JPH09505298A

JPH09505298A - Ｈ▲下３▼‐レセプターアンタゴニストとしてのフェニル‐アルキルイミダゾール

Info

Publication number: JPH09505298A
Application number: JP7514478A
Authority: JP
Inventors: ジー．アスラニアン，ロバート; ジェイ．グリーン，マイケル; シン，ネン−ヤン
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1993-11-15
Filing date: 1994-11-10
Publication date: 1997-05-27
Also published as: NZ330898A; HU9601282D0; ES2188649T3; US5578616A; WO1995014007A1; DE69432263T2; NZ276883A; ATE234290T1; DE69432263D1; HUT74386A; AU693142B2; AU1171295A; EP0729459A1; EP0729459B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(I)の新規フェニル-アルキル-イミダゾールをこれらの薬学的受容可能な塩と共に提供する。ここで、A、R¹、R²、ｍ、ｎは、明細書中の定義と同様であり、そして-(CH₂)n-A-R¹基は、３位または４位にある。これらのフェニル-アルキル-イミダゾールおよびこれらの塩は、有用な薬学的性質(特に、CNS活性および炎症疾患に対する活性)を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 H₃-レセプターアンタゴニストとしてのフェニル-アルキルイミダゾール発明の分野本発明は、有用な薬学的性質、特にCNS活性および炎症性疾患に対する活性を有するフェニルアルキルイミダゾールに関する。本発明の化合物は、H₃-レセプターのアンタゴニストである。発明の背景欧州特許出願第0 420 396号A2(Smith KlineおよびFrench Laboratories Limit ed)およびHowsonら、Bioorg.＆Med．Chem．Letters，Vol.2 No.1(1992)，77-78 頁に、H₃アゴニストとしてアミジン基を有するイミダゾール誘導体が記載されている。Van der Grootら(Eur．J．Med．Chem．(1992)Vol.27，511-517頁)は、強力なアゴニストまたはヒスタミンH₃レセプターのアンタゴニストとしてヒスタミンのイソチオ尿素アナログ、ならびに上記で引用した２つの文献中のこれらと部分的に重複するヒスタミンH₃レセプターのイソチオ尿素アナログを記載している。Claphamら[J．Psychopharmacolに報告された「ラットのインビボでの、認識を改善しそしてアセチルコリンの放出を増加させるヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストの能力」、British Assn．for Psychopharmacology、July 25-28 1993, ．(Abstr．Book),A17]は、ラットのインビボでの、認識を改善しそしてアセチルコリンの放出を増加させるヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストの能力を記載している。Claphamら[「ラットにおける短期記憶および逆転学習を改善する選択的ヒスタミンH₃レセプターアンタゴニストチオパーアミドの能力」、Brit．J．P harm．Suppl.，1993，110，Abstract 65P]に、チオパーアミド(thioperamide)が、ラットにおける短期記憶および逆転学習を改善し得、そして認識機能の調節におけるH₃レセプターの関連に影響を与え得ることを示す結果を提出している。Yo koyamaら[「マウスにおける電気的に誘起された痙攣に対する、チオパーアミド( ヒスタミンH₃レセプターアンタゴニスト)の効果」、Eur．J．Pharmacol.,vol.23 4(1993)，129-133頁]は、チオパーアミドが、いかにして各痙攣相の持続時間を減少させ、そして電気痙攣閾値を向上させるかについて報告し、次に、これらの知見および他の知見は、この中枢ヒスタミン作動系が、発作の阻害に関与するという仮説を支持することを示唆している。国際特許出願第WO9301812号Al(SmithKli ne Beecham PLC)には、S-[3-(4(5)-イミダゾリル)プロピル]イソチオ尿素が、ヒスタミンH₃アンタゴニストとして、特に認識疾患(例えば、アルツハイマー病および年齢相関記憶障害)の治療のための使用が記載されている。Schlickerら[「新規ヒスタミンH₃レセプターアンタゴニスト:H₃レセプター結合アッセイにおける親和性および２つの機能性H₃レセプターモデルにおける効能」]は、多くのイミダゾリルアルキル化合物(ここで、このイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基またはアミド基(チオアミドおよび尿素を包含する)と結合する )が記載しており、そしてこれらをチオパーアミドと比較している。Leursら[「ヒスタミンH₃レセプター:新規薬物開発のための標的」、Progr．Drug Res．(199 2)vol.39，127-165頁]およびLippら[「Pharmacochemistry of H₃-receptors」in The Histamine Receptor：SchwartzおよびHaas，Wiley-Liss編，New York(1992 )，57-72頁]は、様々な合成H₃レセプターアンタゴニストを総説しており、そしてLippら(同上)は、H₃レセプターアンタゴニストにとって必要な構造要件を規定している。第WO93/14070号には、H₃レセプターのアンタゴニストとして記載され、それゆえ抗ヒスタミンとしての有用なイミダゾール誘導体が開示されている。発明の要旨本発明は、式Iの化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩、またはGがCO₂Hである場合には塩基を有するこれらの薬学的受容可能な塩であって、これらの互変異性体を包含する化合物を提供する：ここで、 Aは、-O-CO-NR¹-、-O-CO-、-NR¹-CO-NR¹-、-NR¹-CO-、-CO-NR¹-、-CH²-NR¹-および-C(:NR¹)-NR¹-から選択され； R¹基(式Iの分子において、２つまたは３つのR¹基がある場合には、同一または異なり得る)は、水素、および低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環ならびにヘテロ環アルキル基、ならびに式-(CH₂)_y-Gの基(ここで、Gは、CO₂ R₃、COR³、CONR³R⁴、OR³、SR³、NR³R⁴、ヘテロアリールおよびフェニル(このフェニルは、ハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルにより任意に置換される)から選択され、そしてyは、１〜３の整数である)から選択され； R²は、水素およびハロゲン原子、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびトリフルオロメチル基、ならびに式OR³、SR³およびNR³R⁴の基から選択され； R³およびR⁴は、独立して、水素、ならびに低級アルキルおよびシクロアルキル基から選択され、あるいはR³およびR⁴は、介在窒素原子と一緒に、１つまたは２つの低級アルキル基で置換され得る４個〜６個の炭素原子を含む飽和環を形成し得；但し、yが１であり、そしてGがOR³、SR³またはNR³R⁴の場合、R³もR⁴も水素ではない； -(CH₂)_n-A-R¹基は、４位にあり、そしてR²基は任意の位置にあり； mは、１〜３の整数であり；そしてnは、０または１〜３の整数であり；あるいは、下式ICの化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩、あるいはGがCO₂Hである場合塩基を有するこれらの薬学的受容可能な塩であって、これらの互変異性体を包含する化合物を提供する：ここで： Xは、H₂またはNHであり； R¹基(式Iの分子において、２つまたは３つのR¹基がある場合には、同一または異なり得る)は、水素、および低級アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ環基、および式-(CH₂)_y-Gの基(ここで、Gは、CO₂R³、COR³、CONR³R⁴、O R³、SR³、NR³R⁴、ヘテロアリールおよびフェニル(このフェニルは、ハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルにより任意に置換される)から選択され、そしてyは、１〜３の整数である)から選択され； m、n、R³およびR⁴は、上記の定義と同様であり； -(CH₂)_n-CX-NR¹R²基は、３位または４位にある。ここで、式Iまたは式ICの化合物においてアルキルおよびアルコキシ基に用いられる用語「低級」は、１個〜６個の炭素原子を有する基を示す。本発明はまた、炎症、アレルギー、G1-路(G1-tract)の疾患、心血管疾患、または中枢神経系の障害を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の式Iまたは式ICの化合物または上記の定義と同様のこれらの塩を、これらの疾患にかかっている患者に投与する工程を包含する。ただし、この方法が中枢神経系の障害を治療するためのものである場合には、式Iの化合物におけるAはまた、-CO-O-を表し得る。好適な実施態様の詳細な説明式Iの化合物は、イミダゾール環に起因する互変異性体で存在し得る：N-水素原子は、１つの窒素原子からその環の他の原子に互変異性化し得る。さらに、A が式-C(:NH)-NR¹-の基であり、その結果、側鎖が-(CH₂)_n-C(:NH)-NR¹ ₂(ここで、 R¹基の１つのみが水素である)である化合物は、互変異性体で存在し得る。例えば、R¹基の１つだけが水素であれば、１つの互変異性体は、下式によって表され得る：ここで、m、nおよびR¹は、R¹が水素でない場合を除いて上記の定義と同様である。互変異性の相互転換は、酸によって触媒される。このような全ての互変異性体は、本発明によって包含される；特に、式Iの化合物についていう場合、または化合物が式Iに従って挙げられる場合には、この化合物のこれらの全ての互変異性体が包含される。本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸を有する薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知な他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、遊離塩基形態と従来方法において塩を生成させるために十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製される。遊離塩基形態は、適切な希薄な塩基水溶液(例えば、水酸化ナトリウム稀薄水溶液、炭酸カリウム稀薄水溶液、重炭酸アンモニア稀薄水溶液および重炭酸ナトリウム稀薄水溶液)を用いて塩を処理することにより再生成され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的性質(例えば、極性溶媒における溶解性)において、これらの対応する塩形態と幾分異なる。