DE1904325C3 - 9alpha-unsubstituierte 1 lbeta-Chlor-19-norsteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

OH

(II)

(in der R, die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt) und deren Extern, dadurch gekennzeichnet, daß ein I l/i-ChloM6t.l7t-cpo?tystcroid mit der Teilstriiktur III im Ring D:

schließend, in dem Falle, wo ein 17.*-Hydraxysterojd gebildet wird und ein 17*-Acy!oxysteroid benötigt wird, verestert wird, wobei man gegebenenfalls das 1 l/i-ChIor-l6_t\,17a-epoxysteroid mit der Teilstruktur ΠI durch Umsetzung eines ll/l-Chlor-lo-methyl-.l^-steroids mit der Teilstruktur IV:

(IV)

in der R₁ die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt mit Wasserstoflperoxyd unter alkalischen Bedingungen oder mit einer Persäure herstellt und das ll/i-Chlor-16-methykl^If>-steroid mit der Teilstruktur IV gegebenenfalls dadurch hersjf-Ht, daß ein 1 la-Hydroxy-I6-methyI-.l^If>-steroid mit der Teilstruktur IV mit einem Reagens der allgemeinen Formel V:

R, R₁₁
N—C—C—R

/ I

13

(V)

Ri

umgesetzt wird, in der

R₇ und Rg, die gleich oder verschieden sein können. Alkylgruppen mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl- oder Arylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest darstellen, der gewünschtenfalls weitere Heteroatome enthalten kann;

R₉ ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet;
R₁₀ ein Chlor- oder Fluoratom darstellt und
R₁₁ Wasserstoff bedeutet oder
R₁₀ und R_n zusammen eine KohlcnstolT-Kohlenstoffbindung darstellen;
Ru ein Chlor- oder Fluoratom darstellt und
Ru ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet und die Umsetzung in Gegenwart von Chloridioncn durchgeführt wird, wenn weder R₉ noch R_1n Chlor darstellen,
oder mit einem Triarylphosphin oder Triarylphosphit und Chlor oder einem Chloralkan um-

v> gesetzt wird.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindung nach Anspruch i als aktiven Bestandteil zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder einem üblichen Zusatz eines oder mehrerer üblicher östrogcncr Hormone enthalten.

O CH,

mit einer Säure in Gegenwart oder Abwesenheit eines Acylanhydrides umgesetzt wird und nn-In dem Hauplpatcnt 16 68 124.6 werden 9i-unsubslituicrle ll^-Chlor-l9-norsteroidg als neue Verbindungen mit nützlichen hormonalen Eigenschaften. /. B. progcstativcr oder anabloischer Wirkung, beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß eine gewisse Zahl von Verbindungen dieses Typs, die bisher nicht beschrieben worden sind, hormonale Aktivität bcsil/en und

insbesondere sowohl bei oraler als auch bei parenteruler Verabreichung pragestative und antiöstrogene Wirkung, mit oder ohne anliandrogener Wirkung, besitzen. Diese neuen 9_t\-unsubstituierten ll//-Cblor- !9-norsteroide besitzen die folgende Forme):

CI

IO

15

in der

R¹ eine Acetylgruppe bedeutet;
R² eine aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein WasserstofTatom darstellt; R³ eine Methoxygruppe darstellt; oder

R² und R³ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine Methylengruppe bilden, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine l'-Pyrazolino-(4\3': 16λ,17*)- oder 2'-Pyrazolino(-4',5': 16*,17,\)-gruppierungen bilden; R⁴ Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt; oder R⁺ und R³ zusammen eine Methylengruppe bilden können,

R⁵ eine Oxogruppe oder geschützte Hydroxylgruppe darstellt, und in

R^h Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet, und worin Doppelbindungen in einer oder mehreren der 1,2-; 3,4-; 4,5-; 5,6- oder 6.7-StelIungen vorhanden sein .können

Zu den geschützten Hydroxylgruppen gehören Äther, z. B. Alkoxygruppen mil I bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy- oder Aryloxygruppen, insbesondere Arylmethoxygruppen, wie Benzyloxygruppen.

Zu den besonders brauchbaren erfindungsgemäßen Steroiden gehören Steroide mit einer 3-Oxogruppc und einer 4,5-DoppeIbindung oder Doppelbindungen in den 4,5- und 6,7-SlelIungen oder e-iner 3-Acyloxyodcr 3-Äthergruppe und Doppelbindungen in den 3,4- und 5,6-Stellungen. Die 16-Methylenverbindungcn erwiesen sich im allgemeinen als Verbindungen <r> mit besonders markanter Aktivität sowohl von prostativer als auch anliöstrogener Art, wohingegen die 16.17-Mclhylcnverbindungen sich als Verbindungen mit besonders brauchbarer antiöslrogener Wirkung erwiesen. Die I7<t-Acyloxyverbindungcn besitzen bc- >o sonders gute orale progestative Wirkung, während die Verbindungen ohne ITi-Acyloxygruppen eher als antiöslrogcne Substanzen brauchbarer sind.

Zu den Steroiden, die eine besonders brauchbare progeslativc und/oder antiöstrogene Wirkung gezeigt >> haben, gehören:

11 //-Chlor- l9-norprcgna-4.16-dicn-3,20-dion:
1 !//-Chlor-lott-methoxy-^-norprcgn^-en-3,20-dion; ho

I l//-Chlor-r-pyrazolino-(4'.3': Ι6-Λ.Ι7*)-19-norprcgn-4-en-3,20-d ion:
ll/f-Chlor-lftt.^vcpoxy-lft/i-mcthyll9-norpregn-4-en-3,20-(lion:

17^-Acetoxy-l l/i-chlor-16-mctliylcn- h-,

19-norpregn-4-en-3.20-dion:

I1 //-Chlor-16·«. 17-»-methylen-19-norpregn-4-en-3.20-dion;

11 //-Chlor-16-methylen-17arpropionyloxy-

19-norpregn-4-en-3,20-dion;

3,17*-Diacetoxy-11 /ϊ-ch lor-16-meihy len-

19-norpregna-3,5-dien-20-on;

17«-Acetoxy-6, Il//-dichlor-16-methylen-

19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion; und

6,11 /j-Dichlor-l 6a, 17«-methyIen-19-norpregna-

4,6-dien-3,20-dion.

Zu Verbindungen mit besonders brauchbarer progestativer Wirkung gehören:

17a-Acetoxy-11 //-chlor-16-methylen-

19-norpregn-4-en-3,20-dion;

1 l/Z-Chlor-lö-methylen-l 7a-propionyloxy-

19-norpregn-4-en-3,20-dion und

^«-Acetoxy-o, 11 //-dichlor-16-methylen-

lv-norpregna-4,6-dien-3,20-dion.

Zu Verbindungen mit besonders brauchbarer antiöstrogener Wirkung gehören:

Ha-Acetoxy-l I/Z-chlor-lo-methylen-

19-norpregn-4-en-3,20-dion;

I i /i-Chior-i 6λ, ί 7a-methylen- i 9-norpregn-4-en-

3,20-dion;

3,17«-Diacetoxy-11 /i-chlor-16-methylen-

19-norpregna-3,5-dien-20-on;

17a-Acetoxy-6,11 //-dichlor-16-methylen-

19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion und

6,11 //-Dichlor-16a, 17<*-methylen-19-norpregna-

4,6-dien-3,20-dion.

Die oben aufgeführten progestativen Verbindungen können als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden, vorzugsweise entweder in kontinuierlichen täglichen Dosen von 0,01 bis 0,5 mg, vorteilhafterweise von 0,05 bis 0,5 mg, oder intermittierend gegeben, bei höherer Dosis, vermischt mit einem östrogen (0,05 mg Äthinylöstradiol plus 0,1 bis 5 mg, vorteilhafterweise 0,5 bis 2 mg, Progestagen). Neben ihrer Verwendung als orale konzeptionsverhütende Mittel können diese Progestagenc klinh.;h in folgenden Fällen angewendet werden: Dismenorrhöe, Uterusfunktionsblutung, Prämenstruationsspannung, Schwangerschaftsdiagnose, Endometriose und drohendem oder habituellen Abort.

Die neuen Verbindungen können mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel und/ oder einer oder mehreren weiteren aktiven Verbindungen, z. B. Hormonen, formuliert werden. Verbindungen mit progestativer Wirkung können vorteilhafterweise in Verbindung mit einem oder mehreren Hormonen mit östrogener Wirkung formuliert werden.

