, 2000, 44: 213-220) eller ondartede prostatatumorer med eller uten metastase (Auclerc G et al., Oncologist, 2000, 5: 36-44) eller for å behandle, forebygge eller kontrollere spermatogenesefunksjoner eller feilfunksjoner hos men så vel som i ville eller tamme dyr av hankjønn.
Østrogener er også kjent for å inngå i regulering av benomsetning. Derfor kan aromatase-inhibitorer være anvendelige alene eller i kombinasjon med andre antiresorbtive eller proøsterogen-midler for behandling eller forebygging av benlidelser i henhold til passende terapeutisk sekvenser eller regimer.
I tillegg er østrogener involvert i regulering av balansen mellom Thi- og Tli2-dominerende immune funksjoner og kan derfor være anvendelige for behandling eller forebygging av kjønnsavhengige autoimmune sykdommer så som lupus, multippel sklerose og revmatoid artritt.
Når forbindelsene med formel (I) blir administrert for behandling eller forebygging av østrogen-avhengige lidelser kan de kombineres med én eller flere andre seksuelle endokrinterapeutiske midler. I tilfellet av kontroll eller styring av reproduktive funksjoner så som mannlig eller kvinnelig fruktbarhet, graviditet, abort eller fødsler kan forbindelsene med formel (I) kombineres med for eksempel en LH-RH-agonist eller antagonist, et østroprogestativt prevensjonsmiddel, et progestin, en anti-progestin eller en prostaglandin. Når forbindelsene med formel (I) er ment for behandling eller forebygging av godartede eller ondartede sykdommer i brystet, livmoren eller eggstokken kan de kombineres med f.eks. en anti-østrogen, en progestin eller en LH-RH-agonist eller antagonist. I tilfellet av behandling eller forebygging av godartede eller ondartede sykdommer i prostata eller testiklene (testenis) kan forbindelsene med formel (I) kombineres med for eksempel en antiandrogen, et progestin, en lyaseinhibitor eller en LH-RH-agonist eller antagonist. Betegnelsen "kombinert" refererer her til hvilken som helst protokoll for samadministrering av en forbindelse med formel (I), og én eller flere andre farmasøytiske substanser, uavhengig av tidspunktet for administrering og variasjonen av dose over tid for hvilken som helst av substansene. Samadministreringen kan for eksempel være parallell eller sekvensiell.
Oppfinnelsen angår således også anvendelse av forbindelsene over for fremstilling av medikament for behandling eller forebygging av ovennevnte sykdommer omfattende administreringen av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eventuelt i kombinasjon med en annen aktiv bestanddel, til et individ med behov for dette.
For behandlingen/forebygging av hvilken som helst av disse sykdommer kan forbindelsene med formel (I) administreres for eksempel oralt, topisk, parenteralt, i doseenhetsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer og bærere. Disse doseformer er gitt som eksempler, men andre doseformer kan utvikles av fagfolk på området for formulering og for administrering av forbindelsene med formel (I). Betegnelsen parenteral som anvendt her omfatter subkutan injeksjon, intravenøs, intramuskulær og intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker. I tillegg til behandling av mennesker er forbindelsene over effektive ved behandling av varmblodige dyr så som mus, rotter, hester, kveg sauer, hunder og katter.
De farmasøytiske preparater inneholdende den aktive bestanddel kan være i en form egnet for oral anvendelse for eksempel som tabletter, trasjéer, pastiller, vandige eller oljeaktige
suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granulater, emulsjoner, harde eller myke kapsler eller siruper eller eliksirer. Preparater ment for oral anvendelse kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode kjent på området for fremstilling av farmasøytiske preparater og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsstoffer, smaksgivende stoffer, fargestoffer og konserveirngsmidler for å gi farmasøytisk elegante og tiltalende preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer som er egnet for
fremstilling av tabletter. Disse tilsetningsstoffer kan for eksempel være inerte fortynningsmidler, så som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings og desintegreringsmidler, for eksempel maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, for eksempel stivelse, gelatin eller akasie og smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagt eller de kan belegges ved kjente teknikker til forsinket desintegrering og absorpsjon i mave-tarm-kanalen og derved gi en forlenget virkning over en lengre periode. Et tidsforsinkende materiale så som glyceryl-monostearat eller glyceryl-distearat kan for eksempel anvendes. De kan også belegges by teknikken beskrevet i U.S. Patenter 4,256,108; 4,166,452 og 4,265,874 for å danne osmotiske terapeutiske tabletter for kontrollert frigjøring.
Formuleringer for oral anvendelse kan også lages som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med et inert fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddelen blir blandet med vann eller et oljemedium, for eksempel jordnøttolje, flytende parafin eller
olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder den aktive bestanddel i blanding med tilsetningsstoffer egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike tilsetningsstoffer er suspenderingsmidler, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragant og gummi akasie; dispergerings eller fuktemidler, for eksempel et naturlig forekommende fosfatid, så som lecitin eller kondensasjonsprodukter av en alkylenoksyd med fettsyrer, for eksempel polyoksyetylenstearat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadecaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fira fettsyrer og en heksitol så som polyoksyetylensorbitolmonooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol-anhydrider, for eksempel polyetylensorbitanmonooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler for eksempel etyl- eller n-propyl-, p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargestoffer, ett eller flere smaksgivende stoffer og ett eller flere søtningsmidler, så som sukrose, sakkarin eller aspartam.
Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, for eksempel jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje eller i mineralolje så som flytende parafin. De oljeaktige suspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, for eksempel bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler så som de angitt ovenfor og smaksgivende midler kan tilsettes for å gi et tiltalende oralt preparat. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en anti-oksydant så som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granulater egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med en dispergerings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ovenfor. Ytterligere tilsetningsmidler, for eksempel søtning, aroma og fargemidler kan også være til stede. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også være i form av en olje-i-vann emulsjon. Den oljeaktige fasen kan være en vegetabilsk olje, for eksempel olivenolje eller jordnøttolje eller en mineralolje, for eksempel flytende parafin eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende fosfatider, for eksempel soyabønne, lecitin og estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, for eksempel sorbitanmonooleat og kondensasjonsprodukter av de nevnte partielle estere med etylenoksyd, for eksempel polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings og smaksmidler.
