CH643565A5 - Derivate von androstan-17-aethern. - Google Patents

Description

643 565

PATENTANSPRÜCHE 1. Steroide der Formeln:

II

0Ri 7g

643 565

r-Ri

7a

VIII

OR 17g

0 R17

643 565

4

OR 17 g

R

1 7CL

XII

XIII

XIV

Q

XV

5

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worin bedeuten:

A einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

D einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

M einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

R2a ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en) oder einen Benzylrest;

R2ß ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, wobei gilt, dass im Falle, dass R2ß einen Methylrest darstellt, R2a ebenfalls für einen Methylrest steht;

R2a einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel

R2b ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en) oder einen Benzylrest, einen Rest der Formeln -SH oder -SCH3 oder einen Aminorest;

R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest;

R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en), einen Benzylrest oder einen Phenylrest;

Rô ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

Rt ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

R]7ft ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en), einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkvnvirest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R,7|, einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formeln

-(CH:)n-CH(CHz)m oder -CFh-Alkenyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil oder -CH2-C = CH oder

R,7„ und R|7(i zusammen einen cyclischen Äther mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen;

Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom:

X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

Z ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel wobei bei den Steroiden der Formel XIV die Reste Z gleich oder verschieden sein können;

m = 4 bis 6;

n = 0 bis 4;

p = 0 bis 4;

q = 1 oder 2, wobei gilt, dass im Falle, dass q = 2, die Reste M gleich oder verschieden sein können;

r = 1 oder 2, wobei gilt, dass im Falle, dass r = 2, die Reste A gleich oder verschieden sein können;

y = 1 oder 2, wobei gilt, dass im Falle, dass y = 2, die Reste D gleich oder verschieden sein können;

u = 0 bis 4;

~ dass der jeweilige Rest sich in a- oder ß-Konfiguration befinden kann; und

= eine Einfach- oder Doppelbindung, wobei gilt, dass sich im Falle einer Einfachbindung das Wasserstoffatom am Cs in a-Konfiguration befindet;

sowie die mit NH2-OR3 erhaltenen Oxime und O-substi-tuierten Oxime der Verbindungen I bis IV und VI,

wobei gilt, dass a) bei den Steroiden der Formel I Rl7|) nicht für einen Methylrest steht, wenn die Reste R2(I, R2p, Ró, R7 und R|7ct sämtliche Wasserstoffatome darstellen, und R|7p nicht für einen Methylrest steht, wenn der Rest R2a einen Methylrest darstellt und die Reste R2p, Ró, R7 und RI7ci sämtliche Wasserstoffatome bedeuten und — einer Einfachbindung entspricht;

b) bei den Verbindungen der Formel VI R!7ß nicht für einen Methylrest steht, wenn die Reste R«, R7 und RI7ct für Wasserstoffatome stehen und X ein Bromatom darstellt;

c) bei den Verbindungen der Formel IX R)7ß nicht für einen Methylrest steht, wenn R|7a einen Methylrest bedeutet, die Reste Re, R7 und R4 sämtliche Wasserstoffatome bedeuten und = einer Einfachbindung entspricht; und d) bei den Verbindungen der Formel XV R|7ci kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Q für ein Schwefelatom steht.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass RJ7ß Methyl oder Ethyl ist.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R|7„ Wasserstoff ist.

4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rô Wasserstoff ist.

5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rt Wasserstoff ist.

6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R|7(1 Methyl, Ethyl oder Ethinyl ist.

7. Eine Verbindung der Formel gemäss Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist : 17ß-Benzyloxy-5a-androstan-3-on, I7ß-Hexa-decanoxy-5a-androstan-3-on, 17ß-n-Heptanoxy-5a-andro-stan-3-on, 17ß-(2-Propenyloxy)-5a-androstan-3-on,

17a-Ethinyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on, 17a-Ethinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on, 17a-Ethyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on, 17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on, 17a-Methyl-17ß-(2-propenyloxy)--5a-androstan-3-on, 4',5'-Dihydrospiro-[5a-androstan-17,2'(3'H)furan]-3-on, 17ß-BenzyIoxy-2a-methyl-5a-andro-stan-3-on, 17a-EthinyI-17ß-methoxy-2a-methyl-5a-andro-stan-3-on, 2a-Ethyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on, 17ß-Methoxy-2,2-dimethyl-5a-androstan-3-on, 17ß-Methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on-oxim, 17ß-Methoxy-7ß-methyl-androst-4-en-3-on, 17ß-Methoxy-2a,7ß-dimethylandrost-4-en-3-on, 17a-Ethinyl-17ß-methoxyandrost-4-en-3-on, 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on, 17ß-Methoxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on, 17ß-Methoxy-la,2a-methylen-5a-androstan-3-on,

17ß-Methoxy-5a-androst-1 -en-3-on, 17ß-Methoxy-2-methyl-5a-androst-1 -en-3-on, 17ß-Methoxy-5a-androstan-2-on, 2a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on, 3a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan, 3ß-Chlor-17ß-methoxy-5a-andro-stan, 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[2,3-dj-oxazol, 17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-1 '-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-1 '-phe-ny l-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-2'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol,

17ß-Methoxy-5'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-2',5'-dimethyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-5'-methyl-2'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyra-zol, 17ß-Methoxy-5'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol,

5

iü

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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17ß-Methoxy-2'-methyl-5'-phenyl-5tt-androstano[3,2-cJpyra-zol, 2-( 1 -Hydroxy-1 -ethyliden)-17ß-methoxv-5«-androstan-3-on, 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[3,2-d]imidazol, und 17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-d]pyrimidin.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung für orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine kontrazeptiv-wirksame Menge einer der folgenden Verbindungen aufweist:

OR 17p

- - Ri

R«

7a

IV

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VII!

OR 17g

R«

OR 17g

0 R17 p

8

XII

XIII

Q - -

xv

9

643 565

sowie die Oxime und O-substituierten Oxime von Verbindun-, gen der Formeln I-IV und VI, worin A, D, M, R2, R2n, R2p, R2a, R2b, Rj, R", Ré, R7, R|7a, R17ß, Q, X, Z, m, n, p, q, r, y, [i, ~, — und die O-substituierten Oxime in Anspruch 1 definiert sind, sowie entsprechende, pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die kontrazeptiv-wirksame Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: 17ß-Ben-zyloxy-5«-androstan-3-on, 17ß-Hexadecanoxy-5a-androstan-3-on, 17ß-n-Heptanoxy-5a-androstan-3-on, 17ß-(2-Prope-nyloxy)-5a-androstan-3-on, 17a-Ethinyl-17ß-(2-propenyloxy)--5a-androstan-3-on, 17a-Ethinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-

3-on, 17a-Ethyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on, 17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on, 17a-Methyl-

17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on, 4',5'-Dihydrospiro-

[5a-androstan-17,2'(3'H)furan]-3-on, 17ß-Benzyloxy-

2a-methyl-5a-androstan-3-on, 17a-Ethinyl-

17ß-methoxy2a-methyl-5a-androstan-3-on,

2a-EthyI-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on, 17ß-Methoxy-

2,2-dimethyl-5a-androstan-3-on, 17ß-Methoxy-2a-methyl-

5a-androstan-3-on-oxim, 17ß-Methoxy-7ß-methylandrost-

4-en-3-on, 17ß-Methoxy-2a,7ß-dimethylandrost-4-en-3-on, 17a-Ethinyl-17ß-methoxyandrost-4-en-3-on, 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on, 17ß-Methoxy-2-spirocyclopro-pyl-5a-androstan-3-on, 17ß-Methoxy-1 a,2a-methylen-5a-androstan-3-on, 17ß-Methoxy-5a-androst-1 -en-3-on,

17ß-Methoxy-2-methyl-5a-androst-1 -en-3-on, 17ß-Methoxy-5a-androstan-2-on, 2a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on, 3a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan, 3ß-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan, 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-andro-stano[2,3-d]-oxazol, 17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-c]pyra-zol, 17ß-Methoxy 1 '-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-1 '-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-2'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-5'-methyI-5a-androstano[3,2-c]pyrazoI, 17ß-Methoxy-5'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-2',5'-dimethyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-5'-methyl-2'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyra-zol, 17ß-Methoxy-5'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol, 17ß-Methoxy-2'-methyl-5'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyra-zol, 2-( 1 -Hydroxy-1 -ethyliden)-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on, i 7ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[3,2-d]imidazol, und 17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-d]pyrimidin.

io

20

Die meisten Formen einer reversiblen Empfängnisverhütung werden vom weiblichen Teil eines Paares, seien es Tiere oder Menschen, praktiziert. Für Frauen stehen physikalische Massnahmen (Diaphragma und Intrauterinpesar) und chemische Massnahmen («Pille», Vaginalcremes, Schäume, Salben und dergleichen) zur Verfügung. Derzeit gibt es lediglich zwei akzeptable Methoden für Männer, nämlich Kondome und beidseitige Vasektomie. Bei Kondomen ist die Fehlerrate hoch, was zu unerwünschten Schwangerschaften führt.

Vasektomien müssen aus praktischen Gesichtspunkten als irreversibel angesehen weden: Folgifch-bestahuin grosser Bedarf nach einer sowohl reversiblen als auch zuverlässigen——Afli.Xhem. Soc.»

künstlich befruchtet werden. Selbstverständlich wäre es einfacher, die Tiere zusammen halten zu können, ohne dass die Weibchen trächtig werden können. Heimtiere leben normalerweise zusammen, da es in der Praxis unmöglich ist, in einem Haushalt männliche und weibliche Katzen und Hunde voneinander getrennt zu halten. Sehr oft wäre es nun zweckmässig, verhindern zu können, dass die Weibchen zusammenlebender Haustiere in unerwünschter Weise trächtig werden. Schliesslich würde auch bei unerwünschten Nagern ein Empfängnisverhütungsmittel für männliche Tiere dazu beitragen, die Fruchtbarkeitsrate zu senken und auf diese Weise die Anzahl der unerwünschten Nager zu vermindern oder diese vollständig zu beseitigen.

Von H.J. Ringold und Mitarbeitern werden in «J. Am. Chem. Soc.», Band 81, Seite 427 (1959) allgemein 17ß-Hydroxy-2a-methyl-5a-androstane, insbesondere 17ß-Hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on und 17ß-Hydroxy-2a,17a-dimethyl-5a-androstan-3-on, beschrieben. Aus der US-PS 2 852 537 sind 2a-Alkyl-17ß-hydroxy-17ct-vinyl- und -17a-äthinylandrost-4-en-3-on-Verbindungen und deren antiandrogene Eigenschaften bekannt. R. Yousse-fyeh beschreibt in «Tetrahedron Letters», Band 2161 (1964) einige 2a-Methyl- und -Äthyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-one. Aus der US-PS 3 846 456 sind 17ß-Hydroxy-2a,7a-dimethylandrost-4-en-3-one und ihre Verwendbarkeit als Antifruchtbarkeitsmittel bekannt. Es wird jedoch nichts darüber gesagt, ob es sich bei diesen Antifrucht-barkeitsmitteln um solche für Männer oder Frauen bzw. männliche oder weibliche Tiere handelt.

Aus Beispiel 14 der US-PS 3 301 850 ist die Verbindung 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on bekannt. Aus der GB-PS 1 327 910 ist die Verbindung 17ß-Cyclopentyloxy-5a-andro-stan-3-on bekannt.

Die 2-Spirocyclopropylandrostane sind aus «Chem. Ber.» 1470(1965) und der FR-PS 1 384 279 bekannt.

R. Weichert und E. Kaspar beschreiben in «Chem. Ber.», Band 93, Seite 1710(1960) 17ß-Hydroxy- und 17ß-Acetoxy-la,2a-methylen-5a-androstan-3-on. V. Mende und Mitarbeiter berichten in «Tetrahedron Letters», 629 (1975) über 40 17ß-Acetoxy-la,2a-methylen-5a-androstan-3-on. Aus der DE-PS 1 961 906 sind 17ß-Hydroxy- und 17ß-Acyloxy-7a-methyl- la,2a-methylenandrost-4-en-3-one bekannt.

Sowohl das 17ß-Hydroxy- als auch das 17ß-Acetoxy-2-methyl-5cc-androst-l-en-3-on ist aus «J. Am. Chem. Soc.», 45 Band 82, Seite 5494 (1960) bekannt. Auch die ungesättigte Verbindung 17ß-Hydroxy-l-methyl-5a-androst-l-en-3-on ist bekannt (vgl. «Arzneimittelforschung», Band 12, Seite 218 [1962]).

Aus der US-PS 3 415 816 ist ein Verfahren zur Herstellung 50 von 17ß-Hydroxy-5cx-androstan-2-on und deren Estern bekannt. Die Verbindung 17a-Hydroxy-3ß-methyI-5a-andro-stan-2-on ist aus «Steroids», Band 27, Seite 581 (1976) bekannt.

P.D. Klimstra und R.E. Counsell beschreiben in «J. Med. 55 Pharm. Chem.», Band 5, Seite 1216 (1962) die Verbindung 2a-Fluor-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on. J. Edwards und H.J. Ringold berichten in «J. Am. Chem. Soc.», Band 81,

Seite 5262 (1959) über die Verbindung 2a-Fluor-17ß-hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on. Von B. Ellis und V. Petrow 60 wird in «J. Chem. Soc.» 3869 (1953) ein 2-Chlorsteroid, nämlich 2-Chlorcholestan-3-on, beschrieben (vgl. hierzu auch «J.

Band 75, Seite 3500 [1953]). In der US-PS

30

35

Methode nach empfängnisverhütenden Massnahmen von der 3 301 850 (Beispiel -l^)-ist-dte-VerhixLdung 2a-Brom-

Männerseite her. Dies gilt jedoch genauso für männliche Säugetiere. Bei wirtschaftlich wertvollen Tieren, die nicht als Heimtiere gehalten werden, wie Pferden, Rindern, Schafen und dergleichen, ist es derzeit so, dass männliche und weibliche Tiere getrennt gehalten und die weiblichen Tiere selektiv

17ß-methoxy-5a-androstan-3-on beschrieben:-65 C.W. Shoppee berichtet in «J. Chem. Soc.», 1138 (1946) über die Verbindungen 3a- und 3ß-Chlor-5a-androstan-17-one. Die 3-Chlor-17ß-hydroxy-5a-androstane werden ebenso wenig wie ihre 17-Äther erwähnt.

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10

G. Ohta und Mter-t^ chrs^r—=r :r. «Chem. Pharm. Bull.», Band 16, Seite _^r=-=- eie Synthese von

17ß-Hydroxy-2'-metfc; - ^drc,^^^.—n:2.3-d]oxazol sowie seines 17-Acetats. P. De?_==- - -Arbeiter berichten zusammenfassend in • -—co £=; Band 20- Seite 280

(1965) über heteroeye:..-; ;:erc:-r —- __3-d]Oxazolsteroide werden jedoch nicht Ans. - - l S-PS 3 980 638 ist die Verbindung 17ß-Metr._" - v-incr=T=ï3=s--2-en[2,3-d]isoxazol bekannt.

In der US-PS 3 l\--~ "rd —3- r=sispiel 6b die Verbindung 17ß-Hydroxy-5:.----itanc:-r- 1-cjpvrazol und im Beispiel 9b die Verbinde^ ~---iyci^ - eandrost-4-eno[3,2-c]-

pyrazol beschrieben. Ir -^snalogen, 17ß-Hydroxy-

17a-methyl-5a-andror_zii--cLü;- ^-ioi und 17a-Hydroxy-

17a-methylandrost-4-=£l-c]p}- sind aus «J. Am.

Chem. Soc.», Band 7. ^.5b ~-ir=r^9 1 bekannt. In der US-PS 3 704 295 wercer ersc=^ssnsten [3,2-c]Pyrazole der Androstanreihe. c--^raznr :üg substituiert sind, beschrieben, es werder t—-x wenige Beispiele angegeben. S. Hayash ~ Ka:ir3====3D berichten in «Chem. Pharm. Bull.», Band ~ i3'.-- =^*69) über 5'-Aryl-5cx-androstano-[3,2-cjr^C-" Au3_--i US-PS 3 539 556 sind 2'-Aryl-17a-äthynyl-:~ -- roxy.T -, —— £>stan-4-eno[3,2-c]pyra-zole bekannt. In zwei ir-sen. - 'Mich in den Beispielen 13 und 14, sind Tetrar r~r ranv, —~*t beschrieben. Bei diesen Verbindungen soi e — unr : ^ -qnete entzündungshemmende oder -widrige • -and'.1.:. —

In der US-PS 3 03 ir eiir -frs^rrnkiionsverfahren zur Umwandlung von An~—incr^ ~ --jpyrazolen in die entsprechenden Andros—----'Ipy - • rue bekannt.

