WO2008003378A1 - Sulfamat-benzothiophen-derivate - Google Patents

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WO2008003378A1
WO2008003378A1 PCT/EP2007/004962 EP2007004962W WO2008003378A1 WO 2008003378 A1 WO2008003378 A1 WO 2008003378A1 EP 2007004962 W EP2007004962 W EP 2007004962W WO 2008003378 A1 WO2008003378 A1 WO 2008003378A1
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salts
compounds
solvates
tautomers
compound
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PCT/EP2007/004962
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David Bruge
Wolfgang Staehle
Gerald Scholz
Benoit Rondot
Jean Lafay
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Merck Patent Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P37/02—Immunomodulators
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to novel compounds of the formula (I)
  • R is cycloalkyl- (CH 2 ) m-, (AA ' R 1 ) C- (CH 2 ) n-, cycloalkylidene- (CH 2 ) n -,
  • a 1 A 1 are each independently of the other alkyl of 1 to 4 carbon atoms m is 2, 3 or 4, n is 1, 2, 3 or 4, o is 0, 1, 2 or 3
  • Tautomers including mixtures thereof in all proportions.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those used for the production of medicaments.
  • WO2004 / 101545 A1 wherein all compounds are inhibitors of steroid sulphatase.
  • the enzyme steroid sulphatase (EC 3.1.6.2., STS) catalyzes the hydrolysis of estrone sulfate to estrone and of DHEA sulphate to DHEA (Dibbelt L, Biol. Chem, Hoppe-Seyler, 1991, 372, 173-185 and Stein C, J Biol. Chem., 1989, 264, 13865 13872).
  • Aromatase inhibitors used to prevent estrogen synthesis were used to prevent estrogen synthesis. Clinical studies, however, showed a comparatively lack of efficacy in patients with estrogen receptor-positive tumors (Castiglione-Gertsch M, Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 393-395 and Jonat W. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 404 -412). This could be explained by the steroid sulfatase pathway being another important pathway for estrogen formation in breast tumors.
  • estrone-3-sulfamate is the classic standard steroid sulfatase inhibitor, but with the main drawback of being estrogenic due to its inhibitory mechanism is: the sulfamate unit is cleaved during the enzyme inactivation process, whereby E 1 does not consist of E 1 S, but is released from EMATE itself (Ahmed SJ Steroid Biochem., Mol. Biol., 2002, 80, 429-440).
  • non-steroid sulfamate compounds that release derivatives without estrogenic properties are presented as acceptable drug candidates, notably 6,6,7-COUMATE, a non-estrogenic standard sulfatase inhibitor from the literature (Purohit A, Cancer Res., 2000 , 60, 3394-3396).
  • the invention also relates to the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • compositions are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds. Under prodrug derivatives is understood with z.
  • prodrug derivatives is understood with z.
  • sugars or oligopeptides are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • prodrug derivatives is understood with z.
  • modified alkyl or acyl groups sugars or oligopeptides
  • an effective amount means the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal, or human, such as is sought or sought by a researcher or physician.
  • an effective amount means an amount that, compared to a corresponding subject who has not received this amount, results in: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, a condition, a disorder, or of The term “therapeutically effective amount” also includes the amounts that are effective to increase normal physiological function, or even the reduction of the progression of a disease, condition or disorder.
  • the invention relates to the compounds of the formula (I) and their salts, and to a process for the preparation of compounds of the formula (I) and their pharmaceutically usable derivatives, salts and solvates, characterized in that
  • R has the meaning given in the general formula (I) according to claim 1, reacted with sulfamoyl chloride (H 2 N-SO 2 -CI); or
  • A, A 1 independently of one another, are alkyl having 1, 2, 3 or 4
  • C atoms is unbranched (linear) or branched, and is preferred
  • Cycloalkyl has 3 to 8 C atoms and is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, particularly preferably cycloheptyl or cyclohexyl.
  • Cycloalkylidene has 3 to 8 carbon atoms and is cyclopropylidene
  • n 1, 2, 3 or 4, preferably 1 or 2 and most preferably 1.
  • o is 0, 1, 2, or 3, preferably 0, 1 or 2 and most preferably 0.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula (I) in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ik which correspond to the formula (I) and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula (I) but in which
  • R is cyclohexyl- (CH 2 ) m - or cycloheptyl- (CH 2 ) m- and m is 2 or 3;
  • A, A ' are each independently of the other alkyl of 1 and / or 2 C atoms, n is 1 or 2;
  • Ic R is cyclohexylidene- (CH 2 ) n- or cycloheptylidene- (CH 2 ) n - and n is 1 or 2;
  • R is cyclohexyl- (CH 2 ) O CO- or cycloheptyl- (CH 2 ) O CO- and o is 0 or 1;
  • Compounds of formula (I) may preferably be obtained by reacting compounds of formula (II) with sulfamoyl chloride or oxidizing compounds of formula (III).
  • the compounds of the formula (II) and of the formula (III) are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • reaction of the compounds of the formula (II) with sulfamoyl chloride is carried out in an inert solvent.
  • reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide (DMA) or dimethyl
  • Oxidations, in particular the oxidation of compounds of the formula (III) in compounds of the formula (I) are carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • a standard method is the oxidation with hydrogen peroxide in trifluoroacetic acid (TFA), for example under conditions as described by Grivas and Rönne (Acta Chemica Scandinavia, 49, 225-229 (1995)).
  • BBr 3 boron tribromide
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which may be derived from various organic and inorganic acids and bases by art-known procedures.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula (I) are for the most part prepared conventionally.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or
  • Hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoaryl sulfonates such as ethane sulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate , Citrate,
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II) , Potassium,
  • Salts of the compounds of formula (I), the oU be derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, also including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchanger resins, for example, 35 Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N.N'-dibenzylethylenediamine (Benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine,
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C r C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (Ci 0 -
  • C 18 alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • the amount of the desired acid brings into contact, which is the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ in some sense from their corresponding salt forms in relation to particular ones physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula (I) are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • Invention also multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but are not limiting SO
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” as used herein means an active ingredient which contains a compound of formula (I) in the form of one of its salts, especially if this salt form the Drug provides improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug or any other salt form of the drug previously used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and tautomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally carrier and / or
  • compositions may be administered in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, from 0.1 mg to 3 g, preferably from 1 mg to 700 mg, more preferably from 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations can be used in
  • dosage unit included, to be presented.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes.
  • oral including buccal or sublingual
  • rectal including buccal or sublingual
  • nasal including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal
  • Carrier (s) or excipient (s) is brought together.
  • compositions adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder - ) 0 or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component may be reconstituted with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are produced,
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and lubricants such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule. 35
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc.
  • Lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite,
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mix, granulating or dry pressing, adding a lubricant and disintegrant, and compressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above and optionally with a binder such as carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer such as paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • a binder such as carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer such as paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime, or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing it through a sieve.
  • a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime, or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing it through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then directly without carrying out the granulation or dry-pressing steps be compressed into tablets.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an aqueous solution of suitable taste, while elixirs are prepared using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions may be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g.
  • Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • Drug carriers are coupled.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, close contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient may be added to a 35 Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
  • Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • Formulations may be used in single or multiple dose containers, e.g. 5 sealed ampoules and vials, presented and stored in freeze-dried (lyophilized) condition so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • Formulated solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations in addition to the above particularly mentioned ingredients, may include other conventional means with reference to Figure 15, the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention depends on a number of factors, including e.g. the age and weight of the individual or animal, the exact condition of the disease requiring treatment, and the severity of the condition, the nature of the disease
  • Amount of a compound of the invention for the treatment generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to
  • the actual amount per day will usually be between 70 and 700 mg, this amount being administered as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or more)
  • O5 six) per day can be given, so that the total daily dose the same is.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit) comprising separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate
  • Ampoules contain, in each of which an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug or dissolved in lyophilized form.
  • the instant compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly humans, in the treatment of diseases in which steroid sulphatase plays a role.
  • the invention thus relates to the use of compounds according to the invention, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for
  • the compounds of this invention may be used alone or in combination with one or more other sex hormone therapeutics / therapeutics, such as anti-estrogens, SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators). , Antiaromatases,
  • the compounds of the invention may also be useful for the control or management of estrogen-driven reproductive functions, such as male or female
  • the compounds of the invention may be more benign for treatment or prevention
  • the compounds of the invention may be used alone or in combination with one or more other sex hormone therapeutics / therapeutics such as those mentioned above.
  • the invention therefore also provides the use of the compounds of the formula (I) and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of benign or malignant diseases of the breast, of the uterus or ovaries, optionally also in combination with one or more active ingredients selected from the group of antiestrogens, SERMs, aromatase inhibitors, antiandrogens, lyase inhibitors, progestogens and LH-RH agonists and antagonists.
  • the compounds of the invention may be used to treat or prevent androgen dependent disorders such as androgenic alopecia (Hoffman R et al. J. Invest. Dermatol., 2001, 117, 1342-1348) or acne (Billich A et al., 1999, WO 9952890), benign or malignant diseases of the prostate or testes (Reed MJ 1 Rev. Endocr., Relat. Cancer , 1993, 45, 51-62), alone or in combination with one or more other sex hormones.
  • Therapeutics / therapeutics such as antiandrogens, anti-estrogens, SERMs, anti-aromatase, progestins, lyase inhibitors or LH-RH agonists or antagonists. Subject of the
  • the invention therefore further relates to the use of compounds of the formula
  • Tautomers including mixtures thereof in all proportions, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of benign or malignant diseases of the prostate or the testes optionally also in combination with one or more active substances selected from the group of antiestrogens, SERMs, aromatase inhibitors, antiandrogens, lyase inhibitors, progestogens and LH-RH agonists and antagonists.
  • active substances selected from the group of antiestrogens, SERMs, aromatase inhibitors, antiandrogens, lyase inhibitors, progestogens and LH-RH agonists and antagonists.
  • steroid sulfatase inhibitors may potentially be included for the treatment of cognitive dysfunction because they are capable of enhancing learning and spatial memory in the rat (Johnson DA, Brain Res, 2000, 865, 286-290).
  • DHEA sulfate acts as a neurosteroid on a number of neurotransmitter systems, including those involving acetylcholine, glutamate and GABA, leading to increased neuronal excitability (Wolf OT, Brain Res. Rev, 1999, 30, 264-288).
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable
  • estrogens are involved in the regulation of the balance between the major immune functions Thi and Th 2 , and may therefore be useful for the treatment or prevention of sexually-dependent autoimmune diseases such as lupus erythematosus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and the like (Daynes RA, J. Exp.
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds of the formula (I) and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and tautomers, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of immune diseases.
  • the method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to an individual (human or animal) in need thereof.
  • the human choriocarcinoma cell line JEG3 constitutively expresses high levels of steroid sulfatase and can therefore be used to determine the inhibition of cellular sulfatase activity.
  • the substrate of sulfatase, estrogen sulfate in a defined physiological concentration is added to the cells and the amount of the product formed, the estrone and Estradiolkonzentration measured.
  • JEG3 cells are seeded in 96 well plates at a density of approx. 1x10 5 cells / well in MEM plus 10% FCS. At about 80%
  • the cells are washed with PBS and the test substances are added in a concentration series and 5 nM radioactive 3 H-EiS in DMEM. After an incubation period of 4 hours at 37 ° C., 100 ⁇ l of the incubation medium are removed and transferred to another 96 well plate. To extract the radioactive products E1 and E2 formed, 300 ⁇ l of toluene are added. After shaking for 30 seconds and centrifuging, the toluene phase is removed and evaporated overnight with liquid stock. The next day 100 .mu.l of ethanol is added, shaken and added to 150 .mu.l scintillation and determines the radioactivity.
  • Alkaline phosphatase gene via the estrogen receptor and thus via estrogens.
  • the addition of substances with estrogenic activity causes an induction of alkaline phosphatase and thus an increase in the activity, which is determined by the conversion of a substrate into an optically measurable product.
  • Ishikawa cells are seeded in 96 well plates at a density of approximately 1x10 4 cells / well in DMEM plus 10% FCS. The next day, the medium is changed to DMEM with 5% estrogen-free FCS. Again, 24 hours later, the test substances are added in a concentration series in DMEM with 5% estrogen-free FCS. After incubation for 4 days at 37 ° C., the activity of the alkaline phosphatase is determined. For this purpose, the cells are washed twice with PBS, residual PBS, and the cells removed by 15 minutes of freezing at - 80 0 C lysed. After a 10 minute soak at room temperature, the substrate buffer (5 mM p.p.
  • the intermediates for the preparation of the -JO compounds according to the invention can be prepared by the known general methods of the prior art, preferably they are as shown below:
  • the building block 2 (73 g, 0.445 mol) is in 1 L at room temperature
  • R cycloalkyl- (CH 2 ) O C (OH) -.
  • the following examples show individual embodiments of the compounds according to the invention.
  • Trifluoroacetic acid (0.694 mL, 9.01 mmol) is added dropwise to a solution of 8a (668 mg, 2.43 mmol) in 5 mL dichloromethane at 5 ° C, followed by the addition of 0.795 mL (7.79 mmol) hydrogen peroxide (30% in water). at 10 0 C.