De farmasøytiske preparater kan være i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til kjent teknikk ved anvendelse av de egnede dispergerings eller fuktemidler og suspenderingsmidler som er nevnt ovenfor. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt-akseptabelt fortynningsmiddel eller løsemiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable konstituenter og løsemidler som kan anvendes er vann, Ringers løsning og isotonisk natriumkloridløsning. I tillegg er sterile, stabiliserte (fixed) oljer konvensjonelt anvendt som løsemiddel eller suspenderingsmedium. For dette formål kan hvilken som helst blanding av stabiliserte oljer anvendes inklusive syntetiske mono- eller diglycerider. I tillegg finner fettsyrer så som oleinsyre anvendelse ved fremstilling av injiserbare preparater.
Dosenivåer fra ca. 0,0001 mg til ca. 20 mg/kg kroppsvekt pr. dag er anvendelige ved behandling av de ovenfor angitt tilstander eller alternativt ca. 0,1 mg til ca. 2000 mg pr. pasient pr. dag.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å fremstille en enkel doseform vil variere avhengig av verten som behandles og den spesielle administreringsmetode. Doseenhetsformer vil generelt inneholde mellom fra 0,1 mg til 400 mg, fortrinnsvis fra 1 mg til 100 mg, av aktiv bestanddel, typisk 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg eller 400 mg.
Det vil imidlertid forstås at det spesifikke dosenivå for hvilken som helst spesiell pasient vil avhenge av en rekke faktorer inklusive alderen, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, tid for administrering, administreringsvei, utskillingshastighet, medikamentkombinasjon og alvorlighetsgraden av den spesielle sykdom som gjennomgår terapi. 1-N-fenyl-amino-lH-imidazolderivater med formel (I) ifølge oppfinnelsen og deres syreaddisjonssalter kan fremstilles som vist i det generelle skjema 1. I henhold til skjema 1 blir anilinderivat (1) kondensert med aldehydet med formel (2) og imin-mellomproduktet blir redusert med natrium-borhydrid eller hydrogenert ved anvendelse av palladium eller platinaoksyd som katalysator, hvilket gir N,N-disubstituert anilin (3). Nevnte anilin (3) kan også fremstilles ved omsetning av et halogenderivat (8) med et anilin med formel (1).
N,N-disubstituert anilin (3) blir omdannet til dens nitrosoderivat ved anvendelse av standard betingelser, deretter redusert, hvilket gir 1,1-disubstituert hydrazin med formel (4).
Alternativt kan 1,1-disubstituert hydrazin (4) fremstilles ved selektiv N-alkylering av en forbindelse med formel (7) med en forbindelse med formel (8) ved anvendelse av betingelsene beskrevet av U. LERCH og J. KONIG ( Synthesis, 1983,2,157-8).
Deretter gir kondensering av (4) med en dialkyloksy-alkyl-isotiocyanatderivat eller et etylendioksy-alkyl-isocyanatderivat, tiosemikarbazid (5) som blir omdannet til 1-amino-imidazol-2-tion (6) ved behandling med en syre som eddiksyre eller svovelsyre. Desulfurisering av (6) i eddiksyre i følge betingelsene beskrevet av S. GRIVAS og E. RONNE i Acta Chemica Scandinavia, 1995, 49, 225-229, gir det endelige 1-N-fenylamino-lH-imidazolderivat (I), som eventuelt blir omdannet til én av dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Alternativt kan forbindelse (I) hvor R3eller Réer en elektron-tiltrekkende gruppe oppnås ved kondensering av N-imidazoloanilin (9) med halogenderivatet (8).
De følgende eksempler og tester skal illustrere oppfinnelsen.
FREMSTILLING AV N-ALKYLANILINER (3)
EKSEMPEL 1
N-(4-klorfenylmetyl)-4-cyanoanilin
Til en løsning av 4-klorbenzaldehyd (35,69 g, 0,253 mol) i absolutt etanol (250 ml) ble porsjonsvis tilsatt 4-aminobenzonitril (30 g, 0,253 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, fellingen ble filtrert, vasket med eter og hellet over i en 1/1 blanding av THF/etanol (250 ml). Den resulterende suspensjonen ble is-avkjølt, NaBUt(4,8 g, 0,127 mol) ble porsjonsvis tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 0,75 timer. Etter tilsetning av eddiksyre (3 ml) og vann (500 ml) ble fellingen filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir et hvitt, fast stoff (51,27 g, 84 %), Sm.p. 130°C.
<]>H-NMR (CDCb): 4,35 (d, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,20-7,50 (m, 6H)
Ved anvendelse av samme prosedyre men ved å erstatte 4-klorbenzaldehyd med
- 4-metoksybenzaldehyd,
- 3-fluor-4-metoksybenzaldehyd,
ble henholdsvis
- 4-cyano-N-(4-metoksyfenylmetyl)anilin (Sm.p. 109°C) og
- 4-cyano-N-(3-fluor-4-metoksyfenylmetyl)anilin (Sm.p. 108°C)
oppnådd.
EKSEMPEL 2
4-cyano-N-(4-metylfenylmetyl)anilin
En blanding av p-tolualdehyd (40,68 g, 0,338 mol), 4-aminobenzonitril (40 g, 0,338 mol) og 5 % Pd/C (4 g) i absolutt etanol (300 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid, filtrert på celite og konsentrert til tørrhet. Krystallisering fra etanol ga et hvitt, fast stoff (74,9 g, 99 %), Sm.p. 100°C.
'H-NMR (CDCI3): 2,35 (s, 3H), 4,3 (d, 2H), 4,7 (s, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,35 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme prosedyre men ved å erstatte p-tolualdehyd med
- 4-cyanobenzaldehyd,
- 3,4-dimetoksybenzaldehyd,
ble henholdsvis
- 4-cyano-N-(4-cyanofenylmetyl)anilin (Sm.p. 156°C) og
- 4-cyano-N-(3, 4-dimetoksyfenylmetyl)anilin (Sm.p. 150°C)
oppnådd.
FREMSTILLING AV N, N-DISUBSTITUERTE HYDRAZINER (4)
Disse blir generelt fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Tetrahedron 1982, 38(3): 419-423 og Organic Functional Group Preparations 1968,1: 374-376.