Die ^rfindungsgemäBen Zusammensetzungen sind zur Verabreichung an Mensch und Tier bestimmt. Der Begriff »pharmazeutisch«, wie er hier zur Beschreibung von Zusammensetzungen und Trägern verwendet wird, besagt daher, daß diese sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Die Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten vor und können zur täglichen oralen Verabreichung in Formen wie Tabletten, Kapseln, Kißchen, etc. formuliert sein, entweder zur direkten Einnahme oder zur Einnahme mit einem Trank. Suppositorien zur rektalen Absorption können auch verwendet werden. Es können Injektionspräparate formuliert werden, vorzugsweise zur verlänger-

len Wirkung, während Jmplaniationspillen formuliert werden können, die den Vorteil besitzen, daß sie sehr selten verabreicht werden müssen,

übliche pharmazeutische Verdünnungsmittel für Festpräparate können z. B. Zuckeralkohole, Zucker, Stärke, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyäthylenglykole und geeignete Farbstoffe einschließen. Tabletten können zum Schütze zur Farbunterscheidung oder der Schönheit wegen nach üblichen Methoden überzogen werden, wie überziehen mit einem Film oder Zucker- oder Perlüberziehen. Suppositorien können unter Verwendung üblicher Basisstoffe wie Glyco-Gelatine, Kakaobutter, oder wasserdispergierbarer Basisstoffe mit einem Schmelzpunkt oberhalb der Körpertemperatur, wie Polyglykolen, hergestellt werden.

Für Injektionszwecke können Präparate zur intramuskulären oder subkutanen Verabreichung in üblichen sterilen öligen, wäßrigen oder Emulsionsbasisstoflen in Lösung und/oder Suspension hergestellt werden. Zu Trägern gehören vorzugsweise physiologisch verträgliche pflanzliche öle, ζ. Β. Erdnußöl, fraktioniertes Kokosnußöl; ölige Ester, ζ. B. jsopropylmyristat; nicht wäßrige Lösungsmittel, z. B. Propylenglykol; wäßrige Träger wie steriles Wasser oder physiologische Salzlösung; zusammen mit geeigneten Formulierungsmitteln, wie Suspendiermittel, ζ. Β. AIuminiumstearat für ölige Materialien, Carboxymethylzellulose für wäßrige Präparate; physiologisch verträgliche Emulgiermittel, z. B. »Tween« 81, Puffersubstanzen zur pH-Kontrolle, Antioxydantien, Stabilisierungsmittel und Mittel zum Löslichmachen. Die Injektionspräparate können für den sofortigen Gebrauch formuliert werden, oder als trockenes Pulver mit einem separaten Träger zur Rekonstitution vor der Verwendung. Einheitsinjektionen, wie sie für eine verlängerte Wirkung benötigt werden, z. B. von einem Monat Dauer, werden natürlich eine größere Menge aktiven Materials enthalten.

Jede Dosiseinheit zur täglichen Verabreichung an den Menschen enthält vorzugsweise 0,01 bis 5,0, vorteilhafterweise 0,05 bis 5,0 mg aktives erfindungsgemäßes Material, z. B. 0,05 bis 2,0 mg.

Implantationspillen enthalten im allgemeinen eine viel höhere Dosis, um eine verlängerte Wirkung für vorzugsweise mehrere Monate zu sichern. Implantate können aseptisch aus sterilem Material durch Schmelzen oder starkes Pressen, vorzugsweise ohne die Zugabe anderer Substanzen hergestellt werden.

Zur veterinärmedizinischen Verwendung können insbesondere langwiikende Vaginaleinlagen wie Tampons und Pessare auf übliche Weise hergestellt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen aus den 9«-unsubstituierten 1 l/J-Chlor-19-norsteroiden des Hauptpatents erhalten werden. Geeignete Methoden werden nachfolgend beschrieben.

Die erfindungsgemäßen 11/f-Chlorsteroidc mit der Teilstruktur im Ring D:

(in der R, die obengenannte Bedeutung besitzt) können aus I l^-Chlor-16K,17f\-epoxyden mit der Teilstruktur: R,

(Uli

durch Umsetzung mit Säure hergestellt werden. Die

ίο Umsetzung verläuft rasch und wird vorzugsweise in einem nicht hydroxyüschen Medium mit geringer Ionisierungskrafl, wie einem wasserfreien cyclischen oder acyclischen Äther, ζ. B. Dioxan, Tetrahydrofuran. Diäthyläther oder Diisopropyläther durchgeführt.

η Die Säure ist vorzugsweise eine starke Säure, z. B. eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Perchlorsäure oder eine starke organische Säure, wie Ameisensäure. Zweckdienlich kann eine niedrigaliphalische Säure wie Essigsäure oder Propionsäure mit einer Mineralsäure vorhanden sein, HBr und Essigs*-.»re in Dioxan ist ein bevorzugtes saures Medium.

17-Ester der Verbindung mit der Teilstruktur II können zweckdienlich direkt aus den Epoxyden mit der Teilstruktur III durch Umsetzung mit einem Acy'anhydrid unter sauren Bedingungen hergestellt werden. Die Umsetzung kann selektiv in Anwesenheit der 3-Oxo-. 1⁴-Gruppierung ohne Enolvereslerung durchgeführt werden. Zur Herstellung von 17a-Niedrigaeyloxyverbindungen kann da? Epoxyd mit der Teilstruktur III z. B. mit Trifluoressigsäureanhydrid in der passenden Säure, z. B. einer niedrig aliphatischen Säure, wie Eisessig oder Propionsäure, umgesetzt werden, wobei das gemischte Anhydrid der Säure und der Trifluoressigsäurc erzeugt wird und bevorzugt reagiert.

Alternativ können die n-Hydroxy-lö-methylenverbindungen verestert werden, wobei man z. B. ein Acylanhydrid unter sauren Bedingungen verwendet.

z. B. Essigsäureanhydrid und Essigsäure in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator oder die oben beschriebene Mischung aus Trifluoressigsäureanhydrid und einer Säure wie Essig- oder Propionsäure, um den entsprechenden 17-Ester herzustellen.

Die Epoxyde mit der Teilstruktur III können durch Umsetzung eines 11/f-Chlor-l6-methyl-.l"'-steroides mit der Teilstruktur:

(IV)

(in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt) mit WasserstoiTperoxyd unter alkalischen Bedingungen oder mit einer Persäure, wie Perbenzoesäure. m-Chlorperbenzoesäure oder Monoperphthalsäure.

w) hergestellt werden, das bevorzugte Reagens ist Peroxy-trifluoressigsäure. Die Reaktion wird zweckdienlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid oder einem Kohlenwasserstoff,

h^r, wie Benzol oder Toluol. Vorzugsweise ist ein Puffer anwesend, um Hie Entwicklung eines unzulässig niedrigen pH-Wertes zu vermeiden, z. B. ein Diatkalimetallhydrogenphosphat. Wenn 1 l/i-Chlor-16-melhyl-

l9-norpregna-4,l6-dien-3,20-dion diesem Verfahren unterworfen wird, wird auch eine gewisse Menge I l/i - Chlor - I6a,l7n - epoxy - 16/Jj - methyl - 4 - oxa- A-homo-l9-norpregn-4a-cn-3,20-dion gebildet und dies kann einer Epoxydringöffnung und Veresterung wie oben beschrieben, unterworfen werden, um eine 16-Methylen verbindung zu bilden.

Das als Ausgangsmatcrial verwendete ll/f-Chlor- l6-methyl-/l"^l-steroid kann nach den folgenden Ver fahren hergestellt werden. Im bevorzugten Verfahren wird die entsprechende I U-Hydroxyverbindung, die natürlich auch die Tcilstruktiir IV besitzt, mil einem Reagens der allgemeinen Formel:

Ri

R,

K,

N C C R₁

I ! R₄ R*

(V)

phin in Tetrachlorkohlenstoff.

Das I U-Hydroxystcroid mit der Teilstruktur IV, das als Ausgangsmatcrial in den vorhergehenden Umsetzungen verwendet wurde, kann durch Pyrolyse eines I U-Hydroxy-l'-pyrazolino-<4\.V: Ifv«,l7^)-steroides mit der Teilslriiktur:

umgesetzt, in der

R, und R₂, die gleich oder verschieden sein können. Alkylgruppcn mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen oder Arylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der gcwiinschlenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; R₃ ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet;
R₄ ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und
R₅ Wasserstoff darstellt oder R₄ und R< zusammen eine Kohlenstoff-Kohlcnstoffbindung darstellen;
R_B ein Chlor- oder Fluoratom und
R₇ ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellen, wobei die Umsetzung in Anwesenheit von Chloridioncn durchgeführt wird, wenn weder R₃ noch R₄ Chlor darstellt.