J.A. Zderic und bejLL mien in «Chem. Ind.»,

1625 (1960) über die '»r-nng riydroxy-17a-methyl-

5a-androstano[3,2-b]:r_^

Aus H.J. Ringold .n ::arfaessr-.^— ; 111 «J. Am. Chem.

Soc.», Band 81, Seite -59) ; , ~ US-PS 3 135 743 sind gegebenenfalls -:om -"^saiiigte und in

17a-Stellung verschieb ..jstir^---- • , ^len. z.B. Wasserstoffatome oder Methyl-, - der 1 vxreste, tragende 2-Hydroxymethylen-roxyaî3=Ezrrosiane bekannt. Im Beispiel 3 der US-PS 3 9:- : st dier_^ —r^rrbindung 17ß-Methoxy-2-hydroxymethylen-5: itarr--——■•311 beschrieben. Die 2-Hydroxymethylensi^~^Tigne=:3zi sich als Zwischenprodukte bei der Hersteller s Stenrr^cörzcpS-dJisoxazolen.

Genkichi Ohta un: :iraeiterr— s=mchten in «Chem. Pharm. Bull.», Band -. ^ i 48^ ~^6¥ ) über die Synthese von 17ß-Hydroxv-5if-. annnj-~~ —rnfmirla?ol sowie des

2'-Methyl- und des 2 - -sr'-l 7-^es=axaerivats.

Aus den US-PS 3 J anctJ r ~~~-137 sind 17ß-Hydroxy-5a-andr—: _nd -V*t- v ■ 1 o—-4-en[3.2-d]pvrimi-dine und deren 17-Ac-j=--acannn_.

In der US-PS 3 30 verriß"— Sr?-Thioepoxide von

5a-Androstanen besc—8eisis3=ssi b erläutert den 17-Tetrahydropyrany;r.= ieispie^=rI T~ den 17-Methyläther und Beispiel 19 den S~——itherrnHü3e±r-betreffenden Verbindungen sollen als Ho—www-1 » ■.■■•mr sein, was sich aus ihren anabolischen Eiœrsiterr — ~>rrr. Besonders vorteilhaft soll sein, dass sie lediglich minimale Antifruchtbarkeits-nebenwirkungen haben. Die erfindungsgemässen 2a,3a-Epi-thio-5a-androstan-17-äther der Formel XV eignen sich als empfängnisverhütende Mittel für Männer. Aus der US-PS 5 3 169 136, insbesondere Beispiel 1, ist ein Verfahren zur Herstellung von la,3a-Epoxy-5a-androstanen bekannt. Gemäss der US-PS 3 169 136 werden die 2a,3a-Epoxy-5a-androstane als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 2ß-Halogen-5a-androstanen verwendet. Aus der US-PS 3 682 898 sind die 10 17ß-Hydroxy-2a,3a-epoxy- und -2a,3a-epithio-7a-methyl-5a-androstane und deren Ester bekannt.

Auch die Oxime von 3-Ketosteroiden sind bekannt. So beschreiben beispielsweise die US-PS 3 686 237 und A.F. Hirsh und Mitarbeiter in «J. Med. Chem.», Band 20, Seite 15 1546 (1977) die O-Aryloxime von 3-Ketoandrostanen. Die erfindungsgemässen Oxime und O-substituierten Oxime der 3-Ketosteroid-17-äther der Formeln I bis IV und VI sind neu.

Bei den verschiedenen genannten Steroiden handelt es sich in der Regel um 17ß-HydroxyVerbindungen oder die 20 17-Acylate derselben. Die Thioepoxide sollen, wie berichtet, Hormone sein und den besonderen Vorteil aufweisen, das sie lediglich minimale Antifruchtbarkeitsnebenwirkungen zeigen. Die Epithio-17-äther der Formel XV gemäss der Erfindung sind gerade das Gegenteil, sie eignen sich als empfängsnisver-25 hütende Mittel für Männer.

Bezüglich der Pyrazole sei auf die US-PS 3 539 556 verwiesen. Darin werden 17ß-Hydroxy- und 17-Acyl-oxysteroido[3,2-c]pyrazole beschrieben. Die Beispiele 13 und 14 dieser US-PS offenbaren Tetrahydropyranyläther. Diese 30 Äther sind erfindungsgemäss ausgeschlossen, der Tetrahydro-pyranylätherrest ist sehr labil und geht nach der Absorption leicht verloren. Die erfindungsgemäss vorgesehenen Ätherreste bleiben dagegen weit länger erhalten. In überraschender und unerwarteter Weise eignen sich die erfindungsgemässen 35 17-Äther bei oraler Verabreichung als reversible Empfängnisverhütungsmittel für Männer.

Beschrieben werden steroidische Androstan- oder Andro-sten-17-äther der Formeln I bis XV, die sich bei oraler Verabreichung in einer Menge, die eine Empfängnis wirksam zu 40 verhüten vermag, an postpubertäre Säugetiere und Menschen als Empfängnisverhütungsmittel für Männer oder männliche Tiere eignen.

Beschrieben werden ferner oral zu verabreichende Arzneimittel mit einer eine Empfängnis wirksam verhütenden 45 Menge mindestens einer Verbindung der Formeln I bis XV und einem geeigneten pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.

Eine Empfängnisverhütung erreicht man durch orale Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbin-50 dung der Formeln I bis XV an ein männliches postpubertäres Individuum, d.h. insbesondere einen Mann, einen Rüden, an Männchen kleinerer Tiere, an einen Bullen, einen Hengst, einen Widder, einen Eber oder einen Ratten- oder Mäusebock.

55 Gegenstand der Erfindung sind Steroide der Formeln:

P00R QUALITY

Ö ff

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643 565

12

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170

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OR 17g

IHJ JUJ

worin bedeuten:

A einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

D einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl- 5 oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

M einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom; 10

R.2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

R2a ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en) oder einen Benzylrest;

R2ß ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, wobei gilt, dass im Falle, dass R2ß einen Methylrest darstellt, R2„ eben- is falls für einen Methylrest steht;

R2a einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel

-(CH.

(f>)y

20

R2b ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en) oder einen Benzylrest, einen Rest der Formeln -SH oder -SCHj oder einen Aminorest; 25

R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest;

R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en), einen Benzylrest oder einen Phenylrest;

Ró ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest; 30

Rt ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

Ri7„ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en), einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkynylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

Ri7|i einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatom(en) oder 35 einen Rest der Formeln

- ( CH a ) n——v

(M)q

■(CHa),

//

(A),

eine Einfach- oder Doppelbindung, wobei gilt, dass sich im Falle einer Einfachbindung das Wasserstoffatom am Cs in «-Konfiguration befindet;

sowie die mit NH2-OR3 erhaltenen Oxime und O-substi-tuierten Oxime der Verbindungen I bis IV und VI, wobei gilt, dass a) bei den Steroiden der Formel I R|7ß nicht für einen Methylrest steht, wenn die Reste R2„, R2ß, Ró, Rr und R|7n sämtliche Wasserstoffatome darstellen, und R17ß nicht für einen Methylrest steht, wenn der Rest R2a einen Methylrest darstellt und die Reste R2(!, Ró, R? und R!7a sämtliche Wasserstoffatome bedeuten und = einer Einfachbindung entspricht;

b) bei den Verbindungen der Formel VI Ri7ß nicht für einen Methylrest steht, wenn die Reste Ró, Ró und R,7a für Wasserstoffatome stehen und X ein Bromatom darstellt;

c) bei den Verbindungen der Formel IX Rpß nicht für einen Methylrest steht, wenn Ri7a einen Methylrest bedeutet, die Reste Ró, R7 und R4 sämtliche Wasserstoffatome bedeuten und = einer Einfachbindung entspricht; und d) bei den Verbindungen der Formel XV Rn„ kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Q für ein Schwefelatom steht.

Die Cn-Äther gemäss der Erfindung gehören drei Arten an, nämlich (A) einer Art, bei welcher R|7a einem Wasserstoffatom entspricht (so dass am Cn-Atom ein sekundärer Alkoholrest vorhanden ist), (B) einer zweiten Art, bei welcher Ri7„ nicht einem Wasserstoffatom entspricht (wobei am Cr-Atom ein tertiärer Alkoholrest vorliegt), und (C) einer Art, bei der Rl7a und R|7|{ zusammen einen cyclischen Äther bilden.

OR 173

H

(A)

-(CH2)n-CH(CH2)m oder -CH2-Alkenyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil oder -CH2-C = CH oder

Ri7a und Rj7ß zusammen einen cyclischen Äther mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen; 45

Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

Z ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit I bis 4 Koh-lenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel

OR 170

_ - R 1 78

(B)

und wobei bei den Steroiden der Formel XIV die Reste Z gleich oder verschieden sein können;

m = 4 bis 6;

n = 0 bis 4;

p = 0 bis 4;

q =• l oder 2, wobei gilt, dass im Falle, dass q = 2, die Reste M gleich oder verschieden sein können;

r = l oder 2, wobei gilt, dass im Falle, dass r = 2, die Reste A gleich oder verschieden sein können;

y = l oder 2, wobei gilt, dass im Falle, dass y = 2, die Reste D gleich oder verschieden sein können;

p. = 0 bis 4;

~ dass der jeweilige Rest sich in a- oder ß-Konfiguration befinden kann; und

55

0-(CHa)3-4 /

✓

(C)

Als Ring A der erfindungsgemässen Steroide kommt ein solcher der Formeln:

13

HO-C

XII

XIII

R

17a

XIV

OR 17g

R17a

N

I

H

in Frage.

In der Regel sind die Androstanverbindungen der Ringe A (1) bis (15) bekannt, sofern sich am Cn-Atom im Ring D in ß-Stellung ein entweder freier oder veresterter Hydroxylrest befindet. Die als Empfängnisverhütungsmittel für Männer wirkenden Steroide gemäss der Erfindung besitzen am Cn-Atom einen Ätherrest.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln I bis XV erhält man nach dem Fachmann bekannten Verfahren aus 17ß-Hydroxysteroiden, die entweder bekannt oder in bekannter Weise aus bekannten Steroiden herstellbar sind.

Die Cn-Äther der Formeln I bis XV gemäss der Erfindung erhält man aus den entsprechenden 17ß-Hydroxyverbin-60 düngen nach dem Fachmann zur Herstellung von Äthern aus den entsprechenden Alkoholen bekannten Verfahren. Die 17ß-Hydroxyausgangsmaterialien sind dem Fachmann bekannt. In der Tatbeschreiben nahezu sämtliche genannten "Literaturstellen 17ß-Hydroxysteroide. In vielen Fällen ist es «s ratsam, den 3-Ketorest der erfindungsgemässen Verbindungen durch vorhergehende Ketalbildung durch Umsetzung des 3-Ketosteroids mit Äthylenglycol nach bekannten Verfahren unter Bildung des entsprechenden 3-Ketals zu schützen. Das

643 565

16

3-Ketal kann dann nach bekannten Verfahren zu dem Civ-Äther umgesetzt werden. Schliesslich wird dann das Ketal in bekannter Weise hydrolysiert, wobei man die 3-Keto-17-ätherverbindung erhält. Die Ci7-Äther erhält man durch Alkylierung des Hydroxyrestes. Zu diesem Zweck eignen sich Diazoalkane, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. von Bortrifluoridätherat, Aluminiumchlorid oder Fluorborsäure. Wenn der Rest R|7p ein Methylrest ist, gelangt Dia-zomethan zum Einsatz (vgl. Fieser und Mitarbeiter «Reagents for Organic Synthesis», Verlag John Wiley and Sons, Inc., New York (1967), Seite 191). Andere R|7p-Äther bilden sich bei Verwendung der entsprechenden Diazoalkane. So erhält man beispielsweise bei Verwendung von Diazoäthan und Diazobutan die entsprechenden Steroide mit R,7p gleich einem Äthyl- bzw. Butylrest. Die Umsetzung erfolgt durch Vermischen einer Lösung des jeweiligen Diazoalkans in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der jeweiligen 17ß-Hydroxyverbindung. In der Regel läuft die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 25 °C ab. Diazoalkane sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. «Organic Reactions», Verlag John Wiley and Sons, Inc., New York, Band 8 (1954), Seiten 389 bis 394).

Ein anderes Verfahren zur Alkylierung des 17ß-Hydroxy-restes besteht in einer Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Bortrifluoridätherat. So liefern also Methanol und Bortrifluoridätherat den Methyläther, d.h. ein Steroid mit Ri7|i gleich einem Methylrest. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 25 °C durchgeführt und üblicherweise durch Dünnschichtchromatographie verfolgt.

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung des Ci:-Hydroxyl-restes besteht in einer Umsetzung mit einem Rnp-Halogenid, vorzugsweise dem Jodid, z.B. Methyl-, Äthyl-, oder Allyljo-did, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Metalloxids, Metallalkoxids oder Metallhydroxids, wie Bariumoxid, Silberoxid, Kalium-tert.-butoxid oder Barium- oder Natriumhydroxid. Gegebenenfalls kann ein inertes Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Dimethylformamid, von Vorteil sein. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise miteinander verrührt und bei einer Temperatur von etwa 25° bis 75 °C gehalten (vgl.

US-PS 3 301 850, insbesondere Beispiel 14). Gemäss dieser Literaturstelle wird Methyljodid in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid zur Herstellung von 17ß-Methoxy-5a-andro-stan-3-on verwendet (vgl. ferner US-PS 3 980 638, Beispiele 1 und 2).

Steroidische 17-Äther erhält man üblicherweise durch Phasenübertragungskatalysereaktionen. Diese Reaktionen erfordern eine wässrige Phase mit einer starken Base und eine organische Phase mit dem steroidischen Alkohol, dem Halo-genid der veräthernden Einheit und einem quaternären Ammoniumsalz. Die wässrige Phase besteht in der Regel aus einer 50%igen Natriumhydroxidlösung, die organische Phase kann aus dem organischen Halogenid (sofern flüssig) oder dem organischen Halogenid in einem inerten organischen Verdünnungsmittel, z.B. Toluol, Hexan, Cyclohexan und dergleichen, bestehen. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrabu-tylammoniumbisulfat oder Benzyltrimethylammoniumchlo-rid. Die Umsetzung wird üblicherweise durch Dünnschichtchromatographie überwacht (vgl. das später folgende Beispiel 9).

Die geschilderten Verfahren zur Gewinnung der erfindungsgemässen Ci7-Äther eignen sich in Fällen, in denen R)7a einem Wasserstoffatom (sekundärer Alkohol) oder keinem.. _ Wasserstoffatom (tertiärer Alkohol) entspricht.

Die dritte Art von Äthern gemäss der Erfindung, nämlich die cyclischen Äther, erhält man aus der entsprechenden i "-KetoVerbindung nach dem Verfahren gemäss der US-PS 4 054 563.

In Fällen, in denen Ri7„ für einen Alkylrest, z.B. einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, steht, erhält man diese Verbin- » düngen in vielen Fällen durch Reduktion einer oiefinischen Seitenkette am Ci7a (vgl. Us-PS 2 721 871). In Fällen, in denen die R17„-Seitenkette aus einer Alkenylkette besteht, erhält man diese Verbindungen aus der entsprechenden 17-Ketover-bindung durch Grignard-Reaktion oder durch Reduktion der entsprechenden Alkynylverbindung (vgl. «J. Am. Chem. Soc.», Band 75, Seite 4117 (1953) und «J. Am. Chem. Soc.»,

Band 77, Seite 148 [1955]). Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen mit Rna gleich einem Alkenyl- und Alkynylrest erfolgt gemäss dem aus der US-PS 22 838 530 bekannten Verfahren.

Aus der US-PS 3 341 557 ist die Einführung von 7cc-Methyl- und 7ß-Methylresten in Testosteronverbindungen bekannt.

Die 6a-Methylsteroide erhält man nach den aus den US-PS 3 114 750,3 116 551, 3 147 290 sowie «J. Am. Chem. Soc.», Band 80, Seite 2904 (1958) bekannten Verfahren.

Die 2a-Alkylsteroide (1) erhält man nach den aus «J. Org. Chem.», Band 21, Seite 1333 (1956), «Tetrahedron Letters» 2161 (1964) und «J. Am. Chem. Soc.», Band 81, Seite 427 (1959) bekannten Verfahren. Darüberhinaus ist aus der US-PS 2 852 537 ein Verfahren zur Herstellung von 2a-Alkyl-17a-äthinylsteroiden mit einem Ring A der Art (1) und einem Ring D der Art (B) bekannt.

Bei der Herstellung der2a-Alkylsteroid-17-äther der Formel I kann der 17ß-Hydroxyrest vor oder nach Addition des 2a-Alkylrestes veräthert werden.