EKSEMPEL 3
N1 -(4-klorfenylmetyl)-NI -(4-cyanofenyl)hydrazin
Til en is-avkjølt suspensjon av 4-cyano-N-(4-klorfenylmetyl)anilin (30 g, 0,125 mol) i 2 N H2SO4(150 ml) ble tilsatt en løsning av natriumnitritt (9,48 g, 0,137 mol) i vann (30 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. En løsning av natriumnitritt (9,48 g, 0,137 mol) i vann (30 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt natten over. En løsning av natriumnitritt (6,6 g, 0,095 mol) i vann (20 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter ekstraksjon med etylacetat ble den organiske fasen vasket suksessivt med en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, vann, saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum, hvilket gir et hvitt, fast stoff (30,5
g). Til en suspensjon av det resulterende faste stoffet i en blanding av eter (60 ml), AcOH (60 ml) og vann (60 ml), ble tilsatt sinkpulver (24,5 g, 0,375 mol) med en slik hastighet at
temperaturen ble holdt under 35° C. Blandingen ble rørt i 2 timer. AcOH (60 ml), vann (60 ml) og sink (6 g) ble tilsatt og røringen fortsatte i 0,5 time. Etter tilsetning av eter (200 ml) ble reaksjonsblandingen filtrert, det uorganiske materialet ble vasket med etylacetat, produktet ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble vasket med vann, saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsemidlene ble konsentrert under vakuum og omkrystallisering fira diisopropyleter ga et fast stoff (18,78 g, 58 %), Sm.p. 90° C.<]>H-NMR (CDCb): 3,75 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,49 (d,2H).
Ved anvendelse av samme prosedyre men ved å erstatte 4-cyano-N-(4-klorfenylmetyi)anilin med
- 4-cyano-N-(4-metoksyfenylmetyl)anilin,
- 4-cyano-N-(3-fluor-4-metoksyfenylmetyl)anilin,
- 4-cyano-N-(4-metylfenylmetyl)anilin,
- 4-cyano-N-(4-cyanofenylmetyl)anilin,
- 4-cyano-N-(3, 4-dimetoksyfenylmetyl)anilin,
- 4-brom-N-(4-cyanofenylmetyl)anilin,
ble henholdsvis
- NI<->(4-metoksyfenylmetyl)-NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p. 74°C),
- NI<->(3-fluor-4-metoksyfenylmetyl)-NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p.
102°C),
- NI-(4-metylfenylmetyl )-NI-(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p. 74°C),
- N<1->(4-cyanofenylmetyl )-N<1->(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p. 215°C),
- N1-(3,4-dimetoksyfenylmetyl )-N1-(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p.
134°C)og
- NI<->(4-cyanofenylmetyl )-NI<->(4-bromfenyl)hydrazin (Sm.p. 114°C)
oppnådd.
EKSEMPEL 4
N1 -(4-trifluormetylfenylmetyl)- N1 -(4-cyanofenyl)hydrazin
I en nitrogen-atmosfære ble pulverisert natriumamid (95%, 4,8 g, 0,117 mol) innført med røring til en kolbe inneholdende THF (100 ml). Løsningen ble is-avkjølt og 4-cyano-fenylhydrazin hydroklorid (fremstilt i følge José L.Castro et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 3023-3032) (10 g, 0,058 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Isbadet ble fjernet og en strøm av nitrogen ble ført gjennom den oransje suspensjon over en periode på 1 time for å fjerne mesteparten av den oppløste ammoniakk. Under is-avkjøling ble 4-trifluormetylbenzylklorid (12 g, 0,062 mol) tilsatt og deretter ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter hellet over i vann (100 ml). Etter ekstraksjon med etylacetat ble den organiske fasen vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Utgnidning fra diisopropyleter ga et gult, fast stoff (7,5 g, 43 %), Sm.p. 98°C.
<!>H-NMR (CDCb): 3,8 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H)
Ved anvendelse av samme prosedyre men ved å erstatte 4-trifluormetylbenzylklorid med:
- 4-fluorbenzonitril,
- 4-fluorbenzylbromid,
- 4-metyltiobenzylklorid
- 3,4-difluorbenzylklorid,
-2,4-difluorbenzylklorid,
-3,5-difluorbenzylklorid,
- 4-brombenzylbromid,
ble henholdsvis
- NI<->bis-(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p. 222°C),
- NI<->(4-fluorfenylmetyl)- NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p. 114-
115°C),
- N<1->(4-metyltiofenylmetyl)-N<1->(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p. 72°C),
- NI<->(3,4-difluorfenylmetyl)-NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p. 72°C),
- NI<->(2,4-difluorfenylmetyl)-NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p. 70°C),
- NI<->(3,5-difluorfenylmetyl)-NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p. 124°C),
og
- NI<->(4-bromfenylmetyl)-NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin (Sm.p. 90°C)
oppnådd.
EKSEMPEL 4A
N1 -(4-cyanofenylmety 1)-N] -(4-metoksyfenyl)hydrazin
Klormetylbenzonitril (25 g, 164,90 mmol) ble innført med røring i en kolbe inneholdende toluen (200 ml) og trietylamin (46,40 ml, 329,80 mmol). 4-cyano-fenylhydrazin hydroklorid (fremstilt i følge José L. Castro et al, J. Med. Chem. 1994, 37, 3023-3032)
(28,80 g, 164,90 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen ble rørt 3 timer ved tilbakeløp. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, vasket med toluen (50 ml) og vann (200 ml), hvilket gir et hvitt, fast stoff (27,20 g, 65%), Sm.p.: 115°C.
<]>H-NMR (DMSO d6): 3,65 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,76 (d, 2H).
FREMSTILLING AV IMIDAZOLENER med formel (I)
EKSEMPEL 5
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-trilfuormetylfenyl)amino]benzonitril Til en kald løsning (10-15°C) av tBuOK (1,06 g, 0,00895 mol) i DMSO (18 ml) ble porsjonsvis tilsatt N-(l H-imidazol-l-yl)-4-trifluormetylanilin (1,85 g, 0,00814 mol)
(fremstilt ved desulfurisering fra tilsvarende 2,3-dihydro-lH-imidazol-2-tion, J. G. Schantl, Heterocycles, 37(3), 1873, 1994). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter ble 4-fluorbenzonitril (0,936 g, 0,00773 mol) i DMSO (18 ml) tilsatt, reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer og hellet over i vann og konsentrert natriumhydroksidløsning. Fellingen ble oppsamlet og tørket under vakuum, "flash" kromatografi på silikagel (toluen / dioksan : 7/3) og omkrystallisering fra diisopropyleter ga et fast stoff (1,6 g, 60 %), Sm.p. 104 °C.
Analyse Beregnet. : C: 62,2 ; H : 3,38 ; F : 17,36 ; N : 17,07
Funnet : C: 62,22 ; H : 3,40 ; F : 17,3 ; N : 17,1
<!>H-NMR (DMSO d6): 6,96 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,6-7,85 (m, 4H), 7,87 (s, 1H).
