DE60005355T2 - Bradikinin b1 rezeptor antagonisten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Pyrimidine, Triazine und Aniline, die Bradykinin-B1-Rezeptor-Antagonisten sind. Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Krankheiten geeignet, die in Zusammenhang mit unangemessener oder überhöhter Bradykinin-Rezeptor-Aktivität stehen, wie diabetische Vaskulopathie, Entzündung, Schmerz, Hyperalgesie, Asthma, Rhinitis, septischer Schock, Atherosklerose und multiple Sklerose.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es sind zwei Klassen von Bradykinin-Rezeptoren bekannt. Der B1-Rezeptor (B1-BK) liegt unter normalen Bedingungen in normalen Zellen nicht vor. Dagegen liegt der B2-BK-Rezeptor gewöhnlich in vielen Zelltypen oder Geweben vor. Obwohl der B1-Rezeptor (B1-BK) unter normalen Bedingungen nicht vorliegt, wird seine Synthese im Verlauf von Entzündungen in Muskelschichten von Blutgefäßen induziert.
  • Neueste Berichte weisen auf eine wichtige Rolle von Bradykinin-B1-Rezeptoren in der Physiopathologie hin. Dray und Perkins [Trends in Neurosci. 16, 99–104(1993)] haben die mögliche Implikation von B1-Rezeptoren in verschiedenen Entzündungsstadien, in Gewebsreaktionen und bei Hyperalgesie überprüft. Alvarez et al. [Clin. Sci. 82, 513–519 (1992)] haben den Nachweis erbracht, dass B1-Rezeptoren bei spontan hypertensiven Ratten (SHR) vorhanden sind und Regoli et al. [PCT-Anmeldung WO 98/07746] haben nachgewiesen, dass eine unangemessene B1-Rezeptor-Aktivität mit einigen Formen von Diabetes in Zusammenhang steht. Insbesondere ist bekannt, dass die Kapillarpermeabilität im Streptozotocin-diabetischen Rattenmodell vergrößert ist und es zeigte sich, dass die vaskulären BK- Rezeptoren der Pfortadern dieser Tiere eine verstärkte Kontrahierbarkeit und Kapillarpermeabilität als Antwort auf den B1-Agonist desArg8BK aufweisen. Dieser Effekt wurde durch den B1-Antagonist Lys[Leu]desArg9BK aufgehoben, während der B2-Antagonist HOE140 keine Wirkung hatte. Eine ähnlich erhöhte Empfindlichkeit für desArg9BK wurde bei unbehandelten SHR-Tieren, vor der Ausbildung von Bluthochdruck, beobachtet, welche durch den gleichen B1-Antagonist umgekehrt wurde. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass der B1-Rezeptor ein Angriffsziel für einen durch Arzneimittel geführten präventiven Ansatz bei diabetischer oder hypertensiver Vaskulopathie ist.
  • Peptid-Antagonisten von Bradykinin-Rezeptoren sind bekannt, obwohl die meisten der Antagonisten, über die berichtet wurde, Aktivität gegenüber B2-Rezeptoren besitzen. Bis heute gibt es nur sehr wenige kleinmolekulare B1-Antagonisten. Es wäre nützlich, effektive Antagonisten des B1-BK Rezeptors zu haben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine Gattung von Bradykinin-B1-Rezeptor-Antagonisten, welchen die allgemeine Formel I gemein ist:
    Figure 00020001
    worin:
    (a) alle X, Y und Z CH sind; oder (b) einer von X, Y und Z N ist und der Rest von X, Y und Z CH ist; oder (c) zwei von X, Y und Z N sind und der andere von X, Y und Z CH ist oder (d) alle X, Y und Z N sind;
    A A1 oder A2 ist;
    A1 R4R5N-C(O)-,
    Figure 00030001
    ist;
    A2 ausgewählt ist aus R7C(O) NH-, R7S(O)2NH-, R4NH-, R4O-;
    Q ausgewählt ist aus Heteroaryl, Aryl, -CH2R13, -CH=N-OCH3 und
    Figure 00030002
    W ausgewählt ist aus H, Cl, F, R8, C1-C4-Alkylaryl, -OR8, -SR8, -NR9R10 und -NHC(O)R11, mit der Bedingung, dass, wenn zwei von X, Y und Z N sind und Q Imidazolyl ist, W nicht H, Cl, F oder R8 sein kann;
    R1 ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, C1-C3-Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C3-Alkylheterocycloalkyl, Aryl, C1-C3-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-C3-Alkylheteroaryl, (C1-C3-Alkyloxy)alkyl, (C1-C3-Alkyloxy)cycloalkyl, (C1-C3-Alkylthio)alkyl, (C1-C3-Alkylthio)cycloalkyl und (C1-C3-Alkylsulfonyl)alkyl;
    R2 H oder C1-C3-Alkyl ist oder R1 und R2 zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Ringstruktur bilden, optional O, S oder NR12 enthaltend;
    R3 H oder C1-C6-Alkyl ist oder, wenn n Null ist, R2 und R3 zusammengenommen einen 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher an einen sechsgliedrigen gesättigten oder aromatischen Carbocyclus kondensiert sein kann;
    R4 ausgewählt ist aus H, Aryl, Heteroaryl, ein mit von einem bis drei Aryl- oder Heteroarylresten substituiertes C1-C4-Alkyl,
    Figure 00040001
    worin J1 und J2 unabhängig ausgewählt sind aus H, F, Cl, CN, NO2 und CH3; G ausgewählt ist aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -O-, -N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)-, -N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)CH2-, -CH2N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2- und -SO2CH2-; und G' ausgewählt ist aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -OCH2-CH2-, -N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)CH2-, -SCH2-, -SOCH2-, und -SO2CH2-;
    R5 H oder C1-C3-Alkyl ist, unter der Bedingung, dass nicht beide R3 und R5 Alkyl sein können;
    R6 Aryl ist;
    R7 Aryl oder C1-C3-Alkylaryl ist;
    R8 ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, substituiertem Alkyl, C1-C4-Alkylaryl, C1-C4-Alkylheterocycloalkyl und C1-C4-Alkylheteroaryl;
    R9 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Heteroaryl, Fluo ralkyl, C1-C4-Alkylcycloalkyl, (C1-C4-Alkoxy)alkyl, (C1-C4-Alkoxycarbonyl)alkyl, (C1-C4-Alkylthio)alkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylheterocycloalkyl, C1-C4-Alkylaryl und C1-C4-Alkylheteroaryl;
    R10 H oder C1-C3-Alkyl ist oder
    R9 und R10 zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Ringstruktur bilden können, optional O, S, SO, SO2 oder NR12 enthaltend, wobei dieser Ring optional mit -OH, -CN, -COOH oder -COOCH3 substituiert ist;
    R11 Aryl ist;
    R12 ausgewählt ist aus H, C1-C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl und Aryl;
    R13 ausgewählt ist aus -OH, -OTHP, 1-Imidazolyl und 1-Pyrrolyl;
    m Null oder eins ist und
    n Null oder eins ist, unter der Bedingung, dass wenn A
    A2 ist, m und n nicht beide Null sein können.
  • In einem speziellen Ausführungsbeispiel ist W ausgewählt aus H, Cl, F, R8, C1-C4-Alkylaryl, -OR8, -SR8, -NR9R10 und -NHC(O)R11, unter der Bedingung, dass wenn zwei von I, Y und Z N sind und Q Imidazolyl ist, W nicht H, Cl, F oder R8 sein kann.
  • In einem anderen speziellen Ausführungsbeispiel ist Q ausgewählt aus Aryl, -CH2R13, -CH=N-OCH3,
    Figure 00050001
    und anderem Heteroaryl als 1-Imidazolyl und 1-Triazolyl.
  • Es kann in Frage kommen, dass diese Gattung Untergattungen von Pyrimidinen (IIa–IIc), Triazinen (III), Anilinen (IV) und Pyridinen (nicht gezeigt) umfasst:
    Figure 00060001
    Figure 00060002
    Figure 00060003
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindung I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der aus einer unangemessenen Bradykinin-Rezeptor-Aktivität resultiert, welche umfasst, dass einem Subjekt, das einer solchen Be handlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird. Zustände, die aus unangemessener Bradykinin-Rezeptor-Aktivität resultieren, schließen diabetische Vaskulopathie, postkapilläre Widerstands- oder diabetische Symptome ein, die in Zusammenhang mit Insulitis, Entzündung, Ödem, Lebererkrankungen, Asthma, Rhinitis, septischem Schock, Schmerz, Hyperalgesie, multipler Sklerose, Atherosklerose, Morbus Alzheimer oder Schädel-Hirn-Trauma stehen. Von besonderer Bedeutung sind chronischer Schmerz, Schmerz der in Zusammenhang mit Entzündung steht und Zahnschmerz. Diabetische Symptome, die in Zusammenhang mit Insulitis stehen, schließen Hyperglykämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte Nitrit- und Kallikrein-Urinexkretion ein. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindung I zur Herstellung eines Medikaments zur Stimulierung des Haarwachstums oder zur Verhinderung von Haarausfall, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein Subjekt umfasst, das einer solchen Behandlung bedarf.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Verbindungen der Formel I umfassen. Die Zubereitungen können zusätzlich steroidale oder nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDS), Cyclooxygenase-(COX)-Hemmer oder selektive Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Hemmer umfassen.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen, welche als Intermediate bei der Synthese von Bradykinin-Hemmern geeignet sind. Eine solche Gattung von Verbindungen wird repräsentiert durch die Formel
    Figure 00080001
    worin E Halogen oder Methylthio und Hal Halogen ist. Eine andere Gattung wird repräsentiert durch die Formeln
    Figure 00080002
    worin X -CN oder Halogen ist und L -O-, -CH2- oder -N(CH3)- ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen werden in der Klasse der Pyrimidine gemäß Formel II gefunden
    Figure 00080003
  • Das sind Verbindungen gemäß Formel I, bei welchen zwei von X, Y und Z N sind und der dritte CH ist. Es können drei Klassen von Pyrimidinen beschrieben werden, abhängig davon, welcher von X, Y und Z CH ist. Die erste von diesen sind 4-Pyrimidinamine, bei welchen Z CH ist. Diese besitzen die Formel IIa
    Figure 00090001
  • In bevorzugten Ausführungsbeispielen ist Q ausgewählt aus Imidazolyl, Methylimidazolyl, Pyrrolyl, Methylpyrrolyl, Pyrazolyl, Methylpyrazolyl, Hydroxymethylimidazolyl, (Dimethylaminomethyl)imidazolyl, Furanyl, Methylfuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Chinolinyl, 1-Methylpyrimidin-2-onyl, Phenyl, Fluorphenyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyranyloxymethyl, Imidazolylmethyl, Pyrrolylmethyl, -CH=N-OCH3 und
    Figure 00090002
  • In besonders bevorzugten Ausführungsbeispielen ist Q Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Furan-3-yl, 2-Methylimidazol-1-yl oder 4-Methylimidazol-1-yl; ist A R4R5N-C(O)-; ist W Cl, NHR9, N(CH3)R9, OR8, SR8, R8, Morpholin-4-yl
    Figure 00090003
    ist R1 ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, C1-C3-Alkylaryl, C1-C3-Alkylcycloalkyl, C1-C3-Alkylheterocycloalkyl und C1-C3-Alkylheteroaryl; sind R2, R3 und R5 H; ist R4 C1-C4-Alkylaryl oder C1-C4-Alkylheteroaryl; ist R8 C1-C4-Alkylaryl; ist R9 ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, C1-C4-Alkylcycloalkyl, C1-C4-Alkylaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylheteroaryl und C1-C4-Alkylheterocycloalkyl und sind m und n Null.
  • Wenn W NHR9 ist, sind bevorzugte Werte von R9 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Allyl, Cyclopropyl, 2-Cyanoethyl, Propargyl, Methoxy, Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, (Methylthio)ethyl, 3-Methoxypropyl, 3-Pyridyl, 2-(3-Pyridyl)ethyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl-N-oxid, 2-Pyridazinylmethyl, Sulfolan-3-yl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrofuranylmethyl, 3-(1-Imidazolyl)propyl, 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl, 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl, 2-(Hydroxyimino)propyl, 2-(Methoxyimino)propyl, 2-Oxo-1-propyl und
    Figure 00100001
    worin R14 H, Cl, F, CN, NO2, SO2NH2, CF3, COOCH3, OCH3, OH, SO2CH3, N(CH3)2 oder COOH ist;
    R15 ausgewählt ist aus H, OCH3, F und Cl und p eins oder
    Figure 00100002
    ist, ist R12 bevorzugt t-Butoxycarbonyl, Methoxyacetyl oder Phenyl.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Formel IIa ist A
    Figure 00110001
    und R1 ist n-Butyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Methylpropyl, 3-Methyl-1-butyl, Cyclohexyl, 2,2-Dimethylpropyl, Benzyl, 2-Thienylmethyl, 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Pyranylmethyl, 4-Pyranylmethyl, 4-Pyranyl oder 1,1-Dimethylethyl; R2 und R3 sind H; Q ist Imidazolyl oder Pyrrolyl; W ist NHR9 und R9 ist Alkyl, Cycloalkyl oder
    Figure 00110002
    worin R14 ausgewählt ist aus H, Cl, F, CN, NO2, SO2NH2, CF3, COOCH3, OCH3, SO2CH3, N(CH3)2 und COOH und R15 ausgewählt ist aus H, OCH3 und Cl.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Formel IIa ist A R4R5N-C(O)-; ist R1 ausgewählt aus Isopropyl, n-Butyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, Naphthylmethyl, Cyclohexylethyl, 2-Methylpropyl, 3-Methyl-1-butyl, Cyclohexyl, 2,2-Dimethylpropyl, Benzyl, 2-Thienylmethyl, 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 2-Pyranylmethyl, 4-Pyranylmethyl, 4-Pyranyl und 1,1-Dimethylethyl; sind R2, R3 und R5 H; ist R4 Aryl (einschließlich substituiertem Aryl), Idanylmethyl, Heteroarylmethyl, Pyridinyl oder
    Figure 00110003
    ist R16 H, F, Cl, CN, NO2, SO2NH2, CF3, CH3, COOCH3, OCH3, SO2CH3, SOCH3, N(CH3)2 oder COOH; und ist R17 H, OCH3, F oder Cl. Bei diesen Verbindungen besitzt das Kohlenstoffatom, an welches R1 und R2 gebunden sind, be vorzugt die absolute Konfiguration R, d. h. Derivate von D-Aminosäuren, wenn m und n Null sind.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Formel IIa, welches auch ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel bei anderen Untergattungen der allgemeinen Formel I ist, ist R4
    Figure 00120001
  • In dieser Gattung ist einer von J1 und J2 bevorzugt H und der andere ist H, Cl oder CN und G ist ausgewählt aus -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -O- und -CH2N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)-. Verbindungen, welche die R-Konfiguration an dem Kohlenstoffatom besitzen, das mit einem Stern gekennzeichnet ist, besitzen als Bradykinin-Rezeptor-Antagonisten eine größere Potenz.
  • Bei einer zweiten Klasse von Pyrimidinen, den 2-Pyrimidinaminen, ist Y CH. Diese besitzen die Formel IIb:
    Figure 00120002
  • Bevorzugte Ausführungsbeispiele entsprechen denen von IIa. Insbesondere bevorzugte Ausführungsbeispiele sind solche, bei denen Q Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Flu orphenyl oder 2-Thienyl ist. Bei diesen Verbindungen ist A bevorzugt R4R5N-C(O)-; ist W H, Cl, NHR9 oder OR8; ist R1 Alkyl oder C1-C3-Alkylcycloalkyl; sind R2, R3 und R5 H; ist R4 C1-C4-Alkylaryl oder C1-C4-Alkylheteroaryl; ist R8 C1-C4-Alkylaryl; ist R9 Wasserstoff, Alkyl, Fluoralkyl, (C1-C4-Alkoxy)alkyl, (C1-C4-Alkylthio)alkyl, C1-C4-Alkylcycloalkyl, C1-C4-Alkylaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylheteroaryl oder C1-C4-Alkylheterocycloalkyl und sind m und n Null. Von diesen sind die am stärksten bevorzugten Verbindungen jene, bei denen W NHR9 ist und R9
    Figure 00130001
    ist, worin R14 H, F, Cl, CN, NO2, SO2NH2, CF3, COOCH3, OCH3, SO2CH3, N(CH3)2 oder COOH ist und R H, OCH3 oder Cl ist.
  • Bei der dritten Klasse von Pyrimidinen, einem anderen Satz von 4-Pyrimidinaminen, ist X CH. Diese besitzen die Formel IIc:
    Figure 00130002
  • Bevorzugte Ausführungsbeispiele entsprechen denen von IIa. Insbesondere bevorzugte Ausführungsbeispiele sind jene, bei denen Q Imidazolyl oder Pyrrolyl ist und m und n Null sind. Bei diesen Verbindungen ist A bevorzugt R4R5N-C(O)-; ist W NHR9; ist R1 Cyclohexylmethyl, 2- Methylpropyl oder 3-Methyl-1-butyl; sind R2, R3 und R5 H und sind R4 und R9 Benzyl oder substituiertes Benzyl.
  • Triazine aus anderen erfindungsgemäßen Untergattungen gemäß Formel I; bei dieser Untergattung sind alle X, Y, und Z N. Die interessierenden Triazine besitzen die Formel III
    Figure 00140001
  • Bevorzugte Ausführungsbeispiele entsprechen denen für die Pyrimidine. Insbesonders bevorzugte Ausführungsbeispiele sind solche, bei denen Q Imidazolyl oder Pyrrolyl ist. Bei diesen Verbindungen ist A bevorzugt R4R5N-C(O)-; ist W NHR9; ist R1 Cyclohexylmethyl, 2-Methylpropyl oder 3-Methyl-1-butyl; sind R2, R3 und R5 H und sind R4 und R9 Benzyl oder substituiertes Benzyl.
  • Aniline aus einer anderen erfindungsgemäßen Untergattung gemäß Formel I, in welcher jedes X, Y und Z CH ist. Die erfindungsgemäßen Aniline haben die Formel IV:
    Figure 00150001
  • Bevorzugte Ausführungsbeispiele entsprechen jenen der Pyrimidine. Insbesonders bevorzugte Ausführungsbeispiele sind solche, bei denen Q Imidazolyl oder Pyrrolyl ist. Bei diesen Verbindungen ist A bevorzugt R4R5N-C(O)-; ist W NHR9; ist R1 Alkyl, Cycloalkyl, C1-C3-Alkylaryl oder C1-C3-Alkylcycloalkyl; sind R2, R3 und R5 H; ist R4 C1-C4-Alkylaryl; ist R9
    Figure 00150002
    ist R14 H, Cl, CN, NO2, SO2NH2, CF3, COOCH3, SO2CH3, N(CH3)2 oder COOH; R15 ist H, OCH3 oder Cl und sind m und n Null.
  • Alle Verbindungen, die unter die vorangehende Stammgattung und deren Untergattungen fallen, sind als Bradykinin-Hemmer geeignet, aber nicht alle der Verbindungen sind neu. Insbesondere werden bestimmte Pyrimidine, bei welchen Q Imidazolyl und W H, Cl, F oder niedriges Alkyl ist, als Hemmer von Stickstoffmonoxid-Synthease in der PCT-Anmeldung WO 98/37079 offenbart. Die spezifischen Ausnahmen in den Patentansprüchen unten spiegeln die Absicht der Anmelder wider, zu vermeiden, dass Gegenstände beansprucht werden, die zwar funktionell Teil ihrer Erfindung sind, aber aus Gründen nicht patentierbar sind, die nichts mit dem Anwendungsbereich des erfinderischen Konzepts zu tun haben.
  • "Alkyl" soll lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffstrukturen und deren Kombinationen einschließen; Kohlenwasserstoffe mit 20 oder weniger Kohlenstoffen sind allgemein bevorzugt. "Niedriges Alkyl" bedeutet Alkylgruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele niedriger Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec- und t-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen ein.
  • "Cycloalkyl" schließt Cycloalkylgruppen mit von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen ein. Beispiele von "Cycloalkyl"gruppen schließen c-Propyl, c-Butyl, c-Pentyl, c-Hexyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Norbornyl, Adamantyl, Myrtanyl und dergleichen ein.
  • "Alkenyl" bezieht sich auf einen C2- bis C20-Kohlenwasserstoff mit linearer, verzweigter oder zyklischer (C5-C6) Konfiguration und deren Kombinationen, die ein oder zwei Ungesättigtheitsgrade haben. C2-C8-Alkene sind bevorzugt. Beispiele von Alkenylgruppen schließen Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, c-Hexenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 2,4-Hexadienyl und dergleichen ein.
  • Alkynyl ist C2-C8-Alkynyl einer linearen oder verzweigten Konfiguration und deren Kombinationen. Beispiele von Alkynylgruppen schließen Ethin, Propin, Butin, Pentin, 3-Methyl-1-butin, 3,3-Dimethyl-1-butin und dergleichen ein.
  • C1- bis C20-Kohlenwasserstoff schließt Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl und deren Kombinationen ein. Beispiele schließen Phenethyl, Cyclohexylmethyl und Naphthylethyl ein.
  • "Alkoxy" bedeutet Alkoxygruppen mit von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, gerader, verzweigter oder zyklischer Konfiguration und deren Kombinationen. Beispiele von Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopropyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen ein. Niedriges Alkoxy betrifft Gruppen, die ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten.
  • Halogen schließt F, Cl, Br und I ein, wobei F und Cl die bevorzugten Gruppen sind. "Halophenyl" bedeutet Phenyl, das mit 1–5 Halogenatomen substituiert ist. Halophenyl schließt Pentachlorphenyl, Pentafluorphenyl und 2,4,6-Trichlorphenyl ein. "Fluoralkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, bei welchem ein Wasserstoffatom oder mehrere Wasserstoffatome durch F ersetzt ist bzw. sind, zum Beispiel: Trifluormethyl, Difluormethyl, Pentafluorethyl und 2,2,2-Trifluorethyl.