Die 2,2-Dialkylsteroide der Formel I, insbesondere die 2,2-Dimethylverbindungen, erhält man ausgehend von

2-Methyl-2'-formyl-5a-androstan-3-on (vgl. US-PS 3 118 915, Beispiel V), nach folgender Reaktionsfolge: Schutz des

3-Ketons, beispielsweise durch Ketalbildung. Reduktion des 2'-Formylrestes und Wiederherstellung des 3-Ketons.

Den 2-Spirocyclopropylsubstituenten (2) erhält man ausgehend von dem gewünschten Androstan-3-on-17-äther durch Umsetzen mit einem Oxalatester in Gegenwart einer starken Base. Das hierbei erhaltene Reaktionsprodukt, ein Glyoxalat, wird dann zur Bildung des 2-Methylen-3-ketoandrostan-17-äthers mit einer Base, z.B. Lithiumhydrid, und Formaldehyd umgesetzt. Danach wird der 2-Methylen-5a-androstan-3-on-17-äther mit Diazomethan umgesetzt, wobei als Zwischenprodukt ein Pyrazolin erhalten wird. Dieses liefert beim Erwärmen den gewünschten 2-Spirocyclopropyl-5a-andro-stan-3-on-17-äther der Formel II (vgl. FR-PS 1 384 279 und Chem. Ber.», 1470 [1965]).

Sowohl aus «Tetrahedron Letters» 629 (1975) als auch «Chem. Ber.», Band 93, Seite 1710 (1960) ist bekannt, wie man la,2a-Methylen-5a-androstan-3-one (3) herstellen kann. Der 17ß-Hydroxyrest lässt sich vor oder nach Addition des la,2cc-Methylenrestes zur Bildung der lcc,2a-Methylen-5cc-androstan-3-on-17-äther der Formel III veräthern.

Die 2-Alkyl-5a-androst-l-en-3-one (4) erhält man aus den entsprechenden 2a-Alkyl-5a-androstan-3-onen (1) nach dem aus «J. Am. Chem. Soc.», Band 82, Seite 5494 (1960) bekannten Verfahren. Der 17ß-Hydroxyrest kann vor oder nach Einführung der Ci-Doppelbindung veräthert werden.

Die 5a-Androstan-2-one der Formel V gemäss der Erfindung erhält man nach dem Fachmann bekannten Verfahren (vgl. Fieser und Fieser «Steroids», Reinhold Publishing Corp., New York, 1959, Seite 304, L. Ruzieka und Mitarbeiter in «Helv. Chem. Acta.», Band 27, Seite 524 (1944) und US-PS 3 415 816. Der 17ß-Hydroxyrest lässt sich entweder vor oder nach Bildung des 2-Ketorestes veräthern. Die 3-alkylierten 5a-Androstan-2-one der Formel V erhält man ähnlich den 2a-alkylierten 5a-Androstan-3-onen der Formel I. Die 3-alk; -Herten 5a-Androstan-2-one der Formel V erhält man, inden

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35

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bO

b5

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man zunächst eie 5a-Androstan-2-one mit R2„ gleich einem Wasserstoffatom, herstellt. Das R:„-Wasserstoffatom wird dann durch den gewünschten Alkylsubstituenten ersetzt, indem man in vorteilhafter Weise von der sauren Natur des Protons in a-Stellung zum 2-Oxorest Gebrauch macht. Die Alkylierung von Ketonen am a-Kohlenstoffatom ist dem Fachmann bekannt.

Verfahren zur Herstellung von 2a-Chlor- und 2a-Brom-5a-androstan-Verbindamgen (6) sind dem Fachmann bekannt (vgl. «J. Am. Chem. Soc.», Band 81, Seite 5262 (1959) für die 2a-Fluorverbindung, «J. Chem. Soc.» 3847 (1957) für die 2a-Chlor- und Za-Bromverbindungen und insbesondere die US-PS 3 055 916 bezüglich eines Verfahrens zur Herstellung von 2a-Brom-l~8-hydroxy-5a-androsta-3-on). Der 17ß-Hydroxylrest sollte vor Einführung des Chlor- oder Bromatoms am C:-Atom veräthert werden. Ein Verfahren zum Einführen eines Chloratoms in ein 3-Ketosteroid zur Bildung eines 2a-Chlor-3-ketosteroids ist in «J. Am. Chem. Soc.», Band 75. Seite 3500 (1963) beschrieben.

Aus «J. Chem. Soc.* Ì138 (1946) ist ein Verfahren zur Herstellung von 3a- und 3ß-Chlorsteroiden (7) aus 3-Hydroxysteroiden bekannt. Wenn das Ausgangsmaterial einen freien rS-Hydroxylrest aufweist, muss dieser in dem Fachmann bekannter Weise geschützt werden. Wenn man andererseits von einem 5-Hydroxy-17ß-alkoxy-5a-androstan ausgeht, erhält man nach der Chlorierung das gewünschte Produkt 3-Chlor-17ß-aikoxy-5a-androstan der Formel VII. Die 2a-Alkyi-3-chIorsteroide (7) mit R2a ungleich einem Wasserstoffatom erhält man ausgehend von dem entsprechenden 2a-AlkyI-5a-ancrostan-3-on der Formel I durch Reduktion desselben zu dem entsprechenden 2a-Alkyl-3-hydroxy-5a-androstan durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, "«vie Natriumborhydrid, in dem Fachmann bekannter Weise. Das

2a-Alkyl-3-hydrjxy-5a-ar:drostan wird dann in ein 2a-Alkyl-

3-chlor-5a-andrcstan ("• uberführt.

Die 17ß-Alkcxy[2.3-cjoxazole der Formel VIII erhält man in höchst vorteilhafter Weise aus dem entsprechenden 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on oder -androst-4-en-3-on, indem zunächst in 17ß-Stellung der gewünschte Äther gebildet und danach :n üblicher bekannter Weise das [2,3-d]Oxa-zol gebildet wird i vgl. «Chem. Pharm. Bull.», Band 16, Seite 1487 [1968]).

Verfahren rsr Herstellung von Steroido[3,2-c]pyrazolen (9, 10) sind bekannt. Aus der US-PS 3 704 295 ist ein Verfahren zur Herstellung von I -, 11- oder 5'-alkylsubstituierten 17ß-Hydroxyancrost-4-enI3,2-c]pyrazolen bekannt. Aus der US-PS* 3 030" 35S ist ein Verfahren zur Reduktion der Androst-4-en[3.2-c]pyrazö]e zu den entsprechenden 5a-Androstan-[3.I-c]pyraz;olen bekannt. In «Chem. Pharm. Bull.», Band 1". Seite 2319 (1969) wird über ein Verfahren zur Herstellung von 5'-aromadischen 5a-Androstan[3,2-c]pyrazo-len berichtet. Aus der US-PS 3 539 556 ist ein Verfahren zur Herstellung von Z'-aromanischen 17a-Äthinylandrost-

4-en[3,2-c]pyrazolen bekannt. Folglich sind also Verfahren zur Herstellung von am Pyrazolring substituierten Ste-roido[3,2-c]pyrazolen so- ohl der Androst-4-en- als auch 5a-Androstanreihe sowie von 17a-substituierten [3,2-c]Pyra-zolen bekannt. Vorzugsweise sollte vor Addition des [3,2-c]-Pyrazolringsvstens der I_3-Hydroxyrest in den gewünschten Äther überfühn -.verden.

Die 17ß-Alkcxy[3,2-<fchiazole der Formel XI erhält man vorzugsweise aus dem entsprechenden 17ß-Hydroxy-5c-androstam-3-on oder Androst-4-en-3-on, indem zunächst in 17ß-St=rl3ung der gewünschte Äther gebildet und dann in üblicher bekannter Weise das [3,2-d]Thiazol synthetisiert wird ivgl. «Chem. and Ind.» 1625 [I960]). Die 2'-alkylierten 5a-Androsiano[3,2-d]thiazole (11) erhält man nach in «Chem. and Ind.» 1625 (1960) und Beispiel 39 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, dass das Thio-acetamid durch ein geeignet substituiertes Thioacetamid ersetzt wird. Wenn beispielsweise 2'-Benzyl-5a-andro-5 stano[3,2-d]thiazol hergestellt werden soll, wird das Thioacetamid durch Phenylthioacetamid ersetzt. Die Thioamid-reaktionsteilnehmer sind entweder verfügbart oder lassen sich aus den entsprechenden Amiden in üblicher bekannter Weise ohne Schwierigkeiten herstellen. 10 Die 17ß-Alkoxy-2-(l-hydroxyalkyliden)-5a-androstan-3-one der Formel XII erhält man vorzugsweise aus dem entsprechenden 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on, indem man zunächst in 17ß-Stellung den gewünschten Äther bildet und danach in üblicher bekannter Weise in C2-Stellung den 15 1-Hydroxyalkylidenrest addiert (vgl. US-PS 3 135 743). Ein aus «J. Am. Chem. Soc.», Band 81, Seite 427 (1959) bekanntes Verfahren kann auch mit anderen Orthoestern, Anhydriden oder Estern als Äthylformiat durchgeführt werden. Bei der Herstellung der 2-(l-Hydroxyalkyliden)-steroide der For-20 mei XII muss vor Addition des Substituenten in Cî-Stellung der 17ß-Hydroxylrest in den entsprechenden Äther überführt werden, da der Substituent für die Gs-Stellung ebenfalls einen Hydroxylrest enthält, der, wenn die Verätherungsreaktion nach Addition des Substituenten in C2-Stellung durchgeführt 25 würde, ebenfalls in einen Äther übergeht.

Die 17ß-Alkoxy[2,3-d]imidazole der Formel XIII erhält man vorzugsweise aus dem entsprechenden 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on, indem man zunächst in 17ß-Stellung den gewünschten Äther bildet und danach in üblicher bekannter 3o Weise das [2,3-d]ImidazoI synthetisiert (vgl. «Chem. Pharm. Bull.», Band 16, Seite 1487 [1968]).

Die 17ß-Alkoxy[3,2-d]pyrimidine der Formel XIV erhält man vorzugsweise aus dem entsprechenden 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on oder Androst-4-en-3-on, indem man 35 zunächst in 17ß-Stellung den gewünschten Äther bildet und danach in üblicher bekannter Weise das [3,2-d]Pyrimidin synthetisiert (vgl. US-PS 3 026 317 und 3 132 137). Aus der US-PS 3 026 317 sind 2'-substituierte, aus der US-PS 3 132 137 2'-, 5'-mono- und 2',5'-disubstituierte [3,2-d]Pyrimi-40 dine bekannt.

Die 2a,3a-Epoxide (15) erhält man aus dem entsprechenden 5a-Androst-2-en nach dem aus der US-PS 3 682 898, insbesondere Beispiel 3, bekannten Verfahren. Vorzugsweise wird vor Bildung des 2a,3a-Epoxids der gewünschte 17-Äther 45 hergestellt.

Zur Herstellung der 2a,3a-Thioepoxide (15) sowie ihrer I7-Methyl-, -Äthyl- und -Tetrahydropyranyl-Äther sind Verfahren bekannt (vgl. US-PS 3 301 850, insbesondere Beispiele 18, 19 und 8). Die 2a,3a-Epithio-17-äther der Formel XV 50 gemäss der Erfindung erhält man in analoger Weise. Aus der US-PS 3 682 898 ist auch ein Verfahren zur Herstellung von 2a,3a-Thioepoxiden (15), insbesondere von 7a-Methyl-2a,3a-thioepoxiden, bekannt.

Die erfindungsgemässen empfängnisverhütenden Steroide 55 (I bis XV) für Männer können entweder alleine oder in Kombination miteinander in den Arzneimitteln gemäss der Erfindung und bei den Verfahren gemäss der Erfindung zum Einsatz gelangen.

Die erfindungsgemässen empfängnisverhütenden Steroide 60 (I bis XV) für Männer sowie die diese enthaltenden Arzneimittel gemäss der Erfindung dienen zur reversiblen Empfängnisverhütung für postpubertäre männliche Säugetiere, wie Rüden, Kater, Bullen, Hengste, Schafböcke, Eber, Ratten-und Mäuseböcke, und schliesslich Männer.

65 Bei den Menschen gibt es zahlreiche Fälle, in denen die Frau die verschiedensten chemischen empfängnisverhütenden Mittel nicht nehmen kann oder die verschiedensten phy-sikalischerLfijnpfängnisverhütenden Mittel, z.B. Intrauterin-

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pesare oder Diaphragmen, nicht anzuwenden wünscht oder anwenden kann. Darüber hinaus wollen sich zahlreiche Frauen nicht auf verschreibungsfreie chemische empfängnisverhütende Mittel, wie Schäume, Gels und Cremes, verlassen. Folglich gibt es zahlreiche Fälle, in denen es in hohem Masse erwünscht.ist, ein zuverlässiges reversibles empfängnisverhütendes Mittel für Männer bereitzustellen. Dies gilt insbesondere im Hinblick darauf, dass das einzige reversible empfängnisverhütende Mittel für Männer ein mechanisches Verhütungsmittel mit dem erheblichen Nachteil einer geringen Wirksamkeit ist. Darüber hinaus muss bei Anwendung mechanischer Verhütungsmittel der Verkehr unterbrochen werden, um das Mittel in eine geeignete Lage zu bringen.

Domestizierte Warmblütler in zwei Gruppen, nämlich Heimtiere, z.B. Hunde, Katzen und dergleichen, und wirtschaftlich interessante Tiere, z.B. Rinder, Pferde, Schweine und Schafe. Die domestizierten männlichen Tiere werden in der Regel zusammen mit den weiblichen Tieren gehalten. Die wirtschaftlich interessanten männlichen Tiere sind in der Regel von den weiblichen Tieren getrennt, da entweder gewünscht wird, dass spezielle männliche Tiere die weiblichen Tiere nicht decken, so dass eine künstliche Besamung durchgeführt werden kann, oder es selbst im Falle, dass die jeweiligen männlichen Tiere zur Deckung der weiblichen Tiere gut geeignet wären, für den gegebenen Zeitpunkt nicht gewünscht wird. Die Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen (I bis XV), Arzneimittel und Methoden ermöglicht es, dass sowohl domestizierte als auch wirtschaftlich interessante männliche und weibliche Tiere ohne Sterilisation des einen Geschlechts und ohne unerwünschtes Trächtigwerden zusammenleben können und trotzdem die Flexibilität einer Deckung des Weibchens mit dem gewünschten Männchen oder durch künstliche Besamung erhalten bleibt.

Bei Nagetieren, insbesondere Ratten und Mäusen, ist es in hohem Masse erwünscht, deren Anzahl mit den erfindungsgemässen Verbindungen und nach den erfindungsgemässen Methoden einzudämmen oder zu steuern. Diese Nager können durch Inhibieren ihrer Fruchtbarkeit mit den erfindungsgemässen Verbindungen I bis XV, Arzneimitteln und Methoden gesteuert und/oder eingedämmt werden. Hierdurch werden zwar die bereits lebenden Nager nicht ausgerottet, es ist lediglich eine Verminderung der zukünftigen Population dieser sonst unerwünschten Nager möglich.

Testosteron und einige Testosteronderivate wurden bereits als empfängnisverhütende Mittel für Männer verwendet, diese Mittel besitzen jedoch die deutlichen Nachteile typischer androgener Nebenwirkungen, d.h. sie rufen eine Prostatavergrösserung und eine Samenbläschenvergrösserung hervor, haben einen übermässigen und unerwünschten Haarwuchs zur Folge und bedingen Verhaltensstörungen. Mit Hilfe der erfindungsgemässen Verbindungen I bis XV, Arzneimittel und Methoden lässt sich in höchst überraschender und unerwarteter Weise eine Empfängnisverhütung bei Männern ohne die typischen unerwünschten androgenen Nebenwirkungen herbeiführen, wenn den betreffenden Männern eine wirksame Dosis verabreicht wird.

Die erfindungsgemässen empfängnisverhütenden Steroide I bis XV für Männer werden derart verabreicht, dass ein Mann bzw. ein männliches Säugetier pro kg und Tag etwa 0,01 bis etwa 15 mg Wirkstoff erhält. Bei einem 70 kg schweren Mann beträgt die Dosis etwa 0,7 bis etwa 1,050 mg pro Tag.

Da die erfindungsgemässen empfängnisverhütenden Steroide der Formeln I bis XV für Männer täglich im Blutstrom wirksam sein müssen, können sie täglich in Form von Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten, in Ködern oder veterinärmedizinischen Vormischungen, die einem Tierfutter zugesetzt werden, verabreicht werden.

Die genaue Dosis des für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Steroids (I bis XV) hängt von der speziellen Verbindung, dem Gewicht, Alter, dem physikalischen Zustand und dem jeweils zu behandelnden Individuum ab.

Die empfängisverhütenden Mittel I bis XV für Männer werden in Arzneimitteln der folgenden Arten: Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten (Elixiere, Sirupe, Suspensionen und Emulsionen), Behandlungsmittel, Köder, veterinärmedizinische Vormischungen und Tierfutter, verabreicht.

