JP2005515211A - D−プロリンに対するプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
〔式中、R1及びR2は互いに独立して、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、−OCH(CH3)OC(O)−低級アルキル又は−OCH2C(O)N(R3)(R4)を示し、但し、R1又はR2のうち1つだけは、ヒドロキシであってもよく;
R3及びR4は互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル又はシクロアルキルを示し;又は
R1及びR2はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、連結基Xを形成し、ここで
Xは、−O(CH2)nCH=CH(CH2)nO−又は−O(CH2)mO−であり;
nは1、2又は3であり;そして
mは4〜8である新規なD−プロリン、ならびに前記化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
−非虚血性心臓疾患の顕著な原因として
−腎不全における長期間の血液透析の合併症として
−モノクローナル免疫グロブリン血症の合併症として
−慢性炎症性障害から
−慢性感染から
−又は特定の型の癌から
のアミロイドーシスである。
1.種々の生物学的障壁を介するバイオアベイラビリティ及び通過を高めること
2.薬学的効果の持続時間を増やすこと
3.部位特異性を高めること
4.毒性及び副作用を下げること
5.官能特性の向上、及び
6.安定性及び溶解性の向上
が必要とされる。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチルエステル、
(R)−1−[6−[(R)−2−アリルカルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸アリルカルバモイルメチルエステル、
(R)−1−{6−[(R)−2−(イソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸イソプロピルカルバモイル−メチルエステル、
(R)−1−{6−[(R)−2−(tert−ブチルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルカルバモイル−メチルエステル、
(R)−1−{6−[(R)−2−(シクロプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸シクロプロピルカルバモイル−メチルエステル、
(R)−1−{6−{(R)−2−(ジメチルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−l−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸ジメチルカルバモイル−メチルエステル又は
(R)−1−{6−[(R)−2−(ジエチルカルバモイル−−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル}−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸ジエチルカルバモイル−メチルエステル
(R)−1−{6−[(R)−2−メトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル、
(R)−1−{6−[(R)−2−エトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル又は
(R)−1−{6−オキソ−6−[(R)−2−プロポキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸プロピルエステル
(12R,21R)−14,19−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[19.3.0.0 8,12]テトラコサ−16−エン−2,7,13,20−テトラオン、
(12R,23R)−14,21−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[21.3.0.0 8,12]ヘキサコサ−17−エン−2,7,13,22−テトラオン又は
(12R,25R)−14,23−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[23.3.0.0 8,12]オクタコサ−18−エン−2,7,13,24−テトラオン
(12R,21R)−14,19−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[19.3.0.0 8,12]テトラコサン−2,7,13,20−テトラオン、
(12R,23R)−14,21−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[21.3.0.0 8,12]ヘキサコサン−2,7,13,22−テトラオン又は
(12R,25R)−14,23−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[23.3.0.0 8,12]オクタコサン−2,7,13,24−テトラオン
で原子核に結合するものとして示される場合、実線は置換基がβ配置であること、すなわち、分子平面よりも上にあることを示す。破線
は、置換基がα配置であることを示す。
Y−R5 III
〔式中、Yはハロゲン原子、好ましくは塩素原子であり、R5は低級アルキル、低級アルケニル、ベンジル、−CH(CH3)OC(O)−低級アルキル又は−CH2C(O)N(R3)(R4)であり、R3及びR4は上述のとおりである〕
の化合物を用いてエステル化することによって調製可能である。
血液及び血漿サンプル中のプロドラッグの安定性
異なる種由来の血漿及び血液サンプルに、DMSO中の当モル量(10μM)のプロドラッグ及び親薬物を混合し、37℃で異なる時間間隔(60分まで)インキュベートした。アセトニトリルを用いてタンパク質を析出させることによって反応を停止させ、遠心分離にかけた(20分、1800g、10℃)。上清を迅速に分析にかけた。
作業中のプロドラッグの分解を避けるために、ラット及びヒト肝臓ミクロソームのインキュベーションを、CTC PALオートサンプラー中で、オンラインで行った。インキュベーション混合物は、肝臓ミクロソーム(ラット1.0mg prot/mL又はヒト2.0mg prot/mL)、プロドラッグ10μM、MgCl2(3.3mM)からなり、NADPH再生システムは、リン酸カリウムバッファー100mM、pH7.4の全量1.0mL中の、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、NADPH及びグルコース−6−ホスフェート(1mMのNADPHと等価)からなる。37℃でNADPH再生システムを添加することによって、反応を開始した。1、5、9、13、17、21、25、及び29分で、脱気装置を備える4つ1組みのHP 1100ポンプ及びPE−Sciex API−2000MS/MSスペクトルメーターからなるHPLC−MS/MSシステム上で、5μLアリコートを直接分析した。分析カラムは、Waters Symmetry Shield RP8(3.5μM粒子径を有する2.1*50mm)であった。相A(MeOH/Ac.Form.1%20/80)から相B(MeOH)への直線的でない極性勾配を、全走査時間2分間に0.25mL/分の流速で適用した。PE-Sciex API-2000 MS/MSスペクトルメーターを、プロドラッグ及び親化合物(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸の両方を検出するために使用した。インビボ代謝クリアランスを、公開された手法に従って予想した(Houston, J.B., Biochem. Pharmacol., 47: 1469〜1479, 1994)。要するに、固有のクリアランス(クリアランス、表1)を、インビトロインキュベーションのために使用されるインキュベーション体積及びミクロソームのタンパク質を考慮に入れて測定したインビトロ半減期から計算する。固有クリアランスは、ul/分/mgミクロソームタンパク質として表される。インビボ外挿のために、肝抽出率(E)を計算した。ここで、1−Eに等しい%MAB値を報告する。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及び2−クロロアセトアミド93.5mg(1mmol)のジメチルホルムアミド2ml溶液に、ヨウ化ナトリウム14.9mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン139ml(1mmol)を添加した。90℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水、2%炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−(6−[(R)−2−カルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル)−ピロリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチルエステル100mg(44%)を淡黄色泡状物として得た。MSm/e(%):455(M+H+、100)。
(R)−1−(6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル)−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及びN−(クロロアセチル)アリルアミン134mg(1mmol)のジメチルホルムアミド3ml溶液に、ヨウ化ナトリウム14.9mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン139ml(1mmol)を添加した。90℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−[6−[(R)−2−アリルカルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸アリルカルバモイルメチルエステル200mg(75%)を黄色油状物として得た。MSm/e(%):535(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及びN−(クロロアセチル)イソプロピル−アミン136mg(1mmol)のジメチルホルムアミド3ml溶液に、ヨウ化ナトリウム14.9mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン139ml(1mmol)を添加した。90℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−[(R)−2−(イソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸イソプロピルカルバモイル−メチルエステル200mg(74%)を黄色固体として得た。MSm/e(%):539(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及びN−(クロロアセチル)−t−ブチル−アミン149mg(1mmol)のジメチルホルムアミド3ml溶液に、ヨウ化ナトリウム14.9mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン139ml(1mmol)を添加した。90℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−[(R)−2−(tert−ブチルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルカルバモイル−メチルエステル205mg(72%)を白色固体として得た。MSm/e(%):567(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及びN−(クロロアセチル)−シクロプロピル−アミン134mg(1mmol)のジメチルホルムアミド3ml溶液に、ヨウ化ナトリウム14.9mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン139ml(1mmol)を添加した。90℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−[(R)−2−(シクロプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸シクロプロピルカルバモイル−メチルエステル190mg(71%)を淡黄色固体として得た。MSm/e(%):535(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及び2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド103ml(1mmol)のジメチルホルムアミド2.5ml溶液に、ヨウ化ナトリウム14.9mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン139ml(1mmol)を添加した。100℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−[(R)−2−(ジメチルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸ジメチルカルバモイル−メチルエステル190mg(84%)を黄色油状物として得た。MSm/e(%):511(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及び2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド137ml(1mmol)のジメチルホルムアミド3ml溶液に、ヨウ化ナトリウム14.9mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン139ml(1mmol)を添加した。90℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−[(R)−2−(ジエチルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸ジエチルカルバモイル−メチルエステル260mg(92%)を黄色油状物として得た。MSm/e(%):567(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸680mg(2.0mmol)及び2−クロロ−N,N−ジイソプロピルアセトアミド708mg(4mmol)のジメチルホルムアミド10ml溶液に、ヨウ化ナトリウム60.0mg(0.4mmol)及びトリエチルアミン557ml(4mmol)を添加した。90℃で一晩攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、2%炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−[(R)−2−(ジイソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸ジイソプロピルカルバモイル−メチルエステル885mg(71%)を油状物として得た。MSm/e(%):623(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸680mg(2.0mmol)及び2−クロロ−N−t−ブチル−N−メチルアセトアミド652mg(4mmol)のジメチルホルムアミド10ml溶液に、ヨウ化ナトリウム60.0mg(0.4mmol)及びトリエチルアミン557ml(4mmol)を添加した。90℃で週末中攪拌した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンを用いて取り、2%炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−[(R)−2−(tert−ブチルメチルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルメチルカルバモイル−メチルエステル1.02g(85%)を固体として得た。MSm/e(%):595(M+H+、100)。
ジアゾメタンのジエチルエーテル(〜6mmol)溶液を、(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸500mg(1.5mmol)のテトラヒドロフラン10ml溶液に添加した。一晩攪拌した後、メタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に取り、食塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒から分離した後、(R)−1−{6−[(R)−2−メトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル400mg(72%)を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):369(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及びAmberlite(登録商標)IR120 54mgのエタノール10ml中の混合物を、室温で48時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、2%炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−[(R)−2−エトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル105mg(53%)を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):397(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及びAmberlite(登録商標)IR120 54mgのプロパノール10ml中の混合物を、室温で48時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、2%炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−オキソ−6−[(R)−2−プロポキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸プロピルエステル65mg(31%)を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):424(M+、3)、268(100)、156(21)、70(69)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及びAmberlite(登録商標)IR120 54mgのブタノール10ml中の混合物を、室温で48時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、2%炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−[(R)−2−ブトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸ブチルエステル70mg(31%)を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):453(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸1.02g(3mmol)及びAmberlite(登録商標)IR120 3gのアリルアルコール30ml中の混合物を、室温で96時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、2%炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−{6−[(R)−2−アロキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸アリルエステル620mg(49%)を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):421(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸1.02g(3mmol)及びAmberlite(登録商標)IR120 3gの3−ブテン−1−オール25ml中の混合物を、室温で72時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、2%炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−[6−[(R)−2−ブタ−3−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸ブタ−3−エニルエステル490mg(37%)を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):449(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸2.04g(6mmol)及びAmberlite(登録商標)IR120 5gの4−ペンテン−1−オール25ml中の混合物を、室温で48時間攪拌した。ろ過した後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン中に取り、2%炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、(R)−1−[6−[(R)−2−ペンタ−4−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸ペンタ−4−エニルエステル1.6g(58%)を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):477(M+H+、100)。
無水アジピン酸403mg(3.15mmol)、D−Pro−OBzl塩酸塩604mg(2.5mmol)及びN−メチル−モルホリン274ml(2.5mmol)のジクロロメタン10ml中の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、ポリマーに結合した一級アミン0.5g(2meq/g)を添加し、攪拌を1時間続けた。ろ過した後、N−メチル−モルホリン823ml(7.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール338mg(2.5mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩479mg(2.5mmol)及びH−D−Pro−OEt450mg(2.5mmol)を添加し、混合物をさらに48時間攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって、(R)−1−[6−[(R)−2−エトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸ベンジルエステル135mg(12%)を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):459(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−エトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸ベンジルエステル92mg(0.2mmol)及び10%パラジウム/炭素30mgの酢酸エチル5ml中の混合物を、一晩水素化した。ろ過し、溶媒を除去して、(R)−1−[6−[(R)−2−エトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸70mgを淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):369(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−カルボキシ−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸170mg(0.5mmol)及びジアザビシクロウンデカン149ml(1mmol)のジメチルホルムアミド4ml溶液に、2,2−ジメチル−プロピオン酸(RS)−1−ブロモ−エチルエステル209mg(1mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を2%炭酸水素ナトリウム水溶液及びバッファーpH7で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、酢酸エチルを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって、(R)−1−(6−{(R)−2−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)−エトキシカルボニル]−ピロリジン−1−イル}−6−オキソ−ヘキサノイル)−ピロリジン−2−カルボン酸1−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)−エチルエステル(ジアステレオマー混合物)55mg(18%)を無色油状物として得た。MSm/e(%):597(M+H+、100)。
(R)−1−{6−[(R)−2−アロキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸アリルエステル420mg(1mmol)及びベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム40mgの乾燥ジクロロメタン30ml中の混合物を、50℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル/アセトン8/2を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって、(12R,21R)−14,19−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[19.3.0.08,12]テトラコサ−16−エン−2,7,13,20−テトラオン110mg(28%))を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):393(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−ブタ−3−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸ブタ−3−エニルエステル410mg(0.92mmol)及びベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム40mgの乾燥ジクロロメタン30ml中の混合物を、50℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル/アセトン8/2を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって、(12R,23R)−14,21−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[21.3.0.08,12]ヘキサコサ−17−エン−2,7,13,22−テトラオン200mg(51%)を油状物として得た。MSm/e(%):421(M+H+、100)。
(R)−1−[6−[(R)−2−ペンタ−4−エニルオキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸ペンタ−4−エニルエステル1.20g(2.5mmol)及びベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム40mgの乾燥ジクロロメタン30ml中の混合物を、50℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル/アセトン8/2を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって、(12R,25R)−14,23−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[23.3.0.08,12]オクタコサ−18−エン−2,7,13,24−テトラオン430mg(38%)を油状物として得た。MSm/e(%):449(M+H+、100)。
(12R,21R)−14,19−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[19.3.0.08,12]テトラコサ−16−エン−2,7,13,20−テトラオン260mg(0.66mmol)及び10%パラジウム/炭素30mgの酢酸エチル10ml中の混合物を一晩水素化した。ろ過し、溶媒を除去して、(12R,21R)−14,19−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[19.3.0.08,12]テトラコサン−2,7,13,20−テトラオン255mg(98%)を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):395(M+H+、100)。
(12R,23R)−14,21−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[21.3.0.08,12]ヘキサコサ−17−エン−2,7,13,22−テトラオン150mg(0.36mmol)及び10%パラジウム/炭素20mgの酢酸エチル5ml中の混合物を、一晩水素化した。ろ過し、溶媒を除去して、(12R,23R)−14,21−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[21.3.0.08,12]ヘキサコサン−2,7,13,22−テトラオン120mg(79%)を淡黄色油状物として得た。MSm/e(%):423(M+H+、100)。
(12R,25R)−14,23−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[23.3.0.08,12]オクタコサ−18−エン−2,7,13,24−テトラオン400mg(0.9mmol)及び10%パラジウム/炭素40mgの酢酸エチル10ml中の混合物を、一晩水素化した。ろ過し、溶媒を除去して、(12R,25R)−14,23−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[23.3.0.08,12]オクタコサン−2,7,13,24−テトラオン245mg(61%)を白色固体として得た。MSm/e(%):451(M+H+、100)。
以下の組成物のカプセルを製造した。
活性基質、ラクトース及びコーンスターチを最初に混合機中で混合し、次いで、粉砕機中で混合した。混合物を混合機に戻し、タルクを添加し、十分に混合した。機械によって、混合物を硬質ゼラチンカプセル内に充填した。
以下の組成物の座剤を製造した。
座剤の固まりをガラス製容器又はステンレス製容器中で溶かし、十分に混合し、45℃まで冷却した。直ちに、細かく粉末化された活性基質をそれらに添加し、完全に分散するまで攪拌した。混合物を適切なサイズの座剤の型に入れ、冷却するまで放置し、次いで、座剤を型から取り出し、ワックス紙又は金属ホイル中に1個ずつ包んだ。
Claims (17)
- 下式:
〔式中、R1及びR2は互いに独立して、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、−OCH(CH3)OC(O)−低級アルキル又は−OCH2C(O)N(R3)(R4)を示し、但し、R1又はR2のうち1つだけは、ヒドロキシであってもよく;
R3及びR4は互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル又はシクロアルキルを示し;又は
R1及びR2はそれらに結合している炭素原子と一緒になって、連結基Xを形成し、ここで
Xは、−O(CH2)nCH=CH(CH2)nO−又は−O(CH2)mO−であり;
nは1、2又は3であり;そして
mは4〜8である化合物、ならびに前記化合物の薬学的に許容可能な塩。 - R1及びR2が同一である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R1/R2が両方とも、−OCH2C(O)N(R3)(R4)であり、R3及びR4が請求項1に記載されるとおりである、請求項2に記載の式Iの化合物。
- 化合物が
(R)−1−[6−[(R)−2−カルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチルエステル、
(R)−1−[6−[(R)−2−アリルカルバモイルメトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−ピロリジン−2−カルボン酸アリルカルバモイルメチルエステル、
(R)−1−{6−[(R)−2−(イソプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸イソプロピルカルバモイル−メチルエステル、
(R)−1−{6−[(R)−2−(tert−ブチルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルカルバモイル−メチルエステル、
(R)−1−{6−[(R)−2−(シクロプロピルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸シクロプロピルカルバモイル−メチルエステル、
(R)−1−{6−[(R)−2−(ジメチルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸ジメチルカルバモイル−メチルエステル又は
(R)−1−{6−[(R)−2−(ジエチルカルバモイル−メトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸ジエチルカルバモイル−メチルエステル
である、請求項3に記載の式Iの化合物。 - R1/R2が両方とも低級アルコキシである、請求項2に記載の式Iの化合物。
- 化合物が
(R)−1−{6−[(R)−2−メトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル、
(R)−1−{6−[(R)−2−エトキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル又は
(R)−1−{6−オキソ−6−[(R)−2−プロポキシカルボニル−ピロリジン−1−イル]−ヘキサノイル}−ピロリジン−2−カルボン酸プロピルエステル
である、請求項5に記載の式Iの化合物。 - 請求項1に記載の式IAの化合物。
- Xが−O(CH2)nCH=CH(CH2)nO−である、請求項7に記載の式IAの化合物。
- 化合物が
(12R,21R)−14,19−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[19.3.0.0 8,12]テトラコサ−16−エン−2,7,13,20−テトラオン、
(12R,23R)−14,21−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[21.3.0.0 8,12]ヘキサコサ−17−エン−2,7,13,22−テトラオン又は
(12R,25R)−14,23−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[23.3.0.0 8,12]オクタコサ−18−エン−2,7,13,24−テトラオン
である、請求項8に記載の式IAの化合物。 - Xが−O(CH2)mO−である、請求項7に記載の式IAの化合物。
- 化合物が
(12R,21R)−14,19−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[19.3.0.0 8,12]テトラコサン−2,7,13,20−テトラオン、
(12R,23R)−14,21−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[21.3.0.0 8,12]ヘキサコサン−2,7,13,22−テトラオン又は
(12R,25R)−14,23−ジオキサ−1,8−ジアザ−トリシクロ[23.3.0.0 8,12]オクタコサン−2,7,13,24−テトラオン
である、請求項10に記載の式IAの化合物。 - 中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスの全ての形態の処置又は予防において、プロドラッグとして使用するための請求項1に記載の式I及び式IAの化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の式I及び式IAの1つ以上の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬品。
- 中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスの全ての形態に関連する疾患を処置するための請求項13に記載の医薬品。
- 疾患を処置するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 中枢性アミロイドーシス及び全身性アミロイドーシスの全ての形態に関連する疾患を処置又は予防するための対応する医薬品を製造するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 明細書中に記載されるような発明。
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