しかし、この塩は、その他の点では、本発明の目的にとっては、これらの対応する遊離塩基形態と等価である。本発明のある種の化合物(特に、Gにカルボキシル基を有する化合物)は、双性イオン性である。これらの化合物はまた、塩基を有する薬学的受容可能な塩も形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩、銀塩であり、そしてまた、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなどのような薬学的に受容可能なアミンを用いて形成された塩である。本明細書中で用いた場合、以下の用語は、所定の意味を有する。低級アルキル(低級アルコキシのアルキル部分を包含する)は、１個〜６個(好ましくは、１個〜４個)の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の、飽和炭化水素鎖を表す。低級アルケニル(R²において)は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合(好ましくは、R²基が置換するベンゼン環に関連して)を有し、そして２個〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基を表す。低級アルキニル(R²において)は、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合(好ましくは、R²基が置換するベンゼン環に関連して)を有し、そして２個〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基を表す。アリールは、６個〜14個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つのベンゼノイド環を有する、炭素環式基を表す。このベンゼノイド環は付加の可能なポイントとして意図される炭素環式基に関する全ての利用できる置換可能な芳香族炭素原子を有している。この炭素環式基は、任意に１個〜３個のY基で置換され、各々は、独立して、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、およびポリハロ低級アルキルから選択される。好適なアリール基は、1-ナフチル、2-ナフチルおよびインダニル、および特に、フェニルおよび置換フェニルを包含する；シクロアルキルは、３個〜８個、好ましくは５個または６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を表す。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。ヘテロ環は、以下で定義するヘテロアリール基に加えて、１つの環または２つの縮合環からなる炭素環式環構造を隔てる、少なくとも１つのO、Sおよび／またはN原子を有する、飽和および不飽和環状有機基を表す。ここで、各々の環は、５員、６員、７員であり、そして非局在化π電子を持たない二重結合を有し得または有し得ず、そしてこの環構造は、２個〜８個、好ましくは３個〜６個の炭素原子を有する(例えば、2-または3-ピペリジニル、2-または3-ピペラジニル、2- または3-モルホリニル、あるいは2-または3-チオモルホリニル)。ヘテロアリールは、炭素環式環構造を隔てる少なくとも１つのO、Sおよび／またはN原子を有し、そして芳香性を提供するために十分な数の非局在化π電子を有する環式有機基であって、２個〜14個、好ましくは４個または５個の炭素原子を有する芳香性ヘテロ環基を有する環式有機基である(例えば、2-、3-または4- ピリジル、2-または3-フリル、2-または3-チエニル、2-、4-または5-チアゾリル、2-または4-イミダゾリル、2-、4-または5-ピリミジニル、2-ピラジニル、あるいは3-または4-ピリダジニルなど)。好適なヘテロアリール基は、2-、3-および4 -ピリジルである。ヘテロ環式アルキルは、アルキル基により置換されている上記で定義したヘテロ環基を表す(例えば、2-(3-ピペリジニル)-エチル、(2-ピペラジニル)-メチル、3-(2-モルホリニル)-プロピル、(3-チオモルホリニル)-メチル、2-(4-ピリジル)-エチル、(3-ピリジル)-メチル、または(2-チエニル)-メチル)。式ICの好適な化合物は、mが１または２であり、そしてnが０、１または２である化合物、さらに特に下式の化合物を包含する：これらの化合物において、R¹基は、上記の定義と同様であり、そしてこの側鎖 [-(CH₂)_n-C(=X)-NR¹ ₂または-(CH₂)_n-C(=NH)-NR¹ ₂]は、好ましくは４位にある。式Iにおいて、Aは、好ましくは-CH₂-NR¹-または特に-C(:NH)-NR¹-である。別の特に好適な有用なAは、-O-CO-NR¹である。式Iの化合物において、および特に式ICおよびIBにおいて、R¹基(同一または異なり得る)は、上記の定義と同様であり、そして好ましくは水素、およびアリール基、ならびに式-(CH₂)_y-Gの基(ここで、Gは、ピリジルおよびフェニル(このフェニルは、任意にハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルにより置換される)から選択され、そしてyは、１または２である)から選択される。１つのR¹基は、好ましくは、水素、2-フェニルエチル、4-クロロフェニルメチル、 4-メトキシフェニルメチル、4-トリフルオロメチルフェニルメチルおよび4-ピリジルメチルから選択されるが、特には4-クロロフェニルメチルである。存在する他のいずれのR¹基も、好ましくは、水素原子またはメチル基である。式IまたはICの好適な化合物は、以下の式から選択される化合物を包含し、ここで、化合物は実施例と同様の番号を有する(ただし、実施例の化合物が塩(例えば、二塩酸塩)である場合を除く))：本発明の以下の化合物は、特に重要である： N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンズアミド; N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド; N-フェニルメチル-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンズアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンズアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド; N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンズアミド; (4-クロロフェニル)メチル 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゾエート; 2-(4-クロロフェニル)エチル 4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゾエート; フェニルメチル 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゾエート; (4-クロロフェニル)メチル 3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゾエート; (4-クロロフェニル)メチル 4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゾエート; 2-(4-クロロフェニル)エチル 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゾエート; 4-[[4-[[(4-クロロフェニル)メトキシ]メチル]フェニル]メチル]-1H-イミダゾール; 4-[2-[4-[2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]エチル]フェニル]エチル]-1H-イミダゾール; 4-[[4-[(フェニルメトキシ)メチル]フェニル]メチル]-1H-イミダゾール; 4-[[3-[[(4-クロロフェニル)メトキシ]メチル]フェニル]メチル]-1H-イミダゾール; 4-[2-[4-[[(4-クロロフェニル)メトキシ]メチル]フェニル]エチル]-1H-イミダゾール; 4-[[4-[2-[(4-クロロフェニル)メトキシ]エチル]フェニル]メチル]-1H-イミダゾール; [4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル 4-クロロベンゾエート; 2-[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル]エチル 4-クロロベンゾエート; [4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチルベンゾエート; [3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル 4-クロロベンゾエート; 2-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル 4-クロロベンゾエート; [4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル]メチル 4-クロロベンゾエート; [4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル N-(4-クロロフェニル)カルバメート; 2-[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル]エチル N-(4-クロロフェニル)カルバメート; [4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル N-フェニルカルバメート; [3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル N-(4-クロロフェニル)カルバメート; 2-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル N-(4-クロロフェニル) カルバメート; [4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル]メチル N-(4-クロロフェニル )カルバメート; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゼンエタンイミドアミド; N-フェニルメチル-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンエタンイミドアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド; 4-クロロ-N-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド; 4-クロロ-N-[2-[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル]エチル]ベンズアミド; N-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド; 