  • the mixture is stirred overnight, poured onto ice-water, adjusted to pH 10-11 with sodium hydroxide solution (1 N) and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with a 10% strength iron (II) sulfate solution, dried with sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the moist residue is purified by chromatography.
  • Trifluoroacetic added dropwise. After stirring for 5 minutes with cooling, the mixture is allowed to come to room temperature, stirring is continued for 1 h, two

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel. Die Verbindungen (I) sind Inhibitoren der Steroidsulfatase und werden zur Behandlung von Krebs verwendet.

Description

Sulfamat-Benzothiophen-Derivate
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000002_0001
worin R Cycloalkyl-(CH2)m-, (AA'R1)C-(CH2)n-, Cycloalkyliden-(CH2)n-,
Cycloalkyl-(CH2)OCO- oder Cycloalkyl-(CH2)OC(OH)- ist
R1 A oder H,
A1 A1 jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist m 2, 3 oder 4, n 1 , 2, 3 oder 4, o 0, 1 , 2 oder 3
bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und
Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze und/oder Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Verbindungen mit ähnlicher Struktur sind offenbart in WO2004/101545 A1 , wobei alle Verbindungen Inhibitoren der Steroidsulfatase sind. Das Enzym Steroidsulfatase (E.C. 3.1.6.2., STS) katalysiert die Hydrolyse von Östronsulfat zu Östron und von DHEA-Sulfat zu DHEA (Dibbelt L, Biol. Chem, Hoppe-Seyler, 1991 , 372, 173-185 und Stein C, J. Biol. Chem., 1989, 264, 13865 13872).
Seit neuerem erlangt der Steroidsulfatase-Weg Aufmerksamkeit im Zusammenhang mit Brustkrebs in Bezug auf die lokale Bildung von Östrogenen in Geweben aus dem reichen zirkulierenden Pool an Östronsulfat (EiS) (Pasqualini JR, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1999, 69, 287-292 und Purohit A, Mol. Cell. Endocrinol., 2001 , 171 , 129-135).
Eine Hemmung dieses Enzyms würde die Bildung von freiem Östron (E-i) aus E1S hemmen, (E-i) kann durch enzymatische Reduktion in östradiol (E2) umgewandelt werden. Inzwischen wird angenommen, dass zusätzlich zum Östronsulfatase-Weg ein anderes wirksames Östrogen, Androstendiol
(Adiol), das aus DHEA nach Hydrolyse von DHEA-Sulfat erhalten wird, ein weiterer wichtiger Weg bei der Unterstützung von Wachstum und Entwicklung hormonabhängiger Brusttumoren sein könnte.
Bei Patienten mit hormonabhängigen Krebserkrankungen werden zurzeit
Aromatase-Inhibitoren zur Verhinderung der Östrogensynthese verwendet. Klinische Studien zeigten jedoch eine vergleichsweise fehlende Wirksamkeit bei Patienten mit Östrogen rezeptor-positiven Tumoren (Castiglione-Gertsch M, Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 393-395 und Jonat W. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 404-412). Dies ließe sich dadurch erklären, dass der Steroidsulfatase- Weg ein weiterer wichtiger Weg zur Östrogenbildung bei Brusttumoren ist.
EMATE (Ahmed S. Curr. Med. Chem., 2002, 9, 2, 263-273), Östron-3- sulfamat, ist der klassische Standard-Steroidsulfatase-Inhibitor, jedoch mit dem hauptsächlichen Nachteil, dass er aufgrund seines Hemmmechanismus östrogenisch ist: Die Sulfamat-Einheit wird während des Enzyminaktivierungsvorgangs abgespalten, wodurch E1 nicht aus E1S, sondern aus EMATE selbst freigesetzt wird (Ahmed S. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2002, 80, 429-440).
Andere Nicht-Steroidsulfamat-Verbindungen, die Derivate ohne östrogenische Eigenschaften freisetzen, werden als akzeptable Arzneistoffkandidaten präsentiert, insbesondere 6,6,7-COUMATE, ein nicht- östrogenischer Standard-Sulfatase-Inhibitor aus der Literatur (Purohit A, Cancer Res. , 2000, 60, 3394-3396).
Folglich besteht im Hinblick auf die Behandlung insbesondere östrogenabhängiger Erkrankungen ein Bedarf an Steroidsulfatase-
Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte
Verbindungen der Formel (I), die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch - A -
wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfasst auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000005_0001
worin R die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 eingegebene Bedeutung hat, mit Sulfamoylchlorid (H2N-SO2-CI) umsetzt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(III)
Figure imgf000005_0002
worin R die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 eingegebene Bedeutung hat, oxidiert; und/oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R, R1 A und A' die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A, A1 bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4
C-Atomen, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und ist vorzugsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-
Butyl, ferner Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl . Besonders bevorzugt ist Methyl.
Cycloalkyl hat 3 bis 8 C-Atome und bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, bevorzugt Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, besonders bevorzugt Cycloheptyl oder Cyclohexyl.
Cycloalkyliden hat 3 bis 8 C-Atome und bedeutet Cyclopropyliden,
Cyclobutyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden oder Cyclooctyliden, bevorzugt Cyclopentyliden, Cyclohexyliden oder Cycloheptyliden, besonders bevorzugt Cyclohexyliden.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
m ist 2, 3 oder 4, bevorzugt 2 oder 3 und ganz besonders bevorzugt 2. n ist 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt 1 oder 2 und ganz besonders bevorzugt 1.
o ist 0, 1 , 2, oder 3, bevorzugt 0, 1 oder 2 und ganz besonders bevorzugt 0.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden, die der Formel (I) entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R Cyclohexyl-(CH2)m- oder Cycloheptyl-(CH2)m- und m 2 oder 3 ist;
in Ib R (AA1R1 )C-(CH2)n-, R1 A oder H,
A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 und/oder 2 C-Atomen ist, n 1 oder 2 ist;
in Ic R Cyclohexyliden-(CH2)n- oder Cycloheptyliden-(CH2)n- und n 1 oder 2 ist;
in Id R Cyclohexyl-(CH2)OCO- oder Cycloheptyl-(CH2)OCO- und o 0 oder 1 ist;
in Ie R Cyclohexyl-(CH2)OC(OH)- und o 0 oder 1 ist;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Die Verbindungen der Formel (I) und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter
Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Verbindungen der Formel (I) können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel (II) mit Sulfamoylchlorid umsetzt oder Verbindungen der Formel (III) oxidiert.
Die Verbindungen der Formel (II) und der Formel (III) sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit Sulfamoylchlorid erfolgt in einem inerten Lösungsmittel.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-15° und 150°, normalerweise zwischen 5° und 30°, besonders bevorzugt zwischen 10° und 15°C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol odertert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid (DMA) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder
Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist
Dimethylacetamid (DMA).