Dem Fachmann sind zur Zubereitung von durch Menschen einzunehmenden Arzneimitteln die verschiedensten Tabletten und Kapseln bekannt.

Typische orale Tabletten sind beispielsweise Presstablet-ten einschliesslich kaubare Tabletten und von Pastillen, Tablettenpulver, enterisch beschichtete, mit Zucker beschichtete oder filmbeschichtete Tabletten und Mehrfachpresslinge. Verwendbare Kapseln sind entweder hart oder aus weicher elastischer Gelatine.

In Presstabletten verwendbare pharmazeutisch akzeptable Substanzen sind beispielsweise Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, die Fliessfähigkeit verbessernde Mittel und Netzmittel. In Tablettenpulvern, die entweder ausgeformt oder gepresst sind, werden Verdünnungsmittel und Bindemittel verwendet. Enterisch beschichtete Tabletten widerstehen infolge ihres enterischen Überzugs der Einwirkung von Magensäure und gehen erst in dem alkalischen Intesti-naltrakt in Lösung bzw. zerfallen dort. Mit Zucker beschichtete Tabletten sind Presstabletten mit in der Regel vier unterschiedlichen Schichten aus pharmazeutisch akzeptablen Substanzen. Filmbeschichtete Tabletten sind Presstabletten, die mit einer wasserlöslichen hochpolymeren Cellulose beschichtet sind. Mehrfachpresstabletten sind Presstabletten, die mit einer wasserlöslichen hochpolymeren Cellulose beschichtet sind. Mehrfachpresstabletten sind Presstabletten, die mehr als einem Presszyklus unter Verwendung der vorher genannten pharmazeutisch akzeptablen Substanzen unterworfen wurden. In sämtlichen Verabreichungsformen werden auch Farbstoffe verwendet. Geschmacksstoffe und Süssungsmittel gelangen in Presstabletten, Tablettenpulvern, mit Zucker beschichteten Tabletten, Mehrfachpresstabletten und Kautabletten zum Einsatz. Geschmacksstoffe und Süssungsmittel werden besonders gerne bei der Herstellung von Kautabletten und Pastillen verwendet.

Beispiele für Bindemittel sind 25- bis 500/oige Glucoselö-sungen, 10- bis 20%iger Akazienschleim, 10- bis 20%ige Gelatinelösungen, Rohrzucker und Stärkepaste. Gleitmittel sind beispielsweise Talkum, Stärke, Magnesium- oder Calcium-stearat, Lycopodium und Stearinsäure. Verdünnungsmittel sind beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Stärke, Kaolin, Salz. Mannit und Dicalciumphosphat. Den Zerfall fördernde Mittel sind beispielsweise Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Methylcellulose, Agar-agar und Carboxymethylcellulose. Farbstoffe sind beispielsweise zugelassene wasserlösliche FD-und C-Farbstoffe und deren Mischungen sowie wasserunlösliche FD- und C-Farbstoffe, die auf Aluminiumoxidhydrat suspendiert sind. Geeignete Süssungsmittel sind beispielsweise Rohrzucker, Lactose, Mannit und künstliche Süssstoffe, z.B. Natriumcyclamat und Benzoesäuresulfimin, sowie eine Reihe von sprühgetrockneten Geschmacksstoffen. Verwendbare Geschmacksstoffe sind aus Pflanzen, wie Früchten, extrahierte natürliche Geschmacksstoffe und künstliche Mischungen von Verbindungen, die ein angenehmes Geschmacksgefühl vermitteln. Fliessfähigkeit vermittelnde Mittel sind beispielsweise Siliciumdioxid und Talkum. Verwendbare Netzmittel sind beispielsweise Propylenglycolmo-nostearat, Sorbitanmonooleat, Diäthylenglycolmonolaurat und Polyoxyäthylenlauraläther. Erfindungsgemäss können

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enterische Uberzüge beispielsweise aus Fettsäuren, Fetten, Wachsen, Schellack, ammoniiertem Schellack und Cellulose-- acetatphthalaten hergestellt werden.

Pharmazeutisch akzeptable Substanzen für die erste Schicht, eine Unterschicht, von mit Zucker beschichteten Tabletten sind beispielsweise Dextrin und Gelatine. Die zweite Schicht, eine opake Zone, enthält beispielsweise Stärke, Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumoxid und Magnesiumcarbonat. Die dritte Schicht, eine durchscheinende Zone, enthält beispielsweise Rohrzucker. Die vierte Schicht, eine Glasierung, enthält beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs oder eine Mischung aus diesen Wachsen. Filmüberzüge enthalten beispielsweise Hydroxyäthylcellu-lose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyäthylenglycol 4000 und Celluloseacetatphthalat.

Hartgelatinekapseln einer Grösse von 5 bis 000 erhält man vornehmlich aus Gelatine in durchsichtiger oder farbiger Form. Diese Kapseln können entweder mit einem Pulver oder mit beschichteten Pellets (verzögerte Freigabe) erfüllt sein.

Die in pulvergefüllten Kapseln verwendeten Verdünnungsmittel entsprechen den bereits genannten Verdünnungsmitteln für Tabletten. Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Verwendung zum Beschichten für Pellets sind beispielsweise Stearinsäure, Palmitinsäure, Glycerylmyristat, Cetylal-kohol, Fette, Wachse, Polymerisate, die gegenüber geringen pH-Wertänderungen des gastrointestinalen Trakts empfindlich sind, Polyvinylalkohol, Äthylcellulose und Mischungen aus Bienenwachs, Carnaubawachs oder Bayberrywachs mit Glycerylmonostearat.

Weichgelatinekapseln enthalten zu viel Glycerin, dass sie dauerhaft biegsam sind. Pharmazeutisch akzeptable flüssige Verdünnungsmittel für Weichgelatinekapseln sind solche, die die Kapseln weder anlösen noch beeinträchtigen und nichttoxisch sind, z.B. Maisöl, Baumwollsaatöl und Polysorbat 80.

Die einzelnen oral zu verabreichenden festen Arzneimittelzubereitungen. nämlich Tabletten und Kapseln, werden einzeln, d.h. in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, oder in Form mehrerer Dosiereinheiten, beispielsweise in Flaschen zu 50, 100, 500, 1000 oder 5000, abgepackt. Die Menge an dem für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Mittel pro Dosiereinheit oder Einheitsdosis (Tablette oder Kapsel) wird derart eingestellt, dass durch Einnahme einer Tablette oder Kapsel oder eines Bruchteils oder eines Mehrfachen davon eine wirksame Menge zugeführt wird. Vorzugsweise sollte jede Tablette oder Kapsel ! bis 250 mg des für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV enthalten. Die genaue Dosis hängt von der jeweiligen Verbindung, dem Alter, Gewicht, dem physikalischen Zustand und dem jeweiligen Individuum oder Tier ab. Die Tabletten und Kapseln müssen in einer ausreichenden Zahl und Häufigkeit genommen werden, um die gewünschte pharmazeutische Wirkung zu erzielen.

Tabletten und Kapseln mit verzögerter Freigabe liefern bei der Verdauung eine wirksame Menge. Diese Zufuhr einer wirksamen Menge des für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV wird über längere Zeit hinweg, beispielsweise 12 bis 24 h lang, fortgesetzt, so dass in dieser Zeit ein wirksamer Steroidspiegel erhalten bleibt.

Aus der US-PS 3 150 042 sind Tabletten zur Verfütterung an Hunde, Katzen und Kaninchen bekannt.

Behandlungsmittel für Rüden und Kater entsprechen in etwa Tabletten. Hierbei handelt es sich um einzelne Dosiereinheiten oder Einheitsdosen, die eine wirksame Menge (1 bis 200 mg) des für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroids (I bis XV) für das jeweils zu versorgende Tier enthalten. Sie müssen in bekannter Weise etwas Geschmacksstoff enthalten, um für das spezielle Tier attraktiv zu sein. Es gibt zahlreiche Behandlungsmittel für Hunde und Katzen auf dem Markt. Wenn dem Behandlungsmittel ein für Männchen geeignetes empfängnisverhütendes Steroid I bis XV einverleibt wird, handelt es sich um ein erfindungsgemässes Arzneimittel.

Zahlreiche Mäuse- und Rattenvertilgungsmittel gelangen in Form von Ködern zum Einsatz (vgl. US-PS 3 659 922). Köder oder Lockspeisen entsprechen Behandlungsmitteln darin, dass sie Ratten- oder Mäuseböcken attraktiv erscheinen müssen und eine wirksame Menge (1 bis 100 mg) des für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV enthalten. Da Ratten und Mäuse kleiner sind als Hunde und Katzen, enthalten Köder oder Lockspeisen eine geringere Menge an dem für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Mittel I bis XV. Es sind bereits zahlreiche im Handel erhältliche Köder oder Lockspeisen in Gebrauch. Das für Männchen geeignete empfängnisverhütende Steroid I bis XV kann in den handelsüblichen Ködern oder Lockspeisen entweder zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil oder an dessen Stelle verwendet werden. Die Herstellung von Ködern oder Lockspeisen ist beispielsweise aus der US-PS 3 655 889 bekannt.

Flüssige Verabreichungsformen mit pro ml 1 bis 200 mg Wirkstoff können in verschiedenster Weise eingenommen werden. So können beispielsweise Männer täglich einen Teelöffel voll mit einer wirksamen Menge des für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV einnehmen. Bei Hunden oder Katzen kann die Flüssigkeit mit ihrem täglichen Futter gemischt werden. Die Flüssigkeit kann in üblicher bekanner Weise als Elixier, Sirup, Suspension oder Emulsion vorliegen. Vorzugsweise handelt es sich bei der Flüssigkeit um einen Sirup, und zwar insbesondere dann, wenn sie Tierfutter zugesetzt werden soll.

Zur oralen Verabreichung eignen sich auch veterinär-bzw. tiermedizinische Vormischungen für wirtschaftlich interessante und domestizierte Tiere. Die Verwendung einer Vormischung dieser Art hat sich zum Zusatz der für Männchen geeigneten erfindungsgemässen empfängnisverhütenden Steroide I bis XV zu dem täglichen Tierfutter als besonders vorteilhaft erwiesen (vgl. US-PS 3 150 042, 3 261 687, 3 245 797 und 3 482 023).

Die Futterträger für domestizierte und wirtschaftlich interessante Tiere enthalten in abgewogenen Mengen die essentiellen Nahrungsmittelbestandteile Protein, Fett, Kohlenhydrat, Mineralstoffe und dergleichen. Vormischungen zum Zusatz zu Tierfutter enthalten unverdauliche volumenerhöhende Mittel oder Verdünnungsmittel, die selbst Nahrungsmittelbestandteile darstellen, und die für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroide gemäss der Erfindung in einer Konzentration, die sich zum Zusatz zu dem jeweiligen Tierfutter in auf das Gewicht des jeweils zu versorgenden Tiers abgestellten Mengen eignet.

Tierische Futtermittel sollten etwa 0,0005 bis etwa 0,3 Gew.-% eines erfindungsgemässen für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV enthalten.

Die tiermedizinischen Vormischungen enthalten etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.-% eines für Männchen geeigneten erfindungsgemässen Steroids I bis XV. Die tiermedizinischen Vormischungen werden den täglichen Futterrationen in solchen Mengen einverleibt, dass das jeweilige für Männchen geeignete erfindungsgemässe empfängnisverhütende Steroid I bis XV in einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis etwa 15 mg/kg aufgenommen wird.

Eine als Zusatz zu normalem Hundefutter geeignete trok-kene Vormischung erhält man beispielsweise aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 565

20

Teil I • kg für Männchen geeignetes empfängnisverhütendes Steroid I bis XV 1 Leberprotein 64 Volleberpulver 60 Fischmehl 200 Terra alba 24 Dicalciumphosphat 100 Eisen(I)-gluconatpulver 6'A

Teil II

Lecithin 32

Weizenkeimöl 11 Vi

Brauereihefe 200

Die Bestandteile des Mischungsteils I werden gründlich miteinander gemischt. Bezüglich des Mischungsbestandteils II wird zunächst das Weizenkeimöl mit dem angewärmten Lecithin gemischt, worauf die erhaltene Mischung langsam zu der Brauereihefe zugegeben wird. Schliesslich wird, um das Endprodukt herzustellen, der Mischungsbestandteil II gründlich mit dem Mischungsbestandteil I gemischt. Jeweils 3,5 g (etwa 1 Teelöffel voll) des Endprodukts enthalten 5 mg des aktiven Bestandteils. Die als Zusatz zu der jeweiligen Tierfut-terration geeignete Menge dieser Vormischung errechnet sich aus dem Gewicht des jeweiligen Tiers, der erforderlichen Dosis an aktivem Bestandteil und der Menge an pro Tag aufgenommenem Futter. In «Kirk's Index of Treatment in Small-Animal Practice», Verlag The Williams and Wilkins Company (1951) heisst es bezüglich der Futtererfordernisse von Hunden in der Tabelle auf Seite 713 :

Erforderliche Futtergaben bei erwachsenen Hunden

Aus den angegebenen Tabellen lassen sich die Mengen an dem Futter täglich zuzusetzender Vormischung errechnen. Wenn man sich beispielsweise der ersteren Tabelle bedient, wird den 1740 g Futtermittel pro Tag für ein 40 kg schweres 5 Tier eine tägliche Dosis von 0,5 mg an aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht in Form von 4 Teelöffel voll Nahrungsmittelzusatz zugesetzt.

Ein weiteres Beispiel für eine tiermedizinische Vormischung ist:

10

Für Männchen geeignetes empfängnisverhütendes Steroid I bis XV 300 g

Sojabohnenmehl 9700 g

Chloroform gemäss US-Pharmakopie 1500 ml

15 10000 g

Bei der Herstellung dieser Vormischung wird zunächst eine Chloroformlösung des für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV zubereitet und nach 20 und nach und gleichmässig in das Sojabohnenmehl eingearbeitet. Nach geeignetem Vermischen wird das Ganze zur Entfernung sämtlicher Chloroformspuren im Vakuum getrocknet.

Jedes g Vormischung enthält 30 mg an aktivem Bestand-25 teil. Die Vormischung wird der Standardfutterration einverleibt.

Eine in gleicher Weise akzeptable Vormischung erhält man bei Weglassen des Chloroforms und Verwendung von Mineralöl zur leichteren Zubereitung einer gleichmässigen 30 Vormischung, die sich dann gut zum späteren Einarbeiten in die Tierfutterration eignet.

Fertiggemischte Nahrungsmittel erhält man wie folgt:

Körpergewicht (kg)

Gramm Futter pro Tier auf frischer Basis (70ö-.iger Feuchtigkeitsgehalt) pro Tag

1

118

2

195

3

262

4

323

5

380

6

433

7

487

8

537

9

583

10

630

20

1040

30

1410

40

1740

50

2043

Eine weitere Tabelle findet sich a.a.O. auf Seite 712. In dieser Tabelle werden die etwaigen Futtermengen pro Tag zur Erhaltung eines gutgenährten Zustands bei erwachsenen Tieren angegeben:

Bernhardiner, englische Doggen,

dänische Doggen 1,13 bis 2,05 kg Collies, Retrievers, deutsche

Schäferhunde und dergleichen 0,68 bis 1,14 kg

Windhunde 0,82 bis 1,14 kg Airedale-Terrier, Chow-Chows,

Bulldoggen und dergleichen 0,36 bis 0,68 kg Foxterrier, Welshterrier, Scotchterrier und dergleichen 0,23 bis 0,34 kg Möpse, Spitze, Pekinesen und dergleichen 0,11 bis 0,23 kg

Katzen 0,11 bis 0,23 kg

Handelsübliche Hundefutter 45,36 kg

35 für Männchen geeignetes empfängnisverhütendes Steroid I bis XV 400 mg

Bei der Zubereitung eines solchen fertiggemischten Tierfutters wird das für Männchen geeignete empfängnisverhü-40 tende Steroid I bis XV in einen Teil des Futters durch sorgfältiges Mischen mit diesem eingearbeitet, worauf die erhaltene Mischung gleichmässig durch Vermählen in das restliche Futter eingebracht wird. Jeweils 453 g des fertigen Futters enthalten 4 mg des Steroids I bis XV, so dass einem 1 kg schweren 45 Hund, der täglich 577 g Futter frisst, insgesamt pro Tag 5 mg an aktivem Bestandteil zugeführt werden.