4-クロロ-N-[[3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド; 4-クロロ-N-[2-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル]ベンズアミド; 4-クロロ-N-[[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル]メチル]ベンズアミド; 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド; 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-[[(4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド; 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-(4-ピリジニルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド; 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド; 2-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンエタンイミドアミド; 3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド; 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンエタンイミドアミド; 2-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-N-(2-フェニルエチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド; 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド; 3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド; 3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド; 4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド; 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンメタンアミン; 2-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル N-[(4-クロロフェニル) メチル]-N-メチルカルバメート; 2-[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)]エチル]フェニル]エチル N-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-メチルカルバメート； 2-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル N-(フェニルメチル)-N- メチルカルバメート; 2-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル N-[(4-クロロフェニル) メチル]-N-メチルカルバメート; 2-[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)]エチル]フェニル]エチル N-[(4-クロロフェニル)メチル]カルバメート; 2-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル N-[(4-クロロフェニル) メチル]カルバメート; 2-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル 4-クロロベンゼンアセテート; 2-[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル]エチル 4-クロロベンゼンアセテート; 2-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチルベンゼンアセテート; 2-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル 4-クロロベンゼンアセテート; N'-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル]-N,N'-ジメチル尿素; N'-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-[2-[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル] フェニル]エチル]-N,N'-ジメチル尿素; N'-(フェニルメチル)-N-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル] -N,N'-ジメチル尿素; N'-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-[[3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル]-N,N'-ジメチル尿素; N'-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-[2-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル]-N,N'-ジメチル尿素; N'-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-[[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル]メチル]-N,N'-ジメチル尿素; 4-クロロ-N-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル]-N-メチルベンゼンアセトアミド; 4-クロロ-N-[2-[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル]エチル]-N-メチルベンゼンアセトアミド; N-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル]-N-メチルベンゼンアセトアミド; 4-クロロ-N-[[3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル]-N-メチルベンゼンアセトアミド; 4-クロロ-N-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]エチル]-N-メチルベンゼンアセトアミド; 4-クロロ-N-[[4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]フェニル]メチル]-N-メチルベンゼンアセトアミド; (4-クロロフェニル)メチル 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンエタノエート; (4-クロロフェニル)メチル 4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゼンプロパノエート; フェニルメチル 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンエタノエート; (4-クロロフェニル)メチル 3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンエタノエート; (4-クロロフェニル)メチル 4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンプロパノエート; (4-クロロフェニル)メチル 4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゼンエタノエート; 4-[[4-[[(3-クロロフェニル)メトキシ]メチル]フェニル]メチル]-1H-イミダゾール; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-メチル- ベンゼンエタンイミドアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-N-メチル-ベンゼンプロパンイミドアミド; N-(フェニルメチル)-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-メチル-ベンゼンエタンイミドアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-メチル- ベンゼンエタンイミドアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-メチル- ベンゼンプロパンイミドアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-N-メチル-ベンゼンエタンイミドアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゼンプロパンイミドアミド; N-(フェニルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンエタンイミドアミド; N-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンエタンイミドアミド; および N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゼンプロパンイミドアミド。本発明の化合物は、H₃レセプターのアンタゴニストである。例えば、これらは、様々なアレルギー、炎症、G1-路、または心血管疾患の治療に対して有用であり得る。さらに、これらは、CNS活性を有し；これらは、睡眠調節剤、鎮痙薬、認識増強剤、抗鬱薬、視床下部下垂体分泌調節剤などとして有用であり得る。従って、本発明のさらなる特徴は、活性因子として上記で定義した式Iの化合物(またはその塩またはその互変異性体)、特に式ICの化合物を薬学的キャリアーまたは賦形剤と共に含有する薬学的組成物である。本発明のさらなる特徴は、炎症、アレルギー、G1-路の疾患、心血管疾患、または中枢神経系の障害を治療するための方法である。この方法は、有効量の、上記で定義した式Iの化合物(またはこの塩またはこの互変異性体)を対応する疾患にかかっている患者に投与する工程を包含する。最終生成物の調製式Iの化合物は、標準的な方法で調製され得る。式Iの化合物の調製に適切な代表的な方法を以下に示す。ここで、基、mおよびnは、上記の定義と同様であり( 別に示していない場合)、そしてΦは、フェニル基を表し；便宜上、R²基を反応スキームから削除したが、R²基が存在しないことは化学反応の実施可能性に影響しない。選択された特定のプロセスによって、分子における他の部位で明かな分解が引き起こされるべきではない。例えば、水素化分解により保護基を除去することによって、不可欠なフェニルメチル基の損失が引き起こされるべきではない。最初のA〜Eのプロセスは、式ICの化合物の調製法を示す。