HUT74386A - Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány értékes farmakológiai túljadonságokkal, különösen központi idegrendszeri hatásokkal és gyulladásos betegségekkel szembeni aktivitással rendelkező fenil-alkil-imidazolokra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek a H3-receptor antagonistái.

A 0 420 396 A2. számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint Howson és munkatársai [Bioorg. & Med. Chem. Letters, 2 (1), 77-78 (1992)] amidinocsoporttal rendelkező, H3 agonista imidazolszármazékokat ismertetnek. Van dér Groot és munkatársai [Eur. J. Med. Chem., 27, 511-527 (1992)] olyan izotiokarbamid hisztamin-analógokat írnak le, amelyek a hisztamin H3-receptor hatékony agonistái vagy antagonistái; ezek az izotiokarbamid hisztamin-analógok részleges átfedésben vannak az előbbiekben hivatkozott két dokumentumban ismertetett vegyületekkel. Clapham és munkatársai [British Assn. fór Psychopharmacology, July 25-28 1993, megjelent: J. Psychopharmacol. (Abstr. Book), A17] a hisztamin H3-receptor antagonisták azon képességéről számolnak be, amelynek értelmében ezek az antagonisták alkalmasak patkányokban in vivő a megismerési képesség javítására, valamint az acetil-kolin felszabadulásának fokozására. Clapham és munkatársai [Brit. J. Pharm. Suppl., 110, Abstract 65P (1993)] olyan eredményeket mutatnak be, amelyek azt mutatják, hogy a thioperamide alkalmas patkányokban a rövid idejű emlékezőképesség, valamint a reverzibilis tanulás javítására, és megállapítják, hogy a H3-receptorok részt vesznek a maegismerési funkció modulációjában. Yokohama és munkatársai [Eur. J. Pharmacol.,

234, 129-133 (1993)] arról számolnak be, hogy a thioperamide ·· ··· · ···

hogyan csökkenti a konvulzió valamennyi fázisának időtartamát és emeli az elektrokonvulzív küszöbértéket, majd arra utalnak, hogy ezek és más megfigyelések alátámasztják azt a hipotézist, amelynek értelmében a centrális hisztaminerg rendszer szerepet játszik az epilepsziás rohamok gátlásában. A WO 93/01812-A1. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés az S-{3-[4(5)-imidazolil]-propil}-izotiokarbamid hisztamin H3 antagonistaként történő felhasználását ismerteti, különösen a felismerési rendellenességek, például az Alzheimer-kór és az életkor előrehaladásával összefüggő memóriaromlás kezelésében. Schlicker és munkatársai (Növel histamine H₃ receptor antagonists: affinities in an H₃ receptor binding assay and potencies in two functional H₃ receptor models) számos olyan imidazolil-alkil-vegyületet írnak le, amelyekben az imidazolil-alkil-csoport guanidinocsoporthoz, észtercsoporthoz vagy amidcsoporthoz (egyebek mellett tioamid- és ureidocsoporthoz) kapcsolódik, majd összehasonlítják ezeket a vegyületeket a thioperamide-dal. Leurs és munkatársai [Progr. Drug Rés., 39, 127-165 (1992)], valamint Lipp és mások [The Histamine Receptor, eds.: Schwartz and Haas, Wiley-Liss, New York, 57-72 (1992)] áttekintő összefoglalást adnak a különféle szintetikus H3-receptor antagonistákról; Lipp (ugyanott) meghatározta a H3-receptor antagonisták számára szükséges szerkezeti követelményeket is. A WO 93/14070. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés H3-receptor antagonista és ily módon antihisztaminokként felhasználható imidazolszármazékokat ismertet.

A jelen találmány tárgyát képezi egy (I) általános képletü ·· ··«· 999 9 · 999

9 · · ··

V · · ··»·· • « «····»

9999 9 9 9 9999 vegyület — amelynek képletében

A jelentése -O-CO- képletű csoport, -O-CO-NR¹-,

-NR¹-CO-NR¹-, -NR¹-CO-CO-NR¹-, -CH^-NR¹- vagy -C(=NR⁴)-NR¹általános képletű csoport;

R¹ jelentése — ha két vagy három ilyen csoport van az (I) általános képletű molekulában, azonosan vagy egymástól eltérően — hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy -(CH₂)y-G általános képletű csoport, amelyben

G jelentése -COOR³, -COR³, -CONR³R⁴, -0R³, -SR³, -NR³R⁴ általános képletű csoport, heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy rövid szénláncú polihalogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és y értéke 1, 2 vagy 3;

R jelentése hidrogén-, halogenatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, trilfuor-metil-csoport, -0R³, -SR³ vagy -NR³R⁴ általános képletű csoport;

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport, vagy

4

R es R együtt a közös nitrogenatommal egy adott esetben egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, 4-6 szénatomot tartalmazó, telített gyűrűt képez;

azzal a megkötéssel, hogy ha y értéke 1, és G jelentése -0R ,

-SR³ vagy -NR³R⁴ általános képletű csoport, akkor R³ és R⁴ • · «· • · ·· ···· ·«·· • · · · · ··· ♦ ··

mindegyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő;

a - (CH₂)n-A-R¹ általános képletü csoport a 4-es az R csoport bármely szabad pozícióban van;

m értéke 1, 2 vagy 3; és n értéke 0, 1, 2 vagy 3 — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója; vagy ha G jelentése karboxicsoport, egy bázissal képzett gyógyszerészetileg elfogadható sója; és tautomer formája;

vagy egy (IC) általános képletü vegyület — amelynek képletében

X jelentése két hidrogénatom vagy iminocsoport;

R¹ jelentése — ha két vagy három ilyen csoport van az (I) általános képletü molekulában, azonosan vagy egymástól eltérően — hidrogénatom, rövid szénláncú al ki lesöpört, árucsoport, cikloalkilcscport, heterociklusos csoport vagy -(CH₂)_y-G általános képletü csoport, amelyben

G jelentése -COOR³, -COR³, -CONR³R⁴, -OR³, -SR³, -NR³R⁴ általános képletü csoport, heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy rövid szénláncú polihalogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és y értéke 1, 2 vagy 3;

4 m es n értéke, valamint R es R jelentése a fentiekben meghatározott;

2 a -(CH₂)_n-CX-NR R általános kepletű csoport a 3-as vagy 4-es helyzetben van — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója; vagy ha G • · · · • ·

jelentése karboxicsoport, egy bázissal képzett gyógyszerészetileg elfogadható sója; és tautomer formája;

ahol az (I) vagy (IC) általános képletű vegyületekben az alkilés alkoxicsoportok esetén alkalmazott rövid szénláncú kifejezés azt jelenti, hogy a csoportok 1-6 szénatomot tartalmaznak.

A találmány kiterjed gyulladás, allergia, gasztrointesztinális betegségek, cardiovascularis betegségek vagy központi idegrendszeri rendellenességek kezelési eljárására is, amelynek során egy ilyen betegségben szenvedő betegnek beadjuk egy fentiekben meghatározott (I) vagy (IC) általános képletű vegyületnek vagy sójának hatásos mennyiségét; azzal a megkötéssel, hogy ha az eljárást központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmazzuk, akkor az (I) általános képletű vegyületben A jelentése -C0-0- képletű csoport is lehet.

Az imidazolgyűrű következtében az (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban létezhetnek: az N-hidrogénatom a gyűrű egyik nitrogénatomjáról a másik nitrogénatomra tautomerizálódhat. Ezen túlmenően azok a vegyületek, amelyekben A jelentése —C(-NH)-NR¹- általános képletű csoport, és így az oldallánc - (CH2)n-C(=NH)-NR¹2 általános képletű csoport, ahol csak az egyik R¹ szubsztituens jelentése hidrogénatom, ugyancsak létezhetnek tautomer formákban. Péládul ha csak egyetlen R¹ jelentése hidrogénatom, akkor az egyik tautomer forma az (IA) általános képlettel jellemezhető, amelyben m és n értéke, valamint R jelentése a fentiekben meghatározott, kivéve, hogy R jelentése hidrogénatomtól eltérő. A tautomerek egymásba történő átalakulását (interkonverzióját) savak katalizálják. A talál···· ···· • · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ·

- 7 mány az összes ilyen tautomer formára kiterjed; közelebbről ha egy vegyületet mint (I) általános képletű vegyületet említünk, illetve ha egy vegyületet (I) általános képlet szerinti vegyületként hivatkozunk, az utalás kiterjed a vegyület valamennyi tautomer formájára.

A találmány szerinti vegyületek bázikusak, és szerves vagy szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható sókat képeznek. Az ilyen sóképzésre alkalmas savak közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav, valamint további, a szakember számára jól ismert ásványi és karbonsavak. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő vegyületet szokásos módon a kívánt sav megfelelő mennyiségével érintkeztetjük. A sóból a szabad bázist úgy regenerálhatjuk, hogy a sót egy megfelelő, híg vizes bázisoldattal, például híg vizes nátrium-hidroxid-, kálium-karbonát-, ammónium-hidroxid- vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal reagáltatjuk. A szabad bázisformák csak bizonyos fizikai tulajdonságaikban, például a poláris oldószerekben tapasztalt oldhatóságukban térnek el a megfelelő sóformáktól, a találmány célkitűzéseit érintő egyéb vonatkozásaikban azonban a sók egyenértékűek a megfelelő szabad bázisformákkal.

Bizonyos találmány szerinti vegyületek belső só képzésére alkalmasak, különösen azok a vegyületek, amelyekben G jelentése karboxilcsoport. Ezek a vegyületek bázisokkal is sókat alkothatnak. Az ilyen sók példái közé tartoznak a nátrium-, kálium-, • · ···· · · · · ·· • · · · · · • · · ··· • · · · · · · ···· · ·· ··

- 8 kalcium-, alumínium-, arany- és az ezüstsók:, valamint azok a sók, amelyeket gyógyszerészetileg elfogadható aminokkal, például ammóniával, alkil-aminokkal, (hidroxi-alki1)-aminokkal, Λ7-metil-glükaminnal stb. állítunk elő.