Die Chloridionenquclle in der Variante der Reaktion, in der weder R, noch R₄ Chlor darstellt, ist vorzugsweise ein Salz, das in organischen Lösungsmitteln löslich ist, der kanonische Teil sollte jedoch gegenüber dem Reagens der Formel I inert sein, z. B. das Kation einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z. B. Triethylamin. Trimethylamin, Pyridin. Collidin. Tetrabutylammoniumhydroxyd etc. Im allgemeinen jedoch ist die bevorzugte Quelle für Chloridionen Lithiumchlorid. Das Reagens der Formel V ist vorzugsweise N-(2-Chlor-l,l,2-lrifluoräthyl)-diäthylamin.

Diese Umsetzung ist in der bereits genannten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin beschrieben. Das gewünschte 11/i-Chlorsteroid mit der Teilstruktur IV kann auch durch Umsetzung des entsprechenden I U-Ar/lsulfonatcs oder 11 t-Alkylsulfonates mit einer Quelle für Chloridionen, z. B. einem Chlorid eines Alkalimetalle«, ζ. Β. Lithiumchlorid oder einem Hydrochlorid einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder einem Chlorid einer qualernären organischen Base, wie Tetrabutylammoniumchlorid, vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Die obigen 1 U-Sulfonale können durch Umsetzung der entsprechenden 1 U-Hydroxyverbindung mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid hergestellt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Gewinnung des 11/i-Chlorsteroids mit der Teilstruktur IV besteht in der Umsetzung des obigen 1 Ln-Hydroxy-19-norsteroides mit einem Triarylphosphin oder -phosphit und Chlor oder einem Chloralkan. z. B. Triphenylphos-

CH₂

(Vl)

(in der R₁ die oben genannte Bedeutung besitzt) hergestellt werden. Die Pyrolyse wird vorzugsweise zwischen 120 und 220 C durchgeführt, zweckdienlicherweise in einem hochsiedenden nicht sauren inerten Medium, z. B. einer hochsiedenden Paraffinfraktion wie Nujoi, Älhyicngiykoi oder einem substituierten Amidlösiingsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimcthylacctamid.

Wenn das Steroid mit der Teilstruktur Vl unter sauren Bedingungen umgesetzt wird, z. B. unter Zusatz einer starken organischen oder anorganischen Säure oder einer Lewis-Säure, so werden Verbindungen mit einer lo.n-Mcthylengruppegebildct. Die Verwendung von Ameisensäure ergibt oft die entspresprechende i U-Formyloxyverbindung, diese jedoch kann leicht hydrolysiert werden, z. B. unter Verwendung einer schwachen Base, z. B. einem Bicarbonat, um die gewünschte I i-»-Hydroxygruppe zu regenerieren.

Das obige I U-Hydroxy-pyra/.olinosteroid mit der Teilstruktur Vl kann durch Umsetzung eines entsprechenden 1 U-Hydroxy- !"'-steroide* mit der Teil-Struktur:

R,

(VII)

(in der R₁ die oben genannte Bedeutung besitzt) mit Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Äther und Methylenchlorid, hergestellt werden. Der Angriff an der 16,17-Doppelbindung erfolgt selektiv in Anwesenheit der 3-Oxol⁴-gruppierung, die eine der bevorzugten Typen für die Substitution des Ringes A ist.

Das I U-Hydroxy- l^lh-steroid mit der Teilstrukur VII kann durch Umsetzungeines 11 \.17x-Dihydroxysteroides mit der Teilstruktur:

R,

OH

(VIII)

mit einem Semicarbazidsalz wie dem Hydrochlorid. Hydrobromit etc. unter anschließender Spaltung des mit der Carbonylgruppe der R,-Acylgruppierung gebildeten Semicarbazones, ζ. Β. mit Brenztraubensäure, hergestellt werden, um die gewünschte 16,17-Doppelbindung zu bilden. Falls eine 3-Oxo- t*-gruppierung anwesend ist. so wird ein Semicarbazon in

3-Stellung gebildet, die 3-Oxogruppe wird jedoch /urückgebildet, sobald die Semicarbazongruppicrung in der l7/(-Seitenkette gespalten wird. Verwendet man Methanol als I ösungsmitlel, so werden in dieser Umsetzung darüber hinaus jedoch die entsprechenden Ioa-Methoxy-17/)-acy!verbindungen gebildet; diese können leicht nach herkömmlichen Methoden, wie prä^tirative DUnnschichtchromatographie, abgetrennt werden.

Das I I«,l7a-Dihydroxysteroid mit der Teilstruk- tur VIII kann nach den in der vorgenannten deutschen Patentanmeldung von der gleichen Anmclderin beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen 11/(-Chlorverbindungen, bei denen R, eine Acylgruppe darstellt, R₂ und R, eine KohlenstofT-KohlenstofTbindung bilden und R₄ Wasserstoff bedeutet, d. h. I l/f-Chlorstcroidc mit der Tcilstruktur VII:

serstoff bedeutet, d, h. 11/f-Chlorsteroidc mit der Tcilstruktiir Vl:

(Vl)

(in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt) können aus den entsprechenden I l/f-Chlorsteroidcn mit der Teilslruktur VII durch Umsetzung mit Diazomethan, wie oben bereits für I !«-Hydroxyvcrbindiingen beschrieben, hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß gleichzeitig eine gewisse Menge I Ι/Ϊ-Chlor-2'-pyrazolin-(4',5': 1(vt,l7i*)-verbindung mit der Teilstruktur:

(VII)

können durch Umsetzung der I l/i-Chlorsteroide mit der Teilstruktur:

o]

(X)

OH

(VIII)

(in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt) mit Semicarbazidsalzen, wie oben für die entsprechenden I !^-Hydroxyverbindungen beschrieben, hergestellt werden. In dieser Umsetzung wird eine gewisse Menge I6-Methoxyverbindung mit der Teilstruktur:

(IX)

gebildet, und diese Verbindung ist ebenfalls ein aktives erfindungsgemäßes Produkt. Die Produkte mit der Teilstruktur VII können leicht von den Produkten mit der Teilstruktur IX nach üblichen Trenn methoden, ζ. B. durch präparative DUnnschichtchromatographie, abgetrennt werden. Die 16a-Methoxyverbindungen mit der Teilstruktur IX werden in den polareren Fraktionen gefunden. Das als Ausgangsmaterial verwendete Material mit der Teilstruktur VIII kann nach den in der bereits genannten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen I Iß-Chlorsteroide, in denen R₁ eine Acylgruppe darstellt, R₂ und R₃ zusammen mit dem 16- und 17-Kohlenstoffatom eine l'-Pyrazolino-(4',3': 16«,17<x}-gruppierung bilden und R₄ Wasgcbildet wird. Dies ist ebenfalls ein erfindungsgemäßes aktives Material. Die isomeren Pyrazoline können nach herkömmlichen Trennmelhoden, beispielsweise durch präparative DUnnschichtchromato-

j5 graphie, getrennt werden; das l'-Pyrazolin-{4',3': 16a, 17«)-material wird normalerweise in den weniger polaren Fraktionen gefunden.

Das 11 /f-Chlorpyrazolinstcroid mit der Teilstruktur VI kann durch Pyrolyse in einem nicht sauren Medium in das entsprechende 110-Chlor-16-methyl-/!"'-steroid überführt werden, wie es bereits oben Hi? die entsprechenden I !«-Hydroxyverbindungen beschrieben wurde. Wenn die Pyrolyse unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, so besitzt das entstehende Produkt eine 16,17-Methylengruppe, wie es oben in Verbindung mit den I la-Hydroxyverbindungen beschrieben wurde.

Die Umsetzungeines 11/}-Chlor-3-oxo-,r*-steroids, der Teilstruktur II, mit einem Enolveresterungsmittel,

μ vorteilhafterweise einem Isopropenylacylat, wie Isopropenylacetat, führt zu einer 17«-Acyloxyverbindung mit der 3-AcyIoxy-/l³-⁵-gruppierung. Derartige Diester können auch durch Enolveresterung von 17-Estern der 3-Oxo-/l*-steroide mit der Teilstruktur II gebildet werden.

Die obigen 3,17-Diester können dann der Chlorierung in der 60-Stellung, gemäß der in der vorgenannten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin beschriebenen Methode, unterworfen werden, z.B. unter Verwendung einer Quelle für positives Chlor, wie molekulares Chlor, vorzugsweise in Gegenwart einer Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure und einer tertiären Base, wie Trimethylamin, Triethylamin oder Pyridin. oder sie werden mit einem N-Chloramid oder -imid, z. B. N-Cblorsuccinimid, oder N-Chloracetamid, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, Z- B. einem Alkalimetallacetat, wie Natrium-

oder Kaliumacctal oder einem tertiären Amin, wie Triethylamin, Triniethylamin, oder Pyridin in Gegenwart einer Carbonsäure wie Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure chloriert.

Die Produkte der Chloricrungsreaktion sind 6//-Chlor-.Voxo-.1⁴-steroide. Wenn Dienoläther oder -ester benötigt werden, so können diese durch Umsetzung z. B. mit einem Trialkyl-orthoformiat, z. B. Triäthyl- oder Tnniethyl-orthoformiat. oder einem Acylanhydrid, wie Essigsäure- oder Propionsäiireanhydrid in Gegenwart einer Säure, z. B. Perchlorsäure. p-ToluoIsulfonsäurc oder Sulfosalicylsäure erhalten werden.

Die 6.1 !//-Dichlor-.Vdicnolälher und -ester können in die entsprechenden 3-Oxo- !''■"-steroide überführt werden, indem man sie mit einem Oxydationsmittel umsetzt, das dazu dient, einen Dienoläther oder -ester in ein \,ji: ;vVungesättigtcs Keton umzuwandeln, beispielsweise Mangandioxyd oder Chloranil, wobei das erstere Tür die Oxydation von Dienoiäihern bevorzugt ist.

Die 6,1 l/f-Dichlor-3-oxo- I⁴ "-steroide mit der Teilstruktur II und ihre I7-Ester können auch durch Umwandlung eines 6,1 l/f-Chlor-3-oxo- I^4h-steroides mit der Teilstruktur VIII (das nach dem Verfahren hergestellt werden kann, welches in der bereits genannten deutschen Patentschrift der gleichen Anmelderin beschrieben ist) erhalten werden, indem man über die Teilstrukturen VII, VI, IV und 111 geht, wobei die 3-Oxo- l⁴"-gruppe in den betreffenden Umsetzungen unverändert bleibt.

Das als Ausgangsmaterial im nachfolgenden Beispiel I verwendete 1 U,l7r*-Dihydroxy-19-norpregn-4-cn-3,2()-dion kann aus dem relativ leicht zugänglichen 21-Jodprednisolon hergestellt werden, durch Reduktion z. B. mit einem Sulfitreduktionsmittel zu I l/i.l7\-Dihydroxypregna-l,4-dien-3,2()-dion, das anschließend umgewandelt werden kann, durch Behandlung mit einem N-Haloamid oder N-Haloimid, z. B. Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid, in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie Pyridin. Chinolin, etc. und anschließender Behandlung mit Schwefeldioxyd, wobei man 17-t-Hydroxypregna-l,4,9-trien-3,20-dion erhält, das anschließend beispielsweise durch Umsetzung mit aktiviertem Zink in feuchtem Pyridin zu 3,l7.-*-Dihydroxy-l9-norpregna-l.3.5(IO),9-tetraen-20-on aromatisiert wird, das mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt wird, z. B. einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat wie Äthyljodid oder Dimethylsulfat, um das entsprechende 3-Alkoxyderivat zu bilden (z. B. die 3-Methoxyverbindung). das anschließend mit einem Reagens zum Schütze einer Ketogruppe umgesetzt wird, z. B. einem Glykol, z. B. Äthylenglykol, um die 20-Ketogruppe zu schützen und nachfolgende Umsetzung mit Diboran und anschließender Behandlung mit alkalischem Wasserstoffperoxyd, um die entsprechende 1 U-Hydroxyverbindung zu bilden, die dann reduziert und hydrolysiert werden kann, z. B. durch Umsetzung mit einem Reduktionssystem Metall/Ammoniak, wie Lithium in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart einer Protonenquelle, wie einem Alkohol, und anschließender saurer Hydrolyse, um das gewünschte Produkt zu bilden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken; alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben; wenn nichts anderes angegeben ist, so wurden die Werte für die optische Drehung in Chloroformlösung bei einer Konzentration von annähernd I Gcw.-%/Volumen bestimmt und die UV-Spektren in Äthanol bestimmt.

Beispiel I

I U-Hydroxy-l9-norpregna-4.16-dien-3,2()-dion

und I U-Hydroxy-löit-methoxy-^-norpregn^-en-

3,20-dion

Eine Lösung von I lr\,l7x-Dihydroxy-l9-norpregn-4-en-3,20-dion (2 g) und Semicarbazidhydrochlorid (2 g) in 100 ml Methanol erhitzte man 2 Stunden lang am Rückfluß. Man verdampfte das Methanol unter reduziertem Druck und fügte Wasser zum Rückstand hinzu. Die Festsubstanz wurde durch Abfiltricren iso-

r, licrt.

Eine Lösung dieser Festsubstanz. Brenztraubensäure (2 ml), Wasser (14 ml) und Essigsäure (40 ml) erhitzte man I Stunde lang auf dem Dampfbad. Anschließend wurde die Lösung durch Eindampfen

μ linier icuü/iOiiciVi Druck konzentriert und zwischen Allylacetat und wäßrigem Natriumhydrogenkarbonat verteilt.

Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem

r> Druck eingedampft. Der Rückstand (1.7 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie in zwei Fraktionen getrennt, Kristallisation der weniger polaren Fraktion (0,944 g) aus Aceton/Petroläther (Kp. = 60 bis 80") ergab 1 la-Hydroxy-19-norpregna-

M> 4,l6-dien-3,20-dion (0,57 g, 30%), Fp. = 149 bis 151, [λ] ο +21,9 (c 0,8, CHCl₃), /_m„ (EtOH) 238 bis 239 nm (, 26 200).

Kristallisation der polareren Fraktion (0,19 g) aus Aceton/Petroläther (Kp. = 60 bis 80 ) ergab 1 U-Hy-

n droxy -16a - methoxy -19 - norpregn - 4 - en - 3,20 - dion (0,064 g, 3%), Fp. = 172 bis 176', O] = -8,45 (rO,6, CHCl₃), >._max (EtOH) 239 nm U 15 750).

Beispiel 2

I U-Hydroxy-!'-p>Tazolino-(4'.3': 16-»,17*)-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Eine Lösung von Diazomethan in Äther, hergestellt aus Nitrosomethylharnstoff (1.3 g), 40%iger Kalium-

4) hydroxydlösung (4 ml) und Äther (!4 ml), gab man zu einer Lösung von 1 U-Hydroxy-^-norpregna^lo-dien-3,20-dion (0,63 g) in Methylenchlorid (8 ml).

Nach 18 Stunden wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert (0,61 g) und aus Aceton umkristallisiert und

v) ergaben 1 U-Hydroxy-l'-pyrazolino-(4',3': 16α.Ι7«)-19-norpregn-4-en-3,20-dion (0,455 g, 64%), Fp. = 189 bis 191 (Zersetzung), O]₀ +34,3", (c 0,7, CHCl₃). /„„ (EtOH) 239 nmj, 19 200).

Beispiel 3

11 «-Hydroxy-16-methy I-19-norpregna-4,16-dien-3.20-dion

Eine Lösung von 1 U-Hydroxy-l'-pyrazoIino-(4', 3': I6*,17*)-19-norpregn-4-en-3,20-dion (0,36 g) in Dimethylformamid (12 ml) wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde anschließend durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und die Festsubstanz (0.235 g) durch Abfiltrieren isoliert. Kristallisieren aus Aceton ergab 11 «-Hydroxy- 16-methyl-l 9-norpregna-4,16-dien-3,20-dion (0,218 g,66%),Fp. = 196 bis 199°,

0]„ -X8 (c 1,0, CHCI.,), /„,,„ (EtOH) 242 nm (. 24 600).

Beispiel 4

1 l/f-Chlor-lo-mcthyl-^-norprcgna^, 16-dicn- '

3,20-dion

11 λ - Flydroxy- 16-methyl - l9-norpregna-4,16-dicn-3,20-dion (1 g, 0.003 Mol) und wasserfreies Lithiumchlorid (I g, 0,024 Mol) in gerührtem trockenem in Tetrahydrofuran (18 ml) wurden bei0 mit N-(2-Chlorl,1.2-trifluoräthyl)-diäthylamin (1 ml, 0.006 Mol) behandelt. Die Umsetzung wurde 10 Minuten lang bei 0 gehalten, anschließend verteilte man zwischen Äthylacetat und Wasser. Der Verdampfungsrückstand r, (1.07 t;) der Äthylacetalschicht wurde durch präparative Dünnschichtchromatographic und Kristallisieren aus Aecton/Pelroläthcr (Kp. = 60 bis 80 ) gercinmt und ergab 1 l/(-Chlor-l6-mcthyl-l9-norpremia-4.16-dicn-3.20-dion (0.169 g, 16%), Fp. =- 139 bis 141 . >.„_wx >n (EtOH) 24i nm (/ 24 3(K)).

Beispiel 5

I l/(-Chlor-l9-norprcgna-4. l6-dicii-3.20-dioii

und I l/J-C'hlor-16\-mcihoxy-l9-norprcgn-4-cn-

3.20-dion

Eine Lösung von I l/f-Chlor-nx-hydroxy-W-norpregn-4-en-3,20-dion (0.8 g) und Scmicarbazidhulrochlorid (0,8 g) in 40 ml Methanol wurde 2 Stunden so lang unter Rückfluß erhiljl. Die Lösung wurde dann durch Eindampfen unter reduziertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt. Die Fcslsubstanz wurde durch Filtrieren isoliert. Eine Lösung dieser Festsubstanz, Brenztraubensäure (2.5 ml). Wasser (5 ml) r, und Essigsäure (16 ml) wurde auf einem Dampfbad

I Stunde lang erhitzt.

Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und zwischen Äthylacetat und wäßriger Natriiunhy- -to drogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (0.67 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographic in zwei Fraktionen aufge- -ti trennt. Kristallisieren der weniger polaren Fraktion (0.38 g) aus Methylacetat/PctroTäther (Kp. = 60 bis 80") ergab 11 //-Chlor- 19-norpregna-4.16-dien-3.2O-dion (0.246 g. 32%). Fp. = 182 bis 184 . O] .· +219 U- 0.8. CHCI₃). ;.„,„ (EtOH) 237 bis 238 nm (.· 31 500). in

Kristallisieren der polareren Fraktion (0.124 g) eruab 1 l/i-Chlor- 16x -methoxy- 19 - norprecn -4- cn-3.20-dion (0.047 g. 6%). Fp.= 172 bis 173. O]- + 135 (f 0,8. CHCl₃). >._max (238 nm (.· 18 350).

55

Beispiel 6

I1 /i-Chlor-1 '-pyrazolino-(4'.3': 16x. 17 x)-19-norpregn-

4-en-3,20-dion und 1 l,-i-Chlor-2'-pyrazolino-(4',5': 16x.l7-<)-19-norpregn-4-en-3.20-dion ^

Eine Lösung von Diazomethan in Äther, hergestellt aus Nitrosomethylharnstoff (1 g). 40%ige Kaliumhydroxydlösung (3 ml) und Äther (10 ml) gab man zu einer Lösung von 1 l/i-Chlor-^-norpregna^.lö-dien-3,20-dion (0.5 g in 5 ml Methylenchlorid). Nach b5 18 Stunden gab man Wasser hinzu und rührte die Reaktionsmischung 30 Minuten lang. Man fügte Methvlenchlorid hinzu und trennte die organische Schicht ab. trocknete (MgSO₄) und dampfte unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographic in zwei Fraktionen aufgetrennt. Die weniger polare Fraktion (0,38 g) kristallisierte man aus Methylacetat/ Petroläthcr (Kp. =-- 60 bis 80") und ergab I l/(-Chlor-I - pyrazolino-(4',3': 16x.i7ix)- 19 - nnrpregn -4 -en-3,20-dion (0,24 g, 42%), Fp. = 176 bis 177 (Zersetzung), [-χ] ρ + 240 . U-0.8, CHCl₃). /.„,„(EtOH', 237 nm (, 19 100).

Kristallisieren der polareren Fraktion (0.182 g) am Methylncetat/Petroläther (Kp. = 60 bis 80 ) ergab 1 l/i-Chlor- 2'-pyra7olino-(4'.5': 16-«. I 7* I- 19-norprcgn-4-en-3.20-dion ,'0.12 g. 21%). Fp. = 197 (Zersetzung), [x]„ +389 (c 0.6, CHCl₃). ;.„,„ (FlOlI) 238 nm. (/ 20 700).

R ο i s ρ i e I 7

1 I /(-Chlor-16-methyl-19-norprcgna-4.16-dien-3.20-dion

11/(-Chlor- l'-p\razolino-(4".3': Ι6χ.17χ)- 19-norpregn-4-en-3.20-dion (0.375 g) gab man bei 195 /u 3.7 ml Nujol. Nach 3 Minuten bei dieser Temperatur wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Petroläthcr (Kp. - 40 bis 60 ) verdünnt, wobei sich ein Harz ausschied. Die darüberstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der Harzrückstand (0.29 gi wurde durch präparat!ve Dünnschichlchromaiographie und Kristallisieren aus Methylacetat Pctrofäther (Kp. = 60 bis 80 I gereinigt und ergab I Ι/,'-Chlor-16-methyl-19-norprei!na-4.16-dien-3.20-dion (0.11 u. 32%), Fp. = 139 bisΊ40 , [x] +157 (c 0.5. CHCI,"). /_milI (EtOH) 240 nm(.· 26 K)Oi.

Beispiel S

11 /(-Chlor-1 6λ. 17 χ-epoxy-16/i-methyl-19-norpregn-

4-en-3.20-dion und I i/,'-Chlor-i 6.x,I7.x-epox\- 16/i-met hy l-4-oxj-A-H omo-19-norpreen-4a-en-

3.20-dion

Eine Lösung von Peroxytrifluoressigsäurc. hergestellt aus Trifluoressigsäureanhydrid (0.45 ml). 90%igem Wasserstoffperoxyd (O.O75ml) und Methylenchlorid (1.5 ml) wurde in vier Anlegen im Verlaufe 1 Stunde unter Eiskühlung und Ruhten zu einer Mischung von 1 !,-i-Chlor-lo-mcthyl-lQ-norpregna-4.16-dien-3.20-dion(0.5 glund Methylenchlorid 110 mil und gepulvertem Dinatriumhvdrogenphosphat (3.5 gi gegeben. Anschließend wurde das Kühlbad entfernt und nach einer Gesamtzeit von 2¹/, Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Methylenehlori und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen,getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (0,55 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie in zwei Fraktionen aufgetrennt. Kristallisieren der polareren Fraktion (0,218 g) aus Methylacetat Petroläther (Kp. 60 bis 80 ) ergab 1 l_;-i-ChIor-16.x.l 7x-epoxy-16/}-methyl-19-norpreen"-4-en-3,20-dion (0.16 ε. 30%). Fp. = 181.5 bis 182 . O] -- +156 (c 0.5. CHCl₃). ;.„.„ (EtOH) 237 nm (f 16 800).

Kristallisieren der weniger polaren Fraktion (0.1 g) aus Methanol ergab 1 l/i-Chlor-16.x.l7-»-epoxy-16,->'-methyi -4-oxo-A- homo -19 - norprecn -4a - en - 3.20-dion(0,05e.9%).Fp. = 174 bis 176"Γ[λ] _d +43.2" u-1,0. CHCl₃).

Beispiel 9

11 /ί-Chlor-17»-hydroxy-16-methylen-19-nof pregn-3,20-dion

Eine Lösung von BromwasserstofTsäure in Essigsäure (0,1 ml einer 50%igen Lösung) wurde zu 7 ml Dioxan gegeben. Diese Mischung (0,3 ml) gab man anschließend zu einer Lösung von 11 //-Chlor-16/f-methy!-l9-norpregn-4-en-3,20-dion (0,1 g) in 3 ml Dioxan. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Man wusch die organische Schicht mit Wasser, trocknete (MgSO₄) und dampfte unter vermindertem Druck ein. Kristallisieren des Rückstandes (0,1 g) aus Methylacetat/Petroläther (Kp. = 60 bis 80) ergab 1 I/i - Chlor - 17a - hydroxy - 16 - methylen - 19 - norpregn-4-en-3,20-dion (0,077 g, 77%), Fp. = 203 bis 206", O] ο +22,3° (c 0,6, CHCI₃), J^_ax (EtOH) 238 nm U 17 350).

Beispiel IO

17/»-Acetoxy-11 /i-chlor-16-methylen-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Trifluoressigsäureanhydrid (0,6 ml) gab man bei 60' unter Stickstoff zu einer Suspension von W[I- Chlor - 17a - hydroxy - 16 - methylen - 19 - norpregr.-4-en-3,20-dion (0,3 g) in Essigsäure (3 ml). Die Mischung wurde Vj₁ Stunden lang auf 80^J erhitzt und anschließend zwischen Äther und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (0,353 g) wurde durch präparativc Dünnschichtchromatographie und Kristallisieren aus Äther gereinigt und ergab die Titelverbindung (0,176 g, 53%), Fp. = 160 bis 162 , [V] „ -39,8" (c 0,5), X„_ai 237 nm (, 19 200).

Beispiel 11

17n-Acetoxy-11 /(-chlor-16-methylcn-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Eine Lösung von 11/f-Chlor-17»-hydroxy-l6-methylcn- 19-norpregn-4-en-3,20-dion (0,363 g) und p-Toluolsulfonsäurc (0,363 g) in 16 ml Eisessig und 8 ml Acetanhydrid ließ man 17 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in Wasser gegossen und gerührt, bis der Essigsäureanhydridüberschuß hydrolysiert war. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Methylcnchlorid isoliert und durch präparalivc Dünnschichtchromatographic gereinigt und ergab I7i»-Acetoxy-I l/i - chlor - 16 - methylen - 19 - norpregn - 4 - en-3,20-dion; {).„„ (EtOH) 236 nm (t 14 300) mit einem R₁-WCrI bei der Dünnschichtchromutographie, der mit demjenigen des Produktes des Beispieles 10 identisch war.

Beispiel 12

5 Minuten lang weiter. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zwischen Chloroform und wäßriger Natriumhydrogencarbonallösung verteilt

Man wusch die organische Schicht mit Wasser und dampfte unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand (0,22 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisieren aus Aceton/ Petroläther (Kp. = 60 bis 80°) gereinigt und ergab die Titelverbindung (42 mg, 23%), Fp.= 180 bis 184°, [α] „ +67° (c 0,5), X^_x 237 nm (r 18 200).

Beispiel 13

11 a-Hydroxy-16a, 17a-methylen-19-norpregn-4-en-3,20-dion

11 λ - Formyloxy -16a, 17a - methylen -19 - norpregn-4-en-3,20-dion (330 mg, 0,93 mMol) in Methanol (10 ml) wurde mit 100 mg Kaliumbicarbonat behan delt. Man erhitzte die Mischung 2 Stunden lang aul 50°. Man goß die Reaktionsmischung anschließend in Wasser, extrahierte mit Chloroform, wusch mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser und trocknete (MgSO₄). Der Rückstand (360 mg) wurde nach dem Eindampfen aus Methylacetat/Petroläther (Kp. = 60 bis 80°) kristallisiert und ergab die Titelverbindung (229 mg, 75%). Umkristallisieren aus Methylacetat/ Petroläther (Kp. = 60 bis 80°) ergab 210 mg (69%). Fp = 151 bis 154°, W » +49°, /„„239 nm (, 17 100).

4-en-3.20-dion

Hi - Hydroxy - Γ - pyni/.olino - (4'..V : I6\.I7\)-l9-norprcgn-4-cn-3.20-di(jn (0,18 g. 0.5 mMol) gab man bei 95 zu 1.8 ml Ameisensäure. Man erhitzte

Beispiel 14

11 /J-Chlor-16a, 17a-melhylen-19-norpregn-4-en-3,20-dion

ll/i-Chlor-l'-pyrazolino-(4',3':I6«,l7a)-19-norpregn-4-en-3,20-dion (1,18 g, 0,003 Mol) wurde bei 95° zu 12 ml Ameisensäure gegeben. Es entwickelte sich augenblicklich Stickstoff. Die Lösung wurde weitere 10 Minuten lang erhitzt und dann mit Chloroform extrahiert, mit wäßrigem Natriumbicarbona! und Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) Der Rückstand (1,9 g) wurde nach dem Eindampfer durch präparative Dünnschichtchromatographie unc Kristallisieren aus Accton/Petroläther (Kp. = 60 bi< 80') gereinigt und ergab die Titelverbindung (0,26g 24%), Fp. = 156 bis 159" (, Ι8 3ΟΟ).

+222-C/^„238n.rr

Beispiel 15

I !//-Chlor-lört.^a-methylcn-^-norpregn-4-en-3,20-dion

γ, I la - Hydroxy - Ι6*,Ι7α - methylen - 19 - norpregn 4-en-3,20-dion (90 mg, 0,27 mMol) und wasserfreie Lithiumchlorid (90 mg, 2 mMol) in gerührtem trockc ncn Tetrahydrofuran (1,8 ml) wurde bei 0 mi N - (2 - Chlor - 1,1,2 - Irifluoräthyl) - diäthylamii

ho (0,09 ml, 0,55 mMol) behandelt. Man hielt die Um setzung 4 Stunden bei 0" und goß dann in 20 ml Eis wasser. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylen chlorid cxtrahicrl, mit Wasser gewaschen und gc trocknet (MgSO₄). Nach dem Eindampfen wurde de

h5 Rückstand (0,2 g) durch präparative Dünnschicht Chromatographie und Kristallisieren aus Aceton Petroläther (Kp. ■- 60 bis 80 ) gereinigt und ergab di Tilclvcrbindung (17 mg, IX%). Ip. = 156 bis 158 .

809 643/4

Beispiel 16

n^-ChIor-l6-methylen-17fl(-propionyloxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Trifluoressigsäureanhydrid (0,5 ml gab man bei 80° unter Stickstoff zu einer Suspension von 11/ϊ-ChIor-17« - hydroxy -16 - methylea - 19 - norpregn - 4 - en 3,20-dion (0,25 g) in 2,5 ml Propionsäure. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 80° gehalten und dann gekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Sie wurde getrocknet (MgSO₄) und und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand (0,295 g) wurde durch präparative Diinnschichtchromatographie gereinigt und ergab die Titelverbindung (0,2 g, 70%), [«] „ -41,9° (c 0,6), /„,„ 236 nm (ε 18 300).

Beis piel 17

11 /J-Chlor-17a-hydroxy-16-methylen-4-oxy-A-homo-19-norpregn-4a-en-3,20-dion

Eine Lösung von li/?-ChIor-16ix,17a-epoxy-16^-methyl - 4 - oxa - A - homo -19 - norpregn -4a -en -3,20-dion (0,15 g) in trockenem Dioxan (4,5 ml) wurde mit einer Bromwasserstpifsäurelösung (0,45 ml), hergestellt aus Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (0,1 ml 50%ige Lösung), in 7 ml Dioxan behandelt. Nach V₂ Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Methylenchlorid und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSOJ und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisieren aus Äther gereinigt und ergab die Titelverbindung (0,06 g, 40%), Fp. = 181 bis 187°, [«]„ -44,7° (c 0,7).

B e i s ρ i e I 18

17<»-Acetoxy-11 ß-chloT-16-methylen-4-oxa-A-homo-19-norpregn-4a-en-3,20-dion

11 fi · Chlor -17a - hydroxy -16 - methylen - 4 - oxa-A-homo-19-norpregn-4a-en-3,20-dion (0,3 g) in Essigsäure bei 80° unter Stickstoff wurde mit Trifluoressigsäureanhydrid (0,6 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2¹I₂ Stunden lang auf 80° erhitzt. Sie wurde anschließend abgekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (0,33 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristalisieren aus Methylacetat/ Petroläther (Kp. = 60 bis 80°) gereinigt und ergab die Titel verbindung (0,09 g,27%),Fp. = 204 bis 205°, [>]„ -92,5° (c 0,6).

Beispiel 19

3,17»-Diacetoxy-1 l/f-chlor-16-mcthyIen-19-norpregna-3,5-dien-20-en

11 /(- Chlor -17* - hydroxy -16- methylen - 19 - norpregn-4-en-3.20-dion (0,363 g, 0,(X)I Mol) in am Rückfluß kochenden trockenem Benzol (20 ml) wurde unter einem trockenen Stickstoffstrom mit lsopropenylacetat (3 ml, 0,027 Mol) und 0,02 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Die Lösung wurde 7 Stunden lang

60 bei langsamer Destillation am Röckfluß gekocht; man gab Benzol/Isopropenylacetat (10:1) hinzu, um ein konstantes Volumen aufrecht zu erhalten. Nach 3 Stunden wurde eine weitere p-ToluoIsulfonsäuremenge (20 mg) hinzugefügt. Als die Umsetzung ihren Abschluß erreicht hatte, wurden 0,3 ml Pyridin zugefügt und man verteilte die Reaktionsmischung zwischen Benzol und Wasser. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisieren aus Methylacetat gereinigt und ergab die Titelverbindung (191 mg, 4>/o), Fp. = 220 bis 224°, O]₀ -164° (c 0,5), X_n^ 234 nm (r 19 100).