Die Zubereitung erfindungsgemässer Tierfutterarten und veterinärmedizinischer Vormischungen für andere Tiere dürfte dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereiten. 50 Die pharmazeutisch und therapeutisch aktiven Verbindungen I bis XV werden oral in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder Mehrfacher hiervon verabreicht. Unter «Einheitsdosen» oder «Dosiereinheiten» sind für Mensch und Tier geeignete physikalisch unterteilte Einheiten zu ver-53 stehen, die einzeln in bekannter Art abgepackt sind. Jede Einheitsdosis oder Dosiereinheit enthält eine gegebene Menge der therapeutisch aktiven Verbindung, die ausreicht, den gewünschten therapeutischen Effekt herbeizuführen. Daneben enthält sie noch die erforderlichen pharmazeutischen 60 Träger, Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel. Beispiele für Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind einzeln abgepackte Tabletten oder Kapseln (oral-fest) oder einzeln abgepackte Teelöffel- oder Esslöffelvoll (oral-flüssig). Einheitsdosen oder Dosiereinheiten können in Bruchteilen oder Mehrfachen ver-65 abreicht werden. Eine mehrfache Dosis entspricht mehreren identischen Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, die in eineir einzelnen Behälter verpackt ist und in Form unterteilter Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zu verabreichen ist. Beispie

ZI

04J SOS

für Formen einer Mehrfachdosis sind mit Tabletten oder Kapseln (oral-fest) oder verschiedenen Mengen an oral zu verabreichenden flüssigen Zubereitungen gefüllte Flaschen. Folglich ist eine Form einer Mehrfachdosis das Mehrfache von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten, die in der Packung nicht voneinander getrennt sind. Die Vorschriften für die Einheitsdosis oder Dosiereinheit und deren Mehrfaches werden diktiert und sind direkt abhängig von (a) den jeweiligen Eigenschaften der therapeutisch aktiven Verbindung und dem angestrebten therapeutischen Effekt und (b) den Grenzen bei der Bereitstellung einer therapeutisch aktiven Verbindung zur männlichen Empfängnisverhütung.

Unabhängig von der Art der verwendeten pharmazeutischen Zubereitung oder veterinärmedizinischen Vormischung ist eine eine gewisse Zeit dauernde Vorbehandlung mit dem für Männer geeigneten empfängnisverhütenden Steroid I bis XV erforderlich. Damit die für Männer oder Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroide I bis XV gemäss der Erfindung ihre empfängnisverhütende Wirkung entfalten können, sollte der Mann bzw. das Männchen je nach der Länge des spermatogenen Zyklus mindestens 30 bis 90 Tage kontinuierlich vorbehandelt werden. Nach dieser Vorbehandlungsperiode kann das Männchen sicher mit einem Weibchen derselben Art zum Zeitpunkt des Eisprungs oder Östrus gepaart werden, ohne dass eine Empfängnis stattfindet. Zur Sicherstellung einer dauernden empfängnisverhütenden Wirkung nach der Vorbehandlung muss bei dem Männchen fortlaufend ein relativ gleichmässiger Blutspiegel an dem für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroid I bis XV aufrechterhalten werden. Folglich muss das Männchen weiterhin eine tägliche Dosis in Form einer Tablette, Kapsel oder veterinärmedizinischer Vormischung erhalten.

Nach dem Absetzen der täglichen Verabreichung des für Männchen geeigneten empfängnisverhütenden Steroids I bis XV dauert die empfängnisverhütende Wirkung lediglich nur noch 21 Tage an. Nach und nach über etwa 90 Tage kehrt die Fähigkeit des Männchens zur Schwängerung des weiblichen Partners wieder auf den Normalwert zurück.

«Pharmazeutisch akzeptabel» sind Eigenschaften und/' oder Substanzen, die für einen Menschen oder ein Tier aus pharmakologisch/toxikologischen Gesichtspunkten akzeptabel und für den Arzneimittelchemiker aus physikalisch/chemischen Gesichtspunkten bezüglich Herstellung, Rezeptur, Stabilität, Aufnahmevermögen des Patienten und biologische Verfügbarkeit tolerierbar sind.

Wenn in den Beispielen Lösungsmittelpaare verwendet werden, bezieht sich deren Verhältnis auf das Volumenverhältnis.

Im folgenden werden hoch einige Definitionen gegeben. Im einzelnen bedeuten:

R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

F2tl ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-stoffatom(en) oder ein Benzylrest;

R2p ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, wobei gilt, dass im Falle, dass R2p für einen Methylrest steht, R2„ ebenfalls einen Methylrest darstellt;

R2a einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel

-(CHa)

F

(D)y

U \ —

R2b einen Rest entsprechend R2a, -SH-, -SCH3 oder einen Aminorest;

R3 einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest;

R4 einen Rest entsprechend R2„ oder einen Phenylrest; Rö ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

R? ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

R|7a ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en), einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkynylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffato-5 men;

F|7ß einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatom(en) oder eine Gruppe der Formeln

- (CH:

■>rGT

(M),

-(CH2)n-CH(CH2)m, -CH2-Alkenyl, mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil oder der Formel -CH2-C = CH, wobei Ri?« und R|7ß miteinander unter Bildung eines cyclischen 15 Äthers mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen verbunden sein können;

A einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

20 D einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

M einen Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-oder Nitrorest oder ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder 25 Bromatom;

Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;

X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;

Z ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh-lenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel

- ( CH2 ) p—<(s)

so dass bei Verbindungen der Formel XIV die Reste Z gleich 35 oder verschieden sein können;

m = 4 bis 6;

n = 0 bis 4;

p = 0 bis 4;

q = 1 oder 2, wobei im Falle, dass q = 2, die Reste M 40 gleich oder verschieden seia können ;

y = 1 oder 2, wobei im Falle, dass y = 2, die Reste D gleich oder verschieden sein können;

r = 1 oder 2, wobei im Falle, dass r = 2, die Reste A gleich oder verschieden sein können;

45 ji = 0 bis 4;

~ = dass sich die jeweils daranhängende Gruppe entweder in a- oder ß-Konfiguration befindet;

dass.die Bindung aus einer Einfach- oder Doppelbindung bestehen kann.

50 [2,3-d]Oxazol (8, VIII) bezieht sich auf

55

[3,2-c]Pyrazol (9, IX) bezieht sich auf

643 565

i

5

I

2

[3,2-c]Pyrazol (10, X) bezieht sich auf i

5

I

2

[3,2-d]ThiazoI (11, XI) bezieht sich auf i

1

I

3

[3,2-d]Pyrimidin (14, XIV) bezieht sich auf i

6

I

3

Zunächst wird die Herstellung von 2-ÄthyIiden-17ß-methoxy-5cc-androstan-3-on beschrieben.

Ein Gemisch aus 8 g von gemäss Beispiel 14 der US-PS 3 301 850 hergestelltem 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on, 2,1 g Kaliumhydroxid und 5 ml Acetaldehyd in 500 ml absoluten Äthanols wird 16 h lang unter Stickstoffatmosphäre gerührt, worauf das Kaliumhydroxid durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und das Gemisch auf etwa 100 ml eingeengt wird. Nach Zugabe von Wasser wird das Reaktionsprodukt mit Diäthyläther extrahiert. Nach Entfernen des Diäthyl-äthers wird das Steroid zunächst auf Silicagel und dann Aluminiumoxid chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei beide Isomere des Produkts erhalten werden.

IR-Spektrum (blank) 1720 und 1690 cm-1;

Massenspektrometrie (m/e) 330;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.79, 0.78, 0.83, 1.72, 3.22,3.35 und 6.75 5; und

UV-Spektrum (in Äthanol) /. = 246 nm (e = 4300).

5

Beispiel 1

17ß-Benzyloxy-5a-androstan-3-on (I):

Ein Gemisch aus 1,0 g 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal, 10 ml Benzylchlorid, 5 ml 50%iger Natriumhy-droxidlösung und 100 mg Tetrabutylammoniumbisulfat werden 24 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25 °C verrührt, worauf 100 mg weiteres Tetrabutylammoniumbisulfat zugesetzt und das Gemisch weitere 16 h lang gerührt wird. Den 17-Äther erhält man durch Extraktion. Hierauf wird das 15 Rohprodukt mit Wasser versetzt. Das Wasser wird dann unter vermindertem Druck entfernt, um gleichzeitig einige ölige Nebenprodukte mit abzudestillieren. Der Destillationsrückstand wird mit einem Gemisch aus isomeren Hexanen verrieben, wobei kristallines Benzyläther-3-ketal erhalten wird. Das 20 Ketal wird in 20 ml Aceton und 0,2 ml (l,0n) Perchlorsäure gelöst und 1 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zur Entfernung von einigem Aceton dient ein Stickstoffstrom. Zur Ausfällung des Reaktionsprodukts wird Wasser zugesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus isome-25 ren Hexanen wird 17ß-Benzyloxy-5a-androstan-3-on eines Fp von 126° bis 128 °C erhalten.

Massenspektroskopie (m/e) 380,290,271 und 91 ; IR-Spektrum (Masse) 1610 und 1495 cm-1; Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.84, 1.01, 3.43,4.53 und 7.31 S.

Beispiel 2

! 7ß-Hexadecanoxy-5«-androstan-3-on(I):

Ein Gemisch aus 1,0 g 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on-35 3-äthylenketaI, 20 ml 1-Chlorhexadecan, 10 ml 50°'oiger Natriumhydroxidlösung und 200 mg Tetrabutylammoniumbisulfat werden 3 Tage lang bei einer Temperatur von 20° bis 25 C miteinander verrührt. Den 17-Äther erhält man durch Extraktion. Das 3-Ketal wird durch einstündiges Erhitzen mit Per-40 Chlorsäure auf Rückflusstemperatur hvdrolysiert. Das Rohprodukt wird zweimal auf einer Silicagelsäule Chromatographien, wobei mit einem Gradienten eines Gemischs isomerer Hexane (5 1) und einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Äthylacetat im Verhältnis 80:20 (5 1) eluiert wird. Die durch 45 Dünnschichtchromatographie als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Hexadecan-oxy-5a-androstan-3-on erhalten wird. Dieses wird aus Aceton umkristallisiert. Es erweicht bei 70 °C und beginnt bei 77 °C zu fliessen.

so IR-Spektrum (Masse) 1720 und 720 cm-'; Massenspektroskopie (m/e) 486 und 272; Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.76, 1.01, 1.25 und 3.34 5.

55 Beispiel 3

17ß-n-Heptanoxy-5a-androstan-3-on (I) :

Entsprechend den Beispielen 1 und 2 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 1-Chlorheptan als Alkyl-halogenid 17ß-n-Heptanoxy-5a-androstan-3-on. so Massenspektroskopie (m/e) 388, 373,277 und 257;

IR-Spektrum (Masse) 1720, 1145, 1115 und 1100 cm-1.

Beispiel 4

17ß-(2-Propenyloxy)-5a-androstan-3-on (I): 1)5 Entsprechend den Beispielen 1 und 2 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 3-Chlorpropen als Alkyl-halogenid 17ß-(2-Propenyloxy)-5a-androstan-3-on eines Fp von 122° bis 124 °C.

&.J

VTJ JUO

Massenspektroskopie (m/ e) 330,315, 273 und 257 ; IR-Spektrum (Masse) 1715 und 1650 cm-1; Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.79, 0.94, 3.34, 3.98, 5.2 und 5.85 5.

i Beispiel 5

1 17a-Äthinyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on (I):

Stufe A 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-3-äthy-lenketal :

Entsprechend Beispiel 12, Stufe A, erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on anstelle von 17ß-Hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal. Dieses wird aus Tetrahydrofuran und einem Gemisch aus isomeren Hexanen umkristallisiert. Es besitzt einen Fp von 269° bis 274 °C.

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.83, 2.55 und 3.92 5.

Stufe B 17a-Äthinyl-17ß-(2-propenyloxy)-5cc-androstan-3-on-3-äthylenketal:

10 ml einer 50%igen Natriumhydroxidlösung und 0,4 g Tetrabutylammoniumbisulfat werden zu 1,0 g des in Stufe A erhaltenen Ketals in 40 ml 3-Chlorpropen zugegeben, worauf das Gemisch 2 h lang gerührt wird. Danach werden Diäthyl-äther und Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, neutral-gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 17a-Äthinyl-17ß-(2-propenyloxy)--5a-androstan-3-on-3-äthyienketal erhalten wird.

Stufe C

Die Ketalgruppe wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in Aceton hydrolysiert. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei über den Gradienten zwischen einem Gemisch aus Äthvlacetat und isomeren Hexanen (5:95; 5 i) und einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanan (30:70; 5 1) eluiert wird. Die durch Dünnschichtchromatographie als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17«-Äthinyl-17ß-(2-propenyloxy)-5«-androstan-3-on erhalten wird. Dieses wird aus wässrigem Aceton umkri-staliisiert und besitzt dann einen Fp von 119° bis 125 °C. Massenspektroskopie (m/e) 354 und 349; Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.88; 1.01, 2.57, 4.00, 4.12, 4.15, 4.33 und 6.3 S.

Beispiel 6

17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (I) :

Stufe A 17a-ÄthinyI-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-3-äthy-lenketal:

Vgl. Beispiel 5, Stufe A.

Stufe B 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on-3-äthy-lenketal:

1,79 g einer Aufschlämmung des in Stufe A erhaltenen Ketals und 50 ml Toluol werden unter Erwärmen in einem Rotationsverdampfer zur Entfernung von Spuren Wassers zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird erneut mit 50 ml Toluol aufgeschlämmt und mit 0,4 ml Thal-lium(I)-äthoxid versetzt. Nach Erwärmen des Gemischs auf eine Temperatur von etwa 40 °C wird das Toluol mittels eines Rotationsverdampfers entfernt. Nach erneuter Zugabe von 50 ml Toluol wird das Gemisch wiederum auf 40 °C erwärmt und das Toluol in der beschriebenen Weise entfernt. Nun werden 50 ml Acetonitril, 20 ml Toluol und 5 ml Methyljodid zugesetzt, worauf das Gemisch unter Rühren etwa 5 h lang am schwachen Rückfliessen gehalten wird. Dann wird das

Gemisch durch ein Bett aus einem handelsüblichen Filterhilfsmittel filtriert. Das Filtrat wird in Diäthyläther aufgenommen und zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen erneut Filtriert. Hierauf wird der Diäthyläther entfernt. Das 5 steroidische Material wird über Silicagel säulenchroamtogra-phiert, wobei über einen Gradienten des Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (5:95; 5 1) und eines Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (30:70; 5 1) eluiert wird. Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als 10 geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on-

3-äthylenketal erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.81, 2.58, 3.37 und

3.91 5.

15

Stufe C 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (I):

Das in Stufe B erhaltene Ketal wird in 15 ml Aceton gelöst, worauf 2 ml (4n) Salzsäure zugesetzt werden. Nach einigen h wird Wasser zugesetzt. Der hierbei ausgefallene 20 Neiderschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Wasser umkristallisiert, wobei 17a-ÄthinyI-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on eines Fp von 198° bis 201 °C erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.86, 1.01, 2.57 und 3.38

25 5;

Massenspektroskopie (m/e) 328, 299, 281 und 231. Beispiel 7

17a-Äthyl- i 7ß-methoxy-5«-androstan-3-on (I):

30

Stufe A 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on:

Ein Gemisch aus 5 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxyandrost-

4-en-3-on und 3'i'o Palladium auf Calciumcarbonat in 300 ml 95°oigen Äthanols wird 1,5 h lang unter Wasserstoffdruck

J5 geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfilriert. Das Filtrat wird eingeengt, worauf der Rückstand auf einer 300-g-Silicagelsäule Chromatographien wird. Eluiert wird über einen Gradienten zwischen einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (5:95: 5 1) und einem Gemisch aus 40 Äthylacetat und isomeren Hexanen (30:70; 5 1). Auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannte Fraktionen werden gesammelt und eingeengt. Das steroidische Material wird zweimal aus Diäthyläther und dann aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 17a-Äthyl-i5 17ß-hydroxy-5a-androstan-

3-on eines Fp von 148° bis 150 °C erhalten wird.

IR-Spektrum (Masse) 1715;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.89, 0.95 und 1.02 5; Kreisdichroismus (Dioxan) X = 295 nm (0 = +3500).

50

Stufe B 17a-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on:

Entsprechend Beispiel 8 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on (Stufe A) 17a-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on. ss Gegebenenfalls kann das erhaltene Produkt chromatographisch gereinigt werden.

Beispiel 8

17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on (I) :

60

Stufe A 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on-3-äthy-lenketal :

20 ml Äthylenglycol und 5 mg p-Toluolsulfonsäure werden zu 3,0 g 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on in 65 20 ml Methylenchlorid zugegeben, worauf das Gemisch auf einem Dampfbad so lange erwärmt wird, bis der Hauptteil des Methylenchlorids abgedampft ist. Der Rest des Methylenchlorids wird mittels eines Rotationsverdampfers abge

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24

dampft. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und mit einer geringen Menge Natriumbicarbonatlösung und Wasser versetzt. Nach dem Abfiltrieren der Feststoffe werden diese gewaschen und getrocknet, wobei 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.83,0.84, 1.20 und 3.92 5.

Stufe B 17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on-3-äthy-lenketal:

Ein Gemisch aus 2,0 g des gemäss Stufe A erhaltenen 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on-3-äthylenketals, 2,4 g Silberoxid, 2,4 ml Methyljodid, 3,4 ml Diisopropyläthyl-amin und 20 ml Dimethylformamid wird 2 Tage lang bei einer Temperatur von 5 °C gerührt. Nach Zugabe von Diäthyläther wird das Gemisch zur Entfernung des anorganischen Niederschlags filtriert. Der Niederschlag wird mit Diäthyläther gewaschen, worauf die Filtrate vereinigt und nach und nach mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen werden. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dieser wird nochmals denselben Massnahmen unterworfen und dann aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird auf Silicagel säulenchromatographiert. Eluiert wird über den Gradienten zwischen einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (5:95) und einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (25:75). Die auf dünnschichtchroma-tographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei das Ketal erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.82, 0.84, 1.18, 3.22 und 3.92 5.

Stufe C !7ß-Methoxy-17«-methyl-5a-androstan-3-on (I):

Das in Stufe B erhaltene Ketal wird in 15 ml Aceton und 2 ml (2n) Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf das Reaktionsgemisch kurz erwärmt wird. Nach 2 h zeigt eine dünnschicht-chromatographische Analyse, dass das Ketal verschwunden ist. Nun wird das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser gefällt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei 17ß-Methoxy-17a-methvI-5a-androstan-3-on eines Fp von 130° bis 131 °C erhalten wird.

Massenspektroskopie (m/e) 318, 303, 286, 271 und 244;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.87, 1.02, 1.19 und 3.23 ô.

Beispiel 9

17a-Methyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on (I):

Ein Gemisch aus 1,0 g des gemäss Beispiel 8 hergestellten 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on-3-Äthylenketals, 0,4 g Tetrabutylammoniumbisulfat, 5 ml einer 50%igen wäss-rigen Natriumhydroxidlösung und 30 ml 3-Chlorpropen werden 2 Tage lang bei einer Temperatur von 20° bis 25 °C miteinander verrührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt, gründlich mit Wasser gewaschen und zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Dieser wird in der geschilderten Weise nochmals mit derselben Menge Reagen-tien behandelt und dann aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird über Silicagel säulenchromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei ein teilweise öliges Produkt erhalten wird. Dieses wird kurz in 15 ml 2 ml 2n-Chiorwasserstoffsäure enthaltendem Aceton erwärmt, um die Ketalgruppe zu entfernen. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird mit Diäthyläther extrahiert, worauf der Ätherextrakt gewaschen, eingeengt und über Silcicagel säulenchromatographiert wird. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei ein

Rückstand erhalten wird. Dieser wird aus Aceton/Wasser umkristallisiert, wobei 17a-Methyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on eines Fp von 115° bis 117°C erhalten wird.

Massenspektroskopie (m/e) 344, 339, 286, 271 und 244;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.90, 1.02, 1.21,3.90, 7.54, 7.81 und 8.3 5.

Beispiel 10

4',5'-Dihydrospiro[5a-androstan-17,2'(3'H)-furan]-3-on (I):

10 g in kleine Stücke zerschnittener Lithiumdraht werden unter Stickstoff in ein Gemisch aus 4,5 g 5a-Androstan-3,17-dion-3-äthylenketal (das gemäss Jones und Mitarbeiter in «J. Chem. Soc.», Perkins I 1356-9 (1975) hergestellt worden war) in 120 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Gemisch unter ausreichendem Kühlen zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von 5° bis 15 °C rasch gerührt wird. Innerhalb von 30 min werden nun 8 ml l-Chlor-3-dimethylamino-propan zutropfen gelassen. Die Temperatur wird weitere 30 min auf 10° bis 12 °C gehalten, worauf 2 weitere 10-mI-Portionen der Chloraminbase unter Stickstoff in Intervallen von 25 min zugegeben weden. Nach 2,5 h wird das nicht-umge-setzte Lithium abfiltriert, worauf das Reaktionsgemisch mit Eis und Wasser verdünnt wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf das organische Verdünnungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Hierauf wird das Reaktionsprodukt durch Verreiben mit einem Gemisch aus Hexanen und Diäthyläther und Umkristallisieren aus wässrigem Aceton gereinigt. Das Rohprodukt wird mit 7 ml Methyljodid und 42 ml Methanol gemischt, um das quaternäre Jodid zu bilden. Dieses Salz wird in 50 ml Methanol gelöst, worauf ein Äquivalent Natriumhydroxid und 50 ml Wasser zugesetzt werden. Hierauf wird das Gemisch auf eine Temperatur von 100 °C erwärmt. Nach Zugabe von 100 ml Äthvlenglycol wird das Gemisch so lange destilliert, bis die Temperatur 185 =C erreicht. Nach 6stündigem Belassen bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt, um das Reaktionsprodukt auszufällen. Dieses wird durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt. Durch Dünnschichtchromatographie als geeignet erkannte Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 4',5'-Dihydrospiro[5a-androstan-17,2'(3'H)-furan]-3-on erhalten wird. Dieses kann erforderlichenfalls zur Kristallisation gebracht werden. Das 3-Ketal entfernt man durch Auflösen des Produkts in 20 ml Aceton und 2 ml 2n-Chlorwasser-stoffsäure. Nach einem wenige min dauernden Erwärmen wird das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser gefällt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Ace-ton/Hexan umkristallisiert, wobei 4',5'-Dihydro-spiro[5a-androstan-17,2'(3'H)-furan]-3-on erhalten wird.

Beispiel II

17ß-Benzyloxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on (I) :

Ein Gemisch aus 0,5 g 17ß-Hydroxy-2a-methyl-5cc-andro-stan-3-on (hergestellt gemäss «J. Am. Chem. Soc.», 81,427 [1959]), 4 ml Methylenchlorid, 4 ml Äthylenglycol und einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure wird auf einem Dampfbad am Sieden gehalten. Nach dem Verdampfen des Hauptteils des Methylenchlorids aus dem Gemisch wird dieses unter vermindertem Druck und Erwärmen auf einem Dampfbad weiter eingeengt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser verdünnt. Das 3-Ketal wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

Entsprechend Beispiel 1, jedoch ausgehend mit 17ß-Hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal anstelle des 17ß-Hydroxy-5-a-androstan-3-on-3-äthyIenketal

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erhält man 17ß-Benzy]oxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on -eines Fp von 116° bis 120 °C.

IR-Spektrum (Masse) 1715, 1605, 1585 und 1495 cm-';

Massenspektroskopie (m/e) 394, 304, 285 und 91 ;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.84, 1.06, 1.99, 3.40, 4.53 und 7.30 Ô.

Beispiel 12

17a-Äthinyl-17ß-methoxy-2a-methyI-5a-androstan-3-on (I):

Stufe A 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal :

Ein Gemisch aus 3,83 g 17ß-Hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on (hergestellt gemäss «J. Am. Chem. Soc.», 81,427 [1959]), 7 ml Chloroform, 0,17 g p-Toluolsulfonsäure und 29 ml Äthylenglycol wird 10 min lang auf einem Dampfbad erhitzt, worauf das Gemisch in einen Rotationsverdampfer überführt und darin einige min weiter erwärmt wird. Hierauf wird das Gemisch mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei das 3-Ketal erhalten wird.

Das rohe 3-Ketal wird in 43 ml Methylenchlorid und 3,6 g Natriumacetat gelöst, worauf in einem Eisbad abgekühlt wird. Nach Zugabe von 9,3 g Pyridiniumchlorchromat wird das Reaktionsgemisch 1 h lang reagieren gelassen, dann mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird aus einem Gemisch aus Aceton und isomeren Hexanen umkristallisiert, wobei 2a-Methyl-5a-androstan-3,17-dion-3-äthylenketal erhalten wird.

Das Keton wird in 37 ml Tetrahydrofuran, das durch Per-kolieren durch Aluminiumoxid gereinigt worden war, und 8,85 ml einer 200/oigen Lösung von Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofuran gelöst, worauf durch die Lösung 15 min lang Acetylen perlen gelassen wird. Das Fortschreiten der Umsetzung wird auf dünnschichtchromatographischem Wege verfolgt. Es werden Aluminiumoxidplatten verwendet, die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 30:70 entwickelt werden. Nach Zugabe einer Kochsalzlösung trennt sich die Tetrahydrofuranphase ab. Diese wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird aus einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und isomeren Hexanen umkristallisiert, wobei 17a-ÄthinyI-17ß-hydroxy-2a-methyI-5a-androstan-3-on-3-äthylenketal eines Fp von 253° bis 257 °C erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.83, 2.55 und 3.92 6.

Stufe B 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on (I):

Entsprechend Beispiel 6, Stufe C erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von der 2a-Methylverbindung der Stufe A 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-2a-methyl-5a-andro-stan-3-on eines Fp von 166° bis 170 °C.

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.86, 1.00, 1.07, 2.57 und 3.38 5;

Massenspektroskopie (m/e) 342, 327, 313, 295 und 245. Beispiel 13

2a-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (I):

Stufe A 2ß-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on:

110 mg 5% Palladium auf Holzkohle werden in eine Lösung von 1,5 g des, wie eingangs beschrieben, hergestellten 2-Äthyliden-17ß-methoxy-5a-androstan-3-ons eingetragen und unter Wasserstoff geschüttelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird Chromatographien, wobei

2ß-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on erhalten wird.

Stufe B 2a-Äthyl-17ß-methoxy-5cc-androstan-3-on (I):

Das in Stufe A erhaltene 2ß-Äthyl-17ß-methoxy-5a-andro-stan-3-on wird in 13 ml 95%igen Äthanols gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 14 Tropfen einer 50%igen Natriumhydroxidlösung versetzt wird. Nach 4,5stündigem Rühren bei einer Temperatur von 20° bis 25 °C wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Diäthylätherextrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2a-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on erhalten wird. Dieses wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und besitzt dann einen Fp von 105° bis 107 °C.

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.77, 1.05,3.20 und 3.33 Ô.

Beispiel 14

17ß-Methoxy-2,2-dimethyl-5a-androstan-3-on (I):

50 g 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on in 500 ml Dimethyl-formamid werden in einem Eisbad auf eine Temperatur von 5 °C gekühlt und mit 58 g Silberoxid und 85 ml N,N-Diiso-propyläthylamin versetzt. In das gerührte Gemisch werden langsam 142 g Methyljodid eingetragen, wobei die Temperatur auf etwa 5 °C gehalten wird. Unter Rühren wird dann das Gemisch sich auf 20° bis 25 °C erwärmen gelassen. Nach 17 h werden 2 1 Diäthyläther zugesetzt, worauf das Gemisch zur Entfernung der anorganischen Feststoffe durch ein Bett eines Filterhilfsmittels filtriert wird. Das erhaltene Filtrat wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird über Silicagel säulenchromatographiert. Die durch dünnschichtchromatographi-sche Analyse als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-2,2-dimethyl-5a-androstan-3-on eines Fp von 116° bis 120 °C erhalten wird.

IR-Spektrum (Masse) 1700 cm-1;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.77, 1.01, 1.08, 1.18,3.24 und 3.37 5.

Beispiel 15

17ß-Methoxy-2a-methyI-5a-androstan-3-on-oxim (I):

Ein Gemisch aus 0,5 g von gemäss «Acta. Endocrino-logy», Band 36, Seite 83 (1961) hergestelltem 17ß-Methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on, 0,218 g Hydroxylaminhydro-chlorid und 0.258 g Natriumacetat in 20 ml Äthanol wird 1 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann mit Wasser versetzt. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Methylenchlorid/Aceton umkristallisiert, wobei 17ß-Methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on-oxim eines Fp von 203° bis 211 °C erhalten wird. IR-Spektrum (Masse) 3360 und 1650 cm-1; Massenspektroskopie (m/e) 333 ;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.75, 0.93, 1.06",.3.15 und 3.33 5.

Beispiel 16

17ß-Methoxy-7ß-methylandrost-4-en-3-on (I) und 17ß-Methoxy-2a-7ß-dimethylandrost-4-en-3-on (I):

Ein Gemisch aus 5 g von gemäss Beispiel 7 der US-PS 3 341 557 hergestelltem 7ß-Methyltestosteron, 50 ml Dime-thylformamid, 6,4 ml Methyljodid, 9 ml Diisopropyläthyl-amin und 6 g Silberoxid wird unter Kühlen in einem Eisbad so lange kontinuierlich gerührt, bis das Eis schmilzt. Dann wird das Gemisch über Nacht weitergerührt, mit Diäthyläther verdünnt und schliesslich filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem öligen Rückstand

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eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird auf 250 g Silicagel säulenchromatographiert, wobei über einen Gradienten zwischen einem Gemisch aus isomeren Hexanen (5 1) und einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Äthylacetat (75:25; 5 1) eluiert wird. Eine erste Reihe homogener, bei der Dünnschichtchromatographie einen Flecken bildender Fraktionen wird gesammelt und zu einem Feststoff eingeengt. Dieser liefert beim Umkristallisieren I7ß-Methoxy-2a,7ß-dime-thylandrost-4-en-3-on (I) eines Fp von 123° bis 126 °C.

UV-Spektrum (in Äthanol) X = 244 nm (e = 15150);

IR-Spektrum (Masse) 1670, 1660, 1625 und 1115 cm-1 ;

Massenspektroskopie (m/e) 330, 315,289,274 und 161.

Eine zweite Reihe öliger Fraktionen wird gesammelt, eingeengt und erneut chromatographiert, wobei 17ß-Methoxy-7ß-methylandrost-4-en-3-on (I) erhalten wird.

UV-Spektrum (in Äthanol) X = 242 nm (e = 16550);

IR-Spektrum (Masse) 1680, 1620 und 1120 cm-1;

Massenspektroskopie (m/e) 316, 301,274 und 242.

Beispiel 17

17a-Äthinyl-17ß-methoxyandrost-4-en-3-on (I):

0,8 ml Thallium(I)-äthoxid wird in 3,44 g Äthisteron (17a-Äthinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on) in 50 ml Benzol eingetragen. Nach dem Vermischen wird das Benzol mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, worauf 50 ml Acetroni-tril, 40 ml Benzol und 1,7 ml Methyljodid zugegeben werden. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch 2 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 2 ml Methyljodid wird das Reaktionsgemisch erneut 2 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das ausgefallene Thallium(I)-jodid wird abfiltriert, worauf das Filtrat zu einem Rückstand eingeengt wird. Dieser wird mit einem siedenden Gemisch isomerer Hexane aufgenommen und durch ein Filterhilfsmittel filtriert. Nach dem Einengen wird das Filtrat über Silicagel säulenchromatographiert, wobei mit steigenden Mengen Äthylacetat in einem Gemisch aus isomeren Hexanen eluiert wird. Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus isomeren Hexanen 17a-Äthinyl-17ß-methoxyandrost-4-en-3-on eines Fp von 127° bis 131 °C erhalten wird.

UV-Spektrum (in Äthanol)X = 240 nm (e = 16500);

Massenspektroskopie (m/e) 326 und 311 ;

IR-Spektrum (Masse) 3240, 2100, 1670 und 1620 cm-1.

Beispiel 18

17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on (I) :

50 g Testosteron in 500 ml Dimethylformamid werden in einem Eisbad auf eine Temperatur von 5 °C gekühlt und mit 58 g Silberoxid und 85 ml N,N-DiisopropyläthyIamin versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch mit 142 g (62 ml) Methyljodid in langsamem Strom versetzt. Zunächst bleibt die Temperatur bei etwa 5 °C, worauf mit dem Rühren ohne weitere Eiszugabe zu dem Eisbad fortgesetzt wird. Dabei erwärmt sich das Gemisch auf 20° bis 25 °C. Nach 18 h werden 2 1 Diäthyläther zugesetzt, worauf das Gemisch durch ein Bettfilterhilfsmittel filtriert wird. Das Filtrat wird nach und nach mit Wasser, verdünnter Salzsäure und erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird über 1 kg Silicagel säulenchromatographiert, wobei über einen Gradienten zwischen einem Gemisch aus isomeren Hexanen (5 1) und einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Äthylacetat (80:20; 5 1) eluiert wird. Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on eines Fp von 130° bis 145DC erhalten wird.

UV-Spektrum (in Äthanol) X = 240 mm (e = 15000);

IR-Spektrum (Masse) 1670 cm-1;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.8, 1.1, 1.21, 3.25. 3.32 -und 5.71 8;

Massenspektroskopie (m/e) 316.

Beispiel 19

17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on (I):

Stufe A 17ß-Hydroxy-2a-methylandrost-4-en-3-on:

4,95 g 17ß-Hydroxyandrost-4-en-3-on werden unter Rühren und unter Stickstoff in 110 ml Diäthyläther gelöst, worauf 1,18 g Natriummethoxid zugegeben werden. Nach Zugabe von 3,46 ml Diäthyloxalat in 26 ml Diäthyläther über 15 min hinweg wird das Reaktionsgemisch 5 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25 °C gerührt. Der hierbei angefallene feste Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther und Pe-troläther gewaschen. Danach wird der feste Filterrückstand unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 20° bis 25 ° C getrocknet.

2,0 g des erhaltenen Feststoffs werden in 20 ml Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf einen pH-Wert von 3 angesäuert wird. Der hierbei angefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Danach wird der erhaltene Feststoff zusammen mit 11,0 g Kaliumcarbonat, 11 ml Methyljodid und 90 ml Aceton über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Erhitzen auf Rückflusstemperatur wird das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und zur Entfernung der Feststoffe filtriert. Die Feststoffe werden einmal mit Aceton gewaschen, worauf die Filtrate vereinigt und zu einem gummiartigen Rückstand eingeengt werden.

Der erhaltene gummiartige Rückstand wird in 45 ml Methanol gelöst, worauf 3,7 ml Natriummethoxid zugegeben, das Gemisch 2 h lang bei einer Temperatur von 20" bis 25 ~C stehen gelassen und schliesslich auf eine Temperatur von 4 ~C gekühlt wird. Danach wird das Gemisch mit kaltem Wasser verdünnt und dreimal mit Diäthyläther/Methylen-chlorid (2:1) extrahiert. Das organische Gemisch wird danach dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten werden mit Diäthyläther rückgewaschen. Nun werden die organischen Fraktionen gesammelt, durch Natriumsulfat filtriert und eingeengt, wobei ein gummiartiger Rückstand anfällt. Dieser wird auf 400 g Silicagel säulenchromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan (25:75). Die durch dünnschichtchromatographische Analyse als geeignet erkannten Fraktionen werden vereinigt, gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Hydroxy-2a-methylandrost-4-en-3-on. das aus einem Gemisch aus Aceton und isomeren Hexanen zur Kristallisation gebracht wird, erhalten wird.

Stufe B 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on (I):

Entsprechend Beispiel 16 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Hydroxy-2a-methyIandrost-4-en-3-on (Stufe A) 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on.

Beispiel 20

17ß-Methoxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on (II):

16,5 ml einer 25%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol werden unter Rühren und unter Stickstoff in eine Lösung von 4,0 g 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on in 40 ml tert.-Butanol und 15 ml Diäthyloxalat eingetragen. Nach 1.5 h werden Diäthyläther und Wasser zugegeben, worauf das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit ln-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Der das Glyoxalat enthaltende Natriumhydroxidextrakt wird angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Danach wird der

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Diäthylätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Glyoxalat erhalten wird.

Das erhaltene Glyoxalat wird in 80 ml Diäthyläther gelöst. Nachdem die erhaltene Lösung in einem Eisbad gekühlt worden ist, wird 0,8 g einer 50%igen Aufschlämmung von Lithiumhydrid in Mineralöl zugegeben.

Ferner wird Paraformaldehyd pyrolysiert, wobei die gebildeten Formaldehyddämpfe etwa 20 min lang in das Diäthyl-äthergemisch eingeleitet werden. Nach etwa 1 h wird eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zutropfen gelassen. Schliesslich wird die Diäthylätherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch ein kurzes Silicagelbett filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-2-methylen-5a-androstan-3-on erhalten wird. Dieses wird in 200 ml Diäthyläther mit einer ätherischen Lösung von aus 5 g N-Methyl-N'-nitro-N-nitro-soguanidin hergestelltem Diazomethan gelöst. Das Diazome-thangemisch wird 16 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25 °C stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird in einem Metallbad nach Wood unter vermindertem Druck so lange auf eine Temperatur von 140 °C erhitzt, bis die Blasenbildung aufhört. Danach wird es abgekühlt. Nun wird das Gemisch über zwei vorgepackte handelsübliche Silicagelsäulen (Grösse B) Chromatographien, wobei mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan (15:85) eluiert wird. Die durch dünnschichtchromato-graphische Analyse als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-2-spirocy-clopropyl-5a-androstan-3-on eines Fp von 117° bis 122 °C erhalten wird.

Massenspektroskopie (m/e) 330, 315, 298, 283, 257;

IR-Spektrum (Masse) 3080, 1690, 1150 und 1105 cm-i;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.76, 1.01, 3.20 und 3.33.

Beispiel 21

17ß-Methoxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on (II):

Stufe A 17ß-Hydroxy-2-spirocyclopropvl-5a-androstan-3-on:

Entsprechend Beispiel 20 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on 17ß-Hydroxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on eines Fp von 115° bis 124 °C.

Massenspektroskopie (m/e) 316, 257, 201 und 189;

IR-Spektrum (Masse) 3300 und 1690 cm-1;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.5 bis 0.7, 0.80, 1.01 und 3.63 5.

Stufe B 17ß-Methoxv-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on (II):

Entsprechend Beispiel 17 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Hydroxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on (Stufe A) 17ß-Methoxy-2-spirocyclopro-pyl-5a-androstan-3-on.

Beispiel 22

17ß-Methoxy-1 a,2a-methylen-5a-androstan-3-on (III):

40 ml ätherisches, aus 3 g N-Methyl-N'-nitro-N-nitroso-guanidin hergestelltes Diazomethan wird in ein Gemisch aus 1,0 g 17ß-Methoxy-5«-androst-l-en-3-on (IV, Beispiel 23) und 10 mg Palladiumdiacetat in 20 ml Diäthyläther eingetragen. Nach einigen wenigen h werden die organischen Verdünnungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Rückstand durch 100 g Silicagel säulenchromatographiert wird. Eluiert wird über einen Gradienten zwischen einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (5:95; 5 1) und einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen (20:80; 5 1). Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-la,2a-methylen-5a-andro-stan-3-on eines Fp von 114° bis 118 °C erhalten wird. Massenspektroskopie (m/e) 316, 301,269 und 243; 5 Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.77, 0.97,3.23 und 3,34 5;

C-13-Magnetresonanzspektroskopie (in CDCh) 9.66 5. Beispiel 23

10 17ß-Methoxy-5ct-androst-1 -en-3-on (IV):

Ein Gemisch aus 3,0 g von gemäss Beispiel 15 der US-PS 3 301 850 hergestelltem 2a-Brom-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on, 1,5 g Lithiumcarbonat und 0,5 g Lithiumchlorid in 30 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 1,5 h lang auf 15 Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, worauf der Filterrückstand mit Dimethylformamid gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden miteinander vereinigt und mit 10 ml Wasser verdünnt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird gesam-20 melt, gewaschen, getrocknet und über 200 g Silicagel säulenchromatographiert. Eluiert wird über einen Gradienten zwischen einem Gemisch aus isomern Hexanen (5 1) und einem Gemisch aus isomeren Hexanen und Äthylacetat (70:30; 5 1). Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet 25 erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, .wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser liefert nach dem Umkristallisieren aus Hexan 17ß-Methoxy-5a-androst-l-en-3-on eines Fp von 115° bis 117 °C.

UV-Spektrum (in Äthanol) k = 229 nm (e = 10350); m Massenspektroskopie (m/e) 302, 287 und 260;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.79, 1.01. 3.20,3.34, 5.84 und 7.13 5.

Beispiel 24

35 17ß-Methoxy-2-methylandrost-l-en-3-on (IV):

Entsprechend Beispiel 8, Stufen A, B und C erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung von gemäss «J. Am. Chem. Soc.», Band 82, Seite 5494 (1960) hergestelltem 17ß-Hydroxy-2-methylandrost-l-en-3-on anstelle von 40 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on 17ß-Methoxy-

2-methylandrost-1 -en-3-on.

Beispiel 25

17ß-Methoxy-5a-androstan-2-on (V) :

45

Stufe A 17ß-Hydroxy-5a-androstan-2-on-2-äihylenketal:

Entsprechend Beispiel 8, Stufe A erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von gemäss der US-PS 3 415 816 hergestelltem 17ß-Hydroxy-5a-androstan-2-on 17ß-Hydroxy-50 5cc-androstan-2-on-2-äthylenketal.

Stufe B 17ß-Methoxy-5a-androstan-2-on (V):

Entsprechend Beispiel 8, Stufen B und C erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung von gemäss Stufe A 55 hergestelltem 17ß-Hydroxy-5a-androstan-2-on-2-äthylenketal anstelle des 17ß-Hydroxy-17cc-methyl-5a-androstan-3-on-

3-äthylenketals 17ß-Methoxy-5a-androstan-2-on.

Beispiel 26

60 2a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (VI):

12 ml (0,84 Mol) Chlor in Essigsäure werden tropfenweise unter Rühren in 3,0 g 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on in 10 ml Essigsäure eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch gekühlt. Der hierbei gebildete Nieder-65 schlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 2a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on eines Fp von 202° bis 210 °C erhalten wird.

643 565

28

Massenspektroskopie (m/e) 338, 306, 302, 291 und 265; Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.77,1.10, 3.20, 3.30 und 4.06 5.

Beispiel 27

3a-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan und 3ß-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan :

0,37 g Natriumborhydrid wird in ein Gemisch aus 3 g 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on und 35 ml 95%igen Isopro-panols eingetragen. Das Gemisch wird 1 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25 °C gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf einer vorgepackten Silicagelsäule (Grösse C7) säulenchromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan (10:90). 6 ml fassende Fraktionen werden gesammelt. Die durch dünnschichtchromatogra-phische Analyse als geeignet erkannten Fraktionen werden zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 3a-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan eines Fp von 164° bis 16*7 °C.

IR-Spektrum (Masse) 3290, 3220, 1120, 1110, 1005 cm-1; Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.72, 0.76, 0.9 bis 2.0, 3.21,3.3 und 4.01 5;

und 3ß-Hydroxy-17ß-methoxv-5ra-androstan eines Fp von 150° bis 152 °*C;

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.75 bis 2.0, 3.25, 3.37 und 3.6 S;

erhalten werden.

Beispiel 28

3a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan (VII):

Eine Lösung von 8,22 g Triphenylphosphin in 80 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen (dass die Temperatur unter 30 ° C bleibt) in 4,18 g N-Chlorsuccinimid eintropfen gelassen. Zu dem N-Chlorsuccinimidgemisch wird dann langsam eine Lösung von 4,8 g von gemäss Beispiel 27 hergestelltem 3ß-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 h wird Methanol zugegeben, worauf das Gemisch filtriert wird. Hierbei erhält man 3a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton einen Fp von 151° bis 154 °C aufweist.

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.74, 0.78, 3.20, 3.33 und 4.47 5;

Massenspektroskopie (m/e) 324, 309, 277 und 251.

Beispiel 29

3ß-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan (VII):

Entsprechend Beispiel 28 wird ohne kritische Änderungen 0,47 g von gemäss Beispiel 27 erhaltenem 3a-Hydroxy-17ß-methoxy-5a-androstan mit N-Chlorsuccinimid 2 h lang reagieren gelassen. Danach wird das Gemisch mit einem Gemisch aus isomeren Hexanen extrahiert, eingeengt und über Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan (5:95), wobei nach dem Umkristallisieren aus Methanol 3ß-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan erhalten wird.

Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.74, 0.84, 3.16, 3.33 und 3.75 5;

Massenspektroskopie (m/e) 324, 309, 292, 277 und 251.

Beispiel 30 —

17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[2,3-d]oxazol (VIII):

Stufe A 17ß-Methoxy-2-acxetoxymethylen-5«-androstan-3-on:

Ein Gemisch aus 0,5 g von gemäss Beispiel 3 der US-PS

3 980 638 hergestelltem 17ß-Methoxy-2-hydroxymethylen-5a-androstan-3-on in 3,0 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Pyridin wird 24 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25 °C stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt abscheidet. Dieses wird gesammelt, in Benzol gelöst, und durch Säulenchromatographie auf einer Florisilsäule gereinigt. Die durch dünnschichtchromatographische Analyse als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei ein Rückstand anfällt. Dieser wird aus Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei 17ß-Methoxy-2-acetoxymethylen-5a-androstan-3-on erhalten wird.

Stufe B 17ß-Methoxy-2-hydroxyimino-5a-androstan-3-on:

0,23 g Essigsäure wird zu einem Gemisch aus 0,25 g des gemäss Stufe A hergestellten Acetats in 5 ml Methanol und 0.20 g Natriumnitrit eintropfen gelassen, worauf das Gemisch

2 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25 °C gerührt wird. Nach dem Eingiessen des Reaktionsgemischs in 50 ml Wasser wird der hierbei ausgefallene Niederschlag abgetrennt und aus Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei die rohe 2-Hydroxyiminoverbindung erhalten wird.

Stufe C 17ß-Methoxy-2a-acetamidoandrostan-3-on:

7,7 g Zinkstaub werden in geringen Portionen bei Raumtemperatur in eine Suspension von 3,85 g der 2-Hydroxyiminoverbindung aus Stufe B in einem 1:1-Gemisch aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid mit 0,35 g wasserfreiem Natriumacetat und 35 mg Quecksilber(II)-chlorid eingetragen, worauf das Gemisch 30 min lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und durch Filtrieren von dem unlöslichen Niederschlag befreit wird. Der Filterrückstand wird mit 20 ml Essigsäure gewaschen, worauf das Filtrat und die Waschflüssigkeit miteinander vereinigt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit jeweils 100 ml Benzol extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dieser wird auf 100 g Aluminiumoxid säulenchromatographiert und nach und nach mit Benzol, einem Benzol/Äther-Gemisch (9:1), Äther, einem Äther/Äthylacetat-Gemisch (1:1) und Äthylacetat eluiert. Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt,

wobei die 2a-Acetamidoverbindung erhalten wird.

Stufe D 17ß-Methoxy-2'-methvl-5a-androstano[2,3-d]oxazol (VIII):

Ein Gemisch aus 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10 ml Essigsäureanhydrid wird in eine gerührte Suspension von 1,48 g der 2a-Acetamidoverbindung aus Stufe C in 20 ml Essigsäureanhydrid eingetragen. Nachdem das Gemisch über Nacht bei einer Temperatur von 20° bis 25 ° C stehen gelassen worden war, wird es 3 h lang auf eine Temperatur von 80 °C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt, in Benzol gelöst und auf 30 g Aluminiumoxid säulenchromatographiert. Die Säule wird mit Benzol und einem Gemisch aus Benzol und Äther (9:1) eluiert. Als geeignet erkannte Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[2,3-d]oxazol erhalten wird.

Beispiel 31

17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (IX) :

Ein Gemisch aus 140 g von gemäss Beispiel 3 der US-PS

3 980 638 erhaltenem 17ß-Methoxy-2-hydroxymethylen-5a-androstan-3-on und 0,2 ml Hydrazinhydrat in 10 ml absc lutem Äthanol wird 1,5 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch mittels eines Stickstoffstr:

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auf etwa 2 ml eingeengt. Nach Zugabe von Wasser wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton/Wasser umkristallisiert, wobei 17ß-Methoxy-5a-androstano-[3,2-c]pyrazol eines Fp von 227° bis 230 °C erhalten wird.

Massenspektroskopie (m/e) 328, 313,201 und 96; Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.74, 0.77,3.22,3.35, 5.26 und 7.25 8;

UV-Spektrum (in Äthanol) c = 224 nm (e = 4950). Beispiel 32

17ß-Methoxy-l'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (IX) und : 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (X): | Entsprechend Beispiel 31 erhält man ohne kritische Ände-! rungen unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle des Hydrazinhydrats 17ß-Methoxy-1 '-methyl-5a-andro-stano[3,2-c]pyrazol und 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-andro-' stano[3,2-c]pyrazol.

Beispiel 33

j 17ß-Methoxy-2'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (X) und : 17ß-Methoxy-r-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (IX): Ein Gemisch aus 2,0 g von gemäss Beispiel 3 der US-PS 3 980 638 hergestelltem 17ß-Methoxy-2-hydroxymethylen-5a-androstan-3-on und 0,72 g (0,65 ml) Phenylhydrazin in 10 ml absoluten Äthanols wird 1,5 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, : worauf der Verdampfungsrückstand mit Wasser verdünnt wird. Die suspendierten Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Danach wird der Filterrückstand auf 230 g Silicagel säulenchromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan (5:95). Eine erste Reihe homogener Fraktionen wird gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das 2'-Phenylpy-razol (X) eines Fp von 213 bis 221 °C erhalten wird. Massenspektroskopie (m/e) 404;

UV-Spektrum (in Äthanol) X = 268 nm (e = 20500); IR-Spektrum (Masse) 1600, 1575, 1505, 1495, 1380, 1215, 1105, 1045, 995 und 760 cm-1.

Eine zweite Reihe homogener Fraktionen wird ebenfalls gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus Äthylacetat die l'-Phenylpyrazolverbindung (IX)

eines Fp von 194° bis 197 °C.

Massenspektroskopie (m/e) 404;

UV-Spektrum (in Äthanol) X = 252 nm (e = 11450); IR-Spektrum (Masse) 1600, 1505, 1395, 1380,1105,975, 845, 765 und 695 cm"1.

Beispiel 34

17ß-Methoxy-5'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (X):

Stufe A 2-Acetyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on:

Entsprechend Beispiel 12 der US-PS 3 135 743 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on (I) anstelle des 17ß-Methoxy-5a-andro-stan-3-on (I) anstelle des 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-ons 2-Acetyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on.

Stufe B 17ß-Methoxy-5'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (X):

Entsprechend Beispiel 31 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von gemäss Stufe A erhaltenem 2-Acetyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on anstelle des 17ß-Methoxy-2-hydroxymethylen-5a-androstan-3-ons

17ß-Methoxy-5'-methyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol.

Beispiel 35

17ß-Methoxy-2',5'-dimethyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (X) :

Stufe A 2-Acetyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on: Vgl. Beispiel 34, Stufe A.

Stufe B 17ß-Methoxy-2',5'-dimethyl-5a-androstano[3,2-c]-pyrazol (X) :

Entsprechend Beispiel 34, Stufe B, erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle des Hydrazinhydrats 17ß-Methoxy-2',5'-dimethyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol.

Beispiel 36

17ß-Methoxy-5'-methyl-2'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyra-zol (X):

Stufe A 2-Acetyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on: Vgl. Beispiel 34, Stufe A.

Stufe B 17ß-Methoxy-5'-methyI-2'-phenyI-5a-androstano-[3,2-c]pyrazol (X):

Entsprechend Beispiel 34, Stufe B, erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung von Phenylhydrazin anstelle von Hydrazinhydrat 17ß-Methoxy-5'-methyl-2'-phe-nyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol.

Beispiel 37

17ß-Methoxy-5'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (X):

Stufe A 2-Benzoyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on:

Entsprechend Beispiel 12 der US-PS 3 135 743 erhält man ausgehend von 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on und Benzoesäure und Benzoesäureanhydrid anstelle der Essigsäure und des Essigsäureanhydrids 2-Benzoyl-17ß-methoxy-5a-andro-stan-3-on.

Stufe B 17ß-Methoxy-5'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (X):

Entsprechend Beispiel 31 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 2-Benzoyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on 17ß-Methoxy-5'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyrazol.

Beispiel 38

17ß-Methoxy-2'-methyl-5'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]pyra-zol (X):

Stufe A 2-Benzoyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on: Vgl. Beispiel 37, Stufe A.

Stufe B 17ß-Methoxy-2'-methyl-5'-phenyl-5a-androstano-[3,2-c]pyrazol (X):

Entsprechend Beispiel 33 erhält man ohne kritische Änderungen unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle von Phenylhydrazin 17ß-Methoxy-2'-methyl-5'-phenyl-5a-andro-stano-[3,2-c]pyrazol.

Beispiel 39

17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[3,2-d]thiazol (XI):

Ein Gemisch aus 2,0 g von gemäss Beispiel 15 der US-PS 3 301 850 hergestellfem 2a-Brom-17ß-methoxj'-5a-androstan-3-on und 0,43 g Thioacetamid in 10 ml absolutem Äthanol ~ wird 5 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann abkühlen gelassen und 18 h lang bei einer Temperatur von 20° bis 25 °C gerührt. Danach wird das Gemisch in Wasser gegossen. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird zweimal mit

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Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, durch Natriumsulfat filtriert und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird auf 240 g Silicagel säulenchromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan (10:90) eluiert wird. Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus Isopropyläther 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[3,2-c]thiazol eines Fp von 154° bis 156 °C. Massenspektroskopie (m/e) 359;

UV-Spektrum (in Äthanol) X = 212 nm (e = 2300); Kernresonanzspektrum (CDCh) 0.7 bis 3.2,2.58 und 3.33 8;

IR-Spektrum (Masse) 1565, 1 HO, 1100 und 1190 cm-1. Beispiel 40

2-( 1 -Hydroxy-1 -äthyliden)-17ß-methoxy-5cc-androstan-3-on (XII) und 2-Benzoyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (XII): Vgl. Beispiel 34, Stufe A, und Beispiel 36, Stufe A.

Beispiel 41

17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano[3,2-d]imidazol (XIII): Ein Gemisch aus 0,975 g von gemäss Stufe C, Beispiel 30 hergestelltem 17ß-Methoxy-2a-acetamido-5a-androstan-3-on und 1,92 g Ammoniumacetat in 15 ml Essigsäure wird 6 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Danach wird das organische Verdünnungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand anfällt. Dieser wird mit kleinen Eisstücken und einer 5%igen Ammoniumhydroxidlösung versetzt. Der hierbei ausgefallene feste Niederschlag wird abgetrennt, in Benzol gelöst und auf 25 g Aluminiumoxid säulenchromatographiert. Eluiert wird mit einem 4:1- und 1:1-Gemisch aus Benzol und Äther, Äther und Äthylacetat. Die auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannten Fraktionen werden gesammelt und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus Aceton 17ß-Methoxy-2'-methvl-5a-androstano[3,2-d]imida-zol.

Beispiel 42

17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-d]pyrimidin (XIV):

Entsprechend Beispiel 2 der US-PS 3 132 Ì 37 erhält man ausgehend von 17ß-Methoxy-5a-androstan-3-on anstelle von 17ß-Hydroxy-5a-androstan-3-on 17ß-Methoxy-5a-andro-stano[3,2-d]-pyrimidin.

Beispiel 43

17ß-Benzyloxy-2a,3a-epithio-5a-androstan (XV):

Stufe A 17ß-Benzyloxy-17a-methyl-5a-androst-2-en:

Entsprechend Stufe B von Beispiel 8 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androst-2-en und Benzyljodid anstelle von 17ß-Hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on und Methyljodid 17ß-Benz-yloxy-17a-methyl-5a-androst-2-en.

Stufe B 17ß-Benzyloxy-2ß,3ß-epoxy-17a-methyl-5a-andro-stan:

Entsprechend insbesondere den Beispielen 1 und 2 der US-PS 3 682 898 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-BenzyIoxy-17a-methyI-5a-androst-2-en —17ßrJ3enzyloxy-2ß-3ß-epöxy-17a-methyl-5a-androstan.

Stufe C 17ß-Benzyloxy-2a,3a-epithio-17a-methyl-5a-andro-stan:

Entsprechend den Beispielen 4 und 7 der US-PS 3 682 898 oder den Beispielen 1 und 2 der US-PS 3 301 850 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 17ß-Benzyloxy-2ß,3ß-epoxy-17a-methyl-5a-androstan 17ß-Benzyloxy-2a,3a-epithio-5a-androstan.

Beispiel 44

2ct,3a-Epoxy-17ß-methoxy-5a-androstan (XV) :

Stufe A 2a,3a-Epoxy-17ß-hydroxy-5a-androstan:

Eine Lösung von 600 mg Natriumborhydrid in 10 ml eisgekühltem Methanol wird in eine Lösung von 1,34 g von gemäss Beispiel 1 der US-PS 3 169 136 hergestelltem 2cc,3a-Epoxy-5a-androstan-17-on in 60 ml Methanol eingetragen, worauf das Gemisch 30 min lang bei einer Temperatur von 0 °C gerührt wird. Dann wird das Gemisch mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dieser wird auf einer Silicageisäule chromatogra-phiert. Auf dünnschichtchromatographischem Wege als geeignet erkannte Fraktionen werden gesammelt und eingeengt, wobei 2a,3a-Epoxy-17ß-hydroxy-5a-androstan erhaltn wird.

Stufe B 2a,3a-Epoxy-17ß-methoxy-5a-androstan:

Entsprechend Beispiel 16 erhält man ohne kritische Änderungen ausgehend von 2a,3a-Epoxy-17ß-hydroxy-5a-andro-stan 2a,3a,Epoxy-17ß-methoxy-5a-androstan.

Beispiel 45

Einem 70 kg schweren, 25 Jahren alten Mann, dessen Ejakulat pro ml etwa 100 Millionen offensichtlich normaler Spermien enthält, wurde etwa 100 Tage lang zweimal täglich eine Tablette mit 10 mg 17ß-Benzyloxy-5a-androstan-3-on (I) verabreicht. Danach zeigte es sich, dass er beim nächsten Geschlechtsverkehr eine fruchtbare Frau, die bereits ein Kind geboren hat, zum Zeitpunkt der höchsten Empfängnisbereitschaft während der Periode nicht schwängerte. Das Steroid wurde von dem Mann weiterhin zweimal täglich eingenommen, wobei er unfruchtbar blieb.

Beispiel 46

Einem 80 kg schweren, 22 Jahre alten Mann, dessen Ejakulat pro ml etwa 90 Millionen offensichtlich normaler Spermien enthält, wurde 60 Tage lang viermal pro Tag mit einer 200-mg-Kapsel von 17ß-Hexadecanoxy-5a-androstan-3-on (I) verabreicht. Danach zeigte es sich, dass er beim nächsten Geschlechtsverkehr eine fruchtbare Frau, die bereits ein Kind geboren hat, zum Zeitpunkt der höchsten Empfängnisbereitschaft während der Periode nicht schwängerte. Das Steroid wurde von dem Mann weiterhin viermal täglich eingenommen, wobei er unfruchtbar blieb.

Beispiel 47

An einen 70 kg schweren, 30 Jahre alten Mann, dessen Ejakulat pro ml etwa 95 Millionen offensichtlich normaler Spermien enthält, wird ein halber Teelöffel voll pro Tag eines Elixiers mit 100 mg/ml 17ß-n-Heptanoxy-5a-androstan-3-on verabreicht. Nach 60 Tagen zeigte es sich, dass er beim nächsten Geschlechtsverkehr eine fruchtbare Frau, die bereits ein Kind geboren hat, zum Zeitpunkt der höchsten Empfängnisbereitschaft während der Periode nicht schwängerte. Bei kontinuierlicher Verabreichung derselben Menge Elixier blieb der Mann unfruchtbar.

Beispiel 48

An einen 60 kg schweren, 26 Jahre alten Mann, der nac gewiesenermassen der Vater von zwei Kindern ist, wurde '

lieh eine 50-mg-Tablette von 17ß-(2-Propenyloxy)-5a-and: stan-3-on (I) verabreicht. Nach 60 Tagen zeigte es sich, dr

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er beim nächsten Geschlechtsverkehr die Mutter seiner beiden Kinder zum Zeitpunkt der höchsten Empfängnisbereitschaft während ihrer Periode nicht schwängerte. Bei kontinuierlicher täglicher Verabreichung des Steroids blieb der Mann unfruchtbar.

Beispiel 49

Einem 60 kg schweren, 20 Jahre alten Mann wird täglich ein Teelöffel voll einer Suspension von 100 mg/ml 17a-Äthinyl-17ß-methoxy-2a-methyl-5cc-androstan-3-on (I) verabreicht. Nach 60 Tagen zeigte es sich, dass er beim nächsten Geschlechtsverkehr eine fruchtbare Frau, die bereits ein Kind geboren hat, zum Zeitpunkt der höchsten Empfängnisbereitschaft während ihrer Periode nicht schwängerte. Bei kontinuierlicher täglicher Einnahme des Steroids blieb der Mann unfruchtbar.

Beispiel 50

Ein 6 kg schwerer Kater, der bereits Nachkommenschaft gezeugt hatte, erhielt täglich 20 mg 17a-Äthinyl-17ß-(2-pro-penyloxy)-5oc-androstan-3-on (I). Nach 60 Tagen zeigte es sich, dass der Kater beim nächsten Decken eine ovulierende Kätzin, die bereits Junge geworfen hatte, zum Zeitpunkt ihres Östrus nicht schwängerte. Bei kontinuierlicher täglicher Verabreichung der Steroidgabe an den Kater blieb dieser unfruchtbar. 80 Tage nach Beendigung der Verabreichung der Steroidgabe schwängerte der Kater beim Decken dieselbe ovulierende Kätzin zum Zeitpunkt ihres Östrus.

Beispiel 51

Ein 10 kg schwerer Hund, der bereits Nachkommenschaft gezeugt hat, erhielt mit seiner täglichen Futterration entsprechend folgendem Schema

17cx-Äthinyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (1). Eine Vormischung aus dem tierärztlichen Bereich mit 2% des aktiven Bestandteils wird dem täglichen Tierfutter in einer solchen Menge zugesetzt, dass eine zum Zwecke der Empfängnisverhütung ausreichende Menge an dem aktiven Material zur Verfügung steht. In dem speziellen Fall werden bei Verwendung einer 2%igen Vormischung aus dem veterinärmedizinischen Bereich durch 5 g Vormischung 100 mg des empfängnisverhütenden Mittels entsprechend 10 mg/kg/'Tag bereitgestellt. Nach 60tägiger Verfütterung dieser Art Tierfutter zeigte es sich, dass der Hund bei der folgenden Deckung eine ovulierende Hündin, die bereits Junge geworfen hatte, zum Zeitpunkt ihres Östrus nicht schwängerte.

Neben dem aktiven Bestandteil enthielt die Vormischung aus dem veterinärmedizinischen Bereich Leberprotein, Vollleberpulver, Fischmehl, Terra-alba-Dicalciumphosphat, Eisen(II)-glucanatpulver, Weizenkeimöl und Brauereihefe in einer solchen Menge, dass die Vormischung aus dem tiermedizinischen Bereich 2% des aktiven Bestandteils enthielt. Entsprechend den Beispielen 45 bis 51 erzielt man - ohne kritische Änderungen durchzuführen - bei Ersatz der in den genannten Beispielen verwendeten aktiven Wirkstoffe durch die im folgenden genannten Steroide dieselbe reversible empfängnisverhütende Wirkung.

Beispiel

52 17ß-Methoxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on (I)

53 17a-Methyl-17ß-(2-propenyloxy)-5a-androstan-3-on (I)

54 4',5'-Dihydrospiro[5a-androstan-17,2'-(3H)furan]-3-on

(I)

55 17ß-Benzyloxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on (I)

56 2a-Äthyl-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (I)

57 17ß-Methoxy-2,2-dimethyl-5a-androstan-3-on (I)

58 17ß-Methoxy-2a-methyl-5a-androstan-3-onoxim (I)

59 17ß-Methoxy-7ß-methyiandrost-4-en-3-on (I)

60 17ß-Methoxy-2a,7ß-dimethylandrost-4-en-3-on (I)

61 17cc-Äthinyl-17ß-methoxyandrost-4-en-3-on (I)

62 17ß-Methoxy-2a-methylandrost-4-en-3-on (I)

63 17ß-Methoxy-2-spirocyclopropyl-5a-androstan-3-on

(II)

64 17ß-Methoxy-la,2a-methylen-5a-androstan-3-on (III)

65 17ß-Methoxy-5a-androst-l-en-3-on (IV)

66 17ß-Methoxy-2-methylandrost-1 -en-3-on (IV)

67 17ß-Methoxy-5a-androstan-2-on (V)

68 2a-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (VI)

69 3a-Chlor-17ß-methoxy-5cc-androstan (VII)

70 3ß-Chlor-17ß-methoxy-5a-androstan (VII)

71 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano-[2,3-d]oxazol

(VIII)

72 17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-c]pyrazol (IX)

73 17ß-Methoxy-l'-methyl-5a-androstano-[3,2-c]pyrazol

(IX)

74 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano-[3,2-c]pyrazol

(X)

75 17ß-Methoxy-2'-phenyl-5a-androstano-[3,2-c]pyrazol (X)

76 17ß-Methoxv-l'-phenvl-5a-androstano-[3,2-c]pyrazol

(IX)

77 17ß-Methoxy-5'-methvI-5a-androstano-[3,2-c]pyrazol

(X)

89 17ß-Methoxy-2',5'-dimethylo«-androstano-[3,2-c]pyra-zol (X)

79 17ß-Methoxy-5'-methyl-2'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]-pyrazol (X)

80 17ß-Methoxy-5'-phenyl-5a-androstano-[3,2-c]pvrazol

(X)

81 17ß-Methoxy-2'-methyl-5'-phenyl-5a-androstano[3,2-c]-pyrazol (X)

82 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano-[3,2-d]thiazol

(XI)

83 2-( 1-Hydroxy-1 -äthyliden)-17ß-methoxy-5a-androstan-3-on (XII)

84 17ß-Methoxy-2'-methyl-5a-androstano-[3,2-d]imidazol (XIII)

85 17ß-Methoxy-5a-androstano[3,2-d]pyrimidin (XIV)

86 17ß-Benzyloxy-2a,3a-epithio-17a-methyl-5a-androstan (XV)

87 2a,3a-Epoxy-17ß-methoxy-5a-androstan (XV)

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