Az alábbiakban megadjuk néhány, a leírásban és az igénypontokban alkalmazott kifejezés jelentését:

rövid szénláncú alkilcsoport (ide sorolva a rövid szénláncú alkoxicsoport alkilrészét is) : egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomot tartalmazó, előnyösen 1-4 szénatomos telített szénhidrogénlánc;

rövid szénláncú alkenilcsoport (az R szubsztituensben): egyenes vagy elágazó, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogéncsoport, amely legalább egy szén-szén kettős kötéssel rendelkezik (amely kettős kötés előnyösen konjugációban van az R^z csoporttal szubsztituált fenilgyűrűvel);

rövid szénláncú alkinilcsoport (az R^ szubsztituensben): egyenes vagy elágazó, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogéncsoport, amely legalább egy szén-szén hármas kötéssel ren2 delkezik (amely hármas kötés előnyösen konjugációban van az R csoporttal szubsztituált fenilgyűrűvel);

ciklolalkilcsoport: telített, 3-8 szénatomot tartalmazó, előnyösen 5 vagy 6 szénatomos karbociklusos csoport;

halogénatom: fluor-, klór-, bróm- és jódatom;

heterociklusos csoport: az alábbiakban meghatározott heteroarilcsoportok mellett, telített vagy telítetlen, legalább egy oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatommal rendelkező, ciklikus szerves csoport, amelyben az oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatom ·· ········ ·· ·· • · · · · · · • · · ··· ·· • · ······ ···· · ·· ·· ··

- 9 megszakít egy olyan, egygyűrűs vagy kondenzált biciklusos karbociklusos gyűrűszerkezetet, amelyben az egyes gyűrűk öt-, hatvagy héttagúak, és a gyűrűszerkezet adott esetben kettős kötéseket tartalmaz, de nem tartalmaz delokalizált π-elektronokat, továbbá amely gyűrűszerkezet 2-8 szénatomos, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmaz; például 2- vagy 3-piperidil-,.2- vagy 3-piperazinil-, 2- vagy 3-morfolinil- és 2- vagy 3-tiomorfolinilcsoport;

heteroarilcsoport: olyan, 2-14 szénatomot tartalmazó, előnyösen 4-5 szénatomos ciklikus szerves csoport, amely legalább egy oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatommal rendelkezik, amelyben az oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatom megszakít egy karbociklusos gyűrűszerkezetet, és a csoport az aromás jelleg biztosításához elegendő számú delokalizált π-elektront tartalmaz; például 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-,

2-, 4- vagy 5-tiazolil-, 2- vagy 4-imidazolil-, 2-, 4- vagy 5-

-pirimidinil-, 2-pirazinil- és 3- vagy 4- piridazinilesöpört stb; előnyös heteroarilcsoport a 2-, 3- és 4-piridilcsoport;

heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport: egy alkilcsoportot szubsztituáló, a fentiekben meghatározott heterociklusos csoport; például 2-(3-piperidil)-etil-, 2-piperazinil-metil-, 3-(2-motfolinil)-propil-, 3-tiomorfolinil-metil-, 2-(4-piridil)-etil-, 3-piridil-metil- vagy 2-tienil-metil-csoport.

Az előnyös (IC) általános képletű vegyületek közé tartoznak azok, amelyekben m értéke 1 vagy 2, és n értéke 0, 1 vagy

2, és különösen előnyösek az (IB) általános képletű vegyületek.

···· ····

- 10 Ezekben a vegyületekben az R¹ szabsztituensek jelentése a fentiekben meghatározott, és a -(CH₂)_n-C(=X)-NR¹ ₂ vagy

- (CH₂)_n~C(=NH)-NR¹ ₂ általános képletű oldallánc előnyösen a 4es helyzetben van.

Az (I) általános képletben A jelentése előnyösen -CH^-NR¹vagy különösen előnyösen -C(=NH)-NR¹- általános képletű csoport. Az A szubsztituensnek egy másik különösen előnyös jelentése -O-CO-NR¹- általános képletű csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben, és különösen az (IC) és az (IB) általános képletű vegyületekben az R¹ szubsztituensek előnyös jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, arilcsoport vagy -(CH₂)_y-G általános képletű csoport, amelyben G jelentése piridilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy rövid szénláncú polihalogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és y értéke 1 vagy 2. Az egyik R¹ szubsztituens jelentése előnyösen hidrogénatom, 2-fenil-etil-, 4-klór-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil- és 4-piridil-metil-csoport, különösen előnyösen 4-klór-benzil-csoport; bármely továbΊ bi jelen lévő R szubsztituens jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.

Az előnyös (I) vagy (IC) általános képletű vegyületek a következők (a vegyületek számozása azonos az előállítási példákban alkalmazott számozással, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek a példákban sók, például dihidrokloridok):

4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamidin (17. számú vegyület);

3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin (10. számú vegyület);

···· ···· ·«

-114-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil-amin (21. számú vegyület);

3- [2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamidin (16. számú vegyület);

4- [(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin (9. számú vegyület);

N-(4-klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin (6. számú vegyület);

N-(4-klór-benzil)-3-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-propánsavamidin (27. számú vegyület);

N-[4-(trifluor-metil)-benzil]-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin (6b. számú vegyület);

N- (4-metoxi-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin (6a. számú vegyület);

N- (2-fenil-etil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin (6d. számú vegyület);

N- (4-klór-benzil)-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidin (29. számú vegyület);

N- [(4-piridil)-metil]-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin (6c. számú vegyület);

—[(lB-imidazol-4-il)-metil]-N- (4-klór-benzil)-benzamid (33. számú vegyület);

(4-klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát (43. számú vegyület);

— [ 4—{[(4-klór-benzil)-oxi]-metil}-benzil]-IH-imidazol (36. számú vegyület);

{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-4-klór-benzoát (40. számú vegyület);

0—{4-[ (lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-N- (4-klór-fenil)-karbamát (38. számú vegyület); és

- 12 *· «··· ···· ·· ·· « · · · · · · • · 4 ··· ·· » · ·····* ···· · ·· ·* * *

4-klór-ZV-{4-[ (lff-imidazol-4-il) -metil] -benzil} -ben z amid (31. számú vegyület).

Különösen értékesek a következő, találmány szerinti vegyületek:

N- (4-klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid;

N-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamid;

N-benzil-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid;

N- (4-klór-benzil) -3- [ (lH-imidazol-4-il) -metil] -benzamid;

N- (4-klór-benzil)-4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamid;

N-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamid;

(4-klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát;

[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-[2-(1 A-imidazol-4-il)-etil]-benzoát;

benzil-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát;

(4-klór-benzil)-3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát;

(4-klór-benzil)-4-[2-(lff-imidazol-4-il)-etil]-benzoát;

[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát;

4-[4-{[(4-klór-benzil)-oxi]-metil}-benzil]-lH-imidazol;

4-{2-[4-{2-[(4-klór-benzil)-oxi]-etil}-fenil]-etil}-1H-imidazol;

4-{4-[(benzil-oxi)-metil]-benzil}-lB-imidazol;

- [3-{ [(4-klór-benzil)-oxi]-metil}-benzil]-lA-imidazol;

4-{2-[4-{ [ (4-klór-benzil)-oxi]-metil}-fenil]-etil}-1H-imidazol;

4-[4-{2-[(4-klór-benzil)-oxi]-etil}-benzil]-1H-írnidazol;

{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-4-klór-benzoát;

- 13 • R ········ · · *· · · · * * * « · ··· ·“ » · ····«· Λ··· · ·· *·· [2-{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-etil]-4-klór-benzoát;

{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-benzoát;

{3 —[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-4-klór-benzoát ;

[2 —{4 —[(l/T-imidazol-4-il)-metil]-fenil]-etil]-4-klór-benzoát;

{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzil} - 4-klór-benzoát;

0-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-N-(4-klór-fenil) -karbamát;

0-[2-{4-[2-(lU-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-etil]-W-(4-klór-fenil)-karbamát;

0- { 4- [ (líf-imidazol-4-il) -metil] -benzil}-N-fenil-karbamát;

0-{3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-N-(4-klór-fenil)-karbamát;

[2-{4-[(lB-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-etil]-N- (4-klór-fenil)-karbamát;

{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzil}-N-(4-klór-fenil)-karbamát;

W- (4-klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzárnidin;

N- (4-klór-benzil)-{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-acetamidin;

W-benzil-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

N- (4-klór-benzil) -3 - [ (líf-imidazol-4-il) -metil] -benzárnidin;

N-(4-klór-benzil)-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidin;

N- (4-klór-benzil)-4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamidin;

4-klór-N-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-benzamid;

4-klór-W-[2 —{4 —[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-etil]-benzamid;

- 14 Ν- {4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-benzamid;

4-klór-N- {3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-benzamid;

4-klór-N-[2-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-etil]-benzamid;

4-klór-N-{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzil]-benzamid;

4- [ (lH-imidazol-4-il) -metil] -N- (4-metoxi-benzil) -benzamidin;

4-[(lB-imidazol-4-il)-metil]-N- [4-(trifluor-metil)-benzil]-benzamidin;

4-[(lF-imidazol-4-il)-metil]-N- [(4-piridil)-metil]-benzamidin;

—[(lA-imidazol-4-il)-metil]-N- (2-fenil-etil)-benzamidin;

N-(2-fenil-etil)—{4 —[2 —(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-acetamidin;

3- [(lH-imidazol-4-il)-metil]-N- (2-fenil-etil)-benzamidin;

N- (2-fenil-etil) — { 4 — [ (lN-imidazol-4-il) -metil ] -fenil·}-acetamidin;

- [2 - (lH-imidazol-4-il)-etil]-N- (2-fenil-etil)-benzamidin;

4- [(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

3- [2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamidin;

4- [2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamidin;

4-[(líT-imidazol-4-il)-metil]-benzil-amin;

0- [2-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-etil]-N-(4-klór-benzil)-N-metil-karbamát;

0-[2-{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-etil]-N-(4-klór-benzil)-N-metil-karbamát;

0—[2-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-etil]-N-benzil-N-metil-karbamát;

• · · • · · • · · · • · · · · * *

-150-[2-{3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-etil]-N-(4-klór-benzil)-N-metil-karbamát;

0-[2-{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-etil]-N-(4-klór-benzil)-karbamát;

0- [2-(4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-etil]-N-(4-klór-benzil)-karbamát;

[2-{4-[(lB-imidazol-4-il)-metil]-fenil]-etilj-(4-klór-fenil) -acetát;

[2-{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil]-etil]-(4-klór-fenil)-acetát;

[2 — { 4 — [ (lff-imidazol-4-il) -metil ] -fenil}-etil]-fenil-acetát;

[2-{3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-etil]-(4-klór-fenil)-acetát;

Ν'-(4-klór-benz i1)-N- {4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-N,N'-dimetil-karbamid;

Ν’- (4-klór-benzil) -N- [2- {4- [2- (ltf-imidazol-4-il) -etil ] -fenil} -etil] -A^N'-dimetil-karbamid;

N'-benzil-N-{4-[ (lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}- N, Ν'-dimetil-karbamid;

Ν'-(4-klór-benzil)-N-{3-[(lfí-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-N, N'-dimetil-karbamid;

Ν'-(4-klór-benzil)-N- [2-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-etil]-Ν,Ν'-dimetil-karbamid;

Ν'-(4-klór-benzil)-W-{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzil}-N, N '-dimetil-karbamid;

N-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-N-metil-(4-klór-fenil)-acetamid;

···· ····

-16Ν- [2-{4-[2-(lJí-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-etil]-AT-meti 1-(4-klór-fenil)-acetamid;

N- { 4- [ (lH-imidazol-4-il) -metil ] -benzil} -ΛΤ-metil-f enil-acetamid;

AT— { 3 — [ (lH-imidazol-4-il) -metil] -benzil}-N-metil - (4-klór-fenil)-acetamid;

N- [2-(4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-etil] -W-metil-(4-klór-fenil)-acetamid;

N- ( 4- [2 - (lff-imidazol-4-il) -etil ] -benzil} -AT-metil - (4-klór-fenil)-acetamid;

(4-klór-benzil) - { 4- [ (lff-imidazol-4-il) -metil ] -fenil}-acetát;

(4-klór-benzil)-3-{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-propionát;

benzil-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetát;

(4-klór-benzil)-{3-[(lH-imidazol-4-i1)-metil]-fenil}-acetát;

(4-klór-benzil) — 3 — { 4 — [ (lff-imidazol-4-il) -metil ] - fenil} -propionát;

(4-klór-benzil)-{4-[2-(lff-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-acetát;

4-[4 —{[(3-klór-benzil)-oxi]-metil}-benzil]-ΙΉ-imidazol;

N- (4-klór-benzil)-N-metil-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidin;

N- (4-klór-benzil)-N-metil-3-{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-propánsavamidin;

AT-benzil-N-metil- {4- [ (lH-imidazol-4-il) -metil ] - fenil} -acetamidin;

N- (4-klór-benzil)-W-metil-{3-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidin;

N- (4-klór-benzil)-N-metil-3-{4 —[(lH-imidazol-4-il)-metil]• · • · · · · · · • · · · · · ·· • · *····· ···· · ·· · · ··

- 17 -fenil}-propánsavamidin;

N-(4-klór-benzil)-N-metil-[4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-acetamidin;

N- (4-klór-benzil)-3-{4-[2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-fenil}-propánsavamidin;

N-benzil-{4 - [ (lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidin;

N- (4-klór-benzil) — { 3 — [ (l.fí-imidazol-4-il) -metil ] - fenil} -acetamidin; és

N-(4-klór-benzil)-3-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-propánsavamidin.

A találmány szerinti vegyületek H3-receptor antagonisták.

Mint ilyenek felhasználhatók különféle allergiás, gyulladásos, gasztrointesztinális traktusbeli vagy cardiovascularis betegségek kezelésére. Ezenkívül központi idegrendszeri aktivitással is rendelkeznek a találmány szerinti vegyületek, igy felhasználhatók az alvás szabályozására, görcsoldókként, a felismerési képesség fokozására, depresszióellenes szerekként, a hypothalamohypophysealis szekréció regulátoraiként stb.

A találmány kiterjed az olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek egy gyógyszerészeti hordozóval vagy vivőanyaggal kombinálva hatóanyagként egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet (vagy sóját vagy tautomerét), különösen egy (IC) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A találmány továbbá eljárásokat ismertet gyulladás, allergia, gasztrointesztinális betegségek, cardiovascularis betegségek vagy központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére, amelyek során egy ilyen betegségben szenvedő betegnek beadjuk

- 18 egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület (vagy sójának vagy tautomerének) hatásos mennyiségét.

A végtermékek előállítása

Az (I) általános képletű vegyületeket standard módszerekkel állíthatjuk elő. Az alábbiakban bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas jellegzetes eljárásokat, amelyekben a szubsztituensek jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben meghatározott (hacsak másképpen nem jelöljük), és Φ jelentése fenilcsoport; a jobb áttekinthetőség érdekében a reakcióvázlatokbo1 elhagytuk az R“ szubsztituenst, azonban ennek hiánya nem befolyásolja a kémiai reakciók végbemenetelét. Az adott esetben választott eljárás sehol nem okozhat a molekulában lényeges bomlást; például egy védőcsoport hidrogenolízis útján történő eltávolítása nem eredményezheti egy lényeges benzilcsoport elvesztését. Az A-E. eljárások az (IC) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat mutatják be.

A. Egy olyan (IC) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X jelentése iminocsoport, egy (II) általános képletű amid-oximot — amelynek képletében

Z¹ jelentése ^-(CH2)_m~ általános képletű csoport, vagy ha m értéke 2 vagy 3, ennek dehidroszármazéka, és

Z jelentése -(CH₂)_n- általános képletű csoport, vagy ha n értéke 2 vagy 3, ennek dehidroszármazéka — (vagy egy savaddiciós sóját) redukáljuk. A redukciót például • · ···· ···· • · • · «

• · • · inért oldószerben végzett katalitikus hidrogénezéssel, például ródium/aluminium-oxid, palládium/szén, de különösen Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hajthatju végre; az oldószer előnyösen egy rövid szénláncú alifás alkohol. [Az olyan (II) általános képletü vegyület dehidroszármazéka, amelyben m és/vagy n értéke 2 vagy 3, az imidazolgyűrű és a fenilgyűrű közötti, valamint a fenilgyűrű és -C(=NOH)NR¹2 általános képletü csoport közötti szénláncban kettős kötéssel rendelkezik; ezt a kettőst kötést a -C(=NOH)NR¹2 általános képletü csoport redukciójával egyidejűleg redukáljuk.)

B. Egy (III) általános képletü vegyületből — amelynek képletében Pg jelentése védőcsoport — eltávolítjuk a védőcsoportot. A védőcsoport előnyösen olyan, amely hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítható, például tritilcsoport [ (C₆H₅)₃C-] , amelyet előnyösen egy vizes szerves oldószerben végzett hidrolízissel távolíthatunk el. A hidrolízist például egy vizes, vízzel elegyedő szerves oldószerben, így egy rövid szénláncú alkalnolban, különösen metanolban vagy etanolban, egy ásványi sav alkalmazásával hajthatjuk végre. Egyéb alkalmazható védőcsoportok és eltávolítási eljárásuk: terc-butoxi-karbonil-csoport (tBOC), amelyet savval vagy hidrazinnal, ammóniával és egy rövid szénláncú alifás alkohollal, például metanollal vagy etanollal távolíthatunk el; 2-[tri(rövid szénláncú alkil)-szilil]-etoxi-metil-csoportok, különösen 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-csoport (SEM), amelyek eltávolítását savval vagy fluoridionnal végezhetjük; valamint diszubsztituált amino-szulfonil-csoport, különösen dimetil-amino-szulfonil-csoport, amelyet ♦ · · ···· ····

- 20 savval vagy bázissal távolíthatunk el.

C. Egy olyan (IC) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X jelentése iminocsoport, egy (IIIA) általános képletű kationt — amelynek képletében m és n értéke a fentiekben meghatározott,

Pg jelentése hidrogénatom vagy előnyösen egy védőcsoport, például dimetil-amino-szulfonil-csoport, és

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, különösen metilvagy etilcsoport — tartalmazó imidátsót egy NHR¹ ₂ általános képletű aminnal — amelyben az R¹ szubsztituensek jelentése azonosan vagy egymástól eltérően a fentiekben meghatározott — reagáltatunk Pinner eljárása [Pinner, Die Imidoáther und ihre Derivate, R. Oppenheim, Berlin (1892)] szerint (ha Pg jelentése előnyösen hidrogénatom) , illetve ennek Dox által módosított változata szerint [Dox, Org. Synth., Coll. Vol. 1, 5 (1941)]. A (IIIA) általános képletű kation anionja például metoszulfát- vagy tetrafluoro-borát-ion [Weintraub et al., J. Org. Chem., 33 (4), 1679-1681 (1968)] lehet, de legelőnyösebben egy halogenidion, például kloridion.

D. Egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X jelentése iminocsoport, egy (IV) általános képletű nitrilt egy ammóniumsóval reagáltatunk, vagy olyan (IC) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X két hidrogénatomot jelent, a (IV) általános képletű nitrilt redukáljuk. Ezekkel az eljárásokkal olyan (IC) általa- • · · ·· • · · · · ···· · ·· ·

- 21 nos képletü vegyületeket nyerünk, amelyekben mindkét R¹ szub1 2 sztituens jelentése hidrogénatom. Ha Z es Z nem tartalmaz kettős kötést, a redukciót előnyösen litium-alumínium-hidriddel végezhetjük, illetve ha Z és Z kettős kötés(ek)et tartalmaz, például Raney-nikkel vagy hidrogén-[hexakloro-platinát(IV)] alkalmazásával végzett katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre.

E. Egy olyan (IC) általános képletü vegyület előállítására, amelynek képletében X két hidrogénatomot jelent, egy (IVA) általános képletü aldehidet — amelynek képletében Pg jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport — inért oldószerben egy redukálószerrel reagáltatunk. A redukálószer például hidrogén/Raney-nikkel rendszer vagy nátrium-[ciano-trihidrido-borát] (1—) lehet. A redukció után a jelen lévő Pg védőcsoportot például a B. eljárásban ismertetett eljárások alkalmazásával eltávolíthatjuk.

A fenti eljárások mindegyikében azokat a reaktív vagy funkciós csoportokat, amelyek az eljárás során megváltozhatnak (vagy amelyek a vegyületek bomlását okozhatják), védeni kell, mégpedig olyan védőcsoportokkal, amelyek az eljárás végrehajtása után egyszerűen eltávolíthatók. (Ilyen védendő csoport lehet — egyebek mellett — például a G jelentésében előforduló hidroxicsoport.) A védőcsoportok és eltávolítási lehetőségeik a szakterületen jól ismertek, illetve a szokásos kézikönyvenkben megtalálhatók [lásd például: Protective Groups in Organic Synthesis, Green and Wuts (2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc.,

1991)] .

- 22 A kiindulási anyagok és a köztitermékek előállítása

Az A., B., C., D. és E. eljárásban alkalmazott kiindulási anyagokat az alábbiakban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyekben: Y jelentése egy -(CH₂)n-CX-NR¹ általános képletű csoporttá átalakítható csoport, például cianocsoport, vagy ο egy -Z -CN általános képletű csoporttá konvertálható csoport; M i ⁹ és Y az alábbi 1. táblázatban meghatározott; valamint Z , Z“,

Pg és Pg jelentése a fentiekben meghatározott; kivéve, ha Y¹ egy kétvegyértékű csoportot jelent, mert ekkor ennek kompenzálására hiányzik egy hidrogénatom a Z¹ csoport azon szénatomjáról, amelyhez az Y¹ csoport kapcsolódik; valamint ha az Y¹ szubsztituens egy szénatomot tartalmaz, akkor a Z¹ csoport egygyel kevesebb szénatommal rendelkezik.

A (VII) általános képletű kiindulási anyagok előállításához egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciókörülményeket a következő táblázatban foglaljuk össze, ahol OTs jelentése p-toluolszulfonil-oxi-csoport, TCDI jelentése tiokarbonil-diimidazol, és AIBN jelentése 2,2'-azo-bisz(2-metil-propiononitril).

1. táblázat

M	Y1	Oldószer	Hőmérséklet	Megj egyzés
MgBr, Cul	I, Br, OTs	CH2C12 vagy THF	0 °C-tól refluxig
MgBr	=0	CH2C12 vagy THF	0 °C-tól refluxig	A második lépésben a hidroxicsoport redukcióját benzo1/toluoIban, 0 C és ref— luxhőmérséklet között, TCDI, Bu2SnH és AIBN alkalmazásával hajtjuk végre.
MgBr,	C0C1,	CH2C12	0 °C-tól	A második lépésben a karbo-
Cul	CO2alkil	vagy THF	refluxig	nilcsoport redukcióját a Kishner—Wo1ff-redukció körülményei között vagy egy alkán-ditiollal (tioketált képezve) és Raney-nikkellel refluxhőmérsékleten végezzük .

Y (és Ζ ) jelentese a köztitermékekben

Az Y szubsztituens jelentese cianocsoport vagy egy -Z -CN

2 általános képletű csoporttá alakítható -Ζ Y általános képletű csoport, amelyben Z jelentese a fentiekben meghatározott, és

Y egy cianocsoporttá alakítható csoportot jelent; kivéve, ha

Y egy kétvegyértékű csoportot jelent, mert ekkor ennek kompen- zalasára hiányzik egy hidrogénatom a Z csoport azon szénatom2 járói, amelyhez az Y csoport kapcsolódik. Amennyiben az (IC) általános kepletű vegyületben n értéké 0 (azaz amikor Z jelen···· ····

- 24 tése egyszerűen egy kémiai kötés), Y jelentése előnyösen cianocsoport. Ha n értéke 1, 2 vagy 3, az Y csoport kialakítását az [A], [B] és [C] reakcióvázlatok alapján végezhetjük, amelyekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben meghatározott, és Φ jelentése fenilcsoport:

I. ) Ha a (VIIA) általános képletű vegyületben n értéke 1,

Y jelentése előnyösen -CH(OR)₂ általános képletű csoport, amelyben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, vagy a két R csoport együtt etilénvagy trimetiléncsoportot képez. Az [A] reakcióvázlaton látható körülmények között a (VIIA) általános képletű vegyület egy olyan (VIIB) általános képletű vegyületté alakítható át, amelyben Y jelentése formilcsoport. A (VIIB) általános képletű vegyületet ezt követően p-toluolszulfonil-metil-ízocianiddal és kálium-terc-butoxiddal, majd metanollal, vagy pedig kálium-cianiddal és 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonil-hidraziddal reagáltatva olyan (VII) általános képletű vegyületté konvertálhatjuk, amelynek képletében Y jelentése cianocsoport.

II. ) Amennyiben n értéke 2, Y jelentése előnyösen megint -CH(OR)₂ általános képletű csoport, amelyet az I.) eljárásban ismertetett módon átalakítunk formilcsoporttá, majd az így kapott (VIIB) általános képletű vegyületet a [B] reakcióvázlaton látható körülmények között egy (VIIC) általános képletű intermedierré alakítjuk (Y jelentése -CH=CH-CN képletű csoport), ezt követően pedig a (VIIC) általános képletű vegyületet a [B] reakcióvázlat szerint (VIID) általános képletű vegyületté (Y jelentése -CH₂-CH₂-CN képletű csoport) konvertáljuk.

III.) Ha n értéke 3, Y jelentése előnyösen -CH(OR)₂ általános képletű csoport, amelyet a fentieknek megfelelően előbb formilcsoporttá [(VIIB) általános képletű vegyület], majd az utóbbi csoportot a [C] reakcióvázlat szerint -CH₂-CHO képletű csoporttá [(VIIQ) általános képletű vegyület], ezt -CH₂-CH=CH-CN képletű csoporttá [(VIIR) általános képletű vegyület] , amelyet végül -CH₂CH₂CH₂-CN képletű csoporttá [(VIIS) általános képletű vegyület] alakítunk át.

Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő jodidból ismert eljárásokkal [J. Org. Chem., 56, 5739-5740 (1991)] állíthatjuk elő.

Az E. eljárásban történő felhasználásra szolgáló aldehidek például olyan (VII) és (VIIQ) általános képletű vegyületek, amelyekben Z¹ jelentése ~(CH₂)_m- általános képletű csoport, illetve az ilyen vegyületekből az aldehid-oldallánc meghosszabbításával előállíthatok.

Z¹ jelentése a köztitermékekben

A (VII) általános képletű vegyületeket a [D], [E], [F] , [G], [H], [J], [KJ és [L] reakcióvázlatoknak megfelelően állíthatjuk elő, amelyekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben meghatározott, Φ jelentése fenilcsoport, és Q jelentése szénhidrogéncsoport, előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport, még előnyösebben metil- vagy etilcsoport.

i.) Ha m értéke 1, egy (V) általános képletű N-védett imidazolt — amelynek képletében M jelentése például -MgBr képletű csoport — a [D] reakcióvázlatnak megfelelően egy (VIA) általános képletű, Y csoporttal szubsztituált benzaldehiddel reagál- • 4 *444 4444 4444

4 4 4 4 ·· • · · ··· ·· * 4 ······

4*44 4 »4 444« tathatunk, majd az így nyert (VIIE) általános képletü szubsztituált benzil-alkoholt például a reakcióvázlaton feltüntetett módon redukálhatjuk.

ii. ) Ha m értéke 2, az előállítást az [E] , [F] vagy [G] reakcióvázlat szerint végezhetjük.

iii. ) Amennyiben m értéke 3, a szintézist a [Η], [JJ, [K] vagy [L] reakcióvázlatnak megfelelően hajthatjuk végre.

Az olyan (VII) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése cianocsoport vagy -7V-CN általános képletü csoporttá konvertálható csoport [azaz a fentiekben említett reakcióvázlatokban (VIIA)-(VIIS) általános képlettel, illetve az alábbiakban (VII') és (VII) általános képlettel jelzett vegyületeket] az alábbi I., II. és III. eljárásokkal átalakíthatjuk az A., B., C. vagy D. eljárás kiindulási anyagaivá .

I. Egy (VII’) általános képletü vegyületet átalakítunk egy (IIA) általános képletü vegyületté. A reakciót egy hidroxil-amin-sóval, például hidrokloriddal bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében, inért szerves oldószerben, például etanolban, emelt hőmérsékleten, például refluxhőmérsékleten hajthatjuk végre. A (IIA) általános képletben Pg' jelentése védőcsoport (ha a csoport a reakciókörülmények között stabil), vagy hidrogénatom (ha a védőcsoport az adott reakciókörülmények között lehasad, amilyen például a tritilcsoport).

II. Egy (VII') általános képletü vegyületet átalakítunk egy (IIIB) általános képletü amidinné. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (VII') általános képletü vegyületet inért szerves ·« ··«····· b · · · • · · · · · · « « · ♦·· ·· • · ······ ···« · ·· ·· *·

- 27 oldószerben, előnyösen egy aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, emelt hőmérsékleten, például 50 °C és refluxhőmérséklet között, inért atmoszférában egy R^N-AIR általános képletű szerves alumíniumvegyülettel reagáltatjuk. Az R¹ ₂N-A1R általános képletű szerves alumíniumvegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy R3AI általános képletű trialkil-aluminiumot ugyanabban az oldószerben, mint amiben a főreakciót véΊ I gezzük, inért atmoszférában egy R ₂NH általános kepletu aminnal (vagy hidrokloridsójával) reagáltatunk.

III. Egy (VII) általános képletű vegyületet Pinner-eljárással egy (IIIA) általános képletű kationt tartalmazó imídátsóvá alakítunk át. A reakció végrehajtása során vízmentes hidrogén-klorid-gázt áramoltatunk keresztül a nitrilnek egy rövid szénláncú alifás alkohollal, előnyösen etanollal vagy metanollal készített oldatán.

Az A., C. D. vagy E. eljárásban a visszamaradó védőcsoportokat például a B. eljárásban ismertetett módszerek alkalmazásával távolíthatjuk el.

További vegyületek előállítása

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése -0-C0-, -0- vagy -C0-0- képletű csoport,

-0-C0-NR¹-, -NR¹-C0-NR¹-, -NR¹-C0- vagy -CO-NR¹- általános képletű csoport, egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelyben a molekula (a) általános képletű bal oldali részét a molekula további, az R¹ csoportot tartalmazó részét biztosító vegyülethez kapcsoljuk. Az ilyen vegyületek előállítására irányuló elj.árá• · ···· ··»· * ·

- 28 sok egyedi példáit az alábbiakban ismertetjük.

1. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében A jelentése -O-CO-NR¹- általános képletű csoport, az [M] reakcióvázlatnak megfelelően úgy végezhetjük, hogy a megfelelő hidroxivegyületet oldószerben egy izocianáttal reagáltatjuk.

Kívánt esetben a további R¹ csoportnak az oldallánc nitrogénatomjára történő bevezetéséhez az így nyert vegyületet ezt követően egy alkilezőszerrel reagáltathatjuk.

A hidroxivegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII') általános képletű cianidot előbb egy alifás alkohollal vagy egy alkoxiddal (például nátrium- vagy kálium-metanoláttal vagy -etanoláttal) reagáltatunk, majd az észterképzés érdekében az így nyert vegyületet egy savval reagáltatjuk. Az észtert ezt követően egy hidrid redukálószerrel, például diizobutil-alumínium-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. Megjegyzendő azonban, hogy ebben az eljárásban a (VII') általános képletű vegyületben lévő Z csoport szénatomjainak száma eggyel növekszik.

2. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése -NR¹-CO-NR¹- általános képletű csoport, az [N] reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy aminszármazékot oldószerben egy megfelelő izocianáttal reagáltatunk. Annak érdekében, hogy az oldalláncban lévő -N(H)csoport nitrogénatomjára egy további R¹ csoportot vezessünk be, az előbbi lépésben nyert vegyületet ezt követően kívánt esetben egy alkilezőszerrel reagáltathatjuk. A kapott termékkeverékeket • · ···· ···· ·· · · • · · · · · • · · ··· ·· • · · · · · · ···· · · · ·· · ·

- 29 ezt követően standard módszerekkel, például kromatográfiás úton választhatjuk szét.

Az aminvegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII') általános képletű cianidot egy hidrid redukálószerrel, például diizobutil-alumínium-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel, illetve katalitikus, például Raney-nikkel vagy palládium/szén katalizátor alkalmazásával végzett hidrogénezéssel redukáljuk.

3. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése -0-C0- képletű csoport vagy -NR¹-CO- általános képletű csoport, az [0] vagy [P] reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy, a fenti 1. vagy 2. eljárásban megadott hidroxi- vagy aminvegyületet oldószerben egy sav reaktív származékával, különösen a savkloriddal reagáltatunk .

4. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyek képletében A jelentése oxigénatom, az [R] reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő hidroxivegyületet (az éterek előállítására alkalmazott Williamson-szintézis szerint) egy halogeniddel reagáltatunk.

5. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése -CO-NR¹- általános képletű csoport, az [S] reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy észtert egy dialkil-alumínium-aminnal, előnyösen egy (CH3)₂A1NR¹ ₂ általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

6. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése -CO-O- képletű csoport, a [T] reakció- ···· ···· • · · · · • · · · · · · • · · · · · · • ·« 9 9 99

- 30 vázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő sav reaktív származékát, előnyösen kloridját bázis, előnyösen egy szerves bázis, például egy tercier amin, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében egy R¹0H általános képletű alkohollal reagáltatjuk.

A savkloridot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat szulfinil-kloriddal reagáltatjuk. A savat pedig úgy nyerhetjük, hogy egy (VII') általános képletű cianodot egy alifás alkohollal és egy alkoxiddal (például nátrium- vagy kálium-metanoláttal vagy -etanoláttal) hidrolizálunk.

A fentiekben említett reakciókat ismert és/vagy a szakirodalomban megtalálható módszerek alkalmazásával hajtjuk végre. További részleteket az előállítási példákban adunk meg.

PÉLDÁK

A következő példák csak a találmány illusztrálására szolgálnak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

1. példa

N-(4-Klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin— —dihidroklorid (6. számú vegyület)

A. a-(l-Tritil-4-imidazolil)-4-ciano-benzil-alkohol (3. számú vegyület)

8,4 ml 3 M dietil-éteres etil-magnézium-bromid-oldathoz nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadtuk 10 g (22,9 mmol) 4-jód-l-tritil-imidazol (1. számú vegyület) [a vegyület előállítását lásd: J. Org. Chem., 56, 5739-5740 (1991) ] • · • · ······ ···· · · ♦ ·· ··

- 31 90 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 3,0 g (22,9 mmol) 4-ciano-benzaldehid (2. számú vegyület) 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket egy éjszakán (körülbelül 18 órán) át kevertettük, majd a reakciót 100 ml félig telített ammónium--klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A szerves fázist elkülönítettük, majd a vizes réteget további 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott 11 g fehér, szilárd anyagot 100 ml metilén-dikloriddal eldörzsöltük, és így 5,5 g mennyiségben nyertük a kívánt anyagot. Az eljárást kétszer megismételve további 1,55 g terméket kaptunk. A szűrletet betöményítettük, majd a maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 85:15 térfogatarányú dietil-éter/aceton oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a kívánt anyag további 1,77 grammos részletét nyertük. Összességében a 3. számú vegyületet 8,82 g mennyiségben (87 2-os kitermeléssel) állítottuk elő.

B. 4-[(l-Tritil-4-imidazolil)-metil]-benzonitril (4. számú vegyület)

6,5 g (14,7 mmol) (3. számú vegyület) és 3,94 g (22,1 mmol) tiokarbonil-diimidazol (TCDI) 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül viszszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 1 g tiokarbonil-diimidazolt, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt köve• · · · · · · · • · ······ ···· · ·· ·· · ·

- 32 tőén a reakciókeveréket betöményítettük, a sötét maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot félig telített ammónium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, és a vizes fázist további kétszer 75 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat előbb vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A kevereket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 7 g mennyiségben (86 3-os kitermeléssel) a megfelelő tio-imidazolidot nyertük.

g (18,15 mmol) tioimidazolid és 0,45 g 2,2'-azo-bisz(2-metil-propiononitril) (AIBN) 200 mi vízmentes toluollal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt lassan, körülbelül 2 óra alatt hozzáadtuk 11,1 g (38,1 mmol) tributil-ón-hidrid 200 ml vízmentes toluollal készített refluxáló oldatához. A keverékhez hozzáadtunk további 0,2 g 2,2'-azo-bisz(2-metil-propiononitril)-t és 3 g tributil-ón-hidridet, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően lehűtöttük szobahőmérsékletre. A keveréket 0,1 M sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményítettük, a maradékként kapott nyers, szilárd anyagot gyorskromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 85:15 térfogatarányú hexán/izopropil-alkohol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredménye• · ········ · · ·· • · · · · · • · ···· ·· • · » · · · · ···« · ·· · · ··

- 33 ként fehér, szilárd anyag formájában és 6,5 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a 4. számú vegyületet.

C. N-(4-Klór-benzil)-4-[(l-tritil-4-imidazolil)-metil]-

-benzamidin (5. számú vegyület)

0,16 g (1,1 mmol) 4-klór-benzil-amin 3 ml toluollal készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtuk 0,55 ml 2 M toluolos trimetil-alumínium-oldat és 5 ml toluol elegyéhez. A keveréket 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 0,213 g (0,5 mmol) 4. számú vegyület 3 ml toluollal készített oldatát, és a reakciókeveréket egy éjszakán át 80 °C hőmérsékleten melegítettük. További két ekvivalens (trimetil-aluminiumból és 4-klór-benzi1-aminból előállított) alumínium-reagenst adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd a reakciót telített, vizes nátrium-szulfát-oldat hozzáadásával leállítottuk. Amikor gáz fejlődött, szilárd nátrium-szulfátot adtunk a keverékhez, amelyet ezt követően szűrtünk. A szűrletet betöményítettük és a maradékot 100 grammos gyorskromatográfiás sziulikagéloszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 92:8 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol (NH₃) oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 230 mg mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük.

D. N-(4-Klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin— —dihidroklorid (6. számú vegyület)

0,51 g (0,9 mmol) 5. számú vegyület 25 ml etanollal készí• · · · · · · • · · · ·· ·· • · ······ ···· « · · · a · ·

- 34 tett oldatához hozzáadtunk 20 ml 1 M sósavoldatot, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után 50 ml vizet adtunk hozzá, és a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük. A vizes réteget dietil-éterrel mostuk, majd vákuum alatt betöményítéttűk. Ennek eredményeként fehér, üvegszerű, szilárd anyag formájában és 0,24 g mennyiségben (67 1-os kitermeléssel) nyertük a 6. számú vegyületet.

2. példa

Az 1. példához hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:

N-(4-metoxi-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin-dihidroklorid (6a. számú vegyület);

N- [4-(trifluor-metil)-benzil]-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin-dihidroklorid (6b. számú vegyület);

N- [ (4-piridil)-metil]-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin-dihidroklorid (6c. számú vegyület);

N- (2-fenil-etil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin— —dihidroklorid (6d. számú vegyület).

3. példa

4-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-benzamidin-dihidroklorid (9. számú vegyület)

A. N-Hidroxi-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin (8. számú vegyület)

0,90 g (13 mmol) hidroxil-amin—hidrokloridot és 0,73 g (13 • · · · · • · · ♦ · · r · · · · · ···· · · · ··

- 35 mmol) kálium-hidroxidot szobahőmérsékleten 5 percen keresztül abszolút etanolban kevertettünk. A keverékhez hozzáadtuk 0,55 g (1,3 mmol) 4. számú vegyület 25 ml abszolút etanollal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük és betöményitettük. A maradékként kapott fehér, szilárd anyagot feloldottuk 0,5 M sósavoldatban, majd az oldatot egy órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük. A keveréket lehűtöttük, szűrtük és dietil-éterrel mostuk. A vizes réteget betöményitettük, és a maradékot gyorskromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 85:15 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol (NH₃) oldószerelegyet alkalmaztunk. A 8. számú vegyületet fehér, szilárd anyag formájában és 0,125 g mennyiségben (44 cos kitermeléssel) nyertük.

B. 4-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-benzamidin—dihidroklorid (9. számú vegyület)

0,12 g (0,56 mmol) 8. számú vegyület és körülbelül 0,1 g nedves Raney-nikkel katalizátor keverékét Parr-készülékben 434 kPa (4,4 kg/cm²; 63 psi) nyomású hidrogénatmoszférában egy éjszakán át szobahőmérsékleten hidrogéneztük. Ezt követően a heterogén keveréket celitrétegen szűrtük keresztül, majd a szűrőréteget etanollal mostuk. Az etanolt rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) alkalmazásával tisztítottuk (RCM 25 χ 10 szilikagélkolonna; elúció 1600:400:0,5 térfogatarányú acetonitril/víz/tömény sósav eleggyel, 3 ml/perc áramlási sebesség mellett). En- 36 nek eredményeként üveges anyag formájában és 0,123 g mennyiségben (81 3-os kitermeléssel) nyertük a 9. számú vegyületet.

4. példa

3-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-benzamidin—dihidroklorid (10. számú vegyület)

A 9. számú vegyület előállításához hasonló módon állítottuk elő a 10. számú vegyületet.

5. példa

3-[2-(lH-Imidazol-4-il)-etil]-benzamidin—dihidroklorid (16. számú vegyület)

A. (3-Ciano-benzil)-trifenil-foszfónium-bromid (12. számú vegyület)

9,8 g (0,05 mól) 3-(bróm-metil)-benzonitrilt és 14,4 g (0,055 mól) trifenil-foszfint összekevertünk 100 ml toluollal, majd a keveréket nitrogénatmoszféra alatt 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Fehér csapadék képződött. A reakciókeveréket lehűtöttük, a szilárd anyagot kiszűrtük, 150 ml toluollal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. A 19,7 g mennyiségben (86 %-os kitermeléssel) nyert fehér, szilárd anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben .

B. 3-[2-(1-Tritil-4-imidazolil)-vinil]-benzonitril (14. számú vegyület)

7,45 g (16,3 mmol) 12. számú vegyület 45 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszféra ···· ···· alatt szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 16,3 ml 1 M tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid-oldatot. A narancssárga szuszpenziót 3 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 5 g (14,8 mmol) l-tritil-4-imidazolkarbaldehid [a vegyület előállítását lásd: Bernabé and Burger, J. Med. Chem., 14, 883-885 (1971)] 45 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígitottuk dietil-éterrel és celitrétegen szűrtük keresztül. A szűrőréteget dietil-éterrel mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. A maradékként kapott szilárd anyagot gyorskromatográfiás szilikagéloszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 5,03 g mennyiségben (78 ?>-os kitermeléssel) nyertük a 14. számú vegyületet.

C. 27-Hidroxi-3- [2- (lH-imidazol-4-il) -etil ] -benzamidin (15. számú vegyület) g (115 mmol) hidroxil-amin—hidroklorid, 6,8 g (121 mmol) kálium-hidroxid és 100 ml etanol keverékét 10 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük. A keverékhez hozzáadtuk 5,03 g (11,5 mmol) 14. számú vegyület 100 ml etanollal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, szűrtük és betöményitettük. A maradékként kapott szilárd anyagot feloldottuk 80 ml 1 M sósavoldatban, majd az oldatot 1,5 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a keveréket szűrtük, a vizes fázist dietil-éterrel mostuk és betöményítettük. A maradékot feloldottuk ammóniatartalmú metanolban, és az oldatot 20 percen keresztül kevertettük. Az oldószert eltávolitottuk, majd a maradékot feloldottuk 80:20 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyben, és az oldatot vízzel mostuk. A vizes réteget ismételten extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményitettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 2,5 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a 15. számú vegyületet.

D. 3-[2-(lH-Imidazol-4-il)-etil]-benzamidin—dihidroklorid (16. számú vegyület)

Parr-készülékben összekevertük 0,46 g (2 mmol) 15. számú vegyület 50 ml etanollal készített oldatát körülbelül 0,5 g nedves Raney-nikkel katalizátorral, majd a keveréket 412 kPa (4,2 kg/cirA; 60 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 20 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a keveréket szűrtük, majd a kiszűrt anyagot etanollal mostuk. A szűrletet betöményitettük, majd a maradékként nyert aranysárga gumit nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) alkalmazásával tisztítottuk (RCM 25 χ 10 szilikagélkolonna; elúció 1600:400:0,5 térfogatarányú acetonitril/viz/tömény sósav eleggyel, 3 ml/perc áramlási sebesség mellett; 254 nm) . Ennek eredményeként üveges anyag formájában és 0,31 g mennyiségben (54 %-os kitermeléssel) nyertük a 16. számú vegyületet.

6. példa

4-[2-(lH-Imidazol-4-il)-etil]-benzamidin—dihidroklorid (17. számú vegyület)

A 16. számú vegyület előállításához hasonló módon állítottuk elő a 17. számú vegyületet.

7. példa

4-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-benzil-amin—dihidroklorid (21. számú vegyület)

A. 4-[(l-Tritil-4-imidazolil)-metil]-benzil-amin

20. számú vegyület)

1,53 g (3,6 mmol) 4. számú vegyületet, körülbelül 1 g Raney-nikkel katalizátort, 50 ml ammóniával telített metanolt és 1,0 g hidrogén-[hexakloro-platinát(IV)] 10 ml vízzel készített oldatának 0, 8 ml-ét összekevertük egy Parr-készülékben, majd a keveréket 412 kPa (4,2 kg/cm²; 60 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 24 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül, majd a szűrőréteget etanollal mostuk. Az etanolt rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk, és a maradékot 200 grammos szilikagéloszlopon gyorskromatografalva tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol (NH₃) oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,31 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a 20. számú vegyületet.

B. 4-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-benzil-amin—dihidroklorid (21, számú vegyület) ···· ····

- 40 1,31 g (3,1 mmol) 20. számú vegyület 30 ml abszolút etanollal készített oldatához hozzáadtunk 20 ml 1 M sósavoldatot, majd a heterogén keveréket 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, szűrtük és betöményítettük. A maradékhoz vizet adtunk, majd az oldatot dietil-éterrel mostuk. A vizes réteget betöményítettük, és így fehér,' szilárd anyag formájában és 0,8 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a 21. számú vegyületet.

8. példa

N-(4-Klór-benzil)-3-{4 -[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-propánsavamidin—dihidroklorid (27. számú vegyület)

A. a-(l-Tritil-4-imidazolil)-4-(dietoxi-metil)-benzil-alkohol (22. számú vegyület)

Az 1. példa A. részében ismertetett eljáráshoz hasonló módon, az 1. számú vegyületből, etil-magnézium-bromidból és 4-(dietoxi-metil)-benzaldehidből metilén-dikloridban 81 2-os kitermeléssel állítottuk elő a 22. számú vegyületet.

B. 4-[(l-Tritil-4-imidazolil)-metil]-benzaldehid-dietil-

-acetál (23. számú vegyület)

Az 1. példa B. részében ismertetett eljáráshoz hasonló módon, a 22. számú vegyületből összesen 36 %-os kitermeléssel állítottuk elő a 23. számú vegyületet.

C. 4-[(l-Tritil-4-imidazolil)-metil]-benzaldehid (24. számú vegyület)

1,37 g (2,73 mmol) 23. számú vegyület 15 ml acetonnal készített oldatához hozzáadtunk 0,15 g Amberlyst-15 gyantát és ·· ········ · · · · • · · · · · · • · · ··· ·· • · ······ ···· · · · ·· · ·

- 41 0,2 ml vizet. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd szűrtük, és a gyantát további 25 ml acetonnal mostuk. A szűrletet vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,03 g mennyiségben (88 1-os kitermeléssel) nyertük a 24. számú vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.

D. 3-{4-[(1-Tritil-4-imidazolil)-metil]-fenil}-akrilnitril (25. számú vegyület)

0,104 g (2,6 mmol) 60 1-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót pentánnal mostunk, majd a nátrium-hidridet 30 ml tétrahidrofuránhoz adtuk, és a szuszpenzióhoz argonatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten cseppenként, 10 perc alatt hozzáadtunk 0,46 g (2,6 mmol) tiszta dietil-(ciano-metil)-foszfonátot. A keveréket 45 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 0,86 g (2 mmol) 24. számú vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 4 órán keresztül kevertettük, majd vízre öntöttük és háromszor 75 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 12 tömegl-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. A maradékként kapott nyers olefint 150 grammos szilikagéloszlopon gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,63 g mennyiségben (70 %-os kitermeléssel) nyertük a 25. számú vegyület transz:císz-izomereinek 7,5:1 tömegarányú keverékét.

···· ··· · • · · · · · · • · · ··· ·· • · ······ ···· · ·· ·· · ·

- 42 Ε. 3-{4-[(1-Tritil-4-imidazolil)-metil]-fenil}-propiononitril (26. számú vegyület)

0,43 g (0,95 mmol) 25. számú vegyület 0,5 ml metanollal és

1,5 ml piridinnel készített oldatához részletekben hozzáadtunk 0,04 g (1,05 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1—)-et. A reakciókeveréket 36 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítettük, majd lehűtöttük és telített, vizes ammónium-klorid-oldatra öntöttük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményí tettük, majd a maradékként kapott sűrű olajat 75 grammos szilikagéloszlopon gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként dietil-étert alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,3 g mennyiségben (70 0-os kitermeléssel) nyertük a 26. számú vegyületet.

F. N-(4-Klór-benzil)-3-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-propánsavamidin—dihidroklorid (27. számú vegyület)

A 26. számú vegyületet az 1. Példa C. és D. részében ismertetett eljárással analóg módon, összesen 36 3-os kitermeléssel alakítottuk át a 27. számú vegyületté.

9. példa

N- (4-Klór-benzil)-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidin—dihidroklorid (29. számú vegyület)

A. 4-[(1-Tritil-4-imidazolil)-metil]-fenil-acetonitril (28. számú vegyület)

6,5 ml 1 M tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid-oldathoz

- 43 ·· ·*······ ·· ·· • · · · · · · • · · ··· ·· • · ······ ··«· · ·· ·« · ·

-40 °C hőmérsékleten hozzáadtuk előbb 0,66 g (3,4 mmol) tozil-metil-izocianid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 1,31 g (3,1 mmol) 24. számú vegyület 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 10 ml metanolt adtunk hozzá, és 20 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a keveréket szobahőmérsékletre hűtöttük és az oldószert nitrogénáram alatt eltávolitottuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot 10 ml víz és 0,4 ml ecetsav elegyével mostuk., A vizes fázist metilén-dikloriddal extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet bepároltuk, majd a maradékot gyorsoszlopon kromatografalva tisztítottuk, amelynek során eluensként 85:15 térfogatarányú hexán,/izopropil-alkohol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,55 g mennyiségben (40 >-os kitermeléssel) nyertük a

28. számú vegyületet.

B. N- (4-Klór-benzil)-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidin—dihidroklorid (29. számú vegyület)

A 28. számú vegyületet az 1. Példa C. és D. részében ismertetett eljárással analóg módon alakítottuk át a 29. számú vegyületté.

10. példa

4-Klór-Ν’-{4- [ (lfí-imidazol-4-il) -metil ] -benzil} -benzamid— —hidroklorid (31. számú vegyület) • · • · ···· ·«·· ·· • · · · · * · • · · ··· ·· • · ······ ···· · ·· · · · ·

A. 4-Klór-N-{4 -[(1-tritil-4-imidazolil)-metil]-benzil}-

-benzamid (30. számú vegyület)

0,43 g (1,0 mmol) 20. számú vegyület 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtuk 0,25 g (2,5 mmol) desztillált trietil-amint. Az oldatot jeges vízfürdőben lehűtöttük, majd lassan, 25 perc alatt hozzáadtunk 0,19 g (1,1 mmol) 4-klór-benzoil-kloridot. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd jeges vízre öntöttük, és a keveréket kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet betöményitettük, és a maradékként kapott fehér, szilárd anyagot szilikagéloszlopon gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol (NH₃) oldószerelegyet alkalmaztunk. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában és 0,55 g mennyiségben (97 S-os kitermeléssel) nyertük a 30. számú vegyületet.

B. 4-Klór-N-{4-[(lfí-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-benzamid— —hidroklorid (31. számú vegyület)

A 30. számú vegyületet az 1. Példa D. részében ismertetett eljárással analóg módon alakítottuk át a 31. számú vegyületté.

11. példa

4-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-N-(4-klór-benzil)-benzamid— —hidroklorid (33. számú vegyület)

A. Etil-4-[(1-tritil-4-imidazolil)-metil]-benzoát g (7,1 mmol) 4. számú vegyület, 7,5 ml 2 M vizes nátri- 45 ·· *··· ···· ·· ·· • · · · · * · • · ···· ·· • · ······ ···· · ♦ · ·· ·· um-hidroxid-oldat és 35 ml etanol keverékét 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd betöményítettük. A maradékként kapott pasztához 50 ml etanolt adtunk, majd a keveréket ismételten betöményítettük. Ezt a lépést toluollal is megismételtük. A maradékhoz 30 ml etanolt és 3 ml kénsavat adtunk, majd a keveréket 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, és 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal a pH értékét 8-ra állítottuk be. Vizet adtunk hozzá, majd a vizes keveréket négyszer 35 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és betöményítettük. A nyers terméket feloldottuk 60 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz 1,96 ml trietil-amint és 2,34 g tritil-kloridot adtunk. A reakciókeveréket 4 órán keresztül kevertettük, hozzáadtunk 100 ml metilén-dikloridot, majd a keveréket vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, a szerves fázist szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket gyorsoszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként dietil-étert alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,9 g mennyiségben (57 3-os kitermeléssel) nyertük a 32. számú vegyületet.

B. 4-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-N- (4-klór-benzil)-benzamid— —hidroklorid (33. számú vegyület)

A 32. számú vegyületet az 1. Példa C. és D. részében ismertetett eljárással analóg módon alakítottuk át a 33. számú vegyületté.

• · · · ·· ·»·· · «· ·· ·»

12. példa

4-[4-{[(4-Klór-benzil)-oxi]-metil}-benzil]-lH-imidazol— —hidroklorid (36. számú vegyület)

A. 4-[(l-Tritil-4-imidazolil)-metil]-benzil-alkohol (34. számú vegyület) g (2,1 mmol) 32. számú vegyület 14 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként, 3 perc alatt diizobutil-aluminium-hidridet adtunk. A reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd a reakciót 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával leállítottuk. A keveréket 60 ml dietil-éterre öntöttük, majd 1,5 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1,5 ml vizet adtunk hozzá. Tízperces keverés után a zavaros keveréket vízzel mostuk. A vizes fázist 25 ml dietil-éterrel extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A nyers terméket gyorsoszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként dietil-étert alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,84 g mennyiségben (93 %-os kitermeléssel) nyertük a 34. számú vegyületet.

B. 4-[4-{[(4-Klór-benzil)-oxi]-metil}-benzil]-1-tritil-

-imidazol (35. számú vegyület)

0,26 g (0,6 mmol) 34. számú vegyület 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,032 g (0,8 mmol) 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. A keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 20 percen keresztül kevertettük. Ezt követően a szuszpen···· ···· »· • · * ··· ·· • · ·····» β«· · · β · ·· * ·

- 47 ziót visszahűtöttük Ο °C hőmérsékletre, majd 0,12 g (0,6 mmol)

4-klór-benzil-bromidot adtunk hozzá. A reakciókeveréket lassan szobahőmérsékletre melegítettük, majd egy éjszakán át kevertettük. További 0,008 g nátrium-hidridet és 0,041 g 4-klór-benzil-bromidot adtunk hozzá és a reakciókeveréket újabb 6 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk dietil-éterrel, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A nyers terméket gyorsoszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,15 g mennyiségben (46 1-os kitermeléssel) nyertük a 35. számú vegyületet.

C. 4-[4-{[(4-Klór-benzil)-oxi]-metil}-benzil]-lH-imidazol— —hidroklorid (36. számú vegyület)

A 35. számú vegyületet az 1. Példa D. részében ismertetett eljárással analóg módon alakítottuk át a 36. számú vegyületté.

13. példa

Q-{4-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-benzil}-y- (4-klór-fenil)-karbamát—hidroklorid (38. számú vegyület)

A. O-{4-[(l-Tritil-4-imidazolil)-metil]-benzil}-N-(4-klór-fenil)-karbamát (37. számú vegyület)

0,26 g (0,6 mmol) 34. számú vegyület 4 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadtunk 0,1 g (0,66 mmol) 4-klór-fenil-izocianátot. Amikor a vé·· ···· ···· ·· • · « · · · · • « * w · · <* ·

V » ·«···<

···· · ·· s»· ··

- 48 konyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtatószer: dietil-éter) szerint a reakció teljessé vált, a piridint csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk 50 ml metilén-dikloridban, az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményitettük. A maradékot gyorsoszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 80:20 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,15 g mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük a 37. számú vegyületet.

C. O-{4-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-benzil}-N- (4-klór-fenil)-karbamát—hidroklorid (38. számú vegyület)

A 37. számú vegyületet az 1. Példa D. részében ismertetett eljárással analóg módon alakítottuk át a 38. számú vegyületté.

14. példa {4-[(lfí-Imidazol-4-il)-metil]-benzil}-4-klór-benzoát— —hidroklorid (40. számú vegyület)

A. {4-[(l-Tritil-4-imidazolil)-metil]-benzil}-4-klór-benzoát (39. számú vegyület)

0,26 g (0,6 mmol) 34. számú vegyület és 0,15 g (1,5 mmol) trietil-amin 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten lassan, 20 perc alatt hozzáadtunk 0,12 g (0,66 mmol) 4-klór-benzoil-kloridot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd meghígítottuk 30 ml dietil-éterrel és 20 ml félig telített, vizes nátrium-hidrogén···· ····

- 49 -karbonát-oldatra öntöttük. A szerves fázist elkülönítettük, és a vizes fázist 25 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményitettük. A maradékként kapott habot gyorsoszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 80:20 térfogatarányú dietil-éter/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,22 g mennyiségben (64 1-os kitermeléssel) nyertük a 39. számú vegyületet.

B. {4- [(lfí-Imidazol-4-il)-metil]-benzil}-4-klór-benzoát— —hidroklorid (40. számú vegyület)

A 39. számú vegyületet az 1. Példa D. részében ismertetett eljárással analóg módon alakítottuk át a 40. számú vegyületté.

15. példa (4-Klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát— —hidroklorid (43. számú vegyület)

A. 4-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-benzoesav—hidroklorid (41. számú vegyület) g (2,4 mmol) 4. számú vegyület, 5 ml etanol és 5 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat szuszpenzióját 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot 25 ml 1 M sósavoldatban szuszpendáltuk és 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után a fel nem oldódott szilárd anyagot kiszűrtük, majd a vizes szűrletet betöményitettük. A maradékként kapott szilárd anyagot tisztítás • · ······«· ·· ·· • · · · · · • · · · · · ·· • · · · · · · ···· · ♦ * ·· · ·

- 50 nélkül használtuk fel a következő lépésben.

B. 4-[(lH-Imidazol-4-il)-metil]-benzoil-klorid—hidroklorid (40. számú vegyület)

Az A. részben kapott maradékot 20 ml szulfinil-kloridban szuszpendáltuk, majd a szuszpenziót 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A szulfinil-klorid feleslegét csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, majd a maradékot toluol azeotróp eltávolításával szárítottuk. Az így nyert sárga, szilárd anyagot további tisztítás nélkül, közvetlenül használtuk fel a következő lépésben.

C. (4-Klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzoát— —hidroklorid (43. számú vegyület)

A B. részben nyert savkloridot 15 ml vízmentes metilén-dikloridban szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,71 g (5 mmol) 4-klór-benzil-alkoholt és 1,01 g (10 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd 24 órán keresztül kevertettük. Hozzáadtunk 50 ml metilén-dikloridot, majd a szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szartuk és betöményítettük. A maradékként kapott aranysárga olajat gyorsoszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 97:3 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol (NH₃) oldószerelegyet alkalmaztunk. 0,36 g mennyiségben (a 4. számú vegyületre vonatkoztatva 46 %-os kitermeléssel) egy fehér, szilárd anyagot nyertünk, amelyet feloldottunk 10 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml • ·· · ····

- 51 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az oldószert vízmentes argonáram alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,4 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a 43. számú vegyületet.

Analóg módon további vegyületeket állíthatunk elő, köztük az alábbi származékokat:

N-(4-klór-benzil)-2-fluor-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

N-(4-klór-benzil)-2-klór-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

N- (4-klór-benzil)-{3-metil-4-[(lH-imidazol-4-ii)-metil]fenil}-acetárnidin;

N- (4-klór-benzil)-{2-(1-propenil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidin;

N- (4-klór-benzil)-3-(trifluor-metil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

N- (4-klór-benzil) - {2- (1-propinil) - 4- [ (lff-imidazol-4-il) -metil]-fenil}-acetamidin;

N-(4-klór-benzil)-3-metoxi-4-[(lH-imidazol-4--il)-metil]-benzamidin;

N- (4-klór-benzil) - {2- (dimetil-amino) -4 - [ (líí-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidin; és

N- (4-klór-benzil)-3-(metil-tio)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin.

···· ···· • · · · · · · • · ···· ·· « · ······ • · · · · · · · * · ·

2. táblázat

A példákban előállított találmány szerinti vegyületek tömegspektrális adatai

Vegyület- szám	Tömegspektrum	Vegyület- szám	Törnegspektrum
6.	számított: talált:	325,1220 325,1231	21.	számított: talált:	187,1109 187,1122
6a.	számított:	320,1637	27 .	számított:	352,1455
	talált;	320, 1620		talált:	352,1476
6b.	számított:	358,1404	29.	számított:	338,1298
	talált:	358,1411		talált:	338,1314
6c.	számított:	291,1484	31 .	számi tott:	326, 1060
	talált:	291,1500		talált:	326,1059
6d.	számított:	304,1688	33 .	számított:	326,1060
	talált:	304,1702		talált:	326, 1059
9.	számított:	200,1062	36.	számított:	313,1108
	talált:	200,1074		talált:	313,1108
10.	számított:	201, 1140	38 .	számított:	342,1009
	talált:	201,1152		talált:	342,0998
16.	számított:	215,1297	40.	számított:	327,0900
	talált:	215,1305		talált:	327,0891
17 .	számított:	215,1297	43.	számított:	327,0900
	talált:	215,1292		talált:	327,0897

• · ···· ···· ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· • · ···«·· ···· · ·· ·· ··

- 53 H3-receptor kötés

H3-receptor kötési vizsgálat

Az ebben a kísérlet alkalmazott H3-receptorok tengerimalacagyból származtak. Az állatok 400-600 g testtömegűek voltak. Az agyszövetet 50 mM Tris oldatban (pH 7,5) Polytron alkalmazásával homogenizáltuk. A homogenizáló pufferben a szövet végső koncentrációja 10 vegyes! volt. A szövetdarabok és töredékek eltávolítása érdekében a homogenizátumokat 10 percen keresztül 1000 x g érték mellett centrifugáltuk. A membránok szedimentációja céljából az így nyert felülúszókat 20 percen keresztül 50 000 x g érték mellett centrifugáltuk. A kiülepedett membránokat ezt követően a homogenizáló pufferrel háromszor mostuk, amelynek során minden alkalommal 20 perces 50 000 χ g centrifugálást végeztünk. A membránokat lefagyasztottuk és a felhasználásig -70 °C hőmérsékleten tároltuk.

A tesztelt vegyületeket feloldottuk dimetil-szulfoxidban, majd az oldatokat a kötési pufferben [50 mM Tris (pH 7,5)] 2 gg/ml végkoncentrációra hígítottuk (a meghígított oldatok 0,1 1 dimetil-szulfoxidot tartalmaztak). Ezt követően a membránokat 400 μg protein mennyiségben bemértük a reakciócsövekbe. A reakciót 3 nM [³H]R-a-metil-hisztamin (8,8 Ci/mmol) vagy 3 nM [³H]A^-metil-hisztamin (80 Ci/mmol) hozzáadásával indítottuk meg, majd 30 perces 30 °C hőmérsékleten végzett inkubálással folytattuk. A kötött ligandot szűréssel elválasztottuk a nemkötött ligandtól, majd folyadékszcintillációs spektrometria segítségével meghatároztuk a membránokhoz kötött radioaktív ligand menynyiségét. Az összes inkubálást duplikálva hajtottuk végre; a • · • · standard hiba mindig 10 %-nál kisebb volt. A (μΜ) meghatározásához sorozathígításba vittük azokat a vegyületeket, amelyek %-nál nagyobb mértékben gátolták a radioaktív ligandumnak a receptorhoz történő fajlagos kötődését. Az eredményeket a 3. és a 4. táblázatban foglaljuk össze.

3. táblázat

Kj_ (μΜ) értékek

Vegyületszám	Ki (μΜ)	Vegyület- szám	Ki (μΜ)	Vegyülets zám	Ki (μΜ)
6.	0,0140	9.	0,038	21.	0, 078
6a.	0,56	10 .	0, 31	27 .	0, 18
6b.	0, 14	16.	0,22	29.	0,0072
6d.	0,45	17 .	0, 17	3 8 .	0, 024

4. táblázat

A radioaktív ligand kötődésének gátlása

Vegyület- szám	%-os gátlás 2 μg/ml-nél	Vegyület- szám	%-os gátlás 2 μg/ml·-nél
6c.	48	36.	6-87
30.	61	40 .	10
33.	61	43.	16-78

• · · · ···· • · · · · · ·· • · ······ • ·· · « ·· ·· ··

- 55 A fenti eredmények és a technika állásából ismert vegyületekről a korábbiakban közölt információk alapján igen valószínű, hogy a találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók a gyulladás, az allergia, a gasztrointesztinális betegségek, a cardiovascularis betegségek vagy a központi idegrendszeri rendellenességek kezelésében.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható inért hordozók szilárdak vagy cseppfolyósak lehetnek. A szilárd formájú készítmények közé tartoznak a porok, tabletták, diszpergálható granulák, kapszulák, ostyák és a kúpok. A porok és a tabletták körülbelül 5 tömeg; és körülbelül 70 tömegá közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Az alkalmas szilárd hordozók jól ismertek a szakterületen, amilyenek például a következők: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, szacharóz, laktóz. A tablettákat, porokat, ostyákat és kapszulákat orális beadásra alkalmas szilárd dózisformákként alkalmazhatjuk.

A folyékony készítmények közé tartoznak az oldatok, a szuszpenziók és az emulziók, például a parenteralis beadásra szolgáló vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatok. A folyékony készítmények magukban foglalják az intranasalis beadásra szolgáló oldatokat is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak olyan szilárd készítményformák is, amelyek röviddel a felhasználás előtt orális vagy parenteralis beadásra alkalmas folyékony készítményformákká alakíthatók. Az ilyen jellegű folyékony • · · · · · · • · ·»·· ·· •« ·» * ·· ·· «·

- 56 készítményformák oldatok, szuszpenziók és emulziók lehetnek.

Az inhalálásra szolgáló aeroszolkészítmények oldatok és por formájú szilárd anyagok lehetnek, amelyeket egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, például egy kompresszált, inért gázzal kombinálhatunk.

A kúpok előállításához először megolvasztunk egy alacsony olvadáspontú viaszt, például egy zsírsavglicerid-keveréket vagy kakaóvajat, majd a megolvasztott viaszban keveréssel homogén módon eldiszpergáljuk a hatóanyagot. Az olvadékformában lévő homogén keveréket ezt követően megfelelő méretű formákba öntjük és hagyjuk lehűlni, azaz megszilárdulni.

A vegyületet előnyösen orális úton adjuk be.

A gyógyszerkészítmény előnyösen egységdózisformában van. Az ilyen egységdózisformában a készítmény olyan egységdózisokra van osztva, amelyek a hatóanyag megfelelő, például a kívánt hatás eléréséhez elegendő mennyiségét tartalmazzák. A készítménynek egy egységdózisában a hatóanyag mennyisége az adott felhasználástól függően körülbelül 0, 1 mg és 1000 mg között, még előnyösebben 1 mg és 500 mg között változik.

Az adott esetben alkalmazandó dózis nagysága a beteg igényétől és a kezelendő állapot súlyosságától függ. Az adott állapot esetén alkalmazandó optimális dózis meghatározása a szakember feladata. Általában a kezelést a vegyület optimális dózisánál kisebb dózisokkal kezdjük. Később a dózis kis mennyiségekkel növeljük addig, amíg az adott körülmények között optimális hatást érünk el. Kényelmi okokból a teljes napi dózist több részre oszthatjuk, és ezeket kívánt esetben a nap folyamán • · · · · · · · • « ······ ···· · «· ·· «·

- 57 részletekben is beadhatjuk.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik beadási mennyiségét és a beadás gyakoriságát a kezelést végző orvos határozza meg, amelynek során figyelembe kell venni olyan tényezőket, amilyen például a beteg kora, állapota és testtömege, valamint a kezelendő tünetek súlyossága. A tünetek enyhítéséhez egy jellegzetes javasolt dózis orális beadás esetén 1-2000 mg/nap, előnyösen 10-1000 mg/nap, amely dózist egyszerre vagy 2-4 részre osztva adhatunk be.

Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti dózisformák példáit mutatjuk be. Az itt alkalmazott hatóanyag kifejezés egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját, különösen a 6. és a 29. számú vegyületet (szabad bázisként), nevezetesen az N-(4-klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidint és az N-(4-klór-benzil)-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidint vagy ezek dihidrokloridsóit jelenti, azonban a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a fentiekben említett vegyületek helyett bármely másik (I) általános képletű vegyület vagy annak sója is alkalmazható.

• · · · ί

- 58 Gyógyszerkészítmény-példák

A. PÉLDA

Tabletták

Szám	Komponens	mg/tabletta	mg/tabletta
1.	Hatóanyag	100	500
2 .	Laktóz (gyógyszerkönyvi)	122	113
3.	Kukoricakeményítő, élelmiszer minőségű, 10 5-os paszta tisztított vízben	30	40
4 .	Kukoricakeményítő, élelmiszer minőségű	45	40
5.	Magnézium-sztearát	3	—1 /
	Összesen	300	700

Előállítási eljárás

Egy alkalmas keverőben 10-15 percig összekeverjük az 1. és a 2. komponenst. A keveréket a 3. komponenssel granuláljuk. Szükséges esetben a nedves granulákat például egy 0,63 cm (1/4) méretű durva rostán átszitáljuk. A nedves granulákat megszárítjuk. A megszárított granulákat szükség esetén átszitáljuk, majd 10-15 percen keresztül összekeverjük a 4. komponenssel. Hozzáadjuk az 5. komponenst, majd a keveréket 1-3 percen keresztül keverjük. A keveréket egy megfelelő tablettázógépben alkalmas méretű és tömegű tablettákká préseljük.

•»·· ···· • · · · · · · • · · · · · ·· • · ♦ ····· • ·· · · ·· ·· «·

- 59 Β. PÉLDA

Kapszulák

Szám	Komponens	mg/kapszula	mg/kapszula
1.	Hatóanyag	100	500
2 .	Laktóz (gyógyszerkönyvi)	106	123
3.	Kukoricakemény!tő, élelmiszer minőségű	40	70
4 .	Magnézium-sztearát NF	4	7
	Összesen	250	700

Előállítási eljárás

Egy alkalmas keverőben 10-15 percig összekeverjük az 1.,

2. és 3. komponenst. A keverékhez hozzáadjuk a 4. komponenst, majd a keverést 1-3 percen keresztül folytatjuk. A keveréket egy alkalmas kepszulázógépen megfelelő kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Noha a fentiekben a találmány számos megoldását ismertettük, nyilvánvaló, hogy ezeknek a megoldásoknak a módosításával további olyan megoldások nyerhetők, amelyek a találmány szerinti készítményeket vagy eljárásokat használják fel. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány oltalmi köre kiterjed a leírásban és a szabadalmi igénypontokban meghatározott megoldások alternatíváira és változataira is; a találmány nem korlátozódik a példákban bemutatott egyedi megoldásokra.

Claims (19)

1. Egy (I) általános képletü vegyület — amelynek képletében

A jelentése -O-CO- képletü csoport, -O-CO-NR¹-,

-NR¹-CO-NR¹-, -NR¹-CO-CO-NR¹-, -Cf^-NR¹- vagy -C(=NR¹)-NR¹általános képletü csoport;

R¹ jelentése — ha két vagy három ilyen csoport van az (I) általános képletü molekulában, azonosan vagy egymástól eltérően — hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, árucsoport, cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy -(CH₂)y-G általános képletü csoport, amelyben

G jelentése -COOR³, -COR³, -CONR³R⁴, -OR³, -SR³, -NR³R⁴ általános képletü csoport, heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos polihalogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és y értéke 1, 2 vagy 3;

R jelentése hidrogén-, halogénatom, alkil-, alkenil·-, alkinil-, trilfuor-metil-csoport, -OR³, -SR³ vagy -NR³R⁴ általános képletü csoport;

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport, vagy

3 4

R és R együtt a közös nitrogenatommal egy adott esetben egy vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 4-6 szénatomot tartalmazó, telített gyűrűt képez;

···· ···· azzal a megkötéssel, hogy ha y értéké 1, és G jelentese -0R ,

-SR³ vagy -NR³R⁴ általános képletű csoport, akkor R' és R⁴ mindegyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő;

a -íCRin-A-R¹ általános képletű csoport a 4-es helyzetben, és az R csoport bármely szabad pozícióban van;

m értéke 1, 2 vagy 3; és n értéke 0, 1, 2 vagy 3 — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója; vagy ha G jelentése karboxicsoport, egy bázissal képzett gyógyszerészetileg elfogadható sója; és tautomer formája.

2. Egy (IC) általános képletű vegyület — amelynek képletében

X jelentése két hidrogénatom vagy iminocsoport;

R¹ jelentése — ha két vagy három ilyen csoport van az (T) általános képletű molekulában, azonosan vagy egymástól eltérően — hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport vagy -(CH₂)y-G általános képletű csoport, amelyben

G jelentése -COOR³, -COR³, -CONR³R⁴, -OR³, -SR³, -NR³R⁴ általános képletű csoport, heteroarilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos polihalogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és y értéke 1, 2 vagy 3;

3 4 m és n értéke, valamint R es R jelentése az 1. igénypontban meghatározott;

q 2 a -(CH₂)_n-CX-NR*R általános kepletű csoport a 3-as vagy 4-es helyzetben van — vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója; vagy ha G jelentése karboxicsoport, egy bázissal képzett gyógyszerészetileg elfogadható sója; és tautomer formája.

3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében m értéke 1 vagy 2; és n értéke 0, 1 vagy 2.

4. Egy 3. igénypont szerinti, (IB) általános képletü vegyület, amelynek képletében m és n értéke, valamint R¹ jelentése az 1. igénypontban meghatározott.

5. Egy 4. igénypont szerinti, (IB) általános képletü vegyület, amelyben a -(CH₂)_n-C(=NH)NR¹ ₂ általános képletü oldallánc a fenilcsoport 4-es helyzetében van.

6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében m értéke 1 vagy 2; és n értéke 0, 1 vagy 2.

7. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R¹ jelentése azonosan vagy egymástól· eltérően hidrogénatom, arilcsoport vagy -(CH₂)y-G általános képletü csoport, amelyben

G jelentése piridilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos polihalogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és y értéke 1 vagy 2.

8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében az egyik R¹ szubsztituens jelentése hidrogénatom, 4-klór-ben-

- 63 • · · ·· · ··· ·· ·· • · · · · · · • · · ··· ·· • · ······ • · · · · ·· ·· ·· zil-, 4-metoxi-benzil-, 2-fenil-etil-, 4-(trifluor-metil)-benzil- és 4-piridil-metil-csoport, és a másik R¹ jelentése hidrogénatom.

9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

A jelentése -O-CO-NR¹- általános képletű csoport.

10. Egy 9. igénypont vegyület, amelynek képletében m értéke 1 vagy 2; és n értéke 0, 1 vagy 2.

11. Egy 10. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R¹ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, arilcsoport vagy -(CH₂)_y-G általános képletű csoport, amelyben

G jelentése piridilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos polihalogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és y értéke 1 vagy 2.

12. Egy 11. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében az egyik R¹ szubsztituens jelentése hidrogénatom, 4-klór-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 2-fenil-etil-, 4-(trifluor-metil)-benzil- és 4-piridil-metil-csoport, és a másik R¹ jelentése hidrogénatom.

13. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül:

4- [2-(lH-imidazol-4-il)-etil]-benzamidin;

4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil-amin;

3—[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

• · · · · · ·· • · ······ • · · · · ·· ·· ··

- 64 N- (4-klór-benzil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

N- (4-klór-benzil)-(4-((lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-acetamidin;

N- [(4-piridil)-metil]-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

4-[ (lH-imidazol-4-il)-metil]-N- (4-klór-benzil)-benzamid;

{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-4-klór-benzoát ;

O-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-N- (4-klór-fenil)-karbamát;

4-klór-N-{4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzil}-benzárnid;

N- (4-klór-benzil)-3-(4-((lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil}-propánsavamidin;

N- [4-(trifluor-metil)-benzil]-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

N- (4-metoxi-benzil)-4-[ (lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin;

vagy

N-(2 — fenil-etil)-4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin.

14. Az 1. igénypont szerinti N-(4-klór-benzil)-4-[(IH-imidazol-4-il)-metil]-benzamidin vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

15. Az 1. igénypont szerinti 2V-(4-klór-benzil)-(4-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-fenil(-acetamidin vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.

16. A 14. igénypont szerinti vegyület dihidrokloridsója.

17. A 15. igénypont szerinti vegyület dihidrokloridsója.

18. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészeti hordozóval vagy vivőanyaggal együtt hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet • · · · · · · • · ···· ·· • · ····«« ···· · · · ·« ··

- 65 vagy egy 2. igénypont szerinti (IC) általános képletű vegyületet vagy a vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját vagy ha a vegyületben G jelentése karboxicsoport, egy bázissal képezett gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.

19. Az 1. igénypont szerinti 3-[(lH-imidazol-4-il)-metil ]-benzamidin és 3- [2-(l.y-imidazol-4-il)-etil] -benzamidin.