  • "Aryl" und "Heteroaryl" bedeuten einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring, der 0–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus O, N, und S; ein bizyklisches 9- oder 10-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, das 0–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus O, N und S oder ein trizyklisches 13- oder 14-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, das 0–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus O, N und S, wobei jeder der Ringe optional mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus niedrigem Alkyl, =O, Nitro, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylsulfonyl, Methylendioxy, Alkoxyethoxy, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Aminosulfonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Methylsulfonamido, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl und Phenoxy. 6- bis 14-gliedrige Arylreste schließen beispielsweise Benzol und Naphthalin ein, und die 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylreste schließen zum Beispiel Imidazol, Pyridin, Indol, Oxazol, Thiophen, Benzopyranon, Benzodioxan, Benzodioxol, Thiazol, Furan, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Pyrimidin, Pyrimidinon, Pyridazin, Tetrazol und Pyrazol ein. Durch die beispielhaften Heteroarylreste wird deutlich, dass Heteroaryl nicht den höchst möglichen Ungesättigtheitsgrad impliziert, sondern nur bedeutet, dass wenigstens ein vollständig aromatischer Ring vorliegt (z. B. Benzodioxan).
  • "Arylalkyl" und "Alkylaryl" kennzeichnen einen Arylrest, der mit der Mutterstruktur durch einen Alkylrest verbunden ist. Das Alkyl muss nicht geradkettig sein. Beispiele schließen Benzyl, Phenethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Chlorbenzyl und dergleichen ein. Das Alkyl kann auch ein kondensiertes Cycloalkyl wie ein Indan (z. B. Indan-2-yl), Tetralin und Fluoren (z. B. Fluoren-9-yl) oder ein substituiertes Alkyl, wie in 1-Hydroxyindan-2-yl, sein.
  • "Heteroarylalkyl" kennzeichnet einen Rest, der ein Alkyl umfasst, das mit einem Heteroarylring verknüpft ist, wie Pyridinylmethyl, Pyrimidinylethyl und dergleichen.
  • "Heterocycloalkyl" bedeutet ein Cycloalkyl, bei dem ein bis drei Kohlenstoffatom bzw. Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie O, NR (R= H, Alkyl), N->O, S, SO, SO2 und dergleichen ersetzt ist bzw. sind. Der Begriff schließt Reste ein, bei welchen ein Ring oder mehrere Ringe optional mit bis zu drei Substituenten substituiert ist bzw. sind, die unabhängig ausgewählt sind aus niedrigem Alkyl, =O, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Aminosulfonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Methylsulfonamido, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl und Phenoxy. Wenn zwei Heteroatome nur durch ein einziges Kohlenstoffatom getrennt sind, neigen die Heterocycloalkyle dazu, in wässriger Lösung instabil zu sein und sind deshalb nicht bevorzugt. Beispiele von Heterocycloalkylen schließen ein: Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Piperidin, Pyridin-N-oxid, 2-Methyl-1,3-dithian, Dioxan und dergleichen.
  • "Substituiertes" Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl bedeutet Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl, worin Wasserstoffatome durch Halogen, Hydroxy, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Nitro, Alkoxy, Alkoxyethoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl, Phenoxy, Amidino, Guanidino, Ureido, Alkyl, Alkylendioxy- (z. B. Methylendioxy) -fluoralkyl, Carboxy (-COOH), Carboalkoxy (d.h. Acyloxy RCOO-), Carboxyalkyl (d.h. Alkoxycarbonyl -COOR), Carboxamido (CONH2), Acylamino (RCONH-), Cyano, Carbonyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamido, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonamido, Heteroaryl, Heterocyclyl, Phenoxy, Benzyloxy oder Heteroaryloxy ersetzt sind.
  • Die meisten der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein Asymmetriezentrum oder mehrere Asymmetriezentren, wodurch Enantiomere, Diastereomere und andere stereoisomere Formen entstehen können, welche mit den Begriffen der absoluten Stereochemie als (R)- oder (S)-definiert werden können. Die vorliegende Erfindung beabsichtigt alle diese möglichen Stereoisomere, einschließlich racemischer Mischungen, optisch reiner Formen und Intermediat-Mischungen, einzuschließen. Optisch aktive (R)- und (S)-Isomere werden, wie unten beschrieben, unter Verwendung chiraler Synthons oder chiraler Reagenzien hergestellt oder unter Verwendung konventioneller Techniken getrennt. Wenn eine spezifische Chiralität angestrebt wird, ist das durch die übliche Keil- und Strich- Kennzeichnung angezeigt; eine schlichte Einfachbindung, die von einem chiralen Zentrum abgeht, impliziert keine spezielle Stereochemie. Gewöhnlich werden solche Zusammensetzungen Mischungen aus Enantiomeren sein. Wenn die hierin beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere Zentren geometrischer Asymmetrie enthalten und wenn nicht anders angegeben, ist beabsichtigt, dass die Verbindungen sowohl geometrische E- als auch Z-Isomere einschließen. Ebenso ist es beabsichtigt, dass alle tautomeren Formen eingeschlossen sind.
  • Wie oben angegeben, umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen einen pharmazeutisch verträglichen Träger und Verbindungen der Formel I. Die Zubereitungen können zusätzlich Steroidale oder nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDS), Cyclooxygenase-(COX)-Hemmer oder selektive Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Hemmer enthalten. Für die Einbindung in die pharmazeutische Zubereitung bevorzugte Arzneimittel schließen ein: NSAIDs wie Arylpropionsäuren, Arylessigsäuren, Arylbuttersäuren, Fenaminsäuren, Arylcarboxylsäuren, Pyrazole, Pyrazolone, Salicylsäuren und Oxicame; Cyclooxygenase-Hemmer wie Ibuprofen und Salicylsäurederivate; selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer wie Rofecoxib und Celecoxib; steroidale entzündungshemmende Arzneimittel wie Finasterid, Beclomethason und Hydrokortison.
  • Abkürzungen und Definitionen
  • Die folgenden Abkürzungen und Begriffe haben durchweg die angegebene Bedeutung:
    Ac = Acetyl
    BNB = 4-Brommethyl-3-nitrobenzoesäure
    Boc = t-Butyloxycarbonyl
    Bu = Butyl
    c- = cyclo
    DBU = Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en
    DCM = Dichlormethan = Methylenchlorid = CH2Cl2
    DEAD = Diethylazodicarboxylat
    DIC = Diisopropylcarbodiimid
    DIEA = N,N-Diisopropylethylamin
    DMAP = 4-N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF = N,N-Dimethylformamid
    DMSO = Dimethylsulfoxid
    DVB = 1,4-Divinylbenzol
    EEDQ = 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin
    Fmoc = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    GC = Gaschromatographie
    HATU = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HOAc = Essigsäure
    HOBt = Hydroxybenzotriazol
    Me = Methyl
    mesyl = Methansulfonyl
    MTBE = Methyl-t-butylether
    NMO = N-Methylmorpholinoxid
    PEG = Polyethylenglykol
    Ph = Phenyl
    PhOH = Phenol
    PfP = Pentafluorphenol
    PPTS = Pyridinium-p-toluolsulfonat
    PyBroP = Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat
    r.t. oder RT = Raumtemperatur
    sat'd oder sat. = gesättigt
    s- = sekundär
    t- = tertiär
    TBDMS = t-Butyldimethylsilyl
    TFA = Trifluoressigsäure
    THF = Tetrahydrofuran
    TMOF = Trimethylorthoformiat
    TMS = Trimethylsilyl
    tosyl = p-Toluolsulfonyl
    Trt = Triphenylmethyl
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt synthetisiert.
  • Schema 1 generische Festphasen-Synthese
    Figure 00230001
  • Amino-funktionalisiertes TentaGel-Harz 1 (10 g 5,2 mmol) wurde in 50 ml CH2Cl2 suspendiert und mit 3,73 g Linker-Säure 62 (15,6 mmol), 3,25 ml DIC (20,8 mmol) und 63 mg DMAP (0,52 mmol) behandelt. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wurden 3,77 g Linker-Säure 62, 3,25 ml DIC und 2,1 g HOBt hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden geschüttelt und dann zweimal mit DMF und zehnmal mit CH2Cl2 gewaschen, um Harz 63 zu ergeben. Harz 63 wurde mit dem Amin R4NH2 64 und Na(OAc)3BH in Dichlorethan bei Raumtemperatur für 36 Stunden behandelt, dann 5 mal mit Methanol und 5 mal mit Methylenchlorid gewaschen, um das Harz-gebundene Amin 65 zu ergeben. Das Amin wurde mit einer N-Fmoc-Aminosäure (66) durch Behandlung mit HATU und i-Pr2NEt in Methylenchlorid bei Raumtemperatur für 48 Stunden gekoppelt, um Harz 67 zu ergeben. Die Fmoc-Gruppe an Harz 67 wurde durch Behandlung mit 30%igem Piperidin in DMF entfernt und das resultierende, Harz-gebundene Amin wurde dann mit Fluorpyrimidin 68, i-Pr2NEt in DMSO:nBuOH (1:1) bei 100 °C für 18 Stunden umgesetzt und dann mit Methanol, CH2Cl2 gewaschen, um das Harz-gebundene Produkt 69 zu ergeben. Das Endprodukt wurde durch Behandlung mit TFA für 3 Stunden vom Harz abgespalten, um Produkt 70 zu ergeben.
  • Fluorpyrimidin 68 wurde durch Zusammenrühren von 315 mg 6-Imidazolyl-2,4-difluorpyrimidin (1,7 mmol), 265 mg 3-Chlorbenzylamin und 0,5 ml i-Pr2NEt in 30 ml THF bei 50 °C für 16 Stunden und danach Kühlen auf Raumtemperatur hergestellt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NHQCl-Lösung, H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (eluiert mit 4:5:1 EtOAc:Hexanen:MeOH), um 160 mg 68 (im Vergleich zu den anderen Regioisomeren das stärker polare Produkt) zu ergeben.
  • Schema 2
    Figure 00250001
  • Schema 2 stellt eine Synthese dar, die der aus Schema 1 gleicht, außer, dass der Linker photolytisch spaltbar ist, im Gegensatz zur Spaltbarkeit durch Säure. Wie in Schema 2 gezeigt, wurden 2,5 g Amino-funktionalisiertes TENTAGELTM-Harz 1 (0,70 mmol) in 10 ml CH2Cl2 suspendiert und mit 0,882 g Linker-Säure 2 (2,1 mmol), 0,44 ml DIC (2,8 mmol) und 17 mg DMAP (0,14 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden geschüttelt und dann zehnmal mit CH2Cl2 gewaschen, um Harz 3 zu ergeben.
  • 1,13 g Harz 3 wurden mit 50%igem TFA-CH2Cl2 bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden behandelt und dann zehnmal mit CH2Cl2, für 10 Minuten mit 15%igem Et3N-CH2Cl2 und fünfmal mit CH2Cl2 gewaschen. Das entschützte Harz wurde dann in 12 ml CH2Cl2 suspendiert und mit 449 mg N-Fmoc-D-Leu (1,27 mmol), 483 mg HATU (1,27 mmol) und 0,50 ml i-Pr2NEt (2,85 mmol) behandelt. Die Mischung wurde für 19 Stunden bei Umgebungstemperatur geschüttelt und dann 5 mal gewaschen, um Harz 4 zu ergeben. Die Fmoc-Gruppe an Harz 4 wurde durch Behandlung mit 30%igem Piperidin in DMF entfernt und das resultierende Harz-gebundene Amin (0,32 mmol) wurde dann mit 182 mg 6-Imidazolyl-2,4-difluorpyrimidin (0,64 mmol) und 0,34 ml i-Pr2NEt (1,92 mmol) in 10 ml DMF bei 23 °C für 17 Stunden umgesetzt und dann mit DMF und CH2Cl2 gewaschen, um Harz 5 zu ergeben. Bei dieser Reaktion wird auch das andere Regioisomer 5a erzeugt,
    Figure 00260001
    das den Zugang zur Reihe der Pyrimidine der obigen allgemeinen Formel IIa bietet. Beide werden nach der Spaltung getrennt. Der Einfachheit halber werden in Schema 2 nur die weiteren Umsetzungen in der Reihe IIb gezeigt. Das Harz-gebundene Fluorid 5 wurde mit 0,25 ml 3,4-Dichlorbenzylamin (1,6 mmol) in 15 ml DMF und 0,30 ml Hünig's Base bei 60 °C für 18 Stunden behandelt und dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit DMF, CH2Cl2 gewaschen. Das Endprodukt wurde durch Photolyse in MeOH für 17 Stunden vom Harz abgespalten, um 49,2 mg Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (eluiert mit 5:5:1 EtOAc:Hexanen:MeOH) ergab 27,2 mg 6a (später als eine Mischung zweier Regioisomere im Verhältnis 1:1 bestimmt).
  • Schema 3
    Figure 00280001
  • Schema 4
    Figure 00290001
  • Schema 3 veranschaulicht eine Lösemittelphasen-Synthese über Chlorpyrimidine und Schema 4 illustriert eine Lösemittelphasen-Synthese über Fluorpyrimidine. Wie in Schema 3 gezeigt, wurde EDC (5,18 g, 26,47 mmol) in eine Lösung aus N-Boc-D-Leucin (6,0 g, 24,07 mmol) in 250 ml CH2Cl2 gegeben, gefolgt von der Zugabe von 2,99 ml 4-Chlorbenzylamin (24,07 mmol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 1 N HCl und mit gesättigter NaHCO3- und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann konzentriert, um 7,92 g rohes Amidprodukt zu ergeben, welches mit 50%iger TFA in CH2Cl2 bei Raumtemperatur für 4 Stunden behandelt wurde. Das Lösemittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit wässriger 2 N NaOH-Lösung und dann Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um quantitativ das Aminprodukt 7 zu ergeben.
  • Dreihundertneunzig Milligramm des freien Amins 7 (1,1 mmol) wurden mit 0,6 ml i-Pr2NEt und 500 mg 6-Imidazolyl-2,4-dichlorpyrimidin (2,0 mmol) in DMF bei 50 °C für 16 Stunden behandelt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung, H2O und Kochsalz gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert und mittels Flash-Chromatographie (eluiert mit 8:10:1 EtOAc: Hexanen:MeOH) gereinigt, um 200 mg 8 und 130 mg 9 zu ergeben. Zweiundneunzig Milligramm 9 (0,21 mmol) in 3 ml n-Butanol wurden mit 0,9 ml 3-Chlorbenzylamin und 1 ml i-Pr2NEt bei 100 °C für 16 Stunden behandelt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung, H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (eluiert mit 4:5:1 EtOAc:Hexanen:MeOH), um 97,2 mg 10 zu ergeben.
  • Alternativ wurden, wie in Schema 4 veranschaulicht, 280 mg des freien Amins 7 (1,1 mmol) mit 0,25 ml i-Pr2NEt und 200 mg 6-Imidazolyl-2,4-difluorpyrimidin (1,1 mmol) in THF bei Raumtemperatur für 13 Stunden behandelt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung, H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (eluiert mit 8:10:1 EtOAc:Hexan: MeOH) gereinigt, um 35 mg 11 (weniger polares Produkt) und 80 mg 12 (stärker polares Produkt) zu ergeben. Vierhundertfünfzig Milligramm 12 (1,08 mmol) in 50 ml THF oder n-Butanol wurde mit 1,7 g 3-Chlorbenzylamin und 5 ml i-Pr2NEt bei 80 °C für 16 Stunden behandelt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung, H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie (eluiert mit 6:12:1 EtOAc:Hexanen:MeOH) gereinigt, um 350 mg 10 zu ergeben.
  • Schema 5
    Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Schema 5 veranschaulicht eine Synthese eines Mitglieds der Untergattung, in welcher R1 Heterocycloalkyl ist. Gemäß Schema 5 wurde ein trockner 500-ml-Rundkolben (im Ofen erhitzt/mit Argon gekühlt) mit 25 g (109,2 mmol) Boc-Isonipecotinsäure (21) beschickt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und 150 ml trocknes THF wurden mittels Spritze in das luftfreie System gespritzt. Die Mischung wurde dann, während sie auf 0 °C gekühlt wurde, gerührt und ein Öl-Blasenzähler wurde angeschlossen, dann wurden 131 ml einer 1 M Boran/THF-Lösung (131 mmol) langsam in die Lösung gespritzt und die Lösung wurde für 1/2 Stunde gerührt. Methanol wurde langsam in die Lösung getropft, bis die Blasenbildung beendet war. Die Lösung wurde mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reaktionsausbeute war 22,44 g (96 %) des Produkts 22 als weißer Feststoff. 1H-NMR CDCl3: ein 3H Multiplett von 0,85–1,2 ppm, ein 9H Singulett bei 1,45 ppm, ein 4H Multiplett 1,455–1,8 ppm, ein breites 2H Signal bei 2,65 ppm, ein breites 1H Signal bei 3,45 ppm und ein breites 1H Signal bei 3,6 ppm.
  • Ein 250-ml-Rundkolben wurde mit 5,8 g (27 mmol) 22, 8,5 g (32,37 mmol) Triphenylphosphin und 2,2 g (32,37 mmol) Imidazol beschickt. Einhundert Milliliter Methylenchlorid wurden hinzugegeben und die resultierende Lösung wurde bei 0 °C für ungefähr 5 Minuten gerührt. Zum Abschluss wurden 8,2 g (32,37 mmol) Iod hinzugefügt und die Lösung wurde bei 0 °C für 5 Minuten und bei Raumtemperatur für ungefähr 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Hexan verdünnt und der Triphenylphosphinoxid-Niederschlag wurde abfiltriert (das wurde wiederholt, bis sämtlicher Niederschlag entfernt war). Die rohe Mischung wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines 5-10%igen Ethylacetat/Hexan- Lösemittelsystems gereinigt. Ein Phosphormolybdänsäure-Farbstoff (PMA) wurde verwendet, um das Produkt auf der Dünnschichtplatte sichtbar zu machen. Die sich ergebende Ausbeute an reinem 23 als Öl betrug 2,6 g (30 %). 1H-NMR in CDCl3: 2H Quartett bei 1,1 ppm (J=12 Hz), ein 9H Singulett bei 1,4 ppm, ein breites 1H Signal bei 1,55 ppm, ein 2H Duplett bei 1,75 (J=12 Hz), ein breites 2H Signal bei 2,65 ppm, ein 2H Duplett bei 3,05 ppm (J=6 Hz) und ein breites 2H Signal bei 4,1 ppm. Der Rf = 0,13, unter Verwendung eines 5%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems.
  • Ein trockner 250-ml-Rundkolben (im Ofen erhitzt/mit Argon gekühlt), wurde mit 1,3 g (5,13 mmol) N-(Diphenylmethylen)glycinethylester beschickt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und es wurden 100 ml trocknes THF in das luftfreie System eingespritzt. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren auf –78 °C gekühlt und es wurden 6,2 ml (6,15 mmol) einer 0,1 M Natriumhexamethyldisilazan-Lösung in THF in die Lösung eingespritzt. Die Reaktion wurde bei –78 °C für 1/2 Stunde gerührt und eine Lösung von 2 g 23 in trockenem THF wurde in das System gespritzt. Die Lösung wurde bei –78 °C für 1 Stunde, bei 0 °C für 1 Stunde und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von 1 g (6,15 mmol) Zitronensäure in Wasser gewaschen und mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Mischung wurde mittels Flash-Chromatographie, unter Verwendung eines 10%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems, gereinigt. Die Ausbeute betrug 1,45 g (61 %) festes Produkt 24. 1H-NMR in CDCl3: Ein breites 3H Multiplett von 0,8–1,15 ppm, ein breites 4H Signal bei 1,25 ppm, ein 9H Singulett bei 1,4 ppm, ein breites 2H Signal bei 1,5 ppm, ein breites 1H Triplett bei 1,85 ppm, ein breites 2H Quartett bei 2,6 ppm, ein breites 2H Signal bei 3,95 ppm, ein breites 2H Signal bei 4,15 ppm, ein 2H Triplett bei 7,15 ppm (J=3,6 Hz), ein 6H Multiplett von 7,25–7,5 ppm und ein 2H Duplett bei 7,6 ppm (J=9 Hz). Der Rf = 0,22, unter Verwendung eines 10%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems. ESI MS bei 465 MH+.
  • Ein 100-ml-Rundkolben wurde mit 0,35 g (0,75 mmol) 24 beschickt und 20 ml Ethanol wurden in den Kolben hinzugefügt. Unter Rühren wurden 0,5 ml einer 50%igen (Gewichts-%) Hydroxylamin-Lösung, gefolgt von 0,5 ml Eisessig (5 Minuten später), hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 10 Minuten gerührt, bis das Ausgangsmaterial, nachgewiesen mittels Dünnschichtchromatographie, verschwunden war. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, 20 ml Kochsalzlösung wurden hinzugegeben, gefolgt von der basischen Einstellung mit 0,5 M NaOH. Die organische Phase wurde extrahiert und die wässrige Phase wurde dann mit 2 20-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Mischung wurde mittels Flash-Chromatographie, unter Verwendung eines 55%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems, gereinigt. Ein Ninhydrin-Farbstoff wurde verwendet, um den Produktfleck auf der Dünnschichtplatte sichtbar zu machen. Die Ausbeute an reinem 25 als Öl betrug 0,25 g (96 %). 1H-NMR in CDCl3: Ein 1H Multiplett von 0,9–1,05 ppm, ein breites 3H Triplett bei 1,1 ppm, ein 3H Triplett bei 1,25 ppm (J=6 Hz), ein breites 11H Signal bei 1,4 ppm, ein 3H Multiplett von 1,5–1,8 ppm, ein breites 2H Triplett bei 2,7 ppm, ein 3H Quartett bei 3,45 ppm (J=3,6 Hz) und ein 4H Multiplett von 4–4,2 ppm. Der Rf = 0,22, unter Verwendung eines 55%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems.