EKSEMPEL 6
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-trifluormetylfenylmetyl)amino]-benzonitril
a) 4-[N-(23-dihydro-lH-imidazol-l-yl-2-tion)-N-(4-tirfluormetylfenyl metyl)amino]benzonitril
Til en suspensjon av N<1->(4-trifluormetylfenylmetyl)-N<1->(4-cyanofenyl)hydrazin (7,5 g, 0,025 mol) i etanol (100 ml) ble dråpevis tilsatt 2,2-dimetoksyetylisotiocyanat (4 g, 0,027 mol) og reaksjonsblandingen ble varmet ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble løsemidlet avdampet under vakuum, den resulterende rest ble hellet over i 2N H2SO4(20 ml) og suspensjonen ble varmet ved tilbakeløp i 0,3 timer. Etter ekstraksjon med etylacetat ble den organiske fasen vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum, "flash" kromatografi på silikagel (toluen / dioksan : 8/2) og utgnidning fira diisopropyleter / etanol ga et gult, fast stoff (2,7 g, 28 %), Sm.p. 200 °C.
<]>H-NMR (DMSO d6): 5-5,4 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,7 (m, 6H).
b) 4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-trifluormetylfenylmetyl)amino]benzonitril 35 % hydrogenperoksyd (1,1 ml, 0,035 mol) ble satt dråpevis til en is-avkjølt suspensjon
av 4-[N-(2,3-dihydro-1 H-imidazol-1 -yl-2-tion)-N-(4-trifluormetylfenylmetyl)amino]benzonitril (2,7 g, 0,0072 mol) i eddiksyre (20 ml). Når TLC viste fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, regulert til pH 11 med natriumhydroksyd, behandlet med natriumhydrogensulfitt og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum, "flash" kromatografi på silikagel (toluen / etylacetat: 7/3 deretter 6/4) og omkrystallisering fra diisopropyleter ga et fast stoff (1 g, 41 %), Sm.p. 134 °C.
Analyse Beregnet. : C : 63,1 ; H : 3,8 ; N : 16,3
Funnet : C : 63,4 ; H : 3,58 ; N : 16,3
<]>H-NMR (DMSO d6): 5,15 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5-7,9 (m, 7H).
M+ = 342
Ved anvendelse av samme prosedyre men ved å erstatte NI<->(4-trifluormetylfenylmetyl)-NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin med de følgende forbindelser: - NI-(4-klorfenylmetyl)-NI-(4-cyanofenyl)hydrazin,
- NI-(4-metoksyfenylmetyl)-NI-(4-cyanofenyl)hydrazin,
- N1 -(3 -fluor-4-metoksy feny lmetyl)-N1 -(4-cy anofeny l)hydrazin,
- N1 -(4-mety lfeny lmetyl)-N1 -(4-cy anofeny l)hydrazin,
- NI-(4-cyanofenylmetyl)-NI-(4-cyanofenyl)hydrazin,
- NI-(3,4-dimetoksyfenylmetyl)-NI -(4-cyanofenyl)hydrazin,
- NI<->bis-(4-cyanofenyl)hydrazin,
- NI-(4-fluorfenylmetyl)-NI-(4-cyanofenyl)hydrazin,
- N<1->(4-metyltiofenylmetyl)-N<1->(4-cyanofenyl)hydrazin, - N1-(3,4-difluorfenylmetyl)-N1-(4-cyanofenyl)hydrazin,
- NI-(2,4-difluorfenylmetyl)-NI-(4-cyanofenyl)hydrazin,
- NI<->(3,5-difluorfenylmetyl)-NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin,
- NI<->(4-bromfenylmetyl)-NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin, - NI-(4-cyanofenylmetyl)-NI-(4-bromfenyl)hydrazin, - NI-(4-cyanofenylrnetyl)-NI-(l-metylbenzotriazol-6-yl)hydrazin,
- NI-(4-cyanofenylmetyl)-NI-(3-trilfuormetyl-4-cyanofenyl)hydrazin,
- N1 -(feny lmety 1)-N1 -(4- cyanofeny l)hydrazin, - NI-(4-cyanofenyl)-NI-(3-trifluormetyl-4-cyanofenyl)hydrazin,
- NI-(3-fluorfenylttietyl)-NI-(4-cyanofenyl)hydrazin,
- NI<->(4-metoksykarbonylfenylmetyl)-NI<->(4-cyanofenyl)hydrazin,
- NI<->(4-cyanofenyl)-NI<->(4-fluorfenyl)hydrazin,
- NI-(3-trifluormetylfenylmetyl)-NI-(4-cyanofenyl)hydrazin,
ble henholdsvis oppnådd:
EKSEMPEL 7
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-klorfenylmetyl)amino]benzonitril, hydroklorid Sm.p. 190°C
Analyse Beregnet: C : 59,15 ; H : 4,09 ; Cl: 20,54 ; N : 16,23
Funnet: C : 59,04 ; H : 3,99 ; Cl: 20,5 ; N : 16,2
<!>H-NMR (DMSO d6): 5,15 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (s, 4H), 7,75 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 9,6 (s, 1H)
EKSEMPEL 8
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-metoksyfenylmetyl)amino]benzonitril, hydroklorid Sm.p. 178°C
Analyse Beregnet: C : 63,44 ; H : 5,03 ; Cl: 10,40 ; N : 16,44
Funnet: C : 63,4 ; H : 5,01; Cl: 10,4 ; N : 16,6
<]>H-NMR (DMSO d6): 3,70 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,50 (s, 1H)
EKSEMPEL 9 4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(3-fluor-4-metoksyfenylmetyl)-amino]benzonitril, hydroklorid
Sm.p. 190°C
'H-NMR (DMSO d6): 3,80 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 7 (d, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,50 (s, 1H)
EKSEMPEL 10
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-metylfenylmetyl)amino]benzonitril Sm.p. 156°C
Analyse Beregnet: C : 74,98 ; H : 5,59 ; N : 19,43
Funnet: C : 74,55 ; H : 5,56 ; N : 19,3
<]>H-NMR (DMSO d6): 2,25 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,70 (m, 3H)
EKSEMPEL 11
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-cyanofenylmetyl)amino]benzonitril, hydroklorid Sm.p. 195°C
Analyse : Beregnet: C : 64,38 ; H : 4,2 ; Cl: 10,56 ; N : 20,86
Funnet: C : 64,31 ; H : 4,29 ; Cl: 10,6 ; N : 20,9
<]>H-NMR (DMSO d6): 5,30 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,70-8 (m, 5H), 8,17 (s, 1H), 9,7 (s, 1H)
EKSEMPEL 12
4- [N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(3,4-dimetoksyfenylmetyl)amino] benzonitril, hydroklorid Sm.p. 167°C
Analyse Beregnet: C : 61,54 ; H : 5,16 ; Cl: 9,56 ; N : 15,11
Funnet: C : 61,39 ; H : 5,13 ; Cl: 9,57 ; N : 15,1
<]>H-NMR (DMSO d6): 3,70 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5 (s, 2H), 6,65-7,15 (m, 5H), 7,75 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 9,5 (s, 1H)
EKSEMPEL 13
4,4'-[N-(lH-imidazol-l-yl)amino]bis-benzonitril, hydroklorid Sm.p. 199°C
Analyse : Beregnet: C : 63,46 ; H : 3,76 ; Cl: 11,02 ; N : 21,76
Funnet: C : 63,2 ; H : 3,81 ; Cl: 11,0 ; N : 21,9
<!>H-NMR (DMSO d6): 7,26 (d, 4H), 7,9 (s, 1H), 7,92 (d, 4H), 8,30 (s, 1H), 9,80 (s, 1H)
EKSEMPEL 14
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-fluorfenylmetyl)amino]benzonitril, hydroklorid hemihydrat
Sm.p. 176-178 °C
Analyse : Beregnet: C : 60,45 ; H : 4,48 ; F : 5,62 ; Cl: 10,5 ; N : 16,59
Funnet: C : 60,71 ; H : 4,64 ; F : 5,54 ; Cl: 10,6 ; N : 17,0<]>H-NMR (DMSO d6): 5,15 (s, 2H), 7,2 (t, 2H), 7,4 (q, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,0-7,8 (AB, 4H), 9,6 (s, 1H).
