DE2551879A1 - Neue heterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue heterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE2551879A1
DE2551879A1 DE19752551879 DE2551879A DE2551879A1 DE 2551879 A1 DE2551879 A1 DE 2551879A1 DE 19752551879 DE19752551879 DE 19752551879 DE 2551879 A DE2551879 A DE 2551879A DE 2551879 A1 DE2551879 A1 DE 2551879A1
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carbon atoms
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DE19752551879
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Giulio Galliani
Leonard J Lerner
Gianfranco Odasso
Giorgio Winters
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Gruppo Lepetit SpA
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Lepetit SpA
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    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SECHTSANWALTE
DR. JUR. Clf-L-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOSFf=NER
DR. JUR. DIi-L-CHcM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623 FRANKFURTAM AAAJN-HOCHSf AOeONSIK
18. Now 1975
Unsere Nr. 20 222
Ka/La
Grüppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien
Neue heterozyklische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterozyklische Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R und R1 unabhängig Wasserstoffatome, Hydroxyreste, Alkylreste mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen, z.B. Methylreste,
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Äthylreste, Propylreste, Isopropylreste, Butylreste, Isobutylreste oder tert.-Butylreste, Alkoxyreste mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen, 25.B. Methoxyreste, Äthoxyreste, Propoxyreste, Isopropoxyreste, Butoxyreste, Isobutyloxyreste oder tert.-Butoxyreste, Alkenyloxyreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyloxyreste, 2-Butenyloxyreste, Isobutenyloxyreste, 3-Pentenyloxyreste, l,l-Dimethyl-2-propenyloxyreste oder 3-Methyl-2-butenyloxyreste, Alkinyloxyreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Propargyloxyreste, 2-Butinyloxyreste, 2-Pentinyloxyreste, l-Methyl-2-propinyloxyreste, 3-Methyl-2-butinyloxyreste oder 4-Pentinyloxyreste, Cycloalkyloxyreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyloxyreste, Cyclobutyloxyreste, Cyclopentyloxyreste oder Cyclohexyloxyreste, Benzyloxyreste, Pluoratome, Chloratome oder Bromatome bedeuten oder zusammen einen Methylendioxyrest darstellen, die Symbole W und A folgende Bedeutung haben,
1) W bedeutet ein Stickstoffatom und A bedeutet einen Rest der Formel
-C=CH-R2
worin das den Rest Rp tragende Kohlenstoffatom an den Benzolring gebunden ist und R2 ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1-1I Kohlenstoffatomen, wie vorstehend definiert, oder einen aliphatischen Acyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Isobutyryloxyrest bedeutet ,
2) W bedeutet einen Rest der Formel ^CH- und A bedeutet einen Rest der Formeln -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH-,
ein Verfahren zu deren Herstellung sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.
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Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorstehend genannten Formel I umfaßt jene Verbindungen, bei denen A einen Rest der Formeln-CHp-CHp- oder-CHr, W einen Rest der Formel-CH-, R1 ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoff atom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest bedeuten. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt jene, bei denen A einen Rest der Formel-CHg-CHp, W ein Rest der Formel^CH^ R. ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können gemäß verschiedenen Verfahren, welche im wesentlichen von der Bedeutung der Reste W und A abhängen;hergestellt werden.
Zum Beispiel können erfindungsgemäß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, bei denen W ein Stickstoffatom und A einen Rest der Formel
-C=CH-
R2
bedeuten, welche Triazolo£l,5-a7chinolinderivate der folgenden Formel
worin R, R1 und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, darstellen, geeigneterweise dadurch hergestellt/, daß
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man als erste Stufe ein Hydrazid einer Benzimidsäure der allgemeinen Formel
JPi-NH
III
oder ein Säureadditionssalz desselben, worin R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
COOAlkyl
CH/
COX
IV
worin X ein Halogenatom, z.B. ein Chlor oder ein Bromatom und Alkyl einen gesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt/ öas resultierende intermediäre Triazol der allgemeinen Formel
V.
CH2-COOAlJCyI
worin R, R1 und Alkyl die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, anschließend der alkalischen Hydrolyse unterwirft, wobei die entsprechende freie Säure der allgemeinen Formel
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VI
CH COOH
erhalten wird, welche wiederum mittels sauren Kondensationsmitteln zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Rp einen Hydroxyrest bedeutet, zyklisiert wird.
In der Praxis werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV in im wesentlichen äquimolaren Verhältnissen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels , welches im allgemeinen aus halogenierten Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, miteinander in Berührung gebracht.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel III als Säureadditionssalz angewendet wird, dann wird dem Reaktionsgemisch zur Freisetzung der entsprechenden Base ein entsprechendes Moläquivalent einer Base, z.B. einer tertiären organischen Stickstoff enthaltenden Base, wie z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder dergleichen zugesetzt. Das
Gemisch wird etwa 7 bis 10 Stunden unter Rühren bei Raumet; w a
temperatur gehalten und anschließend wieder bei/Raumtemperatur über Nacht abgestellt. Obgleich es nicht streng erforderlich ist, wird der Halogenwasserstoff, welcher sich während dieser Stufe bildet, vorzugsweise durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit einem weiteren molaren Äquivalent
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einer vorstehend definierten, tertiären^organischen Stickstoff enthaltenden Base blockiert.
Die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel V kann gewünschtenfalls isoliert und charakterisiert werden, wird jedoch vorteilhafterweise als solche für die nachfolgende Hydrolyse, welche unter alkalischen Bedingungen bei etwa Raumtemperatur durchgeführt wird, angewandt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI wird schließlich zum Endprodukt der allgemeinen Formel II, worin Rp einen Hydroxyrest bedeutet, mittels geeigneten sauren Kondensationsmitteln, z.B. Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid, Schwefelsäure oder dergleichen zyklisiert.
Wenn in der vorstehend aufgeführten Formel II der Rest Rp einen Hydroxyrest bedeutet, kann die entsprechende Verbindung ebenfalls in der tautomeren Keto-Form existieren. Die chemisch-physikalischen Vierte, besonders das protonenmagnetische Resonanzspektrum, weisen eher auf eine Enol-Form als auf eine Keto-Form hin.
Die gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Rp einen Hydroxyrest bedeutet, kann nachfolgenden Transformationen, die den R2~Rest umfassen, unterworfen werden, wodurch andere Verbindungen, die unter die allgemeine Formel II fallen hergestellt werden können. So führt z.B. die Reaktion mit Zinkpulver und Quecksilber-H-chlorid unter sauren Bedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, während die Reaktion mit einem Anhydrid, das von einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 einen aliphatischen Acyloxyrest
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mit 2 bis k Kohlenstoffatomen bedeutet, führt.
Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Rp einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, leicht durch Behandlung des gleichen Ausgangsproduktes , worin Rp einen Hydroxyrest bedeutet, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie z.B. Dialkylsulfaten oder Alky!halogeniden, worin die Alkylreste 1 bis 1J Kohlenstoffatome aufweisen, erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III, können durch übliche Verfahren, z.B. wie sie in der belgischen Patentschrift 786 562 beschrieben werden, hergestellt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin W einen Rest der Formel =CH- und A einen Rest der Formeln -CHp-, -CHp-CHp- oder -CH=CH- bedeuten, welche Pyrazolo/l,5-a7indole der allgemeinen Formel
"2 VII
oder M,5-Dihydro-pyrazolo£i,5-a7chinoline der allgemeinen Formel
VIII
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oder Pyrazolo£"l,5--a/chinoline der allgemeinen Formel IX
IX
worin R und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, darstellen, vorteilhafterweise durch ein anderes
Reaktionsschema hergestellt werden, welches im wesentlichen darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
NH.
worin A einen Rest der Formel -CH^ oder -CHp-CH»- bedeutet, oder ein Säureadditionssalz derselben mit einem ß-Ketoester der allgemeinen Formel
CH2-CO
AlkylOOC
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worin R und R1 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und Alkyl eine aliphatische Kohlenstoffkette mit 1 bis U Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
CH-COOAlkyl
XII
worin R und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, A -CHp- oder -CHp-CHp- bedeutet und Alkyl die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder die entsprechende tautomere Iminform zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
XIII
zyklisiert. Die erhaltene Substanz wird zuerst einer Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen und anschließend der thermischen Decarboxylierung unterworfen, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder VIII, abhängig davon, welches Substrat der allgemeinen Formel X als Ausgangsmaterial verwendet wird, gewonnen werden. In der Praxis werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X und XI in im
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wesentlichen äquimolaren Verhältnissen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, miteinander in Berührung gebracht und das resultierende Gemisch wird etwa 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII, welches gewünsentenfalls gereinigt, isoliert und gekennzeichnet werden kann und welches ein Gemisch der tautomeren Amino- und Iminoformen darstellt, wird anschließend etwa 20 Minuten bis etwa 2 Stunden mit einem leichten molaren Überschuß eines Alkalimetallalkoxides mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder eines Alkalimetallamids bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisehes, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, welches vorteilhafterweise aus einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt wird, behandelt.
Die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird anschließend unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert und die resultierende freie Säure wird der thermischen Decarboxylierung unterworfen, wobei abhängig davon, welches Substrat der allgemeinen Formel X als Ausgangsmaterial ausgewählt wird, die Verbindung der Formel VII oder VIII erhalten wird.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wird, kann diese einer Dehydrierung durch Erhitzen in Gegenwart von Schwefel unterworfen werden, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel IX erhalten werden. Die Verbindungen können ebenfalls dadurch erhaltenderden, daß man das
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Hydrolyseprodukt der Verbindung der Formel XIII, worin A einen Rest der Formel -CH2-CH2- bedeutet, den vorstehend genannten Reaktionsbedingungen unterwirft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin A einen Rest der Formel -CH2- bedeutet, werden wie von P.W. Neber, Ber. 55, 826, 1922 beschrieben, hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin A einen Rest der Formel -CHp-CH«- bedeutet, werden gemäß dem von D.L. Hammick et al., Chemistry and Industry, Seite 251, 27. Februar 1951* beschriebenen Verfahren hergestellt.
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls durch chemische Modifikationen von anderen Substanzen, die unter die allgemeine Formel I fallen und gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, hergestellt werden. Zum Beispiel können die Verbindungen, bei denen R und/oder R. der allgemeinen Formel Hydroxyreste bedeuten, geeigneterweise aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen R und/oder R1 Benzyloxyreste bedeuten, durch katalytisches Entfernen des Benzylrestes erhalten werden. Die so erhaltenen Verbindungen können nachfolgend mit geeigneten Alkylierungsmitteln, Cycloalkylierungsmitteln, Alkenylierungsmitteln oder Alkinylierungsmitteln, z.B. Alky!halogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Diazoalkane· mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylsulfatenmit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen, Cycloalkylhalogenxden mit 3 bis Kohlenstoffatomen, Alkeny!halogeniden mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkiny!halogeniden mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, zur Erzielung der entsprechenden Verbindungen, bei denen R und/oder R^ Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyloxyreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bemerkenswerte antifertilitive Wirksamkeit auf. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr interessante postcoital-post-Implantations-Antifertilitätswirksamkeit, wenn sie subkutan an Laboratoriumstiere, z.B. Ratten, Hamster, Hunde und Affen verabreicht werden. Darüberhinaus ist die abortive Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen nicht von anderen nachteiligen Effekten, wie sie üblicherweise an hormonale Verbindungen gebunden sind, begleitet.
Repräsentative Versuche zur Beurteilung der Portpflanzung verhindernden Wirksamkeit wurden mit weiblichen syrischen Goldhamstern, die 100 bis 130 g wogen, durchgeführt. Die Tiere wurden begattet und das Vorhandensein von Spermien in der Vagina wurde als Beweis für die Begattung angesehen. Der Tag, an dem die Spermien entdeckt werden, wird als Tag 1 der Trächtigkeit betrachtet, da wie durch Vaginalspermien festgestellt wurde, 90 bis 100 % der Tiere, die begattet wurden,trächtig sind. Die Trächtigkeit wird später zum Zeitpunkt der Autopsie durch das Vorhandensein von Föten oder Implantationsstellen im Uterus bestätigt. Selbst wenn ein Tier die Föten abortiert, verbleiben die Implantationsnarben als Beweis, daß das Tier trächtig war.
Die Testverbindungen wurden gelöst oder suspendiert in Sesamöl subkutan und/oder oral in Dosen von 5 mg/kg täglich 5 Tage lang beginnend am Tag H der Trächtigkeit (Tage H bis 8) verabreicht. Am Tag X1I der Schwangerschaft warden die Tiere autopsiert und die Uteri wurden zum Nachweis der Trächtigkeit (Implantationsstellen, fötale Resorptionen oder lebende Föten), Blutung und Nachweis von Abnormalitäten des Uteruspder Plazenta oder der Föten untersucht. Eine Verbindung wird als wirksam betrachtet, wenn eine Reduktion von mindestens 60 % lebender Föten bei den behandelten Tieren auftritt und das Vorhandensein von Implantationsstellen beweist, daß die Tiere trächtig waren. Die Ver-
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bindungen der Beispiele 2, 5, 6, 10, 11, 14 und 15 erwiesen sich in diesem Test als wirksam.
Die gleichen Kriterien und Bedingungen wurden ebenfalls bei Ratten angewandt, mit der Ausnahme, daß die Tiere (weibliche Sprague-Dawley-Ratten, die 200 bis 23Og wogen) an den Tagen 6 bis 10 der Trächtigkeit mit einer Screening-Dosis von 10 mg/kg subkutan·behandelt wurden und am Tag 16 autopsiert wurden. Die Verbindungen der Beispiele 2, 5, 11, 13, 14 und 15 erwiesen sich in diesem Test als wirksam, d.h. es wurde gefunden, daß sie eine Reduktion von mindestens 60 % der lebenden Föten bei den behandelten Ratten bewirkten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ebenfalls eine sehr geringe Toxizität auf. Die LD,_0-Werte sind bei Mäusen im allgemeinen höher als 1.000 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen, z.B oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden und können im Gemisch mit organischen oder anorganischen! festen oder flüssigen pharmazeutischen Excipientien zu geeigneten pharmazeutischen Dosierungsformen verarbeitet werden. Geeignete Excipientien sind Talk, Propylenglycole, Magnesiumstearat, Stärke, Stearylalkohol, Gummies, Benzylalkohol, weiße Vaseline und dergleichen. Die pharmazeutischen Dosierung3-formen können z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Elixiere, Sirups, Lösungen und dergleichen sein, und können die üblichen Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel und Puffer enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate werden durch übliche Verfahren hergestellt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
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Beispiel 1
5-Hydroxy-2-pheny 1-1,2,4-triazolo l\ , 5~37 chinolin
A) Eine Lösung von 38 g (0,227 Mol) des Hydrochloride von Benzimidsäurephenylhydrazid, 25 ml (0,166 Mol) ot-Chloroformylessigsäureäthylester und 47,5 ecm (0,335 Mol) Triäthylamin in 1ISO ml Methylen Chlorid wurde etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und nachfolgend mit einer Lösung von 38 ml (0,271 Mol) Triäthylamin und 25 ml (0,166 Mol) <£-Chloroformyl-essigsäureäthylester in 30 ml MethylenchIorid versetzt. Das resultierende Gemisch wurde etwa 4 Stunden gerührt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht abgestellt. 48 g des rohen Zwischenproduktes der allgemeinen Formel V, d.h. 5-Carbäthoxymethyl-1,3-dipheny1-1,2,4-triazol, wurden erhalten, welche als solche für die nachfolgende Hydrolysestufe eingesetzt wurden.
B) Ein Gemisch aus 48 g der unter A) hergestellten Verbindung und 160 ml 1 η Natriumhydroxid in 580 ml Äthanol wurde etwa 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum zu einem kleinen Volumen konzentriert. Nach Ansäuern mit einer 10 &igen wässrigen Lösung von Salzsäure bildete sich ein Niederschlag, der aufgefangen wurde und bei etwa 40°C über Phosphorpentoxid getrocknet wurde. Es wurden 17 g 5-Carboxymethyl-l,3-dipheny1-1,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122°C (Zersetzung) erhalten.
C) 20 g (0,0719 Mol) der unter B) hergestellten Verbindung wurden zu 200 ml Polyphosphorsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden bei 130 bis l40°C gerührt und anschließend in 5 1 Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und nachfolgend in 200 ml heißem Dimethylformamid gelöst.
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Nach Filtrieren wurde die organische Lösung im Vakuum zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthylather umkristallisiert. Es wurden 8,8 g 5-Hydroxy-2-pheny1-1,2,M-triazolo/l,5-a7-chinolin mit einem Schmelzpunkt von 3^0 bis 342°C erhalten.
Beispiel 2 2-Phenyl-la2,4-triazolo/l55-a7chinolin
Zinkamalgam wurde durch etwa 5minütiges Rühren einer Suspension aus 20 g Zinkpulver und 2 g Quecksilber-II-chlorid in 30 ml Wasser und einem ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur hergestellt. Das erhaltene Amamlgam wurde in eine Flasche gegossen, die eine Lösung von 4 g (0,0153 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in kO ml Eisessig und 40 ml konzentrierter Salzsäure enthielt. Das resultierende Gemisch wurde 27 Stunden am Siedepunkt gehalten. Während dieser Zeitspanne wurden nach der 7. Stunde 10 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt und nach der 20. Stunde wurde eine Menge von Zinkamalgam, die dem ursprünglich angewandten entsprach^zugesetzt. Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum zur Trockne konzentriert und der resultierende Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und an Silikagel chromatographiert. Durch Elution mit Chloroform wurde 2-Phenyl-l,2,4-triazoloZ"i,5-a7chinolin erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 1,0 g, Schmelzpunkt: 137 bis 139°C.
Beispiel 3 5-Acetoxy-2-phenyl-l,2,4-triazolo/l,5-a7chinolin
0,8 g (0,00306 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurden in 10 ml Pyridin gelöst und anschließend mit 1 ml
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Essigsäureanhydrid versetzt. Das resultierende Gemisch wurde etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur abgestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (98:2) gereinigt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und MethylenChlorid wurden 0,200 g 5-Acetoxy-2-
/ mit einem Schmelzpunkt
von 200 bis 202°C erhalten.
Beispiel 4 5-Methoxy-2-phenyl-l>2,it-triazoloZri,5-*a?chinolin
1 g (0,00383 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurde bei 6O0C in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur gebracht und anschließend mit 0,2 g einer 50 #igen Öl-Suspension von Natriumhydrid versetzt. Nach einer Stunde wurden 0,25 ml (0,004 Mol) Methyljodid zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden gerührt und anschließend zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 0,55 g 5-Methoxy-2-phenyl-l,2,^-triazolo/l,5-a7chinolin mit einem Schmelzpunkt von 144 bis l45°C erhalten.
Beispiel 5 .
4,5-Dihydro-2-phenyl-pyrazolo£i»5-a7chinolin
A) Ein Gemisch aus 3,24 g (0,020 Mol) 1-Amino-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on, 4,23 g (0,022 Mol) -o(,-Benzoyläthylacetat und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Benzol wurde etwa 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit Natriumbicarbonat gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das
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Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene ölige Rückstand wurde an Silikagel Chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton (90:10 V/V) eluiert wurde. Es wurden 5,3 ß-/"(2-Oxo-l,2,3,i*-tetrahydro-chinolinyl)aming7-zimtsäureäthylester mit einem Siedepunkt von 2OO°C/O,2 mm Hg erhalten.
B) 3,6 g 0,0107 Mol) der unter A) hergestellten Verbindung wurden in 75 ml absolutem Äthanol gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 0,59 g (0,0112 Mol) Natriummethoxid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur abgestellt. Das Produkt kristallisierte und wurde durch Filtration gewonnen. Es wurden 1,5 g 3-Carbäthoxy-1i ,5-dihydro-2-phenylpyrazolo£"l,5-a7chinolin mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 113°C erhalten.
C) Eine Lösung von 3,18 g (0,01 Mol) der unter B) hergestellten Verbindung in 50 ml absolutem Äthanol und 20 ml 1 η Natriumhydroxid wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Äthanol abdestilliert und die verbleibende Lösung mit 10 iiger wässriger Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 2^ g 3-Carboxy-M,5-dihydro-2-phenyl-pyrazolo^fl,5-a7-chinolin mit einem Schmelzpunkt von 2^5 bis 2470C erhalten.
D) 5,Og(O,0173 Mol) der unter C) hergestellten Säure wurden in ein Kugelrohr gefüllt, geschmolzen und etwa 40 Minuten bei der Schmelztemperatur gehalten. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3,6 g i{,5-Dihydro-2-phenyl-pyrazoloZ3.,5-a7chinolin mit einem Siedepunkt von l8O°C/O,2 mm Hg erhalten wurden.
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Beispiele 6 bis 9
Gemäß dem in dem. vorstehenden Beispiel beschriebenen 4-Stufen-Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6) 2-(m-Anisyl)-Ά,5-dihydro-pyrazolo/~l, 5-a7chinolin, Schmelzpunkt: 76 - 790C (aus Methanol)
7) 2-(m-Benzyloxyphenyl)-il,5-dihydro-pyrazolo£I,5-a7~ chinolin, Schmelzpunkt: 83 - 84°C (aus Methanol)
8) 2-Phenyl-iIH-pyrazoloZ3.,5-a7indolr Schmelzpunkt: 82 - 830C (aus Äthanol)
9) 2r(m-Anisyl)-4H-pyrazolo/l,5-a7indol^ Schmelzpunkt: 9H - 960C (aus Diäthyläther/Petroläther).
Beispiel 10 2-(3~Hydroxyphenyl)-4J5-dihydro-pyrazolo£i>5-a7chinolin
5,0 g (0,0142 Mol) der in Beispiel 7 hergestellten Verbindung wurden 7 Stunden in Gegenwart von 1,0 g 10 SSigem Palladium auf Holzkohle als Katalysator in 500 ml absolutem Äthanol bei Raumtemperatur katalytisch hydriert.
Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert, das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 3,5 g 2-(3~ HydroxyphenylJ-11,5-dihydro-pyrazoloZl,5-a7chinolin mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 175°C erhalten.
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Beispiel 11
2-(m-Äthoxypheny1) - 4,5-dihy dro-py razolo/fl, 5~a7 chinolin
2,62 g (0,010 Mol) der Verbindung gemäß Beispiel 10 wurden einer Lösung von 0,23 g (0,010 Mol) Natrium in 1IO ml absolutem Äthanol bei Raumtemperatur zugesetzt und anschließend wurden tropfenweise 2,2 g (0,020 Mol) Äthylbromid zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend üher Nacht bei Raumtemperatur abgestellt. Nach Verdünnen mit 30 ml Wasser und nachfolgendem Verdampfen des Äthanols wurde ein Rückstand erhalten, der aus Methanol umkristallisiert wurde. Es wurden 2,29 g 2-(m-Äthoxyphenyl)-4,5-dihydro-pyrazolo^l,5~a7chinolin mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 1000C erhalten.
Beispiel 12
4 J5-Dihydro-2-(m-propoxyphenyl)-pyrazolo/*l,5-^7 chinolin
Gemäß dem in dem vorstehenden Beispiel beschriebenen Ver-
.5 e doch
fahren/unter Verwendung von Propylchlorid als Alkylierungsmittel wurde 4,5-Dihydro-2-(m-propoxyphenyl)-pyrazoloZl,5-a?- chinolin mit einem Siedepunkt von 210°C bei 0,2 mm Hg hergestellt.
Beispiel 13
2-(m-Anisyl)-pyrazolo Q-» 5-a7chinolin
2,9 g (0,0105 Mol) der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung und 0,5 g (0,0152 Mol) Schwefel wurden etwa 25 Minuten bei etwa 26O°C erhitzt. Nach Destillation unter vermindertem Druck wurde ein Produkt erhalten, welches mit Diäthylather aufgenommen wurde und der gebildete Peststoff wurde aus
609822/1070
Methanol umkristallisiert. Es wurden 2,04 g 2~(m-Anisyl)-pyrazolo/~l,5-a7chinolin mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 840C erhalten.
Beispiel 14
2-Phenyl-pyrazolo/l,5-g7chinolin
2-Phenyl-pyrazolo/i,5-§7chinolin wurde gemäß dem in dem vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung des Beispiels 5 mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 88°C (aus Methanol) hergestellt.
Beispiel 15 2-Phenyl-pyrazolo/l,5-a7chinolin
1 g (0,003^5 Mol) der unter Stufe C) des Beispiels 5 hergestellten Verbindung, und 0,2 g (0,00625 Mol) Schwefel wurden 30 Minuten bei 26O°C erhitzt.
Nach Destillation unter vermindertem Druck wurde ein Produkt gewonnen, das in Methylenchlorid gelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde mit 5 ml Methanol versetzt. Anschließend wurde das Methylen/abgedampft und 2-Phenylpyrazolo/l.,5-a7chinolin kristallisierte aus. Ausbeute: 0,56 g; Schmelzpunkt: 85 bis 860C.
Typische Verbindungen, die gemäß den in den vorstehend beschriebenen Beispielen erörterten Verfahren hergestellt werden können,sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
609822/107 0
75.S1879
heterocyclische Grundstruktur
4H-Fyrazalo/l,5-a7indol
H i 5-
It
η tt tt ti it tt
It It It
M It It It
It It ti ti It
Il
, 5-a7 chinolin m-Tolyl
3,4-Dimethylphenyl 3-Äthylphenyl
3-Isobutyloxyphenyl 4-Isobutenyloxyphenyl 4-(3-Pentenyloxy)phenyl 3-Propargyloxyphenyl 3-(4-Pentinyloxy)phenyl 3-Cyclopentyloxyphenyl 3-Chlorphenyl
3,1I-Dichlorphenyl 2,4-Dichlorphenyl 3-(3-Methyl-4-chlor)phenyl m-Tolyl
ρ-ToIyI
3,i|-Dimethylphenyl 4-(tert.-Butoxy)pheny1 3-Allyloxyphenyl 3-(3-Pentenyloxy)phenyl
4- (1,1-Dimethy 1-2-propeny Ιο xy)phenyl
4-(2-Pentinyloxy)phenyl 3-(4-Pentinyloxy)pheny1 4-(4-Pentinyloxy)pheny1 4-Cyclopropyloxyphenyl 3-Chlorphenyl
3,4-Dichlorphenyl 3,5-Di chlorpheny1 3,4-Methylendioxyphenyl
609822/1070
heterocyclische Grundstruktur
ff
? 5 5 1 8 7 9
Pyrazole^!,5-a7chinolin
ti ti It It It It It It It
ti
It It It It Il Il It
m-Tolyl
p-Tolyl
3,4-Dimethylpheny1 3-Propoxyphenyl 1J -1 s op rop ο xy phe ny 1 3-Allyloxypheny1 i»-(2-Butenyloxy)phenyl 3-Propargyloxypheny1 *}-Prop argyIo xypheny1 1i-(2-Butinyloxy)phenyl
H- (l-Methyl-2-propiny loxy )· phenyl
3-Cyclopropyloxyphenyl ^i-Cy clopenty Io xypheny 1 2I-Cy clohexy loxypheny 1 3-Chlorphenyl
^I-Chlorphenyl
3,^-Dichlorphenyl 3,^-Methylendioxyphenyl
Herstellung der Aus gangs verb indungen der Formeln II, IV und X und XI:
A) Benzimidsäurephenylhydrazid-hydrochlorid
Diese Verbindung wurde gemäß dem in der belgischen Patentschrift 786 562 beschriebenen Verfahren hergestellt. Schmelzpunkt: 124°C.
B) l-Amino-2,3-dihydro-indol-(2,IH)-on
Diese Verbindung wurde gemäß dem von P.W. Neber, in Ber. 55, 826, 1922 beschriebenen Verfahren hergestellt. Schmelzpunkt: 126 bis 127°C
609822/1070
" 23 * ?RR1 879
C) l-Amino-l52,3,ii-tetrahydro-chinolin-2-on Diese Verbindung wurde gemäß dem von D.L. Hammick et al., in Chemistry and Industry, Seite 251, 27. Februar 1954 beschriebenen Verfahren hergestellt. Schmelzpunkt:
D) (m-Anisoyl)-essigsäureäthy!ester
Diese Verbindung wurde gemäß dem von J.Clark et al., in Journ. Chem. Soc, Sect. C, 1971, 19^5 beschriebenen Verfahren hergestellt. Siedepunkt: 162 bis 166°C bei 2,5 mm Hg.
E) (m-Benzyloxybenzoyl)-essigsäureäthy!ester
Diese Verbindung wurde von W. Bolhofer in Journ. Am. Chem. Soc, 75, 4H69, 1953 beschrieben. Siedepunkt 1500C/ Mikrodruck.
P) Benzoyl-essigsäureäthy!ester
Diese Verbindung stellt ein handelsübliches Produkt dar.
G) (cj -Chloroformyl)-essigsäureäthy!ester Diese Verbindung stellt ein handelsübliches Produkt dar.
9822/1070

Claims (2)

  1. 7 5 518 7 9
    Patentansprüche:
    (1,4 Verbindungen der allgemeinen Formel
    -R
    worin R und FL unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Hydroxyreste, Alkylreste mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyloxyreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyloxyreste, Pluoratome, Chloratome oder Bromatome darstellen oder zusammen einen Methylendioxyrest darstellen und W ein Stickstoffatom und A einen Rest der Formel
    -C=CH-R2
    bedeuten, wobei das den Rest Rp tragende Kohlenstoffatom an den Benzolring gebunden ist und R? ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis ^l Kohlenstoffatomen oder einen aliphatischen Acyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder W den Rest der Formel =CH- und A einen Rest der Formeln -CH3-, oder -CH=CH- bedeuten.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R> der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom, einen
    609 822/1070
    ? B Β1 8 7 9
    Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest, W einen Rest der Formel-CH-und A-CHL-CEL-oder-CHp bedeuten.
    3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest, W den Rest der Formel-CH-und A den Rest der Formel -CH2-CHp- bedeuten.
    4. 2-(m-Anisyl)-MH-pyrazolo/l,5-a7indol.
    5. 2-Phenyl-pyrazolo/l,5-a7chinolin.
    6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch der allgemeinen Formel
    worin R ein Wasserstoffatom,einen Hydroxyrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyloxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyloxyrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinyloxyrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Benzyloxyrest, ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom und A einen Rest der Formeln-CHp-CHp-, -CH=CH- oder -CH^ bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    609822/ 1070
    5 518 7
    NH.
    :0
    worin A einen Rest der Formel -CHp- oder -CH2-CHp- bedeutet, oder ein Säureadditionssalz derselben, mit einem ß-Ketoester der allgemeinen Formel
    Alkyl-OCC-CH -CO
    -fX
    VI
    worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Alkyl eine aliphatische Kohlenstoffkette mit 1 bis *i Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    COOAlkyl
    VII
    bei etwa Raumtemperatur mit einem stark alkalischen Mittel behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    60982 2/ 1070
    7551879
    COOAlkyl
    VIII
    der in Wanne stattfindenden alkalischen Hydrolyse und nachfolgend der thermischen Decarboxylierung unterwirft und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I,worin A einen Rest der Formel -CH_-CH2-bedeutet, zur Erzielung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I^ worin A einen Rest der Formel -CH=CH- bedeutet, in Gegenwart von Schwefel dehydriert und
    daß man, wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel I R einen Benz_^yloxyrest bedeutet, den Benzylrest katalytisch entfernt und die erhaltenen Verbindungen, bei denen R einen Hydroxyrest bedeutet, mit Alky!halogeniden mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, Alkylsulfaten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylhalogeniden mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylhalogeniden mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkinylhalogeniden mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zur Erzielung der Verbindungen, bei denen R einen Alkoxyrest mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen, einen Alkenyloxyrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinyloxyrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyloxyrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt.
    609822/1070
    7. Pharmazeutisches Präparat mit antireproduktiver Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
    Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand*· Italien
    Dr.H.J.Wolff
    Rechtsanwalt
    2 2/1070
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