Oxidationen, insbesondere die Oxidation von Verbindungen der Formel (III) in Verbindungen der Formel (I) erfolgen nach dem Fachmann bekannten Methoden. Eine Standardmethode ist die Oxidationen mit Wasserstoffperoxid in Triflouressigsäure (TFA), beispielsweise unter Bedingungen wie von Grivas und Rönne beschrieben (Acta Chemica Scandinavia, 49, 225-229 (1995)).
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem
Fachmann bekannt sind. Eine Standardmethode zur Etherspaltung, z.B. eines Methylethers, ist die Verwendung von Bortribromid (BBr3), beispielsweise unter Bedingungen wie von McOmie beschrieben (Tetrahedron, 24, 2289-2292 (1968)).
• Pharmazeutische Salze und andere Formen
• Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Die vorliegende umfasst Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel (I) werden größtenteils konventionell hergestellt. Bei bestimmten Verbindungen der Formel (I) lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder
Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
1^ Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid,
15 Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
• Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, 25 Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel (I), die oU sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. 35 Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylamino- ethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,
Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
• Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0-
C18)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B.
Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt werden.
• Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
• Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel (I) werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden
Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in Bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
• Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basen- additionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
• Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
• Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfasst die
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen SO|L
« Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel (I) in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder
Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, verabreicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in
Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den 5
Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver -)0 oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
15 So lässt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt,
2Q indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
25
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesium- stearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern. 35 Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit,
Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpresst wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lässt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengussformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht- toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung lässt sich auch so herstellen, dass die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete 5
Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
^ Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate
15 und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen 20 Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
25
An die topische Verabreichung angepasste pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund
OU und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer 35 Creme mit einer öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-öl-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepasste pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepasste pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören wässrige und nichtwässrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die
Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. 5 versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, sodass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte '0 Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf 15 die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
2Q Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der
Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem
25 behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame
Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis
30 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder
O5 sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es lässt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit) umfassend getrennte Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Formel (I) und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen die Steroidsulfatase eine Rolle spielt. Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung 5 und/oder Modulation von Steroidsulfatase eine Rolle spielt.
Angesichts ihrer Fähigkeit zur Hemmung von Steroidsulfatase und somit zur Austrocknung anderer Quellen von endogenen Östrogenen im Gegensatz 1O zu Aromatase-Inhibitoren können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Sexualhormon-Therapeutikum/Therapeutika, wie Antiöströgenen, SERMs (selektiven östrogenrezeptormodulatoren), Antiaromatasen,
Antiandrogenen, Lyase-Inhibitoren, Progestinen oder LH-RH-Agonisten 15 oder -Antagonisten, zur Behandlung oder Vorbeugung östrogenabhängiger
Störungen oder Erkrankungen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Bekämpfung oder das Management östrogengesteuerter Reproduktionsfunktionen, wie männlicher oder
20 weiblicher Fertilität, Schwangerschaft, Abtreibung oder Geburt bei
Menschen sowie Wild- oder Haustierspezies, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Therapeutika, wie LH-RH-Agonisten oder - Antagonisten, östro-progestativen Kontrazeptiva, Progestinen,
25 Antiprogestinen oder Prostaglandinen, verwendet werden.
Da die Brüste empfindliche Ziele für eine östrogenstimulierte Proliferation und/oder Differenzierung sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Vorbeugung gutartiger
30 Brusterkrankungen bei Frauen, Gynäkomastie bei Männern und gutartigen oder bösartigen Brusttumoren mit oder ohne Metastasen sowohl bei Männern als auch Frauen oder bei männlichen oder weiblichen Haustieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner
O5 zur Behandlung oder Vorbeugung gutartiger oder bösartiger Erkrankungen der Gebärmutter oder der Ovarien verwendet werden. In jedem Fall können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Sexualhormon-Therapeutikum/Therapeutika, wie den oben genannten, verwendet werden. Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Verbindungen nach Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von gutartigen oder malignen Erkrankungen der Brust, des Uterus oder der Ovarien, optional auch in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Antiestrogene, SERMs, Aromataseinhibitoren, Antiandrogene, Lyaseinhibitoren, Gestagenen und LH-RH-Agonisten und Antagonisten.
Weil das Enzym Steroidsulfatase DHEA-Sulfat in DHEA, eine Vorstufe für wirksame Androgene (Testosteron und Dihydrotestosteron), umwandelt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Vorbeugung von androgenabhängigen Erkrankungen, wie androgener Alopezie (männlichem Haarverlust), (Hoffman R et al., J. Invest. Dermatol., 2001 , 117, 1342-1348) oder Akne (Billich A et al., 1999, WO 9952890), gutartigen oder bösartigen Erkrankungen der Prostata oder der Hoden (Reed MJ1 Rev. Endocr. Relat. Cancer, 1993, 45, 51-62), allein oder in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Sexualhormon-
Therapeutikum/ Therapeutika, wie Antiandrogenen, Antiöströgenen, SERMs, Antiaromatase, Progestinen, Lyase-Inhibitoren oder LH-RH- Agonisten oder -Antagonisten, verwendet werden. Gegenstand der
Erfindung ist daher weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel
(I) sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und
Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von gutartigen oder malignen Erkrankungen der Prostata oder der Hoden optional auch in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Antiestrogene, SERMs, Aromataseinhibitoren, Antiandrogene, Lyaseinhibitoren, Gestagenen und LH-RH-Agonisten und Antagonisten.
Inhibitoren der Steroidsulfatase können ferner potenziell zur Behandlung von kognitiver Dysfunktion einbezogen werden, weil sie in der Lage sind, Lernen und räumliches Gedächtnis bei der Ratte zu verstärken (Johnson DA, Brain Res, 2000, 865, 286-290). DHEA-Sulfat wirkt als Neurosteroid auf eine Reihe von Neurotransmittersystemen, einschließlich derjenigen, an denen Acetylcholin, Glutamat und GABA beteiligt sind, was zu erhöhter neuronaler Erregbarkeit führt (Wolf OT, Brain Res. Rev, 1999, 30, 264-288). Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Verbindungen nach Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention der kognitiven Dysfunktion.
Außerdem sind Östrogene an der Regulation der Balance zwischen den hauptsächlichen Immunfunktionen Thi und Th2 beteiligt und können daher zur Behandlung oder Vorbeugung von geschlechtsabhängigen Autoimmunerkrankungen, wie Lupus erythematodes, multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und dergleichen, geeignet sein (Daynes RA, J. Exp.
Med. 1990, 171 , 979-996). Es wurde gezeigt, dass eine Steroidsulfatase-
Hemmung in Modellen der Kontaktallergie und der kollageninduzierten
Arthritis bei Nagern schützend wirkte (Suitters AJ, Immunology, 1997, 91 , 314-321 ). Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Verbindungen nach Formel (I) sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Immunerkrankungen.