EKSEMPEL 15
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-metyltiofenylmetyl)amino]-benzoiiitril Sm.p. 128 °C
Analyse: Beregnet: C : 67,56 ; H : 5,03 ; N : 17,5 ; S : 10,02
Funnet: C : 67,12 ; H : 4,90 ; N : 17,2 ; S : 9,51
<]>H-NMR (DMSO d6): 2,4 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,15-7,3 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,7 (m, 3H).
EKSEMPEL 16
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-metylsulfonylfenylmetyl)amino]-benzonitril Sm.p. 190 °C
<]>H-NMR (DMSO d6): 3,2 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6-7,9
(m, 7H)
EKSEMPEL 17
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(3,4-dilfuorfenylmetyl)amino]benzonitril Sm.p. 132 °C
Analyse Beregnet: C : 65,86 ; H : 3,9 ; N : 18,07
Funnet: C : 65,47 ; H : 3,78 ; N : 18,1
<!>H-NMR (DMSO d6): 5,0 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,9-7,8 (m, 8H)
EKSEMPEL 18
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(2,4-difluorfenylmetyl)amino]benzonitril Sm.p. 149 °C
Analyse Beregnet: C : 65,86 ; H : 3,9 ; N : 18,07
Funnet: C : 66,0 ; H : 3,84 ; N : 18,2
<!>H-NMR (DMSO d6): 5,1 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,9-7,8 (m, 8H)
EKSEMPEL 19
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(3,5-dilfuorfenylmetyl)amino]benzonitril Sm.p. 170 °C
Analyse Beregnet: C : 65,86 ; H : 3,9 ; N : 18,07
Funnet: C : 65,73 ; H : 3,8 ; N : 18,02
<]>H-NMR (DMSO d6): 5,1 (s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7-7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,9
(s, 1H)
EKSEMPEL 20
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-bromfenylmetyl)amino]benzonitril, hydroklorid Sm.p. 125 °C
<]>H-NMR (CDCU): 5 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,85 (s, 1H)
EKSEMPEL 21
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-bromfenyl)aminometyl]benzonitril Sm.p. 138 °C
Analyse: Beregnet: C : 57,81 ; H : 3,71; N : 15,86 ; Br: 22,62
Funnet: C : 57,85 ; H : 3,7 ; N : 15,9 ; Br : 23,2
<]>H-NMR (DMSO d6): 4,85 (s, 2H), 6,5 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25-7,55 (m, 5H), 7,6 (d, 2H)
EKSEMPEL 22
4-[N-(l-metylbenzotriazol-6-yl)-N-(lH-imidazol-l-yl)aminometyl]benzonitril Sm.p. 184 °C
<]>H-NMR (DMSO d6): 4,20 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,5 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,7-7,85 (m, 3H), 7,9 (d, 1H)
EKSEMPEL 23
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-cyanofenylmetyl)amino]-3-trilfuormetylbenzonitril Sm.p. 226°C
Analyse: Beregnet: C : 62,18 ; H : 3,29 ; N : 19,08
Funnet: C : 61,89 ; H : 3,35 ; N : 18,9
<!>H-NMR (DMSO d6): 5,25 (s, 2H), 6,8-7,05 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,8 (d, 3H), 8,05 (d, 1H)
EKSEMPEL 24
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(fenylmetyl)amino]benzonitril
Sm.p. 107 °C
<!>H-NMR (DMSO d6): 5,05 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,25-7,4 (m, 6H), 7,65-7,75
(m, 3H)
EKSEMPEL 25
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-cyanofenyl)amino]-3-trifluormetylbenzonitril Sm.p. 166 °C
<!>H-NMR (DMSO d6): 7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,25 (s, 1H)
EKSEMPEL 26
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(3-fluorfenylmetyl)amino]benzonitril Sm.p. 112 °C
Analyse Beregnet: C : 69,9 ; H : 4,48 ; N : 19,18
Funnet: C : 69,38 ; H : 4,35 ; N : 19,3
<]>H-NMR (DMSO d6): 5,05 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,7-7,85 (m, 3H)
EKSEMPEL 27
Metyl 4-[N-(4-cyanofenyl)-N-(lH-imidazol-l-yl)aminometyl]benzoat
Sm.p. 178 °C
<]>H-NMR (DMSO d6): 3,85 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65-7,8 (m, 3H), 7,9 (d, 2H)
EKSEMPEL 28
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-fluorfenyl)amino]benzonitril
Sm.p. 113 °C
<!>H-NMR (DMSO d6): 6,45 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 5H), 8,2 (s, 1H)
EKSEMPEL 29
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(3-trifluormetylfenyl-metyl)amino]benzonitril Sm.p. 122 °C
<!>H-NMR (DMSO d6): 5,15 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5-7,8 (m, 7H) Ved anvendelse av samme prosedyre som i eksempel 6 men ved å erstatte 2-isocyanato-acetaldehyd dimetylacetal med:
- 2-isotiocyanatopropionaldehyd dietylacetal,
- l-isotiocyanatopropan-2-on dietylacetal,
- 2-isotiocyanatobutan-3-on dietylacetal,
ble de følgende forbindelser ble oppnådd:
EKSEMPEL 30
4-[N-(4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-N-(4-bromfenylmetyl)amino]-benzonitril Sm.p. 152 °C
Analyse : Beregnet: C : 58,9 ; H : 4,11 ; N : 15,26
Funnet: C : 58,67 ; H : 4,16 ; N : 15,3
<!>H-NMR (DMSO d6): 2,1 (s, 3H), 5 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,7(d,2H)
M+ = 366
EKSEMPEL 31
4-[N-(5-metyl-lH-imidazol-l-yl)-N-(4-bromfenylmetyl)amino]-benzonitril Sm.p. 152 °C