  • Ein 50-ml-Rundkolben wurde mit 0,310 g (1 mmol) 25 und 5 ml DMF beschickt. Unter Rühren wurden 0,22 g (1 mmol) Pyrimidin/Imidazol-Untereinheit und 0,35 ml (2 mmol) Diisopropylethylamin (Hünig's Base) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 90 °C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Die rohe Mischung wurde mittels Flash-Chromatographie, unter Verwendung eines 80–90%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems, gereinigt. Die Ausbeute der Reaktion betrug 0,14 g des Regioisomers mit Substitution des Pyrimidins in 2-Position und 0,12 g (25 %) des gewünschten Regioisomers 36 (Öl), (die Gesamtausbeute beträgt 54%). 1H-NMR in CDCl3: ein 1H Multiplett von 0,9–1,05 ppm, ein breites 3H Triplett bei 1,15 ppm, ein 2H Triplett bei 1,3 ppm (J=6Hz), ein 9H Singulett bei 1,45 ppm, ein breites 2H Signal bei 1,7 ppm, ein breites 2H Signal bei 1,85 ppm, ein breites 2H Triplett bei 2,65 ppm, ein breites 2H Signal bei 4,1 ppm, ein 2H Quartett bei 4,2 ppm (J=2,4 Hz), ein breites 1H Signal bei 4,9 ppm, ein 1H Dublett bei 6,05 ppm (J=9 Hz), ein breites 1H Singulett bei 6,3 ppm, ein 1H Singulett bei 7,15 ppm, ein 1H Singulett bei 7,5 ppm und ein 1H Singulett bei 8,3 ppm. Der Rf des gewünschten Regioisomers betrug ungefähr 0,22, unter Verwendung eines 80%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems. Das reine Produkt ergab ein Molekülion von 480, MH+.
  • Ein 50-ml-Rundkolben wurde mit 0,12 g (0,25 mmol) 26, 0,142 g (1 mmol) 3-Chlorbenzylamin und 5 ml trockenem n-Butanol beschickt. Die Lösung wurde bei 120 °C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Mischung wurde mittels Flash-Chromatographie, unter Verwendung eines 90–95%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems, gereinigt. Die Ausbeute be trug 0,125 g (87 %) 27 als Öl. 1H-NMR in CDCl3: ein 1H Triplett bei 0,9 ppm (J=6), ein breites 2H Signal bei 1,1 ppm, ein 3H Triplett bei 1,25 ppm (J=4,8 Hz), ein 9H Singulett bei 1,45 ppm, ein breites 5H Signal bei 1,65 ppm, ein breites 2H Signal bei 2,6 ppm, ein breites 4H Signal bei 4,1 ppm, ein 2H Dublett bei 4,55 ppm (J=6 Hz), ein breites 1H Signal bei 4,7 ppm, ein 1H Dublett bei 5,4 ppm (J=9 Hz), ein 1H Singulett bei 5,75 ppm, ein 1H Singulett bei 7,1 ppm, ein 3H Singulett bei 7,2 ppm, ein 1H Singulett bei 7,35 ppm, ein 1H Singulett bei 7,5 ppm und ein 1H Singulett bei 8,25 ppm. Der Rf des Produkts betrug ungefähr 0,28, unter Verwendung eines 80%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems. Das reine Produkt ergab ein Molekülion von 584, MH+.
  • Ein 50-ml-Rundkolben wurde mit 0,125 g (0,214 mmol) 27 und 10 ml THF beschickt. Unter Rühren wurde eine Lösung von 0,09 g (2,14 mmol) Lithiumhydroxid in 10 ml Wasser hinzugegeben. Die Lösung wurde bei 55 °C für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit einer Lösung von 0,412 g (2,14 mmol) Zitronensäure in Wasser gewaschen, um die vorhandene überschüssige Base zu neutralisieren. Die organische Phase wurde extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Mischung wurde mittels Flash-Chromatographie, unter Verwendung eines 95%igen Ethylacetat/Methanol-Lösemittelsystems gereinigt. Die Ausbeute betrug 0,1 g (83 %) reines 28 als weißen Feststoff. 1H-NMR in CDCl3: ein breites 1H Signal bei 0,9 ppm, ein breites 3H Signal bei 1,1 ppm, ein 2H Triplett bei 1,25 ppm (J=6 Hz), ein 9H Singulett bei 1,4 ppm, ein breites 4H Signal bei 1,65 ppm, ein breites 2H Signal bei 2,45 ppm, ein breites 3H Signal bei 4 ppm, ein breites 2H Signal bei 4,3–4,8 ppm, ein breites 1H Signal bei 5,85 ppm, ein 1H Singulett bei 7,05 ppm, ein 3H Singulett bei 7,15 ppm, ein 1H Dublett bei 7,25 ppm (J=3,6), ein 1H Singu lett bei 7,5 ppm und ein 1H Singulett bei 8,5 ppm. Der Rf des Produkts betrug ungefähr 0,08, unter Verwendung eines 95%igen Ethylacetat/Methanol-Lösemittelsystems. Das reine Produkt ergab ein Molekülion von 556, das mit seinem Molekulargewicht von 555, MH+, übereinstimmt.
  • Ein 50-ml-Rundkolben wurde mit 0,099 g (0,178 mmol) 28 und 20 ml Methylenchlorid beschickt. Unter Rühren wurden 0,048g (0,356 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) und 0,068 g (0,356 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) zu der Lösung hinzugefügt, dann wurde 1 ml DMF hinzugegeben, um die Löslichkeit zu fördern, und die Lösung wurde für 20 Minuten gerührt, bis bei der Dünnschichtchromatographie der Fleck des Säureintermediats verschwunden war. Fünfzig Milligramm (0,356 mmol) 4-Chlorbenzylamin wurden zu der Lösung hinzugegeben und diese wurde für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit den Lösungen 0,5 M HCl, 0,5 M NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Mischung wurde mittels Flash-Chromatographie, unter Verwendung von 100–98%igem Ethylacetat/Methanol als Lösemittelsystem, gereinigt. Die Ausbeute betrug 0,085 g (71 %) reines 29 als Öl. 1H-NMR in CDCl3: ein 4H Multiplett von 0,9–1,3 ppm, ein 9H Singulett bei 1,4 ppm, ein breites 5H Signal bei 1,6 ppm, ein 1H Multiplett von 1,75–2,15 ppm, ein breites 2H Signal bei 2,6 ppm, ein 2H Singulett bei 3,85 ppm, ein breites 1H Signal bei 4,05 ppm, ein 4H Multiplett von 4,3–4,6 ppm, ein 1H Dublett bei 5,3 ppm (J=6), ein 1H Singulett bei 5,7 ppm, ein 2H Singulett bei 7,1 ppm, ein 7H Multiplett von 7,15–7,3 ppm, ein 1H Singulett bei 7,45 ppm und ein 1 H Singulett bei 8,25 ppm. Der Rf des Produkts betrug ungefähr 0,24, unter Verwendung eines 95%igen Ethylacetat/Methanol-Lösemittelsystems. Das reine Produkt ergab ein Molekülion von 679, das mit dem Molekulargewicht, der relativen Atommasse von 678, übereinstimmt.
  • Ein 50-ml-Rundkolben wurde mit 0,020 g (0,03 mmol) 29 und 3 ml Methylenchlorid beschickt. Unter Rühren wurden 1,5 ml (0,02 mmol) Trifluoressigsäure hinzugegeben und die Lösung wurde für ungefähr 20 Minuten gerührt, bis das Boc-enthaltende Intermediat in der Dünnschichtchromatographie verschwunden war. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml Toluol verdünnt und zweimal eingedampft. Das Produkt 30 wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit 0,5 M NaOH gewaschen. 1H-NMR in CDCl3: ein 5H Multiplett von 0,75–1 ppm, ein 5H Multiplett von 1,5–1,8 ppm, ein 1H Singulett bei 1,95 ppm, ein 2H Quartett bei 2,6 ppm (J=14), ein breites 1H Signal bei 3,1 ppm, ein 2H Singulett bei 3,65 ppm, ein 4H Multiplett von 4–4,7 ppm. Ein 1H Singulett bei 5,9 ppm, ein 9H Multiplett von 7,05–7,15 ppm, ein 1H Singulett bei 7,5 ppm und ein 1H Singulett bei 8,3 ppm. Das reine Produkt ergab ein Molekülion von 579, das mit seinem Molekulargewicht, der relativen Atommasse von 578, übereinstimmt.
  • Schema 6
    Figure 00410001
  • Wie in Schema 6 dargestellt, wurde ein 500-ml-Rundkolben mit 10 g (55,84 mmol) 31, 84 g (558,4 mmol) Natriumiodid, 20,63 g (55,84 mmol) t-Butylammoniumiodid und 250 ml Aceton beschickt. Die Mischung wurde unter Rückfluss über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um überschüssiges Natriumiodid zu entfernen und mit 100 ml Hexan verdünnt. Die Mischung wurde wiederum filtriert, um weiteres verbliebenes Natriumiodid zu entfernen. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis sich kein Niederschlag mehr bildete, wenn die Mischung mit Hexan verdünnt wurde. Die Ausbeute der Reaktion betrug 9,66 g (77 %) reines 2-(Iodmethyl)tetrahydro-2H-pyran 32 als Öl.
  • Die 1H-NMR in CDCl3 deckte sich mit der Struktur. Rf = 0,55, unter Verwendung eines 2%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems und eines Phosphormolybdänsäure-Farbstoffs. Das Produkt ergab kein massenspektroskopisches Signal.
  • Ein trockner 100-ml-Rundkolben (im Ofen erhitzt/mit Argon gekühlt) wurde mit 3,2 g (11,80 mmol) N-(Diphenylmethylen)glycinethylester beschickt und mit Argon gespült. Fünfunddreißig Milliliter trocknes DMPU und 15 ml trocknes THF wurden mittels Spritze in das luftfreie System gespritzt. Die resultierende Lösung wurde auf –78 °C gekühlt und 17,70 ml (1,5 mmol) einer 0,1 M Lösung von Natriumhexamethylsilazan in THF wurden in das System gespritzt, das dann bei –78 °C für 20 Minuten gerührt wurde. Abschließend wurde eine luftfreie Lösung von 4 g (17,70 mmol) 32 in trockenem THF in das System gespritzt, welches dann bei –78 °C für 1/2 Stunde, bei 0 °C für 1/2 Stunde und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und 5 mal mit 50-ml-Portionen Wasser gewaschen, um das DMPU zu entfernen. Die organische Phase wurde extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohe Mischung wurde mittels Flash-Chromatographie, 4–11%iges Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystem, gereinigt. Die Ausbeute der Reaktion betrug 1,57 g des weniger polaren Diastereomers von 33 und 0,33 g des stärker polaren Diastereomers von 33. Die Gesamtausbeute betrug 1,9 g (44 %). Die 1H-NMR in CDCl3 stimmte mit den Strukturen überein. Die Diastereomere zeigen in der Dünnschichtchromatographie, unter Verwendung eines 5%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems, eine Teilüberlappung, Rf = 0,55. Das Produkt ergab ein Molekülion von 366, in Übereinstimmung mit dem Molekulargewicht von 365.
  • Hinweis: Zur Verdeutlichung wird festgestellt, dass die Verfahren während des ganzen Rests der Synthese, die Verwendung des stärker polaren Diastereomers einschließen.
  • Entschützen und Aufarbeitung von 33, um 34 zu erhalten, folgen dem gleichen Verfahren, wie für das Isonipecotin-Analoge (siehe die Synthese von 25 in dieser Sequenz).
  • Die rohe Mischung wurde mittels Flash-Chromatographie, unter Verwendung eines 80–90%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems und einem Ninhydrin-Farbstoff, gereinigt. Die Ausbeute für die Reaktion betrug 68 %. Die 1H-NMR in CDCl3 deckte sich mit den Strukturen. Der Rf = 0,15, unter Verwendung eines 90%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems. Das Produkt ergab MH+ @ 202.
  • Die Kupplung und Aufarbeitung von 34 mit dem Dichlorpyrimidin-Pyrrol-Intermediat folgte dem gleichen Verfahren wie für das Isonipecotin-Analoge mit dem Dichlorpyrimidin-Imidazol-Intermediat (siehe die Synthese von 26 in dieser Sequenz). Die rohe Mischung wurde mittels Flash-Chromatographie, unter Verwendung eines 10–20%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems, gereinigt. Die Ausbeute der Reaktion betrug 25 % für das gewünschte stärker polare Regioisomer und 62 % für die Gesamtausbeute beider Regioisomere. Die 1H-NMR in CDCl3 deckt sich mit den Strukturen. Der Rf = 0,15, unter Verwendung eines 10%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems. Das Produkt ergab MH+ @ 379.
  • Die verbleibenden Schritte von 35 zu 36 folgen den korrespondierenden Verfahren für das Isonipecotin-Analoge (siehe Schema 5). Das rohe 36 wurde mittels Flash-Chromatographie, unter Verwendung eines 16–25%igen Ethyl acetat/Hexan-Lösemittelsystems, gereinigt. Die 1H-NMR in CDCl3 deckt sich mit der Struktur. Der Rf = 0,55, unter Verwendung eines 20%igen Ethylacetat/Hexan-Lösemittelsystems. Das Produkt ergab MH+ bei 615.
  • Schema 7
    Figure 00440001
  • Schema 7 stellt eine beispielhafte Synthese dar, worin m > Null und A = A2 ist. Zu Boc-D-Leucinol (2,7 g, 12,4 mmol), Triphenylphosphin (3,25 g, 12,4 mmol) und Phthalimid (1,82 g, 12,4 mmol) in 25 ml trockenem THF wurde tropfenweise DEAD hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, konzentriert und in MeOH aufgenommen. Zu dieser Lösung wurde Hydrazin (780 ml, 24,8 mmol) hinzugefügt und für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Es wurde der Lösung ermöglicht, auf Raumtemperatur abzukühlen und der weiße Niederschlag wur de filtriert. Die Mutterlauge wurde konzentriert, in EtO-Ac aufgenommen und mit 1N HCl gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann in einem Eisbad gekühlt, mit 3N NaOH basisch eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über K2CO3 getrocknet und konzentriert, um 41 als klares Öl zu ergeben. (0,75 g, 3,5 mmol, 28 %).
  • Zu 41 (0,3 g, 1,4 mmol) in 15 ml Pyridin wurde 4-Chlorbenzoylchlorid (194 ml, 1,5 mmol) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in 200 ml Wasser gegossen und der Niederschlag filtriert. Der resultierende Feststoff wurde in DCM aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösung und 1 M KHSO4 gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 42 als blass-weißen Feststoff zu erhalten. (0,30 g, 0,84 mmol, 61 %).
  • Einhundertfünfundsechzig Milligramm 42 (0,46 mmol) wurden in 10 ml DCM aufgenommen und 5 ml TFA wurden hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung konzentriert, in DMF aufgenommen und mit einem Überschuss Triethylamin basisch eingestellt. Dazu wurde 2,4-Dichlor-6-imidazolylpyrimidin (100 mg, 0,46 mmol) gegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und das resultierende Öl mittels eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei mit 2%igem MeOH/DCM eluiert wurde, um 43 zu erhalten. (42 mg, 0,1 mmol, 21 %).
  • Zu 43 (30 mg, 0,07 mmol) in 10 ml n-Butanol wurden DIEA (60 ml, 0,35 mmol) und 3-Chlorbenzylamin (200 ml, 1,4 mmol) hinzugefügt und die Reaktion wurde über Nacht auf 100 °C erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert und das resultierende Öl mittels eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei mit 5%igem MeOH/DCM eluiert wurde, um 44 als Schaum zu ergeben. (31 mg 0,06 mmol, 82 %).
  • Schema 8
    Figure 00460001
  • Schema 8 veranschaulicht eine zu der aus Schema 7 ähnliche Synthese, bei welcher A R9NH- ist. Zweihundertsiebzig Milligramm 41 (1,25 mmol), 4-Chlorbenzaldehyd (193 mg, 1,4 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,4 g, 1,9 mmol) wurden in 20 ml Dichlorethan zusammengegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann konzentriert, in DCM aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 45 zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (0,40 g, 1,2 mmol, 94 %).
  • Zu 45 (0,35 g, 1,03 mmol) in DCM, das in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde langsam Trifluoressigsäureanhydrid (145 μl, 1,03 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde die Lösung konzentriert, in DCM aufgenommen und mit 1 M KHSO4 gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 46 zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. (0,32 g, 0,75 mmol, 75 %).
  • Dreihundertzwanzig Milligramm 46 (0,73 mmol) wurden in 10 ml DCM aufgenommen und 5 ml TFA wurden hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Lösung konzentriert, in DMF aufgenommen und mit einem Überschuss Triethylamin basisch eingestellt. Dazu wurde 2,4-Dichlor-6-imidazolylpyrimidin (190 mg, 0,88 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und das resultierende Öl mittels eine Kieselgel-Säule gereinigt, wobei mit 2%igem MeOH/DCM eluiert wurde, um 47 zu erhalten. (100 mg, 0,19 mmol, 27 %).
  • Zu 47 (100 mg, 0,19) in 5 ml n-Butanol wurden DIEA (60 μl, 0,35 mmol) und 3-Chlorbenzylamin (200 μl, 1,4 mmol) hinzugegeben und über Nacht auf 100 °C erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert und das resultierende Öl mittels einer Kieselgel-Säule gereinigt, wobei mit 5%igem MeOH/DCM eluiert wurde, um 48 als Schaum zu erhalten. (10 mg 0,02 mmol, 9 %).
  • Eine Lösung von 48 (10 mg 0,02 mmol) in 10 ml MeOH:H2O:THF (1:1:1) wurde für 6 Stunden mit einem Überschuss LiOH zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert, in DCM aufgenommen und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 49 zu ergeben. (6 mg, 0,01 mmol, 50 %).
  • Schema 9
    Figure 00490001
  • Gemäß Schema 9 wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin (710 mg, 4,36 mmol) in 4,5 ml trockenem THF bei –78 °C tropfenweise zu einer Lösung von frisch bereitetem LDA (466 mg, 4,36 mmol) in 17,5 ml trockenem THF gegeben. Nachdem für weitere 15 Minuten gerührt wurde, wurde die Lösung des gebildeten Anions mit einer Kanüle in eine Lösung von Camphersulfonyloxaziridin (1,0 g, 4,36 mmol) in 11 ml trockenem THF, die auf –78 °C gehalten wurde, überführt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde in einem Trockeneis-Aceton-Bad gerührt, dann mit Essigsäure gequencht und auf Raumtemperatur gebracht. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 4:1) ergab 300 mg 72.
  • Eine Lösung von 2,4-Dichlor-6-hydroxymethylpyrimidin (1,8 g, 10,0 mmol), Dihydropyran (1,26 g, 15 mmol) und PPTS (502 mg, 2,0 mmol) in 20 ml trockenem Chloroform wurde für 1 Stunde bei RT gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte die völlige Abwesenheit des Ausgangsmaterials an. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 85:15) ergab 1,02 g des THP-Ethers 73.
  • Eine Lösung von Leucinamid 74 (254 mg, 1,0 mmol), THP-Ether (263 mg, 1 mmol) und Et3N (101 mg, 1 mmol) in 10 ml trockenem THF wurde für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Abdampfen des Lösemittels, gefolgt wässriger Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 65:35) ergab 174 mg des gewünschten Isomers 75.
  • Eine Lösung von 75 (174 mg, 0,36 mmol) und 3-Chlorbenzylamin (142 mg, 1,0 mmol) in 15 ml n-Butanol wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) gereinigt, um 52 mg 6 bereitzustellen.
  • Eine Lösung von 76 (52 mg, 0,085 mmol) und PPTS (50 mg, 0,2 mmol) in 12 ml Ethanol:Wasser 5:1 wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Abdampfen des Lösemittels und wässrige Aufarbeitung ergaben 33 mg des Alkohols 77, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung von Alkohol 77 (140 mg, 0,28 mmol) und Et3N (85 mg, 0,84 mmol) in 3 ml trockenem DMSO wurde mit Pyridin·SO3-Komplex (134 mg, 0,84 mmol) bei RT behandelt. Wässrige Aufarbeitung ergab Aldehyd 78 in nahezu quantitativer Ausbeute.
  • Eine Lösung von Aldehyd 78 (25 mg, 0,05 mmol), NH2OMe·HCl (42 mg, 0,5 mmol) und wasserfreiem NaOAc (41 mg, 0,5 mmol) in 5 ml Ethanol wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 3:1) ergab 10 mg des Oximethers 80, (M+H)+: 529,2.
  • Eine Mischung von Aldehyd 78 (135 mg, 0,27 mmol), Toluolsulfonylmethylisocyanid (TOSMIC) (195 mg, 1 mmol) und K2CO3 (138 mg, 1 mmol) in 5 ml Methanol wurde für 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Abdampfen des Lösemittels und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 1:2) ergab 57 mg des Oxazols 81, (M+H)+: 539,2.
  • Schema 10
    Figure 00520001
  • Gemäß Schema 10 wurde n-BuLi (10 mmol, 4 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) bei –78 °C zu einer Lösung von 1-Dimethylsulfamoylimidazol (1,75 g, 10 mmol) in 50 ml trockenem Ether hinzugefügt. Nach Rühren für 1 Stunde wurde die Suspension des gebildeten Anions schnell mittels einer Spritze in eine Suspension von 2,4-Dichlorpyrimidin (1,49 g, 10 mmol) in 80 ml trockenem Ether, die auf –30 °C gehalten wurde, überführt. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei –30 °C wurde die Temperatur auf 0 °C gebracht und für weitere 30 Minuten gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Mischung aus Essigsäure (0,64 ml), Wasser (0,1 ml) und THF (2 ml) gequencht. Sofort danach wurde eine Lösung von DDQ (2,27 g, 10 mmol) in 10 ml THF hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat (25 ml) wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und das Filtrat dreimal mit Wasser gewaschen. Abschließend wurde eine schnelle Wäsche mit eiskalter 0,5%iger NaOH durchgeführt, um das Hydrochinon zu entfernen. Abdampfen des Lösemittels und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat 3:1) ergab 550 mg 83.
