KR900001013B1 - 2-옥소-1-[[(치환술포닐)아미노]카르보닐]아제티딘 - Google Patents

2-옥소-1-[[(치환술포닐)아미노]카르보닐]아제티딘 Download PDF

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잘러 로버트
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이이.아르, 스퀴부 앤드 산즈 인코오포레이티드
니콜라스 피. 말라테스티니크
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Abstract

내용 없음.

Description

2-옥소-1-[[(치환술포닐)아미노]카르보닐]아제티딘
본 발명은 항세균 활성을 갖는, 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 2-옥소-1-[[(치환술포닐)아미노]카르보닐]아제티딘 및 제약상 허용되는 그의 염류에 관한 것이다.
Figure kpo00001
일반식(Ⅰ) 및 본 명세서에 있어서, 하기 기호들은 다음과 같이 정의된다.
Figure kpo00002
,
Figure kpo00003
,
Figure kpo00004
또는
Figure kpo00005
이고,
R1은 카르복실산에서 유도되는 아실기이고, R2및 R3는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 치환페닐 또는 4원, 5원, 6원, 7원 헤테로시클(이후, Rx로 칭함)이거나, 또는 R2및 R3중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 아지도, 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 알콕시카르보닐, 2-페닐에테닐, 2-페닐에티닐, 카르보닐, -CH2X1[여기에서 X1은 아지도, 아미노(-NH2), 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알카노일아미노, 페닐카르보닐아미노, (치환페닐)카르보닐 아미노, 알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, (치환페닐)슬폰닐옥시, 페닐, 치환페닐, 시아노,
Figure kpo00006
, -S-X2, 또는 -O-X2(여기서, A, X2, X6및 X7은 이후에 정의되는 바와같음)임]. -S-X2또는 -O-X2[여기서, X2는 알킬, 치환 알킬, 페닐, 치환페닐, 페닐알킬, (치환페닐)알킬, 알카노일, (치환페닐)알킬노일, 페닐 카르보닐, (치환페닐)카르보닐, 또는 헤테로아릴카르보닐임],
Figure kpo00007
또는
Figure kpo00008
[여기서, X3및 X4중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 알킬이거나, 또는 X3및 X4는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성하고, X5는 포르밀, 알카노일, 페닐카르보닐, (치환페닐)카르보닐, 페닐알킬카르보닐, (치환페닐)알킬카르보닐, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐
Figure kpo00009
, (치환 아미노)카르보닐, 또는 시아노
Figure kpo00010
또는
Figure kpo00011
[여기서, A는 -CH=CH-, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-NH-, 또는 -CH2-S-CH2이고, m은 0,1 또는 2이고, X6및 X7은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 알킬, 페닐, 또는 치환 페닐이거나, 또는 X6는 수소이고, X7은 아미노, 치환 아미노, 알카노일아미노 또는 알콕시이거나, 또는 X6및 X7은 이들이 결합하는 질소원자와 함께 4원, 5원, 6원, 또는 7원 헤테로시클을 형성함]이고, A1은 단일결합,
Figure kpo00012
-NH- 또는
Figure kpo00013
이고, A2는 단일결합, -NH-, -CH2-CH2-NH, 또는
Figure kpo00014
이고, A3는 -(CH2)p-(여기서, p는 0 또는 1임),
Figure kpo00015
-NH-CH2-, -O-CH2-,
Figure kpo00016
또는
Figure kpo00017
이고, A4는 -NH-, -(CH2)p-(CH2)y-NH-,
Figure kpo00018
또는
Figure kpo00019
(여기서, X는 수소, 카르복실 또는 카르바모일이고 p는 0 또는 1이고, y는 2,3 또는 4임)이고, A5는 단일결합, -CH2-, -NH-CH2-, -N=CH-, 또는
Figure kpo00020
(여기서, q는 0 또는 1임)이고, A6는 단일결합, -CH=CH- 또는 -(CH2)t-임(여기서, t는 1,2,3 또는 4임)이다.
상기기호들(예, A1, A2, A3, A4, A5및 A6)은 다중원자의 기를 나타내기 위해서 사용된다. 이들 기들은 이들이 존재하는 순서(즉, 왼쪽에서 오른쪽으로)로 여기에 나타낸 구조식에 삽입된다. 예를 들면, R이
Figure kpo00021
이고, A1이
Figure kpo00022
인 경우, R기는
Figure kpo00023
이고,
Figure kpo00024
가 아니다.
본 발명의 β-락탐을 설명하기 위해 사용되는 여러 가지 용어의 정의를 이하에 기재한다. 이들 정의들은, 이들이 본 명세서(이들이 구체적인 예에서 달리 제한되지 않는 한)에서 개별적으로 또는 거대한 기의 일부로서 사용될 때 용어에 적용된다.
용어 ＂알킬＂ 및 ＂알콕시＂는 직쇄기 및 분지쇄기 모두를 의미한다. 특히, 탄소원자 수가 1내지 10개인 기기를 의미한다.
용어 ＂시클로알킬＂ 및 ＂시클로알케닐＂은 탄소원자수가 3,4,5,6 또는 7개인 시클로알킬기 및 시클로알케닐기를 의미한다.
용어 ＂치환 알킬＂ 이란 아지도, 아미노(-NH2), 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알카노일 옥시, 알콕시, 페닐옥시, (치환페닐)옥시, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 치환페닐)티오, 알킬술피닐), 또는 알킬술포닐기중 1개 이상(적합하기로는 1,2 또는 3개)의 기 로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 ＂알카노일＂, ＂알케닐＂ 및 ＂알키닐＂이란 적쇄기 및 분지쇄기 모두를 의미한다. 특히, 탄소원자수 2 내지 10개를 갖는 기들이 적합하다.
용어 ＂할로겐＂ 및 ＂할로＂란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 ＂치환페닐＂이란 아미노(-NH2), 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 알킬(탄소원자가 1 내지 4개임), 알콕시(탄소원자가 1내지 4개임), 알카노일옥시, 아미노카르보닐, 또는 카르복시기 중 1,2 또는 3개의 기로 치환된 페닐기를 의미한다.
＂4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클＂(Rx로 칭함)의 표현은 질소, 산소 또는 황 원자중 1개 이상(1,2 또는 3개가 적합함)의 원자를 함유하는 치환 및 비치환, 방향족 및 비방향족기를 의미한다. 이 치환체의 예로서는 옥소(=0), 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수가 1 내지 4개인 알콕시, 알킬 술포닐, 페닐, 치환페닐, 2-푸르푸릴리덴아미노(
Figure kpo00025
), 벤질리덴아미노 및 치환알킬기(여기서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖음)를 들수 있다. ＂4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클＂중의 한 유형은 ＂헤테로아릴＂기이다. 용어 ＂헤테로아릴＂이란 4원, 5원, 6원 또는 7원 방향족 헤테로시클을 의미한다. 헤테로아릴기의 예로서는 치환 및 비치환 피리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 트리아지닐 및 테트라졸릴기를 들수 있다. 비방향족 헤테로시클(즉, 완전히 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기)의 예로는 치환 및 비치한 아제티디닐, 옥세타닐, 타에타닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴디닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로티아졸릴 및 헥사히드로아제피닐을 들수 있다. 치환 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클의 예로서는 1-알킬-3-아제티디닐, 2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-페닐(또는 치환 페닐)-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-벤질-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-(2-아미노에틸)-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-아미노-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-[(알콕시카르보닐)아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 3-[2-[(알콕시카르보닐)아미노]에틸]-2-옥소-1-이미다졸리디닐, 2-옥소-1-피룰리디닐, 2-옥소-3-옥사졸리디닐, 4-히드록시-6-메틸-2-피리미디닐, 2-옥소-1-헥사히드로아제피닐, 2-옥소-3-피룰리디닐, 2-옥소-3-테트라히로푸라닐, 2,2-디옥소-1-피페라지닐, 2,5-디옥소-1-1-피페라지닐, 4-알킬-2,3-디옥소-1-피페라지닐, 및 4-페닐-2,3-디옥소-1-피페라지닐을 들수 있다.
용어 ＂치환 아미노＂란 구조식 -NX8X9[식중 X8은 수소, 알킬, 페닐, 치환페닐, 페닐알킬 또는 (치환페닐)알킬이고, X9은 알킬, 페닐, 치환페닐, 페닐알킬, (치환페닐)알킬, 히드록시, 시아노, 알콕시, 페닐알콕시, 또는 아미노(-NH2임)]을 갖는 기를 의미한다.
용어 ＂아실＂이란 유기산(즉, 카르복실산)으로부터 히드록실기를 제거시켜서 유도된 유기기 모두를 의미한다. 특정 아실기들이 물론 적합하지만, 이 적합성이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다. 예시적인 아실기들은 6-아미노페니실란산 및 그 유도체와 7-아미노세팔로스포란산 및 그 유도체를 포함하는 β-락탐 항생 물질을 아실화학 위해서, 과거에 사용되어 온 아실기들로서, 예를 들면 플린(Flynn)에 의해 편집된 Cephalosporins and Penicillins, 아카데믹 출판사(Academic Press) 1972년 발행, 1978년 10월 10일자 공개된 독일 특허 공개 제2,716,677호, 1978년 12월 11일자 공고된 벨지움 특허 제867,994호, 1979년 5월 1일자 특허된 미합중국 특허 제4,172,199호 및 1974년 3월 27일자 공고된 영국 특허 제1,348,894호를 참조할 수 있다. 이들 참고문헌의 각종 아실기의 기재부분을 본 명세서에서 참고로 한다. 다음의 아실기의 목록은 ＂아실＂이란 용어를 예시하기 위한 것으로서, 이 용어를 제한하는 것으로서 간주해서는 안된다. 예시적인 아실기들은 다음과 같다.
(a)다음의 구조식을 갖는 지방족기,
Figure kpo00026
식중, Ra는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 시클로헥사디에닐이거나 또는 1개 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 메르캅토, 알킬티오, 또는 시아노메틸티오기들로 치환된 알킬 또는 알케닐이다.
(b)다음의 구조식을 갖는 카르보시클릭 방향족기
Figure kpo00027
식중, n은 0,1,2 또는 3이고, Rb,Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소 원자 수 1 내지 4개의 알킬, 탄소원자수 1내지 4개의 알콕시 또는 아미노 메틸이고, Re는 아미노, 히드록실, 카르복실염, 보호된 카르복실, 포르밀옥시, 술포염, 술포아미노염, 아지도, 할로겐, 히드라지노, 알킬히드라지노, 페닐히드라지노 또는 [(알킬티오)티옥소메틸]티오이다.
적합한 카르보시클릭 방향족 아실기로는 하기 구조식을 갖는 기를 포함한다.
Figure kpo00028
(c)하기 구조식을 갖는 헤테로방향족기
Figure kpo00029
식중, n 은 0,1,2 또는 3이고 Re는 상기 정의한 바와같으며, Rf는 1,2,3, 또는 4개(적합하기로는 1개 또는 2개의 질소, 산소 및 황 원자를 함유하는 치환 또는 비치환 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리이다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 티에닐, 푸닐, 피롤릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피라지날, 티아졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴을 들수 있다. 치환제의 예로서는 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 보호된 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 탄소원자 수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자 수 1 내지 4개의 알콕시, 또는HOOC-
Figure kpo00030
를 들수 있다.
적합한 헤테로방향족 아실기로는 Rf가 2-아미노-4-티아졸릴, 2-아미노-5-할로-4-티아졸릴, 4-아미노피리미딘-2-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2-티에닐, 2-푸라닐 또는 6-아미노피리딘-2-일 상기 구조식의 기들이 포함된다.
(d)하기 구조식을 갖는 [[(4-치환-2, 3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]아릴아세틸기
Figure kpo00031
식중, Rg는 방향족기(구조식
Figure kpo00032
와 같은 카르보시클릭 방향족 및 Rt의 정의 내에 포함되는 헤테로방향족을 포함함)이고, Rh는 알킬, 치환알킬(여기서, 알킬기는 1개 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 메르캅토기로 치환됨), 아릴메틸렌아미노[즉, -N=CH-Rg(식중, Rg는 상기 정의한 바와같음)], 아릴카르보닐아미노[즉,
Figure kpo00033
(식중, Rg는 상기 정의한 바와같음)]또는 알킬카르보닐 아미노기이다.
적합한 [[(4-치환-2, 3-디옥소-1-피페라지닐)카르보닐]아미노]아릴아세틸기로는 Rh가 에틸, 페닐메틸렌아미노 또는 2-푸릴메틸렌아미노인 기들이 포함된다.
(e)하기 구조식을 갖는 치환 옥시미노 아릴아세틸기
Figure kpo00034
식중, Rg는 상기 정의한 바와같고, Ri는 수소, 알킬, 시클로알킬,
Figure kpo00035
또는3,2-피라졸릴메틸, (2-옥소-3-피롤리디닐)메틸, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐[즉,
Figure kpo00036
(식중, Rg는 상기 정의한 바와같음)]또는 치환 알킬기 [여기서, 알킬기는 1개이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 메르캅토, 알킬티오, 방향족기(Rg로써 정의한 바와같음), 카르복실(그의 염 포함함), 아미도, 알콕시카르보닐, 페닐메톡시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 히드록시알콕시포그피닐, 디히드록시포스피닐, 히드록시(페닐메톡시)포스피닐, 디알콕시포스피닐 또는 테트라졸릴 치환체로 치환됨]이다.
적합한 (치환 옥시미노)아틸아세틸기로는 Rg가 2-아미노-4-티아졸릴인 기들이 포함된다. 또한, 적합한 기들은 Ri가 메틸, 에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1-카르복시시클로 프로필기인 것들이다.
(f)하기 구조식을 갖는 (아실아미노)아릴아세틸기
Figure kpo00037
식중, Rg는 상기 정의한 바와같고, Rj는
Figure kpo00038
,아미노, 알킬아미노, (시아노알킬)아미노, 알킬아미도, (시아노알킬) 아미도,
Figure kpo00039
,
Figure kpo00040
,
Figure kpo00041
,
Figure kpo00042
,
Figure kpo00043
,
Figure kpo00044
, 또는
Figure kpo00045
이다.
상기 구조식 중 적합한(아실아미노)아릴아세틸기로는 Rj가 아미노 또는 아미도인 기들이 포함된다. 또한 적합한 기들은 Rg가 페닐 또는 2-티에닐인 기들이다.
(g)하기 구조식을 갖는 [[[3-치환-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]아미노]아릴아세틸기
Figure kpo00046
식중, Rg는 상기 정의한 바와같고, Rk는 수소, 알킬, 술포닐, 아릴메틸렌아미노[즉, -N=Ch-Rg(Rg는 상기 정의한 바와같음)]
Figure kpo00047
(여기서, Rm은 수소, 알킬 또는 할로겐 치환 알킬임), 방향족기(Rg로써 상기 정의한 바와같음), 알킬 또는 치환 알킬기(여기서, 알킬기는 1개 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 메르캅토기로 치환됨)이다.
상기 구조식 중 적합한 [[[3-치환-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]아미노]아릴아세틸기로는 Rg가 페닐 또는 2-티에닐인 기들이 포함된다. 또한, 적합한 기들은 Rk가 수소, 메틸술포닐, 페닐메틸렌아미노 또는 2-푸릴메틸렌 아미노인 기들이다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범위내에 속하는 각종 무기 염기 및 유기 염기와 염기성 염을 형성한다. 이러한 염으로는 암모늄염, 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 유기염기(예, 디시클로헥실아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 등)와의 염을 들수 있다. 다른 염들 또한 예를들면, 생성물의 단리 또는 정제에 유용하지만, 제약상 허용되는 염들이 적합하다.
본 발명의 화합물 중 일부는 물을 함유하는 용매로부터 정출 또는 재결정시킬 수 있다. 이 경우에, 수화수(水化水)가 형성될 수 있다. 본 발명은 화학양론적수화물은 물론 동결건조와 같은 방법에 의해 생성될 수 있는 여러 가지 양의 물을 함유하는 화합물을 계획한다.
일반식(Ⅰ)의 β-락탐은, 아실아미노 치환체(＂R1-NH-＂)가 결합된 β-락탐핵의 3-위치에서 적어도 1개의 키랄중심에 탄소 원자를 함유한다. 본 발명은 상기 정의한 β-락탐에 관한 것으로서, 여기서 β-락탐핵의 3-위치의 키랄중심에서 입체화학은 자연 발생하는 페닐실린(예, 페니실린 G)의 6-위치의 탄소 원자에서의 배열 및 자연 발생하는 세파마이신(예, 세파마이신 C)의 7-위치의 탄소원자에서의 배열과 동일하다. 또한, 본 발명의 범위에는 상기 β-락탐을 함유하는 라세미채 혼합물이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 β-락탐 및 제약상 허용되는 그의 염들을 그람-양성 및 그람-음성 유기체에 대한 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 가축(예, 개, 고양이, 소, 말등) 및 사람과 같은 포유류 동물종에 있어서, 세균 감염(비뇨관계 감염 및 호흡기 감염)을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
포유류 동물의 세균 감염을 치료하기 위해서, 본 발명의 화합물은, 필요로하는 포유류 동물에게 약 1.4㎎/㎏/일 내지 약 350㎎/㎏/일, 적합하기로는 약 14㎎/㎏/일 내지 약 100㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있다. 과거에 페니실린 및 세팔로스포린을 감염 부위에 투여하기 위해 사용되어 온 모든 투여 방식을 또한 본 발명의 β-락탐에도 사용한다. 이러한 투여 경로는 경구, 정맥내, 근육내 투여 및 좌약제를 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 β-락탐은 하기 구조식(Ⅱ)
Figure kpo00048
을 갖는 3-보호 아미노-2-아제티디논으로부터 제조될 수 있다. 구조식(Ⅱ)와 본 명세서에 있어서, 기호 ＂R4＂는 아미노 보호기를 의미한다. 이들 기들은 β-락탐 화학분야에서는 잘 알려진 것으로서, 선택된 특별한 기는 중요하지 않다. 보호기의 예로서는 벤질옥시카르보닐, 트리틸 및 t-부톡시카르보닐을 들수 있다. 구조식(Ⅱ)의 β-락탐과 하기 구조식
O=C=N-SO2-Y (Ⅲ)
(식중, Y는 염소와 같은 이탈기임)을 갖는 이소시아네이트와의 반응으로 하기 구조식(Ⅳ)
Figure kpo00049
을 갖는 대응하는 화합물을 얻는다. 이 반응은 불활겅 유기용매, 예를들면, 에틸아세테이트, 테트라히드로부란. 디메톡시에탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 행하는 것이 적합하다. 이탈기 ＂Y＂를 목적하는 기 ＂R＂로 치환되는 것은 임의로 염기(예, 트리에틸아민)존재하에, 하기 구조식을 갖는 적당한 칙핵체를 사용하여 성취할 수 있으며, 이로써 하기 구조식
Figure kpo00050
을 갖는 대응하는 화합물을 얻는다. 다른 방법으로서, 이탈기의 치환은 구조식(Ⅳ)의 화합물을, 보호된 형태의 구조식(Ⅴ) 화합물과 반응시켜서 성취할 수 있다. 치환반응에 있어서, 보호기들은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 제거해서 구조식(Ⅵ)의 화합물을 얻을 수 있다.
보호된 형태의 구조식(Ⅴ)화합물 및 여기서 기재된 3-히드록시-4-피리돈 부분을 함유하는 반응물은 모두 히드록실기가 보호된 화합물, 히드록실기 및 고리질소가 보호된 화합물 및 피리돈 산소들 모두가 보호된 화합물을 포함한다. 보호기의 예로서는 실릴(예, 트리메틸실릴), 벤질 및 아실(예, 아세틸)을 들수 있다. 실릴이 사용되는 경우, 나중의 보호기 제거 반응은 수소첨가 분해에 의해서 성취할 수 있다. 아실이 사용되는 경우, 나중의 보호기 제거 반응은 가수분해에 의해서 성취할 수 있다.
종래의 기술을 사용하여 구조식(Ⅵ)화합물의 보호기를 제거하면 하기 구조식(Ⅷ)
Figure kpo00051
을 갖는 대응하는 핵심 중간체 또는 그 염을 얻는다. 사용되는 특정 보호기 제거 반응은 물론 존재하는 보호기(＂R4＂에 의존한다. 예를들면 R4가 t-부톡시카르보닐보호기인 경우, 보호기 제거 반응은 구조식(Ⅵ)의 화합물을 산(예 포름산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 성취할 수 있다. 예를들면, R4가 벤질옥시카르보닐 보호기인 경우, 보호기 제거 반응은 구조식(Ⅵ)화합물의 접촉 수소 첨가 반응에 의해 성취할 수 있다. 다른 방법으로서, R4보호기를 상기 치환 반응에 이어서 즉시 다른 피리돈 보호기와 함께 동시에 제거시킬 수 있다.
구조식(Ⅶ)의 중간체를 대응하는 구조식(Ⅰ)의 생성물로 전환시키기 위해서는 공지된 아실화 기술을 사용할 수 있다. 그 예로서는 구조식(Ⅶ)의 화합물과 카르복실산(R1-OH), 또는 대응하는 할로겐화 카르복실산 또는 카르복실산 무수물과의 반응이 포함된다. 카르복실산과의 반응은 카르보디이미드(예, 디시클로헥실 카르보디이미드) 및 현장에서 활성 에스테르를 형성할 수 있는 물질(예, N-히드록시벤조트리아졸)의 존재하에 가장 용이하게 진행한다. 아실기(R1)가 반응성 관능기(예, 아미노 또는 카르복실기)을 함유하는 경우에는, 먼저 이들 관능기들을 보호하고, 이어서 아실화 반응을 행한 후, 최종적으로 생성되는 생성물의 보호기를 제거시킬 필요가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은, 먼저 하기 구조식(Ⅷ)
Figure kpo00052
을 갖는 3-아미노-2-아제티디논을 아실화(아실화 반응기술은 상기 정의한 바와같음)시켜서 하기 구조식(Ⅸ)
Figure kpo00053
을 갖는 중간체를 얻는 것으로 된다.
Figure kpo00054
활성화기를 구조식(Ⅸ)화합물 1-위치에 도입(상기 방법을 사용함)하여 대응하는 일반식(Ⅰ)의 생성물을 얻는다. 아실 측쇄 ＂R1＂이 반응성 관능기(예, 아미노기)를 함유하는 경우에는, 먼저 이들 관능기들을 보호시키고, 이어서 1-위치에 활성화기를 첨가한 후, 최종적으로 생성된 생성물의 보호기를 제거시킬 필요가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 합성법은 하기 구조식(Ⅹ)
Figure kpo00055
을 갖는 3-아지도-2-아제티디논을 사용하는 것으로 된다.
Figure kpo00056
활성기를 구조식(Ⅹ)화합물의 1-위치에 도입(상기 방법을 사용함)하여 하기 구조식(XI)
Figure kpo00057
을 갖는 대응하는 화합물을 얻는다.
상기 구조식(XII)의 중간체를 환원시켜서 하기 구조식(Ⅶ)
Figure kpo00058
을 갖는 대응하는 중간체를 얻는다. 이 환원 반응은 접촉(예, 목탄 기재 팔라듐 또는 산화 백금) 수소첨가반응에 의해서 또는 환원제(예, 아연 또는 트리페닐포스핀)를 사용해서 행할 수 있다. 상기한 바와같이, 이들 핵심 중간체(구조식(Ⅶ)의 화합물)로부터, 종래의 아실화 반응 기술을 사용해서, 일반식(Ⅰ)의 생성물을 제조할 수 있다.
또다른 방법으로서, 구조식(Ⅹ)의 3-아지도-2-아제티디논을 환원시켜서 하기 구조식
Figure kpo00059
을 갖는 대응하는 3-아미노-2-아제티디논을 얻을 수 있다. 이 환원 반응은 접촉(예, 목탄 기재 팔라듐 또는 산화 백금) 수소첨가 반응에 의해서 또는 환원제(예, 아연 또는 트리페닐 포스핀)을 사용해서 행할 수 있다. 구조식(Ⅷ)의 3-아미노-2-아제티디논을 상기한 바와 같은 반응(즉, 먼저 아실화시키고, 이어서 상기한 바와 같이 처리해서 1-위치에
Figure kpo00060
활성화기를 도입함)으로 반응시켜서, 일반식(Ⅰ)의 생성물을 얻을 수 있다.
R2및 R3가 각각 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 합성은, 출발 물질로서 하기 구조식(XII)
Figure kpo00061
을 갖는 6-아실아미노페니실란산 또는 그의 염을 이용하는 것이다. 즉, 문헌에 기재된 방법을 사용하여, 3-아실아미노-2-아제티디논을 대응하는 구조식(XII)의 6-아실아미노페니실란산으로부터 얻을 수 있다. 예를들면, Chem. Sod. Special Publication 제28호, 제288페이지(1977년), The Chemistry of Penicillins, 프린스톤 대학 출판부 발행, 제257페이지 및 Synthesis 제494호(1977년)참조.
문헌에서 기재된 바와 같이, 6-아실아미노페니실란산 또는 그의 염은 탈황시키고, 라니 니켈을 사용하여 환원시켜서 하기 구조식(XIII )
Figure kpo00062
을 갖는 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응은 환류 조건하에 물 중에서 행할 수 있다.
구조식(XIII )화합물 중의 카르복실기를 아세테이트기로 치환하고, 이어서 가수분해시켜서 하기 구조식(XIV)
Figure kpo00063
을 갖는 대응하는 3-아실아미노-2-아제티디논을 얻었다. 구조식(XIII)의 화합물을 유기 용매(예, 아세토니트릴)중에서, 아세트산 제2구리 및 테트라아세트산 납으로 처리해서 카르복실기를 아세테이트기로 치환한다. 생성 화합물의 가수 분해는 수소화붕소나트륨 존재하에 탄산칼륨을 사용하여 행할 수 있다.
Figure kpo00064
활성화기는 상기 방법을 사용하여 구조식(XIV)의 화합물을 1-위치에 도입시킬 수 있다.(R2및 R3가 각각 수소인 일반식(I)의 생성물을 얻음).
R2및 R3가 각각 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 합성 경로의 또다른 변형은 처음에 6-아미노페니실란산을 탈황시키고, 생성 화합물을 아실화시켜서 구조식(XIII)의 화합물을 얻고, 이어서 상기한 바와 같이 진행시키서, 처음에 구조식(XIV)의 3-아실아미노-2-아제티디논을 얻고, 이어서 일반식(I)의 생성물을 얻는 것이다.
일반식(I)의 아제티디논은 또한 하기 구조식(XV)
Figure kpo00065
을 갖는 아미노산으로부터 제조할 수도 있다. 처음에 아미노기를 보호기 ＂R4＂, 예를들면 t-부톡시카르보닐기로 보호시키고, 이어서, 보호된 아미노산의 카르복실기를 카르보디이미드 존재하에 하기 구조식(XVI)
Figure kpo00066
(식중, Z는 알킬, 벤질 또는 트리페닐메틸기임)을 갖는 아민과 반응시켜서, 하기 구조식(XVII)
Figure kpo00067
을 갖는 화합물을 얻는다. 구조식(XVII)화합물의 히드록실기는 시약(예, 염화메탄술포닐 또는 피리딘-SO2착물)을 사용하여 이탈기(＂OL＂)로 전환시킨다.
하기 구조식(XVIII)
Figure kpo00068
을 갖는 완전히 보호된 화합물의 염기, 예를들면 탄산칼륨으로 처리해서 고리화시킨다. 이 반응은 환류 조건하에서, 유기 용매 또는 유기 용매/물 혼합물 중에서 행하는 것이 적합하여, 그 결과 하기 구조식(XIX)
Figure kpo00069
을 갖는 화합물을 얻었다.
또 다른 방법으로서, 구조식(XVII)의 화합물의 고리화 반응은 처음에 히드록실기를 이탈기로 전환시키지 않고 성취할 수 있다. 구조식(XVII)의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트로 처리해서 구조식(XIX)의 화합물을 얻는다.
구조식(XVIII)의 화합물을 구조식(XIX)의 화합물로 전환하기 위한 예시적 방법은 J. Amer. Chem. Soc., 제102호, 제7026페이지(1980년) 및 J. Org. Chem., 제47호, 제5160페이지(1982년)에 기재되어 있다.
구조식(XVII)화합물의 고리 폐쇄에 관하여 위에서 기재된 방법들은 모두, R2및 R3가 서로 동일하지 않은 경우, R2및 R3치환체를 갖는 탄소 원자에서 입체 화학의 반전을 초래하게 된다.
구조식(XIX)의 아제티다논의 1-위치로부터의 보호기제거는, Z가 알킬기인 경우, 나트륨 환원 반응을 통해서 성취할 수 있으며, 그 결과 하기 구조식(II)
Figure kpo00070
(R2및 R3중 적어도 하나는 수소임)을 갖는 중간체를 얻었다. Z가 벤질기인 경우, 접촉(예, 목탄 기재 팔라듐)수소 첨가반응으로 초기에 대응하는 N-히드록시화합물을 얻고, 이것을 삼염화 티탄으로 처리하여 구조식(Ⅱ)의 중간체를 얻었다. Z가 트리페닐메틸기인 경우, 포름산 또는 70%아세트산/물로 처리하면 초기에 대응하는 N-히드록시 화합물을 얻을 것이다.
Figure kpo00071
활성하기는 구조식(Ⅱ)의 화합물의 1-위치에 상기 방법을 사용하여 도입시킬 수 있고, 생성된 화합물을 보호기를 제거하고, 아실화시킬 수 있다.
Figure kpo00072
이고, A1및 A2는 각각 단일 결합인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 강한 비친핵성 염기를 이용하여 형성된 2-이미다졸리디논(
Figure kpo00073
)의 실릴화 유도체 또는 2-이미다졸리리돈의 음이온을 하기 구조식(XX)
Figure kpo00074
을 갖는 산의 활성화된, 적당하게 보호된 유도체와 반응시키고, 이어서 보호기를 제거한 후 하기 구조식(XXI)
Figure kpo00075
을 갖는 대응하는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 불활성 유기 용매(예, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란)중에서 행할 수 있다. 구조식(XX)의 산은 디시클로헥실카르보디이미드, 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 히드록시벤조트리아졸의 혼합물로 활성화시킬 수 있다. 구조식(XX)화합물의 활성화 및 적당하게 보호된 유도체는 또한 대응하는 산 염화물(오염화인, 염화티오닐, 염화옥살릴 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소와 같은 사약으로 제조함) 또는 혼합된 무수물(염화 디페닐포스포릴, 염화 피발로일, 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 시약으로 제조함)일 수 있다.
A6가 단일 결합인 구조식(XX)의 화합물은 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.[Helv. Chem. Acta. 제43호, 제469페이지(1960년) 및 J. Med. Chem. 제17호, 제1페이지(1974년)참조].
A6가 -CH=CH-인 구조식(ⅩⅩ)의 화합물은 하기 구조식(ⅩXII)
Figure kpo00076
의 화합물(적당하게 보호됨)을 산화시켜 하기 구조식(XXIII)
Figure kpo00077
(적당하게 보호됨)을 갖는 대응하는 알데히드를 얻고, 이 알데히드 화합물을 하기 구조식(XXIV)
Figure kpo00078
의 카르복실 보호 유도체와 반응시킨 후, 보호기를 제거해서 하기 구조식(XXV)
Figure kpo00079
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
A6가 -(CH2)t이고, t가 2,3 또는 4인 구조식(XX)의 화합물은, 구조식(XXIII)의 화합물(적당하게 보호됨)을 하기 구조식(XXVI)
Figure kpo00080
(카르복실기에서 적당하게 보호됨)을 갖는 비티히(Wittig)시약과 결합시키고, 이어서 생성된 엑소시클릭 이중결합을 수소첨가 반응시킨 후, 보호기를 제거해서 하기 구조식(XXVII)
Figure kpo00081
(여기서 t는 2,3 또는 4임)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
A6가 -(CH3)t-이고, t가 1인 구조식(XX)의 화합물은 하기 구조식(XXVIII)
Figure kpo00082
(식 중 La는 염화물, 브롬화물, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔 슬폰닐옥시와 같은 이탈기임)을 갖는 적당하게 보호된 화합물을 시안화물과 반응시키고, 이어서 가수분해 시키고, 보호기를 제거해서 t가 1인 구조식(XXVII)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 구조식(XXVIII)의 화합물은 당 업계에서 공지된 방법(예, 염화티오닐 또는 메탄술포닐클로라이드/트리에틸아민)에 의해서 구조식(XXII)의 화합물(적당히 보호됨)로부터 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00083
이고, A1이 단일 결합이고, A2가 -NH-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 구조식(ⅩⅩ)화합물을 활성화시키고, 임의로 보호시킨 유도체를 1-아미노-2-아미다졸리디논(
Figure kpo00084
)과 반응시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XXIX)
Figure kpo00085
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00086
이고, A1이 단일 결합이고, A2가 -CH2-CH2-NH-인 구조식(Ⅴ)의 칙핵체는, 구조식(ⅩⅩ)화합물을 활성화시키고, 임의로 보호시킨 유도체를 1-(2-아미노에틸)-2-이미다졸리디논(
Figure kpo00087
)과 반응시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XXX)
Figure kpo00088
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00089
이고, A1이 단일 결합이고, A2가
Figure kpo00090
NH-NH-인 구조식(V)의 친핵체는. 하기 구조식(XXXI)
Figure kpo00091
의 화합물을 강한 비친핵성 염기를 사용하여 형성된 2-이미다졸리디논의 실릴화 형태, 또는 2-이미다졸리디논의 음이온과 반응시키거나, 또는 유기 염기 존재하에 2-이미다졸리디논과 반응시켜서, 하기 구조식(XXXII)
Figure kpo00092
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
구조식(XXXII)의 화합물을 접촉 수소첨가 반응시켜서 하기 구조식(XXXIII)
Figure kpo00093
을 갖는 화합물을 얻으며, 이 화합물을 상기 구조식(XX)화합물을 활성화시키고, 임의로 보호시킨 유도체와 커플링시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XXXIV)
Figure kpo00094
의 화합물을 얻을 수 있다.
다른 방법으로, 구조식(XXXIII)의 화합물은 처음에 1-클로로카르보닐-2-이미다졸리디논을 t-부톡시카르보닐 보호 히드라진과 반응시켜서, 하기 구조식(XXXV)
Figure kpo00095
의 화합물을 얻고, 이 구조식(XXXV)의 화합물을 보호기를 제거해서 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00096
이고, A1이
Figure kpo00097
이고, A2가 단일 결합인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 하기 구조식(XXXVI)
Figure kpo00098
을 갖는 화합물(적당하게 보호됨)을 헥사메틸디실라진과 반응시키고, 가수분해시키고, 이어서 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XXXVII)
Figure kpo00099
을 갖는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 상기 구조식(XXXVI)의 화합물(적당하게 보호됨)은, 구조식(XXI)화합물의 실릴화 형태(임의로 보호됨)를 포스겐과 반응시켜서 제조할 수 있다.
다른 방법으로서, 구조식(XXXVII)의 화합물은 구조식(XXI)화합물의 보호된 형태를 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시킨 후, 이어서 생성된 중간체를 가수분해시키고, 보호기를 분열시켜서 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00100
이고, A1이
Figure kpo00101
이고, A2가 -NH-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 하기 구조식(XXXVIII)
Figure kpo00102
[식 중, 기호 Prot는 아미노 보호기(예, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐)일 수 있음]화합물의 실릴화 형태를 포스겐과 반응시켜서, 하기 구조식(XXXIX)
Figure kpo00103
의 화합물을 얻고, 이 화합물을 헥사메틸실라잔과 반응시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XL)
Figure kpo00104
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 상기 구조식(XL)의 화합물을 구조식(XX)화합물의 임의로 보호된 활성화 형태와 반응시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XLI)
Figure kpo00105
의 화합물을 얻는다.
다른 방법으로서, 구조식(XL)의 화합물은, 하기 구조식(XLII)
Figure kpo00106
을 갖는 화합물을 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시키고, 가수 분해시킨 후, 하기 구조식(XLIII)
Figure kpo00107
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 이 화합물을 산 수용액으로 처리하여 상기 구조식(XL)의 화합물의 염을 얻는다.
R이
Figure kpo00108
이고, A1이
Figure kpo00109
이고, A2가 -CH2-CH2-NH-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 처음에 1-(아미노카르보닐)-3-[2-[[(t-부톡시)카르보닐]아미노]에틸]-2-이미다졸리디논을 보호기를 제거하고, 생성된 화합물을 구조식(XX)화합물의 활성화 형태(임의로 보호됨)와 커플링시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XLIV)
Figure kpo00110
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00111
이고, A1이
Figure kpo00112
이고, A2가 -C-NH-NH인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는 구조식(XXXIV)화합물의 실릴화 형태(임의로 보호됨)를 포스겐과 반응시키고, 이어서 헥사메틸디실라잔과 반응시키고, 가수 분해시키고, 이어서 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XLV)
Figure kpo00113
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로서, 구조식(XLV)의 화합물은 구조식(XXXIV)화합물의 보호된 형태를 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시키고, 이어서 생성된 중간체를 가수 분해시킨 후, 보호기를 분열시킴으로써 제조할 수 있다. 다른 방법으로, 화합물(XXXII)을 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시키고 이어서 생성된 중간체를 가수분해시켜서, 하기 구조식(XLVI)
Figure kpo00114
의 화합물을 얻을 수 있다. 화합물(XLVI)을 가수분해하여 보호기를 제거해서 하기 구조식(XLVII)
Figure kpo00115
의 화합물을 얻으며, 이것을 구조식(XX)화합물을 활성화시키고, 임의로 보호된 유도체와 커플링시키고, 보호기를 제거한 후, 구조식(XLV)의 화합물을 얻을 수 있다.
R이
Figure kpo00116
이고, A1이 -NH-이고, A2가 단일 결합인 구조식(V)의 친핵체는, 구조식(XXXVIII)의 화합물을 구조식(XX)화합물의 활성화 형태(임의로 보호됨)과 커플링시키고, 보호기를 제거하여 하기 구조식(XLVIII)
Figure kpo00117
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00118
이고, A1이 -NH-이고, A2가 -NH-인 구조식(V)의 친핵체는, 1,3-디아미노-2-이미다졸리디논의 단일보호(적합하기로는 t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기로 보호시킴)유도체를 구조식(XX)의 화합물의 활성화 형태(임의로 보호됨)와 커플링시키고, 생성된 화합물을 보호기를 제거해서 하기 구조식(XLIX)
Figure kpo00119
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로서, 구조식(XLIX)의 화합물은 구조식(XXIX)화합물의 보호된 형태를 니트로소화시키고, 이어서 니트로소기를 환원시킨 후, 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00120
이고, A1이 -NH-이고, A2가 -CH2-CH2-NH-인 구조식(V)의 친핵체는, 구조식(XXX)의 화합물(적당하게 보호됨)을 니트로소화시켜서 하기 구조식(L)
Figure kpo00121
을 갖는 화합물(적당하게 보호됨)을 얻고, 이 화합물을 환원시키고, 보호기를 제거해서 하기 구조식(LI)
Figure kpo00122
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00123
이고, A1이 -NH-이고, A2가
Figure kpo00124
구조식(V)의 친핵체는, 구조식(XXXIV)화합물의 보호된 유도체를 니트로소화시키고, 환원시키고 보호기를 제거해서 제조할 수 있다. 생성된 화합물은 하기 구조식(LII)을 갖는다.
Figure kpo00125
다른 방법으로, 구조식(LII)의 화합물은 구조식(XXXVIII)의 화합물을 포스겐과 반응시켜서 하기 구조식(XXXIX)
Figure kpo00126
의 화합물을 얻고, 이 화합물을 염기 존재하에 단일보호 히드라진과 반응시켜서 하기 구조식(LIV)
Figure kpo00127
(여기서, 2개의 보호기는 반드시 상이한 것이어야 함)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 히드라지드 보호기의 선택적 제거로 하기 구조식(LV)
Figure kpo00128
의 화합물을 얻는다. 구조식(LV)의 화합물 구조식(XX)화합물의 활성화시키고, 임의로 보호시킨 형태와 커플링시키고, 이어서 보호기를 제거해서 구조식(LII)의 화합물을 얻는다.
R이
Figure kpo00129
이고, A1이
Figure kpo00130
이고, A2가 단일 결합인 구조식(V)의 친핵체는, 구조식(XXXVI)의 화합물(적합하기로는 보호된 유도체)을 염기 존재하에 히드라진(적합하기로는 보호된 유도체)을 염기 존재하에 히드라진(적합하기로는 단일 보호 형태)과 반응시키거나, 또는 히드라진의 실릴화 형태 또는 단일보호 히드라진과 반응시키고, 하기 구조식(LVI)
Figure kpo00131
의 보호된 유도체를 얻음으로써 제조할 수 있으며, 이 유도체는 종래의 기술을 사용하여 보호기를 제거할 수 있다.
다른 방법으로 구조식(XXXV)의 화합물(그의 실릴화 유도체 또는 강염기와의 반응에 의해 형성된 그의 음이온)은 구조식(XX)의 활성화 형태(적당하게 보호됨)와 반응시키고, 보호기를 제거해서 구조식(LVI)의 화합물을 얻는다.
R이
Figure kpo00132
이고, A1이
Figure kpo00133
이고, A2가 -NH-인 구조식(V)의 친핵체는, 구조식(XX)화합물을 활성화시키고, 임의로 보호시킨 화합물과 커플링시킨 후, 이어서 보호기를 제거해서 하기 구조식(LVII)
Figure kpo00134
을 갖는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00135
이고, A이
Figure kpo00136
이고, A2가 -CH2-CH2-NH-인 구조식(V)의 친핵체는, 구조식(XXX)의 화합물(또는 그의 보호된 유도체)을 포스겐과 반응시키고, 이어서 실릴화제(예, N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드)존재하에 히드라진(또는 그의 단일보호 유도체)과 반응시키고, 보호기를 제거해서 하기 구조식(LVIII)
Figure kpo00137
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로 1-(2-아미노메틸)-2-이미다졸리디논의 아미노 보호 유도체(임으로 실릴화함)를 포스겐과 반응시키고, 이어서 염기 또는 실릴화제(예, N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미도 또는 비스(트리메틸실릴)아세트아미드) 존재하에 히드라진의 단일보호 유도체와 반응시켜서, 하기 구조식(LIX)
Figure kpo00138
을 갖는 화합물의 보호된 유도체를 얻을 수 있다. 구조식(LIX)의 화합물에서 말단 아미노기를 보호하기 위해서 사용되는 기들은, 아미노 에틸기에서 보호기가 선택적으로 제거될 수 있도록 선택해야 한다. 생성된 단일 보호기가 제거된 화합물을 구조식(XX) 산의 활성화 형태(또는 그의 보호된 유기체)와 커플링시키고, 보호기를 제거한 후 구조식(LVIII)의 화합물을 얻을 수 있다.
R이
Figure kpo00139
이고, A1이
Figure kpo00140
이고, A2가
Figure kpo00141
인 구조식(V)의 친핵체는. 구조식(XXXII)의 화합물(임의로 그의 실릴화 유도체로서)을 포스겐과 반응시켜서 하기 구조식(LX)
Figure kpo00142
의 화합물의 보호된 유도체를 얻음으로써 제조할 수 있으며, 이 화합물을 히드라진의 보호된 유도체의 커플링시켜서 하기 구조식(LXI)
Figure kpo00143
의 보호된 유도체를 얻을 수 있다. 구조식(LXI)의 화합물에서 말단 아미노기를 보호하기 위해서 사용되는 기들은 보호기들중의 하나가 선택적으로 제거될 수 있도록 선택해야 한다. 생성된 단일 보호기가 제거된 화합물은 구조식(XX)산의 임의로 보호된, 활성화 형태와 커플링시키고, 보호기를 제거한 후 하기 구조식(LXII)
Figure kpo00144
을 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
R이
Figure kpo00145
인 구조식(V)의 친핵체는, 2-이미다졸리디논 반응물질을 적당한 2,3-피페라진디온 반응물로 치환시키는 것을 제외하고는
R이
Figure kpo00146
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체의 상기 제조 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00147
이고, A1이 단일 결합이고, A2가 단일 결합인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 하기 구조식(LXIII)
Figure kpo00148
의 적당하게 보호된 유도체를 이용하여 제조할 수 있다. 하기 구조식(LXIV)
Figure kpo00149
을 갖는 화합물은 케이. 헤인즈(K. Heyns)등의 방법, [Chem. Ber., 제87호, 제1440페이지(1954년) 참조]에 의하여, 하기 구조식(LXV)
Figure kpo00150
을 갖는 화합물의 보호된 형태를 구조식(LXIV)화합물의 보호된 형태로 전환시키고, 이어서 보호기를 제거해서 구조식(LXIV)의 화합물 그 자체를 얻음으로써 제조할 수 있다.
구조식(LXV)의 화합물은, 구조식(LXIII)화합물의 적당하게 보호된 형태로부터, 에스테르(예, 에틸 또는 메틸)로의 전환, 히드라진과 반응 및 보호기 제거에 의해서 제조할 수 있다. 다른 방법으로, 구조식(LXIII)화합물의 적당하게 보호된 활성화 형태를 단일 보호 히드라진과 반응시키고, 보호기를 제거한 후 구조식(LXV)의 화합물을 얻을 수 있다.
구조식(LXIV)의 화합물(또는 그의 적당하게 보호된 유도체)을 임의로 염기(예, 트리에틸아민) 또는 실릴화제 존재 하에, 2-(클로로에틸)이소시아네이트와 반응시키고, 보호기를 제거한 후 하기 구조식(LXVI)
Figure kpo00151
을 갖는 화합물을 얻는다. 구조식(LXVI)의 화합물(또는 그의 적당하게 보호된 유도체)를 염기로 처리하고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(LXVII)
Figure kpo00152
을 갖는 화합물을 얻는다.
R이
Figure kpo00153
이고, A1이 단일 결합이고, A2가 -CH2-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 하기 구조식(LXVIII)
Figure kpo00154
을 갖는 화합물(또는 피리돈이 적당하게 보호되고, 일급아민이 보호되지 않은 유도체)을 2-(클로로에틸)이소시아네이트와 반응시키고, 보호기를 제거시킨 후에, 하기 구조식(LXIX)
Figure kpo00155
을 갖는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 구조식(LXIX)의 화합물(또는 적당하게 보호된 그의 유도체)을 염기로 처리해서, 하기 구조식(LXX)
Figure kpo00156
을 갖는 화합물을 얻는다.
구조식(LXVIII)의 화합물은, 구조식(XXVIII)의 화합물(적합하게 보호됨)을 아지드로 처리하고, 이 아지드를 환원시키고, 이어서 보호기를 제거해서 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00157
이고, A1이 단일 결합이고, A2가 -N=CH- 또는 -NH-CH2인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 1-아미노-2-이미다졸리디논을 구조식(XXIII)을 갖는 알데히드(임의로 보호됨)와 축합시키고, 보호기를 제거한 후에 하기 구조식(LXXI)
Figure kpo00158
을 갖는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
구조식(LXXI)의 화합물(임의로 보호됨)을 접촉수소첨가 반응에 의하거나 또는 수소화시아노붕소 나트륨을 사용하여 환원시켜서 하기 구조식(LXXII)
Figure kpo00159
을 갖는 화합물을 얻는다.
R이
Figure kpo00160
이고, A1이 단일 결합이고, A2가
Figure kpo00161
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 1-클로로카르보닐-2-이미다졸리디논을 염기 존재하에 하기 구조식(LXIII)
Figure kpo00162
을 갖는 화합물(또는 적당하게 보호된 그의 유도체)과 반응시키거나 또는 구조식(LXXIII) 화합물의 실릴화 유도체와 반응시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(LXXIV)
Figure kpo00163
을 갖는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00164
이고, A1이
Figure kpo00165
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 구조식(LXVII), (LXX), (LXXI), (LXXII) 또는 (LXXIV)의 화합물의 적당하게 보호된 유도체를 포스겐과 반응시켜서 하기 구조식(LXXV)
Figure kpo00166
의 보호되 유도체를 얻고, 상기(LXXV)의 화합물을 헥사메틸실라잔과 반응시키고, 보호기를 제거하고, 가수분해시킨 후에 하기 구조식(LXXVI)
Figure kpo00167
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로서, R이
Figure kpo00168
이고, A1이
Figure kpo00169
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 구조식(LXVII), (LXX), (LXXI), (LXXII) 또는 (LXXIV)의 화합물의 적당하게 보호된 유도체를 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시키고, 가수분해시키고, 이어서 보호기를 제거한 후, 구조식(LXXVI)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00170
이고, A1이 -NH-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 구조식(LXVII), (LXX), (LXXI), (LXXII) 또는 (LXXIV)의 화합물의 적당하게 보호된 유도체를 니트로소화(예를들면 아질산을 사용함)하고, 생성된 화합물을 환원(예를 들면, 산성 조건하에서 아연을 사용함)시키고, 보호기를 제거해서 하기 구조식(LXVII)
Figure kpo00171
다른 방법으로, A5가
Figure kpo00172
인 구조식(LXXVII)의 화합물은, 구조식(XXXIX)의 화합물을 염기 또는 실릴화제 존재 하에 구조식(LXIV) 또는 (LXVIII)의 임의로 보호된 형태와 반응시키고, 보호기를 제거시킨 후에 하기 구조식(LXXVIII)
Figure kpo00173
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로서, A5가 -N=CH- 또는 -NH-CH2-인 구조식(LXXVII)의 화합물은, 단일 보호 1,3-디아노미-2-이미다졸리디논을 구조식(XXIII)의 화합물(그의 보호된 유도체)과 반응시키고, 생성물의 보호기를 제거해서, A5가 -N=CH-인 구조식(LXXVII)의 유도체를 얻음으로써 제조할 수 있다. 이 유도체를 환원시켜서 A5가 -NH-CH2-인 구조식(LXXVII)의 화합물을 얻는다.
R이
Figure kpo00174
이고, A1이
Figure kpo00175
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 구조식(LXXV)의 화합물(적당히 보호시킴)을 염기 또는 실릴화제 존재하에 단일 보호 하드라진과 반응시키서 제조할 수 있다. 보호기를 제거한 후, 생성물은 하기 구조식(LXXIX)
Figure kpo00176
을 갖는다.
R이
Figure kpo00177
이고, A1이 단일 결합이고, A5가 단일 결합 또는 -CH2-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 구조식(LXIV) 또는 (LXVIII)의 화합물(또는 그의 적당히 보호된 유도체)을 아지리딘 또는 활성화 아지리딘(아실 또는 술포닐과 같은 기로 활성화시킴)과 반응시키고, 보호기를 제거한 후에, 하기 구조식(LXXX)
Figure kpo00178
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
구조식(LXXX)의 화합물(또는 그의 적당하게 보호된 유도체)의 디알킬 옥살레이트와의 반응(필요에 따라서는, 이어서 보호기를 제거시킴)에 의해서 하기 구조식(LXXXI)
Figure kpo00179
을 갖는 목적하는 피페라진디온으로 전환시킬 수 있다.
R이
Figure kpo00180
이고, A1이 단일 결합이고, A5가 -N=CH- 또는 -NHCH2-인 상기 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 1-아미노-2-이미다졸리디논을 1-아미노-2,3-피페라진디온으로 대체시킬 것을 제외하고는, R이
Figure kpo00181
이고, A1이 단일 결합이고, A5가 -N=CH- 또는 -NHCH2-인 상기 구조식(Ⅴ)의 친핵체의 제조 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 생성된 화합물은 하기 구조식(LXXXII)
Figure kpo00182
및 구조식(LXXXIII)
Figure kpo00183
을 갖는다.
R이
Figure kpo00184
이고, A1이 단일 결합이고, A5가
Figure kpo00185
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 하기 구조식(LXXXIV)
Figure kpo00186
의 임의로 보호된 유도체를 염기 또는 실릴화제 존재하에 구조식(LXXIII)의 화합물(또는 그의 적당하게 보호된 유도체)과 반응시켜서 제조할 수 있다. 생성된 중간체는 보호기를 제거해서 하기 구조식(LXXXV)
Figure kpo00187
의 화합물을 얻을 수 있다.
R이
Figure kpo00188
이고, A1이 -NH-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 상기 구조식(LXXXI), (LXXXII), (LXXXIII) 또는 (LXXXV)를 갖는 화합물의 보호된 유도체를 니트로소화(예를들면, 아질산을 사용함)시키고, 생성된 화합물을 환원(예를들면, 산성 조건하에서 아연을 사용함)시킨 후, 보호기를 제거시켜서 하기 구조식(LXXXVI)
Figure kpo00189
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로서, A5가 -N=CH- 및 또는 -NH-CH2-인 구조식(LXXXVI)의 화합물은, 단일 보 호 1,4-디아미노-2,3-피페라진디온을 구조식(XXIII)의 화합물(또는 그의 보호된 유도체)과 반응시키고, 생성물을 보호하기에 제거해서 A5가 -N=CH인 구조식(LXXXVI)의 화합물을 얻고, 이어서 이 화합물을 A5가 -NH-CH2-인 구조식(LXXXVI)의 화합물로 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 다른 방법으로서, -N=CH-의 환원반응은 보호기 제거 반응을 선행할 수 있다.
R이
Figure kpo00190
이고, A1이
Figure kpo00191
인 구조식(V)의 친핵체는, 상기 구조식(LXXXI), (LXXXII), (LXXXIII) 또는 (LXXXV)의 적당하게 보호된 유도체를 포스겐과 반응시켜서, 하기 구조식(LXXXVII)
Figure kpo00192
의 화합물을 얻고, 이 화합물을 헥사메틸디실라진과 반응시키고, 보호기를 제거한 후, 가수 분해시켜서 하기 구조식(LXXXVIII)
Figure kpo00193
의 화합물을 얻을 수 있다.
다른 방법으로서, R이
Figure kpo00194
이고, A1이
Figure kpo00195
인 구조식(V)의 친핵체는, 상기 구조식(LXXXI), (LXXXII), (LXXXIII) 또는 (LXXXV)의 화합물의 적당하게 보호된 유도체를 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시키고, 가수 분해시킨 후 보호기를 제거해서 상기 구조식(LXXXVIII)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00196
이고, A3이 -(CH2)p-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 상기 구조식(LXIV) 및 (LXVIII)이 제조 방법에 기재되어 있다.
R이
Figure kpo00197
이고, A3이
Figure kpo00198
또는
Figure kpo00199
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 상기 구조식(XXXI)의 화합물을 염기 또는 실릴화에 존재하에서 상기 구조식(LXIV) 또는 (LXVIII)의 화합물(임의로 보호됨)과 반응시키고, 이어서 임의의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로서, R이
Figure kpo00200
이고, A3이
Figure kpo00201
또는
Figure kpo00202
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 구조식(LXIV) 또는 (LXVIII) 화합물의 적당하게 보호된 형태를 포스겐과 반응시키고, 이어서 염기 또는 실릴화제 존재 하에 히드라진의 단일 보호 유도체로 처리한 후, 보호기를 제거해서 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00203
이고, A3이 -CH2-C-NH- 또는 -CH2-CO-NH-CH2-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 활성화된 N-보호 글리신 유도체를 상기 구조식(LXIV) 또는 (LXVIII)의 화합물(임의로 보호됨)과 커플링시키고, 이어서 보호기를 제거해서 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00204
이고, A3이 -NH-CH2-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 구조식(XXIII)의 알데히드의 임의로 보호된 유도체를 히드라진 또는 단일 보호 히드라진과 반응시키고, 이어서 탄소-질소 이중 결합을 환원시킨 후, 보호기를 제거해서 제조할 수 있다.
다른 방법으로서, 단일 보호 히드라진을 유리 아미노기에서 상기 구조식(XXVIII)의 화합물(적당하게 보호됨)로 모노알킬화시킨 후, 보호기를 제거해서 R이
Figure kpo00205
이고, A3이 -NH-CH2-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체를 얻을 수 있다.
R이
Figure kpo00206
이고, A3이 -O-CH2인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 구조식(XXII)의 화합물의 적당하게 보호된 유도체를 미쯔노부 조건(트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재)하에서 N-히드록시프탈이미드와 반응시켜서, 하기 구조식(LXXXIX)
Figure kpo00207
의 화합물의 보호된 유도체를 얻고, 이 화합물을 보호기를 제거해서 하기 구조식(XC)
Figure kpo00208
의 화합물을 얻어서 제조할 수 있다.
다른 방법으로, 구조식(XC)의 화합물은, 상기 구조식(XXVIII)의 화합물(적당하게 보호됨)을 염기 존재하에 N-히드록시프탈이미드와 반응시켜서 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00209
이고, A4가 -NH-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 단일 보호 히드라진을 상기 구조식(XX)의 산의 활성화되고, 임의로 보호된 유도체와 반응시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XCI)
Figure kpo00210
의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
방법으로서, 구조식(XCI)의 화합물은, 상기 구조식(XX) 화합물의 적당하게 보호된 유도체의 카르복실산에스테르를 히드라진과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거해서 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00211
이고, A4가 -(CH2)p-이고, p가 0인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 암모니아 또는 헥사메틸디실리잔을 상기 구조식(XX)의 산의 활성화되고, 임의로 보호된 유도체와 반응시키고, 보호기를 제거시킨 후, 하기 구조식(XCII)
Figure kpo00212
을 갖는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00213
이고, A4가 -(CH2)p-이고, p가 1인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 상기 구조식(XX) 화합물의 적당하게 보호된 활성화 유도체를 디아조메탄과 처리하고, 이어서 염산으로 처리해서 구조식(XCIII)
Figure kpo00214
(식중 ＂Lb＂는 염소임)을 갖는 화합물의 보호된 유도체를 얻음으로써 제조할 수 있다. 이어서 Lb가 염소인, 상기 구조식(XCIII)의 화합물을 요오드염 또는 브롬염(예, 요오드화 나트륨 또는 브롬화리듐)으로 처리하여 Lb가 브롬 또는 요오드인 구조식(XCIII) 화합물의 보호된 유도체를 얻을 수 있다. 이탈기 ＂Lb＂(여기서, Lb는 염소, 브롬 또는 요오드임)를 아지드로 치환하고, 이어서 환원시킨 후, 보호기를 제거해서 하기 구조식(XCIV)
Figure kpo00215
을 얻는다.
R이
Figure kpo00216
이고, A4가 -(CH2)y-NH-인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 하기 구조식(XCV)
Figure kpo00217
의 (임의로 단일 보호된)화합물을 상기 구조식(XX)의 산의 활성화되고, 임의로 보호된 유도체와 반응시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XCVI)
Figure kpo00218
을 갖는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00219
이고, A4가
Figure kpo00220
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 상기 구조식(XCI)의 화합물(적당하게 보호됨)을 실릴화제 존재하에 하기 구조식(XCVII)
Figure kpo00221
을 갖는 화합물과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00222
이고, A4가
Figure kpo00223
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는,
Figure kpo00224
(염기 또는 실릴화제 존재하에) 상기 구조식(XX)의 활성화되고, 임의로 보호된 유도체와 반응시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(XCVIII)
Figure kpo00225
을 갖는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
R이
Figure kpo00226
이고, A4가
Figure kpo00227
인 구조식(Ⅴ)의 친핵체는, 하기 구조식(XCIX)
Figure kpo00228
의 임의로 보호된 히드라진 유도체를 상기 구조식(XX)의 산의 활성화되고, 임의로 보호된 유도체와 반응시키고, 보호기를 제거한 후, 하기 구조식(C)
Figure kpo00229
을 갖는 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로서, X가 수소인 구조식(C)의 화합물은 메틸히드라진을 상기 구조식(XX)의 산의 카르복실산에스테르 유도체(또는 그의 적당하게 보호된 유도체)와 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 R이
Figure kpo00230
인 화합물이 적합하다. 가장 적합한 화합물은 R이
Figure kpo00231
인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 또한, R이
Figure kpo00232
이되, Rg가 2-아미노-4-티아졸릴이고, R1가 메틸, 에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 1-카르복시-1-에틸 또는
Figure kpo00233
(여기서, s는 1,2 또는 3임)인 일반식(Ⅰ)의 화합물도 적합하다. 이들 적합한 R1아실기를 사용해서 신이성질체 또는 안티이성질체 또는 안티이성질체로서 또는 이성질체들의 혼합물로 존재하는 생성물을 얻는다. 신이성질체는 안티이성질체보다 활성을 나타낸다.
이하 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[실시예1]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A)2-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)-4H-피란-4-온
나트륨 69g(3몰)을 메탄올 5l중에 용해시켰다. 이어서 여기에 5-히드록시-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온 425.3g(3몰)을 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 30℃에서 교반시켰다. 이어서, 여기에 브롬화 벤질 595g(3.5몰)을 첨가하고, 환류 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 매우 어두운 색을 띠는 가온 용액을 빙수 15l에 부었다. 이때 생성물이 즉시 결정화되었다. 이 결정을 모으고, 처음에 물 8l로 세척하고, 이어서 에테르 2.5l로 2회 세척했다. 생성물을 철야 방지시키고, 최종적으로 50℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 수득량 : 646g=92.6%.
B)4-옥소-5-(페닐메톡시)-4H-피란-2-카르복실산
2-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)-4H-피란-4-온 232g(1몰)을 아세톤 6.6l 및 물 400ml를 넣은 101용 교반 플라스크에 넣었다. 투명한 용액을 빙욕에 의해서 +5℃로 냉각시켰다. 한편 온도를 +5°내지 10℃로 유지시키고 여기에 존스시약(CrO3 202g, 물 600ml, H2SO4 174ml) 640ml를 1시간에 걸쳐서 적가했다. 이 혼합물을 냉각시키지 않고, 2시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 유리 프리트(frit)를 통해 여과시키고, 암녹색 잔류물을 아세톤 500ml로 세척했다. 이어서, 아세톤이 모두 제거될 때까지 여액을 증발시켰다. 수용성이고, 부분적으로 결정성인 생성물에 메탄올 1.2l를 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 이 혼합물의 비점까지 가열시켰다. 생성된 투명한 암녹색 용액을 빙욕 중에 넣고, 생성물을 결정화시켰다. 이 결정 생성물을 여과시키고, 메탄올 250ml+물250ml로 되는 냉용매 혼합물 500ml로 세척한 후, 최종적으로 건조시켰다. 수득량 : 195g=79%. 모액에서 추가로 생성물 5%를 단리 시킬 수 있었다.
C)1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산
4-옥소-5-(페닐메톡시)-4H-피란-2-카르복실산 300g(1.22몰)을 플라스크에 넣고, 여기에 33% NH4OH 5l를 교반시키면서 조심스럽게 첨가했다. 이어서 반응 혼합물을 환류하에 교반시켰다. 3시간 후, 이 혼합물에 33% NH4OH 1l를 서서히 더 첨가했다. 이것을 환류하에 2시간 동안 더 교반을 계속하였다. 이어서 생성물이 결정화될 때까지 반응 용액을 증발시켰다. 생성물을 다시 반응 플라스크로 옮기고, 맑은 용액이 얻어질 때까지(약 5l, pH 6.38) 여기에 물을 첨가했다. 이 용액을 격렬하게 교반시키면서, 한편으로 여기에 진한 염산을 pH=3이 될 때까지 적가하였다. 석출된 백색 생성물을 여과시켜서 제거하고, 물로 완전히 세척한 후, 건조시켰다. 수득량 : 273g(1.12몰)=91.8%.
D)1,4-디히드로-4-옥소-N-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복스아미드
1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산12.26g(0.05몰)과 1-아미노-2-이미다졸리디논 5.56(g)(0.055몰)을 디메틸포름아미드 120ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 디메틸 아미노 피리딘0.3g과 N-히드록시벤조트리아졸 0.4g을 첨가했다. 이것을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 여기에 디메틸포름아미드 50ml중에 용해시킨 디시클로헥실카르보디이미드 11.35g(0.055몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물(디시클로헥실우레아)을 여과시키고, 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 남아있는 시럽을 중탄산 나트륨 수용액으로 처리하여 결정화시킨 결과, 표제 화합물 11.7g얻었다. 융점 158°-160℃. 수용성 여액에서 추가 생성물 0.8g이 결정화되었다. 융점 162°-164℃
E)1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-N-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복스아미드 12g(0.0365몰)의 현탁액에 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 36.1ml(0.146몰)를 첨가하여, 약간 혼탁한 용액을 얻었다. 이 용액을 여과시킨 후, 여기에 목탄 기재 10% 팔라듐 6g을 첨가하고, 교반시킨 반응 혼합물에 수소를 통과시켰다. 60분 동안 수소첨가시킨 후, 촉매를 여과시키고, 여기에 메탄올 15ml와 아세트산 2ml을 첨가했다. 이것을 계속해서 철야 교반시킨 후, 표제 화합물을 결정하시켰다. 수득량 : 6.6g, 융점 270°-275℃
F) (3S)-[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록-4-옥시-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
에틸 아세테이트 500ml중에 현탁시킨 (S)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 13.8g의 현탁액에 클로로술포닐 이소시아네이트 5.63ml(0.0626몰)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜서 용액을 형성하였다. 이용액을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 실릴화 1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 46.4ml(0.25몰)을 첨가하고, 30분 동안 교반시켜서 제조함]을 서서히 첨가했다. 이어서, 이 혼합물에 디클로로메탄 150ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 투명한 용액에 트리에틸아민 26.2ml(0.188몰)를 첨가하고, 이어서 얼음 300g 및 물 200ml를 첨가 했다. 이 혼합물의 pH는 6.5이었다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨 후, 2개의 상이 분리되었고, 수용액 상의 pH를 냉각시키면서 2N 염산 47ml를 서서히 첨가하여 2로 조절하였다. 결정을 여과시키고, 에틸 아세테이트 200ml중에 현탁시킨 후, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 결정을 여과시키고, 에틸 아세테이트 30ml로 2회, 석유 에테르 50ml로 2회 세척한 후, 진공 중에서 건조시키서 표제 화합물 28.6g을 얻었다. 융점 190°-200℃(분해)
G)(3S)-3-아미노-N-[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]-2-옥소-1-아제티딘카르보스아미드, 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염
실온에서, 페닐메틸 에스테르를, 10℃에서 트리플루오로아세트한 15ml와 티오아니솔 3.5ml의 혼합물에 첨가하였다. 이 투명한 용액을 10℃에서 철야 교반시켰다. 용액을 실온의 진공 중에서 증발시킨 후, 남아 있는 시럽을 에테르로 처리하며, 황색을 뛴 고상물로서 표제 화합물을 얻었다. 수득량은 거의 정량적이었다.
H)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-디아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 70ml중에 용해시킨 3.08g(0.007몰)의 용액에 트리에틸아민 2.9ml(0.021몰)를 첨가하고, 이어서 질소 분위기 하에서 -30℃로 냉각시킨 후, 디페닐 클로로포스페이트 1.55ml(0.007몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물에 트리에틸아민 1.95ml(0.0145몰)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염 0.007몰을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물을 물과 에틸아세테이트로 처리하여 불용성 생성물을 얻었고, 이것을 에테르로 처리하여 응고시켜 조 화합물 8.0g을 얻었다.
I)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판사, 이나트륨염
조 [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸에스테르 8g을 아니솔 15ml중에 현탁시켰다. 이것을 -10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 에테르를 0℃에서 첨가하여 생성물의 유리산의 트리플루오로아세테이트염을 석출시켰다.(조 물질 4.1g). 조 물질을 물중에 현탁시키고, 이 현탁액에 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 5.5로 조절한 후, 생성된 용액을 동결 건조 시켰다. 이어서, 조 나트륨염을 HP-20*을 사용하여 크로마토그래피로 정체시켰다. 이 생성물을 물을 사용해서 용출시켜서 생성물 0.52g을 얻었다.
NMR(DMSOd5) ; δ=1.35(s, 3H) ; 1.40(s, 3H), 3.37(dd, 1H) ; 3.47(t, 2H) ; 3.81(t, 2H+dd, 1H) ; 5.05(m, 1H) ; 6.75(s, 1H) ; 7.27(s, 1H) ; 7.72(s, 1H) ; 11.52(broad s, 1H).
*HP20 : 미쯔비시 케미칼 인더스트리스 인디(Mitsubishi Chemical Industries Ltd.)에서 시판되고 있는 거대 망상(網狀) 스티렌-디비닐벤젤 공중합체 수지.
[실시예2]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판사, 이나트륨염
A)1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐 ; 히드라지드
1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산 61.3g(0.25몰)을 실온에서 디메틸포름아미드 500ml중에 현탁시키고, 이어서 여기에 N-(t-부톡시카르보닐)히드라진 39.65g(0.3몰), 디메틸아미노피리딘 1.5g 및 N-히드록시벤조트리아졸 2.0g을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물에 디메틸포름아미드 100ml중에 용해시킨 디시클로헥실카르보디이미드 57.7g(0.28몰)을 교반시키면서 30분에 걸쳐서 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물(디시클로헥실우레아)을 여과시키고, 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 남아있는 시럽을 묽은 중탄산나트륨 용액으로 처리하여 결정화시켰다. 건조된 조 생성물을 에틸아세테이트 2l를 사용하여 재결정시켜서 표제 화합물 69.5g을 얻었다. 융점 173°-175℃. 모액을 증발시킨 후 이차 생성물 3.2g을 얻었다. 융점 160°-165℃.
B)1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복실산, 히드라지드
1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]히드라지드 69g(0.191몰)을 0℃에서 트리플루오로아세트산 370ml에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 이어서 증발시켰다. 남아 있는 시럽을 에테르로 처리하여, 고상물로서 조 1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실상, 하드라지드, 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염 68.2g을 얻었다.
조 1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실상, 하드라지드, 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염을 아세토니트릴 250ml중에 용해시키고, 냉각하면서, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 결정을 여과시키고, 아세토니트릴 600ml중에 재현탁시켰다. 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 135ml를 첨가하고, 이어서 목탄 기재 10% 팔라듐 28g을 첨가하였다. 이어서, 교반시킨 용액에 수소를 통과시켰다. 수소첨가반응은 90분 후에 종결되었다. 이것을 여과시킨 후, 여기에 메탄올 70ml와 아세트산 2ml를 첨가하였다. 이 용액을 철야 교반시킨 후, 생성된 결정을 여과시켜서 표제 화합물을 19.4g을 얻었다. 융점 290°-340℃(분해).
C)(3S)-[1-[[[[[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]히드라지노]술포니]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
에틸 아세테이트 160ml중에 현탁시킨 (S)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미모]-2-아제디디논 5.19g(0.0236몰)의 현탁액에 클로로술포닐 이소시아네이트 2.05g(0.0236몰)을 실온에서 교반시키면서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜서, 용액을 형성하였다. 이용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 디클로로메탕 80ml를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 9.9ml(0.0707몰)와 실릴화 1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복실상, 히드라지드의 용액[에틸아세테이트 50ml중에 현탁시킨 1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복실상, 히드라지드 3.99g(0.236몰)의 현탁액과 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 8.75ml(0.0427몰)로부터 얻음]을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 이어서 빙수를 첨가한 후, 30분 더 교반시켰다. 수용액상을 에틸아세테이트로 층 분리시키고, pH2.5로 산성화 시켰다. 이것을 1시간 동안 교반시킨 후, 침전물을 결정화시켜서 표제 화합물 6.6g을 얻었다.
에틸 아세테이트 상을 증발시키고 석우 에테르로 처리해서 표제 화합물이 이차 생성물 1.4g을 얻었다.
D)(3S)-3-아미노-N-[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]-2-옥소-1-아제티딘카르복스아미드, 트리플르오로아세테이트(1 : 2)염
(3S)-[1-[[[[[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]히드라지노]술포니]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르 6.6g(0.0133몰)을 온에서 트리플루오로아세트산 22ml와 티오아니솔 5.3ml의 교반시킨 혼함물에 첨가하고, 실온에서 철야 교반시켰다. 트리플루오로아세트산을 진공 중에서 제거시키고, 남은 시럽을 에테르로 처리하여, 표제 화합물 정량적인 수득량으로 얻었다.
E)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 135ml중에 용해시킨 5.84g(0.0133몰)의 용액에 트리에틸아민 5.6ml를 첨가하고, (-30℃f로 냉각시킨 후) 디페닐 클로로포스페이트 3.57g(0.0133몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 여기에 트리에틸아민 3.72ml를 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염 0.0133몰을 첨가하였다.
이 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안, 0℃에서 1시간 동안 각각 교반시키고, 용매를 진공 중에서 제거한 후, 남아있는 시럽을 에틸 아세테이트 150ml 및 70ml로 처리하고, 여기에 2N 염산을 첨가하여 pH 1.5-2로 조절시켰다. 불용성 물질을 제거하고, 에테르로 처리하여 조 생성물 5.3g을 얻었다.
F)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르 5.3g(0.0069몰)을 아니솔 10.6ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 -10℃로 냉각시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 53ml를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 여기에 에테르 200ml를 -10℃에서 첨가하여 표제 화합물의 유리산의 트리플루오로아세트산염을 석출시켰다. 수득량은 7.3g을 얻었다.
조 물질은 물 100ml와 아세톤 50ml의 혼합물 중에 용해시켰다. pH를 -5.5로 조절시키고, 아세톤을 진공중에 제거시켰다. 나아있는 수용액을 동결 건조시켜서 조 생성물 8.1g을 얻었고, 이것을 용출제로서 물을 사용하여 HP-20 크로마토그래피로 정제시켰다. 크로마토그래피시킨 결과, 생성물 1.05g을 얻었다.
NMR(DMSOd5) ; δ=1.40(s, 3H) ; 1.42(s, 3H) ; 3.25(dd, 1H) ; 3.70(dd, 1H) ; 5.10(m, 1H) ; 6.75(s, 1H) ; 7.40(s, 1H) ; 7.80(s, 1H) ;11.32(broad s, 1H).
[실시예3]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-에틸리덴]아미노]옥시]-2-아세트산, 이나트륨염
A)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-에틸리덴]아미노]옥시]-2-아세트산, 디페닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 100ml중에 용해시킨 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸 아세트산 2.06g(0.0005몰)의 용액에 트리에틸아민 2.1ml(0.015몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 여기에 디페닐 클로로포스페이트 1.1ml(0.015몰)를 교반시키면서 첨가하였다. 이것을 -30℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여기에 트리에틸아민 1.4ml(0.1몰)를 -30℃에서 더 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염 2.7g을 첨가하였다.
반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 물 중에서 현탁시킨 후, 여기에 2N 염산을 첨가하여 이 현탁액의 pH를 2로 조절하였다. 현탁액을 실온에서 30분동안 교반시키고, 여과한 후, 고상물을 물 중에서 다시 현탁시키고, 다시 여과시켰다. 이것을 진공 중에서 오산화인을 사용하여 건조시킨 후, 조 생성물 5.0g을 얻었다. 이 물질을 더 정제시키지 않고, 다음 단계에서 사용하였다.
B)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-에틸리덴]아미노]옥시]-2-아세트산, 이나트륨염
조 [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-에틸리덴]아미노]옥시]-2-아세트산, 디페닐메틸 에스테르 5.0g을 -10℃에서 아니솔 10ml와 트리플루오로아세트산 50ml의 혼합물 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 여기에 에테르 100ml를 조심스럽게 첨가하여 표제 화합물의 조 트리플루오로아세테이트염을 석출시켰다. 수득량 : 3.7g. 조 생성물을 물 30ml와 아세톤 60ml의 혼합물 중에 용해시키고, 여기에 0.1N 수산화나트륨을 첨가하여 혼합물의 pH를 5-5.5로 조절하였다. 아세톤을 증발시키고, 수용액상을 동결건조시켜 조 생성물 3.9g을 얻었다. 조 물질을 HP-20을 사용하여 크로마토그레피시켜서 정제했다. 생성물을 물로 용출시켰다.(각 10ml의 분획물). 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조시켜서 0.6g의 물질을 얻었다. 이것을 HP-20을 사용하여 재크로마토그래피시킨 결과, 순수한 생성물 0.25g을 얻었다.
[실시예4]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산
A)2-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)-4(1H)-피리디논
2-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)-4H-피란-4-온 9.65g(41.59몰), ws한 암모니야 95ml 및 에탄올 20ml의 혼합물을 환류하에 철야 가열시켰다. 여기에 추가로 수산화암모늄 75ml를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 냉각시켰다. 생성된 갈색 고상물을 여과시키고, 세척물이 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 이 조 생성물을 에탄올중에 현탁시키고, 여과시킨 후, 에탄올 및 헥산으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 표제 화합물의 수득량은 7.61g이었다.
B)2-(클로로메틸)-5-(페닐메톡시)-4(1H)-피리디논, 일염산염
클로로포롬 15ml중에 현탁시킨 2-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)-4(1H)-피리디논 3g(12.99밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 염화티오닐 6.1ml(83.62밀리몰)로 처리하였다. 수분이내에 균일한 용액을 얻었다. 이 용액을 5분 동안 더 교반시킨 후, 크림색의 고상물이 석출되었다. 냉욕조를 제거하고, 혼합물을 환류하에서 45분 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉가시키고, 백색 침전물을 여과시킨 후, 클로로포름 및 헥산으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 표제 화합물의 수득량 3.65g이 었다.
C)2-(아지도메틸)-5-(페닐메톡시)-4(1H)-피리디논
디메틸포름아미드 70ml중의 2-(클로로메틸)-5-(페닐메톡시)-4(1H)-피리디논, 일염산염 3.59g(12.54밀리몰), 아지드화 나트륨 4.08g(62.7밀리몰)과 디이소프로필에틸아민 2.19ml(12.54밀리몰)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 3.5일 동안 교반시켰다. 여기에 아지드화 나트륨 4.08g을 더 첨가하고, 이 혼합물를 45°-50℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물 500ml중에 부어서, 불용성 백색 고상물을 얻었다. 상징액의 pH를 묽은 염산을 사용해서 8.5 내지 7.5로 낮추고, 백색 고상물을 여과시켰다. 고상물을 물, 아세톤, 헥산으로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켰다. 표제 화합물의 수득량은 2.81g이었다.
D)2-(아미노메틸)-4-(페닐메톡시)-4(1H)-피리디논
디메틸포름아미드 100ml중의 2-(아지도메틸)-5-(페닐메톡시)-4(1H)-피리디논 2.03g(7.93밀리몰)과 산화백금 200mg의 혼합물을 수소 1기압하에서, 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜서 제거하고, 용액을 진공중에서 농축시켜서 회색 분말로서 표제 화합물 1.5g(82%)을 얻었다.
E)(3S)-[1-[[[[[[(1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]메틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메톡시 에스테르
에틸 아세테이트 60ml중에 현탁시킨 2-(아미노메틸)-5-(페닐메톡시)-4-(1H)-피리디논 2.330g(10.13밀리몰)의 교반 현탁액에 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 3.76ml(20.26밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 동시에 에틸 아세테이트 60ml중에 현탁시킨 (S)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 2.228g(10.13밀리몰)의 교반 현탁액에 클로로술포닐이소시아네이트 882μl(10.13밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 최종적으로 트리에틸아민 4.23ml(30.39밀리몰)로 처리하고, 이어서 상기 실릴화 2-(아미노메틸)-5-(페닐메톡시)-4(1H)-피리디논의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 CH3CN-물(40-60)중에 용해시키고, pH를 2.9로 낮춘 후, 진한 오일을 분리시켰다. 이 오일을 5℃로 냉각시킨 후, 오일이 응고되었다. 고상물을 분리시키고, 물로 4회 세척한 후, 진공 중에서 건저시켜서 조 생성물 3.4g을 얻었다. 조 생성물을 디메틸 포름아미드의 초소 용적시켰다. 목적 물질을 약 65% 아세톤으로 용출 시켰다. 관련된 분획물을 합하고, 동결건조시켜서, 표제 화합물 2.69g을 얻었다.
F)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐 메틸 에스테르(모노 칼륨염과 모노트리에틸암모늄의 혼합물임)
디메틸포름아미드 16ml중의 페닐메톡시 에스테르 912mg(1.64밀리몰), p-톨루엔술폰산 1수화물 625mg(3.28밀리몰)과 목탄 기제 10% 팔라듐 190mg의 혼합물을 수소 1기압하에서, 수소 3.28밀리몰(73ml)이 소비될 때까지 교반시켰다. (약 3시간)
디메틸포름아미드 16ml중에 용해시킨 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸 아세트산 846mg(1.804밀리몰)의 교반 용액에 -20℃에서 디페닐 클로로포스레이트 374μl(1.804밀리몰)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 450μl(3.28밀리몰)를 첨가하였다. 이 용액을 -20℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여기에 가수소 분해된 페닐메틸 에스테르의 상기 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 5℃에서 철야 교반시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거시키고, 휘발성 물질을 진공중에서 제거시킨 후, 생성된 오일을 아세톤-물(75-25,pH 5.2)의 최소 용적 중에 용해시키고, 이 용액을 아세톤-물(35-65)중의 Dowex 50×2∼400*(K+) 20ml의 교반 현탁액에 적가하였다. 40분 후, 혼합물을 여과시키고, 여액을 동결 건조시켜서 고상물 2.1g을 얻었다. 이 고상물을 아세토니트릴-물(40-60,pH 5.6)의 최소량 중에 용해시키고, 단계적인 아세토니트릴-물 구배로 용출시켜서 HP-20 수지의 칼럼(800ml)에 충전시켰다. 목적 물질을 약 30% 아세토니트릴로 용출시켰다. 관련된 분획물을 합하고, 동결 건조시켜서 불순한 표제 화합물 254mg을 얻었다.
*Dowex 50×2-400 : 다우 케미칼 코.(Dow Chemical Co.)에서 시판되고 있는. -SO3-기가 결합된 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 겔.
G)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산
트리플루오로 아세트산 4.7ml를 0℃에서 디클로로메탄 3ml와 아니솔 0.3ml중에 현탁시킨 상기 불순한 디페닐메틸 에스테르(모칼륨염과 모노트리에틸암모늄염의 혼합물) 131mg의 교반현탁액에 적가했다. 이것을 5℃에서 45분동안 교반시킨 후, 여기에 톨루엔 2ml를 첨가하고, 휘발성 물질을 진공중에서 제거시켰다. 생성된 오일을 헥산(4ml×3회)으로 세척하고, 에테르 10ml로 처리하여 고상물을 얻었다. 이 고상물을 에테르 10ml로 1회 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 상기 반응 및 처리를 디페닐메틸 에스테르(모노카륨염과 모노트리에틸암모늄의 혼합물) 166mg의 대해서도 반복하였다. 조 생성물을 합하고, CH3CN-몰(40-60, pH2.5)2ml중에 용해시킨 후, 아세토니트릴-몰 구배를 사용하여 HP-20 수지의 칼럼(200ml)상에서 크로마토그래피시켰다. 목적 물질은 CH3CN-몰(20-80)에서 용출되었다. 관련된 분획물을 합하고, 동결건조시켜서 백색 고상물로서 103mg을 얻었다.
[실시예5]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A)1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 2-[[(4-메톡시페닐)메톡시]카르보닐]히드라지느 건조 디메틸포름아미드 25ml중에 용해시킨 디시클로 헥실 카르보디이미드 4.54g(0.022몰)의 용액을, 실온에서 건조 디메틸포름아미드 25ml중에 현탁시킨 1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산 4.90g(0.020몰), 4-메톡시벤질 카르바제이트 4.50g(0.022몰), 4-디메틸아미노-피리딘 0.12g(1.0밀리몰)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 0.155g(1.0밀리몰)의 교반 현탁액에 첨가한 후, 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르 및 중탄산나트륨 수용액을 첨가해서 교반시켜서 응고시키고, 고상물을 모은 후, 물로 세척하고, 최종적으로 진공 중에서 건조시켰다. 조 물질 8.14g을 CHCl3800ml를 첨가하여 쑥슬레(Soxhlet)장치 중에서 추출시켰다. 순수한 1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 2-[[(4-메톡시페닐)메톡시]카르보닐]히드라지드 5.70g(67%)을 냉 CHCl3-추출물로부터 직접 결정화시켰으며, 표제 화합물의 추가 불순한 양 1.5g(18%)을 CHCl3-용액을 진공 중에서 증발시켜서 얻을 수 있었다. 융점 174,5°-178℃.
B)1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 히드라지드, 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염
트리플루오로아세트산 38ml중에 용해시킨 아니솔 3.8ml(35.04밀리몰)의 -10℃ 용액을, 건조 디클로로메탄 15ml중에 현탁시킨 1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 2-[[(4-메톡시페닐)메톡시]카르보닐]히드라지드 3,71g(8,76 밀리몰)의 빙냉 현탁액에 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 20분 동안 교반 시킨 후, 진공 중에서 증발시켜서 고상물로서 표제 화합물을 얻었는데, 이것을 건조 에테르 수 ml를 첨가해서 교반시키고, 흡인 여과에 의해 모으고, 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 : 3.25g(99%), 융점 173°-175℃(분해).
C)1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 히드라지드
N-메틸-N-(트리메틸살릴)트리플루오로아세트아미드 3.84ml(19.64밀리몰)를, 건조 아세토니트릴 35ml중에 현탁시킨 1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 히드라지, 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염 3.19g(8.55밀리몰)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 계속해서 교반시켰다. 이것을 진공 중에서 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 및 석유 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 2.05g(92%)을 얻었다.
융점 204°-208℃(분해).
D)1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 2-[[2-(페닐메톡시)카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지드
N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드 11.69ml(0.060몰)를 냉각시키면서, 건조 아세토니트릴 20ml중에 현탁시킨 1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 히드라지드 5.19g(0.020몰)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 계속해서 교반시켰다. 맑은 용액을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 건조 디클로로메탄 30ml중에 재용해시켰다. 이어서, 용액을 0°-5℃에서, 디클로로메탄 60ml중에 용해시킨
Figure kpo00234
[제이. 간트(J.Gante), Chem. Ber. 제97호, 제2551페이지(1964년)참조] 4.57g(0.020몰)의 교반 용액에 적가하였다. 용액을 이 온도에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 진공중에서 증발시켜서 고체 포말을 메탄올 20ml중에 재용해시켰다. 이 용액을 진공 중에서 증발시켜서 고체 포말로서 표제 화합물을 얻었고, 이 포말에 건조 에테르를 첨가하여 교반시켜서 결정화시켰다. 수득량 : 8.87g(98%), 융점 ; ＞120℃(분해).
E)1,4-디히드로-4-옥소-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복실산, 2-(히드라지노카르보닐)히드라지드, 이염산염
진한 염산 2.94ml(35.6몰)를 함유하는 메탄올 50ml중에 용해시킨 1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 2-[[2-(페닐메톡시)카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지드 4.02g(8.9밀리몰)의 용액을 진공 중에서 증류시켜서 고상물로서 표제 화합물 2.58g을 얻고, 이것을 건조 에테르 수 ml를 첨가해서 교반시키고, 흡인 여과에 의해 모은 후, 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 : 2.47g(92%), 융점235°-236℃(분해)
F)(3S)-[1-[[[[2-[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드 4.86ml(25.0밀리몰)를, 건조 아세토니트릴 20ml중에 현탁시킨 1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 2-(히드라지노카르보닐)히드라지드, 이염산염 1.5g(5.0밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 45분 동안 교반시킨 후, 맑은 용액을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 건조 에틸 아세테이트 20ml 중에 용해시켰다.(용액 A)
건조 에틸 아세테이트 40ml중에 현탁시킨 (s)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논1.10g(5.0밀리몰)의 현탁액에, 클로로술포닐 이소시아네이트 0.45ml(5.0밀리몰)를 교반시키면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 건조 디클로로메탄 10ml와 트리에틸아민 2.09ml(15.0밀리몰)를 첨가한 후, 용액A를 0℃에서 교반시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 철야 교반시킨 후, 빙수에 붓고, 유기층을 분리시켰다. 수용액상에 1N 염산을 첨가하여 pH2로 산성화 시켜서, 점착성 침전물로서 표제 화합물을 얻었고, 이것을 흡인 여과에 의해 모으로, 물로 세척한 후, 진공중에서 건조시켰다.
수득량 : 1.76g(64%)
G)(3S)-3-아미노-N-[[2-[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지노]술포닐]-2-옥소-1-아제티딘카르복스 아미드, 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염
(3S)-[1-[[[[2-[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르 1.73g(3.1밀리몰)을 0℃에서 트리플루오로아세트산 5.13ml와 티오아니솔 1.21ml의 혼합물에 첨가하였다. 이것을 실온에서 철야 교반시킨 후, 용액을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물에 건조 디클로로메탄올 첨가해서 교반시켰다. 침전물을 흡인 여과에 의해 모으고, 디클로로메탄으로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 1.78g(88%)을 얻었다.
H)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르 건조 디메틸포름아미드 22ml중에 용해시킨 1.10g(2.5밀리몰)의 -30℃용액에, 트리에틸아민 1.05ml(7.5밀리몰)을 첨가하고, 이어서 디페닐 클로로포스페이트 0.53ml(2.5밀리몰)를 첨가하였다. 이것을 -30℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여기에 트리에틸아민 1.05ml(7.5밀리몰)를 적가하고, 이어서 아미드, 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염 1.62g(2.5밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안, 0℃에서 1시간 동안 더 교반 시켰다. 용매를 진공 중에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 빙수 수 ml중에 용해시켰다. 여기에 묽은 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 pH=2로 조절하였다. 불용성 물질을 흡인 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트 수 ml를 첨가해서 결정이 될 때까지 함께 교반시켜서, 진공 중에서 건조시킨 후, 표제 화합물 1.72g(82%)을 얻었다.
I)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
건조 디클로로메탄 3ml중에 현탁시킨 조 디페닐메틸 에스테르 1.68g(2.0밀리몰)의 현탁액에 아니솔 2.0ml를 첨가하고, 이어서 -10℃에서 트리플루오로 아세트산 20ml를 첨가하였다. 이것을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 용매를 0°-5℃에서 진공 중에서 제거시켰다. 잔류물을 빙수 및 에테르 중에 용해시키고, 여기에 묽은 수산화나트륨(1%)를 첨가하여 pH를 6.0으로 조절하였다. 유기상과 불용성 물질(0.38g)을 분리시키고, 수용액상을 동결 건조시켰다. (2.66g)
동결 건조후 얻은 잔류물을 XAD-2수지*(물로 용출시킴)를 사용하여 정제시키고, 동결 건조후, 무색 분말로서 표제 화합물 0.25g(17%)을 얻었다. 융점 : ＞213℃(분해).
XAD-2수지 : 롬 앤드 하스 컴파니(Rohm ＆ Hass Company)에서 시판되고 있는 거대 망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체수지.
[실시예6]
[3S(3α(Z),Αβ]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-이소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A)(3S-트란스)-[1-[[[[2-[[1,4-디히드로-4-옥소-5-히드록시-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-4-메틸-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
건조 에틸 아세테이트 50ml중에 현탁시킨 (3S-트란스)-(4-메틸-2-옥소-3-아제티디닐)카르밤산, 페닐메틸 에스테르 2.34g의 현탁액에 클로로술포닐 이소시아네이트 1.41g을 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 맑은 용액이 형성되었다.(용액A)
건조 에틸 아세테이트 50ml중에 현탁시킨, 1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복실산, 시드라지드 1.70g의 현탁액에, N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 6g을 첨가하였다. 이것을 50℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 맑은 용액이 형성되었다. (용액 B)
용액B를 -10℃로 냉각시킨 후, 용액 A에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 혼합물을 -15℃로 냉각시킨 후, 여기에 트리에틸아민 3g을 첨사하고, 이어서 150ml을 첨사하였다. 이것을 0℃에서 1시간 동안 교반 시킨 후, 유기상을 물 50ml로 세척하였다. 합해진 물의 층에 1N HCl을 첨가하여 pH2로 조절하고, 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출시켰다. 합해진 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜서 표제 화합물 3.64g을 얻었다.
B)(3S-트란스)-3-아미노-N-[[2-(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]-4-메틸-2-옥소-1-아제티딘카르복스아미드, 드리플루오로아세테이트(1 : 2)염
티오아니솔 20ml중의 페닐메틸 에스테르 3.5g에, 트리플루오로아세트산 50ml를 실온에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 13시간 동안 교반시켰다. 여기에 에테르 100ml를 첨가한 후, 조 침전물 3.2g을 얻었다. 이어서, 이 침전물을 이소프로판올/염화메틸렌(1 : 1)50ml중에서 1시간 동안 교반시켜서 표제 화합물 2.21g을 얻었다.
C)[3S(3α(Z),Αβ]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-이소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 30ml중에 용해시킨 1.8g과 트리에틸아민 1.2g의 용액에, 디페닐 클로로포스페이트 2.1g을 -30℃에서 첨가하였다. 이것을 -30℃에서 45분 동안 교반시킨 후, 여기에 디메틸포름아미드 10ml중의 드리플루오로아세테이트(1 : 2)염 1.95g을 첨가하고, 이어서, 트리에틸아민 0.8g을 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 2시간, 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 디메틸포름아미드를 진공 중에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 250ml와 빙수 400ml을 첨가해서 교반시켰다. 물의 층에 2N HCl을 첨가하여 pH 1.5로 조절하고, 에틸 아세테이트 200ml로 2회 추출시켰다. 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 증발시켜서, 조 표제 화합물 1.3g을 얻었다.
D)[3S(3α(Z),Αβ]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-이소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로온산, 이나트륨염
염화 메틸렌 10ml와 아니솔 15ml의 혼합물중에 용해시킨 디페닐메틸 에스테르 4.2g의 용액애, 트리플루오로아세트산 30ml를 -5℃에서 첨가하였다. 이것을 30분동안 교반시킨 후, 여기에 에테르 100ml를 첨사하여 침전물 0.8g을 얻었다. 이 침전물을 물 20ml중에 현탁시키고, 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 5.5로 조절했다. 이어서, 맑은 용액을 용출제로서 물을 사용하여 XAD-2로 크로마토그래피시켜서 순수한 표제 화합물 0.28g을 얻었다.
[실시예7]
[3S(Z)]-1-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]시클로펜탄카르복실산, 이나트륨염
A)[3S(Z)]-1-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]시클로펜탄카르복실산, 디페닐메틸 에스테르
건조 아세토니트릴 100ml중에 현탁시킨 3.9g(8.3밀리몰)의 현탁액에 트리에틸아민 3.5ml(25밀리몰)를 첨가하여 맑은 용액을 형성하였다. 이 용액을 -30℃로 냉각시킨 후, 여기에 디페닐 크롤로포로세이트 1.8ml(8.3밀리몰)를 첨가하고 이 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반시켰다.(용액A)
동시에, 아미드, 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염 4.5g(8.3 밀리몰)을 건조 에틸 아세테이트 100ml중에 현탁시켰다. 이어서, 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 7.2ml를 실온에서 첨가하여, 5분 후에 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 1시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시켰다.(용액B)
용액B를 -30℃에서 교반시키면서 용액A에 10분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안, 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하였다. 잔류물을 응고시키고, 고상물을 모으고, 약 pH 2에서 물 중에 재현탁시켰다. 이것을 30분 동안 교반시킨 후, 고상물을 모으고 건조시켜서 조 표제 화합물 12.0g을 얻었다.
B)[3S(Z)]-1-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]시클로펜탄카르복실산, 이나트륨염.
조 [3S(Z)]-1-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]시클로펜탄카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 12g을 아니솔 20ml중에 현탁시키고, -10℃로 냉각시킨 후, 여기에 트리플루오로아세트산 100ml를 첨사하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시키고, 여기에 에테르 300ml를 -10℃에서 첨가하여 침전물을 얻었다. 이것을 1시간 동안 교반시킨 후, 침전물을 여과시켜서 물질 5.7g을 얻었다. 이 물질을 물 30ml와 아세톤 60ml의 혼합물 중에 용해시키고, 0℃에서 교반시키면서 이 용액에 0.1N NaOH를 첨가하여 용액의 pH를 5.5로 조절하였다. 아세톤을 진공중에서 증발시키고, 수용액을 동결 건조시켜서 고상 잔류물 5.7g을 얻었다. 이 잔류물을 HP-20(물로 용출시킴)을 사용하여 크로마토그래피시켜서 순수한 표제 화합물 1.69g(27%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6+CF3COOH) ; δ=1.67(s, 4H) ; 2.07(2, 4H) ; 3.65(t, 2H) ; 3.75(dd, 1H) ; 3.97(dd, 1H) ; 4.07(t, 2H) ; 5.07(dd, 1H) ; 7.00(s, 1H) ; 7.67(s, 1H) ; 8.07(s, 1H) ; ppm.
[실시예8]
[3S(Z)]-1-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A)2-(아지도메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논
아세토니트릴 20ml중에 현탁시킨 2-(클로로메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논 2.0g(6밀리몰)의 현탁액에 아지드화나트륨 3.9g(60밀리몰)과 18-크라운-6 0.1g을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류온도까지 가열시켰다. 염을 흡인 여과시키고, 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트-메탄올 8 : 2)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 표제 화합물 1.86g을 얻었다. 융점 : 120℃
B)2-(아미노메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논
2-(아미노메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논 1.0g(2.89밀리몰)을 메탄올 50ml중에 용해시키고, 여기에 산화 백금 0.10g을 첨가하였다. 혼합물에 수소 가스를 30분 동안 버블링시키고, 촉매를 하이플로(Hyflo)를 사용하여 흡인여과시켰다. 여액을 진공중에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 결정성 표제 화합물 0.89g을 얻었다. 융점 : 270℃
C)2-[[[[(2-클로로에틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논
에틸 아세테이트 1.5L중에 현탁시킨 2-(아미노메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논 48.0g(0.15몰)의 현탁액에 2-클로로에틸이소시아네이트 12.8ml(0.15몰)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 생성물을 흡인 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 59.6g을 얻었다. 융점 : 130℃
D)2-[(2-옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-4(1H)-피리디논 에탄올 500ml중에 용해시킨 수산화칼륨 7.29g(0.13몰)의 용액을 60.8g(0.13몰)과 1.3l의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류온도까지 가열시키고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물은, 용출제로서 에틸 아세텡트와 메탄올(7 : 3)의 혼합물을 사용해서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 생성물 23.1g을 얻었으며, 이 생성물을 아세토니트릴을 사용하여 제결정시켜서 추가 정제하여 표제 화합물 17.0g을 얻었다. 융점 190℃(분해).
E)5-히드록시-2-[(2-옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-4(1H)-피리디논, p-톨루엔술폰산염
디메틸포름아미드 90ml중에 용해시킨 2-[(2-옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-5-(페닐메톡시)-1-(페닐에틸)-4(1H)-피리디논 4.98g(12.8 밀리몰)의 용액에, p-톨루엔술폰산 일수화물 4.86g(25.6 밀리몰)과 목탄 기재 팔라듐 1.0g을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 30분 동안 버블링시켰다. 촉매를 흡인여과시키고, 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에테르로 처리하고, 생성물을 흡인 여과시켜서, 표제 화합물 4.12g을 얻었다. 융점 : 195℃
F)5-히드록시-2-[(2-옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-4(1H)-피리디논
5-히드록시-2-[(2-옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-4(1H)-피리디논, p-톨루엔술폰산염 4.0g(10.5 밀리몰)을 물 50ml중에 용해시키고, 여기에 2N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 6.5로 조절하였다. 침전물을 흡인여과시키고, 물로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 1.5g을 얻었다. 융점 : 280℃(분해).
G)(S)-[1-[[[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐 카르밤산, 페닐메틸 에스테르
(S)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 1.10g(5 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.(용액 a)
건조 에틸 아세테이트 10ml중에 현탁시킨 5-히드록시-2-[(2-옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-4(1H)-피리디논 1.04g(5밀리몰)의 현탁액 N-메틸-N-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드
3.70ml(20 밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃로 가열 시켰다. 생성된 맑은 용액을 60℃, 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 건조 에틸 아세테이트 10ml중에 용해시켰다(용액b)
용액(b)을 용액(a)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 제거시키고, 잔류물을 에테르로 처리하여 표제 화합물 2.91g을 얻었다. 융점 : 180℃(분해)
H)(S)-3-아미노-N-[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]-2-옥소-1-아제티딘카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트염.
(S)-[1-[[[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐 카르밤산, 페닐메틸 에스테르 0.50g(0.93 밀리몰)을 티오아니솔 0.5ml와 트리플루오로아세트산 2ml의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 철야 교반시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 흡인여과시킨 후, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 0.49g을 얻었다. 융점 : 155℃
I)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르
건조 아세토니트릴 20ml중에 현탁시킨 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸 아세트산 0.41g(0.93 밀리몰)의 현탁액에 트리에틸아민 0.39ml(2.8밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물 -30℃로 냉각시키고, 여기에 디페닐클로로 포스페이트 0.19ml(0.93밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반시켰다.(용액a)
(S)-3-아미노-N-[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]-2-옥소-1-아제티딘카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트염 0.48g(0.39밀리몰)을 건조 아세토니트릴 20ml중에 현탁시키고, 여기에 비스-트리메틸실릴아세트 아미드 0.78ml(3.2밀리몰)를 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 용액(a)에 첨가하였다.
반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 , 이어서 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 맑은 용액을 진공중에서 증발시키고, 물 50ml를 오일상 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물에 2N 염산을 첨가하여 pH 2로 조절하고, 용액으로부터 이나트륨염을 결정화시켰다. 생성물을 흡인 여과시키고, 물로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 0.7g을 얻었다.
J)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르 0.7g(0.85밀리몰)을 아니솔 1.4ml중에 현탁시키고, -10℃로 냉각시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 에테르 100ml를 첨가하고, 침전물을 흡인 여과시킨 후, 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다.
트리플루오로아세트산염을 메탄올과 물의 혼합물 중에 용해시키고, 여기에 2N 수산화나트륨을 첨사하여 pH를 6.5로 조절하였다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 수용액을 동결 건조시켜서 표제 화합물 0.5g을 얻었다. 이 화합물을 MPLC로 정제시켰다. 융점 : 250℃(분해)
[실시예9]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A)2-(클로로메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논, 염산염
클로로포름 20ml중에 현탁시킨 2-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논 3.21g(10밀리몰)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 염화티오닐 4.65ml(64밀리몰)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 1시간 동안 환류 온도까지 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 3.66g을 얻었다. 융점 : 85℃(분해)
B)2-(클로로메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논
2-(클로로메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논, 염산염 3.5g(9.3밀리몰)을, 물/에틸 아세테이트 혼합물 중에 용해시키고, 이때 층들이 분리되었다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘을 사용하여 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 처리하고, 흡인 여과시키고, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 2.27g을 얻었다. 융점 : 115°-120℃(분해).
C)N-(트리페닐메틸)피페라진-2,3-디온
2,3-피레라진디온 11.4g(100밀리몰), 비스트리메틸 실릴아세트아미드 55.7g(270밀리몰)과 아세토니트릴 150ml의 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 가열시켰다. 30분 이내에, 여기에 트리페닐메틸클로라이드 22.2g(80밀리몰)을 적가하고, 이 혼합물을 다시 2시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후, 물 21.6ml를 맑은 용액에 첨가하였다. 생성된 침전물 3.13g을 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, 건조시킨 후 조 표제 화합물 25.5g을 얻었으며, 이 화합물을 에탄올을 사용해서 재결정시켰다. 순수한 생성물의 수득량 : 12.19g, 융점 230°-235℃
D)1-[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-2-피리디닐]메틸]-4-(트리페닐메틸)-2,3-피페라진디온
건조 디메틸포름아미드 95ml중에 용해시킨 N-(트리페닐메틸)피페라진-2,3-디온 4.19g(11.77 밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(80% 오일) 0.35g(11.77 밀리몰)을 첨가하였다. 수소 방출이 정지된 후, 건조 디메틸포름아미드 25ml중에 용해시킨 2-(클로로메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4(1H)-피리디논 4.0g(11.77 밀리몰)의 용액을 진한 현탁액에 첨가하였으며, 이어서 이 현탁액은 맑은 용액으로 되었다. 이 용액을 실온에서 교반시킨지 1시간 후, 석출되기 시작하였다. 2시간 후, 결정을 여과시키고, 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 5.13g을 얻었다. 융점 165°-168℃
E)1-[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-2-피리디닐]메틸]-2,3-피페라진디온
디시클로메탄 65ml중에 용해시킨 8.77g(13.23 밀리몰)의 용액에 포름산 65ml를 실온에서 적가하였다. 이것을 3일 동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공 중에서 증류시키고, 잔류물을 에테르로 2회 처리하여 5.24g을 얻었다. 융점 : 260°-265℃
F)(S)-[1-[[[[4-[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-2-피리디닐)메틸]-2,3-디옥소-1-피페라진]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
건조 에틸 아세테이트 25ml중에 용해시킨 (S)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 0.44g(2.0 밀리몰)의 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트 0.28g(2.0 밀리몰)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에 디클로로메탄 12ml, 트리에틸아민 0.61g(6 밀리몰)과 건조 에틸 아세테이트 25ml중의 0.83g(2.0밀리몰)과 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 1.59g(8.0 밀리몰)의 전처리 교반(3시간)시킨 혼합물을 첨가하였다. 이것을 실온에서 3일 동안 교반시킨 후, 여기에 빙수를 첨가하고, 염산을 첨가하여 pH를 1로 조절시켰다. 불용성 잔류물을 여과시키고, 전공 중에서 건조시켜서, 72%순도의 표제 화합물 1.15g을 얻었다.
G)(S)-3-아미노-N-[[4-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2,3-디옥소-1-피페라지닐]술포닐]-2-옥소-1-아제티딘카르복스아미드, 4-메틸벤젠술폰산염
디메틸포름아미드 20ml중에 용해시킨 페닐메틸 에스테르 0.98g(1.32 밀리몰)의 용액에 p-톨루엔술폰산 0.5g(2.64밀리몰)과 목탄 기재 10%팔라듐 0.5g을 첨가하였다. 1시간 동안 혼합물에 수소 가스를 버블링시켰다. 촉매를 여과시키고, 용매를 진공 중에서 증류시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하고, 건조시킨 후, 표제 화합물 0.82g을 얻었다. 융점 ; 160°-185℃(분해)
H)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[4-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2,3-디옥소-1-피페라지닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 30ml중에 용해시킨 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸 아세트산 0.57g(1.3밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 0.39g(3.9밀리몰)과 트리페닐클로로포스페이트 0.31g(1.3밀리몰)을 -30℃에서 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.39g(3.9밀리몰)과 4-메틸벤젠술폰산염 0.98(1.3밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안, 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 여기에 물과 아세테이트를 첨가하고, 3N 염산을 첨가하여 pH를 1로 조절하였다. 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 0.86g을 얻었다. 융점 : 130°-190℃(분해).
I)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[4-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]-2,3-디옥소-1-피페라지닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
아니솔 1.4ml중에 현탁시킨 디페닐메틸 에스테르 0.8g(0.94밀리몰)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 7ml를 -10℃에서 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반시킨 후, 여기에 에테르 30ml를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시키고, 진공 중에서 건조시켰다. 이 트리플루오로아세트산염을 물 중에서 현탁시키고, 2N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 6.5로 조절하였다. 용액을 동결건조시켜서 조 생성물 0.66g을 얻었고, 이 조 생성물을 동일한 방법으로 제조된 2차 시료와 함께(총 1.55g), MPLC조건하에 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체를 사용하여 크로마토그래피시켜서 표제 화합물 0.34g을 얻었다. 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체를 사용하여 2차 칼럼 크로마토그래피시켜서 표제 화합물 0.18g을 얻었다. 융점 : 242°-270℃(분해)
[실시예10]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸렌]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리지닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A)4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 페닐메틸에스테르
탄산칼륨 21.5g(156 밀리몰)을 디메틸포름아미드 350ml중에 현탁시킨 o-벤질코메남산 29.4g(120밀리몰)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 브롬화 31ml(264밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 교반하에서 100℃로 25시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드를 진공중에서 증류시키고, 잔류물을 60℃로 단기 가열시키면서 에틸 아세테이트로 처리하였다. 무기염 40g을 여과시키고, 여액을 약 75ml로 농축시킨 후, 용출제로서 에틸 아세테이트 : 석유 에테르(90 : 10)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 표제 화합물 35.5g을 얻었다. 융점 : 116.7℃
B)4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리딘메탄올
에테르 10ml와 테트라히드로푸란 10ml중에 현탁시킨 수소화 알루미늄 리튬 95mg(25밀리몰)의 현탁액에 4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산, 페닐메틸 에스테르 1.06g(25밀리몰)을 0℃에서 세부분으로 나눠서 첨가하였다. 이것을 0℃에서 20분 동안 교반시킨 후, 여기에 중탄산나트륨 포화용액 0.2ml, 10%수산화 칼륨 용액 0.2ml와 중탄산나트륨 포화용액 추가량을 무기 침전물이 함께 플록(flock)될 때까지 첨가하였다.
맑은 유기상을 기울여 따르고, 진공 중에서 증발시켜서, 오일을 얻었으며, 이것은 서서히 결정화되었다. 수득량 : 0.6g, 융점 : 96.6℃
C)4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리딘카르복스알데히드
아세톤 15ml중에 용해시킨 4,5-비스(페닐메톡시)-2-메탄올 0.54g(1.7밀리몰)의 용액에 이산화망간 1.5mg(17밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 실리카겔 칼럼(70-250 메쉬)을 사용하여 여과시키고, 알데히드는 아세톤을 사용해서 용출시켰다. 용출제를 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르로 처리하여 표제 화합물 0.3g을 얻었다. 융점 : 104.3℃
D)1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스알데히드
건조 디메틸포름아미드 25ml중에 용해시킨 4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리딘카르복스알데히드 1.9g(6.0밀리몰)의 용액에 목탄 기제 팔라듐 촉매 0.2g을 첨가하고, 이 혼합물에 수소가스를 3시간 동안 버블링시켰다. 촉매를 여과해서 제거시키고, 용매를 진공 중에서 증류시킨 후, 잔류물을 에테르로 처리하여 표제 화합물 0.64g을 얻었다. 융점 : 174°-177℃(분해)
E)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸렌]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리지닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
건조 디메틸포름아미드 15ml중에 용해시킨 일나트륨염 0.64g(1.1밀리몰)의 용액에 1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스알데히드 0.18g(1.3밀리몰)을 첨가하고, 4,5시간 동안 교반시킨 후, 상기 실시예 4의 화합물을 추가로 0.02g(0.14밀리몰) 첨가하였다. 이것을 실온에서 철야 교반시킨 후, 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 물 30ml중에 용해시키고, 여과시키고, 용액을 동결 건조시켰다. 조 물질 0.82g을 물 5ml중에 용해시키고, 용출제로서 물을 사용하여 거대망상 스티렌-디비닐 벤젠 공중합체 수지상에서 크로마토그래피시켜서 순수한 생성물 0.22g을 얻었다. 융점 : 248℃(분해)
[실시예11]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[4-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2,3-디옥소-1-피페라지닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A)4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리딘카르복스알데히드
테트라히드로푸란 115ml중에 용해시킨 4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리딘카르복스알데히드, 페닐메틸 에스테르 11.8g(28밀리몰)의 용액에 물 16ml 및 1N 수산화칼륨 35ml를 첨가하였다. 이것을 실온에서 철야 교반시킨 후, 여기에 물 115ml를 첨가하고 1N 염산을 첨가하여 pH를 2.5로 조절하였다. 산을 여과시켜 제거하고, 잔류물을 물로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 8.6g을 얻었다. 융점 : 203.6℃
B)N-(2,3-디옥소-1-피페라지닐)-4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리딘카르복스아미드
건조 디메틸포름아미드 140ml중에 현탁시킨 4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리딘카르복실산 7.1g(21.17밀리몰), 히드록시벤조트리아졸 0.29g(2.12밀리몰)과 N-아미노피페라진-2,3-디온 2.73g(21.17밀리몰)의 현탁액을 15분 동안 교반시킨 후, 여기에 디시클로헥실카르보디이미드 4.80g(23.3밀리몰)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 21시간 동안 교반시킨 후, 디시클로헥실우레아 4.0g을 여과시켜 제거하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 고상 잔유물을 테트라히드로푸란 240ml로 40분 동안 처리하고, 여과시킨 후, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 7.76g을 얻었다. 융점 : 231.1℃
C)(S)-[1-[[[[4-[[[4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]아미노]-2,3-디옥소-1-피페라지닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
에틸 아세테이트 130ml중에 현탁시킨 (S)-3-[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 2.02g(9.18밀리몰)의 현탁액에 클로로술포닐 이소시아네이트 1.43g(10밀리몰)을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민 2.79g(27.54밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트 150ml중에 용해시킨 N-(2,3-디옥소-1-피페라지닐)-4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리딘카르복 4.10g(9.18밀리몰)과 N-메틸-N-(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드 5.4g(27.54밀리몰)의 미리 교반시킨 (1.5시간)용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후, 여기에 빙수 220ml를 첨가하고, 3N 염산을 첨가하여 pH를 2로 (10.3에서)조절하였다. 분리된 유기상을 염수로 처리할 때, 표제 화합물이 석출되었고, 이것을 여과시키고, 물로 세척하고 진공 중에서 건조시켜서 5.35g을 얻었다. 이 물질 2.5g을 pH6.3에서 물 25ml와 아세톤 37.5ml의 혼합물로 1시간 동안 처리해서 표제 화합물 2.12g을 얻었다.
D)(S)-N-[4-[[[(3-아미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]-2,3-디옥소-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스아미드
디메틸포름아미드 30ml중에 용해시킨(S)-[1-[[[[4-[[[4,5-비스(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]아미노]-2,3-디옥소-1-피페라지닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르 1.54g(2밀리몰)의 용액에, 목탄 기재 팔라듐 0.77g을 첨가하고, 이 혼합물을 45분 동안 가수소분해시켰다. 촉매를 Hyflo를 사용하여 여과에 의해 제거시키고, 생성된 용액을 표제 화합물을 단리시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
E)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[4-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2,3-디옥소-1-피페라지닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디테닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 20ml중에 용해시킨 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸 아세트산 0.88g(2.0밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 0.60g(6.0밀리몰)을 첨가하고, -30℃에서 질소 분위기 하에 트리페닐클로로포스페이트 0.54g(2.0밀리몰)을 첨가하였다. 이것을 -30℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여기에 트리에틸아민 0.20g(2밀리몰)과 디메틸포름아미드 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안, 0℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 40ml의 빙수 20ml사이에 분할시켰다. 여기에 묽은 염산을 첨가하여 pH를 1.5로 조절시키는 경우, 용매로부터 오일이 분리되었으며, 이 오일을 진공 중에서 건조시킨 결과, 표제 화합물 1.35g을 얻었다.
F)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[4-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2,3-디옥소-1-피페라지닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
아니솔 2.6ml와 트리플루오로아세트산 13ml의 혼합물에 디페닐메틸 에스테르 1.3g(1.48밀리몰)을 -10℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증류 시키고, 잔류물을 에테르로 처리하고 건조시킨 후, 트리플루오로아세트산염 1.06g을 얻었다. 이 트리플루오로아세트산염을 물 20ml중에 현탁시키고, 1N수산화나트륨을 첨가하여 pH를 6.5로 조절시켰다. 이 용액을 동결 건조시켜서 조생성물 1.10g을 얻고, 이것을 MPLC조건 하에서, 용출제로서 물을 사용하여 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 상에서 크로마토그래피시켰다. 수득량 : 0.48g.
이 물질을 동일한 방법으로 제조한 다른 시료와 함께 다시 2회 크로마토그래피시켰다. 2차 칼럼 크로마토그래피는 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체를 사용하고, 3차 칼럼 크로마토르라피는 오르가노겐(Organogen)을 사용하여 행하였으며, 용출제로서는 각각 물을 사용하였다. 최종 수득량 0.10g. 융점 : 300℃
[실시예12]
[3S(Z)]-3-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)[(2-플루오로에톡시)이미노]아세틸]아미노]-N-[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸릴디닐]술포닐]-2-옥소-1-아제티딘카르복스아미드, 에틸디이소프로필아민염
건조 디메틸포름아미드 5ml중에 용해시킨 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸 아세트산 0.33g(1.4밀리몰)의 용액에 N-히드록시벤조트리아졸 0.19g(1.4밀리몰)과 N-에틸-디오소프로필아민 0.18g(1.4밀리몰)을 첨가하였다. 여기에 디시클로헥실카르보디아미드 0.29g(1.4밀리몰)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 건조 디메틸포름아미드 3ml중에 용해시킨 트리플루오로아세테이트(1 : 2)염 0.87g(1.6밀리몰, 상기 실시예 1G 참조)과 N-에틸디이소프로필아민 0.41g(3.2밀리몰)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반 시킨 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 더 교반시켰다. 디시클로헥실우레아를 여과시키고, 용매를 진공 중에서 증류시켰다. 잔류 오일을 결정화가 종결될 때까지 물로 처리하였다. 고상물 0.82g을 여과해서 모으고, 여액을 pH6.1로 만들고, 동결 건조시켰다. 고상물을 물 40ml중에 현탁시키고, 여기에 0.25N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 6.0으로 조절하였다. 용해 되지 않은 물질을 여과시키고, 여액을 동결 건조시켰다. 동결 건조시킨 물질의 2부분을 합하고 (약 0.6g), 용출제로서 물 및 물 : 아세토니트릴(95 : 5)을 사용하여 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 상에서 크로마토그래피시켰다. 적당한 분획물을 동결 건조시킨 후, 표제 화합물 0.22g을 얻었다. 융점 : 163°-165℃
[실시예13]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2(카르복시메틸)-2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 삼나트륨염
A)N,O-디벤질-코메나밀 클로라이드, 염산염
건조 디클로로메탄 360ml중에 현탁시킨 N,O-디벤질-코메남산 16.77g(50.0밀리몰)의 현탁액에 오염화인 11.45g(55.0밀리몰)을 0°-5℃에서 조금씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 계속해서 교반시키고, 침전물을 흡인 여과시켜서 모으고, 건조 디시클로로메탄 20ml로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 15.02g을 얻었다. 융점 : 126°-127℃(분해).
B)[2-[(페닐메톡시)카르보닐]히드라지노]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
디메틸포름아미드 40ml중에 용해시킨 N-[(페닐메톡시)카르보닐]히드라진 6.65g(0.040몰)의 교반 용액에 디메틸포름아미드 20ml중에 용해시킨 t-부틸 브로모아세트테이트 8.58g(0.044몰)의 용액을 적가하고, 이어서 디메틸포름아미드 8ml중에 용해시킨 N,N-디이소프로필레틸아민 8.2ml(0.048몰)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반시킨 후, 용매를 진공 중에서 증류시키고, 잔류물을 에테르 및 물 중에 용해시켰다. 유기층을 물로 3회 세척하고, 건조시킨 후(황산마그네슘), 진공 중에서 증발시켜서 오일 10.6g을 얻었다. 이오일을용출제로서 에틸 아세테이트/틀루엔(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적당한 분획물을 전공 중에서 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르를 첨가해서 교반시켜서 표제 화합물 6.0g을 얻었다. 융점 : 61°-62℃
C)[1-[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]-2-[(페닐메톡시)카르보닐]히드라지노]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드 15.6ml(80.0밀리몰)를 건조 아세토니트릴 60ml중에 용해시킨 [2-[(페닐메톡시)카르보닐]히드라지노]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 11.2g(40.0밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 30분 동안 교반 시킨 후, 맑은 용액을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 건조 디클로로메탄 45ml중에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 건조 디시클로메탄 60ml중에 현탁시킨 N,O-디벤질-코메나밀 클로로라이드, 염산염 15.61g의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 철야 교반시킨 후, 진공중에서 증발시켜서 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 메탄올 10ml를 첨가해서 교반시키고, 진공 중에서 다시 증발시킨 후, 이어서 용출제로 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/메탄올(10 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 시켰다. 적당한 분획물을 진공 중에서 증발시키고, 에테르를 첨가해서 교반시켜서 결정화시킨 결과, 고체 포말을 얻었다. 수득량 : 12.7g, 융점 : 177°-178℃(분해)
D)[1-[[1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]카르보닐]히드라지노]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
메탄올 400ml중에 현탁시킨 [1-[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]-2-[(페닐메톡시)카르보닐]히드라지노]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 7.17g(12.0밀리몰)의 현탁액을 목탄 기재 10% 팔라듐 1.6g존재하에 40분동안 수소 첨가시켰다. 촉매와 석출된 생성물을 여과시키고, 침전된 생성물을 용해시키기 위해서 건조 디메틸포름아미드 300ml로 잘 세척하였다. 모은 여액으로부터 용매를 진공 중에서 제거시키고, 에테르를 첨가해서 교반시켜서 결정화시킨 결과, 잔류물 1.68g을 얻었다. 융점 : 225-221℃(분해), 이것을 메탄올을 사용하여 재결정시켜서 순수한 화합물로 얻었다. 수득량 : 1.26g, 융점 : 225-229℃(분해)
E)(3S)-[1-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]카르보닐]-2-[[[[2-옥소-3-[[(페닐매톡시)카르보닐]아미노]-1-아제티디닐]카르보닐]아미노]술포닐]히드라지노]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
N-메틸-N-트리메틸실릴플루오로아세트아미드 9.0ml(46.2밀리몰)을 건조 에틸 아세테이트 120ml중에 현탁시킨 [1-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]카르보닐]히드라지노]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 3.2g(11.0밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 계속해서 교반시켜서 맑은 용액을 얻었다.(용액A)
건조 에틸 아세테이트 80ml중에 현탁시킨 (S)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 2.42g(11.0밀리몰)의 현탁액에 클로로술포닐 이소시아네이트 0.99ml(11.0밀리몰)를 교반시키면서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 용액 A를 0℃에서 적가하고, 실온에서 교반을 철야 계속했다. 여기에 트리에틸아민 4ml를 첨가한 후, 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올/물(4 : 1) 10ml중에 용해시켰다. 이 용액을 메탄올/물 30ml의 혼합물을 적가하고, 이 혼합물의 pH를 2로 유지시켜서 잔류물 10.25g을 얻었으며, 이 잔류물에 물과 메탄올 수 ml를 첨가해서 교반시켜서 결정화시켰다. 침전물을 이소프로판올/물(4 : 1), 메탄올, 메탄올/에테르(1 : 1) 및 에테르로 계속해서 세척(교반)하여 정제하였다. 진공 중에서 건조시킨 후 수득량은 2.39g이었다.
F)(S)-3-아미노-1-[[[[2-(카르복시메틸)-2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-아제티디논, 트리플루오로아세테이트 염
0℃에서, (3S)-[1-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]카르보닐]-2-[[[[2-옥소-3-[[(페닐매톡시)카르보닐]아미노]-1-아제티디닐]카르보닐]아미노]술포닐]히드라지노]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 2.39g(3.9밀리몰)을 트리플루오로아세트산 7.0ml와 티오아니솔 1.66ml의 혼합물에 첨가하였다. 이것을 실온에서 철야 교반시킨 후, 용액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트, 에틸아세테이트/석유 에테르(1 : 1), 석유 에테르 및 디클로로메탄으로 계속해서 세척(교반)하고, 이어서 진공 중에서 건조시켰다. 이 조 염은 더 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수득량 : 2.15g
G)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2(카르복시메틸)-2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르
디페닐클로로포스페이트 0.70ml(3.24밀리몰)을 건조 아세토니트릴 30ml중의 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸 아세트산 1.42g(3.24밀리몰)과 트리에틸아민 1.81ml(12.96밀리몰)의 -30℃ 냉각 혼합물에 적가하였다.(용액A)
비스트리메틸실릴아세트아미드 3.27ml(12.96밀리몰)를 실온에서 건조 에틸 아세테이트 30ml중에 현탁시킨 조(S)-3-아미노-1-[[[[2-(카르복시메틸)-2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-아제티디논, 트리플루오로아세테이트 염 2.13g(약 3.3밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반시킨 후, 맑은 용액을 냉각시키고, -30℃ 용액 A에 적가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안, 0℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서 전공 중에서 증발시켰다. 잔류물에 물 수 ml를 첨가하여 교반시키고, 이 혼합물의 pH를 묽은 염산을 첨가하여 pH 2로 조절했다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 후, pH 5.5-6.0(묽은 수산화나트륨 첨가)에서 물/아세톤 중에 재용해시키고, 물-에탄올 구배(0-100%)로 용출시키면서 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 상에서 MPLC에 의하여 정제시켰다. 적당한 분획물을 동결 건조시켜서 정제된 생성물 270mg을 얻었다. 냉수 수 ml중에 현탁시킨 이 염의 현탁액에 묽은 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화시켜서 유리산을 석출시키고, 이것을 흡인여과 시켜서 모으고, 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 : 0.19g 융점 : ＞180℃(분해)
H)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2(카르복시메틸)-2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 트리프루오로 아세트산염
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2(카르복시메틸)-2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르 0.17g(0.2밀리몰)을 트리플루오로아세트산 0.62ml(8.0밀리몰)와 티오아니솔 0.087ml(0.8밀리몰)의 -10℃ 냉각, 교반시킨 용액에 서서히 첨가하였다. 이것을 0℃에서 15분 동안 계속해서 교반시켰다. 현탁액을 0°-5℃에서 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 건조 에테르를 첨가해서 교반시킨 후, 흡인여과시켜서 모으고 건조 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 0.14g을 얻었다. 융점 : ＞230℃(분해)
I)[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2(카르복시메틸)-2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 삼나트륨염
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2(카르복시메틸)-2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 트리플루오로아세트산염 115mg(0.146밀리몰)을 물 1.5ml중에 현탁시키고, 여기에 묽은 수산화나트륨을 적가하여 pH를 5.5로 조절하였다. 이 용액을 용출제로서 물을 사용하여, 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체(0.05-0.1mm) 및 가교시킨 텍스트란 겔(25-100㎛)의 2개의 연속적인 칼럼에 통과시켰다. 적당한 분획물을 모으고 동결 건조시켜서 표제 화합물 100mg을 얻었다.
[실시예14]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)아세틸]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A)2-(시아노메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-(1H)-피리디논
아세토니트릴 20ml중에 현탁시킨 2-(클로로메틸)-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-(1H)-피리디논 2.0g(6밀리몰)의 현탁액에 시안화칼륨 3.9g(60밀리몰)과 18-크라운-6 0.1g을 첨가하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류시켰다. 염을 흡인 여과시키고, 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메탄올(8 : 2)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 표제 화합물 0.55g을 얻었다. 융점 : 175°-180℃
B)1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-1-(페닐메틸)-2-피리딘 아세트산
2-(시아노메틸)-5-(페닐매톡시)-1-(페닐메틸)-4-(1H)-피리디논 2.45g(7.16밀리몰)과 진한 염산(37%) 40ml의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 빙냉수 15ml중에 현탁시키고, 여기에 5N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 2.0으로 조절하였다. 침전물을 여과시키고, 빙수 및 에테르로 세척하고 진공중에서 건조시켰다.(1.71)g 조산을 0.5N 수산화나트륨 20ml중에 용해시키고, 여기에 2N 염산을 첨가하여 산성화(pH1.8)에 의해 재석출시킨 후, 흡인 여과시켜 모으고, 빙수로 세척하였다. 수득량 : 1.52g, 융점 : 231°-235℃
C)1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-N-(2-옥소-1-아미다졸리디닐)-1-(페닐메틸)-2-피리딘아세트 아미드.
트리메틸아민 4.99ml(35.83밀리몰)을 건조 디메탈포름 아미드 115ml중에 현탁시킨, 1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-1-(페닐메틸)-2-피리딘아세트산 9.29g(35.83밀리몰), N-히드록시벤조트리아졸 0.28g(1.79밀리몰), N-디메틸 아미노피리딘 0.22g(1.79밀리몰), N-아미노 이미다졸리디논 3.62g(35.83밀리몰과 디시클로헥실 카르보디이미드 8.13g(39.41밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 철야 계속해서 교반시켰다. 석출된 디시클로헥실우레아를 여과시키고, 디메틸포름아미드로 세척한 후, 여액을 진공 중에서 증발시켜서 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 디클로로메탄 100ml를 첨가해서 교반시켜서 결정화시켰다. 침전물을 흡인여과시켜서 모으고, 진공 중에서 건조시켰다. 건식 아세토니트릴 65ml중에 현탁시킨 이 조 물질의 현탁액에 N-메틸-N-트리플루오로아세트아미드 14.0ml(71.6밀리몰)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 용해되지 않은 디시클로헥실우레아를 여과시키고, 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 오일상 잔류물을 메탄올 70ml중에서 15분 동안 비등시키고, 냉각시켰다. 침전물을 흡인여과 시켜서 모으고, 메탄올, 메탄올/에테르(1 : 1) 및 에테르로 계속해서 세척한 후, 진공 중에서 건조시켰다. 수득량 : 8.7g, Sint. 242℃. 융점 : 260°-265℃(분해)
D)(S)-[1-[[[[3-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-(페닐메틸)-2-피리디닐)아세틸]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르, 일나트륨염
N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드 5.86ml(30.0밀리몰)를 건조 에틸 아세테이트 50ml중에 현탁시킨 1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-N-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-1-(페닐메틸)-2-피리딘아세트아미드 3.42g(10.0밀리몰)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속해서 교반 시켰다. (용액A)
건조 에틸 아세테이트 50ml중에 용해시킨 (S)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 2.20g(10.0밀리몰)의 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트 0.90ml(10.0밀리몰)를 교반시키면서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 용액 A를 0℃에서 교반시키면서 적가하였다. 이것을 실온에서 철야 교반시킨 후, 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올 및 물 수ml중에 용해시켰다. 여기에 묽은 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 5.5로 조절하고, 여과시킨 용액을 동결 건조시켰다. 관련된 순수한 분획물을 물/아세톤(8 : 1)으로 용출시키는 거대 망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체상에서 MPLC-로 정제하고, 동결 건조시켜서 표제 화합물 0.40g을 얻었다. 불순한 분획물을 동일한 조건을 사용하여 2차 MPLC로 정제시켰다. 수득량 : 0.60g
E)(S)-N-[3-[[[(3-아미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘아세트아미드, 트리플루오로 아세테이트 염.
트리풀루오로아세트산 0.50ml(6.5밀리몰)를 함유하는 건조 디메틸포름아미드 13ml중에 용해시킨 (S)-[1-[[[[2-[[[1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-1-(페닐메틸)-2-피리디닐]아세틸]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐 술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르, 일나트륨염 0.90g(1.3밀리몰)의 용액을 목탄 기재 10% 팔라듐 0.15g 존재하에 20분동안 수소첨가 시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 디메틸포름아미드 수 ml로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜서 오일상 잔류물을 얻었고, 이 잔류물을 에틸 아세테이트 수 ml를 첨가해서 교반시켜서 결정화시켰다. 수득량:0.675g, 융점:＞150℃(분해).
이 조 표제 화합물을 건조 에틸 아세테이트 중에서 1시간 동안 간단히 교반시키고, 이어서 여과시킨 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 중에서, 건조시킨 결과 순도가 개선되었다. 수율:80%, 융점:＞165℃(분해).
F) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)아세틸]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐 아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르.
비스트리메틸실릴아세트 아미드 1.1ml(4.45밀리몰)를 건조 에틸 아세테이트 12ml중에 현탁시킨 (S)-N-[3-[[[(3-아미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]-1,4-디히드로-5-히드로시-4-옥소-2-피리딘아세트아미드, 트리풀루오로아세테이트염 0.75g(1.35밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 맑은 용액을 진공중에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 건조 에틸 아세테이트 12ml중에 용해시켰다(용액A).
건조 아세토니트릴 12ml중에 현탁시킨 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]아미노]-4-티아졸 아세트산 0.60g(1.35밀리몰)의 -30℃냉각 현탁액에 트리에틸아민 0.57ml(5.4밀리몰)를 적가하고, 이어서 디페닐클로로포스페이트 0.29ml(1.35밀리몰)를 적가하였다. 이것을 -30℃에서 1시간 동안 계속해서 교반시키고, 0℃에서 1시간 동안 더 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 물(0℃) 수 ml를 첨가해서 교반시켜서 석출시켰다. 침전물을 흡인여과해서 모으고, 냉수로 세척한 후, pH2(묽은 염산 몇 방울을 첨가함)에서 물 중에 현탁시키고, 여과시키고, 물, 메탄올 및 에테르로 계속해서 세척한 후, 진공 중에서 건조시켰다. 수득랑:1.07g, 융점:＞180℃(분해). 이 조 생성물을 더 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
G) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)아세틸]아미노-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소 에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
조[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)아세틸]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르 1.01g(1.17밀리몰)을 트리풀루오로아세트산 10ml중에 용해시킨 아니솔 2.0ml의 -10℃용액에 첨가하였다. 이것을 -10℃에서 20분동안 교반시킨 후, 용매를 +10℃, 진공중에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 수 ml를 첨가해서 교반시키고, 여과시킨 후, 디클로로메탄 수 ml를 첨가해서 1회 더 교반시키고, 흡인여과시켜서 모으고, 헥산으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 이 조생성물 1.06g을 물/아세토니트릴의 수 ml중에 현탁시키고, 이어서, 여기에 1N수산화나트륨을 첨가하여 pH를 6.0으로 조절시킴으로써 용해시켰다. 수용액을 진공 중에서 농축시킨 후, 물로 용출시키는 거대 망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 상에서 크로마토그래픽(MPLC)시켰다. 적당한 분획쿨을 모아서, 동결 건조시켰다. 수득량:0.10g, 융점:＞255℃.
[실시예 15]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[3-(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A) 2-(1-히드록시-1-메톡시)메틸)-5-(페닐메톡시)-4(1H)-피리디논
2-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)4(1H)-피리디논 9.0g과 이산화망간(활성화됨) 26g을 실온에서 메탄을 100ml중에서 철야 교반시켰다. 이때, 생성물의 결정이 생성되었다. 반응 혼합물을 10분 동안 비등시키고, 이어서 Hyflo를 통해서 고온 여과시키고, 필터케이크를 비등하는 메탄올 50ml로 2회 세척한 후, 합한 여액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml를 첨가해서 교반시켰다. 이때 백색 생성물 결정이 형성되었다. 수득량:9.7g, 융점:156℃(분해).
B) 3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-2-프로펜산, 에틸 에스테르
p-톨루엔술폰산 0.5g, 2-(1-히드록시-1-메톡시메틸)-5-(페닐메톡시)-4(1H)-피리디논 6.26g과 카르브에톡시메틸렌 트리페닐포스포란 8.35g을 70℃에서 디옥산 100ml중에서 3시간 동안 교반시켰다. 이때 밝고, 짙은 색의 용액이 형성되었다. 용매를 진공 중에서 증발시켜서, 표제 화합물의 오일상 잔류물 및 산화 트리페닐포스핀을 얻었다. 잔류물을 이소프로판을 30ml중에 용해시키자, 생성물의 결정이 분리되기 시작했다. 이것을 냉장고에서 철야 방치시킨 후, 결정을 여과시키고, 에테르로 세척하고 이소프로판올을 사용하여 재결정시켰다. 수득량:5.72g, 융점:188℃.
C) 3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-2-프로펜산
3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-2-프로펜산 1.5g과 수산화칼륨 0.29g을 50℃에서 에탄올 30ml중에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 100ml중에 용해시키고, 여과시켰다. 여액에 2N 염산율 pH 5.0이 될 때까지 첨가하였다. 이때 표제 화합물의 결정이 용액으로부터 분리되었다. 이들을 여과시키고, 물로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켰다. 수득량:1.14g, 융점:236℃.
D) 3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-N-(2-옥소-10-이미다졸리디닐)-2-프로펜아미드
3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-2-프로펜산 10.85g, N-히드록시벤조트리아졸 1g, N,N-디메틸아미노피리딘 0.01g과 디시클로헥실카르보디이미드 8.24g을 디메틸포름아미드 100ml중에서 30분 동안 교반시켰다. 이것을 0℃로 냉각시킨 후, 여기에 N-아미노이미다졸리디논 4g을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 10시간 동안 계속해서 교반시켰다.
이어서, 생성된 현탁액을 60℃로 가열하고, 여과시켰다. 이것을 디메틸포름아미드 50ml중에 다시 현탁시키고, 60℃로 가열한 후, 다시 여과시켰다. 합한 여액을 40℃(오일진공)에서 증발시켰다. 오일상 잔류물을 중탄산나트륨 2g을 함유하는 물 50ml를 첨가해서 교반시켰다. 이것을 여과시킨 후, 고상물 12.3g을 얻었다. 이 고상물을 디클로로메탄 100ml중에서 p-톨루엔술폰산 8g과 함께 1시간 동안 교반시켰다. 이것을 여과시켜서 백색 고상물 12.98g을 얻었다. 이 물질을 물중에 현탁시켰다. 이것을 물/디메틸포름아미드를 사용하여 재결정시켜서 표제 화합물 8.49g을 얻었다. 융점:271℃.
E) (3S)-[1-[[[[3[[3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-N-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-2-프로펜아미드 3.55g을 에틸 아세테이트 100ml중에 현탁시키고, 여기에 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 6.3g을 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반시킨 후, 맑은 용액을 얻었다. 이어서, 이 용액을 10분 이내에 에틸 아세테이트 50ml중에 용해시킨 3.3g의 냉각 용액(0℃)에 첨가하였다. 이 용액을 철야 교반시킨 후, 용매를 증발시키고, 오일상 잔류물을 이소프로판울 50ml를 첨가해서 1시간 동안 교반시켰따. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 이소프로판올 및 에테르로 세척하였다. 수득량:5.91g.
F) (3S)-3-아미노-N-[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]-1-아제티딘카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트염
(3S)-[1-[[[[3-[[3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르 6.8g을 트리플루오로아세트산/티오 아니솔(3:1) 60ml중에서 실온에서 철야 교반시켰다. 생성된 용액을 그 용적의 1/3이 되도록 증발시킨 후, 여기에 이소프로판울 50ml와 에테르 10ml를 첨가하였다.
그 결과, 백색 침전물로서 (3S)-3-아미노-N-[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]-1-아제티딘카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트염을 얻었다. 이것을 에테르로 수회 세척하고, 건조시켰다. 수득량:4.30g.
G) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[3-(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
(Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]아미노]-4-티아졸아세트산 2.2g과 트리에틸아민 1.5g을 아세토니트릴 150ml중에 용해시켰다. 여기에 디페닐클로로포스페이트 1.4g을 -30℃에서 적가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다.
에틸 아세테이트 100ml중에 현탁시킨 (3S)-3-아미노-N-[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐-1-아제티딘카르복스아미드, 2.0트리풀루오로아세테이트 염 3.3g을 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리풀루오로아세트아미드 6ml로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 -30℃에서 활성화시킨 산에 15분 동안 적가하였따. 이어서, 이것을 -10℃에서 1시간 동안, 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 남은 오일을 pH2(2N인산)에서 빙수를 첨가해서 교반시켰다. 빙수를 기울여 따르고, 잔류물을 빙수로 다시 세척하고, 이어서 테트라히드로푸란 100ml중에 용해시켰다. 용액을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여액을 증발시켰다. 고상물 포말로서 표제 화합물의 디페닐메틸 에스테르 1.81g을 단리시켰다.
이 물질 1.5g을 0℃에서 트리플루오로아세트산/아니솔 30ml중에서 30분 동안 교반시키고, 여기에 에테르 100ml를 첨가한 후, 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염 1.7g을 여과에 의해 단리시켰다. 이것을 물 10ml중에 용해시키고, pH5.5가 될 때까지 중탄산나트륨을 첨가하였다. 여과시킨 용액을, 용출제로서 물을 사용하여 거대 망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 400g상에서 크로마토그래피시켰다. 적당한 분획물은 생성물 0.64g을 함유하였다. 생물학적 자기 묘사법에 의해, 생물학적으로 활성이 있는 소량의 부산물을 얻었다. 이 물질을, 용출제로서 물을 사용하여 Merck Lobar C상에서 2차 컬럼 크로마토그래피시켰다. 적당한 분획물은 표제 화합물 0.17g을 함유하였다.
[실시예 16]
[3S(Z)-2-[[[-1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[3-(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)-1-옥소-2-프로페닐]-1-옥소-2-프로페닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸 프로판산, 이나트륨염
A) 3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐-2-프로펜산, 2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]히드라지드
3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-2-프로펜산 1.36g, N-히드록시벤조트리아졸 0.75g, N,N-디메틸아미노피리딘 0.01g과 디시클로헥실카르보디이미드 1.06g을 0℃에서 디메틸포름아미드 20ml중에서 20분 동안 교반시켰다. 여기에 N-(t-부톡시카르보닐)히드라진 0.66g을 첨가하였다. 이것을 철야 교반시킨 후, 형성된 디시콜로헥실우레아를 여과시키고, 여액을 디메틸포름아미드 10mlfh 세척하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 30ml중에 현탁시킨 후, 여기에 중탄산나트륨 1g을 첨가하고, 교반시킨 후, 표제 화합물을 여과에 의해 단리시켰다. 이것을 디메틸 포름아미드/물을 사용하여 재결정시켜서 백색 결정을 얻었다. 수득량:1.47g. 융점:141℃.
B) 3-[1.4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-2-프로펜산, 히드라지드
3-[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-2-프로펜산, 2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]히드라지드 3.86g을 0°-5℃에서 트리플루오로아세트산 30ml중에서 1.5시간 동안 교반사켰다. 여기에 디에틸에테르 50ml를 첨가한 후, 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염이 석출되었다. 이 염을 물 30ml중에 현탁시키고, 중탄산나트륨 2g을 첨가해서 20분 동안 교반시킨 후, 표제 화합물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜서 베이지색 분말을 얻었다. 수득량:2.75g.
C) (3S)-1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리딘 가르복실산, 2-[[[[2-옥소-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-아제티디닐]카르보닐]아미노]술포닐]히드라지드
3-[1,4-디히드로-4-옥소-5(페닐메톡시)-2-피리디닐]-2-프로펜산, 히드라지드 2.86g을 에틸 아세테이트 50ml중에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 맑은 용액에, 0℃에서 에틸 아세테이트 30ml중에 용해시킨 3.27g의 용액을 10분 이내에 첨가하였다. 이것을 철야 교반시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올 50ml와 산 1방울을 첨가해서 교반시켰다. 표제 화합물을 여과시키고, 이소프로판올 및 에테르로 세척하였다. 수득량:5.42g.
D) (3S)-3-[1,4-디히드로-5-이드록시-4-옥소-2-피리디닐]-2-프로펜산, 2-[[[(3-안미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]히드라지드, 트리플루오로 아세테이트염
(3S)-1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡신)-2-피리딘카르복실산, 2-[[[[2-옥소-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-아제티디닐]카르보닐]아미노]술포닐]히드라지드 5.2g을 실온에서 트리플루오로아세트산/티오아니솔(3:1) 50ml중에서 철야 교반시켰다. 이 맑은 용액에 에테르/이소프로판올(8:2)혼합물 100ml를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하였다. 건조후 수득량:4.01g.
E) [3S(Z)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[3-(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)-1-옥소-2-프로페닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
(Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]아미노]-4-티아졸아세트산 1.5g 과 트리에틸아민 1g을 아세토니트릴 100ml중에 용해시켰다. 여기에 디페닐클로로포스페이트 1g을 -30℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간동안 교반시켰다.
(3S)-3-[1,4-디히드록-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐]-2-프로펜산, 2-[[[(3-아미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]히드라진드, 트리풀루오로아세테이트염 2.0g과 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 5.5ml를 실온에서 에틸 아세테이트 50ml중에서 1시간 동안 교반시켰다. 맑은 용액이 형성되었고, 이 용액을 냉각시킨 후, -30℃에서 활성화된 산에 적가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 1시간, -10℃에서 30분 및 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올 50ml를 첨가해서 교반시켰다. 고상물이 형성되었다. 이 고상물을 여과에 의해 단리시키고, pH2(인산)에서 빙수 100ml를 첨가해서 20분 동안 교반시켰다. 이것을 여과시켜서 표제 혼합물의 디페닐메틸 에스테르를 얻고, 이것을 빙수 50로 3회 세척한 후, 건조시켜서 1.78g을 얻었다. 이 에스테르 1.5g을 0℃에서 트리플루오로아세트산/아니솔(4:1) 50를 첨가해서 30분동안 교반시켰다. 여기서 에테르 150ml를 첨가한 후, 표제 화합물의 유리산의 트리풀루오로아세트산염 1.65g을 여과에 의해 단리시켰다.
이 물질 1g을 물 50ml 중에 현탁시키고, pH를 중탄산나트륨을 첨가해서 6.0으로 조절하였다. 이어서 맑은 용액을 용출제로서 물을 사용하여 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 400g상에서 크로마토그래피시켜서, 표제화합물 413mg을 얻었다. 이 물질 400mg을 용출제로서 사용하여 Merck Lobar C로 재크로마토그래피시켰다. 수득량:160mg.
[실시예 17]
[3S(Z)-2-[[[1-(아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[[2-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]에틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A) N-(4-메톡시벤질)-O-벤질로메남산
물 60mg중의 o-벤질코멘산 10과 4-메톡시벤질아민 10ml를 4시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2N 염산을 첨가하여 pH2로 산성화시켜서 결정 15g을 얻었다. 이것을 디옥산을 사용하여 재결정시켜서 표제 화합물 12.3g을 얻었다. 융점:175℃.
B) 1,4-디히드록-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-5-(페닐메톡시)-N-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2-피리딘카르복스아미드
N-[(4-메톡시페닐)메틸]-o-벤질-코메남산 3.69g, N-히드록시벤조트리아졸 1.50g과 디시클로로헥실카르보디이미드 2.05g을 실온에서 디옥산 50ml중에서 1시간동안 교반시켰다. 이어서, 여기에 디옥산 5ml중에 용해시킨 N-벤질에틸렌디아민 1.35g을 용액을 적가하였다. 이것을 철야 교반시킨 후, 형성된 디시클로헥실우레아를 여과시키고, 여액의 디옥산을 증발시켰다. 잔류물(오일)을 디클로로메탄 50ml중에 용해시키고, 10%중탄산나트륨을 50ml식 2회 사용해서 수출시키고, 물로 세척하였다. 황산 나트륨을 사용하여 디클로로메탄 용액을 건조 및 증발시킨 후, 남아있는 고상물을 에탄올을 사용하여 재결정시켜서 표제 화합물을 결정 34.2g을 얻었다. 융점:112℃.
C) N-(2-아미노에틸)-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스아미드, p-툴루엔술포네이트염
메탄올 100 ml중의 1,4-디히드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-5-(페닐메톡시)-N-[2-[(페닐에틸)아미노]에틸]-2-피리딘카르복스아미드 9.95g과 p-툴루엔술폰산 7.7g을 목탄기재 10% 팔라듐 3g으로 처리하고, 45°-50℃에서 수소가스를 반응 혼합물에 6시간 이상 버블링시켰다. 이어서, 아르곤 기류를 반응 혼합물에 10분 동안 버블링시켰다. 여액을 여과 및 증발시켜서, 표제 화합물의 베이지색 결정을 얻었고, 이 결정을 처음에 냉메탄올 20ml와 이어서 에테르 50ml로 세척하였다. 수득량:10.5g. 융점 271℃.
D) N-(2-아미노에틸)-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스아미드, 이염산염
N-(2-아미노에틸)-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스아미드, p-툴루엔술포네이트염 5.42g을 포름산 50중에 용해시키고, 여기에 포름산/염산가스(2.2당량염산) 7.5ml를 첨가하고, 이어서 에테르 150ml를 첨가하여 백색 결정을 얻었다. 이 결정을 여과에 의해 단리시키고, 에테르 200ml로 세척하여 표제화합물 2.60g을 얻었다. 융점:287℃.
E) (3S)-[1-[[[[[2-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]에틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
에틸 아세테이트 50ml중에 현탁시킨 (S)-3[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 4.38g 의 현탁액에 클로로술포닐 이소시아네이트 2.83g을 실온에서 첨가하였다. 이것을 30분 동안 교반시킨 후, 맑은 용액을 얻었다.
아세토니트릴 50ml중의 N-(2-아미노에틸)-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스아미드, 이염산염 5.40g을 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드24g(6당량)과 함께 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시켰다. 남아있는 잔류물에 에틸아세테이트 500ml를 첨가했다.
위에서 제조한 용액을 0℃로 냉각시키고, 교반시키면서 두번째 용액을 첫번째 용액에 첨가하였다. 이 용액을 철야 교반시킨 후, 여기에 이소프로판을 200ml를 0℃에서 교반하에 첨가하여, 표제 화합물을 베이지색 결정 형태로 얻었다. 수득량 8.77g. 융점 145℃.
F) (3s)-N-[[[[(3-아미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]아미노]에틸]-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스아미드, 2.0 트리플루오로아세테이트염
(3S)-[1-[[[[[2-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]에틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르 2g을 0℃에서 티오아니솔 20ml 및 트리플루오로아세트산 40ml중에서, 12시간 동안 교반시켰다. 여기에 에테르 100ml를 첨가한 후, 표제 화합물의 백색 결정(미세)을 여과에 의해 단리시켰다. 이것을 이소프로판올 50ml 및 에테르 100ml로 세척하여 표제 화합물 2.12g을 얻었다. 융점 : 136℃(분해).
G) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]에틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-2-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르
(Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]이미노]-4-티아졸아세트산 4.40g과 트리에틸아민 3g을 아세토니트릴 150ml중에 용해시켰다. 여기에 디페닐클로로포스페이트 2.8g을-30℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간동안 교반시켰다.
(3S)-N-[[[[(3-아미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]아미노]에틸]-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스아미드, 2.0 트리플루오로아세테이트염 6.13g과 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 17g을 에틸 아세테이트 100ml중에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 맑은 용액의 용매를 진공 중에서 증류시키고, 남아있는 오일을 30℃에서 2시간 동안 증발시켰다. (오일진공＜0.01mm). 잔류물을 에틸아세테이트 100ml중에 다시 용해시킨 후, -30℃에서 활성화된 산에 30분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 1시간, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 남아있는 오일상 잔류물을 pH 3(2N 인산)에서 빙수를 첨가해서 교반시켰다. 빙수를 기열여 따라내고, 잔류물을 빙수로 세척하고, 건조시켰다. 수득량 : 베이지색 결정 7.8g.
H) [3S(Z)-2-[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]에틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노-옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[2--[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]에틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르 3g을 트리플루오로 아세트산/아니솔 30ml 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이것을 에테르로 석출시킨 후, 유리산의 트리플루오로아세트산염을 단리시켰다. 이 물질 7.9g을 물 20ml중에 현탁시키고, 여기에 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 6.0으로 조절하였다. 이 현탁액을 1.5시간동안 교반시킨 후, 현탁액을 여과시키고, 용액을 용출제로서 물을 사용하여 거대 망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 상에서 크로마토그래피시켜서 0.24g을 얻었다. 이 물질을 Merch Lobar C컬럼으로 다시 크로마토그래피시켰다. 수득량 : 0.078g, 융점 : 275℃(분해).
[실시예 18]
[2S[2α, 3β(Z)]]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-메틸-4-옥소-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A) (2S-트란스)-[1-[[[[3-[[[(1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-메틸-4-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
(3S-트란스)-(4-메틸-2-옥소-3-아제티디닐)카르밤산, 페닐메틸 에스테르 2.35g과 클로로술포닐 이소시아네이트 1.41g을 0°-5℃에서 에틸 아세테이트 50ml중에서 1시간 동안 교반시켰다. 맑은 용액이 얻어졌다(용액 A). 3.28g과 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 6g을 40℃에서 에틸아세테이트 50ml중에서 1시간 동안 교반시켰다(용액 B).
냉각(0℃)시킨 용액 A에 30분 교반시키는 도중에 용액 B를 첨가하였다. 이것을 철야 계속해서 교반시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물(오일상)을 이소프로판올 50ml와 아세트산 1방울을 첨가해서 교반시켰다. 그 결과 표제 화합물을 베이지색 침전물로서 얻었다. 4.3g. 융점 : 163℃(분해).
B) (2S-트란스)-N-[3-[[[(3-아미노-2-메틸-4-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘 카르복스아미드, 디-p-톨루엔술포네이트
디메틸포름아미드 50ml중의 (2S-트란스)-[1-[[[[3-[[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]아미오]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-메틸-4-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르 5.9g과 수화 p-톨루엔술폰산 3.8g과 목탄 기재 10% 팔라듐 2.5g을 실온에서 1시간 동안 수소첨가 시켰다. 이것을 Hyflo을 통하여 여과시킨 후, 디메틸포름아미드를 진공중에서 증류시켰다. 오일상 잔류물을 디클로로메탄 100ml를 첨가해서 교반시켰다. 그 결과, 표제 화합물 5.8g을 백색 결정상 물질로서 즉시 형성되었다.
C) [2S[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-메틸-4-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리텐]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
(Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]아미노]-4-티아졸아세트산 4.40g과 트리에틸아민 3.0g을 아세토니트릴 150ml중에 용해시켰다. 여기에 디페닐를로로포스페이트 2.8g을 -30℃에서 적가한 후, 1시간 동안 교반시켰다.
(2S-트란스)-N-[3-[[[(3-아미노-2-메틸-4-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘 카르복스아미드, 디-p-톨루엔술포네이트 6.90g과 트리에틸아민 2.02g을 -20℃에서 디메틸포름아미드 50ml중에서 5분동안 교반시켰다.
위에서 제조한 현탁액과 용액을 -30℃에서 합하여 -30℃에서 1시간 동안, -10℃에서 1시간 동안, 0°-10℃에서 철야 교반시켰다. 이어서 용매를 진공 중에서 증류시키고, 잔류물을 pH 3(인산)에서 빙수 100ml를 첨가해서 교반시켰다. 표제 화합물의 디페닐메틸 에스테르를 여과시키고, 물로 세척하였다. 수득량 : 베이지색 분말 6.13g.
에스테르 2g을 0℃에서 트리플루오로아세트산/아니솔(4 : 1)30ml 중에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에 에테르 100ml를 첨가하여 유리산의 트리프루오로아세트산염을 석출시켰다. 이것을 물 10ml 중에 현탁시키고, pH를 6.0로 조절하였다. 이것을 여과시킨 후, 여액을 용출제로서 물을 사용하여 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 컬럼에 통과시켰다. 수득량 :0.48g.
이것을 용출제로서 물을 사용하여 Merck Lobar C상에서 2차 컬럼 크로마토그래피시킨 결과, 표제 화합물 0.17g을 얻었다.
[실시예 19]
[3S(Z)-2-아미노-N-[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]2]옥소-3-아제티디닐-α-(메톡시아미노)-4-티아졸아세트아미드, 일칼륨염
(Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아 세트산 0.06g(0.003몰)의 현탁액에 트리부틸아민 2.14ml(0.009몰)을 실온에서 첨가하였다. 이 현탁액을 -30℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 디페닐클로로포스페이트 0.66ml(0.003몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반시켰다 (혼합물 A).
에틸 아세테이트 20ml중에 현탁시킨 1.62g(0.03몰)의 현탁액에 비스-트리메틸실릴아세트아미드 2.6ml를 실온에서 첨가하여 갈색, 맑은 용액을 얻고, 이 용액을 실온에서 1시간동안 교반사킨 후, 이어서 0℃로 냉각시켰다(용액 B).
용액 B를 혼합물 A에 교반시키면서 적가하는 한편 온도를 -30℃에서 약 10분동안 유지하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 1시간동안, 0℃에서 1.5시간 동안 더 교반시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류 시럽을 아세톤 50ml중에 용해시켰다. 이 용액에 1M 에틸헥산 칼륨 6ml를 첨가하여 조 생성물 3.0g을 석출시켰다. 에테르를 여액에 첨가하여 조 물질 0.2g을 더 얻었다. 이 조 물질을 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 상에서 크로마토그래피시켜서 표제 화합물 1.85g을 얻었다.
[실시예 20]
[3S(Z)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산
[3S(Z)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염, 2.2g(실시예1 참조)을 아세톤/물(1 : 1) 20ml 중에서 용해시킨 후, 2N 염산을 첨가해서 pH를 2로 조절하였다. 이것을 거대망상 스티렌-디비닐 벤젠 공중합체를 사용하여 크로마토그래피시켜서 표제 화합물 0.7g을 얻었다.
[실시예 21]
[3S(Z)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-N-히드록시-2-메틸프로판산아미드, 일나트륨염
(Z)-2-아미노-α-[[1,1-디페닐-2-옥소-2-[(트리페닐메톡시)아미노]에톡시]이미노]-4-티아졸아세트산 4.72g과 아세토니트릴 65ml중에 현탁시키고, 여기에 트리에틸아민 3.71ml를 -30℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 여기에 디페닐클로로포스페이트 1.97ml를 적가하였다. 이어서 90분 동안 계속해서 교반시켰다(용액 A).
(3S)-3-아미노-N-[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]술포닐]-2-옥소-3-아제티딘카르복스아미드 8.9ml를 아세토니트릴 70ml를 중에 현탁시키고, 여기에 비스-트리메틸실릴 아세트아미드 7.7ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 1시간, 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 맑은 용액이 형성되었다. 용매와 생성된 트리플루오로아세트산 트리메틸실릴 에스테르를 진공 중에서 증발시킨 후, 남은 오일을 에틸아세테이트 70ml중에 용해시켰다(용액 B).
이어서, 용액 A를 -20℃에서 교반시킨 용액 B에 30분에 걸쳐서 적사하였다. 이 용액을 -10℃에서 1.5시간, 0℃에서 1시간 동안 계속해서 교반시켜서 반응을 완결시켰다.
이어서, 용매를 진공 중에서 증류시키고, 오일상 잔류물을 빙수 300ML와 함께 교반시키고, 여기에 인산(10%)을 첨가해서 pH를 4.0으로 조절했다. 이어서, 생성된 고상물을 여과시키고, 물로 세척한 후, 진공중에서 철야 건조시켰다. 수득량 : 조 생성물 9g.
조성생물 45g을 포름산(98%) 45ml와 디클로로메난 4.5ml를 첨가해서 0℃에서 1시간동안 교반시켰다. 이것을 디에틸에테르를 사용해서 석출시켜서 표제 화합물 2.3g을 얻었다.
[실시예 22]
[3S(Z)]-2-[[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]0-2-옥소 에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A) 2[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-이미다졸리디논
1-아미노-2-이미다졸리디논 26g(0.257몰)을 물 200ml중에 용해시켰다. 이 용액을 에틸아세테이트 200ml를 사용해서 층분리시키고, 이 혼합물에 클로로포름산, 벤질에스테르 43.8g(0.257몰)을 교반시키면서 혼합물에 적가하고, 한편으로 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하여 pH를 8.5-9로 유지시켰다. 이것을 실온에서 철야 교반시킨 후, 표제화합물을 여과시키고, 처음에 물로, 이어서 에틸아세테이트로 세척하였다. 수득량 : 46.7g, 융점 : 140°-144℃
B) 1-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-(클로로카르보닐)-2-이미다졸리디논
디클로로메탄 1ℓ중에 현탁시킨 2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-이미다졸리디논 69.9g(0.297몰)의 현탁액에 디클로로메탄 200ml중에 용해시킨 포스겐 35g의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켜 맑은 용액을 생성하였다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 남은 시럽을 에테르로 처리하였다. 수득량 : 76.0g, 융점 : 102°-105℃.
C) 3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리딘 카르복실산, 2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]하드라지드
1-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-(클로로카르보닐)-2-이미다졸리디논 76g(0.255몰)을 실온에서 에틸아세테이트 1.5ℓ에 첨가하였다. 이것을 0°-5℃로 냉각시칸 후, 여기에 에틸아세테이트 150ml중에 용해시킨 N-(t-부톡시카르보닐)히드라지드 39.6g(0.9몰)과 트리에틸아민 41.8ml(0.3몰)의 용액을 30분 이내에 적가하였다. 이 혼합물을 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 건조시킨 후, 물 800ml을 첨가해서 교반시켜서 트리에틸아민 염산염을 제거한 다음, 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수득량 : 71.2g, 융점 : 195°-198℃
D) 2-[[3-[[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]히드라진카르복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르
3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디딘 카르복실산, 2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]히드라지드 31.5g(0.08몰)을 디메틸포름아미드 400ml중에 용해시키고, 여기에 목탄 기재 10% 팔라듐 16g을 참가한 후, 교반시킨 반응혼합물에 수소 가스를 통과시켰다. 1시간 후, 촉매를 여과시켰다. 여액에 0-벤진코메남산 19.62g(0.08몰), 디메틸아미노피리딘 0,48g과 N-히드록시 벤조트리아졸 0.64g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 디시클로헥실 카르보디이미드 18.13g(0.088몰)의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 철야 교반시켰다. 침전물(디시클로헥실우레아)을 여과시키고, 여액을 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 물로 처리하고, 여기에 중탄산나트륨을 첨가해서 pH를 7.5로 조절하였다. 침전물을 여과시켜서 표제화합물 36g을 얻었다.
E) 3-[[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]아미노-2-옥소-1-이미다졸리딘카르복실산, 히드라지드
2-[[3-[[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]히드라진 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 36g을 -10℃에서 교반시키면서 트리플루오로아세트산 300ml에 첨가하였다. 이 혼합물 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 트리플루오로아세트산을 진공중에서 제거한 후, 잔류물을 에테르로 처리하여 표제화합믈의 트리플루오로아세테이트염 41g을 얻었다. 이 트리플루오로아세테이트염을 냉각시키면서 물중에 현탁시키고, 2N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. 침전물을 여과하여 표제화합물 21.9g을 얻었다.
F) 3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노-2-옥소-1-이미다졸리딘카르복실산, 히드라지드
3-[[[1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-2-피리디닐]카르보닐]아미노-2-옥소-1-이미다졸리딘카르복실산, 히드라지드 21.9g을 아세토니트릴 250ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 비스-트리메틸실릴 아세트아미드 75ml를 첨가하고, 이 혼합물을 교반시켜서 용액을 생성하였다.
이 용액에 목탄 기재 10% 팔라듐 10g을 첨가한 후, 격결히 교반시킨 혼합물에 수소 가스를 통과시켰다. 1시간 후, 완전히 탈벤질화되었다. 이것을 여과시킨 후, 여기에 메탄올 15ml와 아세트산 10방울을 첨가하여 표제화합물을 석출시켰다. 수득량 : 10.8g, 이 조 물질에 에탄올 150ml를 첨가하여 교반시켜서 표제화합물 8.8g을 얻었다. 융점 : ＜205℃(분해)
G) (S)-[1-[[[2-[[3-[[1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-이미다졸리디닐]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르
조 3-[[1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-이미다졸리딘카르복실산, 히드라지드 5.9g(0.02몰)의 현탁액에 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 14.9ml(0.08몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 교반시켜서 용액을 생성하였다(용액 A).
에틸아세테이트 160ml중에 현탁시킨 (S)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 4.4g(0.02몰)의 현탁액에 클로로술포닐 이소시아네이트 1.7ml를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반시켰다(용액 B).
용액 A를 빙냉시키면서 용액 B에 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물에 트리에틸아민 2.8ml(0.02몰)를 첨가하고, 이어서 실온에서 철야 교반시켰다. 여기에 트리에틸아민 2.8ml(0.2몰)을 더 첨가하고, 이어서 빙수를 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 완전히 교반시킨 후, 층이 분리되었다. 수용액상을 pH3으로 산성화시킨 후, 침전물을 여과에 의해 단리시켰다.
수득량 : 조 표제화합물 5.3g.
조 물질을 아세톤/물 중에 용해시키고, 여기에 2N 수산화나트륨을 첨가하여 용액의 pH를 6.5로 조절하였다. 아세톤을 진공중에서 제거시킨 후, 수용액을 여과시키고 동결건조 시켜서 조 표제화합물의 나트륨염 5.5g을 얻었다. 이 조 나트륨염을 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체상에서 크로마토그래피시켜서 정제된 물질 0.64g을 얻었다. 이것을 물 중에 용해시키고, 2N 염산을 사용해서 산성화 시켜서 표제화합물을 석출시켰다.
수득량 : 0.5g.
H) (S)-N-[3-[[2-[[[3-아미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]히드라지노]카르보닐]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스아미드
(S)-[1-[[[[2-[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]카르밤산, 페닐메틸 에스테르 0.5g을 티오아니솔 0.5ml와 트리플루오로아세트산 2ml의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합울을 실온에서 철야 교반시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 처리하여 표제화합물을 정량적인 수득량으로 얻었다.
I) [3S(Z)]-2-[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[[1-[[[[2-[[3-[[1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르
아세토니트릴 10ml중에 용해시킨 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]아미노]-4-티아졸 아세트산 0.35g(0.0008몰)의 용액에 트리에틸아민 0.34ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 여기에 디페닐 클로로포스페이트 0.17ml를 첨가하였다. 이 반응혼합물을 -30℃에서 1시간동안 교반시켰다(용액 A).
에틸아세테이트 6ml중에 현탁시킨 (S)-N-[3-[[2-[[[3-아미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]히드라지노]카르보닐]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복스아미드 0.008몰의 현탁액에 비스-트리메틸실릴아세트아미드 0.7ml를 첨가하였다(용액 B).
용액 B를 -30℃에서 용액 A에 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 2시간, 0℃에서 1시간동안 교반시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리한 후, 조 표제화합물 0.7g을 얻었다. 융점 155℃(분해).
J) [3S(Z)]-2-[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[[1-[[[[2-[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
아니솔 1ml중에 현탁시킨 [3S(Z)]-2-[[[1-[2-아미노-4-티아졸릴]-2-[[1-[[[[2-[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르 0.7g(0.00077몰)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 6ml를 -10℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 방치하였다. 여기에 에테르를 -10℃에서 첨가하여 출발물질의 유리산의 트리플루오로아세테이트 0.5g을 석출시켰다.
침저물을 냉각시키면서 물 중에 현탁시키고, 2N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 5.5로 조절하였다. 이것을 동결건조시킨 결과 조 물질 0.55g을 얻었다. 조 물질을 어개망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 정제된 표제화합물 0.1g을 얻었다.
[실시예 23]
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]-2-메틸히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
A) 1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-2-피리딘 카르복실산, 1-메틸히드라지드
N,O-디벤젤코메나밀 클로라이드 0.15몰을 빙냉시키면서 디클로로메탄 150ml중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 메틸히드라진 26.2ml(0.5몰)을 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 150ml를 참가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 혼탁한 용액을 진공 중에서 증발시키고, 물 300ml로 처리하였다. 얻은 고상 물질을 여과시키고, 건조시켜서 조 물질을 26.3g을 얻었다. 이 조물질을 물을 사용해서 재결정시킨 결과, 순수한 표제화합물 12.7g을 얻었다. 융점 : 138°-142℃.
B) (S)-1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-2-피리딘카르복실산, 1-메틸-2-[[[[2-옥소-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-1-아제티디닐]카르보닐]아미노]술포닐]히드라지드
1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-2-피리딘카르복실산, 1-메틸히드라지드 1.82g(0.005몰)을 에틸아세테이트 20ml중에 현탁시켰다. 여기에 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 총 1.85ml(0.01몰)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간동안 교반시켰다(현탁액 A).
(S)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 1.1g(0.005몰)을 실온에서 에틸아세테이트 40ml중에 현탁시키고, 여기에 클로로술포닐 아소시아네이트 0.5ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켜서 용액을 형성하였다(용액 B).
용액 B에 트리에틸아민 1.2ml를 첨가하고(빙냉시키면서), 이어서 디클로로메탄 20ml와 현탁액 A를 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 철야 교반시켰다. 약간 혼탁한 용액에 디클로로메탄 30ml와 물 20ml를 첨가하고, 이 혼삽물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다.
수용액상의 pH는 6.5-7이었다. 여기에 에틸아세테이트 60ml를 첨가하고, 유기층을 분리시킨 후 수용액상을 디클로로메탄/에틸아세테이트(1:3)의 혼합물로 2회 세척였다. 혼합 유기상을 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시킨 후, 시럽 4.5g을 얻었으며, 이것을 일주일 이상 방치시켜서 결정화시켰다. 이것을 에테르로 처리한 후, 조 표제화합물 2.6g을 얻었다.
C) 1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복실산, 2-[[[(3-아미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]-1-메틸히드라지드, 트리플루오로아세테이트염.
디메틸포름아미드 60ml 중에 용해시킨 (S)-1,4-디히드로-4-옥소-5-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-2-피리딘카르복실산, 2g의 용액에, 트리플루오로아세트산 1.1ml를 첨가하고, 이어서 목탄 기재 10% 팔라듐 1g을 첨가하였다. 이것을 질소로 관류시킨 후, 수소 가스를 교반시키면서 60분동안 용액에 통과시키고, 촉매를 여과해서 제거시킨 후, 여액을 진공중에서 응발시키고, 잔류물을 에테르로 처리하여 조 표제화합물 1.1g을 얻었다. 수율 : 86.6%
D) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]-2-메틸히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르
아세토이트릴 30ml 중에 현탁시킨 (Z)-2-아미노-α-[[2-9디페닐메톡시)-11,-디메틸-2-옥소에톡시]아미노]-4-티아졸라세트산 0.88g(0.002몰)의 현탁액에 트리에틸아민 0.7ml(0.005몰)를 첨가하고, 이어서 -30℃에서 디페닐 플로로포스페이트 0.44ml(0.002몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 1시간동안 교반시켰다(용액 A).
에틸아세테이트 30ml 중에 현탁시킨 1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리딘카르복실산, 2-[[[(3-아미노-2-옥소-1-아제티디닐)카르보닐]아미노]술포닐]-1-메틸히드라지드, 트리플루오로아세테이트염 1.2g(0.002몰)의 현탁액에, 비스-트리메틸실릴아세트아미드 2ml(약 0.008몰)을 실온에서 첨가하고, 30분 후 투명한 용액이 형성되었다(용액 B).
-30℃에서 용액 B를 용액 A에 적가하였다(약 10분). 온도를 -10℃에서 1시간 및 0℃에서 또 1시간동안 유지시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 여과 및 건조후, 조 표제화합물 2.4g을 얻었다.
E) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]-2-메틸히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 이나트륨염
-10℃에서, 조[3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]-2-메틸히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르 2.4g을 트리플루오로아세트산 20ml와 아니솔 4ml의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반시키고, -10℃에서 에테르를 첨가하여 반응생성물을 석출시켰다. 수득량 : 표제화합물의 조 트리플루오로아세테이트 1.12g.
조 물질을 아세톤-물 중에 현탁시킨 현탁액에 2N 수산화나트륨을 첨가하고, 동결 건조시켜서, 이 조 물질을 나트륨염으로 전환시켰다. 나트륨염을 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체 상에서 크로마토그래피시켜서 정제하였다(물로 용출시킴). 수득량 : 0.25g.
[실시예 24]
(3S)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산
A) 2-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)-4H-피란-4-온
메탄올 400ml중에 현탁시킨 5-히드록시-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온 56.8g(0.4몰)의 현탁액을 가온시킨 메탄올 200ml중에서 수산화나트륨 16g(0.4몰)으로 처리하고, 이어서 염화벤질 50.6g(46ml, 0.4몰)으로 처리하였다. 이 혼합물을 3.5시간 동안 환류온도까지 가렬시키고, 냉각시킨 후, 물 1ℓ중에 부었다. 생성된 고상물을 여과시키고, 물 약 1.5ℓ, 에탄올 200ml 및 헥산 400ml로 세척하였다. 이것을 고 진공하에 건조시킨 후, 생성물의 중량은 55.7g이었다.
B) 1,4-디히드로-2-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)-4-피리디논
2-히드록시메틸-5-(페닐메톡시)-4H-피란-4-온 9.65g(41.59밀리몰), 진한 암모니아 95ml와 에탄올 20ml의 혼합물을 환류온도에서 철야 가열시켰다. 여기에 수산화암모늄 75ml를 더 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후, 냉각시켰다. 생성된 갈색 고상물을 여과시키고, 세척액이 중성이 될 때까지 세척하였다. 조 생성물을 에탄올 중에 현탁시키고, 여과시킨 후, 에탄올 및 헥산으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 표제 화합물의 수득량은 7.61g이었다.
C) 1-(클로로메틸)-1,4-디히드로-5-(페닐메톡시)-4-피리디논, 염산염
클로로포름 15ml중에 현탁시킨 1,4-디히드로-2-(히드록시메틸)-5-(페닐메톡시)-4-피리디논 3g(12.99밀리몰)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 0℃로 냉각시키고, 염화티오닐 6.1ml(83.62밀리몰)로 처리하였다. 수분 이내에 균일한 용액을 얻었다. 이 용액을 5분 동안 더 교반시킨 후, 크림색의 고상물이 석출되었다. 냉각 욕조를 제거하고, 혼합물을 환류온도에서 45분 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 백색의 현탁시킨 물질을 여과시킨 후, 클로로포름 및 헥산으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 표제 화합물의 수득량은 3.65g이었다.
D) 2-(아지도메틸)-1,4-디히드로-5-(페녹시메틸)-4-피리디논
디메틸포름아미드 70ml중의 1-(클로로메틸)-1,4-디히드로-5-(페닐메톡시)-4-피리디논, 염산염 3.59g(12.54밀리몰), 아지드화나트륨 4.08g(62.7밀리몰)과 디이소프로필에틸아민 2.19ml(12.54밀리몰)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 3.5일 동안 교반시켰다. 여기에 아지드화나트륨 4.08g을 더 첨가하고, 이 혼합물을 45°-50℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응 물을 냉각시킨 후, 물 500ml에 부어서, 불용성 백색 고삼물을 얻었다. 상징액의 pH를 묽은 염산을 첨가하여 8.5에서 7.5로 낮추고, 백색 고상물을 여과시켰다. 이것을 물, 아세톤 및 헥산으로 세척한 후, 고상물을 진공 중에서 건조시켰다. 표제 혼합물의 수득량은 2.18g이었다.
E) 2-(아미노메틸)-4-옥소-5-(페닐메톡시)피리딘
디메틸포름아미드 100ml중에 현탁시킨 2-(아지도메틸)-1,4-디히드로-5-(페녹시메틸)-4-피리디논 2.030g(7.93밀리몰)과 산화백금 200mg의 현탁액을 수소 1기압하에서 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과해서 제거하고, 용액을 진공 중에서 농축시켜서 회색 분말로서 표제 화합물 1.5g을 얻었다.
F) (3S)-1-[[[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-[[페닐메톡시)카르보닐]아미노]아제티딘
에틸 아세테이트 60ml중에 현탁시킨 2-(아미노메틸)-4-옥소-4-(페닐메톡시)피리딘 2.330g(10.13밀리몰)의 교반 현탁액에 N-메틸-N-(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 3.76ml(20.26밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 이와 동시에, 에틸 아세테이트 60ml중에 현탁시킨 (S)-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2-아제티디논 2.228g(10.13밀리몰)의 교반 현탁액에 클로로술포닐 이소시아네이트 882㎕(10.12밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 4.23ml(30.39밀리몰)로 처리하고, 이어서 상기 실릴화-2-(아미노메틸)-4-옥소-5-(페닐메톡시)피리딘의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다.
혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴-물(40-60)중에 용해시킨 후, pH를 2.9로 낮추고, 그 후에 진한 오일이 분리되었다. 이 오일을 5℃로 냉각시킨 후, 오일이 응고 되었다. 고상물을 분리시키고, 물로 4회 세척한 후 진공 중에서 건조시켜서 조 표제 화합물 3.4g을 얻었다. 이 조 물질을 디메틸포름아미드 최소 용적 중에 용해시키고, 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체의 컬럼(1ℓ)상에 충전시켰다. 이 컬럼을 단계적인 아세톤-물 구배로 용출시켰다. 목적 물질은 약 65% 아세톤으로 용출되었다. 관련된 분획물을 합하고, 동결 건조시켜서 표제 화합물 2.69g을 얻었다.
G) (3S)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 16ml중의 (3S)-1-[[[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]아제티딘 912mg(1.64밀리몰), p-톨루엔술폰산 일수화물 625mg(3.28밀리몰)과 목탄 기재 10% 팔라듐 190mg을 수소 1기압하에서 수소3.28밀리몰(73ml)이 소비될 때까지 약 3시간 동안 교반시켰다.
디메틸포름아미드 16ml중에 용해시킨 (Z)-2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-1,1-디메틸-2-옥소에톡시]아미노]-4-티아졸아세트산 846mg(1.804밀리몰)의 교반 용액에 디페닐클로로포스페이트 374ℓ(1.804밀리몰)를 -20℃에서 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 450㎕(3.28밀리몰)를 첨가하였다. 이 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여기에 상기의 가수소분해시킨 화합물의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 5℃에서 철야 교반시켰다. 촉매를 여과해서 제거하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거한 후 생성된 오일을 아세톤-물(75-25)(pH 5.2)의 최소 용적 중에 용해시키고, 이 용액을 아세톤-물(35-65)중에 현탁시킨 Dowex 50×2 -400(K+) 20ml의 교반 현탁액에 적가 하였다. 40분 후, 혼합물을 여과시키고, 여액을 동결 건조시켜서 고상물 2.1g을 얻었다. 고상물을 아세토니트릴 -물(40-60)(pH 5.6)의 최소량 중에 용해시키고, 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체의 컬럼(800ml)사에 충전시키고, 단계적인 아세토니트릴-물 구배로 용출시켰다. 목적 물질은 약 30% 아세토니트릴로 용출되었다. 관련된 분획물을 합하고, 동결 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
H) (3S)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산
트리플루오르아세트산 4.7ml를 0℃에서 디클로로메탄 3ml와 아니솔 0.3ml중에 현탁시킨 (3S)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐메틸 에스테르 131mg(0.113밀리몰)의 교반 현탁액에 적가하였다. 이것을 5℃에서 45분 동안 교반시킨 후, 여기에 톨루엔 2ml를 첨가하고, 위합성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 생성된 오일을 헥산(4ml×3회)으로 세척하고, 에테르 10ml로 처리하여 고상물을 얻었다. 이 고상물을 에테르 10ml로 1회 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 상기 반응 및 처리를 (3S)-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산, 디페닐 에스테르 0.166밀리몰에 대해서도 반복하였다. 조 고상물을 합하고, 아세토니트릴-물(40-60)(pH 2.5) 2ml중에 용해시킨 후, 아세토니트릴-물 구배를 사용하여 거대망상 스티렌-디비닐벤젠 공중합체의 컬럼(200ml)상에서 크로마토그래피시켰다. 목적 물질은 아세토니트릴-물(20-80)에서 용출되었다. 관련된 분획물을 합하고, 동결 건조시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물 102mg을 얻었다. 융점 : 180℃(분해).

Claims (9)

  1. 항세균 활성을 갖는 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염
    Figure kpo00235
    식중, R은
    Figure kpo00236
    R1은 카르복실산기, N-히드록시아미드기, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C5알킬기, 또는
    Figure kpo00237
    기이고, R2및 R3은 각각 수소 또는 메틸기이다.
  2. 제1항에 있어서, R2및 R3이 각각 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-아미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-아미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)메틸]아미노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 [3S(Z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[[2-(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]카르보닐]하드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 [3S[3α(Z),4α]]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[2-[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]히드라지노]술포닐]아미노]카르보닐]-4-메틸-2-옥소-3-아제티디닐)아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]-2-메틸프로판산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 [3S(Z)]-1-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[1-[[[[3-[[(1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-2-피리디닐)카르보닐]아미노]-2-옥소-1-아미다졸리디닐]술포닐]아미노]카르보닐]-2-옥소-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]시클로펜탄카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
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