<]>H-NMR (CDCU): 2 (s, 3H), 4,9-5,2 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 7 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 9,25 (s, 1H)
M+ = 366
EKSEMPEL 32
4-[N-(4,5-dimetyl-lH-imidazol-l-yl)-N-(4-bromfenylmetyl)amino]-benzonitril Sm.p. 150 °C
Analyse Beregnet: C : 59,8 ; H : 4,49 ; N : 14,7
Funnet: C : 58,7 ; H : 4,41 ; N : 14,6
<!>H-NMR (DMSO d6): 1,9 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,95-5,25 (m, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,3-7,8 (m, 7H)
M+ = 380
EKSEMPEL 33
4-[N-(lH-imidazol-l-yl)-N-(4-metoksyfenyl)amino]metylbenzonitril
a) 4-[N-(2,3-dihydro- lH-imidazol- l-yl-2-tion)-N-(4-metoksyfenyl)amino] metylbenzonitril
Til en suspensjon av NI<->(4-cyanofenylmetyl)-NI<->(4-metoksyfenyl)hydrazin (27,10 g, 106,98 mmol) i etanol (250 ml) ble dråpevis tilsatt 2,2-dimetoksyetylisotiocyanat (17,30 g, 117,67 mmol) og reaksjonsblandingen ble varmet ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble løsemidlet avdampet under vakuum, den resulterende olje ble fortynnet i eddiksyre/vann (9/1, 250 ml) og suspensjonen ble varmet ved tilbakeløp i 1,5 timer og ved romtemperatur natten over. Den resulterende rest ble hellet over i vann (1400 ml) og en brun utfelling ble samlet opp. Etter utgnidning fra etanol ga det brun fast stoff et hvitt, fast stoff (9,60 g, 27 %), Sm.p.: 150 °C.
<]>H-NMR (DMSO d6): 3,70 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,75-7,00 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,80 (s, 4H).
b) 4-[N-( 1 H-imidazol-1 -yl)-N-(4-metoksy fenyl)amino]metylbenzonitril 35 % hydrogenperoksyd (1,1 ml, 0,035 mol) ble dråpevis satt til en is-avkjølt suspensjon
av 4-[N-(2,3-dihydro-1 H-imidazol-1 -yl-2-tion)-N-(4-metoksyfenyl) amino]metylbenzonitril (9,50 g, 28,24 mmol) i eddiksyre (50 ml). Når TLC viste fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, regulert til pH 11 med natriumhydroksyd, behandlet med natriumhydrogensulfitt og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum, "flash" kromatografi på silikagel (toluen / dioksan : 6/4) ga en ren oransje olje (5,80 g, 67 %).
<]>H-NMR (DMSO d6): 3,70 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 6,60-7,00 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,78 (d, 2H).
Krystallisering fra saltsyre etanol ga hvite krystaller (5,70 g, 66 %)
Sm.p.: 207°C
<]>H-NMR (DMSO d6): 3,70 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
BIOLOGISK TEST RESULTATER
In vitro testing
JEG-3 cellelinjen, avledet fra et menneskes placental-choriokarsinom, er meget rik på humant aromatase (Bahn RS et al., J Clin Endocrinol Metab, 1981, 52: 447-450) og dermed et anvendelige praktisk biologisk system for å screene og å evaluere antatte aromatase-inhibitorer in vitro (Yue W og Brodie AM, J Steroid Biochem Mol Biol, 1997, 63: 317-328). Lagrede JEG-3-celler blir dyrket til det oppnås 80 % sammenløp som monolag i plastkolber i minimalt Eagles medium med 1 g/l glukose og 10 % dekomplementert føtalt kalveserum ved pH 7,4 og 37° C, under 5 % CO2atmosfære. 24 timer før aromatase-aktivitetsmålingen blir så JEG-3-celler fordelt for utsåing i 96-brønners mikroplater (60,000 til 100,000 levedyktig celler i 100 ul dyrkningsmedium pr. brønn); 24 timer senere blir mikroplatene skyllet og friskt medium inneholdende det radioaktive aromatase substrat (ip-<3>H-androstenedion, 10 nM) tilsatt sammen med testforbindelser løst i 1 % dimetylsulfoksyd i en testkonsentrasjonsområde på mellom 10"n og 10"<4>M i et totalt volum på 150 ul.
To timer etter starten av inkuberingen blir 100 (il av supernatantene overført til en tilsvarende ny 96-brønners mikroplate. En løsning av dekstran-belagt aktivt karbon (1 %) blir tilsatt i hver brønn (100 ul/brønn); etter henstand i 10 minutter på is blir mikroplatene sentrifugert (1500 g) i ytterligere 10 minutter ved 4°C. Alle steroider, inklusive det radioaktive substrat og de nylige biosyntetiserte østrogener, fanges gjennom komplekser på det aktive karbon; bare 3H-vann spesifikt dannet under aromatiseringen av 1P-<3>H-androstendion som involverer et spesifikt oksidativt trinn som fører til fjerning av ip-<3>H, forblir i supernatanten på dette stadium. Etter overføring til en ny tilsvarende 96-brønners mikroplate ble de 100 (il supernatanter tilsatt scintillasjonstellingsvæske (200 (il/brønn) for P-radioaktivitet måling ned en Mikrobeta Pluss 1450 mikroplate Counter (Wallac, F.EKS.
&G).
I en parallell prosess blir aromatase-reaksjonen stanset i celle-inneholdende mikroplater ved destruksjon og oppløsning av JEG-3-celler i en 10 mM etylendiamintetraacetatløsning ved pH 12,3. Deretter blir DNA målt med en standard fluorimetrisk metode ved anvendelse av en Hoechst 33258 fluorchrome og et Victor<2>(Wallac, F.EKS. & G) mikroplate fluorimeter.