  • Eine Lösung von Leucinamid 74 (200 mg, 0,79 mmol), 2,4-Dichlor-6-(1-dimethylsulfamoylimidazol-2-yl)pyrimidin (254 mg, 0,79 mmol) und Et3N (88 mg, 0,87 mmol) in 3 ml DMF wurde bei RT für 5 Tage gerührt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat) ergab 200 mg 84, (M+H)+: 540,1.
  • Eine Lösung von Chlorpyrimidin 84 (200 mg, 0,37 mmol) und 3-Chlorbenzylamin (568 mg, 4 mmol) in 10 ml n-Butanol wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Ethylacetat:Methanol, 98:2), um 12 mg 85, (M+H)+: 538,2, zu ergeben.
  • Eine Lösung von 2,4-Dichlor-6-(1-dimethylsulfamoylimidazol-2-yl)pyrimidin 83 (246 mg, 0,76 mmol) in 10 ml 1,5 N HCl wurde für 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf RT, wurde der pH mit wässrigem NaHCO3 auf 8, 5 eingestellt und das Produkt wurde in CH2Cl2 extrahiert. Nach dem Trocknen wurde die CH2Cl2-Phase abgedampft, um 110 mg 2,4-Dichlor-6-(imidazol-2-yl)pyrimidin zu ergeben. Eine Mischung aus 2,4-Dichlor-6-(imidazol-2-yl)pyrimidin (121 mg, 0,56 mmol), K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol) und CH3I (2,280 g, 1 ml, 16 mmol) in 15 ml trockenem Aceton wurde für 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf RT wurde das Lösemittel abge dampft und der Rückstand zwischen Wasser und CH2Cl2 verteilt. Die CH2Cl2-Phase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann wurde das Lösemittel abgedampft, um 75 mg 2,4-Dichlor-6-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin 86 zu ergeben.
  • Eine Lösung von 2,4-Dichlor-6-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin 86 (72 mg, 0,31 mmol), Leucinamid 74 (100 mg, 0,39 mmol) und Et3N (100 mg, 1 mmol) in 3 ml DMF wurde über Nacht auf 70 °C erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 1:3) ergab 67 mg 87, (M+H)+: 447,2.
  • Schema 11
    Figure 00540001
  • Gemäß Schema 11 wurde eine Lösung von 3-Chlorphenethylalkohol (5 g, 32 mmol) in 50 ml trockenem MeCN für 24 Stunden mit Dibromtriphenylphosphoran (13,54 g, 32 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und filtriert. Abdampfen des Lösemittels ergab 6,5 g 3-Chlorphenethylbromid. Eine Lösung des Bromids (6,5 g, 29,6 mmol) in 50 ml trockenem DMSO, das NaCN (2,17 g, 44 mmol) enthielt, wurde über Nacht auf 100 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Ether-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt. Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 4:1) ergab 3,7 g des Nitrils 89.
  • Eine 2 M Lösung von Me3Al in Toluol (18 ml, 36 mmol) wurde bei 5 °C langsam zu einer gerührten Suspension von NH4Cl (2,07 g, 38,7 mmol) in 20 ml trockenem Toluol hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Dann wurde eine Lösung des Nitrils 89 (3,7 g, 22,4 mmol) in 15 ml trockenem Toluol hinzugegeben und die Lösung wurde für 18 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT, wurde die Reaktionsmischung in eine Aufschlämmung von 15 g Kieselgel in 50 ml CHCl3 gegossen und für 5 Minuten gerührt. Das Kieselgel wurde filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und das Lösemittel wurde entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Abdampfen des Methylenchlorids ergab 2,7 g des Amidins 90.
  • Eine Lösung von Amidin 90 (2,7 g, 14,8 mmol) und Diethylmalonat (2,37 g, 14,8 mmol) in 50 ml trockenem Ethanol, das frisch hergestelltes NaOEt (1,0 g, 14,8 mmol) enthielt, wurde für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Der pH wurde auf 4 eingestellt und der ausgefallene Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 2,6 g 2-(3-Chlorphenethyl)-4,6-dihydroxypyrimidin zu ergeben. Eine Mischung aus 2-(3-Chlorphenethyl)-4,6-dihydroxypyrimidin (2,6 g, 10,38 mmol), POCl3 (25 ml) und N,N-Diethylanilin (6 ml) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und das Produkt in Ether extrahiert. Die Ether-Phase wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und das Lösemittel wurde abgedampft. Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 9:1) des Öls ergab 2,6 g 2-(3-Chlorphenethyl)-4,6-dichlorpyrimidin (91).
  • Eine Lösung von 2-(3-Chlorphenethyl)-4,6-dichlorpyrimidin (286 mg, 1 mmol) 91 in 3 ml trockenem DMF wurde mit 1-Trimethylsilylimidazol (140 mg, 1 mmol) und CsF (152 mg, 1 mmol) über Nacht bei RT behandelt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 1:1) ergab 200 mg 4-Chlor-2-(3-chlorphenethyl)-6-(1-imidazolyl)pyrimidin (92).
  • Eine Lösung von 4-Chlor-2-(3-chlorphenethyl)-6-(1-imidazolyl)pyrimidin 92 (100 mg, 0,31 mmol), Leucinamid 74 (95 mg, 0,372 mmol) und DIEA (129 mg, 1 mmol) in 2 ml DMF wurde für 24 Stunden auf 80 °C erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat:Methanol, 98:2) ergab 105 mg 93, (M+H)+: 537,4.
  • Schema 12
    Figure 00570001
  • Gemäß Schema 12 wurde eine Lösung von 4,6-Dichlor-2-methylthiopyrimidin (1,95 g, 10 mmol) in 30 ml trockenem THF auf 0 °C gekühlt und mit einer Lösung von MeMgBr (14 ml einer 1,4 M Lösung, 19,6 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei RT wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 9:1) gereinigt, um 1,3 g 4-Chlor-6-methyl-2-methylthiopyrimidin (95) zu ergeben.
  • Trocknes DMF (2 ml) wurde auf –5 °C gekühlt und POCl3 (15,4 mmol, 2,31 g) wurde tropfenweise hinzugesetzt. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten bei RT gerührt. 4-Chlor-6-methyl-2-methylthiopyrimidin (1,3 g, 7,47 mmol) wurde hinzugegeben und der Inhalt wurde über Nacht auf 60 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, der pH wurde auf 9 eingestellt und das ausgefallene Produkt wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,3 g Enaminon 96 zu ergeben.
  • Eine Mischung des Enaminons 96 (675 mg, 2,6 mmol) und N-Methylharnstoff (232 mg, 3,14 mmol) in 5 ml Essigsäure wurde für 2 Stunden auf 100 °C erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat:Methanol, 98:2) ergab 100 mg Pyrimidinon 97.
  • Eine Lösung von 97 (100 mg, 0,37 mmol), Leucinamid 74 (100 mg, 0,34 mmol) und DIEA (60 mg, 0, 4 6 mmol) in 3 ml DMF wurde für 2 Tage auf 80 °C erhitzt. Wässrige Aufarbeitung, gefolgt von Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat:Methanol, 95:5) ergab 30 mg 98.
  • Eine Mischung aus 98 (30 mg, 0,061 mmol) und NaIO4 (263 mg, 1,23 mmol) in 6 ml Methanol:Wasser 1:1 wurde ü ber Nacht bei RT gerührt. Wässrige Aufarbeitung ergab 10 mg rohen Sulfoxid 99.
  • Sulfoxid 99 (10 mg, 0,002 mmol) und 3-Chlorbenzylamin (27 mg, 0,2 mmol) in 2 ml n-Butanol wurden für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Wässrige Aufarbeitung, nach dem Entfernen des n-Butanols, gefolgt von Chromatographie (Kieselgel, CH2Cl2:Methanol, 95:5) ergab 2 mg 100, (M+H)+: 580,2.
  • Schema 13
    Figure 00590001
  • Gemäß Schema 13 wurde eine Lösung von (R)-Leucinol (1,288 g, 11 mmol) in 5 ml THF bei RT tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Kaliumhydrid (0,485 g, 12,1 mmol) in 25 ml trockenem THF hinzugegeben. Nach Rühren über Nacht bei RT, wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Chlorbenzylbromid (2,25 g, 11 mmol) in 5 ml THF hinzugefügt. Das Rühren wurde für weitere 3 Stunden fortgesetzt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Ether-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, um 2,1 g Ether 101 zu ergeben.
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-(1-imidazolyl)-2-methylthiopyrimidin (227 mg, 1 mmol), Aminoether 101 (242 mg, 1 mmol) und Et3N (101 mg, 1 mmol) in 4 ml DMF wurde für 24 Stunden auf 70 °C erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 1:1) ergab 300 mg Thioether 103.
  • Eine Lösung von Thioether 103 (300 mg, 0,7 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde mit m-CPBA (428 mg, 1,74 mmol) bei 0 °C über Nacht behandelt. Der Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, um das rohe Sulfon 104 zu erhalten. Es wurde kein Ausgangsmaterial oder Sulfoxid-Intermediat mittels MS nachgewiesen.
  • Eine Lösung von Sulfon 104 (100 mg, 0,22 mmol) und 3-Chlorbenzylamin (2 mmol) in 3 ml n-Butanol wurde für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Wässrige Aufarbeitung, nach dem Entfernen des n-Butanols, gefolgt von Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat), ergab 22 mg 105, (M+H)+: 525,2.
  • Schema 14
    Figure 00610001
  • Gemäß Schema 14 wurde eine Lösung von 4-Chlor-6-(1-imidazolyl)-2-methylthiopyrimidin (227 mg, 1 mmol), (R)-Leucinol (117 mg, 1 mmol) und Et3N (101 mg, 1 mmol) in 3 ml DMF für 24 Stunden auf 70 °C erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 1:3) ergab 290 mg 106.
  • Eine Lösung von Alkohol 106 (290 mg, 0,94 mmol) und Et3N (303 mg, 3 mmol) in 5 ml DMSO wurde bei RT über Nacht mit Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (477 mg, 3 mmol) behandelt. Wässrige Aufarbeitung ergab 280 mg des rohen Aldehyds 107, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung aus Aldehyd 107 (280 mg, 0,91 mmol), Na(OAc)3BH (290 mg, 1,37 mmol), 4-Chlorbenzylamin (142 mg, 1 mmol) und HOAc (60 mg, 1 mmol) in 10 ml trockenem 1,2-Dichlorethan wurde über Nacht bei RT gerührt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, CH2Cl2:Methanol:NH4OH, 95:5:0,5) ergab 135 mg 108.
  • Eine Lösung von Amin 108 (130 mg, 0,3 mmol) und Boc-Anhydrid (214 mg, 1 mmol) in 5 ml THF wurde über Nacht bei RT gerührt. Wässrige Aufarbeitung, nach dem Entfernen des Lösemittels, ergab 60 mg Boc-geschütztes Amin 109.
  • Eine Mischung aus dem Boc-geschütztem Amin 109 (60 mg, 0,11 mmol) und m-CPBA (83 mg, 0,33 mmol) in 20 ml CH2Cl2:Phosphatpuffer 1:1 wurde bei 0° C für 2 Stunden gerührt und dann über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die Methylenchlorid-Phase wurde filtriert und das Lösemittel wurde entfernt, um das rohe Sulfon zu ergeben. Eine Lösung des Sulfons in 5 ml n-Butanol, die 10 Äq. 3-Chlorbenzylamin enthielt, wurde für 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde für zwei Tage mit CH2Cl2:TFA 2:1 behandelt. Nach dem Entfernen des Lösemittels wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und basisch eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde in CH2Cl2 extrahiert. Eindampfen der CH2Cl2-Phase ergab 6 mg 110, (M+H)+: 524,2.
  • Schema 15
    Figure 00630001
  • Gemäß Schema 15 wurde eine Lösung von Ph3P (262 mg, 1 mmol) und Phthalimid (147 mg, 1 mmol) in 3 ml trockenem THF bei RT mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (174 mg, 1 mmol) in 2 ml trockenem THF behandelt. Nach 5-minütigem Rühren wurde eine Lösung des Alkohols 111 (257 mg, 1 mmol) in 5 ml trockenem THF hinzugegeben und das Rühren wurde für 3 Tage fortgesetzt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 4:1), um 320 mg Phthalimid 112 zu erhalten.
  • Dreihundertzwanzig Milligramm (0,83 mmol) des Phthalimids 112 und 50 mg (1 mmol) NH2NH2·H2O in 5 ml Ethanol wurden für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 und 1 N NaOH verteilt. Eindampfen der organischen Phase nach dem Trocknen ergab das primäre Amin. Das Amin wurde mit 4-Chlorbenzoesäure (130 mg, 0,83 mmol), unter Verwendung von HATU (1 Äq.) in DMF, das 2 Äq. DIEA enthielt, gekuppelt. Das Amid wurde mittels Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 1:1) gereinigt, Ausbeute 200 mg. Die Boc-Gruppe wurde durch Rühren in TFA:CH2Cl2 (1:2) bei RT über Nacht entfernt, um 113 zu ergeben.
  • Eine Lösung von 4-Chlor-6-(1-imidazolyl)-2-methylthiopyrimidin (227 mg, 1 mmol), dem TFA-Salz des Amins 113 (220 mg, 1 mmol) und Et3N (303 mg, 3 mmol) in 3 ml DMF wurde über Nacht auf 80 °C erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 1:3) ergab 130 mg 114.
  • Eine Lösung von Thioether 114 (130 mg, 0,27 mmol) in 20 ml CH2Cl2 wurde bei 0 °C für 1 Stunden mit m-CPBA (196 mg, 0,8 mmol) behandelt und dann über Nacht in einem Kühlschrank belassen. Die Reaktionsmischung wurde filt riert und das rohe Sulfon 115 wurde durch Eindampfen des Filtrats isoliert.
  • Eine Lösung von Sulfon 115 (130 mg, 0,25 mmol), 3-Chlorbenzylamin (72 mg, 0,5 mmol) und Et3N (50 mg, 0,5 mmol) in 4 ml n-Butanol wurde für 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat:Methanol, 99:1) ergab 66 mg 116, (M+H+): 578,2.
  • Figure 00650001
  • Das korrespondierende Sulfonamid 117 wurde mittels eines Verfahrens hergestellt, das dem aus Schema 15 ähnelt, wobei 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid anstelle von 4-Chlorbenzoylchlorid verwendet wurde, (M+H)+: 614,2.
  • Verbindungen bei welchen X, Y und Z CH sind und Q Pyrrol ist, werden wie in Schema 16 gezeigt, hergestellt.
  • Schema 16
    Figure 00660001
  • Gemäß Schema 16 wurde eine Lösung von 3,5-Dinitroanilin (1,83 g, 10 mmol) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 20 ml HOAc über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser, gefolgt von NaHCO3- und Kochsalzlösung, gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösemittel entfernt, um 1,52 g 1-(3,5-Dinitrophenyl)pyrrol zu ergeben.
  • Eine Mischung aus 1-(3,5-Dinitrophenyl)pyrrol (1,52 g, 6, 52 mmol) und SnCl2·H2O (4,4 g, 19,57 mmol) in 30 ml Ethylacetat wurde über das Wochenende bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N NaOH basisch eingestellt, um die Zinnsalze aufzulösen, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 4:1) des Rohprodukts ergab 440 mg 1-(3-Amino-5-nitrophenyl)pyrrol.
  • Eine Lösung von Benzylester 120 (222 mg, 1 mmol), DIEA (129 mg, 1 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (282 mg, 1 mmol) in 5 ml trockenem CH2Cl2 wurde bei 0 °C für 1,5 Stunden gerührt. Dünnschichtchromatographie in Hexan:Ethylacetat (4:1) zeigt die vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials. Das Lösemittel wurde entfernt und das rohe Triflat 121 wurde für den nächsten Schritt verwendet.
  • Eine Lösung von 1-(3-Amino-5-nitrophenyl)pyrrol (203 mg, 1 mmol) und Triflat 121 in 15 ml 1,2-Dichlorethan, das Collidin (121 mg, 1 mmol) enthielt, wurde für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Wässrige, saure Aufarbeitung, gefolgt von Chromatographie (Hexan:Ethylacetat, 4:1) ergab 95 mg 122.
  • Ester 122 (95 mg, 0,23 mmol) wurde mit 250 mg NaOH in 5 ml Methanol:Wasser 95:5 behandelt. Nach Rühren über Nacht bei RT, wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Der pH wurde auf 3 eingestellt und die ausgefallene Säure wurde in Ethylacetat extrahiert. Eindampfen der Ethylacetat-Phase ergab 57 mg 123.
  • Zu einer Lösung von Carbonsäure 123 (57 mg, 0,18 mmol) in 3 ml trockenem DMF, das 2 Äq. DIEA enthielt, wurde 1 Äq. HATU hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde 1 Äq. 4-Chlorbenzylamin hinzugegeben und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Das nach der wässrigen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt 124 wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
  • Amid 124 wurde, wie vorher beschrieben, mit SnCl2·2H2O (5 Äq.) in Ethylacetat reduziert. Anilin 125 wurde mittels Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat, 1:1) gereinigt, Ausbeute 7 mg.
  • Eine Mischung aus Anilin 125 (7 mg, 0,017 mmol), Na(OAc)3BH (6 Äq.) und 3-Chlorbenzaldehyd (6 Äq.) in 2 ml 1,2-Dichlorethan wurde über Nacht bei RT gerührt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan: Ethylacetat, 62:38) ergab 3 mg 126, (M+H)+: 535,1.
  • Schema 17
    Figure 00690001
  • Zu einer Lösung von N-BOC-Cyclohexylalanin (200 mg, 0,74 mmol) in 2 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei 23 °C tropfenweise Hydrazin (0,1 ml, 0,89 mmol) und EDC (159 mg, 0,81 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 48 Stunden gerührt und dann mit NH4Cl-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, um 150 mg 132 zu ergeben.
  • Eine Lösung von Hydrazid 132 (72,4 mg, 0,254 mmol) und Imidat 133 (52 mg, 0,28 mmol) in 2 ml trockenem Acetonitril wurde für 16 Stunden bei RT gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte die vollständige Abwesen heit des Ausgangsmaterials. Das Lösemittel wurde entfernt und das Rohprodukt wurde mit TFA:Methylenchlorid, 1:1, behandelt und mit 1 N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, um 16,2 mg Triazol 134 zu ergeben.
  • Eine Lösung von Triazol 134 (16,2 mg, 0,06 mmol), Fluorpyrimidin 68 (27,3 mg, 0,09 mmol) und iPr2NEt (0,02 ml, 0,12 mmol) in 1 ml trockenem n-BuOH wurde für 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Abdampfen des Lösemittels, gefolgt von wässriger Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat:Methanol, 4:4:1), ergab 9,0 mg des gewünschten Produkts 136.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen A1
    Figure 00700001
    ist und bei welchen A1
    Figure 00700002
    ist, werden wie in Schema 17 gezeigt, synthetisiert. In beiden Fällen wird die BOC-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure gespalten und das Amin wird weiter umgesetzt, wie bereits beschrieben.
  • Schema 18
  • Figure 00710001
  • Eine Lösung von Diazoketon 51 (2,89 g, 9,78 mol) in 60 ml Ether, wurde auf –20 °C gekühlt und 2 ml 48%ige HBr (960 mg, 11,85 mol) wurden tropfenweise hinzugegeben. Nach 35 Minuten wurden zusätzliche 0,5 ml HBr (240 mg, 2,96 mol) hinzugefügt und das Rühren wurde für 25 Minuten fortgesetzt. Dünnschichtchromatographie [Hexan:Ethylacetat (4:1)] zeigte die vollständige Abwesenheit des Ausgangsmaterials und das Vorhandensein des weniger polaren α-Bromketons. Kalte wässrige Aufarbeitung und Chromatographie auf Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat (85:15) ergab 2,7 g reines α-Bromketon 52. 1H-NMR (CDCl3): 5,00–4,80 (m, 1H), 4,64–4,50 (m, 1H), 1,90–0,90 (m, 22H) . Das α-Bromketon wird mit 4-Chlorbenzamidin in zum Rückfluss erhitztem Chloroform umgesetzt, um Imidazol 53, gemäß des Verfahrens von Nagao et al. [Heterocycles 42, 517–523 (1996)], zu ergeben. Das α-Bromketon wird mit 4-Chlorthiobenzamid in Dioxan umgesetzt, um Thiazol 54, gemäß des Verfahrens von Nan'Ya et al.[J. Heterocycl. Chem. 32, 1299–1302 1995], zu ergeben.
  • Schema 19
    Figure 00720001
  • Schema 19 veranschaulicht die Synthese eines Beispiels, bei welchem m 1 ist. Eine Lösung von Boc-α-Cyclohexyl-D-Alanin (1,085 g, 4,0 mmol) und N-Methylmorpholin (404 mg, 4,0 mmol) in 15 ml trockenem THF wurde auf –10 °C gekühlt und eine Lösung von Isobutylchlorformiat (544 mg, 4,0 mmol) in 5 ml THF wurde tropfenweise hinzugesetzt. Nach dem Rühren für weitere 10 Minuten, wurde langsam eine etherische Lösung von Diazomethan (ca. 9 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei RT, zeigte Dünnschichtchromatographie die Bildung von Diazoketon (Rf ≈ 0,4 in Hexan:Ethylacetat 4:1). Das überschüssige Di azomethan wurde durch Zugabe von wässriger HOAc zerstört und das Lösemittel wurde im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die Ether-Phase wurde nacheinander mit wässriger NaHCO3-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) wurde der Ether abgedampft, um Diazoketon 140 als schwach-gelbes Öl zu ergeben.
  • Das Diazoketon wurde in 10 ml t-Butanol gelöst und die Lösung wurde unter Argon zum Rückfluss gebracht. Eine frisch hergestellte und filtrierte Lösung von Silberbenzoat (0,5 g, 2,18 mmol) in 3 ml Et3N wurde über 30 Minuten tropfenweise mittels einer Spritze hinzugegeben. Der Rückfluss wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Eine kleine Menge Entfärbungskohle wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand chromatographiert (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat (85:15)), um 650 mg R-t-Butyl-3-(cyclohexylmethyl)-3-t-butoxycarbonylaminopropionat, 141 (M+H)+: 342,0, zu ergeben.
  • Eine Lösung von 141 (650 mg, 1,90 mmol) in 10 ml TFA:DCM (1:1) wurde für 6 Stunden bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Boc-Anhydrid in Dioxan/wässriger NaOH behandelt, um 486 mg R-3-(Cyclohexylmethyl)-3-t-butoxycarbonylamino-propionsäure, 142 (M–H)+: 284,7, zu ergeben.
  • Eine Lösung von 142 (284 mg, 1,0 mmol) und DIEA (258 mg, 2,0 mmol) in 5 ml trockenem DMF wurde mit HATU (380 mg, 1,0 mmol) bei RT behandelt. Nach 5 Minuten wurde 4-Cyanobenzylamin (132 mg, 1,0 mmol) hinzugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat (1:3) ergab 200 mg Amid 143.
  • Eine Lösung von Amid 143 (200 mg, 0,5 mmol) in 10 ml TFA:DCM (1:1) wurde zwei Tage bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in 5 ml DMF aufgenommen, das DIEA (258 mg, 2,0 mmol) und 2,6- Dichlor-4-(1-pyrrolyl)pyrimidin (107 mg, 0,5 mmol) enthielt. Nach Erhitzen über Nacht bei 80 °C wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat (1:3)), um 50 mg des 2-(1-Pyrrolyl)pyrimidin-Derivats und 58 mg der 4-(1-Pyrrolyl)pyrimidin-Verbindung 144, (M+H)+: 477,3, zu ergeben.
  • Eine Lösung von 144, (30 mg, 0,063 mmol) und 3-Chlorbenzylamin (50 mg, 0,35 mmol) in 2 ml n-Butanol wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat (1:3)) gereinigt, um 4 mg 145, (M+H)+: 582,3, zu ergeben.
  • Figure 00740001
  • Zu 1,3-Dithian (6,2 g, 50,0 mmol) in 20 ml trockenem THF wurde tropfenweise n-Butyllithium (2,5 M, 22 ml, 55,0 mmol) hinzugegeben, während auf –78 °C gekühlt wurde. Nach 30 Minuten wurde tropfenweise eine Lösung von 2,4-Dichlorpyrimidin (10,0 g, 75 mmol) in 15 ml trockenem THF hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf 0 °C erwärmt und DDQ (12,5 g, 55,0 mmol) wurde hinzugegeben und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer Stunde wurde die Mischung konzentriert und der verbleibende Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit 3:7 EtOAc:Hexanen eluiert wurde, um 2,4-Dichlor-6-(2-dithianyl)pyrimidin als hellgelbes Öl (1,2 g, 5,5 mmol, 9 %) zu erhalten.
  • Figure 00750001
  • 2,6-Dichlor-4-(1-pyrrolyl)pyrimidin wurde wie folgt hergestellt: Ein trockner 500-ml-Rundkolben (im Ofen erhitzt/mit Argon gekühlt), wurde mit 2,97 g (74,34 mmol) einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl beschickt. Der Kolben wurde mit Argon gespült und 200 ml Hexan wurden schnell hinzugegeben. Die Mischung wurde wieder gespült und für 5–10 Minuten gerührt. Das Rühren wurde angehalten und es wurde gestattet, dass sich das Natriumhydrid absetzt und in diesem Moment wurde das Hexan schnell dekantiert. Die Mischung wurde wieder mit Argon gespült und das Spülen wurde wiederholt, um sicherzustellen, dass die Reaktion frei von der Mineralöl-Suspension ist. Als nächstes wurden 200 ml trocknes THF mittels einer Spritze in die luftfreie Mischung gespritzt. Die Mischung wurde dann auf 0 °C gekühlt und mit einem Öl-Blasenzähler verbunden. Dann wurden 3,44 ml (49,60 mmol) Pyrrol mittels Spritze in die Mischung gespritzt (es trat heftige Blasenbildung auf, als sich Wasserstoff entwickelte) und es wurde für eine Stunde gerührt. Abschließend wurden schnell 10 g (54,52 mmol) 2,4,6-Trichlorpyrimidin in die Reaktionsmischung gespritzt und es wurde über Nacht kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit einer Lösung von 14,5 g (75 mmol) Zitronensäure in 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde extrahiert und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde dann konzentriert, um ein braunes, viskoses Material zu ergeben. Das rohe Material wurde relativ schnell auf eine Chromatographiesäule (25" × 3") gegeben, welche mit 11 1/4" Kieselgel gefüllt war. Die Elution wurde mit ungefähr 2 l Hexan/Ether 40:1 begonnen und dann wurde die Konzentration für ungefähr 4 l auf Hexan/Ether 35:1 erhöht. Das beste Dünnschicht-System war Hexan/Ether 9:1. Mit diesem System konnten die vier Produktflecken erkannt werden: Der obere Fleck war das Regioisomer mit dem Pyrrol, das in 2-Position des Pyrimidins substituiert ist; der zweite Fleck war nicht umgesetztes Pyrimidin; der dritte Fleck war das Regioisomer mit dem Pyrrol, das in 4-Position substituiert ist (gewünschtes Produkt) und der am stärksten polare Fleck war ein Bis-Additionsprodukt. Das meiste des gewünschten Produkts wurde mit der Säule abgetrennt (2,5 g), dennoch wurde die verbleibende Mischung mit dem Bis-Produkt aus Hexan umkristallisiert, um weitere 1,5 g zu ergeben. Die Gesamtausbeute betrug 4 g (38 %) weißer Feststoff. 1H-NMR in CDCl3: ein 2H Triplett bei 6,42 ppm (j=2,55 Hz), ein 1H Singulett bei 7,16 ppm und ein 2H Triplett bei 7,48 ppm (J=2,55 Hz). In 9:1 Hexan/Ether ist der Rf = 0,37. Diese Verbindung ergab kein massenspektroskopisches Signal.
  • Das korrespondierende 2,6-Difluor-4-(1-pyrrolyl)pyrimidin wird analog aus 2,4,6-Trifluorpyrimidin hergestellt. Beide sind als Intermediate zur Synthese der erfindungsgemäßen B1-BK-Antagonisten geeignet. Eine verbesserte Synthese für 2,6-Dichlor-4-(1-pyrrolyl)pyrimidin geht von 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin aus. Eine Mischung aus 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin (5,0 g, 30,5 mmol) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (4,03 g, 30,5 mmol) in 100 ml HOAc wurde für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT gekühlt und in eine große Menge Wasser gegossen. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetat-Phase wurde nacheinander mit Wasser, wässriger NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat (96:4) gereinigt, um 4,4 g (73 %) 2,6-Dichlor-4-(1-pyrrolyl)pyrimidin zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 6, 4 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,5 (s, 2H).
  • Wie oben beschrieben, ergeben sowohl das Dichlor- als auch das Difluor-Intermediat Mischungen von Regioisomeren, wenn sie mit Nucleophilen umgesetzt werden (vgl. 144 in Schema 19). Auch wenn dies dann nützlich ist, wenn beide Regioisomere gewünscht sind, stellt der unten in Schema 20 gezeigte Weg, eine regioselektive Synthese bereit. Gemäß Schema 20 wurde 4-Amino-6-chlor-2-methylthiopyrimidin 151 mit einem Äquivalent 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in Essigsäure unter Rückfluss umgesetzt, um 6-Chlor-2-methylthio-4-(1-pyrrolyl)pyrimidin 152 zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3) δ 2,75 (s, 3H), 6,55 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (d, 2H). 6-Chlor-2-methylthio-4-(1-pyrrolyl)pyrimidin 152 wird entweder (a) mit 2,2 Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan bei 0 °C oxidiert, um 6-Chlor-2-methylsulfonyl-4-(1-pyrrolyl)pyrimidin 153 zu ergeben oder (b) mit einem Äquivalent des N-(p-Cyanobenzyl)amids von Cyclohexylalanin und einem Äquivalent Diisopropylethylamin in DMF bei 80 °C umgesetzt, um 2-Methylthiopyrimidin 154 zu ergeben. Die Oxidation und die nucleophilen Austausch-Schritte werden dann umgekehrt [d. h. 153 wird gemäß (b) umgesetzt oder 154 wird gemäß (a) umgesetzt], um 2-Methylsulfonylpyrimidin 155 zu ergeben, das in n-Butanol gelöst wird, welches mit Ethylamin gesättigt ist und in einem Bombenrohr erhitzt wird, um 156 herzustellen.
  • Schema 20
    Figure 00780001
  • Verbindungen der Formeln
    Figure 00790001
    worin X -CN oder Halogen ist und L' -O-, -CH2- oder -N(CH3)- ist, sind geeignete Intermediate zur Herstellung von Verbindungen bevorzugter Subgattungen. Beispielhafte Synthesen werden unten gezeigt
    Figure 00790002
  • 7-Cyano-4-chromanylamin wurde wie folgt hergestellt: Ein trockner 250-ml-Rundkolben wurde mit 0,27 g (1,01 mmol) Triphenylphosphin, 0,73 g (11,15 mmol) Kaliumcyanid, 0,22 g (3,38 mmol) Zinkstaub und 0,38 g (0,51 mmol) Bis(triphenylphosphin)nickel-(II)-bromid beschickt. Der Kolben wurde dann mit Argon gespült und eine luftfreie Lösung von 3 g (10,14 mmol) 7-(((Trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-4-chromanon [Koch et al., J. Org. Chem. 59, 1216 (1994)] in 40 ml trockenem Acetonitril wurde mittels einer Spritze eingeführt. Die Lösung wurde dann für 3 Stunden unter Argon auf 60 °C erhitzt. Nach dem Kühlen der Lösung auf Raumtemperatur, wurde die Lösung in ein gleichgroßes Volumen Wasser gegeben. Die or ganische Phase wurde extrahiert und die wässrige Phase wurde mehrmals mit Ethylacetat und Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die rohe Mischung wurde unter Verwendung eines 20%igen Ethylacetat/Hexan Lösemittelsystems chromatographiert, was 1,3 g (76 %) 7-Cyano-4-chromanon als weißen Feststoff ergab.
  • Ein trockner 200-ml-Rundkolben wurde mit 0,85 g (4,83 mmol) 7-(Cyano)-4-chromanon, 3,72 g (48,30 mmol) Ammoniumacetat und 0,91 g (14,45 mmol) Natriumcyanoborhydrid beschickt. Der Kolben wurde denn mit Argon gespült und 30 ml trocknes Methanol wurden mittels einer Spritze hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Konzentrierte HCl wurde langsam tropfenweise hinzugegeben, bis ein pH <2 erreicht war. Das Methanol wurde dann mittels Rotationsverdampfer abgedampft und 30 ml Wasser wurden zu der Suspension hinzugesetzt, welche dann 3 mal mit Ethylacetat gewaschen wurde. Der pH wurde dann durch Zugabe von Natriumhydroxid-Plätzchen zur gerührten wässrigen Mischung auf >10 gebracht. Gesättigte Natriumchlorid-Lösung wurde hinzugegeben und die Mischung wurde dann mehrmals mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,51 g (60 %) gewünschtes 7-(Cyano)-4-chromanylamin als blassgelbes Öl zu ergeben.
  • Charakterisierung: 1H-NMR in CDCl3 (unter Verwendung eines NMR-Spektrometers Modell "Varian Gemini 2000", gekoppelt an einen 300 Mz "Oxford Magneten") ergab die folgenden Signale: ein breites 2H Singulett bei 1,6 ppm, ein 2H Multiplett von 1,8–2,2 ppm, ein 1H Triplett bei 4,05 ppm (J=6 Mz), ein 2H Multiplett von 4,2–4,4 ppm, ein 1H Singulett bei 7,1 ppm, ein 2H Duplett bei 7,15 ppm (J=12 Mz) und ein 2H Duplett bei 7,45 ppm (J=12 Mz).
  • Figure 00810001
  • Eine Mischung aus 4-Chromanon (5 g, 33,7 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (2,34 g, 33,7 mmol) und NaOAc (2,766 g, 33,7 mmol) in 100 ml Ethanol wurde für 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf RT wurde das Lösemittel entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die EtOAc-Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Hexan verrieben und filtriert, um 4,1 g 4-Hydroxyiminochroman zu ergeben.
  • Eine Lösung von 4-Hydroxyiminochroman (783 mg, 4,8 mmol) und Triethylamin (484 mg, 4,8 mmol) in 120 ml trockenem DCM:Hexan 1:1 wurde auf –50 °C gekühlt. Chlordiphenylphosphin (1,059 g, 4,8 mmol) wurde mittels einer Spritze hinzugegeben und man ließ die Mischung bei –50 °C für 2 Stunden rühren. Die Mischung wurde auf –78 °C gekühlt und schnell unter N2, in einem Handschuhbeutel, filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und das rohe N-Diphenylphosphinylimin wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
  • Bildung des vor-modifizierten Borhydrids: Unter Ar-Atmosphäre wurden in einen auf 0 °C vorgekühlten Kolben 290 mg NaBH4 (7,5 mmol), 50 ml CHCl3 und 0,44 ml EtOH (7,5 mmol) und 10 ml Tetrahydrofurfurylalkohol platziert. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei 0 °C gerührt.
  • Katalytische Borhydrid-Reduktion: Während die Lösung des vor-modifizierten Borhydrids auf 0 °C gehalten wurde, wurde sie langsam zu einer Lösung von 37 mg (1R,2R)-N,N'-Bis[3-oxo-2-(2,4,6-trimethylbenzoyl)butyliden]-1,2-diphenylethylendiaminatocobalt-(II) (0,05 mmol, 1 mol %, TCI America) und dem oben genannte Phosphinylimin in 50 ml CHCl3 hinzugegeben. Das Rühren wurde für 4 Stunden bei 0 °C fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Kieselgel, Hexan:EtOAc, 1:3) gereinigt, um 300 mg des Diphenylphosphorylamins (M+H)+: 350,1, zu ergeben.
  • Das Diphenylphosphorylamin (300 mg, 0,86 mmol) wurde in mit HCl-Gas gesättigtem MeOH gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wässrige Phase wurde basisch eingestellt und das freigesetzte Amin wurde in Ether extrahiert. Die Ether-Phase wurde nach dem Trocknen (K2CO3) eingedampft, um (R)-4-Aminochroman zu ergeben. Die Stereochemie wurde basierend auf einem früheren Literaturbeispiel bestätigt (K. D. Sugi,; T. Nagata; T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1997, 493–494), und die optische Reinheit mittels chiraler HPLC zu >95 bestimmt. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,75 (bs, 2H, NH2), δ 1,95–2,05 (m, 1H, CH2CH2O), δ 2,30–2,40 (m, 1H, CH2CH2O), δ 4,2 (t, 1H, CHNH2), δ 4,35–4,50 (m, 2H, CH2O), δ 7,0 (d, 1H, ArH), δ 7,10 (t, 1H, ArH), δ 7,30 (t, 1H, ArH), δ 7,50 (t, 1H, ArH).
  • Schema 21
    Figure 00830001
  • Gemäß Schema 21 wurde NaCNBH3 (264 mg, 4,2 mmol) zu einer Mischung aus 161 (340 mg, 1,99 mmol) [Almansa et al. Synth. Commun. 23, 2965 (1993)] und NH4OAc (1,5 g, 19,9 mmol) in trockenem Methanol (30 ml) hinzugefügt und die Reaktion wurde für eine Woche bei Raumtemperatur gerührt. Entfernen des Lösemittels unter Vakuum. Der Rückstand wurde mittels einer Kieselgel-Chromatographiesäule mit Methanol/Ammoniumhydroxid/Ethylacetat (15:1:84) aufgetrennt, um 290 mg (84 %) 7-Cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthylen-1-amin (162) zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,66–2,12 (4H, CH2x2), 2,78 (2H, CH2), 4,0 (1H, CH), 7,37 (1H, ArH), 7,44 (1H, ArH), 7,54 (1H, ArH).
  • Zu einer Lösung von 7-Cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthylen-1-amin (162) (290 mg, 1,69 mmol), und Et3N (427 mg, 4,22 mmol) in DMF wurde unter Rühren in einer Portion HATU (703 mg, 1,85 mmol) hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung mit EtOAc/Hexan (3:7) ergab 145 mg (20 %) 163 und 151 mg (21 %) 164. Das stärker polare Diasteroisomer 163 wurde wie vorher beschrieben in die Endverbindung 165 überführt.
  • Figure 00840001
  • 2-Chlor-4-cyanobenzylamin wurde wie folgt hergestellt: Zu einer gerührten Lösung von 2-Chlor-4-cyanotoluol (10 g, 65,8 mmol) in trockenem Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) wurden N-Bromsuccinimid (12,9 g, 72,4 mmol) und eine katalytische Menge Benzoylperoxid hinzugegeben. Die Reaktion wurde unter Rühren für 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand, 2-Chlor-4-cyanobenzylbromid, wurde mittels Chromatographie mit EtOAc/Hexan gereinigt.
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Chlor-4-cyanobenzylbromid (6,9 g, 30,0 mmol) in DMF (150 ml), wurde Natriumazid (2,0 g, 30 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das DMF wurde im Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (300 ml) gelöst, mit Wasser (200 ml × 3) und Kochsalzlösung (200 ml × 1) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, um 5,8 g rohes 2-Chlor-4-cyanobenzylazid zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-4-cyanobenzylazid (5,8 g, 30,1 mmol) in THF/H2O (3:1) wurde Triphenylphosphin (12,3 g, 46,7 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit 1N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Ethylacetat (150 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde mittels einer Kieselgel-Chromatographiesäule mit Methanol/Ammoniumhydroxid/Ethylacetat (20:1:69) gereinigt, um 4,5 g (90 %) 2-Chlor-4-cyanobenzylamin zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 4,0 (s, 2H, CH2), 7,58 (d, 2H, HAr), 7,62 (s, 1H, HAr).
  • Figure 00850001
  • 5-Aminomethylbenzofuroxan wurde wie folgt hergestellt: 5-Brommethylbenzofuroxan (2,13 g, 10 mmol, A. M. Gasco; G. Errnondi; R. Fruttero; A. Gasco, Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 3–10) wurde in DMF gelöst und bei RT für 15 Stunden mit Kaliumphthalimid (1,85 g, 10 mmol) behandelt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde das Produkt filtriert und aus EtOAc kristallisiert, um 700 mg des Phthalimids zu ergeben. Das Phthalimid wurde in einer Mischung aus 5 ml Ethanol und 5 ml wässrigem 40%igem Methylamin suspendiert und die Reaktionsmischung wurde für 2 Tage bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ether aufgenommen. Die Ether-Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde entfernt, um 110 mg 5-Aminomethylbenzofuroxan zu ergeben. 1H(CDCl3): δ 1,8 (bs, 2H, NH2), δ 4,1 (s, 2H, CH2), δ 7,5 (d, 1H, ArH), δ 7,8–8,0 (m, 2H, ArH).
  • Figure 00850002
  • Eine Lösung von Nitril 170 (100 mg, 0,2 mmol) und Tributylzinnazid (133 mg, 0,4 mmol) in Toluol wurde für zwei Tage zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde über Nacht mit 6 N HCl behandelt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde Tetrazol 171 mittels Chromatographie (Kieselgel, DCM:MeOH, 95:5) gereinigt. Ausbeute: 35 mg. (M+H)+: 527,3.
  • Schema 22
    Figure 00860001
  • Gemäß Schema 22 wurde eine Lösung aus dem t-Butylester von D-Cyclohexylalanin (2,7 g, 11,87 mmol), 2,4-Dichlor-6-(1-pyrrolyl)pyrimidin (2,54 g, 11,87 mmol) und Diisopropylethylamin (1,53 g, 11,87 mmol) in DMF für 24 Stunden auf 90 °C erhitzt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie (Kieselgel, Hexan:EtOAc, 9:1) gereinigt. Der am stärksten polare Fleck war das gewünschte Regioisomer 177. Ausbeute 600 mg.
  • Eine Lösung von Regioisomer 177 (600 mg, 1,48 mmol) in 10 ml n-Butanol, das 4 ml Cyclopropylamin enthielt, wurde in einem Bombenrohr über Nacht auf 90 °C erhitzt. Das Lösemittel wurde entfernt und Produkt 178 wurde mit tels Chromatographie (Kieselgel, Hexan:EtOAc, 9:1) gereinigt. Ausbeute 486 mg. (M+H)+: 426,3.
  • Eine Lösung von t-Butylester 178 (486 mg, 1,14 mmol) in 10 ml 1:1 DCM:TFA wurde über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen. Die EtOAc-Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, um 367 mg der Carbonsäure zu ergeben. (M+H)+: 370,8.
  • 4-Aminomethylpyridin-N-oxid-dihydrochlorid (200 mg, 1,01 mmol) wurde in 3 ml trockenem DMF suspendiert und 200 mg Et3N (1,98 mmol) wurden hinzugegeben. Der Inhalt wurde für 15 Minuten gerührt. In der Zwischenzeit wurde eine Lösung aus der Carbonsäure (100 mg, 0,27 mmol), die im vorangehenden Schritt erhalten wurde, und Et3N (300 mg, 2,97 mmol) in 5 ml DMF in einem Eisbad gekühlt und HATU (100 mg, 0,26 mmol) wurde hinzugefügt. Nach 3-minütigem Rühren wurde die vorher erwähnte Lösung des 4-Aminomethylpyridin-N-oxids hinzugegeben und das Rühren für 3 Tage fortgesetzt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, EtOAc:MeOH, 85:15) ergab 19 mg 179. (M+H)+: 476, 6.
  • Figure 00870001
  • Eine Lösung der Carbonsäure 180 (197 mg, 0,57 mmol), HATU (218 mg, 0,57 mmol) und Et3N (172 mg, 1,70 mmol) in 5 ml trockenem DMF wurde für 5 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von (R)-4-Aminochroman (81 mg, 0,54 mmol) in 2 ml trockenem DMF hinzugesetzt und der Inhalt wurde über Nacht gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde der Rückstand mittels Chromatographie (Kieselgel, Hexan:EtOAc, 1:1) gereinigt, um 32 mg 181 zu ergeben. (M+H)+: 475,2.
  • Schema 23
    Figure 00880001
    Gemäß Schema 23 wurde eine Mischung aus 2-Methyl-2,3-dihydro-4-(1H)-isochinolon (630 mg, 3,9 mmol, D. E. Nichols et al.; WO 9706799), Ammoniumacetat (3,0 g, 39 mmol) und NaCNBH3 (491 mg, 7,8 mmol) in 25 ml trockenem Methanol für 2 Tage bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde auf pH 2 angesäuert, um überschüssiges NaCNBH3 zu zerstören. Nach basischem Einstellen mit wässriger Na2CO3-Lösung auf pH 10, wurde das Produkt in Ether extrahiert. Die Ether-Phase wurde getrocknet (K2CO3) und das Lösemittel wurde abgedampft, um 330 mg racemisches 4-Amino-2-methyltetrahydroisochinolin zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): δ 2,20 (bs, 2H, NH2), δ 2,60 (s, 3H, NCH3), δ 2,90 (d, 2H, CHCH2N), δ 3,55 (d, 1H, ArCH2N), δ 3,90 (d, 1H, ArCH2N), δ 4,15 (t, 1H, ArCHN), δ 7,20–7,60 (m, 4H, ArH).
  • 4-Amino-2-methyltetrahydroisochinolin (320 mg, 1,97 mmol) wurde mit N-(2-Methylamino-4-(1-pyrrolyl)-6-pyrimidinyl)-D-cyclohexylalanin (180) (237 mg, 0,69 mmol), unter Verwendung von HATU, wie vorher beschrieben, gekuppelt. Nach wässriger Aufarbeitung wurde der Rückstand mittels Chromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt. Für Diastereomer 183, mit höherem Rf, wurde basierend auf seiner biologischen Aktivität, R-Stereochemie am benzylischen Zentrum bestimmt, Ausbeute: 78 mg, (M+H)+: 488,2. Für das stärker polare Isomer wurde S-Stereochemie bestimmt, Ausbeute: 71 mg, (M+H)+: 488,1.
  • Schema 24
    Figure 00890001
  • Gemäß Schema 24 wurde HATU (1,165 g, 3,07 mmol) bei 0 °C zu einer Lösung von N-Boc-D-Cyclohexylalanin (831 mg, 3,07 mmol) und Et3N (620 mg, 6,14 mmol) in 15 ml trockenem DMF hinzugegeben. Nach 2-minütigem Rühren wurde 7-Cyano-4-chromanylamin (540 mg, 3,068 mmol) hinzugefügt und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Nach wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, He xan:EtOAc, 70:30) wurden 420 mg des weniger polaren Diastereomers 186 (M+H+: 427,8) und 380 mg des stärker polaren Diastereomers 185 (M+H+: 427,8) erhalten. Eine Lösung des stärker polaren Diastereomers 185 (380 mg, 0,89 mmol) wurde in DCM:TFA (1:1) über Nacht bei RT gerührt. Wässrige Aufarbeitung bei basischem pH ergab 270 mg primäres Amin 187.
  • Eine Mischung aus Amin 187 (270 mg, 0,82 mmol), DIEA (106 mg, 0,82 mmol) und 2,4-Dichlor-6-(1-pyrrolyl)pyrimidin (175 mg, 0,82 mmol) in DMF wurde über Nacht auf 90 °C erhitzt. Wässrige Aufarbeitung und Chromatographie (Kieselgel, Hexan:EtOAc, 1:1) ergab 120 mg des weniger polaren Regioisomers und 96 mg des stärker polaren gewünschten Regioisomers 188.
  • Eine Lösung des stärker polaren Regioisomers 188 (58 mg, 0,11 mmol) in n-Butanol wurde bei –20 °C mit Methylamin gesättigt. Die Lösung wurde dann in einem Bombenrohr über Nacht auf 90 °C erhitzt. Nach Kühlen wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Kieselgel, Hexan:EtOAc, 1:1) gereinigt, um 25 mg 189 zu ergeben. (M+H)+: 500,3.
  • Schema 25
    Figure 00900001
  • 4-Amino-7-chlor-2-methyltetrahydroisochinolin wurde, wie in obigem Schema 25 gezeigt, hergestellt: Zu einer gerührten Lösung von Methyl-4-chlor-2-methylbenzoat (8,9 g, 48,2 mmol) in trockenem Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) wurden N-Bromsuccinimid (9,4 g, 53,0 mmol) und eine katalytische Menge Benzoylperoxid hinzugegeben. Die Reaktion wurde unter Rühren für 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum vom Filtrat entfernt, um 12,0 g des rohen Benzylbromids zu ergeben. NMR (Deuterochloroform): δ 3,92 (s, 3H, CH3), 4,92 (s, 2H, CH2), 7,34 (d, 1H, ArH), 7,46 (s, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH).
  • Zu einer Mischung aus Sarcosinethylesterhydrochlorid (7,4 g, 63 mmol), Natriumcarbonat (8,2 g, 77,4 mmol) und Toluol (300 ml) wurde eine Lösung des Benzylbromids (12,0 g, 45,5 mmol) in Toluol bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 12 Stunden unter Rühren auf 85 °C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde gesammelt und mit 3N HCl (150 ml × 3) extrahiert. Die wässrige Phase wurde gesammelt, mit gesättigter Na2CO3-Lösung basisch eingestellt und mit Ether (150 ml × 3) extrahiert. Entfernen des Lösemittels aus der organischen Lösung ergab 8,4 g (61 %) 190. NMR (CDCl3): δ 1, 30 (m, 3H, CH3), 2, 38 (s, 3H, CH3), 3,3 (s, 2H, CH2), 3,86 (s, 3H, CH3), 4,0 (S, 2H, CH2), 4,18 (m, 2H, CH2), 7,26 (D, 1H, ArH), 7,60 (s, 1 H, ArH), 7,74 (D, 1H, ArH).
  • Frisch geschnittenes Natrium (0,84 g, 36,3 mmol) wurde unter Argon zu absolutem Methanol (30 ml) gegeben. Die Reaktion wurde zum Rückfluss erhitzt, bis das Natriummetall verschwunden war. Eine Lösung von 190 (8,4 g, 27,9 mmol) in trockenem Toluol (150 ml) wurde langsam hinzugefügt. Die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt, um überschüssiges Methanol über eine Dean-Stark-Falle zu entfernen. Frisch getrocknetes Toluol (150 ml) wurde hinzugegeben und für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Die in Ethanol (150 ml) gelösten Rückstände wurden mit 2N NaOH (250 ml) behandelt. Es wurde für 1,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit 8N HCl angesäuert und dann für 2,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 6N NaOH basisch eingestellt und mit Methylenchlorid (150 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie mit EtOAc/Hexan (1:1) gereinigt, um 1,82 g (31 %) des Isochinolons zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 2,46 (s, 3H, CH3), 3,3 (s, 2H, CH2), 3,7 (s, 2H, CH2), 7,22 (d, 1H, ArH), 7,3 (s, 1H, ArH), 7,96 (d, 1H, ArH).
  • Zu einer Mischung der Tetrahydroisochinolon-Verbindung (1,8 g, 9,3 mmol) und NH4OAc (7,1 g, 9,3 mmol ) in trockenem Methanol (80 ml) wurde NaCNBH3 (2,9 g, 46,4 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels einer Kieselgel-Chromatographiesäule mit Methanol/Ammoniumhydroxid/Ethylacetat (20:1:79) aufgetrennt, um 1,1 g (60 %) 4-Amino-7-chlor-2-methyltetrahydroisochinolin zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,7 (2H, CH2), 2,4 (3H, CH3), 2,66 (2H, CH2), 7,0 (1H, ArH), 7,2 (1H, ArH), 7,28 (1H, ArH).
  • Alle diese Verbindungen, die unten in den Tabellen gezeigt werden, wurden mittels hochauflösender Massenspektrometrie untersucht und ergaben MH+-Ionen und Fragmente, die mit den gezeigten Strukturen übereinstimmten.
  • Bioassays
  • Es wurden Gewebe von weißen Neuseeland-Kaninchen (1,5–2,5 kg) und Duncan-Hartley-Meerschweinchen (250–350 g) beiderlei Geschlechts verwendet, wobei diese durch Betäuben und Verbluten getötet wurden. Menschliche Nabelschnüre wurden nach termingerechter Spontangeburt erhalten. Die Kaninchen-Drosselvene (RbJV) und das Meerschweinchen-Ileum (GPI) sind zwei Präparationen, die B2-Rezeptoren enthalten. Die Kaninchen-Aorta (RbA) enthält B1-Rezeptoren und die menschliche Nabelschnurvene (HUV) ist eine gemischte Präparation, die sowohl B1- als auch B2-Rezeptoren enthält. Helikale Streifen der RbJV, behandelt mit 1 μmol/l Captopril, um den Peptidabbau zu verhindern, wurden gemäß Gaudreau et al. [Can. J. Physical. Pharmacol. 59, 371–379 (1981)] präpariert. Helikale Streifen der RbA ohne Endothel werden gemäß Furchgott und Bhadrakom [J. Pharacol. Ext. Ther. 108, 124–143 (1953)] präpariert. Longitudinale Segmente des GPI werden mittels des durch Rang [Brit. J. Pharmacol. 22, 356–365 (1964)]] beschriebenen Verfahrens präpariert. Helikale Streifen der HUV werden gemäß Gobeil et al. [Brit. J. Pharmacol. 118, 289–294 (1996)] präpariert. Wenn unten nicht anders angegeben, werden die Gewebe in einem 10-ml-Organbad suspendiert, das warme (37 °C), mit Sauerstoff angereicherte (95 % O2 – 5 % CO2), Krebs-Lösung der folgenden Zusammensetzung in mmol/l enthält; NaCl: 118,1; KCl: 4,7; CaCl26H2O: 2,5; KH2PO4: 1,2; MgSO47H2O:1,18; NAHCO3: 25,0 und D-Glucose: 5,5. Die RbA wird mit einer Anfangszugspannung von 2 g gedehnt, wohingegen die RbJV und das GPI mit 0,5 g belastet werden. Änderungen der Zugspannung, die durch verschiedene Agenzien erzeugt werden, werden mittels isometrischer "Grass"-Wandler (Modell FT 03C, Grass Instrument Co., Quincy, Mass.) gemessen. Myotrope Kontraktionen werden auf einem Polygraph angezeigt. Vor dem Testen der Arzneimittel, lässt man die Gewebe für 60–120 Minuten ins Gleichgewicht kommen, wobei die Gewebe während dieser Zeit wiederholt gewaschen werden und die Zugspannung alle 15 Minuten nachgeregelt wird.
  • Zu Beginn eines jeden Versuchs wird eine submaximale Dosis Bradykinin (BK) (9 nmol/l) wiederholt auf die RbJV, das GPI oder die HUV angewendet, um sicherzustellen, dass die Antwort der Gewebe mit stabiler Konzentration erfolgte. Bei RbA, der B1-Präparation, bei deren Antwort sich gezeigt hat, dass sie während der Inkubation in vitro ansteigt, wird desArg9K (550 nmol/l) 1,3 und 6 Stunden nach der Gleichgewichtsperiode angewendet, um den fortschreitenden Anstieg der Empfindlichkeit des Gewebes zu überwachen, der gewöhnlich das Maximum nach 3–6 Stunden erreicht.
  • Wiederholte Anwendungen einer einzelnen Konzentration und doppelter Konzentrationen von BK (bei RbJV, GPI und HUV) und von desArg9BK (RbA und HUV) werden in Abwesenheit und in Anwesenheit der Testverbindungen durchgeführt, um deren ersichtliche Affinität als Antagonisten, in Form von pA2 (-log10 der molaren Konzentration des Antagonisten, der die Wirkung einer doppelten Konzentration des Agonisten auf die einer Einzeldosis reduziert) zu prüfen. Die Antagonisten werden 10 Minuten vor der Messung des myotropen Effekts von entweder BK (des B2-Rezeptor-Agonisten) oder desArg9BK (des B1-Rezeptor-Agonisten) angewendet. Pharmakologische Assays am HUV (eine gemischte B1- und B2-Rezeptor-Präparation) wurden in Anwesenheit von entweder HOE140 (400 nmol/l) (einem potenten B2-Rezeptor-Antagonisten) oder Lys[Leu8]des Arg9BK (1 μmol/l) (einem potenten B1-Rezeptor-Antagonisten) (10 Minuten vor dem getesteten Agenz angewendet) durchgeführt, um die B1- beziehungsweise die B2-Rezeptoren zu untersuchen. Alle Kinin-Antagonisten werden anfänglich bei Konzentration von 10 mg/ml auf das Gewebe angewendet, um ihre potentielle agonistische Aktivität (αE) in Vergleich mit BK (in den B2-Rezeptor-Präparationen) oder desArg9BK (in der B1-Rezeptor-Präparationen) zu messen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei sehr geringen Konzentrationen nur dann Hemmung, wenn sie an menschlichen oder Primaten-Systemen getestet werden; aus diesem Grund sind die vorangehenden (und die folgenden) Versuche an Kaninchen- und Nagetier-Gewebe nur geeignet, um die Abwesenheit unerwünschter Effekte auf andere Rezeptoren als B1 in anderem als menschlichem Gewebe zu zeigen. Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen, wurden jene Tests, bei denen Kaninchen- und Nagetier-Gewebe verwendet wurde, in einer einem Durchschnittsfachmann bekannten Art modifiziert, um menschliches und Primaten-Gewebe einzusetzen.
  • Streptozotocin ist extensiv verwendet worden, um Typ-I-Diabetes bei Tieren hervorzurufen. Diese experimentelle Krankheit ist durch eine leichte Entzündungsreaktion in den Langerhansschen Inseln gekennzeichnet. Männlichen "C57L/K3 mdb"-Mäusen wurde an 5 aufeinander folgenden Tagen Streptozotocin (40 mg/kg) injiziert. Die Kinin-B1-Rezeptor-Antagonisten wurden "STZ"-Mäusen mit 300 μg/kg Körpergewicht zweimal täglich, beziehungsweise 500 μg/kg täglich, subkutan injiziert. Die Behandlung mit Antagonisten wird 3 Tage nach STZ begonnen und dauert 10 Tage. Plasmaglukose wird mittels des Glukose-Oxidase-Verfahrens bestimmt und Urinproben wurden an 13 Tagen auf Protein, Nitrite und Kallikreine untersucht. Diabetische Mäuse zeigen Hyperglykämie und erhöhte Harnausscheidung, merkliche Proteinurie und erhöhte Exkretion von Nitriten und Kallikreinen. B2-Rezeptor-Antagonisten reduzieren, im Vergleich zur STZ-Gruppe, Wasser- und Protein-Exkretion; mit B1-Rezeptor-Antagonisten behandelte STZ-Mäuse zeigen normale Glykämie und Normalisierung der Harnausscheidung, Protein-, Nitrit- und Kallikrein-Exkretion.
  • Die kontraktile Antwort der Portalvene (eine geeignete Präparation für B1-BK-Untersuchungen), die von unbehandelten, 8 Wochen alten, spontan hypertensiven Ratten (SHR) erhalten wurde, ist überempfindlich und anfällig für erhöhten hydrostatischen Kapillardruck und Austreten von Plasma. Aus SHR gewonnene Segmente der Portalvene, der das Endothel entfernt wurde, werden für die Untersuchung der isometrischen Kontraktion (Basis-Zugspannung: 0,5 g) in Organ-Bädern, die eine Krebs-Lösung enthalten, angebracht. Den Portalvenen-Segmenten werden Testverbindungen verabreicht, die aus normalen Ratten und SHR erhalten wurden, um Dosis-Wirkungs-Kurven aufzustellen.
  • Die Bradykinin B1-Rezeptor-Bindung in menschlichem Gewebe wird mittels eines Verfahrens von Levesque et al. [Immunopharmacology 29, 141–147 (1995); und Immunopharmacology 28, 1–7 (1994)] bestimmt. Menschliche embryonale Fibroblast-Zellen der "IMR-90"-Linie (erhältlich von ATCC als CCL 186) werden im Minimalmedium, wie von Menke et al. [J.Biol.Chem. 269, 21583–21586 (1994)] beschrieben, gezüchtet. Nach 24 Stunden wird das Kulturmedium durch Niedrigserum-Medien ersetzt (0,4 % fetales Rinderserum), das rekombinantes menschliches IL-1β (0,25 mg/ml) enthält und die Zellen werden für 4–5 Stunden weiter inkubiert. Die Zellen werden mit Trypsin geerntet und in "Medium 11995–065" (Gibco, Gaithersburg, MD, USA), das mit L-Glutamin, nicht-essentiellen Aminosäuren und 10 % fetalem Rinderserum, mit 1,7 × 106 Zellen/ml, ergänzt wurde, resuspendiert. Dreißig Mikroliter der Zellsuspension werden in einer Platte mit 10 μl "Straight"-Puffer [1 l "Medium 199" (Gibco, Gaithersburg, MD, USA), 25 ml HEPES-Puffer, 1 g Rinderserum-Albumin, 3 μM Amastatin, 1 μM Captopril und 1 μM Phosphoramidon (Sigma, St. Louis, MO, USA)] oder 10 μL Puffer gemischt, der 5 bis 50 μM B1-BK-Antagonist und 10 μL 11 μM 3H-desArg10-Kallidin enthält. Die Platten werden bei Raumtemperatur für ungefähr 1,5 Stunden inkubiert. Nach Inkubation wird jedes Well mit 150 μL eiskaltem PBS, bei pH 2,4, gewaschen. Der Inhalt wird auf eine Glasfaserplatte überführt, die mit Polyethylenimin vorbehandelt worden ist, und die Platte wird luftgetrocknet. Szintillationslösung wird hinzugegeben und die resultie rende Lösung wird mittels eines Gammazählers für 10 Minuten ausgezählt. Die statistische Analyse wird an den Sättigungskurven durchgeführt. Die Scatchard-Regressions-Parameter werden aus den mittleren Sättigungs-Werten unter Verwendung eines Computerprogramms (Tallarida und Murray, 1987) berechnet. Die resultierenden Bmax- und Kd-Werte und ihre entsprechende SEM werden verglichen, um statistische Unterschiede unter Verwendung des Student's t-Tests zu bewerten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Kis unter 10 μM. Spezifische Beispiele von hergestellten und getesteten Verbindungen sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt. Die Verbindungen in Tabelle 1 zeigten Kis von 1 bis 500 nM; jene in Tabelle 2 zeigten Kis von 501 nM bis 10 μM.
  • Wirksamkeit und Wirkungsstärke in menschlichem Gewebe werden wie folgt bewertet: Menschliche Nabelschnüre werden innerhalb von 24 Stunden nach Normalgeburten erhalten und in physiologischer Salzlösung (PSS) bei 4 °C gelagert. Die Zusammensetzung der PSS ist wie folgt: 118 mM NaCl, 4, 6 mM KCl, 1,2 mM KHP2O4, 1,2 mM MgSO4, 2,5 mM CaCl2, 0,026 mM CaNa2EDTA, 10 mM Glukose und 24,8 mM NaH-CO3. Die Nabelschnurvene wird vorsichtig zerlegt und in eiskalte PSS platziert, welche kontinuierlich mit 95 O2/5 % CO2 belüftet wird, um den pH auf 7,4 zu halten. Überschüssiges Bindegewebe wird entfernt und es werden Ringe von 2–3 mm Länge präpariert. Die Ringe werden zur Messung der kontraktilen Funktion zwischen Edelstahldrähten in wassergekühlten Gewebebädern befestigt. Die Ringe werden mit einem Kraft-Weg-Kennungswandler zur Messung der Entwicklung der Zugspannung verbunden. Die Bäder enthalten 15 ml mit Sauerstoff gesättigter PSS, die auf 37 °C gehalten wird.
  • Nach der Befestigung wird die Ruhe-Zugspannung auf 1,0 g eingestellt und die Ringe werden für 60 Minuten ins Gleichgewicht gebracht, bevor mit dem Versuch begonnen wird. Die Gewebebäder 30 Minuten und 60 Minuten nach Befestigung der Ringe mit frischer PSS gespült. Einer jeden Spülung folgend, wird die Ruhe-Zugspannung auf 1,0 g eingestellt. Nach der Gleichgewichtsperiode werden die Ringe durch Zugabe ansteigender Konzentrationen von KCl zu dem Gewebebad depolarisiert, bis ein maximaler Anstieg der Zugspannung erreicht ist. Das Bad wird mit frischer PSS gespült und die Ruhe-Zugspannung wird wieder auf 1,0 g eingestellt. Die Antwort auf KCl wird zusätzlich noch zweimal, in Intervallen von 30 Minuten, wiederholt. Die maximalen Anstiege der Zugspannung, die der zweiten und dritten Bestimmung der Antwort auf KCl folgen, werden gemittelt. Dieser Wert wird verwendet, um die direkte Antwort auf die Testverbindung, und auch die Antwort auf einen Referenz-Bradykinin Rezeptor-Agonisten, zu normalisieren.
  • Evaluierung eines Antagonisten-Effekts: Nach Bewertung der Antworten auf KCl wird die Testverbindung zum Gewebebad hinzugefügt. Dreißig Minuten später werden die folgenden Konzentrationen desArg10-Kallidin zum Gewebebad hinzugegeben: 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30, 100 nM. Die Antwort auf jede Konzentration von desArg10-Kallidin wird als Prozentsatz der maximalen Konstriktor-Antwort auf KCl normalisiert.
  • Evaluierung eines direkten Effekts: Nach der Bewertung der Antwort auf KCl werden die folgenden Konzentrationen der Testverbindung zu dem Gewebebad hinzugefügt: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000, 3000 und 10000 nM. Alternativ wird ein äquivalentes Volumen des Hilfsmittels zu den Gewebebädern hinzugegeben, welches verwendet wurde, um die Testverbindung in Lösung zu bringen. Jede neue Konzentration wird dem Bad hinzugefügt, nachdem die Antwort auf die vorhergehende Konzentration ins Gleichgewicht gekom men ist. Wenn keine Antwort erhalten wird, wird die nächste Konzentration der Testverbindung dem Bad 15 Minuten nach der vorhergehenden Konzentration hinzugefügt.
  • Obwohl es möglich ist, die Verbindungen der Formel (I) als reine Chemikalien zu verabreichen, ist es bevorzugt sie als pharmazeutische Zusammensetzungen darzubieten. Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch Träger bzw. Trägern und optional einem oder mehreren anderen Bestandteil bzw. Bestandteilen, wie unten erläutert, umfasst. Der Träger muss bzw. die Träger müssen in dem Sinne "verträglich" sein, dass er bzw. sie mit den Bestandteilen der Zubereitung vereinbar und nicht schädlich für den Empfänger ist bzw, sind.
  • Die Zubereitungen schließen jene ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intradermalen, intramuskulären, intravenösen und intraartikulären), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen, sublingual und intraokularen) Verabreichung geeignet sind. Der Weg, der am geeignetsten ist, kann vom Zustand und der Störung des Empfängers abhängen. Die Zubereitungen können in geeigneter Weise als Einheitsdosis-Form dargeboten werden und können durch jedes Verfahren hergestellt werden, das im Stand der Technik der Pharmazie bekannt ist. Alle Verfahren schließen den Schritt ein, bei dem eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat ("Wirkstoff") mit dem Träger vereinigt wird, welcher einen zusätzlichen Bestandteil oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthält. Allgemein werden die Zubereitungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trä gern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden und dann, wenn erforderlich, durch Formen des Produkts zur gewünschten Zubereitung, hergestellt.
  • Pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere topische Zubereitungen, können zusätzlich steroidale entzündungshemmende Arzneimittel umfassen, welche einschließen, aber nicht begrenzt sind auf: Alclometasondipropionat, Amcinonid, Beclamethasondipropionat, Betamethasonebenzoat, Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Budesonid, Clobetasolpropionat, Clobetasonbutyrat, Desonid, Desoxymethason, Diflorasondiacetat, Diflucortolonvalerat, Flumethasonpivalat, Fluclorolonacetonid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Fluocortinbutyl, Fluocortolon-Präparate, Fluprednidenacetat, Flurandrenolon, Halcinonid, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Methylprednisolonacetat, Mometasonfuroat und Triamcinolonacetonid.
  • Pharmazeutische Zubereitungen können zusätzlich auch steroidale entzündungshemmende Arzneimittel zur oralen Verabreichung umfassen. Diese können einschließen, sind aber nicht begrenzt auf Finasterid, Betamethason und Hydrokortison.
  • Alternativ oder zusätzlich können pharmazeutische Zubereitungen zusätzlich nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDS) umfassen, welche Aminoarylcarbonsäuren (Fenaminsäure-NSAIDs), Arylessigsäuren, Arylbuttersäuren wie Fenbufen, Arylpropionsäuren (Profene), Pyrazole wie Epirizol, Pyrazolone wie Phenylbutazon, Salicylsäuren wie Aspirin, Oxicame und andere Verbindungsklassen, die als NSAIDS angesehen werden können, einschließlich Leucotrien-Antagonisten, einschließen aber nicht auf diese begrenzt sind. Diese Zubereitungen zeigen sowohl die additiven Effekte der einzelnen Komponenten als auch synergetische Effekte beim Blockieren multipler Bahnen der Schmerz- und Entzündungsbahnen.
  • Propionsäure-NSAIDs sind nicht-narkotische Analgetika/nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, welche eine freie -CH(CH3)COOH-Gruppe besitzen, die optional als pharmazeutisch verträgliche Salzgruppe vorliegen kann, z. B. -CH(CH3)COO– Na+. Die Propionsäure-Seitenkette ist gewöhnlich direkt oder über eine Carbonylfunktion mit einem Ringsystem verbunden, bevorzugt mit einem aromatischen Ringsystem. Beispielhafte Propionsäure-NSAIDS schließen ein: Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Pirprofen, Carpofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofen, Fluprofen und Bucloxiinsäure. Es ist beabsichtigt, dass strukturverwandte Propionsäurederivate, welche die gleichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften besitzen, auch in diese Erfindung eingeschlossen werden. Profene wie auch NSAIDs anderer Klassen können optische Isomerie zeigen. Die Erfindung zieht die Verwendung reiner Enatiomere und Mischungen von Enantiomeren, einschließlich racemischer Mischungen, in Erwägung, obwohl die Verwendung des im Wesentlichen optisch reinen Eutomers allgemein bevorzugt sein wird.
  • Essigsäure-NSAIDs sind nicht-narkotische Analgetika/nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die eine freie -CH2COOH-Gruppe (welche optional als pharmazeutisch verträgliche Salzgruppe vorliegen kann, z. B. CH2COO–Na+) besitzen, die typischerweise direkt mit einem Ringsystem, bevorzugt mit einem aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystem, verbunden ist. Beispielhafte Essigsäure-NSAIDS schließen ein: Ketorolac, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac und Fenclozinsäure. Es ist beabsichtigt, dass strukturverwandte Essigsäurederivate, welche die gleichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften besitzen, auch in dieser Gruppe eingeschlossen sind.
  • Fenaminsäure-NSAIDs sind nicht-narkotische Analgetika/nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die eine substituierte N-Phenylanthranilsäure-Struktur besitzen. Beispielhafte Fenaminsäurederivate schließen Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure ein.
  • Biphenylcarbonsäure-NSAIDs sind nicht-narkotische Analgetika/nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, welche die Basisstruktur einer Biphenylcarbonsäure enthalten. Beispielhafte Biphenylcarbonsäure-NSAIDs schließen Diflunisal und Flufenisal ein.
  • Oxicam-NSAIDs sind N-Arylderivate von 4-Hydroxyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxamid. Beispielhafte Oxicam-NSAIDs sind Piroxicam, Tenoxicam, Sudoxicam und Isoxicam.
  • Pharmazeutische Zubereitungen können auch Cyclooxygenase-(COX)-Hemmer (einschließlich Arylpropionsäuren wie Ibuprofen und Salicylsäuren wie Aspirin), selektive Cyclooxygenase-1-(COX-1)-Hemmer oder selektive Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Hemmer wie Rofecoxib oder Celecoxib einschließen. Diese Zubereitungen zeigen sowohl die additiven Effekte der einzelnen Komponenten als auch synergetische Effekte beim Blockieren multipler Bahnen der Schmerz- und Entzündungsbahnen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" betrifft Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Säuren oder Basen, einschließlich anorganischer Säuren und Basen und organischer Säuren und Basen, hergestellt werden. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen basisch sind, können Salze aus pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Essigsäure, Benzolsulfonsäure (Besylat), Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluol-sulfonsäure und dergleichen ein. Wenn die Verbindungen eine saure Seitenkette enthalten, schließen geeignete pharmazeutisch verträgliche Basen-Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen Metallsalze, hergestellt mit Aluminum, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze, hergestellt mit Lysin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain ein.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Stärke-Kapseln oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthalten, als Pulver oder Körnchen, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als eine flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine flüssig Wasser-in-Öl-Emulsion dargereicht werden. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Electuarium oder Paste vorliegen.
  • Eine Tablette kann durch Kompression oder Formpressen, optional mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteil bzw. Bestandteilen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Zusammenpressen des Wirkstoffs in rieselfähiger Form, wie einem Pulver oder Körnchen, optional mit einem Binder, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, schmierenden, oberflächenaktiven oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formgepresste Tabletten können durch Formpressen einer Mischung aus der pulverisierten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können überzogen oder eingekerbt sein und können derart gestaltet werden, dass sie verzögerte oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen Wirkstoffs bereitstellen.
  • Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung schließen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen ein, welche Antioxidanzien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, welche die Zubereitung isotonisch zum Blut des vorgesehenen Empfängers einstellen. Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung schließen auch wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen einen, welche Suspensionsmittel und Verdickungsmittel einschließen können. Die Zubereitungen können in Einheitsdosis aus Multidosis-Behältern, zum Beispiel verschlossenen Ampullen und Phiolen, dargeboten werden, können in gefriergetrocknetem (lyophylisierten) Zustand gelagert werden und bedürfen, direkt vor der Verwendung, nur der Zugabe eines sterilen, flüssigen Trägers, zum Beispiel Kochsalzlösung, phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) oder dergleichen. Improvisierte Injektionslösungen und -suspensionen können aus solchen sterilen Pulvern, Körnchen und Tabletten hergestellt werden, wie sie vorher beschrieben wurden.
  • Zubereitungen zur rektalen Verabreichung können als Zäpfchen mit den üblichen Trägern wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol dargeboten werden. Zubereitungen zur topischen Verabreichung über den Mund, zum Beispiel bukkal oder sublingual, schließen Pastillen, welche den Wirkstoff in einer aromatisierten Basis wie Saccharose und Akaziengummi oder Tragant enthalten, und Pastillen ein, welche den Wirkstoff in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi umfassen. Es versteht sich von selbst, dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen zusätzlich zu den oben ausdrücklich erwähnten Bestandteilen, andere Agenzien einschließen können, die im Stand der Technik, im Hinblick auf die Art der besagten Zubereitung, gängig sind, zum Beispiel können jene, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksstoffe einschließen.
  • Bevorzugte Einheitsdosierungs-Zubereitungen sind solche, die eine wirksame Dosis, wie hierin unten aufgeführt, oder einen geeigneten Anteil des Wirkstoffs enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder über Injektion in einer Dosis von 0,001 bis 2500 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosis-Bereich ist bei erwachsenen Menschen von 0,005 mg bis 10 g/Tag. Tabletten oder andere Darreichungsformen, die in diskreten Einheiten dargeboten werden, können zweckmäßiger Weise eine solche Menge der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, die bei solcher Dosierung oder als ein Vielfaches dieser Dosierung wirksam ist, wie zum Beispiel Einheiten, die 5 mg bis 500 mg, gewöhnlich um 10 mg bis 200 mg enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt oral oder durch Injektion (intravenös oder subkutan) verabreicht. Die präzise Menge der einem Patienten verabreich ten Verbindung wird der Verantwortung des behandelnden Arztes unterliegen. Jedoch wird die angewendete Dosis von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich dem Alter und Geschlecht des Patienten, der konkret behandelten Störung und deren Schweregrad abhängen. Auch kann der Verabreichungsweg in Abhängigkeit vom Zustand und dessen Schweregrad variieren.
    • BEISPIEL 1 wässrige Suspension zur Injektion Ein Suspensionsvermittler wird aus den folgenden Materialien hergestellt
      Polyethylenglykol 4000 30 g
      Kaliumchlorid 11,2 g
      Polysorbat 80 2 g
      Methylparaben 0,2 g
      Wasser qs zur Injektion 1000 ml
  • Die Parabene werden zur Hauptmenge des Wassers hinzugefügt und darin mittels Rühren und Erhitzen auf 65 °C gelöst. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und die verbliebenen Zutaten werden hinzugegeben und gelöst. Dann wird die Wassermenge zum Abgleich, um das erforderliche Volumen herzustellen, hinzugefügt und die Lösung mittels Filtration sterilisiert. Der auf diese Weise hergestellte sterile Vermittler wird dann mit 3 g erfindungsgemäßem B1-BK-Hemmer (z. B. Verbindung 10) gemischt, welcher vorab auf eine Teilchengröße von weniger als ungefähr 10 Mikron reduziert und mit Ethylenoxid-Gas sterilisiert worden ist. Die Mischung kann dann, optional, mit 5 g eines Entzündungshemmers (z. B. Hydrokortison) gemischt werden, welcher vorab auf eine Teilchengröße von weniger als ungefähr 10 Mikron reduziert und mit Ethylenoxid-Gas sterilisiert worden ist. Die Mischung wird durch eine sterilisierte Kolloidmühle geführt und unter aseptischen Bedingungen in sterile Behälter gefüllt, die dann verschlossen werden.
    • BEISPIEL 2 mit Wasser abwaschbare Creme Die folgenden Bestandteile werden formuliert:
      Bestandteile Prozent [Gewicht/Gewicht]
      Hydrokortisonacetat 0,025
      Verbindung 10 0,025
      Mineralöl 6,0
      Petrolat 15,0
      Polyethylenglykol-1000-monocetylether 1,8
      Cetostearylalkohol 7,2
      Chlorcresol 0,1
      destilliertes Wasser, um 100 Gewichtsteile zu ergeben
  • Das Kortison und der B1-BK-Antagonist 10 werden in einer Kugelmühle mit wenig Mineralöl auf eine Teilchengröße von weniger als 5 Mikron vermahlen. Das Wasser wird zum Sieden erhitzt, das Chlorcresol hinzugegeben und die Lösung dann auf 65 °C gekühlt. Dann werden das Petrolat, der Cetostearylalkohol und der Polyethylenglykolether miteinander vermischt, während auf 65 °C erhitzt wird.
  • Die gemahlene Steroid-Suspension wird dann zu der Schmelze hinzugegeben und der Behälter mit Mineralöl gespült.
  • Die dadurch hergestellte ölige Wirkstoff-Phase wird bei 60 °C zu der wässrigen Chlorcresol-Phase von 65 °C gegeben. Die Mischung wird schnell gerührt, während auf unter den Gelierungspunkt (40 °C–45 °C) gekühlt wird und das Rühren wird mit einer Geschwindigkeit fortgesetzt, welche ausreichend gering ist, um das Absetzen der Creme zu ermöglichen. Die mit Wasser abwaschbare Creme kann bei der Behandlung von Dermatosen, entweder unter Einsatz des offenen (ohne Abdeckung) oder abdeckenden Verfahrens der Arzneimittelanwendung, verwendet werden.
    • BEISPIEL 3 topische Salbe
      Hydrokortisonacetat 0,05 g
      Verbindung 10 1,00 g
      Chloroxin 1,00 g
      Propylenglykol 7,00 g
      Glycerinmonostearat mit Emulgator 5,00 g
      weißes Petrolat q.s.a.d. 100,00 g
  • Erhitze das Propylenglykol auf 55 °C. Füge Hydrokortisonacetat, Verbindung 10 und Chloroxin hinzu und vermenge gut. Füge die verbliebenen Bestandteile hinzu und vermenge bis zur Schmelze. Entferne es von der Heizquelle und vermenge langsam bis auf 45 °C abgekühlt ist, dann homogenisiere.
  • BEISPIEL 4 - Tabletten
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  • Verbindung 10, gefälltes Calciumcarbonat, Maisstärke, Laktose und Hydroxypropylcellulose werden miteinander vermischt, Wasser wird hinzugegeben und die Mischung wird geknetet, dann in Vakuum bei 40 °C für 16 Stunden getrocknet, in einem Mörser zerrieben und durch ein "16-Mesh-Sieb" gegeben, um Körnchen zu ergeben. Dazu wird Magnesiumstearat gegeben und die resultierende Mischung wird mittels einer Rundläufer-Tablettenpresse zu Tabletten geformt, die jeweils 200 mg wiegen.
  • Tabelle 1
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  • Tabelle 2
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Claims (65)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 02160001
    worin (a) alle X, Y und Z gleich CH sind; oder (b) einer von X, Y und Z gleich N ist und der Rest von X, Y und Z gleich CH ist; oder (c) zwei von X, Y und Z gleich N sind und die anderen von X, Y und Z gleich CH sind; oder (d) alle X, Y und Z gleich N sind; A A1 oder A2 ist; A1 R4R5N-C(O)-,
    Figure 02160002
    A2 ausgewählt ist aus R7C(O)NH-, R7S(O)2NH-, R4NH-, R4O-; Q ausgewählt ist aus Heteroaryl, Aryl, -CH2R13, -CH=N-OCH3 und
    Figure 02160003
    W ausgewählt ist aus H, Cl, F, R8, C1-C4-Alkylaryl, -OR8, -SR8, -NR9R10 und -NHC(O)R11, mit der Bedingung, dass wenn zwei von X, Y und Z gleich N sind und Q Imidazolyl ist, W nicht H, Cl, F oder R8 sein kann; R1 ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, C1-C3-Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C3-Alkylheterocycloalkyl, Aryl, C1-C3-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-C3-Alkylheteroaryl, (C1-C3-Alkyloxy)alkyl, (C1-C3-Alkyloxy)cycloalkyl, (C1-C3-Alkylthio)alkyl, (C1-C3-Alkylthio)cycloalkyl und (C1-C3-Alkylsulfonyl)alkyl; R2 H oder C1-C3-Alkyl ist oder R1 und R2 zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Ringstruktur bilden, optional 0, S oder NR12 enthaltend; R3 H oder C1-C6-Alkyl ist oder, wenn n Null ist, R2 und R3 zusammengenommen einen 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher an einen sechsgliedrigen gesättigten oder aromatischen Carbocyclus kondensiert sein kann; R4 ausgewählt ist aus H, Aryl, Heteroaryl, mit von einem bis drei Aryl- oder Heteroarylresten substituiertes C1-C4-Alkyl,
    Figure 02170001
    worin J1 und J2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, CN, NO2 und CH3; G ausgewählt ist aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -O-, -N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)-, -N(Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)CH2-, CH2N(Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2- und -SO2CH2-; und G' ausgewählt ist aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -OCH2-CH2-, -N(niedriges Alkyl)CH2-, -SCH2-, -SOCH2-, und -SO2CH2-; R5 H oder C1-C3-Alkyl ist, unter der Bedingung, dass nicht beide R3 und R5 Alkyl sein können; R6 Aryl ist; R7 Aryl oder C1-C3-Alkylaryl ist; R8 ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, substituiertem Alkyl, C1-C4-Alkylaryl, C1-C4-Alkylheterocycloalkyl, und C1-C4-Alkylheteroaryl; R9 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Heteroaryl, Fluoralkyl, C1-C4-Alkylcycloalkyl, (C1-C4-Alkoxy)alkyl, (C1-C4-Alkoxycarbonyl)alkyl, (C1-C4-Alkylthio)alkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylheterocycloalkyl, C1-C4-Alkylaryl und C1-C4-Alkylheteroaryl; R10 H oder C1-C3-Alkyl ist oder R9 und R10 zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Ringstruktur bilden können optional O, S, SO, SO2 oder NR12 enthaltend, wobei dieser Ring optional mit -OH, -CN, -COOH oder -COOCH3 substituiert ist; R11 Aryl ist; R12 ausgewählt ist aus H, C1-C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl und Aryl; R13 ausgewählt ist aus -OH, -OTHP, 1-Imidazolyl und 1-Pyrrolyl; m Null oder eins ist und n Null oder eins ist, unter der Bedingung, dass wenn A gleich A2 ist, m und n nicht beide Null sein können; Cycloalkyl sind Cycloalkylgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen; Aryl und Heteroaryl ist ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer oder heteroaromatischer Ring, der 0–3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält; ein bicyclisches 9- oder 10-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, das 0–3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält oder ein tricyclisches 13–14-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, das 0–3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält, wobei jeder der Ringe optional mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus niedrigem Alkyl, =O, Nitro, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylsulfonyl, Methylendioxy, Alkoxyethoxy, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Aminosulfonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Methylsulfonamido, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl und Phenoxy; Heterocycloalkyl ist Cycloalkyl wobei ein Kohlenstoffatom bis drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie O, NR (R=H, Alkyl), N -> O, S, SO, SO2 ersetzt ist bzw. sind und worin ein Ring oder mehrere Ringe optional mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus niedrigem Alkyl, =O, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Aminosulfonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Methylsulfonamido, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl, und Phenoxy substituiert ist bzw. sind.
  2. Verbindung der Formel
    Figure 02200001
    worin: (a) alle X, Y und Z gleich CH sind; oder (b) einer von X, Y und Z gleich N ist und der Rest von X, Y und Z gleich CH ist; oder (c) zwei von X, Y und Z gleich N sind und der andere von X, Y und Z gleich CH ist; oder (d) alle X, Y und Z gleich N sind; A A1 oder A2 ist A1 R4R5N-C(O)-,
    Figure 02200002
    A2 ausgewählt ist aus R7C(O)NH-, R7S(O)2NH-, R4NH-, R4O-; Q ausgewählt ist aus Aryl, -CH2R13, -CH=N-OCH3,
    Figure 02200003
    und anderem Heteroaryl als 1-Imidazolyl und 1-Triazolyl; W ausgewählt ist aus H, Cl, F, R8, C1-C4-Alkylaryl, -OR8, -SR8, -NR9R10 und -NHC(O)R11 R1 ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, C1-C3-Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C3-Alkylheterocycloalkyl, Aryl, C1-C3-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-C3-Alkylheteroaryl, (C1-C3-Alkyloxy)alkyl, (C1-C3-Alkyloxy)cycloalkyl, (C1-C3-Alkylthio)alkyl, (C1-C3-Alkylthio)cycloalkyl und (C1-C3-Alkylsulfonyl)alkyl; R2 H oder C1-C3-Alkyl ist oder R1 und R2 zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Ringstruktur bilden, optional O, S oder NR12 enthaltend; R3 H oder C1-C6-Alkyl ist oder, wenn n Null ist, R2 und R3 zusammengenommen einen 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher an einen sechsgliedrigen gesättigten oder aromatischen Carbocyclus kondensiert sein kann; R4 ausgewählt ist aus H, Aryl, Heteroaryl, mit von einem bis drei Aryl- oder Heteroarylresten substituiertem C1-C9-Alkyl,
    Figure 02210001
    worin J1 und J2 unabhängig ausgewählt sind aus H, F, Cl, CN, NO2 und CH3; G ausgewählt ist aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -O-, -N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)-, -N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)CH2-, CH2N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2- und -SO2CH2-; und G' ausgewählt ist aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)CH2-, -SCH2-, -SOCH2-, und -SO2CH2-; R5 H oder C1-C3-Alkyl ist, unter der Bedingung, dass nicht beide R3 und R5 Alkyl sein können; R6 Aryl ist; R7 Aryl oder C1-C3-Alkylaryl ist; R8 ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, substituiertem Alkyl, C1-C9-Alkylaryl, C1-C4-Alkylheterocycloalkyl, und C1-C4-Alkylheteroaryl; R9 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Heteroaryl, Fluoralkyl, C1-C4-Alkylcycloalkyl, (C1-C4-Alkoxy)alkyl, (C1-C4-Alkoxycarbonyl)alkyl, (C1-C4-Alkylthio)alkyl, Heterocycloalkyl, C1-C9-Alkylheterocycloalkyl, C1-C4-Alkylaryl und C1-C4-Alkylheteroaryl; R10 H oder C1-C3-Alkyl ist oder R9 und R10 zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Ringstruktur bilden können optional O, S, SO, SO2 oder NR12 enthaltend, wobei dieser Ring optional mit -OH, -CN, -COOH oder -COOCH3 substituiert ist; R11 Aryl ist; R12 ausgewählt ist aus H, C1-C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl und Aryl; R13 ausgewählt ist aus -OH, -OTHP, 1-Imidazolyl und 1-Pyrrolyl; m Null oder eins ist und n Null oder eins ist, unter der Bedingung, dass wenn A A2 ist, m und n nicht beide Null sein können; Cycloalkyl sind Cycloalkylgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen; Aryl und Heteroaryl ist ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer oder heteroaromatischer Ring, der 0–3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält; ein bicyclisches 9- oder 10-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, das 0–3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält oder ein tricyclisches 13–14-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, das 0–3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält, wobei jeder der Ringe optional mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus niedrigem Alkyl, =O, Nitro, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylsulfonyl, Methylendioxy, Alkoxyethoxy, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Aminosulfonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Methylsulfonamido, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl und Phenoxy; Heterocycloalkyl ist Cycloalkyl, bei dem ein Kohlenstoffatom bis drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie O, NR (R=H, Alkyl), N -> O, S, SO, SO2 ersetzt ist bzw. sind und worin ein Ring oder mehrere Ringe optional mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus niedrigem Alkyl, =O, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Aminosulfonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Methylsulfonamido, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl, und Phenoxy substituiert ist bzw. sind.
  3. Pyrimidin gemäß Anspruch 1 oder 2 der Formel
    Figure 02240001
    worin: zwei von X, Y und Z gleich N sind und das dritte CH ist.
  4. 4-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 3, worin Z gleich CH ist, das die folgende Formel besitzt:
    Figure 02240002
  5. 4-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 4, worin Q ausgewählt ist aus Imidazolyl, Methylimidazolyl, Pyrrolyl, Methylpyrrolyl, Pyrazolyl, Methylpyrazolyl, Hydroxymethylimidazolyl, (Dimethylaminomethyl)imidazolyl, Furanyl, Methylfuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Chinolinyl, 1-Methylpyrimidin-2-onyl, Phenyl, Fluorphenyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyranyloxymethyl, Imidazolylmethyl, Pyrrolylmethyl, -CH=N-OCH3 und
    Figure 02240003
  6. 4-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 5, worin: Q ausgewählt ist aus Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Furan-3-yl, 2-Methylimidazol-1-yl und 4-Methylimidazol-1-yl; A R4R5N-C(O)- ist; W Cl, NHR9, N(CH3)R9, OR8, SR8, R8, Morpholin-4-yl,
    Figure 02250001
    R1 ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl, C1-C3-Alkylaryl, C1-C3-Alkylcycloalkyl, C1-C3-Alkylheterocycloalkyl, C1-C3-Alklyheteroaryl; R2, R3 und R5 H sind; R8 C1-C4-Alkylaryl ist R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, C1-C4-Alkylcycloalkyl, C1-C4-Alkylaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylheteroaryl, C1-C4-Alkylheterocycloalkyl und m und n sind Null; Cycloalkyl sind Cycloalkylgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen; Heterocycloalkyl ist Cycloalkyl bei dem ein Kohlenstoffatom bis drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie O, NR (R=H, Alkyl), N -> O, S, SO, SO2 ersetzt ist bzw. sind und worin ein Ring oder mehrere Ringe optional mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus niedrigem Alkyl, =O, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Aminosulfonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Methylsulfonamido, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl, und Phenoxy substituiert ist bzw. sind.
  7. 4-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 6, worin W NHR9 ist und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Allyl, Cyclopropyl, 2-Cyanoethyl, Propargyl, Methoxy, Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, (Methylthio)ethyl, 3-Methoxypropyl, 3-Pyridyl, 2-(3-Pyridyl)ethyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl-N-Oxid, 2-Pyridazinylmethyl, Sulfolan-3-yl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrofuranylmethyl, 3-(1-Imidazolyl)propyl, 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl, 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinylmethyl, 2-(Hydroxyimino)propyl, 2-(Methoxyimino)propyl, 2-Oxo-1-propyl und
    Figure 02260001
    worin R14 ausgewählt ist aus H, Cl, F, CN, NO2, SO2NH2, CF3, COOCH3, OCH3, OH, SO2CH3, N(CH3)2 und COOH; R15 ausgewählt ist aus H, OCH3 und Cl und p 1 oder 2 ist.
  8. 4-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 6, worin W
    Figure 02260002
    ist und R12 t-Butoxycarbonyl, Methoxyacetyl oder Phenyl ist.
  9. 4-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 4, worin Z CH ist; A
    Figure 02270001
    R1 ausgewählt ist aus n-Butyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Methylypropyl, 3-Methyl-1-butyl, Cyclohexyl, 2,2-Dimethylpropyl, Benzyl, 2-Thienylmethyl, 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Pyranylmethyl, 4-Pyranylmethyl, 4-Pyranyl und 1,1-Dimethylethyl; R2 und R3 H sind; Q Imidazolyl oder Pyrrolyl ist; W NHR9 ist und R9 Alkyl, Cycloalkyl oder
    Figure 02270002
    worin R14 ausgewählt ist aus H, Cl, F, CN, NO2, SO2NH2, CF3, COOCH3, OCH3, SO2CH3, N(CH3)2 und COOH und R15 ausgewählt ist aus H, OCH3 und Cl; Cycloalkyl sind Cycloalkylgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen.
  10. Pyrimidin gemäß Anspruch 3, worin: A R4R5N-C(O)- ist; R1 ausgewählt ist aus Isopropyl, n-Butyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, Naphthylmethyl, Cyclohexylethyl, 2-Methylpropyl, 3-Methyl-1-butyl, Cyclohexyl, 2,2-Dimethylpropyl, Benzyl, 2-Thienylmethyl, 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 2-Pyranylmethyl, 4-Pyranylmethyl, 4-Pyranyl und 1,1-Dimethylethyl und R2, R3 und R5 H sind.
  11. Pyrimidin gemäß Anspruch 10, worin: R4 Pyridinyl, Pyridinylmethyl, Tetrahydronaphthalenyl, Indanylmethyl, Furanylmethyl, substituiertes Phenyl oder
    Figure 02280001
    ist; R16 ausgewählt ist aus H, Cl, F, CN, NO2, SO2NH2, CF3, CH3, COOCH3, OCH3, SO2CH3, SOCH3, N(CH3)2, Tetrazol-5-yl, CONH2, C(=NOH)NH2 und COOH und R17 ausgewählt ist aus H, OCH3, F und Cl.
  12. Pyrimidin gemäß Anspruch 10, worin R4
    Figure 02280002
    ist.
  13. Pyrimidin gemäß Anspruch 12, worin einer von J1 und J2 gleich H ist und der andere H, Cl oder CN ist und G ausgewählt ist aus -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, -O- und -CH2N(Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)-.
  14. 2-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 3, worin Y gleich CH ist, das die Formel
    Figure 02290001
    besitzt.
  15. 2-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 14, worin Q ausgewählt ist aus Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Fluorphenyl, und 2-Thienyl.
  16. 2-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 15, worin A R4R5N-C(O)- ist; W H, Cl, NHR9 oder OR8 ist; R1 ausgewählt ist aus Alkyl und C1-C3-Alkylcycloalkyl; R2, R3 und R5 H sind; R4 C1-C4-Alkylaryl oder C1-C4-Alkylheteroaryl ist; R8 C1-C4-Alkylaryl ist; R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Fluoralkyl, (C1-C4-Alkoxy)alkyl, (C1-C4-Alkylthio)alkyl, C1-C4-Alkylcycloalkyl, C1-C4-Alkylaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylheteroaryl, C1-C4-Alkylheterocycloalkyl und m und n Null sind; Heterocycloalkyl ist Cycloalkyl, bei dem ein Kohlenstoffatom bis drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie O, NR (R=H, Alkyl), N -> O, S, SO, SO2 ersetzt ist bzw. sind und worin ein Ring oder mehrere Ringe optional mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus niedrigem Alkyl, =O, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Aminosulfonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Methylsulfonamido, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl, und Phenoxy substituiert ist bzw. sind.
  17. 2-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 16, worin W gleich NHR9 ist und R9
    Figure 02300001
    ist, worin R14 ausgewählt ist aus H, F, Cl, CN, NO2, SO2NH2, CF3, COOCH3, OCH3, SO2CH3, N(CH3)2 und COOH und R15 ausgewählt ist aus H, OCH3 und Cl.
  18. 4-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 3, worin X gleich CH ist, das die Formel
    Figure 02300002
    besitzt.
  19. 4-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 18, worin Q ausgewählt ist aus Imidazolyl und Pyrrolyl und m und n Null sind.
  20. 4-Pyrimidinamin gemäß Anspruch 19, worin: A R4R5N-C(O)- ist; W NHR9 ist; R1 ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl, 2-Methylpropyl, und 3-Methyl-1-butyl; R2, R3 und R5 H sind und R4 und R9 Benzyl oder substituiertes Benzyl sind.
  21. Triazin gemäß Anspruch 1 oder 2, worin alle X, Y und Z gleich N sind, das die Formel
    Figure 02310001
    besitzt.
  22. Triazin gemäß Anspruch 21, worin Q ausgewählt ist aus Imidazolyl und Pyrrolyl.
  23. Triazin gemäß Anspruch 21 oder 22, worin: A R4R5N-C(O)- ist; W NHR9 ist; R1 ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl, 2-Methylpropyl und 3-Methyl-1-butyl; R2, R3 und R5 H sind und R4 und R9 Benzyl oder substituiertes Benzyl sind.
  24. Anilin gemäß Anspruch 1 oder 2, worin alle X, Y und Z gleich CH sind, welches die Formel
    Figure 02320001
    besitzt, worin Q ausgewählt ist aus Imidazolyl und Pyrrolyl.
  25. Anilin gemäß Anspruch 24, worin: A R4R5N-C(O)- ist; W NHR9 ist; R1 ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl, C1-C3-Alkylaryl, und C1-C3-Alkylcycloalkyl; R2, R3 und R5 H sind; R4 C1-C4-Alkylaryl ist; R9
    Figure 02320002
    ist; R14 ausgewählt ist aus H, Cl, CN, NO2, SO2NH2, CF3, COOCH3, OCH3, SO2CH3, N(CH3)2 und COOH; R15 ausgewählt ist aus H, OCH3 und Cl und m und n Null sind; Cycloalkyl sind Cycloalkylgruppen von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen.
  26. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin m und n Null sind und R2 gleich H ist, welche die R-Konfiguration an dem Kohlenstoffatom besitzt, an welches R2 gebunden ist.
  27. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin m und n Null sind und R1 = R2.
  28. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 13, worin R4
    Figure 02330001
    ist, welche die R Konfiguration an dem mit einem Stern gekennzeichneten Kohlenstoff besitzt.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–28 umfasst.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, welche zusätzlich ein steroidales oder nicht-steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (NSAID) umfasst.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, welche zusätzlich ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (NSAID) umfasst.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 31, worin dieses NSAID ausgewählt ist aus Arylpropionsäuren, Arylessigsäuren, Arylbuttersäuren, Fenaminsäuren, Arylcarbonsäuren, Pyrazolen, Pyrazolonen, Salicylsäuren und Oxicamen.
  33. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, welche zusätzlich einen Cyclooxygenase-Hemmer umfasst.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, worin dieser Cyclooxygenase-Hemmer Ibuprofen oder ein Salicylsäurederivat ist.
  35. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, welche zusätzlich einen selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmer umfasst.
  36. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, worin dieser selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer Rofecoxib oder Celecoxib ist.
  37. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, welche zusätzlich einen selektiven Cyclooxygenase-1-Hemmer umfasst.
  38. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, welche zusätzlich ein steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel umfasst.
  39. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 38, worin dieses steroidale entzündungshemmende Arzneimittel ausgewählt ist aus Finasterid, Beclomethason und Hydrocortison.
  40. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, der aus einer unangemessenen Bradykininrezeptor-Aktivität resultiert, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge dieser Verbindung der Formel I an ein Subjekt umfasst, das einer solchen Behandlung bedarf
    Figure 02340001
    worin: (a) alle X, Y und Z gleich CH sind; oder (b) einer von X, Y und Z gleich N ist und der Rest von X, Y und Z gleich CH ist; oder (c) zwei von X, Y und Z gleich N sind und der andere von X, Y und Z gleich CH ist; oder (d) alle X, Y und Z gleich N sind; A A1 oder A2 ist; A1 R4R5N-C(O)-,
    Figure 02350001
    A2 ausgewählt ist aus R7C(O)NH-, R7S(O)2NH-, R4NH- und R4O-; Q ausgewählt ist aus Heteroaryl, Aryl, -CH2R13, -CH=N-OCH3 und
    Figure 02350002
    W ausgewählt ist aus H, Cl, F, R8, C1-C4-Alkylaryl, -OR8, -SR8, -NR9R10 und -NHC(O)R11 R1 ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, C1-C3-Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C3-Alkylheterocycloalkyl, Aryl, C1-C3-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-C3-Alkylheteroaryl, (C1-C3-Alkyloxy)alkyl, (C1-C3-Alkyloxy)cycloalkyl, (C1-C3-Alkylthio) alkyl, (C1-C3-Alkylthio)cycloalkyl und (C1-C3-Alkylsulfonyl)alkyl; R2 H oder C1-C3-Alkyl ist oder R1 und R2 zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Ringstruktur bilden, optional 0, S oder NR12 enthaltend; R3 H oder C1-C6-Alkyl ist oder, wenn n Null ist, R2 und R3 zusammengenommen einen 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher an einen sechsgliedrigen gesättigten oder aromatischen Carbocyclus kondensiert sein kann; R4 ausgewählt ist aus H, Aryl, Heteroaryl, mit von einem bis drei Aryl- oder Heteroarylresten substituiertem C1-C4-Alkyl,
    Figure 02360001
    worin J1 und J2 unabhängig ausgewählt sind aus H, F, Cl, CN, NO2 und CH3; G ausgewählt ist aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -CH2O-, CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -O-, -N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)-, -N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)CH2-, CH2N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2- und -SO2CH2-; und G' ausgewählt ist aus -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -OCH2-CH2-, -N(Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) CH2-, -SCH2-, -SOCH2-, und -SO2CH2-; R5 H oder C1-C3-Alkyl ist, unter der Bedingung, dass nicht beide R3 und R5 Alkyl sein können; R6 Aryl ist; R7 Aryl oder C1-C3-Alkylaryl ist; R8 ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, substituiertem Alkyl, C1-C4-Alkylaryl, C1-C4-Alkylheterocycloalkyl, und C1-C4-Alkylheteroaryl; R9 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Heteroaryl, Fluoralkyl, C1-C4-Alkylcycloalkyl, (C1-C4-Alkoxy)alkyl, (C1-C4-Alkoxycarbonyl)alkyl, (C1-C4-Alkylthio)alkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylheterocycloalkyl, C1-C4-Alkylaryl und C1-C4-Alkylheteroaryl; R10 H oder C1-C3-Alkyl ist oder R9 und R10 zusammengenommen eine 5- bis 7-gliedrige Ringstruktur bilden können, optional O, S, SO, SO2 oder NR12 enthaltend, wobei dieser Ring optional mit -OH, -CN, -OOOH oder -COOCH3 substituiert ist; R11 Aryl ist; R12 ausgewählt ist aus H, C1-C3-Alkyl, Alkoxycarbonyl, Methoxyacetyl und Aryl; R13 ausgewählt ist aus -OH, -OTHP, 1-Imidazolyl und 1-Pyrrolyl; m Null oder eins ist und n Null oder eins ist, unter der Bedingung, dass wenn A A2 ist, m und n nicht beide Null sein können; Cycloalkyl sind Cycloalkylgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen; Aryl und Heteroaryl ist ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer oder heteroaromatischer Ring, der 0–3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält; ein bicyclisches 9- oder 10-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, das 0–3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält oder ein tricyclisches 13–14-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, das 0–3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält, wobei jeder der Ringe optional mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus niedrigem Alkyl, =O, Nitro, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylsulfonyl, Methylendioxy, Alkoxyethoxy, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Aminosulfonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Methylsulfonamido, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl und Phenoxy; Heterocycloalkyl ist Cycloalkyl, bei dem ein Kohlenstoffatom bis drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie O, NR (R=H, Alkyl), N -> O, S, SO, SO2 ersetzt ist bzw. sind und worin ein Ring oder mehrere Ringe optional mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus niedrigem Alkyl, =O, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Aminosulfonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Methylsulfonamido, Perfluoralkyl, Phenyl, Benzyl, Trityl, und Phenoxy substituiert ist bzw. sind.
  41. Verwendung gemäß Anspruch 40, wobei diese Verbindung ein Pyrimidin der Formel II ist
    Figure 02390001
    worin: zwei von X, Y und Z gleich N sind und der dritte CH ist.
  42. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–28 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, der aus einer unangemessenen Bradykininrezeptor-Aktivität resultiert, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge dieser Verbindung an ein Subjekt umfasst, das einer solchen Behandlung bedarf.
  43. Verwendung gemäß Anspruch 40, 41 oder 42, worin es sich bei diesem Zustand, der aus einer unangemessenen Bradykininrezeptor-Aktivität resultiert, um diabetische Vaskulupathie, postkapilläre Widerstands- oder diabetische Symptome handelt, die in Zusammenhang mit Insulitis stehen.
  44. Verwendung gemäß Anspruch 43, worin diese mit Insulitis in Zusammenhang stehenden diabetischen Symptome Hyperglykämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte Nitrit- und Kallikrein-Urinexkretion umfassen.
  45. Verwendung gemäß Anspruch 40, 41 oder 42, worin dieser Zustand, der aus einer unangemessenen Bradykininrezeptor-Aktivität resultiert, eine Entzündung, ein Ödem, eine Lebererkrankung, Asthma, Rhinitis oder ein septischer Schock ist.
  46. Verwendung gemäß Anspruch 40, 41 oder 42, worin dieser Zustand, der aus einer unangemessenen Bradykininrezeptor-Aktivität resultiert, Schmerz oder Hyperalgesie ist.
  47. Verwendung gemäß Anspruch 46, worin dieser Schmerz chronischer Schmerz, mit einer Entzündung verbundener Schmerz oder Zahnschmerz ist.
  48. Verwendung zur Behandlung von Schmerz oder Hyperalgesie gemäß Anspruch 46, die zusätzlich die Verabreichung eines steroidalen oder nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels (NSAID) umfasst.
  49. Verwendung zur Behandlung von Schmerz oder Hyperalgesie gemäß Anspruch 48, worin ein NSAID verabreicht wird.
  50. Verwendung zur Behandlung von Schmerz oder Hyperalgesie gemäß Anspruch 46, die zusätzlich die Verabreichung eines Cyclooxygenase-Hemmers umfasst.
  51. Verwendung zur Behandlung von Schmerz oder Hyperalgesie gemäß Anspruch 50, worin dieser Cyclooxygenase-Hemmer ein selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer ist.
  52. Verwendung zur Behandlung von Schmerz oder Hyperalgesie gemäß Anspruch 50, worin dieser Cyclooxygenase-Hemmer ein selektiver Cyclooxygenase-1-Hemmer ist.
  53. Verwendung gemäß Anspruch 40, 41 oder 42, worin dieser Zustand, der aus einer unangemessenen Bradykininrezeptor-Aktivität resultiert, Multiple Sklerose ist.
  54. Verwendung gemäß Anspruch 40, 41 oder 42, worin dieser Zustand, der aus einer unangemessenen Bradykininrezeptor-Aktivität resultiert, Atherosklerose ist.
  55. Verwendung gemäß Anspruch 40, 41 oder 42, worin dieser Zustand, der aus einer unangemessenen Bradykininrezeptor-Aktivität resultiert, die Alzheimer Krankheit oder ein Schädel-Hirn-Trauma ist
  56. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 40, einer Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 41 oder einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–28 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung des Haarwachstums oder zur Verhinderung von Haarausfall, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge dieser Verbindungen an ein Subjekt umfasst, das einer solchen Behandlung bedarf.
  57. Verbindung der Formel
    Figure 02410001
    worin E Halogen oder Methylthio und Hal Halogen ist.
  58. Verbindung gemäß Anspruch 57, worin Hal Chlor ist.
  59. Verbindung gemäß Anspruch 57, worin Hal Fluor ist.
  60. Verbindung gemäß Anspruch 57, worin E Methylthio und Hal Chlor ist.
  61. Verbindung gemäß Anspruch 57 der Formel
    Figure 02420001
  62. Verbindung der Formel
    Figure 02420002
    worin X-CN oder Halogen ist und L -CH2- oder -N(CH3)ist.
  63. Verbindung der Formel
    Figure 02420003
  64. Verbindung der Formel
    Figure 02430001
    die am asymmetrischen Kohlenstoffatom die absolute R-Konfiguration besitzt, worin X -CN oder Halogen ist und L -CH2-, -O- oder -N(CH3)- ist.
  65. Verbindung der Formel
    Figure 02430002
    worin X -CN oder Halogen ist.
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