Studien unter Verwendung von 2-MeOEMATE haben gezeigt, dass Steroidsulfatase-Inhibitoren eine starke, östradiolunabhängige wachstumshemmende Wirkung haben (MacCARTHY MOOROGH L, Cancer Research, 2000, 60, 5441-5450). Eine Abnahme des Tumorvolumens wurde überraschenderweise mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei niedriger Tumor-Steroidsulfatase-Hemmung beobachtet.
Angesichts dessen könnten die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer
Abnahme der Zellteilung aufgrund der großen Wechselwirkung zwischen solchen neuen chemischen Einheiten und dem Mikrotubulinetzwerk innerhalb der kanzerösen Zelle in jedem beliebigen Gewebe, einschließlich Brust, Endometrium, Gebärmuttern, Prostata, Hoden oder daraus erzeugten Metastasen, führen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten daher zur Behandlung von nicht-östrogenabhängigem Krebs geeignet sein.
Folglich ist es eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur
Behandlung der oben genannten Erkrankungen oder Störungen, insbesondere östrogenabhängiger Erkrankungen oder Störungen, d.h. östrogeninduzierter oder östrogenstimulierter Erkrankungen oder Störungen, bereitzustellen (GOLOB T. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3941- 3953). Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein Individuum (Mensch oder Tier), das diese bedarf.
Testverfahren zur Messung von Steroidsulfatase-Inhibitoren
Messung der Hemmung Sulfatase-Aktivität in JEG3 Zellen (nach Duncan 1993)
Prinzip: Die humane Chorionkarzinoma-Zellinie JEG3 exprimiert konstitutiv hohe Mengen an Steroid Sulfatase und kann daher zur Bestimmung der Hemmung der zellulären Sulfatase-Aktivität verwendet werden. Dazu wird den Zellen das Substrat der Sulfatase, Estrogensulfat in einer definierten physiologischen Konzentration zugegeben und die Menge des gebildeten des Produktes, die Estron- und Estradiolkonzentration gemessen.
Methode: JEG3 Zellen werden in 96 well Platten in einer Dichte von ca. 1x105 Zellen/well in MEM plus 10% FCS ausgesät. Bei ca. 80%iger
Konfluenz werden die Zellen mit PBS gewaschen und die Testsubstanzen in einer Konzentrationsreihe und 5 nM radioaktives 3H-EiS in DMEM zugegeben. Nach einer Inkubationszeit von 4 Stunden bei 370C wird 100 μl des Inkubationsmedium abgenommen und in eine andere 96 well Platte überführt. Zur Extraktion der gebildeten radioaktiven Produkte E1 und E2 wird 300μl Toluol zugegeben. Nach 30 Sekunden schütteln und zentrifugieren wird die Toluolphase abgenommen und über Nacht mit flüssigem Stockstoff evaporiert. Am nächsten Tag wird 100μl Ethanol zugegeben, geschüttelt und 150μl Scintillationsflüssigkeit zugegeben und die Radioaktivität bestimmt.
Referenz: DUNCAN L., PUROHIT A., HOWARTH M., POTTER R. V. L. and REED M. J. Inhibition of estrone sulfatase activity by estrone-3- methylthiophosphonate: a potential therapeutic agent in breast Cancer. Cancer Research, 1993, 53: 298-303. Messung der Hemmung der Alkalischen Phosphatase in Ishikawa-Zellen (Littlefield 1990)
Prinzip: In der humanen Endometriumtumor-Zellinie Ishikawa wird die Induktion der alkalischen Phosphatase als Marker für die estrogene Aktivität von Testsubstanzen verwendet. Grundlage hierfür ist die Regulation des
Alkalischen Phosphatase Gens über den Estrogen-Rezeptor und damit über Estrogene. Die Zugabe von Substanzen mit estrogener Aktivität bewirkt eine Induktion der Alkalischen Phosphatase und damit eine Zunahme der Aktivität, die über die Umsetzung eines Substrates in ein optisch messbares Produkt bestimmt wird.
Methode: Ishikawa-Zellen werden in 96 well Platten in einer Dichte von ca. 1x104 Zellen/well in DMEM plus 10% FCS ausgesät. Am nächsten Tag wird das Medium gegen DMEM mit 5% estrogenfreiem FCS ausgetauscht. Wiederum 24 Stunden später werden die Testsubstanzen in einer Konzentrationsreihe in DMEM mit 5% estrogenfreiem FCS zugegeben. Nach einer Inkubation von 4 Tagen bei 370C wird die Aktivität der Alkalischen Phosphatase bestimmt. Dazu werden die Zellen zweimal mit PBS gewaschen, restliches PBS abgenommen und die Zellen durch 15 minütiges Einfrieren bei - 800C lysiert. Nach einer 10 minütigen Auftauphase bei Raumtemperatur wird der Substratpuffer (5 mM p-
Nitrophenylphosphat) für die Messung der Alkalischen Phosphatase zugegeben. Anschließend werden die Platten nochmals für 15 bis 60
Minuten leicht geschüttelt und die optische Dichte bei 405 nm bestimmt.
Referenz: 1. LITTLEFIELD B. A., GURPIDE E., MARKIEWICZ L., MAC KINLEY B., HOCHBERG B. A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on Stimulation of alkaline Phosphatase in Ishikawa cells: estrogenic action of Δ5 adrenal Steroids. Endocrinology, 1990, 127: 2757-2762 Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege- 5 benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Die Zwischenverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen -JO Verbindungen können nach den bekannten allgemeinen Verfahren der Stand der Technik hergestellt werden, vorzugsweise werden sie wie nachfolgend dargestellt:
Synthese von Baustein 1
15
Figure imgf000027_0001
20
Zu einer Lösung von 500 g 3-Methoxythiophenol (3.57 mol) in 3 L Acetonitril werden 511.4 g Kaliumcarbonat (3.70 mol) bei Raumtemperatur portionsweise zugegeben. Nach 2h Rühren werden 709.5 g
Bromoacetaldehyddiethylacetal binnen 1 h zulaufen lassen und das 5
Gemisch wird 14 h weitergerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit
Acetonitril nachgewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt, in 5 L Petrolether heiß gelöst und mit Aktivkohle 1 h gerührt. Nach Filtrieren wird die Lösung scharf eingeengt. Man erhält ein gelbes öl (933g, 100% 30 Ausbeute), das als Baustein 1 bestätigt wird .
35 Synthese von Baustein 2
Figure imgf000028_0001
244 ml_ Bortrifluorid-Ethylether-Komplex (1.94 mol) werden bei 15°C in 20 L Dichlormethan gelöst. Anschließend wird der Baustein 1 bei 200C in 5 L
Dichlormethan gelöst und binnen 1 h zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird0
3 h gerührt, mit 5 L Wasser versetzt und noch 1 h gerührt. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit 3 L Wasser und 4 L einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält ein rotes Öl (341 g, 75% 5 Ausbeute), das als Baustein 2 identifiziert wird.