Tilslutt utrykkes aromatase-aktiviteten i fmol/ug DNA over 2 timer og aromatase-hemning i prosentdel av kontrollinkubering uten inhibitorer. En ikke lineær tilpassningsanalyse av % hemning plottet mot konsentrasjon tillater bestemmelse av 50 % hemmende konsentrasjon (IC50): den laveste IC50svarer til den kraftigste inhibitorer (Tabell A).
HEMNING AV AROMATASE IN VIVO
Aromatase er det steroidogene enzym som er ansvarlig for biosyntesen av østradiol som er det viktigste kvinnelige kjønnshormon blant østrogenene. I rotter syntetiseres østradiol fysiologisk til høye sirkulerende nivåer i en spesiell periode under den 4-dagers østrogensyklusen: det er den såkalte føreggløsningsbølge som foregår på slutten av den proøstrogene fasen, like før eggløsningen som forekommer til slutt mellom de proøstrogene og østrogene faser. En sensitiv fysiologisk modell for in vivo evaluering av aromatase-hemning ble utviklet basert på hemning av denne føreggløsningsbølge av østradiolnivåer.
Voksne Wistar rotter av hunnkjønn ble overvåket for regulære 4-dagers østrogensykler ved daglige vaginal utstryksundersøkelser (smear); etter 2 eller 3 regulære sykler behandles dyr med en enkel oral administrering av den svært lave diskriminative dose på 10 mikrogram/kg i et 4 ml/kg volum rundt klokken 16:00 på diestrus, dvs. på dagen før den proøstrogene fasen. Eksakt 24 timer senere ble det tatt blodprøver av hjertepulsåren under gassformig anestesi. Plasmaøstradiol-nivåer blir målt ved radioimmunoforsøk med kommersielt tilgjengelige sett (Diagnostic Systems Laboratories, Webster, Texas, U. S. A.). Kontroll- og testgrupper består normalt av 7 til 10 rotter avhengig av antallet rotter med regelmessig syklus til fordeling i forsøksgrupper. Resultater uttryktes i pg/ml og deretter i % av hemning ved å ta østradiolnivåene av kontrolldyr som mottar kun oral konstituent som 100 % referanse for å tillate sammenligninger mellom forskjellig uavhengig undersøkelser, siden føreggløsningsbølge-nivået kan variere i hver kontroll gruppe fra ét forsøk til neste mellom ca. 25 til 40 pg/ml.
Ifølge foreliggende oppfinnelse kan det sees at forbindelser av type som er omfattet av den generelle formel (I) fremkaller en lett eller markert høyere hemning av østradiol biosyntese på grunn av hemning av aromatase in vivo enn YM 511 referert som en strukturell referanse for N-triazol (Okada et al, Chem Pharm Bull, 1996, 44: 1871-1879) eller anastrozol, en standard antiaromatase som allerede anvendes terapeutisk. Forbindelsene av type som er omfattet av den generelle formel (I) representerer således en vesentlig forbedring over sistnevnte substanser.
Irt vivo data (Tabell B) ga ikke absolutt samsvar med in vitro data (Tabell A), men begge sett av biologiske resulterer indikerer at serien av 1-N-fenylamino-lH-imidazolderivater ifølge foreliggende oppfinnelse gir en rekke nanomolare og subnanomolare inhibitorer av aromatase hvorav mange er effektive in vivo nemmere av østrogen biosyntese. Disse forbindelser er derfor anvendelige for å motvirke eller håndtere patologiske eller fysiologiske østrogen-avhengige mekanismer, fortrinnsvis i individer av hunkjønn (kvinner eller dyr av hunkjønn) men også i individer av hankjønn (men eller dyr av hankjønn).

Claims (13)

1. Imidazolderivat med formel (I):
og syreaddisjonssalter, solvater og stereoisomere former derav, hvor: Ri og R2hver er uavhengig hydrogen, (d-C6)alkyl eller (C3-Cg)cykloalkyl; n er 0,1 eller 2; R3, R4, R5og R6hver er uavhengig hydrogen eller en (Ci-C6)alkyl, halogen, cyano, (Ci-C6)alkoksy, trifluormetyl, (Ci-C6)alkyltio, (Ci-C6)alkylsulfonyl, sulfonamido, acyl, (Ci-C6)alkoksykarbonyl eller karboksamidogruppe; R3og Rékan også danne en benzofuran eller a N-metylbenzotriazol sammen med fenylringen som bærer dem.
2. Derivat ifølge krav 1, hvor: • n er 0 eller 1; • Ri og R2hver er uavhengig hydrogen eller (Ci -C6)alkyl; • R3er cyano eller trifluormetyl; • R4er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, halogen, cyano, (Ci-C6)alkoksy, trifluormetyl, (Ci-COalkyltio, (Ci-C6)alkylsulfonyl eller (Ci-Ce)alkoksykarbonyl; • R5er hydrogen, halogen, (Ci-Ce)alkoksy eller trifluormetyl; • R6er hydrogen; • eller R3og R6danner en N-metylbenzotriazol sammen med fenylringen som bærer dem; og syreaddisjonssalter, solvater og stereoisomere former derav.
3. Derivat ifølge krav 1 eller 2, hvor: • n er 0 eller 1; • Ri, Pv2 og R.6hver er hydrogen; • R4er halogen, cyano eller trifluormetyl; og syreaddisjonssalter, solvater og stereoisomere former derav.
4. Derivat ifølge ett av kravene 1 til 3, hvor R3er cyano ; og syreaddisjonssalter, solvater og stereoisomere former derav.
5. Derivat ifølge ett av kravene 1 til 4, hvor R5er hydrogen eller trifluormetyl; og syreaddisjonssalter, solvater og stereoisomere former derav.
6. Derivat ifølge ett av kravene 1 til 5, hvor n er 1; og syreaddisjonssalter, solvater og stereoisomere former derav.
7. Farmasøytisk preparat omfattende et derivat ifølge ett av kravene 1 til 6 eller en farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt derav og en farmasøytisk akseptable bærer.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, som er et aromataseinhibitorpreparat.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7 eller 8, omfattende fra 0,1 til 400 mg av nevnte derivat.
10. Anvendelse av et derivat ifølge ett av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt derav ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av østrogen-avhengige lidelser, hvor nevnte derivat eventuelt er kombinert med et seksuelt-endokrint terapeutisk middel.
11. Anvendelse av et derivat ifølge ett av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt derav ved fremstilling av et medikament for kontroll eller styring av reproduktive funksjoner så som mannlig eller kvinnelig fruktbarhet, graviditet, abort eller fødsel, hvor nevnte derivat eventuelt er kombinert med en LH-RH-agonist eller antagonist, et østroprogestativt prevensjonsmiddel, et progestin, et anti-progestin eller en prostaglandin.
12. Anvendelse av et derivat ifølge ett av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt derav ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av godartede eller ondartede sykdommer i brystet, livmoren eller eggstokk, hvor nevnte derivat eventuelt er kombinert med et anti-østrogen, et progestin eller en LH-RH-agonist eller antagonist.
13. Anvendelse av et derivat ifølge ett av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt derav ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av godartede eller ondartede sykdommer i prostata eller testiklene, hvor nevnte derivat eventuelt er kombinert med et antiandrogen, et progestin, en lyaseinhibitor eller en LH-RH-agonist eller antagonist.
NO20052780A 2002-12-16 2005-06-08 1-N-fenylamino-1H-imidazolderivat, farmasoytiske preparater inneholdende dem samt anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for behandling eller forbygging av sykdom NO330337B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43384102P 2002-12-16 2002-12-16
EP02293107A EP1431292A1 (en) 2002-12-16 2002-12-16 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors
PCT/EP2003/015027 WO2004054983A2 (en) 2002-12-16 2003-12-15 1-n-phenylamino-1h-imidazole derivatives as aromatase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20052780L NO20052780L (no) 2005-06-08
NO330337B1 true NO330337B1 (no) 2011-03-28

Family

ID=42041569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052780A NO330337B1 (no) 2002-12-16 2005-06-08 1-N-fenylamino-1H-imidazolderivat, farmasoytiske preparater inneholdende dem samt anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for behandling eller forbygging av sykdom

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP1431291A1 (no)
JP (2) JP2004196795A (no)
KR (1) KR20050084299A (no)
CN (1) CN100390151C (no)
AT (1) ATE325102T1 (no)
AU (2) AU2003298259B2 (no)
BR (1) BR0317339A (no)
CA (1) CA2510175C (no)
CY (1) CY1106317T1 (no)
DE (1) DE60305069T2 (no)
DK (1) DK1572665T3 (no)
ES (1) ES2264032T3 (no)
HK (1) HK1083218A1 (no)
MA (1) MA27502A1 (no)
MX (2) MXPA03011500A (no)
NO (1) NO330337B1 (no)
NZ (1) NZ540643A (no)
PL (1) PL377095A1 (no)
PT (1) PT1572665E (no)
RU (1) RU2327691C2 (no)
SI (1) SI1572665T1 (no)
UA (1) UA80307C2 (no)
ZA (1) ZA200504570B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004299286B2 (en) * 2003-12-15 2011-06-30 Laboratoire Theramex 1-N-phenyl-amino-1H-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TWI368505B (en) * 2005-05-24 2012-07-21 Wyeth Corp Versatile high load concentrate compositions for control of ecto-parasites
US20060288955A1 (en) * 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Device and method for controlling insects
JP2013510815A (ja) * 2009-11-11 2013-03-28 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規なジアジニルピラゾリル化合物
CN103275013A (zh) * 2013-05-27 2013-09-04 云南大学 一种新型含氮杂环磺酰胺衍生物型芳香化酶抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US6372774B1 (en) * 1985-12-20 2002-04-16 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5071861A (en) * 1986-03-07 1991-12-10 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
JP2500849B2 (ja) * 1991-09-02 1996-05-29 山之内製薬株式会社 トリアゾリル置換３級アミノ化合物又はその塩
ES2139605T3 (es) * 1991-09-02 2000-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Amina terciaria triazolilada o una sal de esta.
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
PL370353A1 (en) * 2001-09-25 2005-05-16 Basf Aktiengesellschaft Insecticidal and acaricidal 3-substituted pyrazoles

Also Published As

Publication number Publication date
ATE325102T1 (de) 2006-06-15
DE60305069T2 (de) 2006-12-07
CA2510175A1 (en) 2004-07-01
PL377095A1 (pl) 2006-01-23
DK1572665T3 (da) 2006-08-28
EP1431291A1 (en) 2004-06-23
JP2004196795A (ja) 2004-07-15
AU2003268835A1 (en) 2004-07-01
NZ540643A (en) 2007-11-30
SI1572665T1 (sl) 2006-10-31
CN100390151C (zh) 2008-05-28
UA80307C2 (en) 2007-09-10
KR20050084299A (ko) 2005-08-26
MA27502A1 (fr) 2005-08-01
EP1572665A2 (en) 2005-09-14
CN1720235A (zh) 2006-01-11
RU2327691C2 (ru) 2008-06-27
ZA200504570B (en) 2006-08-30
MXPA03011500A (es) 2004-09-10
MXPA05006530A (es) 2006-02-17
EP1572665B1 (en) 2006-05-03
RU2005122469A (ru) 2006-02-27
CA2510175C (en) 2011-07-05
HK1083218A1 (en) 2006-06-30
NO20052780L (no) 2005-06-08
AU2003298259A1 (en) 2004-07-09
AU2003298259B2 (en) 2009-04-02
CY1106317T1 (el) 2011-10-12
BR0317339A (pt) 2005-11-08
DE60305069D1 (de) 2006-06-08
ES2264032T3 (es) 2006-12-16
PT1572665E (pt) 2006-09-29
JP2006511546A (ja) 2006-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1102753B1 (en) Pyrazoles as estrogen receptor modulators
KR100997595B1 (ko) 피라졸 유도체 및 이의 의약 용도
US20090099209A1 (en) Compounds Useful in Therapy
JPH01290663A (ja) Ｎ―置換イミダゾール、その製造方法およびこれを含有する、エストロゲン原因疾患治療剤
NO330337B1 (no) 1-N-fenylamino-1H-imidazolderivat, farmasoytiske preparater inneholdende dem samt anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for behandling eller forbygging av sykdom
US7687486B2 (en) Selective estrogen receptor modulators
JPH05112467A (ja) 月経周期に影響を及ぼさない避妊方法
EP1689410B1 (en) Prevention and treatment of hypertensive heart diseases by the selective estrogens 8beta-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol and 17beta-fluor-9alpha-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16alpha-diol
US6737433B1 (en) 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
IE56813B1 (en) Aromatase inhibiting pyrimidine derivatives
TW200533668A (en) 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
OA12973A (en) 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors.
JPWO2004035089A1 (ja) ホルモン依存性癌の治療剤
US4845227A (en) Aromatase inhibitors from azoles
JP2010511640A (ja) スルファマトベンゾチオフェン（ｓｕｌｆａｍａｔｏｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）誘導体
GB2310136A (en) Dihydropyridine derivatives as aromatase inhibitors
EP1082319A1 (en) Benzocarbazol and indenoinole derived estrogenic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees