CN110240552A - 氨基磺酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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邵倩
何东贤
杨治国
李艳
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Abstract

本发明公开了一种氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于，按照如下步骤制备：(1)、在反应容器中加入氯磺酸异氰酸酯，氮气保护，搅拌，降温至‑15～‑10℃，滴加甲酸，得到氨基磺酰氯；(2)、在反应容器中加入氨基磺酰氯、反应溶剂和4‑二甲氨基吡啶，氮气保护，搅拌下降温至‑5～0℃，滴加甲醇和有机碱，加完后搅拌反应，采用硅胶柱层析纯化得到产品。本发明提供的制备方法步骤简单，成本低，适合进行规模化制备。本发明提供的制备方法制备的氨基磺酸甲酯含量可以达到97.0％以上，收率能达到70％以上，收率高。为药品安全使用提供了理论依据，对头孢西丁等药品的质量标准提供了有效的数据支持，为药物的临床安全使用提供有效保障。

Description

氨基磺酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨基磺酸甲酯的制备方法，属于药物合成中杂质分析领域。
背景技术
头孢西丁(Cefoxitin)，化学名为(6R，7S)-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2- 烯-2-甲酸，是由美国Merck公司研制的半合成头霉素类抗生素。
头孢西丁的合成方法如下：
在合成过程中，会使用到氯磺酰异氰酸酯(CSI)，可能会存在副产物氨基磺酸酯，该副产物为基因毒性杂质，在成品中需要检查其含量。
不仅限于头孢西丁，在制药过程中，凡是反应过程中用到氨基磺酸类似衍生物的试剂均可能会产生氨基磺酸酯副产物，均需要检查其含量。
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定。
对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药 (API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。
氨基磺酸甲酯作为头孢西丁等药物质量控制中需要研究的重要杂质，确定该杂质化合物的制备方法，提供合格的对照品，能够对头孢西丁等药物的质量控制起到积极的作用。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种氨基磺酸甲酯的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：一种氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于，按照如下步骤制备：
(1)在反应容器中加入氯磺酸异氰酸酯，氮气保护，搅拌，降温至-15～ -10℃，滴加甲酸，滴加完后，升温至室温继续搅拌反应至反应完全，加入有机溶剂，搅拌溶解，减压蒸馏蒸出溶剂，残留物悬浮于醚中，搅拌，过滤，醚洗涤，干燥得到氨基磺酰氯；
(2)在反应容器中加入氨基磺酰氯、反应溶剂和4-二甲氨基吡啶，氮气保护，搅拌下降温至-5～0℃，滴加甲醇和有机碱，加完后搅拌反应，然后减压蒸馏蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层，有机层用盐酸、水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得到无色液体，采用硅胶柱层析纯化得到产品。
反应方程式如下：
为了保证反应的顺利进行，上述方案中：步骤(1)中甲酸与氯磺酸异氰酸酯的摩尔比为0.8～1.05。
上述方案中：步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种。使得反应顺利进行，减少杂质的产生。
上述方案中：所述醚为石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种。将产品分散在上述醚液中，溶解杂质，对产品进行纯化，获得产品纯度高。
优选：所述石油醚的沸点为60～90℃。
上述方案中：步骤(2)中，所述反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、氯仿中的一种。保证反应能顺利进行。
上述方案中：所述甲醇与氨基磺酰氯的摩尔比为1.0-1.2。
上述方案中：所述4-二甲氨基吡啶与氨基磺酰氯的摩尔比为0.001-0.1。选用4-二甲氨基吡啶作为催化剂，有利于反应的进行。
上述方案中：所述有机碱为三乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、二乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺中的一种。
上述方案中：所述甲醇与有机碱的摩尔比为0.85-1.5。
有益效果：本发明提供的制备方法步骤简单，成本低，适合进行规模化制备。本发明提供的制备方法制备的氨基磺酸甲酯含量可以达到97.0％以上，收率能达到70％以上，收率高。为药品安全使用提供了理论依据，对头孢西丁等药品的质量标准提供了有效的数据支持，为药物的临床安全使用提供有效保障。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明作进一步说明：
实施例1
氨基磺酸甲酯的制备方法
1、氨基磺酰氯的制备
于500ml三口瓶中加入141.5g(1.0mol)氯磺酸异氰酸酯，氮气保护，搅拌，降温至-15～-10℃，控制温度-10℃以下滴加49g(1.05mol)甲酸，滴完后，升温至室温继续搅拌反应。反应完后，加入200ml二氯甲烷，搅拌溶解，减压浓缩蒸出溶剂，再次加入100ml二氯甲烷，继续减压浓缩蒸出残留溶剂。残留物悬浮于石油醚(沸点60～90℃)中，于氮气保护下常温搅拌，氮气保护下过滤，石油醚洗涤，湿品于35℃以下减压干燥得到产品107g，收率93％。
2、氨基磺酸甲酯的制备
于500ml三口瓶中加入57.8g(0.5mol)氨基磺酰氯、300ml四氢呋喃和0.61g(5mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护，搅拌下降温至-5～0℃，控制温度0℃以下滴加16.2g(0.5mol)甲醇和43g(0.425mol)三乙胺，加完后搅拌 10分钟。减压浓缩蒸出溶剂，加入200ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌5分钟，静置分层，有机层用100ml 0.1N盐酸洗涤，然后用200ml水和100ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到无色液体，经硅胶柱层析纯化 (洗脱液乙酸乙酯-石油醚＝6:1)，得到液态产品43.3g，纯度97.5％，低于20℃放置固化。收率78％。经MS、1H-NMR和13C-NMR结构确认与对照品图谱一致。
实施例2
氨基磺酸甲酯的制备方法
1、氨基磺酰氯的制备
于500ml三口瓶中加入141.5g(1.0mol)氯磺酸异氰酸酯，氮气保护，搅拌，降温至-15～-10℃，控制温度-10℃以下滴加37.6g(0.8mol)甲酸，滴完后，升温至室温继续搅拌反应。反应完后，加入200ml氯仿，搅拌溶解，减压浓缩蒸出溶剂，再次加入100ml氯仿，继续减压浓缩蒸出残留溶剂。残留物悬浮于甲基叔丁基醚中，于氮气保护下常温搅拌，氮气保护下过滤，甲基叔丁基醚洗涤，湿品于35℃以下减压干燥得到产品96.3g，收率83.7％。
2、氨基磺酸甲酯的制备
于500ml三口瓶中加入57.8g(0.5mol)氨基磺酰氯、300ml二氯甲烷和 0.061g(0.5mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护，搅拌下降温至-5～0℃，控制温度0℃以下滴加16.8g(0.52mol)甲醇和0.5mol二乙胺，加完后搅拌 10分钟。减压浓缩蒸出溶剂，加入200ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌5分钟，静置分层，有机层用100ml 0.1N盐酸洗涤，然后用200ml水和100ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到无色液体，经硅胶柱层析纯化 (洗脱液乙酸乙酯-石油醚＝6:1)，得到液态产品41.1g，纯度97.3％，低于20℃放置固化。收率74.1％。经MS、1H-NMR和13C-NMR结构确认与对照品图谱一致。
实施例3
氨基磺酸甲酯的制备方法
1、氨基磺酰氯的制备
于500ml三口瓶中加入141.5g(1.0mol)氯磺酸异氰酸酯，氮气保护，机械搅拌，降温至-15～-10℃，控制温度-10℃以下滴加47g(1.0mol)甲酸，滴完后，升温至室温继续搅拌反应。反应完后，加入200ml二氯乙烷，搅拌溶解，减压浓缩蒸出溶剂，再次加入100ml二氯乙烷，继续减压浓缩蒸出残留溶剂。残留物悬浮于异丙醚中，于氮气保护下常温搅拌，氮气保护下过滤，石异丙醚洗涤，湿品于35℃以下减压干燥得到产品109g，收率94.7％。
2、氨基磺酸甲酯的制备
于500ml三口瓶中加入57.8g(0.5mol)氨基磺酰氯、300ml氯仿和6.1g (50mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护，搅拌下降温至-5～0℃，控制温度0℃以下滴加19.4g(0.6mol)甲醇和0.705mol吡啶，加完后搅拌10 分钟。减压浓缩蒸出溶剂，加入200ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌5分钟，静置分层，有机层用100ml 0.1N盐酸洗涤，然后用200ml水和100ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到无色液体，经硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯-石油醚＝6:1)，得到液态产品44.2g，低于20℃放置固化。收率 79.6％，纯度97.1％。经MS、1H-NMR和13C-NMR结构确认与对照品图谱一致。
实施例4
氨基磺酸甲酯的制备方法
1、氨基磺酰氯的制备
于500ml三口瓶中加入141.5g(1.0mol)氯磺酸异氰酸酯，氮气保护，机械搅拌，降温至-15～-10℃，控制温度-10℃以下滴加48g(1.02mol)甲酸，滴完后，升温至室温继续搅拌反应。反应完后，加入200ml四氢呋喃，搅拌溶解，减压浓缩蒸出溶剂，再次加入100ml四氢呋喃，继续减压浓缩蒸出残留溶剂。残留物悬浮于500ml异丙醚中，于氮气保护下常温搅拌，氮气保护下过滤，异丙醚洗涤，湿品于35℃以下减压干燥得到产品105g，收率91.3％。
2、氨基磺酸甲酯的制备
于500ml三口瓶中加入57.8g(0.5mol)氨基磺酰氯、300ml二氯乙烷和0.61g(5mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护，搅拌下降温至-5～0℃，控制温度0℃以下滴加17.8g(0.55mol)甲醇和0.37mol 2-甲基吡啶，加完后搅拌 10分钟。减压浓缩蒸出溶剂，加入200ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌5分钟，静置分层，有机层用100ml 0.1N盐酸洗涤，然后用200ml水和100ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到无色液体，经硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯-石油醚＝6:1)，得到液态产品41.8g，低于20℃放置固化。收率75.3％，纯度97.5％。经MS、1H-NMR和13C-NMR结构确认与对照品图谱一致。
实施例5
氨基磺酸甲酯的制备方法
1、氨基磺酰氯的制备
于500ml三口瓶中加入141.5g(1.0mol)氯磺酸异氰酸酯，氮气保护，机械搅拌，降温至-15～-10℃，控制温度-10℃以下滴加47g(1.0mol)甲酸，滴完后，升温至室温继续搅拌反应。反应完后，加入200ml二氯甲烷，搅拌溶解，减压浓缩蒸出溶剂，再次加入100ml二氯甲烷，继续减压浓缩蒸出残留溶剂。残留物悬浮于500ml石油醚中，于氮气保护下常温搅拌，氮气保护下过滤，石油醚洗涤，湿品于35℃以下减压干燥得到产品108g，收率93.9％。
2、氨基磺酸甲酯的制备
于500ml三口瓶中加入57.8g(0.5mol)氨基磺酰氯、300ml氯仿和0.61g (5mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护，搅拌下降温至-5～0℃，控制温度0℃以下滴加16.8g(0.52mol)甲醇和0.5mol二异丙基乙胺，加完后搅拌 10分钟。减压浓缩蒸出溶剂，加入200ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌5分钟，静置分层，有机层用100ml 0.1N盐酸洗涤，然后用200ml水和100ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到无色液体，经硅胶柱层析纯化 (洗脱液乙酸乙酯-石油醚＝6:1)，得到液态产品42.8g，低于20℃放置固化。收率77％，纯度97.6％。
经MS、1H-NMR和13C-NMR结构确认与对照品图谱一致。
实施例6
氨基磺酸甲酯的制备
于500ml三口瓶中加入57.8g(0.5mol)氨基磺酰氯、300ml氯仿和0.61g (5mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护，搅拌下降温至-5～0℃，控制温度0℃以下滴加16.8g(0.52mol)甲醇和0.5molN,N-二甲基苯胺，加完后搅拌10分钟。减压浓缩蒸出溶剂，加入200ml乙酸乙酯和200ml水，搅拌5分钟，静置分层，有机层用100ml 0.1N盐酸洗涤，然后用200ml水和100ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到无色液体，经硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯-石油醚＝6:1)，得到液态产品42.5g，低于20℃放置固化。收率76.6％，纯度97.4％。经MS、1H-NMR和13C-NMR结构确认与对照品图谱一致。
本发明不局限于上述实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于，按照如下步骤制备：
(1)在反应容器中加入氯磺酸异氰酸酯，氮气保护，搅拌，降温至-15～-10℃，滴加甲酸，滴加完后，升温至室温继续搅拌反应至反应完全，加入有机溶剂，搅拌溶解，减压蒸馏蒸出溶剂，残留物悬浮于醚中，搅拌，过滤，醚洗涤，干燥得到氨基磺酰氯；
(2)在反应容器中加入氨基磺酰氯、反应溶剂和4-二甲氨基吡啶，氮气保护，搅拌下降温至-5～0℃，滴加甲醇和有机碱，加完后搅拌反应，然后减压蒸馏蒸出溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层，有机层用盐酸、水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得到无色液体，采用硅胶柱层析纯化得到产品。
2.根据权利要求1所述氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中甲酸与氯磺酸异氰酸酯的摩尔比为0.8～1.05。
3.根据权利要求2所述氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求3所述氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述醚为石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种。
5.根据权利要求4所述氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述石油醚的沸点为60～90℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、氯仿中的一种。
7.根据权利要求6所述氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述甲醇与氨基磺酰氯的摩尔比为1.0-1.2。
8.根据权利要求7所述氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述4-二甲氨基吡啶与氨基磺酰氯的摩尔比为0.001-0.1。
9.根据权利要求8所述氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、二乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺中的一种。
10.根据权利要求9所述氨基磺酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述甲醇与有机碱的摩尔比为0.85-1.5。
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