Ａ．式ICの化合物(ここで、XはNHである)の調製について、下式のアミドキシム(またはこの酸付加塩)の還元：ここで、Z¹は、(CH₂)_m基であるか、あるいはｍが２または３であるときは、これらのデヒドロ誘導体であり、そしてZ²は、(CH₂)_n基であるか、あるいはｎが２または３のときには、これらのデヒドロ誘導体である。還元は、例えば、不活性溶媒中の触媒的水素化により(例えば、Rh/Al₂O₃またはPd/C上で行われ得るが、、特にラネーニッケル上で)行われ得る。溶媒は、好ましくは低級アルカノールである。(式IIの化合物のデヒドロ誘導体(ここで、ｍおよび／またはｎは２または３である)は、イミダゾール環とフェニル環との間またはフェニル環とC(:NOH)NR¹ ₂ 基との間に炭素鎖の二重結合を有し；この二重結合は、C(:NOH)NR¹ ₂基の還元と同様の工程で還元される。) Ｂ．下式の化合物(ここで、Pgは保護基である)からの保護基の除去：保護基は、好ましくは加水分解または水素化分解により除去され得る基である；それは、例えばトリチル基(C₆H₅)₃C-であり得、そして好ましくは水溶性有機溶媒中で加水分解により除去される。加水分解は、例えば水性の水混和性有機溶媒 (例えば、低級アルカノール、特にメタノールまたはエタノール)中で鉱酸により行われ得る。使用され得る他の保護基(および除去の方法)は、t-Bu-OCO-[しばしばt-BOCと略される](この基は、酸、またはヒドラジン、アンモニアおよび低級アルカノール(例えば、メタノールまたはエタノール)により除去され得る)、(2- トリ低級アルキルシリル)エトキシメチル基、特に、Me₃Si(CH₂)₂OCH₂-[しばしば SEMと略される](この基は、酸またはフッ化物イオンで除去され得る)、および二置換アミノスルホニル、特にMe₂NSO₂(この基は、酸または塩基で除去され得る) を包含する。Ｃ．式ICの化合物(ここで、XはNHである)の調製について、下式のカチオンを含有するイミデート塩の反応：ここで、ｍおよびｎは、上記の定義と同様であり、Pg"は、水素原子または好ましくは保護基(例えば、Me₂NSO₂)であり、そしてRは、式NHR¹ ₂のアミンを有する低級アルキル基、特にメチルまたはエチル基であり、ここで、R¹基(同一または異なり得る)は、上記の定義と同様であり、Pinnerにより「イミドエーテルおよびその誘導体」、R．Oppenheim，Berlin，1982(Pg"が好ましくは水素原子である場合)に開示された一般的な方法あるいはDoxによりOrg．Synth.,Coll．Vol.1,5( 1941)に開示された改変に従う。式IIIAのカチオンに会合したアニオンは、例えばメトスルフェート(methosulfate)またはフルオロボレート(Weintraubら、J.Or g.Chem.,Vol.33 no.4(1968年4月)、1679-1681頁に開示されている)であり得るが、最も好ましくはハライド(例えば、クロライド)である。Ｄ．下式IVのニトリルとアンモニウム塩との反応：上記反応は、式I(ここで、XはNHである)の化合物を与え、あるいは式IVのニトリルの還元は式ICの化合物(ここで、XはH₂である)を与える。これらのプロセスは、式ICの化合物(ここで、両方のR¹基は、水素である)を提供する。好適な還元剤は、水素化アルミニウムリチウム(Z¹およびZ²が、二重結合を含まない場合)、または例えばラネーニッケルおよびクロロ白金酸を用いる触媒的水素化(特に、Z¹ およびZ²が、二重結合を含む場合)を包含する。Ｅ．式ICの化合物(ここで、Xは、H₂である)の調製について、下式のアルデヒドの反応：ここで、Pg"は、還元剤および不活性有機溶媒の存在下で、水素原子であるか、または式NHR¹ ₂のアミンを有する保護基である。還元剤は、例えば、ラネーニッケルまたはナトリウムシアノボロヒドリドであり得る。還元後存在する全ての保護基Pg"は、例えばプロセスＢに定義されたように除去され得る。これらのプロセスの全てにおいて、プロセスの際に改変され得る(または化合物の大規模な分解をも引き起こし得る)反応基または官能基は、プロセスが実行されるときには、容易に除去され得る保護基で保護されるべきである。(例えば、このような基には、Gにおけるヒドロキシ基OHが包含され得るが、これらに限定されない。)このような基およびその除去についての詳細は、当該分野において周知であり、そして標準的な教科書、例えばGreeneおよびWutsによる「Protec tive Groups in Organic Synthesis」(第２版、John WileyおよびSons，Inc.,19 91)に示されている。出発物質および中間体の調製プロセスＡ，Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥの出発物質は、以下で詳述する方法により調製され得る。ここで、Yは、-(CH₂)_nCXNR₁に転換可能な基(例えば、CN、またはZ² -CNに転換可能な基)を表し；MおよびY¹は、以下の表１の定義と同様てあり、そしてZ¹、Z²、PgおよびPg"は、本明細書の上記の定義と同様である：ただし、Y¹ が、２価の基を表す場合、Z¹は、補償するために、Y¹と結合した炭素原子からの１個の水素原子を欠き；そしてY¹が１個の炭素原子を含む場合、Z¹は、１個少ない炭素原子を含む。主要な予備反応段階：反応条件(１つより多い場合には、どちらの工程についても)を、以下の表に示す。ここで、OTsは、トルエン-4-スルホニルオキシを表し、TCDIは、チオカルボニルジイミダゾールを表し、そしてAIBNは、アゾイソブチルニトリルを表す。中間体におけるY(およびZ²)の値 CN、またはZ²-CNに転換可能な基を表すY基はまた、Z²Y²により表され得る。ここで、Z²は、本明細書の上記の定義と同様であり、そしてY²は、CNに転換可能な基である；ただし、Y²が２価の基を表す場合、Z²は、補償するために、Y2と結合した炭素原子からの１個の水素原子を欠く。式ICの化合物におけるｎが０である場合(すなわち、Z²が単結合である場合)、Yは、好ましくはCNである。ｎが１、２または３である場合、Y基は、以下の反応スキームにより提供され得る。ここで、基は、上記の定義と同様であり、そしてΦは、フェニル基を表す。 I）ｎ＝１について、Yは、好ましくは-CH(OR)₂であり、ここでRは、低級アルキルであり、好ましくはMeまたはEtであり、あるいは２つのR基は一緒にエチレンまたはトリメチレン基を形成する：これは、Y＝CHOを有する式VIIBのアルデヒドを与える；この化合物は、トシルメチルイソシアニドおよびt-BuOKおよびメタノール、あるいはKCNおよび2,4,6- トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド(下式)との反応により、式Vll( ここでYは、CNである)の化合物に転換され得る： II）n＝２について、Yはまた、好ましくは-CH(OR)₂であり、これは、上記のように、そして-CH=CH-CNから-CH₂CH₂-CNに転換され得る： III）ｎ＝３について、Yは、好ましくは-CH(OR)₂であり、これは、上記で示した方法に類似して、-CHO、-CH₂-CHOおよび-CH₂-CH=CH-CNから-CH₂CH₂CH₂-CNに転換され得る：式Vの化合物は、J．Org．Chem．1991,56,5739-5740に示された文献の方法で、対応するヨウ化物から調製され得る。上記プロセスＥにおいて使用されるアルデヒドは、例えば上記パラグラフIII) における式VIIおよびVIIQの化合物である。ここで、Z¹は、(CH₂)_n基であるか、またはアルデヒド側鎖の延長により、それらから調製され得る。中間体におけるZ¹の値式VIIの化合物は、以下のスキームにより調製され得る。ここで、基は、上記の定義と同様であり、Φは、フェニル基を表し、そしてＱは、ヒドロカルビル基、好ましくは、低級アルキル基、特にメチルまたはエチルを表す： i）ｍ＝１について、式V(ここで、Mは、例えばMgBrである)のN-保護イミダゾールの金属誘導体は、式VIAのY-置換ベンズアルデヒドと反応し得、そして得られる式VIIEの置換ベンジルアルコールは、例えば以下のスキームに示されるように還元され得る： ii）ｍ＝２について、以下のスキームの１つを使用し得る：ニトリルの転換式VIIの化合物(以下のスキームにおけるVII'またはVII"を除いて、上記VIIA〜 VIISで表される)(ここで、Yは、CN、またはZ²-CNに転換可能な基を表す)は、次いで、それぞれ以下のプロセスI、IIまたはIIIによりプロセスＡ，Ｂ，ＣまたはＤの出発物質に転換され得る： I．式VII'の化合物の式IIAのアミドキシムへの転換：この反応は、不活性有機溶媒(例えば、エタノール)中、高温で(例えば、還流下)、水酸化カリウムのような塩基の存在下にて、ヒドロキシルアミン塩(例えば、塩酸塩)を用いて行われ得る。Pg'基は、保護基(この基が反応条件に対して安定である場合)、または水素原子(この保護基が、例えばトリチル基であるときの反応条件下で、置換される場合)を表す。 II．式VII'の化合物の式IIIBのアミジンへの転換：この反応は、不活性有機溶媒、好ましくは芳香族炭化水素(例えば、ベンゼンまたはトルエン)中、高温(例えば、50℃〜還流温度)で、不活性雰囲気下において行われ得る。式R¹ ₂N-AIRのジアルキルアルミノアミンは、溶媒中のトリアルキルアルミニウムR³AlとアミンR¹ ₂NH(またはその塩酸塩)との反応により生成され得る(この主要反応は、不活性雰囲気下で行われる)。 III．式VII"の化合物の、式IIIAのカチオンを含むイミデート塩への転換：この反応は、低級アルカノール(好ましくは、エタノールまたはメタノール)中のニトリル溶液から乾燥HCl流動を通すことによって行われる。プロセスＡ、Ｃ、ＤまたはＥについて、残存しているあらゆる保護基(Pg、Pg' またはPg"で表される)は、例えば上記プロセスＢにおいて説明したように除去され得る。さらなる化合物の調製式Iの化合物(ここで、Aは、-O-CO-NR¹-、-O-CO-、-NR¹-CO-NR¹-、-NR¹-CO-、- O-、-CO-NR¹-、および-CO-O-から選択される)は、下式により表される分子の左部分が、分子(R¹基を含む)の残り部分を提供する化合物とカップリングするプロセスにより調製され得る：このような化合物の調製のためのプロセスの具体的な例を以下に示す：１．式Iの化合物(ここで、Aは、-O-CO-NR¹-である)の調製について、ヒドロキシ化合物とイソシアネートとの反応：得られる化合物は、所望であれば、次いでアルキル化剤と反応させて、側鎖の窒素原子上に別のR¹基を導入し得る。ヒドロキシ化合物は、式VII^'のシアニドとアルカノールおよびアルコキシド( 例えば、ナトリウムまたはカリウムメトキシドあるいはエトキシド)との反応により調製され得、次いで、アルカノールおよび酸と反応してエステルを形成し、そしてDiBALHおよび水素化アルミニウムリチウムのようなヒドリド還元剤で還元され得る。しかし、式VII'の化合物中のZ²基における炭素原子の数は、このプロセス中において１つだけ増加することを留意するべきである。２．式Iの化合物(ここで、Aは、-NR¹-CO-NR¹-である)の調製について、アミノ化合物とイソシアネートとの反応：得られる化合物は、所望であれば、次いでアルキル化剤と反応させて、側鎖の N-(H)原子上に別のR¹基を導入し得る。次いで、全ての得られる生成物の混合物は、クロマトグラフィーのような標準的な方法により分離され得る。