Beispiel 20

17«-Acetoxy-6/?, 11 /J-dichlor-16-methylen-19-norpregn-4-en-3,20-dion

3,17«-Diacetoxy-1Ι/ϊ-chlor- 16-methyIen- 19-norpregna-3,5-dien-20-on (1,1 g, 2,4 mMol) in trockenem, äthanoifreiem Chloroform (22 ml), trockenem Triäthylamin (4,5 ml) und trockenem Eisessig (6,6 ml) bei 0°, wurde mit Chlor in trockenem Tetrachlorkohlenstoff (22,5 ml, 0,219 molar) behandelt. Man rührte die Lösung 1 Stunde lang bei 0°, goß dann in Äther, wusch mit Wasser (3X), trocknete (MgSO₄), filtrierte und dampfte ein. Der Rückstand (1,5 g) wurde in 25 ml Eisessig aufgenommen und unter Stickstoff 30 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt, man erhielt rohes na-Acetoxy-op.U/J-dichlor-lö-melhyIen-19-norpregn-4-en-3,20-dion (1 g).

Beispiel 21

17a-Acetoxy-6,l lß-dichlorO-äthoxy-lo-methylenl9-norpregna-3,5-dien-20-on

Rohes 17a-Acetoxy-6/?,I Ι/ϊ-dichlor- 16-methylenl9-norpregn-4-en-3,20-dion (338 mg, 0,77 mMol) und Triäthyl-orthoformiat (2,5 ml) in trockenem Dioxan (6,3 ml) wurde mit 32 mg Sulfosalicylsäure unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Nach 2 Stunden wurde eine weitere Sulfosalicylsäuremenge (10 mg) zugefügt. Nach einer weiteren Stunde gab man 6 Tropfen Pyridin hinzu und verteilte die Reaktionsmischung zwischen Äther und Wasser. Die Ätherschicht wurde mit Wasser (2X) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand (380 mg) wurde durch präparative Dünrachichtchromatographie und Kristallissieren aus Methylacetat/ Petrolpther (Kp. = 60 bis 80°), der I Tropfen Pyridin enthielt, gereinigt und ergab die Titelverbindung (70 mg, 19%), Fp. = 158 bis 159° (Zersetzung), O]₀ - 164° (c 0,5), A₁₁₁₀₁ 251 (r 19 400).

Beispiel 22

17rt-Acetoxy-6,1 l/f-dichlor-lo-methylen-^-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

17vAcelOxy-6,11/f-dichlor-3-äthoxy-16-methylenl9-norpregna-3,5-dien-20-on(0,555 g, 1,19 mMol) und Mangandioxyd (2,7 g) wurden zusammen bei Raumtemperatur gerührt und man gab 20 ml Essigsäure, die 2 ml Wasser enthielten, zu. Nach 15 Minuten wurde die Lösung über Kieselgur filtriert. Das Mangandioxyd wurde mit Aceton gewaschen und die vereinigten Waschlösungen und das Filtrat wurden unter ver-

19 20

minderten} Druck eingedampft. Der Rückstand wurde 100" zu 4 ml Ameisensäure gegeben. Die Reaktions-

durch präparative Dünnschjchtchromatographie und mischung wurde 15 Minuten lang auf dem Dampfbad

Kristallisieren aus Methylacetat/Petroläther (Kp. = 60 erhitzt, schließlich wurde sie im Vakuum eingeengt,

bis 80°) gereinigt und ergab die Titelverbindung, Der Rückstand wurde zwischen wäßriger Natrium-

(0,222 g, 43%), Fp, = 197 bis 199° (Zersetzung), 5 hydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid ver-

[α]ρ -5Γ (c 0,5), ^_x 279 nm U 22900). teilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₊) und unter vermindertem

Beispiel 23 Druck eingedampft. Der Rückstand (0,39 g) wurde ,, ,„ .,,,· -,-,« .· durch präparative Dünnschichtchromatographie 4jnd

6,1 ip-DichloM^norpregna-^.IO-tnen^O-dion _{]fl Kristal}H_sieren aus Methylacetat/Petroläther(Kp. = 60

und OJl/J-Dichlor-loa-methoxy-ig-norpregna- _{bis g()O)} g_{ereinigt und ergab die} Titelverbindung

4,6-dien-3,20-dion _{{Qm g> 45}o_{/o)i Fp = 2}02 bis 204°, [«]„ +265° (c 0,8),

Eine Lösung von 6,11-Dichlor-17«-hydroxy- ^_x 280 nm (f 22 700). I9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (0,38 g, 1 mMol; hergestellt nach dem Verfahren des Beispieles 28 der vor- 15 Beispiel 26 bezeichnegten deutschen Patentanmeldung der glei- <-,,„,,- _Ui ->· r /*'«< _t£ i-> « m chen Anmeldering, unter anschließender Hydrolyse ⁶-' l/i-lJichlor-2 -pyrazol,no-(4 5 : 16«,17*)-19-norder 17«-Acetoxygruppe mit Kaliumbicarbonat in pregna-4,6-dien-3,20-dion Methanol^ und Semicarbazidhydrochlorid (0,38 g) in 6,1 \ß - Dichlor - Γ - pyrazolino - (4\3': 16a, 17a)· 20 ml Methanol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß 2& 19-norpregna-4,6-dicn-3,20-dion (0,25 g) in Methanol erhitzt. Die Lösung wurde anschließend unter vermin- (40 ml), das 0,025 ml konzentrierte Chlorwasserstoffdcrtern Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt. säureenthielt, wurde 5 Minuten lang gekocht und dann Die Festsubstanz wurde durch Filtrieren isoliert. 1 StundelangbeiRaumtemperaturstehengelassen.Die Eine Lösung dieser Festsubstanz, Brenztraubensäure Reaktionsmischung wurde anschließend im Vakuum (0,4 ml), Wasser (2 ml) und Essigsäure (7 ml) wurde 25 eingeengt undderRückstandwurdezwischenMethylen-1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reak- chorid und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung tionsmischung wurde anschließend durch Eindampfen verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser unter vermindertem Druck eingeengt und zwischen gewaschen, getrocknet (MgS-O₄) und unter verminder-Äthylacetat und Natriumhydrogencarbonatlösung ver- tem Druck eingedampft. Der Rückstand (0,215 g) teilt. Man wusch die organische Schicht mit Wasser, 30 wurdedurchpräparativeDünnschichtchromatographie trocknete (MgSO₄) und dampfte unter vermindertem und Kristallisieren aus Methanol gereinigt und ergab Druck ein. Der Rückstand (0,35 g) wurde durch die Titelverbindung (0,077 g, 31%), Fp. = 192° (Zerpräparative Dünnschichtchromatographie in zwei Setzung), [a]_D +386° (c 0,5), t^_ax 280 ηm (r 23 800). Fraktionen aufgetrennt. Kristailisiereh der weniger Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße polaren Fraktion (0,15 g) aus Methylacetat/ Petrol- j5 pharmazeutische Zusammensetzungen: äther (Kp. = 60 bis 80") ergab 6,1 l/?-Dk.iIor-19-nor-

pregna-4,6,16-tri-en-3,20-dion (0,12 g, 33%), Fp. = 158 A. Oraltabletten

bis 160°, [«]„ +270° (c0,5), ^_x 238,280 nm (, 13 700, (kontinuierliche tägliche Verabreichung)

23 500) _a) |7«-Acetoxy-6,11a-dichlor-

Aus emer anderen Herstellung meinem 7 g Maßstab 40 _ „,ethylen - 19 - norpregna-

η^Γ3ί ^dle £™^{ta lBall}°" ,^'P°Jf'Τ*" "ti 4,6-dien-3;20-dion (mikrofein)... 0.10 mg

(0,49 g) aus Methylacetat 6J i/J-D.chlor-16»-methoxy- Stärke (Teilchengröße 0,25 mm;

l9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (0,365 g, 5%), 60 mesh 10 0 me

^FJn ^{= 16}A⁶²" i^Ze"*^nma ^W» ^+I5(r< ^;- Lactose (Teiichengröße 0,25'mm'; *

280nm(_t22 8O0). ^ 60 mesh) 64,15 mg

Analyse: C₂₁H₂₆CI₂O₃

Berechnet ... C 63,5, H 6,6, Cl 17,8%; Magnesiumstearat (Teilchengröße

gefunden ... C 63,2, H 6,6, Cl 17,7%. 0,15 mm; 100 mesh) 0,75 mg

B c i s ρ i c 1 24 w

-,,_..., ,, ,. ,a,.,, .. ,-, . ,„ In einer Kugelmühle wird a) mit der zweifachen

6.11,ί-Dichloi-I -pyrazol,no-(4 3 : Ι6*,17*)-Ι9-ηο_Γ- Gewichtsmenge Lactose zu einem sehr feinen Pulver,

_Pregna-4,6-d3en-3,20-dion _a„_{es auf wenjger afe 5 Mikron} vermählen. Man

Eine Lösung von Diazomethan in Äther, hergestellt verdünnt nacheinander mit fünf Portionen Lactose

aus Nitrosomethylharnstoff (0,5 g), gab man zu einer « und vermahlt zwischendurch jedes Mal. Man verreibt