Synthese von Baustein 3
Figure imgf000028_0002
5
Der Baustein 2 (73 g, 0.445 mol) wird bei Raumtemperatur in 1 L
Dichlorethan gelöst. Toluol-4-sulfonsäure-Monohydrat (2 g, 10.5 mmol) wird zugegeben, gefolgt nach kurzem Rühren von N-Bromosuccinimid (78.3 g, 0.440 mol) in kleinen Portionen binnen 30 min unter leichter® Eiswasserkühlung. Nach beendeter Exothermie wird das Gemisch noch 2 h bei 25°C nachgerührt und in einem Eisbad eingekühlt. Das ausgefallene Succinimid wird abgesaugt, mit wenig kaltem Dichlorethan gewaschen. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat Lösung5 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das rohe öl wird über eine Chromatographiesäule aufgereingt. Man erhält gelbe Kristalle (93 g, 87% Ausbeute), die als Baustein 3 bestätigt werden kann.
Synthese des Baustein 4
Figure imgf000029_0001
28.4 ml_ einer n-Butyllithium Lösung (15% in n-Hexan) werden zu einer Lösung von Baustein 3 (1O g, 41.13 mmol) in 250 mL Diethylether unter Stickstoff bei -600C zugegeben. Nach 30 min Rühren, 4.8 mL N1N- Dimethylformamid werden tropfenweise zugegeben und die Mischung wird auf Raumtemperatur langsam kommen lassen, über Nacht gerührt und mit 200 mL Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird dann zwei Mal mit f-Butylmethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wird aus heißem t-Butylmethylether kristallisiert und als Baustein 4 bestätigt (5.75 g, 73% Ausbeute).
Synthese von Baustein 5
Figure imgf000029_0002
16.3 g (62.12 mmol) Triphenylphosphin werden zu einer Lösung von Bromomethylcyclohexan (10 g, 56.47 mmol) in 25 mL Acetonitril zugegeben. Die Mischung wird 48 h unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 100 mL f-Butylmethylether versetzt und 1 h unter Eiskühlung gerührt. Das Ausgefallene wird abfiltriert und mit Portionen kalten /-Butylmethylether gewaschen. Die weißen Kristalle werden bei 400C unter Vakuum getrocknet. Man erhält den Baustein 5 in Form eines weißen Pulvers (18.9 g, 76% Ausbeute).
Synthese von Baustein 6
Figure imgf000030_0001
217 ml_ Ameisensäure (5.75 mol) werden unter Stickstoff und Kühlung zu 815 g Chlorosulfonylisocyanat (5.76 mol) bei 5°C zugegeben. Nach kompletter Zugabe wird die Mischung auf 400C bis zur vollständiger Schmelze erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Produkt wird mit Toluol aufgenommen und unter Vakuum konzentriert. Man erhält den Baustein 6 in fester Form (638 g, 96% Ausbeute).
Abb. 1 zeigt im Überblick die Synthese von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), worin R = Cycloalkyl-(CH2)m- ist.
Abb. 2 zeigt im Überblick die Synthese von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), worin R = Cycloalkyliden-(CH2)n- ist.
Abb. 3 zeigt im Überblick die Synthese von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), worin R = -(CH2)nC(R1)3 ist.
Abb. 4 zeigt im Überblick die Synthese von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), worin R = Cycloalkyl-(CH2)OCO- ist.
Abb. 5 zeigt im Überblick die Synthese von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), worin R = Cycloalkyl-(CH2)OC(OH)- ist. Die nachfolgenden Beispiele zeigen einzelne Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
HHeerrsstteelllluunngg von 2-(2-cyclohexyl-ethyl)-1 ,1-dioxo-1H-λ6-benzo[b]thiophen-6- yl-sulfamoylester
a) Synthese des Intermediats 7a
Figure imgf000031_0001
5.23 ml_ Buthyllithium (15%ige Lösung in n-Hexan) werden unter Argon zu einer Lösung von Baustein 5a (3.66 g, 8.32 mmol) in 15 mL Tetrahydrofuran bei -20°C tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei 00C gerührt. Eine Lösung aus 800 mg Intermediat 4 (4.16 mmol) in 10 mL THF wird dann zugetropft. Die orange Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule aufgereinigt. Man erhält 900 mg Intermediat 7a (67% Ausbeute). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.1 - 1.85 (m, 11H)1 3.80 (s, 3H), 5.4 - 7.7 (m, 5H). b) Synthese des Intermediats 8a
Figure imgf000032_0001
900 mg Intermediat 7a werden 15 h bei Raumtemperatur unter normalem Druck mit 2.7 g Katalysator Pd-C-5% und 71 mL Wasserstoff reagieren lassen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird über eine Chromatographiesäule aufgereinigt. Man erhält Intermediat 8a als Feststoff (668 mg, 84% Ausbeute). 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 0.8 - 1.85 (m, 15H), 3.80 (s, 3H), 6.93 (dd, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H)1 7.58 (d, 1H).
c) Synthese des Intermediats 9a
Figure imgf000032_0002
Trifluoressigsäure (0.694 mL, 9.01 mmol) wird zu einer Lösung aus 8a (668 mg, 2.43 mmol) in 5 mL Dichlormethan bei 5°C tropfenweise zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0.795 mL (7.79 mmol) Wasserstoffperoxid (30% in Wasser) bei 100C. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, auf Eiswasser gegossen, auf pH 10-11 mit Natronlauge (1 N) gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit einer 10%igen Eisen(ll)sulfat Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der feuchte Rückstand wird chromatographisch aufgereinigt. Man erhält einen weißen Feststoff, der als 9a bestätigt wird (581 mg, 1.88 mmol, 77% Ausbeute). 1 H NMR (250 MHz1 DMSO-d6) 0.8 - 1.85 (m, 15H), 3.85 (s, 3H), 7.12 - 7.22 (m, 2H), 7.4 -7.5 (m, 2H). d) Synthese des Intermediats 10a
Figure imgf000033_0001
Bortribromid (0.204 mL, 2.15 mmol) wird zu einer Lösung aus 9a (550 mg, 1.795 mmol) in 5 mL Dichloromethan zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat Lösung und mit einer gesättigten Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit kleinen Portionen Petrolether und f-Buthylmethylether zum Kristallisieren gebracht, filtriert und getrocknet. Man erhält 10a als hellen Festsoff (416 mg, 1.42 mmol, 79% Ausbeute).
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 0.8 - 1.85 (m, 15H), 6.98 (dd, 1 H), 7.1 (m, 2H), 7.32 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
e) Synthese der Endverbindung 11a
Figure imgf000033_0002
167 mg Sulfamoylchlorid 6 werden zu einer Lösung aus 10a (383 mg, 1.31 mmol) in 2.5 mL Dimethylacetamid bei 150C zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit kleinen Portionen Petrolether und Ethylacetat zum Kristallisieren gebracht, filtriert und getrocknet. Man erhält 2-(2-cyclohexyl-ethyl)-1 ,1-dioxo-1 H-λ6- benzo[b]thiophen-6-yl-sulfamoylester 11a in Form eines weißen Feststoffes (386 mg, 1.03 mmol, 78% Ausbeute, Schmelzpunkt 122°C). 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 0.85 - 1.2 (m, 15H), 6.13 (s, 2H), 7.0 (t, 1 H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (t, 1 H).
Beispiel 2
Herstellung von 2-Cycloheptylidenmethyl-1 ,1-dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen- 6-yl-sulfamoylester
a) Synthese des Intermediats 12a
Figure imgf000034_0001
12a
Magnesium (1.05 g, 1.1 mol) wird unter Argon in 5 ml_ Tetrahydrofuran vorgelegt. Eine Lösung aus Baustein 3 (10 g, 0.041 mol) in 60 mL Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 1 h unter Rückfluß gekocht. Eine Lösung aus Cycloheptancarboxaldehyd (4.4 g, 0.035 mol) in 40 mL Tetrahydrofuran wird zugegeben. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluß gekocht, auf Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 12a (8.1 g, 93 % Ausbeute) in Form eines Öles.
1 H NMR (DMSO-d6) 1.1 - 1.8 (m, 13H), 3.8 (s, 3H), 4.6 (t, 1 H), 5.6 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 7.1 (s, 1 H)1 7.4 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H). b) Synthese des Intermediats 13a
Figure imgf000035_0001
12a 13a
Zu einer Lösung von 20 ml_ Schwefelsäure in 100 ml_ Tetrahydrofuran unter Argon wird eine Lösung von 12a (8.1 g, 27,9 mmol) in 200 mL Methanol tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, in eine gesättigte Natriumchlorid Lösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit einer Ammoniumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelchromatographie aufgereinigt. Man erhält 13a (6.7 g, 88 % Ausbeute).
1H NMR (DMSO-d6) 0.9 - 1.7 (m, 13H), 2.95 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.95 (d, 1 H), 6.7 (2d, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H).
c) Synthese des tntermediats 14a
Figure imgf000035_0002
13a 14a
13a (5.7g, 0.49 mol) wird mit Pyridiniumhydrochlorid 12 h bei 1600C gerührt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Ammoniumchlorid Lösung hydrolysiert, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wird chromatographiert und aus Dichlormethan und Pentan kristallisiert. Man erhält 14a (3 g, Ausbeute 53%, Schmelzpunkt
145°C).
13C NMR (DMS0-d6) 26.35, 28.64, 28.74, 29.48, 31.80, 106.76, 114.62,
119.01 , 122.14, 123.80, 132.09, 137.00, 140.40, 144.45, 154.83.
d) Synthese des Intermediats 15a
Figure imgf000036_0001
14a 15a
Zu einer Lösung von 14a (2.7 g, 0.01 mol) in 15 mL N,N-Dimethylacetamid wird Chlorosulfonsäureamid 6 (32 g, 0.02 mol) bei 00C zugegeben. Nach 1 h Rühren bei 00C und 12 h bei Raumtemperatur, das Gemisch wird mit einer gesättigten Ammoniumchlorid Lösung hydrolysiert, und mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt 15a wird chromatographisch aufgereinigt und anschließend kristallisiert (1.6 g, 85% Ausbeute, Schmelzpunkt 1300C). 1 H NMR (400 MHz, Acetonitril-d3) 1.57 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.52 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.76 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-d6) 26.27, 28.56, 28.64, 29.45, 31.94, 38.27, 115.58, 118.65, 119.74, 121.89, 123.85, 137.75, 139.15, 141.65, 146.76, 147.21.
e) Synthese der Endverbindung 16a
Figure imgf000036_0002
Zu einer Lösung von 15a (0.4 g, 1.2 mmol) in 30 ml_ Dichloromethan und 0.5 ml_ Trifluoroessigsäure wird Wasserperoxid (0.5 ml einer 35%iger Lösung in Wasser, 0.61 mol) zugegeben. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur das Gemisch wird mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonat Lösung hydrolisiert, mit Dichlormethan extrahiert.
Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird über eine Chromatographiesäule gereinigt. Man erhält 2-Cycloheptylidenmethyl-1 ,1- dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen-6-yl-sulfamoylester 16a (50 mg, 10%0
Ausbeute) als Feststoff.
1 H NMR (500 MHz, Acetonitril-d3) 1.58 (m, 4H)1 1.68 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 5.9 (s, 1 H), 6.15 (s, 2H), 7.13 (s, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.67 (s, 1 H). 5 13C NMR (DMSO-d6) 31.49, 38.95, 44.08, 114.07, 120.75, 127.96, 131.59, 133.10, 135.90, 141.43, 147.41 , 156.43, 164.00.
Beispiel 3 Q HHeerrsstteelllluunngg von 2-(2,2-Dimethyl-propyl)-1 ,1-dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen- 6-yl-su If a moylester
a) Synthese des Intermediats 17a
Figure imgf000037_0001
17a 0
Zu einer klaren Lösung von 1.294 g (7.88 mmol) Baustein 2 in 20 mL
Tetrahydrofuran werden unter Argon 5.44 mL einer 15%igen Buthyllithium
Lösung in Tetrahydrofuran (8.67 mmol) bei -6O0C langsam zugeführt. Das5 Gemisch wird noch 1.5 h weitergerührt. Anschließend werden 747 mg 2,2- Dimethylpropionaldehyd bei -500C unter Argon zugeführt. Die klare Lösung wird innerhalb von 1 h auf Raumtemperatur kommen lassen, über Nacht weitergerührt und mit Salzsäure (1 N) bis pH 1 langsam versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, mit einer gesättigten
Natriumchlorid Lösung und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat
Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird mit Petrolether digeriert und abgesaugt. Man erhält weiße Kristalle (1.44 g, 72% Ausbeute), die als 17a identifiziert werden können.
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 0.93 (s, 9H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (d, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H)1 7.62 (d, 1 H).
b) Synthese des intermediats 18a
Figure imgf000038_0001
Zu einer Lösung von 1 ,43 g 17a (5.71 mmol) in 12 mL Dichlormethan wird unter Rühren und Eisbadkühlung 1.73 mL Triethylsilan (10.85 mmol) langsam zugetropft. Das Gemisch wird noch 25 min bei 100C nachgerührt und anschließend auf 2 0C abgekühlt. Nun wird 0.49 mL (6.28 mmol)
Trifluoressigsäure zugetropft. Nach 5 min Rühren unter Kühlung wird das Gemsich auf Raumtemperatur kommen lassen, noch 1 h weitergerührt, zwei
Mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der ölige farblose Rückstand kristallisierte. Man erhält 18a in
Form hellgrauer Kristalle (1.3 g, 5.70 mmol, 99% Ausbeute).
1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 0.85 (s, 9H), 2.6 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 6.82
(dd, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H). c) Synthese des intermediats 19a
Figure imgf000039_0001
Die Synthese wird analog zum Beispiel 1 c) durchgeführt. Man erhält 19a in Form weißer Kristalle mit vergleichbarer Ausbeute. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.03 (s, 9H), 2.35 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.17 (dd, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.44 - 7.5 (m, 2H).
d) Synthese des Intermediats 20a
Figure imgf000039_0002
Der Ansatz wird analog der im Beispiel 1 d) beschriebenen Methode durchgeführt. Das Intermediat 20a wird mit vergleichbarer Ausbeute isoliert. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.0 (s, 9H), 2.34 (s, 2H)1 6.98 (dd, 1H), 7.1 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
e) Synthese der Endverbindung 21a
Figure imgf000040_0001
Die Synthese erfolgt analog zum Beispiel 1 e). Man erhält 2-(2,2-Dimethyl- propyl)-1 , 1 -dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen-6-yl-sulfamoylester 21 mit vergleichbarer Ausbeute als weißer Feststoff.
1 H NMR (500 MHz, Acetonitril-d3) 1.05 (s, 9H), 2.45 (s, 2H), 6.16 (s, 2H),
7.12 (s, 1 H), 7.52 (s, 2H), 7.65 (s, 1 H);
13C NMR (400 MHz, Acetonitril-d3) 29.94, 32.38, 38.35, 116.92, 127.23,
128.93, 129.21 , 131.01 , 138.29, 145.02, 152.06;
Schmelzpunkt 126°C.
Beispiel 4
Herstellung von 2-Cycloheptancabonyl-1 ,1-dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen-6- yl-sulfamoylester.
a) Synthese des Intermediats 22a
Figure imgf000040_0002
22a
106 g (1.248 mol) Dichlormethan, 10.6 g (45.18 mmol) Baustein 2 und 8.74 g (54.41 mmol) Cycloheptancarbonsäurechlorid werden gemischt und auf - 2O0C eingekühlt. Zur Lösung werden 20g Zinn(IV)-chlorid langsam zugetropft. Das Gemisch wird 1 h bei -200C nachgerührt, auf Eis und 125 ml_ 25%-ige Salzsäure gegossen, mit Ethylacetat versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 5%-iger Natronlauge und mit Wasser gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradient aus Toluol und n-Heptan aufgereinigt. Man erhält 5.85 g Produkt (20.3 mmol, 45% Ausbeute), das als Intermediat 22a bestätigt wird.
b) Synthese des Intermediats 23a
Figure imgf000041_0001
Zu einer auf 00C gekühlte Lösung von 8.25 g 22a (28.61 mmol) in 78.8 g (928 mmol) Dichlormethan werden 15.49 g 3-Chlorperbenzoesäure (65.98 mmol) zugegeben. Die Suspension wird bei 00C nachgerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen, über Nacht weitergerührt, abgesaugt und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat Lösung gewaschen, mit einer Eisen(ll)sulfat Lösung (15 g in 100 g Wasser) 1 h gerührt. Die Phasen wird getrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhält einen gelben Feststoff, der als Intermediat 23a bestätigt wird (3.8 g, 41 % Ausbeute). c) Synthese des Intermediats 24a
Figure imgf000042_0001
Die Synthese wird analog zum Beispiel 1 d) durchgeführt. Ein Ansatz mit 820 mg Intermediat 23a führt zu 720 mg Intermediat 24a (92% Ausbeute).
d) Synthese der Endverbindung 25a
Figure imgf000042_0002
24a 25a
Die Synthese wird analog Beispiel 1 e) durchgeführt. 450 mg Intermediat 24a führen zu 2-Cycloheptancarbonyl-1 ,1-dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen-6- yl-sulfamoylester 25a mit vergleichbarer Ausbeute.
Beispiel 5
Herstellung von 2-(Cycloheptyl-hydroxy-methyl)l-1 , 1 -dioxo-1 H-λ6- benzo[b]thiophen-6-yl-sulfamoylester.
Figure imgf000043_0001
Die Synthese wird ausgehend vom Intermediat 12 in 3 Stufen durchgeführt, jeweils analog zu den Beispiel 1 c), d) und e). Die zwei Zwischenstufen sowie 2-(Cycloheptyl-hydroxy-methyl)l-1 ,1-dioxo-1 H-λ6-benzo[b]thiophen-6- yl-sulfamoylester (Endverbindung 26a) können mit vergleichbaren Ausbeuten isoliert und identifiziert werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000044_0001
worin
R Cycloalkyl-(CH2)m-, (AA'R1)C-(CH2)n-, Cycloalkyliden-(CH2)n-,
Cycloalkyl-(CH2)OCO- oder Cycloalkyl-(CH2)OC(OH)- ist
R1 A oder H,
A, A1 jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist m 2, 3 oder 4, n 1 , 2, 3 oder 4, o 0, 1 , 2 oder 3
bedeutet, deren Stereoisomere sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000047_0001
worin R die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 eingegebene Bedeutung hat, mit Sulfamoylchlorid umsetzt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000047_0002
worin R die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 eingegebene Bedeutung hat, oxidiert; und/oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Base oder Säure der Formel (I) in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 und/oder 2 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
5. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Estrogen-abhängiger Erkrankungen optional auch in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Antiestrogene, SERMs, Aromataseinhibitoren, Antiandrogene, Lyaseinhibitoren, Gestagenen und LH-RH-Agonisten und Antagonisten.
6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 sowie ,| Q ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und
Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von gutartigen oder malignen Erkrankungen der Brust, des Uterus oder der Ovarien, optional auch in Kombination mit einem oder
15 mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Antiestrogene,
SERMs, Aromataseinhibitoren, Antiandrogene, Lyaseinhibitoren, Gestagenen und LH-RH-Agonisten und Antagonisten.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von gutartigen oder malignen Erkrankungen der Prostata oder der
25 Hoden, worin die Verbindungen optional auch mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Antiestrogene, SERMs, Aromataseinhibitoren, Antiandrogene, Lyaseinhibitoren, Gestagenen und LH-RH-Agonisten und Antagonisten.
30
8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention 35 der kognitiven Dysfunktion.
9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Tautomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Immunerkrankungen.
10. Set (Kit) umfassend getrennte Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Tautomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
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