アミノ化合物は、式VII'のシアニドを、例えば、DiBALHまたは水素化アルミニウムリチウムのようなヒドリド還元剤を用いて、あるいは例えば、ラネーニッケルまたは炭素上パラジウムを有する触媒的水素化により還元することによって調製され得る。３．式Iの化合物(ここで、Aは、-O-CO-または-NR¹-CO-である)の調製について、ヒドロキシまたはアミノ化合物(上記プロセス１または２で示されるような)と酸の反応性誘導体、特に酸クロライドとの反応：４．式Iの化合物(ここで、Aは、-O-である)の調製について、ヒドロキシ化合物とハロゲン化物との反応(ウィリアムソンのエーテル合成反応に従う)：５．式Iの化合物(ここで、Aは、-CO-NR¹-である)の調製について、エステルとジアルキルアルミノアミン、好ましくは式Me₂AlNR¹ ₂の１つとの反応：６．式Iの化合物(ここで、Aは、-CO-O-である)の調製について、塩基、好ましくは第３級アミン(例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン)のような有機塩基の存在下での、酸の反応性誘導体、好ましくはクロライドとアルコールR¹OHとの反応：酸クロライドは、対応する酸とSOCl₂との反応により調製され得、そしてこの酸は式VII'のシアニドをアルカノールおよびアルコキシド(例えば、ナトリウムまたはカリウムあるいはメトキシドまたはエトキシド)で加水分解することにより調製され得る。これらの全ての反応は、周知の方法により、および／または文献に開示された方法により実施され得る。さらなる詳細については実施例に示す。実施例以下の実施例は、本発明の例示であり、いかなる様にも限定されない。実施例１：N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミド(二塩酸塩として) パートA. エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(8.4mLの３M溶液)をヨウ化物１(J ．Organic Chem．1991，56，5739-5740に記載された文献に従って合成；10ｇ，2 2.9mmol)のCH₂Cl₂(90mL)溶液に窒素雰囲気下、室温において添加した。この反応物を室温で30分間撹拌し、次いてアルデヒド２(3.0g，22.9mmol)のCH₂Cl₂(15ml) 溶液に添加した。この反応物を一晩(約18時間)撹拌し、次いで半飽和NH₄Cl(100m L)の添加によりクエンチした。有機層を分離し、そして水層をさらなるCH₂Cl₂(1 00mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、そして濃縮して白色個体(11g)を得、これをCH₂Cl₂(100mL)で粉にして、5.5gの所望の物質を得た。この手順を反復して行い、さらに1.55gの生成物を得た。ろ過物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(85:15 エーテル:アセトン)にかけ、さらに1.77gの所望の物質を得た。全収量は、8.82g(87％)であった。パートB. ３(6.5g，14.7mmol)の懸濁液およびチオカルボニルジイミダゾール(TCDI，3.9 4g，22.1mmol)を窒素雰囲気下、THF(150mL)中で加熱還流した。２時間後、さらなるチオカルボニルジイミダゾール(1g)を添加し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして暗残渣をCH₂Cl₂に溶解し、そして半飽和NH₄ Clで洗浄した。有機層を分離し、そして水層をさらなるCH₂Cl₂(2×75mL)で抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥した。ろ過および濃縮して黒い固体を得、これをフラッシュカラム(70:30 ヘキサン:酢酸エチル)にかけて精製し、チオイミダゾリド(7g，86%)を得た。チオイミダゾリド(10g，18.15mmol)およびAIBN(アゾイソブチルニトリル)(0.45g) の乾燥トルエン(200mL)溶液を、窒素雰囲気下、還流している乾燥トルエン(200m L)中のn-Bu₃SnH(11.1g，38.1mmol)溶液に約２時間かけてゆっくりと添加した。さらなるAIBN(0.2g)およびn-Bu₃SnH(3g)を添加し、そしてこの反応物を一晩還流しながら撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、そして0.1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、そして乾燥(MgSO₄)した。濃縮して粗い固体を得、これをフラッシュカラム(85:15 ヘキサン:イソプロパノール)で精製し、6.5g(85%)の白色固体４を得た。パートC. 4-クロロベンジルアミン(0.16g，1.1mmol)のトルエン(3mL)溶液を、室温および窒素雰囲気下でMe₃Al(0.55mLの2M トルエン溶液、1.1mmol)のトルエン(5mL)溶液に滴下した。45分後、室温においてトルエン(3mL)中の４(0.213g，0.5mmol)を添加し、そして反応物を一晩80℃で加熱した。さらに２当量の(Me₃Alおよび4-クロロベンジルアミンからの)アルミニウム試薬を添加し、そして反応物を100℃で２時間撹拌した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そして飽和硫酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。ガスの発生が止まってから、硫酸ナトリウム固形物を添加した。混合物をろ過し、濃縮し、そしてフラッシュカラム(100 gのSiO₂，92:8 CH₂Cl₂:MeOH/NH₃)で精製した。白色固体(230mg，81%)が得られた。パートD. IN HCl(20mL)を５(0.51g，0.9mmol)のエタノール(25mL)溶液に添加し、そして反応物を60℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、水(50mL)を添加し、そして沈殿した固体をろ過によって除去した。水層をエーテルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。白色のガラス状固体６(0.24g，67%)を得た。実施例２実施例１と同様の方法で、以下の化合物を得た： 6a: N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル ]ベンゼンメタンイミドアミド(二塩酸塩として)； 6b: N-[(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-4-[(1H-イミダゾール-4- イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミド(二塩酸塩として)； 6c: N-[(4-ピリジル)メチル]-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミド(二塩酸塩として)； 6d: N-(2-フェニルエチル]-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミド(二塩酸塩として)：。実施例３：4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミド( 二塩酸塩として) パートA. 塩酸ヒドロキシルアミン(0.90g，13mmol)および水酸化カリウム(0.73g，13mmo l)を室温で無水エタノール中で５分間撹拌した。無水エタノール(25mL)中の化合物４(0.55g，1.3mmol)を添加し、そして反応物を３時間加熱還流した。次いで、室温まで冷却し、ろ過し、そして濃縮して白色固体を得た。この固体を0.5N HCl に溶解し、そして50℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、そしてエーテルで洗浄した。水層を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラム(85:15 CH₂Cl₂: MeOH/NH₃)にかけた。白色固体の化合物８を得た(0.125g，44%)。パートB. ８(0.12g，0.56mmol)の溶液およびラネーニッケル(約0.1g ウェット)を室温で一晩4.4kg.cm.^-2H₂圧(63psiH₂)のParrシェーカー(shaker)で水素添加した。異質の混合物をセライトろ過し、そしてろ過によって得られたケークをさらなるエタノールで洗浄した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、そして残渣をHPLC(3mL/分の速度でアセトニトリル:水:濃HCL 1600mL:400mL:0.5mLの展開溶媒を有するRCM25×10シリカゲルカラム)により精製した。ガラス状の化合物９ (0.123g，81%)を得た。実施例４：3-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミド( 二塩酸塩として) 化合物９を調製するために使用した方法と同様の方法で、化合物１０を調製した。実施例５：3-[(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゼンメタンイミドアミド( 二塩酸塩として) パートA. ニトリル１１(9.8g，0.05mol)およびトリフェニルホスフィン(14.4g，0.055mo l)をトルエン(100mL)中で組み合わせ、そして窒素雰囲気下、８時間加熱還流した。白色の沈殿物が形成した。この反応物を冷却し、そしてこの固体をろ過により採集し、そしてトルエン(150mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥した。白色固体(19.7g，86%)を得、そしてさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。パートB. カリウムt-ブトキシドのTHF(16.3mLの1M 溶液)溶液をホスホニウム塩１２(7.4 5g，16.3mmol)の乾燥THF(45mL)懸濁液に窒素雰囲気下、室温で滴下した。オレンよびBurger，J．Med．Chem.,14(1971)883-885に従って調製)の乾燥THF(45mL)溶液を加えた。室温において3.5時間後、反応物を、エーテルで希釈し、そしてセライトろ過した。セライトをさらなるエーテルで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO₄ )し、そして濃縮して固体を得、この固体をフラッシュカラム(SiO₂，１：１ヘキサン:酢酸エチル)にかけて精製し、白色固体１４(5.03g，78%)を得た。パートC. 塩酸ヒドロキシルアミン(8g，115mmol)および水酸化カリウム(6.8g，121mmol) をエタノール(100mL)中で合わせ、そして10分間、50℃で加熱した。１４(5.03g ，11.5mmol)のエタノール(100mL)溶液をこの反応物に加え、そしてこの反応物を２時間加熱還流した。これを冷却し、ろ過し、そして濃縮した。得られた固体を 1N HCl(80mL)に溶解し、そして60℃まで加熱した。1.5時間後、反応混合物をろ過し、そして水層をエーテルで洗浄し、そして濃縮した。残渣を、メタノール／ NH₃に溶解し、そして20分間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルおよび塩化メチレン(80:20)に溶解し、そして水で洗浄した。水層を再び抽出し、そして一緒にした有機層を乾燥(MgSO₄)し、ろ過し、そして濃縮して白色固体１５(2.5g，94%)を得た。パートD. エタノール(50mL)中のラネーニッケル(約0.5g wet)および化合物１５(0.46g， 2mmol)をParrボトル中で合わせ、そして4.2kg.cm.^-2H₂圧(60psi H₂)で水素添加した。20時間後、混合物をろ過し、そして残渣をさらなるエタノールで洗浄した。濃縮の際、琥珀色のゴムを得、そしてこれをHPLC(アセトニトリル:水:濃HCl 1 600mL:400:0.5、3mL/分、254nm、RCM 25×10、SiO₂)により精製した。ガラス状の化合物１６(0.31g，54%)を得た。実施例６ 4-[(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンゼンメタンイミドアミド( 二塩酸塩として) 化合物１６を調製するために用いた方法と同様の方法で、化合物１７を調製した。実施例７：4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンメタンアミン(二塩酸塩として) パートA. 化合物４(1.53g，3.6mmol)をParrボトル中でラネーニッケル(約1g)、アンモニアで飽和させたメタノール(50mL)、およびクロロ白金酸(10mLの水中の1.0gの酸の0.8mL溶液)と合わせ、そして4.2kg.cm.^-2H₂圧(60psi H₂)で24時間振とうした。この反応物を、セライトろ過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。この粗物質をフラッシュカラム(200gのSiO₂; 95:5 CH₂Cl₂:MeOH/NH₃)にかけて精製し、白色固体２０(1.31g，85%)を得た。パートB. ２０(1.31g，3.1mmol)の無水エタノール(30mL)溶液を1N HCl(20mL)に添加し、そして均一な混合物を70℃で２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、ろ過し、そして濃縮した。水(20mL)を添加し、そして溶液をエーテルで洗浄した。水層を濃縮して、白色固体(0.8g，99%)を得た。実施例８：N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル ]ベンゼンプロパンイミドアミド(二塩酸塩として) パートA. 実施例１のパートAに記載した方法に類似した方法で、１から誘導したグリニャー試薬とテレフタルアルデヒドモノ-(ジエチルアセタール)との反応により、化合物２２(収率81%)を得た。パートB. 上記実施例１のパートBに記載した方法に類似した方法で、化合物２３を化合物２２から(36%の全収率で)誘導した。パートC. ２３(1.37g，2.73mmol)のアセトン(15mL)溶液にAmberlyst-15樹脂(0.15g)および水(0.2mL)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、そしてろ過し、そしてこの樹脂をさらなるアセトン(25mL)で洗浄した。乾燥(MgSO₄)し、濃縮した後、白色固体(1.03g，88%)を得、これをさらなる精製をすることなしに用いた。パートD. 適切な(neat)ジエチルシアノメチルホスホネート(2.6mmol，0.46g)を、アルゴン下0℃で、THF(30mL)中のNaH(鉱油中、0.104gの60%懸濁液、2.6mmol)のペンタンで洗浄した懸濁液に10分かけて滴下した。45分後、THF(30mL)中のアルデヒド２４(0.86g，2mmol)を添加し、そして反応物を４時間撹拌した。この反応物を水に注ぎ、そしてクロロホルム(3×75mL)で抽出した。一緒にした有機層を12% NaO Hで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、そして濃縮した。粗いオレフィン２５をフラッシュカラム(150gのSiO₂; 90:10エーテル:ヘキサン)で精製し、7.5:1 トランス:シスのオレフィン混合物(0.63g，70%)を得た。パートE. メタノール(0.5mL)およびピリジン(1.5mL)中の２５(0.43g，0.95mmol)の溶液にNaBH₄(0.04g，1.05mmol)を何度かに分けて添加した。反応物を120℃で36時間加熱し、冷却し、そして飽和NH₄Cl水溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした有機層をMgSO₄で乾燥した。ろ過およびロータリーエバポレーターによる濃縮をして、濃厚な油状物を得、これをフラッシュカラム(75gの SiO₂; エーテル)にかけて精製し、２６(0.3g,70%)を得た。パートF. 上記実施例１のパートCおよびDに記載した方法に類似した方法で、化合物２６を化合物２７に転換した(全収率36%)。実施例９：：N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンエタンイミドアミド(二塩酸塩として) パートA. -40℃で、THF(6.5mLの1M 溶液)中のt-BuOKの溶液に、TosMic(トシルメチルイソシアニド)(0.66g，3.4mmol)のTHF(5mL)溶液を添加し、続いて、アルデヒド２４(1.31g，3.1mmol)のTHF(5mL)溶液を添加した。１時間後この温度で、MeOH(10m L)を添加し、そして反応物を20分間加熱還流した。次いで、これを室温まで冷却し、そして溶媒を窒素流動下で除去した。残渣をCH₂Cl₂に溶解し、そして水／酢酸(10mL/0.4mL)で洗浄した。水層をCH₂Cl₂で抽出し、そして一緒にした有機層を NaHCO₃水溶液で洗浄し、そして乾燥(MgSO₄)した。ろ過およびエバポレーションして得た残渣をフラッシュカラム(85:15ヘキサン:イソプロパノール)にかけて精製し、２８(0.55g，40%)を得た。パートB. 上記実施例１のパートCおよびDに記載の方法に類似した方法で、化合物２８を化合物２９に転換した。実施例１０：4-クロロ-N-[[4-[(1H-イミダゾール-4-イルメチル]フェニル]メチル]ベンズアミドパートA. 蒸留したEt₃N(0.25g，2.5mmol)を２０(0.43g，1.0mmol)の乾燥塩化メチレン(1 0mL)溶液に添加した。この溶液を、氷水浴で冷却し、そして4-クロロベンゾイルクロライド(0.19g，1.1mmol)をゆっくり(25分間)添加した。１時間後、反応物を、氷水に注ぎ、そして塩化メチレン(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、そして濃縮して、白色固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(95:5 塩化メチレン:メタノール／NH₃) にかけて精製した。白色固体の化合物３０(0.55g，97%)を得た。パートB. 実施例１のパートDに記載した方法に類似した方法で、化合物３０を化合物３１に転換した。実施例１１：N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル )ベンズアミドパートA. 化合物４(3g，7.1mmol)、2N NaOH(7.5mL)、およびエタノール(35mL)を20時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてペースト状になるまで濃縮した。エタノール(50mL)を添加し、そしてこの混合物を再び濃縮した。この手順をトルエンを用いて繰り返した。硫酸(3mL)およびエタノール(30mL)を残渣に添加し、そしてこの混合物を20時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そして2N NaOHでpH 8に調節した。水を添加し、そして水溶液混合物を塩化メチレン(4×35mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物を乾燥塩化メチレン(60mL)およびトリエチルアミン(1.96mL)に溶解し、そして塩化トリチル(2.34g)を添加した。４時間後、さらなる塩化メチレン(100m L)を添加し、そして反応混合物を、水およびブラインで洗浄した。乾燥および濃縮して得られた粗物質をフラッシュカラム(エーテル)にかけて精製し、白色固体３２(1.9g，57%)を得た。パートＢ．上記実施例１のパートCおよびDに記載の方法に類似した方法で、化合物３２を化合物３３に転換した。実施例１２：4-[[4-[[(4-クロロフェニル)メトキシ]メチル]フェニル]メチル]-1 H-イミダゾールパートA. DiBAL-Hを３２(1g，2.1mmol)の乾燥THF(14mL)溶液に０℃で３分間かけて滴下した。30分後、反応物を2N NaOHをゆっくり添加することによりクエンチした。反応混合物をエーテル(60mL)に注ぎ、そしてさらなる2N NaOH(1.5mL)および水(1 .5mL)を添加した。10分間撹拌した後、濁った混合物を水で洗浄した、水層をさらなるエーテル(25mL)で逆抽出し、そして一緒にしたエーテル層を乾燥(MgSO₄) した。粗物質をフラッシュカラム(エーテル)にかけて精製し、白色固体３４(0.8 4g，93%)を得た。パートB. NaH(鉱油中の0.032gの60%分散液、0.8mmol)を３４(0.26g，0.6mmol)の乾燥THF (5mL)溶液に０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、次いで20分間撹拌した。次いでこの反応物を０℃まで再冷却し、そして4-クロロベンジルブロマイド(0 .12g，0.6mmol)を添加した。反応物をゆっくり室温まで加温し、そして一晩撹拌した。さらなるNaH(0.008g)および4-クロロベンジルブロマイド(0.041g)を添加し、そして反応混合物をさらに６時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。乾燥(MgSO₄)後、粗物質をフラッシュカラム( 90:10 エーテル:ヘキサン)にかけて精製し、白色固体３５(0.15g，46%)を得た。パートC. 実施例１のパートDに記載した方法に類似した方法で、化合物３５を化合物３６に転換した。実施例１３：[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチルN-(4-クロロフェニル)カルバメートパートA. 4-クロロフェニルイソシアネート(0.1g，0.66mmol)を３４(0.26g，0.6mmol)の乾燥ピリジン(4mL)溶液に０℃でゆっくり添加した。TLC(エーテル)が反応が終了したことを示してから、ピリジンを減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン(50m L)に溶解し、そして飽和NaHCO₃水溶液および水で洗浄し、そして乾燥(MgSO₄)した。濃縮して得られた残渣をフラッシュカラム(80:20 エーテル:ヘキサン)にかけて精製し、白色固体３７(0.15g，43%)を得た。パートB. 実施例１のパートDに記載した方法に類似した方法で、化合物３７を化合物３８に転換した。実施例１４：[4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)フェニル]メチル4-クロロベンゾエートパートA. 4-クロロベンゾイルクロライド(0.12g，0.66mmol)を３４(0.26g，0.6mmol)およびトリエチルアミン(0.15g，1.5mmol)の乾燥塩化メチレン(10mL)溶液に０℃で 20分間かけてゆっくり添加した。30分後、反応物をさらなる塩化メチレン(30mL) で希釈し、そしてNaHCO₃(20mL)の半飽和溶液に注いだ。有機層を分離し、そして水層をさらなる塩化メチレン(25mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥(MgSO₄ )し、そして濃縮して泡状物質を得、これをフラッシュカラム(80:20 エーテル: ヘキサン)にかけて精製した。化合物３９(0.22g，64%)を白色固体として得た。パートB. 実施例１のパートDの方法に類似した方法で、化合物３９を化合物４０にへ転換した。実施例１５：(4-クロロフェニル)メチル4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ベンゾエートパートA. エタノール(5mL)および2N NaOH(5mL)中の４(１ｇ，2.4mmol)の懸濁液を20時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を1N HCl(25mL)に懸濁させ、２時間60℃で加熱した。残留固形物を、冷却した後、ろ過して除去し、そして水層を濃縮して固体を得た。これを精製することなく次の工程で使用した。パートB. パートAからの残渣をSOCl₂(20mL)に懸濁し、そして室温で20時間撹拌した。過剰のSOCl₂を減圧下で除去し、そしてこの残渣をトルエンによる共沸除去により乾燥した。得られた黄色固体を精製することなしに次の工程に直接使用した。パートC. 4-クロロベンジルアルコール(0.71g，5mmol)およびトリエチルアミン(1.01g， 10mmol)を、パートBからの酸クロライドの乾燥塩化メチレン(15mL)懸濁液に０℃ で添加した。反応混合物を室温まで加温し、そして24時間撹拌した。さらなる塩化メチレン(50mL)を添加し、そして有機層を飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして乾燥(MgSO₄)した。濃縮して琥珀色の油状物質を得、これをフラッシュカラム(97:3 CH₂Cl₂:MeOH/NH₃)にかけて精製した。白色固体(0.36g，ニトリル４からの収率46%)を得た。この物質を塩化メチレン(10mL)に溶解し、そしてエーテル(5mL)中の1N HClを添加した。溶媒を乾燥アルゴン流動下でエバポレートし、白色固体４３(0.4g，100%)を得た。本明細書中で挙げられた他の化合物も、以下の化合物と共に、同様に調製され得る。 N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-フルオロ-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミド； N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-クロロ-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンエタンイミドアミド； N-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-メチル-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミド； N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(1-プロペニル)-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンエタンイミドアミド； N-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-トリフルオロメチル-4-[(1H-イミダゾール- 4-イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミド； N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(1-プロピニル)-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンエタンイミドアミド； N-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-メトキシ-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミド； N-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-ジメチルアミノ-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンエタンイミドアミド；および N-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-メチルチオ-4-[(1H-イミダゾール-4-イル) メチル]ベンゼンメタンイミドアミド。本実験のH₃レセプター源は、モルモットの脳であった。動物の体重は、400〜6 00gであった。脳の組織を、50mM トリス溶液(pH7.5)中のポリトロン(Polytron) を用いてホモジナイズした。ホモジナイゼーション緩衝液中の組織の最終濃度は、10% w/vであった。ホモジネートを、塊状の組織およびデブリを除去するために、10分間、1,000×gで遠心分離した。次いで、得られた上清を、膜を堆積させるために、20分間、50,000×gで遠心分離し、次にホモジナイゼーション緩衝液で３回洗浄(各々、50,000×gで20分間)した。この膜を凍結し、そして必要になるまで-70℃で貯蔵した。試験するべき全ての化合物をDMSOに溶解し、次いで、最終濃度が0.1% DMSOで2 μg/mLとなるように、結合緩衝液(50mM トリス、pH7.5)中に希釈した。次いで、膜を反応チューブに添加した(400μgのタンパク質)。3nM[³H]R-α-メチルヒスタミン(8.8Ci/mmol)または3nM[³H]N^α-メチルヒスタミン(80Ci/mmol)の添加により、反応を開始し、そして30℃で30分間インキュベートした状態で続けた。結合したリガンドを、ろ過により非結合リガンドから分離し、そしてこの膜に結合した放射性リガンドの量を液体シンチレーション分光測定法により定量した。全てのインキュベーションを、２組で行い、そしてこの標準誤差は、通常10%未満であった。放射性リガンドのレセプターとの特異的な結合の70%より以上を阻害する化合物を、段階的に希釈し、Ki(μM)を決定した。この結果を表３および表４に示す。これらの試験結果および「発明の背景」のセクションの文献に記載された化合物についての背景知識から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、G1-路の疾患、心血管疾患、中枢神経系の障害を治療するのに有用であることが予想される。式Iの化合物およびこれらの塩から薬学的組成物を調製するために用いる薬学的に受容可能な不活性キャリアーは、固体または液体のどちらかであり得る。固形調製物は、粉末、タブレット、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐薬を包含する。粉末およびタブレットは、約５〜約70パーセントの活性成分を含み得る。適切な固体キャリアーは、当該分野で公知である(例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース)。タブレット、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体用量形態として用いられ得る。液体形態の調製物は、溶液、懸濁液、および乳剤(例えば、非経口注射のための水または水-プロピレングリコール溶液)を包含する。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。使用直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変換することが意図される固形調製物も含まれる。このような液体形態は、溶液、懸濁液および乳剤を含む。吸入に適したエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、そしてこれは、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアーと併用し得る。坐薬の調製では、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低溶融性ワックスを最初に溶融し、そして活性成分をこの中に撹拌しながら均一に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を適切なサイズの型に流し込み、そして冷却させ、そしてこれにより固化させる。好ましくは、化合物は、経口投与される。好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量(例えば、所望の目的を達成するための有効量)の活性成分を含有する単位用量中に細分化される。単位用量の調製物の活性成分の量は、約0.1mg〜1000ｍg、より好ましくは約１mg〜500mg、特定の適用に従って変化し得、または調節され得る。用いる実際の投薬量は、患者の必要性および治療される症状の重篤度に依存して変化し得る。特定の症状に対する適切な投薬量の決定は、当該分野の技術範囲である。一般的に、治療は、最適な用量の化合物より少ない投薬量で開始される。その後、投薬量をこの条件下における最適な効果に到達するまで少量ずつ増加する。便宜上、一日の全投薬量を、所望であれば、一日の間に分けて投与し得る。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、例えば、年齢、状態、および患者の体格ならびに治療される症状の重篤度のような因子を考慮する担当医の判断に従って調節される。典型的な推奨投薬量レジメは、症状の緩和を達成するため１回〜４回に分割した用量中において、１mg〜20 00mg/日、好ましくは10〜1000mg/日の経口投与である。この化合物は、治療用量で投与される場合、非毒性である。以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬量の例である。本明細書中で使用される用語「活性化合物」は、式Iまたはこれらの塩の化合物の１つ、特に本明細書中の化合物６および29(遊離塩基として)、すなわち、N-[(4-クロロフェニル) メチル]-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンメタンイミドアミドおよびN-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[(1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ベンゼンエタンイミドアミド、またはこれらの二塩酸塩を示すのに使用されるが、式I の他の化合物またはこれらの塩も、このために代わりに使用され得る。薬学的な投薬量形態の例例A 製造方法項目NO.１および２を適切なミキサーで10〜15分間混合する。項目NO.３とこの混合物を粒状化する。必要があれば、粗いふるい(例えば、1/4"、0.63cm)を通して、湿った顆粒をすりつぶす。湿った顆粒を乾燥させる。必要があれば乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目NO.４と混合し、そして10〜15分間混合する。項目NO.５を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適当なサイズに圧縮し、適切なタブレットマシーンで測量する。例B 製造方法適切なブレンダーにおいて、項目No.１、２、および３を10〜15分間混合する。項目No.４を添加し、そして１〜３分間混合する。この混合物を適切なカプセル化マシーンで適切な２つのハードゼラチンカプセル中に満たす。本発明の多くの実施様態が、本明細書中に記載されるが、この実施態様が、本発明の組成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供するために変化し得ることは明かである。それ故に、本発明の範囲は、上述の明細書において、およびその明細書に添付された請求の範囲により規定される。別の実施態様および改変を含み；そして本発明は、実施例により本明細書中に示された特定の実施態様に限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤＡＥＭＡＥＭＣ０７Ｄ 233/64 １０４ 9551−4ＣＣ０７Ｄ 233/64 １０４ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シン，ネン−ヤンアメリカ合衆国ニュージャージー 07006，ノースカルドウェル，メイプルドライブ１

Claims

【特許請求の範囲】１．下式の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩、またはGがC O₂Hである場合に、塩基を有するこれらの薬学的受容可能な塩であって、これらの互変異性体を包含する、化合物：ここで、 Aは、-O-CO-NR¹-、-O-CO-、-NR¹-CO-NR¹-、-NR¹-CO-、-CO-NR¹-、-CH₂-NR¹-および-C(:NR¹)-NR¹-から選択され；該R¹基(式Iの分子において、２つまたは３つのR¹基がある場合には、同一または異なり得る)は、水素、および低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環アルキル基、および式-(CH₂)_y-Gの基(ここで、Gは、CO₂R³ 、COR³、CONR³R⁴、OR³、SR³、NR³R⁴、ヘテロアリールおよびフェニル(該フェニルは、ハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルにより任意に置換される)から選択され、そしてyは、１〜３の整数である)から選択され； R²は、水素およびハロゲン原子、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびトリフルオロメチル基、ならびに式OR³、SR³およびNR³R⁴の基から選択され； R³およびR⁴は、独立して、水素、ならびに低級アルキルおよびシクロアルキル基から選択され、あるいはR³およびR⁴は、介在窒素原子と一緒に、１つまたは２つの低級アルキル基で置換され得る４個〜６個の炭素原子を含む飽和環を形成し得；ただし、yが１であり、そしてGがOR³、SR³またはNR³R⁴である場合、R³もR⁴も水素ではない；該-(CH₂)_n-A-R¹の基は、４位にあり、そして該R²基は任意の位置にあり； mは、１〜３の整数であり；そしてnは、０または１〜３の整数であり；ここで、アルキルおよびアルコキシ基に用いられる用語「低級」は、１個〜６個までの炭素原子を有する基を示す。２．下式の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩、またはGがC O₂Hである場合に、塩基を有するこれらの薬学的受容可能な塩であって、これらの互変異性体を包含する、化合物：ここで、 Xは、H₂またはNHであり；該R¹基(式Iの分子において、２つまたは３つのＲ¹基がある場合には、同一または異なり得る)は、水素、および低級アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ環基、および式-(CH₂)_y-Gの基(ここで、Gは、CO₂R³、COR³、CONR³R⁴ 、OR³、SR³、NR³R⁴、ヘテロアリールおよびフェニル(該フェニルは、ハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルにより任意に置換される)から選択され、そしてyは、１〜３の整数である)から選択され； m、n、R³およびR⁴は、請求項１の定義と同様であり；該-(CH₂)_n-CX-NR¹R²の基は、３位または４位にあり；ここで、アルキルおよびアルコキシ基に用いられる用語「低級」は、１個〜６個の炭素原子を有する基を示す。３．前記ｍが１または２であり、そして前記ｎが０、１または２である、請求項２に記載の化合物。４．下式を有する、請求項３に記載の化合物：ここで、ｍ，ｎおよびR¹は、請求項１の定義と同様である。５．前記側鎖-(CH₂)_n-C(=NH)NR¹ ₂が４位にある、請求項４で定義した式IBの化合物。６．前記ｍが１または２であり、そして前記ｎが０、１または２である、請求項５に記載の化合物。７．前記R¹基（同一または異なり得る）が、水素、およびアリール基、および式-(CH₂)y-Gの基(ここで、Gは、ピリジルおよびフェニル(該フェニルは、ハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルにより任意に置換される)から選択され、そしてyは１または２である)から選択される、請求項６に記載の化合物。８．前記R¹基の１つが、水素、4-クロロフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、2-フェニルエチル、4-トリフルオロメチルフェニルメチルおよび4-ピリジルメチルであり、そしてその他のR¹が水素原子である、請求項７に記載の化合物。９．前記Aが、-O-CO-NR¹-である、請求項１に記載の化合物。１０．前記ｍが、１または２であり、そしてｎが０、１または２である、請求項９に記載の化合物。１１．前記R¹基(同一または異なり得る)が、水素、およびアリール基、および式-(CH₂)y-Gの基(ここで、Gは、ピリジルおよびフェニル(該フェニルは、ハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルにより任意に置換される)から選択され、そしてyは１または２である)から選択される、請求項１０に記載の化合物。１２．前記R¹基の１つが、水素、4-クロロフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、2-フェニルエチル、4-トリフルオロメチルフェニルメチルおよび4-ピリジルメチルであり、そしてその他のR¹が水素原子である、請求項１１に記載の化合物。１３．下式を有する、請求項１に記載の化合物：１４．化合物名N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[(1H-イミダゾール-4-イル) メチル]ベンゼンメタンイミドアミドおよび以下の構造を有する請求項１に記載の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩：１５．化合物名N-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-[(1H-イミダゾール-4-イル) メチル]ベンゼンエタンイミドアミドおよび以下の構造を有する請求項１に記載の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩：１６．請求項１４に記載の化合物の二塩酸塩。１７．請求項１５に記載の化合物の二塩酸塩。１８．活性因子として、請求項１で定義した式Iの化合物または請求項２で定義した式ICの化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩、またはGがC O₂Hである場合に塩基を有するこれらの薬学的受容可能な塩を、薬学的キャリアーまたは賦形剤と共に含有する、薬学的組成物。１９．炎症にかかっている患者に、有効量の請求項１または２に記載の化合物またはその塩を投与する工程を包含する、炎症を治療する方法。２０．アレルギーにかかっている患者に、有効量の請求項１または２に記載の化合物またはその塩を投与する工程を包含する、アレルギーを治療する方法。２１．G1-路の疾患にかかっている患者に、有効量の請求項１または２に記載の化合物またはその塩を投与する工程を包含する、G1-路の疾患を治療する方法。２２．心血管疾患にかかっている患者に、有効量の請求項１または２に記載の化合物またはその塩を投与する工程を包含する、心血管疾患を治療する方法。２３．中枢神経系の障害にかかっている患者に、有効量の、下式の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩、またはGがCO₂Hである場合に、塩基を有するこれらの薬学的受容可能な塩であって、これらの互変異性体を包含する化合物を投与する工程を包含する、中枢神経系の障害を治療する方法：ここで、 Aは、-O-CO-NR¹-、-O-CO-、-NR¹-CO-NR¹-、-NR¹-CO-、-CO-NR¹-、-CO-O-、-CH₂ -NR¹-および-C(:NR¹)-NR¹-から選択され；該R¹基(式Iの分子において、２つまたは３つのR¹基がある場合には、同一または異なり得る)は、水素、および低級アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロ環アルキル基、および式-(CH₂)_y-Gの基(ここで、Gは、CO₂R³ 、COR³、CONR³R⁴、OR³、SR³、NR³R⁴、ヘテロアリールおよびフェニル（該フェニルは、ハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルにより任意に置換される)から選択され、そしてyは、１〜３の整数である)から選択され； R²は、水素およびハロゲン原子、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびトリフルオロメチル基、ならびに式OR³、SR³およびNR³R⁴の基から選択され； R³およびR⁴は、独立して、水素、および低級アルキルおよびシクロアルキル基から選択され、あるいはR³およびR⁴は、介在窒素原子と一緒に、１つまたは２つの低級アルキル基で置換され得る４個〜６個の炭素原子を含む飽和環を形成し得；但し、yが１であり、そしてGがOR³、SR³またはNR³R⁴の場合、R³もR⁴も水素ではない；該-(CH₂)_n-A-R¹の基が、４位にあり、そして該R²基は、任意の位置にあり； mは、１〜３の整数であり；そしてｎは、０または１〜３の整数であり；ここで、アルキルおよびアルコキシ基に用いられる用語「低級」は、１個〜６個の炭素原子を有する基を示す。２４．心血症にかかっている患者に、有効量の請求項２に記載の化合物またはその塩を投与する工程を包含する、中枢神経系の障害を治療する方法。２５．下式を有する請求項１に記載の化合物：