Lösung von 6,1 l/f-Dichlor-^-norpregna^Alo-trien- mit Stärke und mischt die restliche Lactose zu, um ein

3,20-dion (3,25 g) in Methylenchloridlösung (2,5 ml). homogenes Pulver zu bilden. Man granuliert mit 50%

Nach 18 Stunden wurden die abgelagerten Kristalle Äthanol in Wasser und schickt durch ein Sieb mit einer

abfiltriert, man erhielt die Titelverbindung (0,227 g, lichten Maschen weite von 1,405 mm (No. 12 mesh,

82%), Fp. = 169 bis 170° (Zersetzung), [>]„ +241 bo B. S.). Das Granulat wird bis zu konstantem Gewicht

(c 0.8), ?._max 278 nm (> 11 300). getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten

Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh B. S.) geschickt,

Beispiel 25 und das Magnesiumstearat wird vor dem Pressen

... _. .. ,, ._ , . ,„ beigemischt, 75 mg pro Tablette auf 0,56 cm (7/32 inch)

6.11/J-Dichlor-Ife, Te-melhylcn-l^norpregna- _{b5 Stanzen}, vorzugsweise gravierten Stanzen zur Identi-

4,6-dien-3,2()-dion fizierung der Tabletten. Der Druck wird so eingestellt,

6.11/I- Dichlor - Γ - pyrazolino - (4',.V : l6.*,l7.-<)- daß die Tabletten innerhalb 10 Minuten zerfallen.

19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion (O,4O7g) wurde bei Die Tabletten können zur Farbunterscheidung mit

2t 22

jjnern Film überzogen werden und sollten zum h) »normalisierte« Stärke 20 mg

illgemeinen Gebrauch nur in speziell bezeichneten Träger (in separatem Behälter)

Packungen freigegeben werden, um den Gebrauch Eine sterile Sorbitlösung 10%

ler Tabletten streng zu regulieren. Gew./Gew I ml

B. Oraltableuen f) und hl werden getrennt durch trockenes Erhitzen

(zur intermittierenden Verabreichung) sterilisiert. Man löst g) in ein wenig Chloroform,

b) 17 - a - Acetoxy - II// - chlor- sterilisiert durch Filtrieren und dispergiert nochmals 16 - methylen - 19 - norpregn- die gemischten, sterilisierten Pulver f) und h). Das 4-en-3,20-dion (mikrofein) 0,5 mg in Chloroform wird entfernt und die Pulver werden in

c) Äihinylöstradiol (mikrofein)... 0,05 mg einer Kugelmühle zu einer homogenen Mischung Stärke (Teilchengröße 0,25 mm; vermischt.

60 mesh) 10,5 mg Man bereitet sterile Kristalle von e) in zwei Teilchen-

Lactose (Teilchengröße 0,25 mm; größen, etwa 15 bis 25 Mikron und 30 bis 40 Mikron,

60 mesh) 67,15 mg is von denen man etwa jeweils gleiche Anteile nimmt.

Magnesiumstearat (Teilchengröße Diese Kristalle werden mit dem Basisstoff vermischt,

0,15 mm; 100 mesh) 0,8 mg man verteilt 55 mg der entstandenen trockenen Mischung aseptisch in sterile Fläschchen und verschließt

b) und c) werden in der Kugelmühle getrennt mit hermetisch. Unmittelbar vor dem Gebrauch wird die

sehr kleinen Mengen Lactose gemahlen, zusammen- 20 Injektion rekonstuiert, indem man 1 ml Sorbitträger

gemischt, wobei man wie in Beispiel A. verfahrt und zur trockenen Mischung hinzufügt und schüttelt, um

die Mischung von b) und c) wie. bei a) in Beispiel A. eine Suspension zu erhalten,
behandelt. Die Tabletten werden natürlich auf verschiedenen Stanzen zu 80 mg pro Tablette gepreßt und

können erforderlichenfalls anschließend überzogen 25 E. Tablette zum Implantieren
werden.

,_ , ....... j) 17*-Acetoxy-11//-chlor-16-me-

C. Langwirkende Injektion _{th len} . ₁₉ . J _ 4 _ _en_

(tiefintramuskular) 3,20-dion (mikrofein) 30 mg

d) 17« - Acetoxy - 6,11// - dichlor- v>

16 - methylen - 19 - norpregna- Tablettenimplanlate können nach herkömmlichen

4,6-dien-3,20-dion (steril) 10,0mg Methoden hergestellt werden, z.B. durch starkes

Aluminiumstearat 1,5 Gew.-%/ Pressen des reinen sterilen Materials oder durch

Gew., geliert in bei 4°C geklärtem Verschmelzen, durch Schmelzen und Gießen in eine

Erdnußöl, um 0,5 ml J5 Form in einer Schale. Die Implantate werden in sterile

. feuchligkeitsfeste Behälter verpackt.

zu erge n. ^₆ p^enge an aktivem Bestandteil in einem Im-Die Basis wird hergestellt, indem man das im Erd- plantat richtet sich nach der erforderlichen Zeitdauer, nußöl dispergierte Aluminiumstearat erhitzt, bis man Gestall und Oberflächengröße und nach der durcheine Lösung erhält und Eindickung bei etwa 9OC 40 schnittlichen Absorption, die aus der Formulierung eintritt. Das Gefäß wird verschlossen und unter benötigt wird,
fortgesetztem Rühren wird die Basissubstanz durch

einstündiges Erhitzen auf 150^JC sterilisiert. Man _R Intravaginalpessar

kühlt rasch auf 55° C ab. Man verreibt unter asepti- _{zum veter}inärmedizinischen Gebrauch

sehen Bedingungen (d) mit dem Basisstoff und schickt 4 j (für Schafei
durch eine Raffiniermühle und einen Vormischer, um
eine homogene Dispersion zu erhalten. Man verpackt

in Einheilspatronen. k) 17a - Acetoxy - 6,1 \fi - dichlor-

_.,... 16 - methylen - 19 - norpregna-

D. Wäßrige Injektion _M 4,6-dien-3,20-dion 20.0 mg

(langwirkend)

c) 3,17a - Diacetoxy - 11/i -chlor- Man löst k) in genügend Äthanol und sterilisiert 16 - methylen - 19 - norpregna- durch Filtrieren. Die Pessare oder Tampons können 3,5-dien-20-on 10,0 mg auf übliche Weise hergestellt werden, indem die heft Natriumcarboxy - methylzellu- *>5 nötigte Menge an äthanolischcr Lösung auf sterilen

lose 10 mg Gazerollen oder feinporösen Plastikschwämmen ab-

g) Nonex 52 (ein Polyäthylengly- sorbiert wird, das Äthanol unter Vakuum verdampft

kololeat von Union Carbide of wird und die Vaginaleinlage in einer sterilen Packung.

Grafion St., London, W. I) ... 0,01 Gew.- die für die Verabreichung geeignet ist, geschützt wird.

%/Vol. 60 Die für die veterinärmedizinische Präparate benötigte (in der ferti- Dosis richtet ^r,ich natürlich nach dem zu behandelnden genlnjektion) Tier.

Claims (5)

1. Palen Uinsprüehe:

   |. 9,\-unsubstituierte
   der Formel

   in der

   R¹ eine Acetylgruppe bedeutet;
   R² eine aliphatische Acyloxygruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Wassers to ffa torn darstellt;

   R³ eine Methoxygruppe darstellt; oder
   R² und R³ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoflbindung oder eine Methylengruppe bilden, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine I'-PyrazoIino-(4', 3':Ι6λ,17λ)- oder 2'-Pyrazolino(-4',5': 16*, I7λ)-gruppierungen bilden;

   R⁴ Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt; oder jo

   R⁴ und R³ zusammen eine Methylengruppe bilden können.

   R⁵ eine Oxogruppe oder geschützte Hydroxyl darstellt, und

   R'' Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom oder J5 eine Methylgruppe bedeutet, und worin Doppelbindungen in einer oder mehreren der 1.2-; 3,4-; 4.5-; 5.6- oder 6.7-Ste!lungen vorhanden sein können.
2. 2. 17*-Acetoxy-I l/J-chlor-lo-melhylen-^-norpregn-4-en-3,20-dion.
3. 3. I l/i-Chlor-lo-methylen-^-K-propionyloxy-19-norpregn-4-en-3.20-dion.
4. 4. I7\-Acetoxy-6.I l/i - dichior - 16-mcthylenl9-norpregna-4,6-dien-3,20-dion.
5. 5. Verfahren zur Herstellung von ll/i-Chlorsteroidcn mit der Teilstruktur Il im Ring D: